JP2023534683A - 抗cldn-18.2抗体及びその用途 - Google Patents
抗cldn-18.2抗体及びその用途 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2023534683A JP2023534683A JP2023501905A JP2023501905A JP2023534683A JP 2023534683 A JP2023534683 A JP 2023534683A JP 2023501905 A JP2023501905 A JP 2023501905A JP 2023501905 A JP2023501905 A JP 2023501905A JP 2023534683 A JP2023534683 A JP 2023534683A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- seq
- amino acid
- acid sequence
- variable region
- chain variable
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 230000027455 binding Effects 0.000 claims abstract description 127
- 239000000427 antigen Substances 0.000 claims abstract description 95
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 claims abstract description 95
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 claims abstract description 95
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims abstract description 90
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 claims abstract description 32
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 12
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 claims description 341
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 131
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 claims description 66
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 47
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 claims description 38
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 claims description 38
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 claims description 38
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 34
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 32
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 30
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 28
- 230000010056 antibody-dependent cellular cytotoxicity Effects 0.000 claims description 25
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 22
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 22
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 21
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 20
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 17
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 claims description 17
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 claims description 16
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 16
- 239000013598 vector Substances 0.000 claims description 16
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 claims description 15
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 claims description 15
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims description 13
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims description 12
- 241001529936 Murinae Species 0.000 claims description 9
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 8
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 8
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 claims description 8
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 claims description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 7
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 claims description 6
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims description 5
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- 206010062878 Gastrooesophageal cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 claims description 4
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 4
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 201000006974 gastroesophageal cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 claims description 4
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 claims description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 4
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 206010004593 Bile duct cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000022072 Gallbladder Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 208000005016 Intestinal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 208000026900 bile duct neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 claims description 3
- 208000006990 cholangiocarcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 238000012258 culturing Methods 0.000 claims description 3
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 claims description 3
- 210000003527 eukaryotic cell Anatomy 0.000 claims description 3
- 201000010175 gallbladder cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 201000002313 intestinal cancer Diseases 0.000 claims description 3
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 claims description 2
- 102220232822 rs1085307660 Human genes 0.000 claims description 2
- 102220122030 rs144747353 Human genes 0.000 claims description 2
- 102220005308 rs33960931 Human genes 0.000 claims description 2
- 102220316120 rs763702846 Human genes 0.000 claims description 2
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 abstract description 13
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 abstract description 12
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 abstract description 12
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 abstract description 9
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 abstract description 7
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 abstract description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 25
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 22
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 20
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 19
- 230000004540 complement-dependent cytotoxicity Effects 0.000 description 17
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 16
- 210000004408 hybridoma Anatomy 0.000 description 15
- 108010047041 Complementarity Determining Regions Proteins 0.000 description 12
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 12
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 description 12
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 12
- 102000002029 Claudin Human genes 0.000 description 11
- 108050009302 Claudin Proteins 0.000 description 11
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 10
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 10
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 10
