JP6457386B2 - 抗−dr5ファミリー抗体、二重特異性又は多価の抗−dr5ファミリー抗体及びそれらの使用方法 - Google Patents
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Description
本発明は、免疫学、腫瘍学の分野に関し、より詳細にはDR5抗原を発現する様々な癌、自己免疫疾患、感染症の治療に有利に使用することができる単一特異性、二重特異性又は多価の抗体分子に関する。本発明は、TRAIL受容体2とも称されるDR5受容体に特異的に結合する新規ポリペプチドに関する。本発明は特に、DR5受容体の異なるエピトープに結合し、これによりアポトーシスが誘導される、2つの異なる結合ドメインを有するポリペプチド又はこれらの異なる結合ドメインを有するポリペプチドの組合せに関する。本発明はまた、これらのポリペプチドを含む医薬組成物、並びにこれらのポリペプチド及び組成物を使用する癌、自己免疫疾患及びウイルス感染症の治療に関する。
アポトーシス、又はプログラムされた細胞死は、多細胞生物の正常な発達及びホメオスタシスに必須の生理的プロセスである。アポトーシスの攪乱は、癌、神経変性障害、及び獲得免疫不全症候群を含むいくつかのヒト疾患の発症の一因となっている。
本発明者らは今回、予想外に、DR5受容体の少なくとも2つの異なるエピトープに対して向けられた2種の抗体を使用することにより、DR5アポトーシス経路を誘導することが可能であることを発見した。同じ受容体上の両方のエピトープへの結合は、受容体上でアゴニスト作用を有し、且つ効率的な様式でアポトーシスを誘導する。本明細書に開示されたような抗体DR5−01とDR5−05の組合せは、リガンドそれ自身よりもより強力なアゴニスト作用を明らかにした。
−VH及びVL鎖の対を含む第一の結合ドメインであって:
・ここで、VH鎖は、配列が配列番号:13を含む又はからなるCDR1、配列が配列番号:14 CDR1を含む又はからなるCDR2、配列が配列番号:15を含む又はからなるCDR3を含み;並びに、VL鎖は、配列が配列番号:16を含む又はからなるCDR1、配列FASを含む又はからなるCDR2、配列が配列番号:17を含む又はからなるCDR3を含むか;又は、
・ここで、VH鎖は、配列が配列番号:22を含む又はからなるCDR1、配列が配列番号:23を含む又はからなるCDR2、配列が配列番号:24を含む又はからなるCDR3を含み;並びに、VL鎖は、配列が配列番号:25を含む又はからなるCDR1、配列が配列番号:26を含む又はからなるCDR2、配列が配列番号:17を含む又はからなるCDR3を含むか;又は、
・ここで、VH鎖は、配列が配列番号:32を含む又はからなるCDR1、配列が配列番号:14を含む又はからなるCDR2、配列が配列番号:24を含む又はからなるCDR3を含み;並びに、VL鎖は、配列が配列番号:16を含む又はからなるCDR1、配列FASを含む又はからなるCDR2、配列が配列番号:17を含む又はからなるCDR3を含む;であるもの、並びに
−VH及びVL鎖の対を含む第二の結合ドメインであって:
・ここで、VH鎖は、配列が配列番号:18を含む又はからなるCDR1、配列が配列番号:14を含む又はからなるCDR2、配列が配列番号:19を含む又はからなるCDR3を含み;並びに、VL鎖は、配列が配列番号:20を含む又はからなるCDR1、配列RTSを含む又はからなるCDR2、配列が配列番号:21を含む又はからなるCDR3を含むか;又は
・ここで、VH鎖は、配列が配列番号:27を含む又はからなるCDR1、配列が配列番号:28を含む又はからなるCDR2、配列が配列番号:29を含む又はからなるCDR3を含み;並びに、VL鎖は、配列が配列番号:30を含む又はからなるCDR1、配列が配列番号:31を含む又はからなるCDR2、配列が配列番号:21を含む又はからなるCDR3を含むか;又は