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 10
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 10
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 10
- SHZGCJCMOBCMKK-DHVFOXMCSA-N L-fucopyranose Chemical compound C[C@@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O SHZGCJCMOBCMKK-DHVFOXMCSA-N 0.000 description 9
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 9
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 9
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 9
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 9
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 9
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 9
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 9
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 8
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 8
- SHZGCJCMOBCMKK-UHFFFAOYSA-N D-mannomethylose Natural products CC1OC(O)C(O)C(O)C1O SHZGCJCMOBCMKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- PNNNRSAQSRJVSB-SLPGGIOYSA-N Fucose Natural products C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C=O PNNNRSAQSRJVSB-SLPGGIOYSA-N 0.000 description 7
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 7
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 7
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 7
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 7
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 7
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 7
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 7
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 6
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 6
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 6
- NFGXHKASABOEEW-UHFFFAOYSA-N 1-methylethyl 11-methoxy-3,7,11-trimethyl-2,4-dodecadienoate Chemical compound COC(C)(C)CCCC(C)CC=CC(C)=CC(=O)OC(C)C NFGXHKASABOEEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 5
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 5
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 5
- 108700008625 Reporter Genes Proteins 0.000 description 5
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 5
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 5
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 5
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 5
- 150000001720 carbohydrates Chemical group 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 5
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 5
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 5
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 5
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 5
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 5
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 5
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 5
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 5
- 102000002038 Claudin-18 Human genes 0.000 description 4
- 108050009324 Claudin-18 Proteins 0.000 description 4
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 4
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 4
- IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N Thymidine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 4
- 239000013613 expression plasmid Substances 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 230000033581 fucosylation Effects 0.000 description 4
- 230000006870 function Effects 0.000 description 4
- 230000036541 health Effects 0.000 description 4
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 4
- FDGQSTZJBFJUBT-UHFFFAOYSA-N hypoxanthine Chemical compound O=C1NC=NC2=C1NC=N2 FDGQSTZJBFJUBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 4
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 4
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 4
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 4
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 4
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 4
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 4
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 4
- 230000004044 response Effects 0.000 description 4
- 229920002477 rna polymer Polymers 0.000 description 4
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 4
- 108020004705 Codon Proteins 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000007056 Recombinant Fusion Proteins Human genes 0.000 description 3
- 108010008281 Recombinant Fusion Proteins Proteins 0.000 description 3
- 108010003723 Single-Domain Antibodies Proteins 0.000 description 3
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 3
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 3
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 3
- 239000012472 biological sample Substances 0.000 description 3
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 238000001943 fluorescence-activated cell sorting Methods 0.000 description 3
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 3
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 description 3
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 3
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 3
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- XJMOSONTPMZWPB-UHFFFAOYSA-M propidium iodide Chemical compound [I-].[I-].C12=CC(N)=CC=C2C2=CC=C(N)C=C2[N+](CCC[N+](C)(CC)CC)=C1C1=CC=CC=C1 XJMOSONTPMZWPB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 3
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 3
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 3
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 3
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 3
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 3
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 3
- DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N Beta-D-1-Arabinofuranosylthymine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 2
- 108091026890 Coding region Proteins 0.000 description 2
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 2
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 2
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- UGQMRVRMYYASKQ-UHFFFAOYSA-N Hypoxanthine nucleoside Natural products OC1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 UGQMRVRMYYASKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010067060 Immunoglobulin Variable Region Proteins 0.000 description 2