・ここで、VH鎖は、配列が配列番号:33を含む又はからなるCDR1、配列が配列番号:14を含む又はからなるCDR2、配列が配列番号:29を含む又はからなるCDR3を含み;並びに、VL鎖は、配列が配列番号:20を含む又はからなるCDR1、配列RTSを含む又はからなるCDR2、配列が配列番号:21を含む又はからなるCDR3を含む;であるもの、
ここで、
−少なくとも1種のポリペプチドは、両方の免疫グロブリン結合ドメインを含むか、又は
−少なくとも2種のポリペプチドは、第一の結合ドメインを含む第一のポリペプチド及び第二の結合ドメインを含む第二のポリペプチドを含む。実施態様において、この組成物は、ヒトを含む哺乳動物への、同時、個別又は連続投与のために、化学療法薬を更に含有する。
−VH及びVL鎖の対を含む結合ドメインであって、ここで:
VH鎖は、配列が配列番号:13を含む又はからなるCDR1、配列が配列番号:14を含む又はからなるCDR2、配列が配列番号:15を含む又はからなるCDR3を含み;及び、VL鎖は、配列が配列番号:16を含む又はからなるCDR1、配列FASを含む又はからなるCDR2、配列が配列番号:17を含む又はからなるCDR3を含むか(DR5−01型CDR)、又は
VH鎖は、配列が配列番号:22を含む又はからなるCDR1、配列が配列番号:23を含む又はからなるCDR2、配列が配列番号:24を含む又はからなるCDR3を含み;及び、VL鎖は、配列が配列番号:25を含む又はからなるCDR1、配列が配列番号:26を含む又はからなるCDR2、配列が配列番号:17を含む又はからなるCDR3を含むか(DR5−01型CDR)、又は
VH鎖は、配列が配列番号:32を含む又はからなるCDR1、配列が配列番号:14を含む又はからなるCDR2、配列が配列番号:24を含む又はからなるCDR3を含み;及び、VL鎖は、配列が配列番号:16を含む又はからなるCDR1、配列FASを含む又はからなるCDR2、配列が配列番号:17を含む又はからなるCDR3を含む(DR5−01型CDR):であるもの、並びに/又は
−VH及びVL鎖の対を含む結合ドメインであって、ここで:
VH鎖は、配列が配列番号:18を含む又はからなるCDR1、配列が配列番号:14を含む又はからなるCDR2、配列が配列番号:19を含む又はからなるCDR3を含み;及び、VL鎖は、配列が配列番号:20を含む又はからなるCDR1、配列RTSを含む又はからなるCDR2、配列が配列番号:21を含む又はからなるCDR3を含むか(DR5−05型CDR)、又は
VH鎖は、配列が配列番号:27を含む又はからなるCDR1、配列が配列番号:28を含む又はからなるCDR2、配列が配列番号:29を含む又はからなるCDR3を含み;及び、VL鎖は、配列が配列番号:30を含む又はからなるCDR1、配列が配列番号:31を含む又はからなるCDR2、配列が配列番号:21を含む又はからなるCDR3を含むか(DR5−05型CDR)、又は
VH鎖は、配列が配列番号:33を含む又はからなるCDR1、配列が配列番号:14を含む又はからなるCDR2、配列が配列番号:29を含む又はからなるCDR3を含み;及び、VL鎖は、配列が配列番号:20を含む又はからなるCDR1、配列RTSを含む又はからなるCDR2、配列が配列番号:21を含む又はからなるCDR3を含む(DR5−05型CDR):であるもの。この結合ドメインは、IMGT(登録商標)、Kabat(登録商標)又は共通番号付けシステムのいずれかで、同じ方法を基に規定されたCDRを含むVH及びVL鎖により、最良に規定される。下記CDRの表参照。
用語「アポトーシス」及び「アポトーシス活性」は、広範な意味で使用され、且つ典型的には、細胞質の凝縮、細胞膜微絨毛の喪失、核の断片化、染色体DNAの分解又はミトコンドリア機能の喪失を含む1種以上の特徴的細胞変化を随伴する、哺乳動物における細胞死の秩序のある形又は制御された形を指す。この活性は、例えば、細胞生存度アッセイ、FACS分析又はDNA電気泳動により、並びにより詳細にはアネキシンVの結合、DNA断片化、細胞収縮、小胞体の拡張、細胞断片化、及び/又は膜小胞(アポトーシス小体と称される)の形成により、決定し且つ測定することができる。
・軽鎖:可変軽鎖ドメインVLの、第二のエピトープへ特異的に結合する該抗体の可変重鎖ドメインVHによる交換、及び定常軽鎖ドメインCLの、第二のエピトープに特異的に結合する該抗体の定常重鎖ドメインCHによる交換、並びに
・重鎖:可変重鎖ドメインVHの、第二のエピトープへ特異的に結合する該抗体の可変軽鎖ドメインVLによる交換、及び定常重鎖ドメインCHの、第二のエピトープに特異的に結合する該抗体の定常軽鎖ドメインCLによる交換。
CDR配列は、IMGT(登録商標)、Kabat(登録商標)、又はIMGT(登録商標)とKabat(登録商標)の間の共通配列を保持する共通番号付けシステムに従い規定することができる。
−VH鎖が、配列が配列番号:13を含む又はからなるCDR1、配列が配列番号:14を含む又はからなるCDR2、配列が配列番号:15を含む又はからなるCDR3を含み;及び、VL鎖が、配列が配列番号:16を含む又はからなるCDR1、配列がFASを含む又はからなるCDR2、配列が配列番号:17を含む又はからなるCDR3を含む、VH及びVL鎖の対を含む第一の結合ドメイン、並びに
−VH鎖が、配列が配列番号:18を含む又はからなるCDR1、配列が配列番号:14を含む又はからなるCDR2、配列が配列番号:19を含む又はからなるCDR3を含み;及び、VL鎖が、配列が配列番号:20を含む又はからなるCDR1、配列がRTSを含む又はからなるCDR2、配列が配列番号:21を含む又はからなるCDR3を含む、VH及びVL鎖の対を含む第二の結合ドメイン。
−VH鎖が、配列が配列番号:22を含む又はからなるCDR1、配列が配列番号:23を含む又はからなるCDR2、配列が配列番号:24を含む又はからなるCDR3を含み;及び、VL鎖が、配列が配列番号:25を含む又はからなるCDR1、配列が配列番号:26を含む又はからなるCDR2、配列が配列番号:17を含む又はからなるCDR3を含む、VH及びVL鎖の対を含む第一の結合ドメイン、並びに
−VH鎖が、配列が配列番号:27を含む又はからなるCDR1、配列が配列番号:28を含む又はからなるCDR2、配列が配列番号:29を含む又はからなるCDR3を含み;及び、VL鎖が、配列が配列番号:30を含む又はからなるCDR1、配列が配列番号:31を含む又はからなるCDR2、配列が配列番号:21を含む又はからなるCDR3を含む、VH及びVL鎖の対を含む第二の結合ドメイン。
−VH鎖が、配列が配列番号:32を含む又はからなるCDR1、配列が配列番号:14を含む又はからなるCDR2、配列が配列番号:24を含む又はからなるCDR3を含み;及び、VL鎖が、配列が配列番号:16を含む又はからなるCDR1、配列がFASを含む又はからなるCDR2、配列が配列番号:17を含む又はからなるCDR3を含む、VH及びVL鎖の対を含む第一の結合ドメイン、並びに
−VH鎖が、配列が配列番号:33を含む又はからなるCDR1、配列が配列番号:14を含む又はからなるCDR2、配列が配列番号:29を含む又はからなるCDR3を含み;及び、VL鎖が、配列が配列番号:20を含む又はからなるCDR1、配列がRTSを含む又はからなるCDR2、配列が配列番号:21を含む又はからなるCDR3を含む、VH及びVL鎖の対を含む第二の結合ドメイン。
−配列番号:2及び4(DR5−01由来のVL及びVH)、及び配列番号:6及び8(DR5−05由来のVH及びVL)の1以上のアミノ酸配列の対、
−配列番号:2及び4(DR5−01由来のVL及びVH)のアミノ酸配列の対、
−配列番号:6及び8(DR5−05由来のVL及びVH)のアミノ酸配列の対、若しくは