- 102000017727 Immunoglobulin Variable Region Human genes 0.000 description 2
- 108060001084 Luciferase Proteins 0.000 description 2
- 239000005089 Luciferase Substances 0.000 description 2
- 241000282567 Macaca fascicularis Species 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 2
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 2
- 238000011579 SCID mouse model Methods 0.000 description 2
- 238000012300 Sequence Analysis Methods 0.000 description 2
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 2
- -1 about 0% Chemical compound 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 2
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 2
- IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N beta-L-thymidine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1OC(CO)C(O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 2
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 2
- 230000009260 cross reactivity Effects 0.000 description 2
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 2
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 2
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 description 2
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 2
- 210000004602 germ cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 2
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 2
- 229920001519 homopolymer Polymers 0.000 description 2
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 2
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 2
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 2
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 2
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 108010082117 matrigel Proteins 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 2
- 210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 2
- 239000000816 peptidomimetic Substances 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 2
- 208000017805 post-transplant lymphoproliferative disease Diseases 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 230000003362 replicative effect Effects 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 238000012163 sequencing technique Methods 0.000 description 2
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 2
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 229940104230 thymidine Drugs 0.000 description 2
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 2
- 230000001875 tumorinhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 230000002100 tumorsuppressive effect Effects 0.000 description 2
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 description 2
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- VDFVNEFVBPFDSB-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxane Chemical compound C1COCOC1 VDFVNEFVBPFDSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGONTNSXDCQUGY-RRKCRQDMSA-N 2'-deoxyinosine Chemical group C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(N=CNC2=O)=C2N=C1 VGONTNSXDCQUGY-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis(butanoylsulfanyl)propyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OCC(SC(=O)CCC)CSC(=O)CCC NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,6-dichloropyrimidine-5-carbaldehyde Chemical group NC1=NC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=N1 GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002008 AIDS-Related Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 108700028369 Alleles Proteins 0.000 description 1
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000003950 B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 102000008096 B7-H1 Antigen Human genes 0.000 description 1
- 108010074708 B7-H1 Antigen Proteins 0.000 description 1
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 102000008203 CTLA-4 Antigen Human genes 0.000 description 1
- 108010021064 CTLA-4 Antigen Proteins 0.000 description 1
- 229940045513 CTLA4 antagonist Drugs 0.000 description 1
- 241000282836 Camelus dromedarius Species 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 102000004162 Claudin-1 Human genes 0.000 description 1
- 108090000600 Claudin-1 Proteins 0.000 description 1
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 108010034753 Complement Membrane Attack Complex Proteins 0.000 description 1
- 241000699802 Cricetulus griseus Species 0.000 description 1
- 241000938605 Crocodylia Species 0.000 description 1
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 1
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 241000283073 Equus caballus Species 0.000 description 1
- 108010087819 Fc receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000009109 Fc receptors Human genes 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 1
- 241000126130 Ganymedes Species 0.000 description 1
- 201000003741 Gastrointestinal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010017993 Gastrointestinal neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 101100113665 Homo sapiens CLDN18 gene Proteins 0.000 description 1
- 101000878605 Homo sapiens Low affinity immunoglobulin epsilon Fc receptor Proteins 0.000 description 1
- 208000019758 Hypergammaglobulinemia Diseases 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 229940076838 Immune checkpoint inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102000009786 Immunoglobulin Constant Regions Human genes 0.000 description 1
- 108010009817 Immunoglobulin Constant Regions Proteins 0.000 description 1
- 102000006496 Immunoglobulin Heavy Chains Human genes 0.000 description 1
- 108010019476 Immunoglobulin Heavy Chains Proteins 0.000 description 1
- 102000012745 Immunoglobulin Subunits Human genes 0.000 description 1
- 108010079585 Immunoglobulin Subunits Proteins 0.000 description 1
- 102000037984 Inhibitory immune checkpoint proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091008026 Inhibitory immune checkpoint proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 150000008575 L-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 102000017578 LAG3 Human genes 0.000 description 1
- 101150030213 Lag3 gene Proteins 0.000 description 1
- 102100038007 Low affinity immunoglobulin epsilon Fc receptor Human genes 0.000 description 1