−配列番号:2及び4(DR5−01由来のVL及びVH)及び配列番号:6及び8(DR5−05由来のVL及びVH)の両方のアミノ酸配列対;若しくは
−配列番号:35及び37(HzDR5−01由来のVH及びVL)及び配列番号:39及び41(HzDR5−05由来のVH及びVL)の1以上のアミノ酸配列対、
−配列番号:35及び37(HzDR5−01由来のVH及びVL)のアミノ酸配列の対、
−配列番号:39及び41(HzDR5−05由来のVH及びVL)のアミノ酸配列の対、若しくは
−配列番号:35及び37(HzDR5−01由来のVH及びVL)及び配列番号:39及び41(HzDR5−05由来のVL及びVH)の両方のアミノ酸配列対。
−配列番号:4、10、2及び12の各アミノ酸配列2つ(例えば、全体又は無傷のDR5−01抗体);
−配列番号:4、10、2及び12のアミノ酸配列(DR5−01を基にした単鎖Fv);
−配列番号:8、10、6及び12の各アミノ酸配列の2つ(例えば、全体又は無傷のDR5−05抗体);
−配列番号:8、10、6及び12のアミノ酸配列(DR5−05を基にした単鎖Fv);
−配列番号:4、8、2、6、10及び12のアミノ酸配列(二重特異性抗体)、特に配列番号:4、8、2、6(各々の一つ目)及び10、12(各々の二つ目)を含む二重特異性抗体;
−配列番号:2及び12のアミノ酸配列(軽鎖);
−配列番号:6及び12のアミノ酸配列(軽鎖);
−配列番号:4及び10のアミノ酸配列(重鎖);
−配列番号:8及び10のアミノ酸配列(重鎖);
−配列番号:35、10、37及び12の各アミノ酸配列の2つ(例えば、全体又は無傷のHzDR5−01抗体);
−配列番号:35、10、37及び12のアミノ酸配列(HzDR5−01を基にした単鎖Fv);
−配列番号:39、10、41及び12の各アミノ酸配列の2つ(例えば、全体又は無傷のHzDR5−05抗体);
−配列番号:39、10、41及び12のアミノ酸配列(HzDR5−05を基にした単鎖Fv);
−配列番号:35、39、37、41、10及び12のアミノ酸配列(二重特異性抗体)、特に配列番号:35、39、37、41(各々の一つ目)及び10、12(各々の二つ目)を含む二重特異性抗体;
−配列番号:37及び12のアミノ酸配列(軽鎖);
−配列番号:41及び12のアミノ酸配列(軽鎖);
−配列番号:35及び10のアミノ酸配列(重鎖);
−配列番号:39及び10のアミノ酸配列(重鎖)。
−VH鎖が、配列が配列番号:13のCDR1、配列が配列番号:14 CDR1のCDR2、配列が配列番号:15のCDR3を含み;及び、VL鎖が、配列が配列番号:16のCDR1、配列がFASのCDR2、配列が配列番号:17のCDR3を含む、VH及びVL鎖の対を含む第一の結合ドメイン;並びに
−VH鎖が、配列が配列番号:18のCDR1、配列が配列番号:14のCDR2、配列が配列番号:19のCDR3を含み;及び、VL鎖が、配列が配列番号:20のCDR1、配列がRTSのCDR2、配列が配列番号:21のCDR3を含む、VH及びVL鎖の対を含む第二の結合ドメイン;を含む、2つの免疫グロブリン結合ドメインを含み、ここで
−少なくとも1つのポリペプチドは、両方の免疫グロブリン結合ドメインを含むか、又は
−少なくとも2つのポリペプチドは、第一の結合ドメインを含む第一のポリペプチド及び第二の結合ドメインを含む第二のポリペプチドを含む。代案として、前述のように、表1及び表2に則って、Kabat(登録商標)又は共通番号付けシステムに従うものにより、CDRの規定を置き換えることができる。
−配列番号:4、10、2及び12の各アミノ酸配列の2つ(例えば、全体又は無傷のDR5−01抗体);
−配列番号:4、10、2及び12のアミノ酸配列(DR5−01を基にした単鎖Fv);
−配列番号:8、10、6及び12の各アミノ酸配列の2つ(例えば、全体又は無傷のDR5−05抗体);