- 206010025312 Lymphoma AIDS related Diseases 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061269 Malignant peritoneal neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000025205 Mantle-Cell Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000006395 Meigs Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010027139 Meigs' syndrome Diseases 0.000 description 1
- 102000018697 Membrane Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 1
- 208000003788 Neoplasm Micrometastasis Diseases 0.000 description 1
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 238000012408 PCR amplification Methods 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 206010048734 Phakomatosis Diseases 0.000 description 1
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 1
- 102100040678 Programmed cell death protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 101710089372 Programmed cell death protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 108010076504 Protein Sorting Signals Proteins 0.000 description 1
- 229930185560 Pseudouridine Natural products 0.000 description 1
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M Pyruvate Chemical compound CC(=O)C([O-])=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000004337 Salivary Gland Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010061934 Salivary gland cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020004682 Single-Stranded DNA Proteins 0.000 description 1
- 241000282898 Sus scrofa Species 0.000 description 1
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000002495 Uterine Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 206010047741 Vulval cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000004354 Vulvar Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 208000030961 allergic reaction Diseases 0.000 description 1
- 102000012086 alpha-L-Fucosidase Human genes 0.000 description 1
- 108010061314 alpha-L-Fucosidase Proteins 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 238000000137 annealing Methods 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 238000011091 antibody purification Methods 0.000 description 1
- 238000011230 antibody-based therapy Methods 0.000 description 1
- 210000000612 antigen-presenting cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000002917 arthritic effect Effects 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N aspartic acid group Chemical group N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 201000000053 blastoma Diseases 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 230000001488 breeding effect Effects 0.000 description 1
- 230000036952 cancer formation Effects 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000001364 causal effect Effects 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 1
- 230000007910 cell fusion Effects 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000006037 cell lysis Effects 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 1
- 235000013330 chicken meat Nutrition 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 102000004361 claudin 10 Human genes 0.000 description 1
- 108090000999 claudin 10 Proteins 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 230000024203 complement activation Effects 0.000 description 1
- 230000004154 complement system Effects 0.000 description 1
- 230000009850 completed effect Effects 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 230000001351 cycling effect Effects 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000151 cysteine group Chemical group N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 description 1
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 238000004925 denaturation Methods 0.000 description 1
- 230000036425 denaturation Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 239000000032 diagnostic agent Substances 0.000 description 1
- 229940039227 diagnostic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 1
- 238000004520 electroporation Methods 0.000 description 1
- 201000008184 embryoma Diseases 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 1
- 230000003325 follicular Effects 0.000 description 1
- 201000003444 follicular lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 125000002446 fucosyl group Chemical group C1([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O1)C)* 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 208000010749 gastric carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 description 1
- 210000003714 granulocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 201000009277 hairy cell leukemia Diseases 0.000 description 1
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000007124 immune defense Effects 0.000 description 1
- 239000012274 immune-checkpoint protein inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002998 immunogenetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003364 immunohistochemistry Methods 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 230000002601 intratumoral effect Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000003292 kidney cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 201000005249 lung adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000005243 lung squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000000527 lymphocytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012931 lyophilized formulation Substances 0.000 description 1
- 125000003588 lysine group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 238000001840 matrix-assisted laser desorption--ionisation time-of-flight mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 1
- 238000001823 molecular biology technique Methods 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- 208000025113 myeloid leukemia Diseases 0.000 description 1
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 229940127084 other anti-cancer agent Drugs 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 description 1
- DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L oxaliplatin Chemical compound O1C(=O)C(=O)O[Pt]11N[C@@H]2CCCC[C@H]2N1 DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L 0.000 description 1
- KHPXUQMNIQBQEV-UHFFFAOYSA-N oxaloacetic acid Chemical compound OC(=O)CC(=O)C(O)=O KHPXUQMNIQBQEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 1
- 201000002524 peritoneal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000001539 phagocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000009521 phase II clinical trial Methods 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008560 physiological behavior Effects 0.000 description 1
- 229920000191 poly(N-vinyl pyrrolidone) Polymers 0.000 description 1
- 229920001308 poly(aminoacid) Polymers 0.000 description 1
- 229920001583 poly(oxyethylated polyols) Polymers 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 230000012846 protein folding Effects 0.000 description 1
- 238000001742 protein purification Methods 0.000 description 1
- 230000004850 protein–protein interaction Effects 0.000 description 1
- 230000005180 public health Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 229920005604 random copolymer Polymers 0.000 description 1
- 238000010188 recombinant method Methods 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000002864 sequence alignment Methods 0.000 description 1
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 230000007480 spreading Effects 0.000 description 1
- 238000003892 spreading Methods 0.000 description 1
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 201000000498 stomach carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 125000000341 threoninyl group Chemical group [H]OC([H])(C([H])([H])[H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 230000005026 transcription initiation Effects 0.000 description 1
- 238000010361 transduction Methods 0.000 description 1
- 230000026683 transduction Effects 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 230000009261 transgenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000005945 translocation Effects 0.000 description 1
- 238000011277 treatment modality Methods 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000402 unacceptable toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000011144 upstream manufacturing Methods 0.000 description 1
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
- 239000013603 viral vector Substances 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 201000005102 vulva cancer Diseases 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/545—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the dose, timing or administration schedule
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
- C07K2317/24—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin containing regions, domains or residues from different species, e.g. chimeric, humanized or veneered
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/40—Immunoglobulins specific features characterized by post-translational modification
- C07K2317/41—Glycosylation, sialylation, or fucosylation
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/73—Inducing cell death, e.g. apoptosis, necrosis or inhibition of cell proliferation
- C07K2317/732—Antibody-dependent cellular cytotoxicity [ADCC]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/73—Inducing cell death, e.g. apoptosis, necrosis or inhibition of cell proliferation
- C07K2317/734—Complement-dependent cytotoxicity [CDC]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/76—Antagonist effect on antigen, e.g. neutralization or inhibition of binding
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
- C07K2317/92—Affinity (KD), association rate (Ka), dissociation rate (Kd) or EC50 value
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Immunology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
Abstract
CLDN-18.2に特異的に結合する抗体又はその抗原結合断片、及びそれを含む組成物を提供する。前記抗体又はその抗原結合断片をコードする核酸分子、前記抗体又はその抗原結合断片を発現するための発現ベクターと宿主細胞、及び前記抗体又はその抗原結合断片の治療又は診断方法と用途をさらに提供する。
Description
本発明は、CLDN-18.2に特異的に結合する抗体又はその抗原結合断片、及びそれを含む組成物を提供する。本発明の抗体又はその抗原結合断片をコードする核酸分子、本発明の抗体又はその抗原結合断片を発現するための発現ベクターと宿主細胞、及び本発明の抗体又はその抗原結合断片の治療又は診断方法と用途をさらに提供する。
胃癌は、世界中で最も発症率の高い癌の一つである。世界保健機関の癌管理プロジェクトの統計データによると、世界中に毎年癌で死亡した患者は700万人に達しており、そのうち胃癌で死亡した患者は70万人を占めている。一般的な胃癌治療法に比べて、抗体ベースの治療法は、高特異性、低副作用を有するため、応用の可能性が高い。
Claudinは、CLDNとも呼ばれ、傍細胞障壁を確立し、細胞間分子の流れを制御する細胞表面タンパク質ファミリーであり、現在、少なくとも26種が発見されている。Claudinタンパク質ファミリーのメンバーは、緊密に連結された重要な構造要素であり、上皮細胞極性の維持、傍細胞拡散の制御、及び細胞増殖分化の調節において重要な役割を果たす。Claudin分子は、細胞膜を四回貫通し、N末端及びC末端がいずれも細胞質内に落ちている。異なるClaudinのメンバーは、異なる組織で発現され、その機能の改変が癌の形成と関連している。Claudin 1、Claudin 18とClaudin 10の発現レベルの変化は、それぞれ腸癌、胃癌と肝細胞癌に関連している。
Claudin 18(CLDN18)には、二つの選択的スプライシング変異体CLDN-18.1とCLDN-18.2がある。Claudin 18.1(CLDN-18.1)は、正常な肺と胃上皮において選択的に発現される。正常な胃上皮短寿命細胞において、Claudin 18.2(CLDN-18.2)は微量発現しているが、腫瘍細胞において、Claudin 18.2は、様々な癌タイプでいずれも強く発現し、例えば、75%の胃癌患者はClaudin 18.2を高発現し、50%の膵臓癌患者はClaudin 18.2を高発現し、30%の食管癌患者はClaudin 18.2を高発現し、肺癌などにおいても高発現している。
現在、胃食道癌末期の第II相臨床試験(WO2007059997)においてGanymed社により開発されたClaudiximab(IMAB362)があるが、親和性、特異性などの面で既知の抗体に比べて改善された新規な抗CLDN18.2抗体は依然として必要とされている。
本発明は、ヒトCLDN-18.2に対する高親和性と高特異性などの利点を有する抗CLDN-18.2抗体又はその抗原結合断片を提供する。本発明による抗CLDN-18.2抗体又はその抗原結合断片は、独立した療法として、又は他の療法/又は他の抗癌剤と併用して、癌などの治療に用いることができる。
一態様では、本発明は、重鎖可変領域と軽鎖可変領域とを含む抗CLDN-18.2抗体又はその抗原結合断片を提供し、ここで、
前記重鎖可変領域は、HCDR1と、HCDR2と、HCDR3とを含み、ここで、
前記HCDR1の配列は、SEQ ID NO:1、10、16、22、28、34と37に示されるアミノ酸配列から選択され、
前記HCDR2の配列は、SEQ ID NO:62、63、17、23、29、35、38、72と74に示されるアミノ酸配列から選択され、前記SEQ ID NO:62に示されるHCDR2において、X1はC又はSであり、X2はT又はSであり、前記SEQ ID NO:63に示されるHCDR2において、X3はD又はGであり、X4はK又はTであり、
前記HCDR3の配列は、SEQ ID NO:3、12、18、24、30、36、39、73と75に示されるアミノ酸配列から選択され、
前記軽鎖可変領域は、LCDR1と、LCDR2と、LCDR3とを含み、ここで、
前記LCDR1の配列は、SEQ ID NO:4、7、13、19、25と31に示されるアミノ酸配列から選択され、
前記LCDR2の配列は、SEQ ID NO:5、8、14、20、26と32に示されるアミノ酸配列から選択され、
前記LCDR3の配列は、SEQ ID NO:6、9、15、21、27と33に示されるアミノ酸配列から選択される。
前記重鎖可変領域は、HCDR1と、HCDR2と、HCDR3とを含み、ここで、
前記HCDR1の配列は、SEQ ID NO:1、10、16、22、28、34と37に示されるアミノ酸配列から選択され、
前記HCDR2の配列は、SEQ ID NO:62、63、17、23、29、35、38、72と74に示されるアミノ酸配列から選択され、前記SEQ ID NO:62に示されるHCDR2において、X1はC又はSであり、X2はT又はSであり、前記SEQ ID NO:63に示されるHCDR2において、X3はD又はGであり、X4はK又はTであり、
前記HCDR3の配列は、SEQ ID NO:3、12、18、24、30、36、39、73と75に示されるアミノ酸配列から選択され、
前記軽鎖可変領域は、LCDR1と、LCDR2と、LCDR3とを含み、ここで、
前記LCDR1の配列は、SEQ ID NO:4、7、13、19、25と31に示されるアミノ酸配列から選択され、
前記LCDR2の配列は、SEQ ID NO:5、8、14、20、26と32に示されるアミノ酸配列から選択され、
前記LCDR3の配列は、SEQ ID NO:6、9、15、21、27と33に示されるアミノ酸配列から選択される。
いくつかの実施形態では、本発明に記載の重鎖可変領域は、
(I)アミノ酸配列がそれぞれSEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2とSEQ ID NO:3に示されるHCDR1、HCDR2とHCDR3、又は、
(II)アミノ酸配列がそれぞれSEQ ID NO:10、SEQ ID NO:11とSEQ ID NO:12に示されるHCDR1、HCDR2とHCDR3、又は、
(III)アミノ酸配列がそれぞれSEQ ID NO:16、SEQ ID NO:17とSEQ ID NO:18に示されるHCDR1、HCDR2とHCDR3、又は、
(IV)アミノ酸配列がそれぞれSEQ ID NO:22、SEQ ID NO:23とSEQ ID NO:24に示されるHCDR1、HCDR2とHCDR3、又は、
(V)アミノ酸配列がそれぞれSEQ ID NO:28、SEQ ID NO:29とSEQ ID NO:30に示されるHCDR1、HCDR2とHCDR3、又は、