−配列番号:8、10、6及び12のアミノ酸配列(DR5−05を基にした単鎖Fv);
−配列番号:4、8、2、6、10及び12のアミノ酸配列(二重特異性抗体)、特に配列番号:4、8、2、6(各々の一つ目)及び10、12(各々の二つ目)を含む二重特異性抗体;
−配列番号:2及び12のアミノ酸配列(軽鎖);
−配列番号:6及び12のアミノ酸配列(軽鎖);
−配列番号:4及び10のアミノ酸配列(重鎖);
−配列番号:8及び10のアミノ酸配列(重鎖);
−配列番号:35、10、37及び12の各アミノ酸配列の2つ(例えば、全体又は無傷のHzDR5−01抗体);
−配列番号:35、10、37及び12のアミノ酸配列(HzDR5−01を基にした単鎖Fv);
−配列番号:39、10、41及び12の各アミノ酸配列の2つ(例えば、全体又は無傷のHzDR5−05抗体);
−配列番号:39、10、41及び12のアミノ酸配列(HzDR5−05を基にした単鎖Fv);
−配列番号:35、39、37、41、10及び12のアミノ酸配列(二重特異性抗体)、特に、配列番号:35、39、37、41(各々の一つ目)及び10、12(各々の二つ目)を含む二重特異性抗体;
−配列番号:37及び12のアミノ酸配列(軽鎖);
−配列番号:41及び12のアミノ酸配列(軽鎖);
−配列番号:35及び10のアミノ酸配列(重鎖);
−配列番号:39及び10のアミノ酸配列(重鎖)。
本発明はここで、図面を参照する実施例により、更に詳細に説明される。ブロック図において、ブロックは、凡例がボックス内に示されている図面において、凡例に記されたものと同じ順番で、左側から右側へ表示されることに留意されたい。
下記実施例は、請求された本発明を限定するためではなく、例示するために提示している。
本実施例は、抗−DR5抗体を分泌するハイブリドーマ細胞株の調製を例示している。
様々な腫瘍−由来の細胞株を、そのようなアッセイ手順において、TRAIL、抗−DR5MAb単独、MAb組合せと接触させることができる標的細胞とした。
この実施例は、コートされた抗原を伴うELISAにより、抗−DR5MAb特異性を決定し、細胞表面のDR5細胞発現を調べ、及びエピトープを決定し、その後MAbをフローサイトメトリーにより競合分析する方法を説明している。
この実施例は、癌細胞に対する細胞の細胞傷害作用を惹起するそれらの能力に関する、TRAIL細胞結合に対する抗−DR5MAbの影響を評価する方法を例証している。これらの成分は、非限定的に、インビトロにおける腫瘍成長を遅延する能力又は癌細胞を死滅する能力に関するアッセイを含む、数多くの好適なアッセイのいずれかを使用し、抗−腫瘍活性に関してアッセイすることができる。そのようなアッセイ手法において、MAb組合せと接触させた様々な腫瘍−由来の細胞株は、標的細胞である。
本モノクローナル抗体をコードしているDNAは、通常の手順を用い(例えば、マウス抗体の重鎖及び軽鎖をコードしている遺伝子に特異的に結合することが可能なオリゴヌクレオチドプローブの使用により)、容易に単離され、且つ配列決定される。ハイブリドーマ細胞は、そのようなDNAの好ましい給源として役立つ。
−DR5−01の抗−DR5抗体の可変マウス軽鎖のヌクレオチド配列(配列番号:1)及びそれ由来のアミノ酸配列(配列番号:2)、
−DR5−01の抗−DR5抗体の可変マウス重鎖のヌクレオチド配列(配列番号:3)及びそれ由来のアミノ酸配列(配列番号:4)、
−DR5−05の抗−DR5抗体の可変マウス軽鎖のヌクレオチド配列(配列番号:5)及びそれ由来のアミノ酸配列(配列番号:6)、
−DR5−05の抗−DR5抗体の可変マウス重鎖のヌクレオチド配列(配列番号:7)及びそれ由来のアミノ酸配列(配列番号:8)、
−DR5−01又はDR5−05の抗−DR5抗体の定常ヒト重鎖のヌクレオチド配列(配列番号:9)及びそれ由来のアミノ酸配列(配列番号:10)、