(VI)アミノ酸配列がそれぞれSEQ ID NO:34、SEQ ID NO:35とSEQ ID NO:36に示されるHCDR1、HCDR2とHCDR3、又は、
(VII)アミノ酸配列がそれぞれSEQ ID NO:37、SEQ ID NO:38とSEQ ID NO:39に示されるHCDR1、HCDR2とHCDR3、又は、
(VIII)アミノ酸配列がそれぞれSEQ ID NO:10、SEQ ID NO:40とSEQ ID NO:12に示されるHCDR1、HCDR2とHCDR3、又は、
(IX)アミノ酸配列がそれぞれSEQ ID NO:1、SEQ ID NO:41とSEQ ID NO:3に示されるHCDR1、HCDR2とHCDR3、又は、
(X)アミノ酸配列がそれぞれSEQ ID NO:1、SEQ ID NO:72とSEQ ID NO:73に示されるHCDR1、HCDR2とHCDR3、又は、
(XI)アミノ酸配列がそれぞれSEQ ID NO:1、SEQ ID NO:72とSEQ ID NO:3に示されるHCDR1、HCDR2とHCDR3、又は、
(XII)アミノ酸配列がそれぞれSEQ ID NO:28、SEQ ID NO:74とSEQ ID NO:75に示されるHCDR1、HCDR2とHCDR3、又は、
(XIII)アミノ酸配列がそれぞれSEQ ID NO:28、SEQ ID NO:74とSEQ ID NO:30に示されるHCDR1、HCDR2とHCDR3を含み、
前記軽鎖可変領域は、
(I)アミノ酸配列がそれぞれSEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5とSEQ ID NO:6に示されるLCDR1、LCDR2とLCDR3、又は、
(II)アミノ酸配列がそれぞれSEQ ID NO:7、SEQ ID NO:8とSEQ ID NO:9に示されるLCDR1、LCDR2とLCDR3、又は、
(III)アミノ酸配列がそれぞれSEQ ID NO:13、SEQ ID NO:14とSEQ ID NO:15に示されるLCDR1、LCDR2とLCDR3、又は、
(IV)アミノ酸配列がそれぞれSEQ ID NO:19、SEQ ID NO:20とSEQ ID NO:21に示されるLCDR1、LCDR2とLCDR3、又は、
(V)アミノ酸配列がそれぞれSEQ ID NO:25、SEQ ID NO:26とSEQ ID NO:27に示されるLCDR1、LCDR2とLCDR3、又は、
(VI)アミノ酸配列がそれぞれSEQ ID NO:31、SEQ ID NO:32とSEQ ID NO:33に示されるLCDR1、LCDR2とLCDR3を含む。
(I)アミノ酸配列がそれぞれSEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2とSEQ ID NO:3に示されるHCDR1、HCDR2とHCDR3、又は、
(II)アミノ酸配列がそれぞれSEQ ID NO:10、SEQ ID NO:11とSEQ ID NO:12に示されるHCDR1、HCDR2とHCDR3、又は、
(III)アミノ酸配列がそれぞれSEQ ID NO:16、SEQ ID NO:17とSEQ ID NO:18に示されるHCDR1、HCDR2とHCDR3、又は、
(IV)アミノ酸配列がそれぞれSEQ ID NO:22、SEQ ID NO:23とSEQ ID NO:24に示されるHCDR1、HCDR2とHCDR3、又は、
(V)アミノ酸配列がそれぞれSEQ ID NO:28、SEQ ID NO:29とSEQ ID NO:30に示されるHCDR1、HCDR2とHCDR3、又は、
(VI)アミノ酸配列がそれぞれSEQ ID NO:34、SEQ ID NO:35とSEQ ID NO:36に示されるHCDR1、HCDR2とHCDR3、又は、
(VII)アミノ酸配列がそれぞれSEQ ID NO:37、SEQ ID NO:38とSEQ ID NO:39に示されるHCDR1、HCDR2とHCDR3、又は、
(VIII)アミノ酸配列がそれぞれSEQ ID NO:10、SEQ ID NO:40とSEQ ID NO:12に示されるHCDR1、HCDR2とHCDR3、又は、
(IX)アミノ酸配列がそれぞれSEQ ID NO:1、SEQ ID NO:41とSEQ ID NO:3に示されるHCDR1、HCDR2とHCDR3、又は、
(X)アミノ酸配列がそれぞれSEQ ID NO:1、SEQ ID NO:72とSEQ ID NO:73に示されるHCDR1、HCDR2とHCDR3、又は、
(XI)アミノ酸配列がそれぞれSEQ ID NO:1、SEQ ID NO:72とSEQ ID NO:3に示されるHCDR1、HCDR2とHCDR3、又は、
(XII)アミノ酸配列がそれぞれSEQ ID NO:28、SEQ ID NO:74とSEQ ID NO:75に示されるHCDR1、HCDR2とHCDR3、又は、
(XIII)アミノ酸配列がそれぞれSEQ ID NO:28、SEQ ID NO:74とSEQ ID NO:30に示されるHCDR1、HCDR2とHCDR3を含み、
前記軽鎖可変領域は、
(I)アミノ酸配列がそれぞれSEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5とSEQ ID NO:6に示されるLCDR1、LCDR2とLCDR3、又は、
(II)アミノ酸配列がそれぞれSEQ ID NO:7、SEQ ID NO:8とSEQ ID NO:9に示されるLCDR1、LCDR2とLCDR3、又は、
(III)アミノ酸配列がそれぞれSEQ ID NO:13、SEQ ID NO:14とSEQ ID NO:15に示されるLCDR1、LCDR2とLCDR3、又は、
(IV)アミノ酸配列がそれぞれSEQ ID NO:19、SEQ ID NO:20とSEQ ID NO:21に示されるLCDR1、LCDR2とLCDR3、又は、
(V)アミノ酸配列がそれぞれSEQ ID NO:25、SEQ ID NO:26とSEQ ID NO:27に示されるLCDR1、LCDR2とLCDR3、又は、
(VI)アミノ酸配列がそれぞれSEQ ID NO:31、SEQ ID NO:32とSEQ ID NO:33に示されるLCDR1、LCDR2とLCDR3を含む。
いくつかの実施形態では、本発明に記載の抗体又はその抗原結合断片は、
(I)アミノ酸配列がそれぞれSEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2とSEQ ID NO:3に示されるHCDR1、HCDR2とHCDR3を含む重鎖可変領域、及び、アミノ酸配列がそれぞれSEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5とSEQ ID NO:6に示されるLCDR1、LCDR2とLCDR3を含む軽鎖可変領域、又は、
(II)アミノ酸配列がそれぞれSEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2とSEQ ID NO:3に示されるHCDR1、HCDR2とHCDR3を含む重鎖可変領域、及び、アミノ酸配列がそれぞれSEQ ID NO:7、SEQ ID NO:8とSEQ ID NO:9に示されるLCDR1、LCDR2とLCDR3を含む軽鎖可変領域、又は、
(III)アミノ酸配列がそれぞれSEQ ID NO:10、SEQ ID NO:11とSEQ ID NO:12に示されるHCDR1、HCDR2とHCDR3を含む重鎖可変領域、及び、アミノ酸配列がそれぞれSEQ ID NO:13、SEQ ID NO:14とSEQ ID NO:15に示されるLCDR1、LCDR2とLCDR3を含む軽鎖可変領域、又は、
(IV)アミノ酸配列がそれぞれSEQ ID NO:16、SEQ ID NO:17とSEQ ID NO:18に示されるHCDR1、HCDR2とHCDR3を含む重鎖可変領域、及び、アミノ酸配列がそれぞれSEQ ID NO:19、SEQ ID NO:20とSEQ ID NO:21に示されるLCDR1、LCDR2とLCDR3を含む軽鎖可変領域、又は、
(V)アミノ酸配列がそれぞれSEQ ID NO:22、SEQ ID NO:23とSEQ ID NO:24に示されるHCDR1、HCDR2とHCDR3を含む重鎖可変領域、及び、アミノ酸配列がそれぞれSEQ ID NO:25、SEQ ID NO:26とSEQ ID NO:27に示されるLCDR1、LCDR2とLCDR3を含む軽鎖可変領域、又は、
(VI)アミノ酸配列がそれぞれSEQ ID NO:28、SEQ ID NO:29とSEQ ID NO:30に示されるHCDR1、HCDR2とHCDR3を含む重鎖可変領域、及び、アミノ酸配列がそれぞれSEQ ID NO:31、SEQ ID NO:32とSEQ ID NO:33に示されるLCDR1、LCDR2とLCDR3を含む軽鎖可変領域、又は、
(VII)アミノ酸配列がそれぞれSEQ ID NO:34、SEQ ID NO:35とSEQ ID NO:36に示されるHCDR1、HCDR2とHCDR3を含む重鎖可変領域、及び、アミノ酸配列がそれぞれSEQ ID NO:25、SEQ ID NO:26とSEQ ID NO:27に示されるLCDR1、LCDR2とLCDR3を含む軽鎖可変領域、又は、
(VIII)アミノ酸配列がそれぞれSEQ ID NO:37、SEQ ID NO:38とSEQ ID NO:39に示されるHCDR1、HCDR2とHCDR3を含む重鎖可変領域、及び、アミノ酸配列がそれぞれSEQ ID NO:31、SEQ ID NO:32とSEQ ID NO:33に示されるLCDR1、LCDR2とLCDR3を含む軽鎖可変領域、又は、
(IX)アミノ酸配列がそれぞれSEQ ID NO:10、SEQ ID NO:11とSEQ ID NO:12に示されるHCDR1、HCDR2とHCDR3を含む重鎖可変領域、及び、アミノ酸配列がそれぞれSEQ ID NO:19、SEQ ID NO:20とSEQ ID NO:21に示されるLCDR1、LCDR2とLCDR3を含む軽鎖可変領域、又は、
(X)アミノ酸配列がそれぞれSEQ ID NO:28、SEQ ID NO:29とSEQ ID NO:30に示されるHCDR1、HCDR2とHCDR3を含む重鎖可変領域、及び、アミノ酸配列がそれぞれSEQ ID NO:13、SEQ ID NO:14とSEQ ID NO:15に示されるLCDR1、LCDR2とLCDR3を含む軽鎖可変領域、又は、
(XI)アミノ酸配列がそれぞれSEQ ID NO:22、SEQ ID NO:23とSEQ ID NO:24に示されるHCDR1、HCDR2とHCDR3を含む重鎖可変領域、及び、アミノ酸配列がそれぞれSEQ ID NO:13、SEQ ID NO:14とSEQ ID NO:15に示されるLCDR1、LCDR2とLCDR3を含む軽鎖可変領域、又は、
(XII)アミノ酸配列がそれぞれSEQ ID NO:10、SEQ ID NO:40とSEQ ID NO:12に示されるHCDR1、HCDR2とHCDR3を含む重鎖可変領域、及び、アミノ酸配列がそれぞれSEQ ID NO:13、SEQ ID NO:14とSEQ ID NO:15に示されるLCDR1、LCDR2とLCDR3を含む軽鎖可変領域、又は、
(XIII)アミノ酸配列がそれぞれSEQ ID NO:1、SEQ ID NO:41とSEQ ID NO:3に示されるHCDR1、HCDR2とHCDR3を含む重鎖可変領域、及び、アミノ酸配列がそれぞれSEQ ID NO:7、SEQ ID NO:8とSEQ ID NO:9に示されるLCDR1、LCDR2とLCDR3を含む軽鎖可変領域、又は、
(XIV)アミノ酸配列がそれぞれSEQ ID NO:1、SEQ ID NO:72とSEQ ID NO:73に示されるHCDR1、HCDR2とHCDR3を含む重鎖可変領域、及び、アミノ酸配列がそれぞれSEQ ID NO:7、SEQ ID NO:8とSEQ ID NO:9に示されるLCDR1、LCDR2とLCDR3を含む軽鎖可変領域、又は、
(XV)アミノ酸配列がそれぞれSEQ ID NO:1、SEQ ID NO:72とSEQ ID NO:3に示されるHCDR1、HCDR2とHCDR3を含む重鎖可変領域、及び、アミノ酸配列がそれぞれSEQ ID NO:7、SEQ ID NO:8とSEQ ID NO:9に示されるLCDR1、LCDR2とLCDR3を含む軽鎖可変領域、又は、
(XVI)アミノ酸配列がそれぞれSEQ ID NO:28、SEQ ID NO:74とSEQ ID NO:30に示されるHCDR1、HCDR2とHCDR3を含む重鎖可変領域、及び、アミノ酸配列がそれぞれSEQ ID NO:13、SEQ ID NO:14とSEQ ID NO:15に示されるLCDR1、LCDR2とLCDR3を含む軽鎖可変領域、又は、
(XVII)アミノ酸配列がそれぞれSEQ ID NO:28、SEQ ID NO:74とSEQ ID NO:75に示されるHCDR1、HCDR2とHCDR3を含む重鎖可変領域、及び、アミノ酸配列がそれぞれSEQ ID NO:13、SEQ ID NO:14とSEQ ID NO:15に示されるLCDR1、LCDR2とLCDR3を含む軽鎖可変領域を含む。
(I)アミノ酸配列がそれぞれSEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2とSEQ ID NO:3に示されるHCDR1、HCDR2とHCDR3を含む重鎖可変領域、及び、アミノ酸配列がそれぞれSEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5とSEQ ID NO:6に示されるLCDR1、LCDR2とLCDR3を含む軽鎖可変領域、又は、
(II)アミノ酸配列がそれぞれSEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2とSEQ ID NO:3に示されるHCDR1、HCDR2とHCDR3を含む重鎖可変領域、及び、アミノ酸配列がそれぞれSEQ ID NO:7、SEQ ID NO:8とSEQ ID NO:9に示されるLCDR1、LCDR2とLCDR3を含む軽鎖可変領域、又は、
(III)アミノ酸配列がそれぞれSEQ ID NO:10、SEQ ID NO:11とSEQ ID NO:12に示されるHCDR1、HCDR2とHCDR3を含む重鎖可変領域、及び、アミノ酸配列がそれぞれSEQ ID NO:13、SEQ ID NO:14とSEQ ID NO:15に示されるLCDR1、LCDR2とLCDR3を含む軽鎖可変領域、又は、