−DR5−01又はDR5−05の抗−DR5抗体の定常ヒト軽鎖のヌクレオチド配列(配列番号:11)及びそれ由来のアミノ酸配列(配列番号:12)。
哺乳動物細胞の、ヒト適用に最も適合性のある形状でタンパク質をグリコシル化する能力のために、それらは治療用糖タンパク質の作製にとって好ましい宿主である(Jenkinsら、Nat Biotech. 1996; 14:975-81)。使用することができる哺乳動物宿主細胞は、ヒトHela、283、H9及びJurkat細胞、マウスNIH3T3及びC127細胞、Cos1、Cos7及びCV1アフリカミドリザル細胞、ウズラのQC1−3細胞、マウスL細胞及びチャイニーズハムスター卵巣細胞が挙げられる。細菌は非常に稀に、タンパク質をグリコシル化し、酵母、糸状菌、昆虫及び植物の細胞などの、同様の他の型の一般的宿主は、血流からの迅速なクリアランスに関連したグリコシル化パターンを生じる。
抗体CDR領域及びFR領域を、IMGT(ImMunoGeneTics Information System(登録商標)、http://imgt.cines.fr)、Kabat又は共通番号付けシステムなどの、様々な番号付け法に従い、決定した。しかし、所与の抗体に関して、IMGT決定したCDRは、他の番号付けシステムにより規定されたCDRと必ずしも同一ではない。可変ドメインCDR領域及びフレームワーク領域は、IMGT番号付けシステムのおかげで本発明者らにより同定されている。
同所性ヒト神経膠腫異種移植マウスモデルを、異型ヒト神経膠腫異種移植マウスモデルSc2から生じた100000個の単離された細胞の、ヌードマウスにおける大脳内注射により得た。MAb処置は、体重減少のためにマウスが安楽死するまで、マウス1匹につき5mg/kgの腹腔内注射(IP)により投与し、これは最大36日間適用した。カプラン・マイヤー法及びウィルコクソン統計検定(JMPソフトウェア)を使用し、対照群で得られた生存時間を、処置群(mDR5−01+mDR5−05、対、mDR5−04+mDR5−05)で得られた生存時間と比較した(図24)。この試験は、大脳内神経膠腫に対するマウス抗−DR5MAb組合せ(mDR5−01+mDR5−05)の抗−腫瘍活性を明らかにした。
Claims (23)
- DR5受容体に特異的に結合する少なくとも1又は2のポリペプチド、並びに医薬用担体、希釈剤又は賦形剤を含む組成物であって、ここで少なくとも1又は2のポリペプチドが:
−VH及びVL鎖の対を含む第一の結合ドメインであって、当該VH鎖が、配列番号13の配列のCDR1、配列番号14の配列のCDR2、配列番号:15の配列のCDR3を含み、かつ当該VL鎖が、配列番号16の配列のCDR1、FAS配列のCDR2、配列番号17の配列のCDR3を含む、前記第一の結合ドメイン、並びに
−VH及びVL鎖の対を含む第二の結合ドメインであって、当該VH鎖が、配列番号18の配列のCDR1、配列番号14の配列のCDR2、配列番号19の配列のCDR3を含み;かつ当該VL鎖が、配列番号20の配列のCDR1、RTS配列のCDR2、配列番号21の配列のCDR3を含む、前記第二の結合ドメイン
を含む、2つの免疫グロブリン結合ドメインを含み、ここで
−少なくとも1つのポリペプチドが、第一及び第二の免疫グロブリン結合ドメインの両方を含むか、又は
−少なくとも2つのポリペプチドが、ヒトを含む哺乳動物への同時投与のための第一の結合ドメインを含む第一のポリペプチドと、第二の結合ドメインを含む第二のポリペプチドとを含む、組成物。 - −配列番号2と4のアミノ酸配列対、
−配列番号6と8のアミノ酸配列対、又は
−配列番号2と4及び配列番号6と8である両方のアミノ酸配列対;又は
−配列番号35と37のアミノ酸配列対、
−配列番号39と41のミノ酸配列対、又は
−配列番号35と37及び配列番号39と41である両方のアミノ酸配列対