(IV)アミノ酸配列がそれぞれSEQ ID NO:16、SEQ ID NO:17とSEQ ID NO:18に示されるHCDR1、HCDR2とHCDR3を含む重鎖可変領域、及び、アミノ酸配列がそれぞれSEQ ID NO:19、SEQ ID NO:20とSEQ ID NO:21に示されるLCDR1、LCDR2とLCDR3を含む軽鎖可変領域、又は、
(V)アミノ酸配列がそれぞれSEQ ID NO:22、SEQ ID NO:23とSEQ ID NO:24に示されるHCDR1、HCDR2とHCDR3を含む重鎖可変領域、及び、アミノ酸配列がそれぞれSEQ ID NO:25、SEQ ID NO:26とSEQ ID NO:27に示されるLCDR1、LCDR2とLCDR3を含む軽鎖可変領域、又は、
(VI)アミノ酸配列がそれぞれSEQ ID NO:28、SEQ ID NO:29とSEQ ID NO:30に示されるHCDR1、HCDR2とHCDR3を含む重鎖可変領域、及び、アミノ酸配列がそれぞれSEQ ID NO:31、SEQ ID NO:32とSEQ ID NO:33に示されるLCDR1、LCDR2とLCDR3を含む軽鎖可変領域、又は、
(VII)アミノ酸配列がそれぞれSEQ ID NO:34、SEQ ID NO:35とSEQ ID NO:36に示されるHCDR1、HCDR2とHCDR3を含む重鎖可変領域、及び、アミノ酸配列がそれぞれSEQ ID NO:25、SEQ ID NO:26とSEQ ID NO:27に示されるLCDR1、LCDR2とLCDR3を含む軽鎖可変領域、又は、
(VIII)アミノ酸配列がそれぞれSEQ ID NO:37、SEQ ID NO:38とSEQ ID NO:39に示されるHCDR1、HCDR2とHCDR3を含む重鎖可変領域、及び、アミノ酸配列がそれぞれSEQ ID NO:31、SEQ ID NO:32とSEQ ID NO:33に示されるLCDR1、LCDR2とLCDR3を含む軽鎖可変領域、又は、
(IX)アミノ酸配列がそれぞれSEQ ID NO:10、SEQ ID NO:11とSEQ ID NO:12に示されるHCDR1、HCDR2とHCDR3を含む重鎖可変領域、及び、アミノ酸配列がそれぞれSEQ ID NO:19、SEQ ID NO:20とSEQ ID NO:21に示されるLCDR1、LCDR2とLCDR3を含む軽鎖可変領域、又は、
(X)アミノ酸配列がそれぞれSEQ ID NO:28、SEQ ID NO:29とSEQ ID NO:30に示されるHCDR1、HCDR2とHCDR3を含む重鎖可変領域、及び、アミノ酸配列がそれぞれSEQ ID NO:13、SEQ ID NO:14とSEQ ID NO:15に示されるLCDR1、LCDR2とLCDR3を含む軽鎖可変領域、又は、
(XI)アミノ酸配列がそれぞれSEQ ID NO:22、SEQ ID NO:23とSEQ ID NO:24に示されるHCDR1、HCDR2とHCDR3を含む重鎖可変領域、及び、アミノ酸配列がそれぞれSEQ ID NO:13、SEQ ID NO:14とSEQ ID NO:15に示されるLCDR1、LCDR2とLCDR3を含む軽鎖可変領域、又は、
(XII)アミノ酸配列がそれぞれSEQ ID NO:10、SEQ ID NO:40とSEQ ID NO:12に示されるHCDR1、HCDR2とHCDR3を含む重鎖可変領域、及び、アミノ酸配列がそれぞれSEQ ID NO:13、SEQ ID NO:14とSEQ ID NO:15に示されるLCDR1、LCDR2とLCDR3を含む軽鎖可変領域、又は、
(XIII)アミノ酸配列がそれぞれSEQ ID NO:1、SEQ ID NO:41とSEQ ID NO:3に示されるHCDR1、HCDR2とHCDR3を含む重鎖可変領域、及び、アミノ酸配列がそれぞれSEQ ID NO:7、SEQ ID NO:8とSEQ ID NO:9に示されるLCDR1、LCDR2とLCDR3を含む軽鎖可変領域、又は、
(XIV)アミノ酸配列がそれぞれSEQ ID NO:1、SEQ ID NO:72とSEQ ID NO:73に示されるHCDR1、HCDR2とHCDR3を含む重鎖可変領域、及び、アミノ酸配列がそれぞれSEQ ID NO:7、SEQ ID NO:8とSEQ ID NO:9に示されるLCDR1、LCDR2とLCDR3を含む軽鎖可変領域、又は、
(XV)アミノ酸配列がそれぞれSEQ ID NO:1、SEQ ID NO:72とSEQ ID NO:3に示されるHCDR1、HCDR2とHCDR3を含む重鎖可変領域、及び、アミノ酸配列がそれぞれSEQ ID NO:7、SEQ ID NO:8とSEQ ID NO:9に示されるLCDR1、LCDR2とLCDR3を含む軽鎖可変領域、又は、
(XVI)アミノ酸配列がそれぞれSEQ ID NO:28、SEQ ID NO:74とSEQ ID NO:30に示されるHCDR1、HCDR2とHCDR3を含む重鎖可変領域、及び、アミノ酸配列がそれぞれSEQ ID NO:13、SEQ ID NO:14とSEQ ID NO:15に示されるLCDR1、LCDR2とLCDR3を含む軽鎖可変領域、又は、
(XVII)アミノ酸配列がそれぞれSEQ ID NO:28、SEQ ID NO:74とSEQ ID NO:75に示されるHCDR1、HCDR2とHCDR3を含む重鎖可変領域、及び、アミノ酸配列がそれぞれSEQ ID NO:13、SEQ ID NO:14とSEQ ID NO:15に示されるLCDR1、LCDR2とLCDR3を含む軽鎖可変領域を含む。
いくつかの実施形態では、本発明に記載の重鎖可変領域のアミノ酸配列は、SEQ ID NO:42、45、47、49、51、53、54、76、78、82と83に示される配列から選択されるアミノ酸配列、又はSEQ ID NO:42、45、47、49、51、53、54、76、78、82と83に示される配列のうちのいずれか一つと少なくとも95%、96%、97%、98%又は99%の同一性を有するアミノ酸配列を含み、
前記軽鎖可変領域のアミノ酸配列は、SEQ ID NO:43、44、46、48、50と52に示される配列から選択されるアミノ酸配列、又はSEQ ID NO:43、44、46、48、50と52に示される配列のうちのいずれか一つと少なくとも95%、96%、97%、98%又は99%の同一性を有するアミノ酸配列を含む。
前記軽鎖可変領域のアミノ酸配列は、SEQ ID NO:43、44、46、48、50と52に示される配列から選択されるアミノ酸配列、又はSEQ ID NO:43、44、46、48、50と52に示される配列のうちのいずれか一つと少なくとも95%、96%、97%、98%又は99%の同一性を有するアミノ酸配列を含む。
いくつかの実施形態では、本発明に記載の抗体又はその抗原結合断片は、
(I)アミノ酸配列がSEQ ID NO:42に示される重鎖可変領域及び、アミノ酸配列がSEQ ID NO:43に示される軽鎖可変領域、又は、
(II)アミノ酸配列がSEQ ID NO:42に示される重鎖可変領域及び、アミノ酸配列がSEQ ID NO:44に示される軽鎖可変領域、又は、
(III)アミノ酸配列がSEQ ID NO:45に示される重鎖可変領域及び、アミノ酸配列がSEQ ID NO:46に示される軽鎖可変領域、又は、
(IV)アミノ酸配列がSEQ ID NO:47に示される重鎖可変領域及び、アミノ酸配列がSEQ ID NO:48に示される軽鎖可変領域、又は、
(V)アミノ酸配列がSEQ ID NO:49に示される重鎖可変領域及び、アミノ酸配列がSEQ ID NO:50に示される軽鎖可変領域、又は、
(VI)アミノ酸配列がSEQ ID NO:51に示される重鎖可変領域及び、アミノ酸配列がSEQ ID NO:52に示される軽鎖可変領域、又は、
(VII)アミノ酸配列がSEQ ID NO:53に示される重鎖可変領域及び、アミノ酸配列がSEQ ID NO:50に示される軽鎖可変領域、又は、
(VIII)アミノ酸配列がSEQ ID NO:54に示される重鎖可変領域及び、アミノ酸配列がSEQ ID NO:52に示される軽鎖可変領域、又は、
(IX)アミノ酸配列がSEQ ID NO:45に示される重鎖可変領域及び、アミノ酸配列がSEQ ID NO:48に示される軽鎖可変領域、又は、
(X)アミノ酸配列がSEQ ID NO:51に示される重鎖可変領域及び、アミノ酸配列がSEQ ID NO:46に示される軽鎖可変領域、又は、
(XI)アミノ酸配列がSEQ ID NO:49に示される重鎖可変領域及び、アミノ酸配列がSEQ ID NO:46に示される軽鎖可変領域を含む。
(I)アミノ酸配列がSEQ ID NO:42に示される重鎖可変領域及び、アミノ酸配列がSEQ ID NO:43に示される軽鎖可変領域、又は、
(II)アミノ酸配列がSEQ ID NO:42に示される重鎖可変領域及び、アミノ酸配列がSEQ ID NO:44に示される軽鎖可変領域、又は、
(III)アミノ酸配列がSEQ ID NO:45に示される重鎖可変領域及び、アミノ酸配列がSEQ ID NO:46に示される軽鎖可変領域、又は、
(IV)アミノ酸配列がSEQ ID NO:47に示される重鎖可変領域及び、アミノ酸配列がSEQ ID NO:48に示される軽鎖可変領域、又は、
(V)アミノ酸配列がSEQ ID NO:49に示される重鎖可変領域及び、アミノ酸配列がSEQ ID NO:50に示される軽鎖可変領域、又は、
(VI)アミノ酸配列がSEQ ID NO:51に示される重鎖可変領域及び、アミノ酸配列がSEQ ID NO:52に示される軽鎖可変領域、又は、
(VII)アミノ酸配列がSEQ ID NO:53に示される重鎖可変領域及び、アミノ酸配列がSEQ ID NO:50に示される軽鎖可変領域、又は、
(VIII)アミノ酸配列がSEQ ID NO:54に示される重鎖可変領域及び、アミノ酸配列がSEQ ID NO:52に示される軽鎖可変領域、又は、
(IX)アミノ酸配列がSEQ ID NO:45に示される重鎖可変領域及び、アミノ酸配列がSEQ ID NO:48に示される軽鎖可変領域、又は、
(X)アミノ酸配列がSEQ ID NO:51に示される重鎖可変領域及び、アミノ酸配列がSEQ ID NO:46に示される軽鎖可変領域、又は、
(XI)アミノ酸配列がSEQ ID NO:49に示される重鎖可変領域及び、アミノ酸配列がSEQ ID NO:46に示される軽鎖可変領域を含む。
いくつかの実施形態では、本発明に記載の抗体又はその抗原結合断片は、重鎖可変領域と軽鎖可変領域とを含み、ここで、
前記重鎖可変領域のアミノ酸配列は、SEQ ID NO:55、57、58、59、60、76、78、79、82と83に示される配列から選択されるアミノ酸配列、又はSEQ ID NO:55、57、58、59、60、76、78、79、82と83に示される配列のうちのいずれか一つと少なくとも95%、96%、97%、98%又は99%の同一性を有するアミノ酸配列を含み、
前記軽鎖可変領域的アミノ酸配列は、SEQ ID NO:56、61、77、80と81に示される配列から選択されるアミノ酸配列、又はSEQ ID NO:56、61、77、80と81に示される配列と少なくとも95%、96%、97%、98%又は99%の同一性を有するアミノ酸配列を含む。
前記重鎖可変領域のアミノ酸配列は、SEQ ID NO:55、57、58、59、60、76、78、79、82と83に示される配列から選択されるアミノ酸配列、又はSEQ ID NO:55、57、58、59、60、76、78、79、82と83に示される配列のうちのいずれか一つと少なくとも95%、96%、97%、98%又は99%の同一性を有するアミノ酸配列を含み、
前記軽鎖可変領域的アミノ酸配列は、SEQ ID NO:56、61、77、80と81に示される配列から選択されるアミノ酸配列、又はSEQ ID NO:56、61、77、80と81に示される配列と少なくとも95%、96%、97%、98%又は99%の同一性を有するアミノ酸配列を含む。
いくつかの実施形態では、本発明に記載の抗体又はその抗原結合断片は、重鎖可変領域と軽鎖可変領域とを含み、ここで、前記重鎖可変領域は、SEQ ID NO:55、57、60、76、78、79、82又は83のうちのいずれか一つに示されるアミノ酸配列を含み、前記軽鎖可変領域は、SEQ ID NO:56、61、77、80又は81のうちのいずれか一つに示されるアミノ酸配列を含む。
いくつかの実施形態では、本発明に記載の抗体又はその抗原結合断片は、重鎖可変領域と軽鎖可変領域とを含み、ここで、前記重鎖可変領域は、SEQ ID NO:55、57、82又は83に示されるアミノ酸配列を含み、前記軽鎖可変領域は、SEQ ID NO:56に示されるアミノ酸配列を含む。
いくつかの実施形態では、本発明に記載の抗体又はその抗原結合断片は、重鎖可変領域と軽鎖可変領域とを含み、ここで、前記重鎖可変領域は、SEQ ID NO:60、76又は78に示されるアミノ酸配列を含み、前記軽鎖可変領域は、SEQ ID NO:61に示されるアミノ酸配列を含む。
いくつかの実施形態では、本発明に記載の抗体又はその抗原結合断片は、重鎖可変領域と軽鎖可変領域とを含み、ここで、
前記重鎖可変領域は、SEQ ID NO:55に示されるアミノ酸配列を含み、前記軽鎖可変領域は、SEQ ID NO:56に示されるアミノ酸配列を含み、又は、
前記重鎖可変領域は、SEQ ID NO:57に示されるアミノ酸配列を含み、前記軽鎖可変領域は、SEQ ID NO:56に示されるアミノ酸配列を含み、又は、
前記重鎖可変領域は、SEQ ID NO:58に示されるアミノ酸配列を含み、前記軽鎖可変領域は、SEQ ID NO:56に示されるアミノ酸配列を含み、又は、
前記重鎖可変領域は、SEQ ID NO:59に示されるアミノ酸配列を含み、前記軽鎖可変領域は、SEQ ID NO:56に示されるアミノ酸配列を含み、又は、
前記重鎖可変領域は、SEQ ID NO:60に示されるアミノ酸配列を含み、前記軽鎖可変領域は、SEQ ID NO:61に示されるアミノ酸配列を含み、又は、
前記重鎖可変領域は、SEQ ID NO:76に示されるアミノ酸配列を含み、前記軽鎖可変領域は、SEQ ID NO:77に示されるアミノ酸配列を含み、又は、
前記重鎖可変領域は、SEQ ID NO:79に示されるアミノ酸配列を含み、前記軽鎖可変領域は、SEQ ID NO:80に示されるアミノ酸配列を含み、又は、