を含む、請求項1記載の組成物。 - DR5受容体に特異的に結合するポリペプチドであって、配列番号2と4のアミノ酸配列対を含むポリペプチド、並びにDR5受容体に特異的に結合する別のポリペプチドであって、配列番号6と8のアミノ酸配列対を含むポリペプチドを含む、請求項1記載の組成物。
- DR5受容体に特異的に結合するポリペプチドであって、配列番号35と37のアミノ酸配列対を含むポリペプチド、並びにDR5受容体に特異的に結合する別のポリペプチドであって、配列番号39と41のアミノ酸配列対を含むポリペプチドを含む請求項1記載の組成物。
- DR5受容体に特異的に結合するポリペプチドであって、配列番号2と4及び配列番号6と8である両方のアミノ酸配列対を含むポリペプチドを含む、請求項1に記載の組成物。
- DR5受容体に特異的に結合するポリペプチドであって、配列番号35と37及び配列番号39と41である両方のアミノ酸配列対を含むポリペプチドを含む、請求項1に記載の組成物。
- 前記1又は複数のポリペプチドが、Fv、Fab、F(ab’)2、scFv、抗体、好ましくはモノクローナル抗体である、請求項1〜6のいずれか一項記載の組成物。
- 腫瘍細胞のアポトーシスを誘導し、及び/又は癌、好ましくは固形癌を治療するための、医薬品としての使用のための、請求項1〜7のいずれか一項記載の組成物。
- 別の抗癌剤と組合せて使用するための、請求項1〜8のいずれか一項記載の組成物。
- VH及びVL鎖の対を含む1又は2の結合ドメインを含む、DR5受容体に特異的に結合するポリペプチドであって、ここで当該VH鎖が、配列番号13の配列のCDR1、配列番号14の配列のCDR2、配列番号15の配列のCDR3を含み;並びに、当該VL鎖が、配列番号16の配列のCDR1、FAS配列のCDR2、配列番号17の配列のCDR3を含む、ポリペプチド。
- 前記ポリペプチドが、VH鎖のCDR1として配列番号18、CDR2として配列番号14、及びCDR3として配列番号19の配列、並びにVL鎖のCDR1として配列番号20、CDR2としてRTS、及びCDR3として配列番号21の配列を含む抗体が結合するDR5−05エピトープに結合する抗体と併用される、請求項10に記載のポリペプチド。
- VH及びVL鎖の対を含む1又は2の結合ドメインを含む、DR5受容体に特異的に結合するポリペプチドであって、ここで当該VH鎖が、配列番号18の配列のCDR1、配列番号14の配列のCDR2、配列番号19の配列のCDR3を含み;並びに、当該VL鎖が、配列番号20の配列のCDR1、RTS配列のCDR2、配列番号21の配列のCDR3を含む、ポリペプチド。
- 前記ポリペプチドが、VH鎖のCDR1として配列番号13、CDR2として配列番号14、及びCDR3として配列番号15の配列、並びにVL鎖のCDR1として配列番号16、CDR2としてFAS、及びCDR3として配列番号17の配列を含む抗体が結合するDR5−01エピトープに結合する抗体と、併用される、請求項12に記載のポリペプチド。
- DR5受容体に特異的に結合する二重パラトピックの、二重特異性の、又は多価のポリペプチドであって:
−VH鎖が、配列番号13の配列のCDR1、配列番号14の配列のCDR2、配列番号15の配列のCDR3を含み;及び、VL鎖が、配列番号16の配列のCDR1、FAS配列のCDR2、配列番号17の配列のCDR3を含む、VH及びVL鎖の対を含む第一の結合ドメイン、並びに
−VH鎖が、配列番号18の配列のCDR1、配列番号14の配列のCDR2、配列番号19の配列のCDR3を含み;及び、VL鎖が、配列番号20の配列のCDR1、RTS配列のCDR2、配列番号21の配列のCDR3を含む、VH及びVL鎖の対を含む第二の結合ドメイン:
を含むポリペプチド。 - 配列番号1、3、5、7、34、36、38又は40のヌクレオチド配列を含む、単離されたヌクレオチド。
- 請求項15記載のヌクレオチドを含む、発現ベクター又は宿主細胞。
- 2種のポリペプチド又は抗体若しくはその断片を含む組成物であって、その両方がDR5に結合する能力を有しており、当該DR5の第一のエピトープへ結合する第一のポリペプチド又は抗体が、VH鎖及びVL鎖の対を含む結合ドメインを含み、ここで当該VH鎖が、配列番号13の配列のCDR1、配列番号14の配列のCDR2、配列番号15の配列のCDR3を含み;及び、VL鎖が、配列番号16の配列のCDR1、FAS配列のCDR2、配列番号17の配列のCDR3を含むものであり、並びに
第二のポリペプチド又は抗体が、当該DR5の第二のエピトープに結合するVH及びVL鎖の対を含む結合ドメインを含み、ここでVH鎖が、配列番号18の配列のCDR1、配列番号14の配列のCDR2、配列番号19の配列のCDR3を含み;及び、VL鎖が、配列番号20の配列のCDR1、RTS配列のCDR2、配列番号21の配列のCDR3を含むものである、ヒトを含む哺乳動物への同時投与のための前記組成物。 - DR5へ結合する能力を有する二重特異性抗体、又はその結合性断片であって、該抗体が該DR5の第一のエピトープに結合する、VH及びVL鎖の対を含む結合ドメインを含み、ここでVH鎖が、配列番号13の配列のCDR1、配列番号14の配列のCDR2、配列番号15の配列のCDR3を含み;及び、VL鎖が、配列番号16の配列のCDR1、FAS配列のCDR2、配列番号17の配列のCDR3を含み、並びに
該DR5の第二のエピトープに結合する、VH及びVL鎖の対を含む結合ドメインを含み、ここでVH鎖が、配列番号18の配列のCDR1、配列番号14の配列のCDR2、配列番号19の配列のCDR3を含み;及び、VL鎖が、配列番号20の配列のCDR1、RTS配列のCDR2、配列番号21の配列のCDR3を含む第二の異なる抗原−結合部位を含む、二重特異性抗体、又はその結合性断片。 - 癌、自己免疫疾患、炎症状態の治療又は予防のための、請求項1〜9のいずれか一項記載の組成物。
- 請求項10に記載のポリペプチド及び請求項12に記載のポリペプチドを含む、癌、自己免疫疾患、炎症状態の治療又は予防のための組成物。
- DR5−01エピトープに特異的に結合する、VH及びVL鎖を含むポリペプチドであって、VH鎖のCDR1として配列番号13、CDR2として配列番号14、及びCDR3として配列番号15の配列、並びにVL鎖のCDR1として配列番号16、CDR2としてFAS、及びCDR3として配列番号17の配列を含む、前記ポリペプチド;及び
DR5−05エピトープに特異的に結合する、VH及びVL鎖を含むポリペプチドであって、VH鎖のCDR1として配列番号18、CDR2として配列番号14、及びCDR3として配列番号19の配列、並びにVL鎖のCDR1として配列番号20、CDR2としてRTS、及びCDR3として配列番号21の配列を含む、前記ポリペプチド
を含む併用医薬。 - 癌、自己免疫疾患、又は炎症状態の治療又は予防のための、請求項21に記載の併用医薬。
- 癌、自己免疫疾患、又は炎症状態の治療又は予防のためのキットであって、以下の:
DR5−01エピトープに特異的に結合する、VH及びVL鎖を含むポリペプチドであって、VH鎖のCDR1として配列番号13、CDR2として配列番号14、及びCDR3として配列番号15の配列、並びにVL鎖のCDR1として配列番号16、CDR2としてFAS、及びCDR3として配列番号17の配列を含む前記ポリペプチド;及び
DR5−05エピトープに特異的に結合する、VH及びVL鎖を含むポリペプチドであって、VH鎖のCDR1として配列番号18、CDR2として配列番号14、及びCDR3として配列番号19の配列、並びにVL鎖のCDR1として配列番号20、CDR2としてRTS、及びCDR3として配列番号21の配列を含む前記ポリペプチド
を含む、前記キット。
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