前記重鎖可変領域は、SEQ ID NO:55に示されるアミノ酸配列を含み、前記軽鎖可変領域は、SEQ ID NO:81に示されるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、本発明に記載の抗体又はその抗原結合断片は、アミノ酸配列がSEQ ID NO:64もしくはその変異体又はSEQ ID NO:68もしくはその変異体に示される重鎖と、アミノ酸配列がSEQ ID NO:65もしくはその変異体又はSEQ ID NO:69もしくはその変異体に示される軽鎖とを含み、ここで、前記変異体は、その可変領域において1、2、3、4又は5個のアミノ酸変化を含み、
好ましくは、SEQ ID NO:64の変異体は、第50又は63位又はその組み合わせ位置におけるアミノ酸変化を含み、及び/又はSEQ ID NO:68の変異体は、第63又は65位又はその組み合わせ位置におけるアミノ酸変化を含み、
好ましくは、SEQ ID NO:64の変異体は、S50C又はS63T又はその組み合わせを含み、及び/又はSEQ ID NO:68の変異体は、G63D又はT65K又はその組み合わせを含む。
前記重鎖可変領域は、SEQ ID NO:55に示されるアミノ酸配列を含み、前記軽鎖可変領域は、SEQ ID NO:56に示されるアミノ酸配列を含み、又は、
前記重鎖可変領域は、SEQ ID NO:57に示されるアミノ酸配列を含み、前記軽鎖可変領域は、SEQ ID NO:56に示されるアミノ酸配列を含み、又は、
前記重鎖可変領域は、SEQ ID NO:58に示されるアミノ酸配列を含み、前記軽鎖可変領域は、SEQ ID NO:56に示されるアミノ酸配列を含み、又は、
前記重鎖可変領域は、SEQ ID NO:59に示されるアミノ酸配列を含み、前記軽鎖可変領域は、SEQ ID NO:56に示されるアミノ酸配列を含み、又は、
前記重鎖可変領域は、SEQ ID NO:60に示されるアミノ酸配列を含み、前記軽鎖可変領域は、SEQ ID NO:61に示されるアミノ酸配列を含み、又は、
前記重鎖可変領域は、SEQ ID NO:76に示されるアミノ酸配列を含み、前記軽鎖可変領域は、SEQ ID NO:77に示されるアミノ酸配列を含み、又は、
前記重鎖可変領域は、SEQ ID NO:79に示されるアミノ酸配列を含み、前記軽鎖可変領域は、SEQ ID NO:80に示されるアミノ酸配列を含み、又は、
前記重鎖可変領域は、SEQ ID NO:55に示されるアミノ酸配列を含み、前記軽鎖可変領域は、SEQ ID NO:81に示されるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、本発明に記載の抗体又はその抗原結合断片は、アミノ酸配列がSEQ ID NO:64もしくはその変異体又はSEQ ID NO:68もしくはその変異体に示される重鎖と、アミノ酸配列がSEQ ID NO:65もしくはその変異体又はSEQ ID NO:69もしくはその変異体に示される軽鎖とを含み、ここで、前記変異体は、その可変領域において1、2、3、4又は5個のアミノ酸変化を含み、
好ましくは、SEQ ID NO:64の変異体は、第50又は63位又はその組み合わせ位置におけるアミノ酸変化を含み、及び/又はSEQ ID NO:68の変異体は、第63又は65位又はその組み合わせ位置におけるアミノ酸変化を含み、
好ましくは、SEQ ID NO:64の変異体は、S50C又はS63T又はその組み合わせを含み、及び/又はSEQ ID NO:68の変異体は、G63D又はT65K又はその組み合わせを含む。
いくつかの実施形態では、本発明に記載の抗体又はその抗原結合断片は、重鎖と軽鎖とを含み、ここで、
前記重鎖は、SEQ ID NO:64に示されるアミノ酸配列、又はSEQ ID NO:64に示されるアミノ酸配列と少なくとも90%、92%、94%、95%、96%、97%、98%又は99%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、前記軽鎖は、SEQ ID NO:65に示されるアミノ酸配列、又はSEQ ID NO:65に示されるアミノ酸配列と少なくとも90%、92%、94%、95%、96%、97%、98%又は99%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、又は、
前記重鎖は、SEQ ID NO:68に示されるアミノ酸配列、又はSEQ ID NO:68に示されるアミノ酸配列と少なくとも90%、92%、94%、95%、96%、97%、98%又は99%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、前記軽鎖は、SEQ ID NO:69に示されるアミノ酸配列、又はSEQ ID NO:69に示されるアミノ酸配列と少なくとも90%、92%、94%、95%、96%、97%、98%又は99%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、又は、
前記重鎖は、SEQ ID NO:84に示されるアミノ酸配列、又はSEQ ID NO:84に示されるアミノ酸配列と少なくとも90%、92%、94%、95%、96%、97%、98%又は99%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、前記軽鎖は、SEQ ID NO:85に示されるアミノ酸配列、又はSEQ ID NO:85に示されるアミノ酸配列と少なくとも90%、92%、94%、95%、96%、97%、98%又は99%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、又は、
前記重鎖は、SEQ ID NO:86に示されるアミノ酸配列、又はSEQ ID NO:86に示されるアミノ酸配列と少なくとも90%、92%、94%、95%、96%、97%、98%又は99%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、前記軽鎖は、SEQ ID NO:87に示されるアミノ酸配列、又はSEQ ID NO:87に示されるアミノ酸配列と少なくとも90%、92%、94%、95%、96%、97%、98%又は99%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、又は、
前記重鎖は、SEQ ID NO:88に示されるアミノ酸配列、又はSEQ ID NO:88に示されるアミノ酸配列と少なくとも90%、92%、94%、95%、96%、97%、98%又は99%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、前記軽鎖は、SEQ ID NO:89に示されるアミノ酸配列、又はSEQ ID NO:89に示されるアミノ酸配列と少なくとも90%、92%、94%、95%、96%、97%、98%又は99%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、又は、
前記重鎖は、SEQ ID NO:90に示されるアミノ酸配列、又はSEQ ID NO:90に示されるアミノ酸配列と少なくとも90%、92%、94%、95%、96%、97%、98%又は99%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、前記軽鎖は、SEQ ID NO:91に示されるアミノ酸配列、又はSEQ ID NO:91に示されるアミノ酸配列と少なくとも90%、92%、94%、95%、96%、97%、98%又は99%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、又は、
前記重鎖は、SEQ ID NO:92に示されるアミノ酸配列、又はSEQ ID NO:92に示されるアミノ酸配列と少なくとも90%、92%、94%、95%、96%、97%、98%又は99%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、前記軽鎖は、SEQ ID NO:93に示されるアミノ酸配列、又はSEQ ID NO:93に示されるアミノ酸配列と少なくとも90%、92%、94%、95%、96%、97%、98%又は99%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、又は、
前記重鎖は、SEQ ID NO:94に示されるアミノ酸配列、又はSEQ ID NO:94に示されるアミノ酸配列と少なくとも90%、92%、94%、95%、96%、97%、98%又は99%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、前記軽鎖は、SEQ ID NO:95に示されるアミノ酸配列、又はSEQ ID NO:95に示されるアミノ酸配列と少なくとも90%、92%、94%、95%、96%、97%、98%又は99%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、又は、
前記重鎖は、SEQ ID NO:96に示されるアミノ酸配列、又はSEQ ID NO:96に示されるアミノ酸配列と少なくとも90%、92%、94%、95%、96%、97%、98%又は99%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、前記軽鎖は、SEQ ID NO:97に示されるアミノ酸配列、又はSEQ ID NO:97に示されるアミノ酸配列と少なくとも90%、92%、94%、95%、96%、97%、98%又は99%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、又は、
前記重鎖は、SEQ ID NO:98に示されるアミノ酸配列、又はSEQ ID NO:98に示されるアミノ酸配列と少なくとも90%、92%、94%、95%、96%、97%、98%又は99%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、前記軽鎖は、SEQ ID NO:99に示されるアミノ酸配列、又はSEQ ID NO:99に示されるアミノ酸配列と少なくとも90%、92%、94%、95%、96%、97%、98%又は99%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、又は、
前記重鎖は、SEQ ID NO:100に示されるアミノ酸配列、又はSEQ ID NO:100に示されるアミノ酸配列と少なくとも90%、92%、94%、95%、96%、97%、98%又は99%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、前記軽鎖は、SEQ ID NO:101に示されるアミノ酸配列、又はSEQ ID NO:101に示されるアミノ酸配列と少なくとも90%、92%、94%、95%、96%、97%、98%又は99%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。
前記重鎖は、SEQ ID NO:64に示されるアミノ酸配列、又はSEQ ID NO:64に示されるアミノ酸配列と少なくとも90%、92%、94%、95%、96%、97%、98%又は99%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、前記軽鎖は、SEQ ID NO:65に示されるアミノ酸配列、又はSEQ ID NO:65に示されるアミノ酸配列と少なくとも90%、92%、94%、95%、96%、97%、98%又は99%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、又は、
前記重鎖は、SEQ ID NO:68に示されるアミノ酸配列、又はSEQ ID NO:68に示されるアミノ酸配列と少なくとも90%、92%、94%、95%、96%、97%、98%又は99%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、前記軽鎖は、SEQ ID NO:69に示されるアミノ酸配列、又はSEQ ID NO:69に示されるアミノ酸配列と少なくとも90%、92%、94%、95%、96%、97%、98%又は99%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、又は、
前記重鎖は、SEQ ID NO:84に示されるアミノ酸配列、又はSEQ ID NO:84に示されるアミノ酸配列と少なくとも90%、92%、94%、95%、96%、97%、98%又は99%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、前記軽鎖は、SEQ ID NO:85に示されるアミノ酸配列、又はSEQ ID NO:85に示されるアミノ酸配列と少なくとも90%、92%、94%、95%、96%、97%、98%又は99%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、又は、
前記重鎖は、SEQ ID NO:86に示されるアミノ酸配列、又はSEQ ID NO:86に示されるアミノ酸配列と少なくとも90%、92%、94%、95%、96%、97%、98%又は99%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、前記軽鎖は、SEQ ID NO:87に示されるアミノ酸配列、又はSEQ ID NO:87に示されるアミノ酸配列と少なくとも90%、92%、94%、95%、96%、97%、98%又は99%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、又は、
前記重鎖は、SEQ ID NO:88に示されるアミノ酸配列、又はSEQ ID NO:88に示されるアミノ酸配列と少なくとも90%、92%、94%、95%、96%、97%、98%又は99%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、前記軽鎖は、SEQ ID NO:89に示されるアミノ酸配列、又はSEQ ID NO:89に示されるアミノ酸配列と少なくとも90%、92%、94%、95%、96%、97%、98%又は99%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、又は、
前記重鎖は、SEQ ID NO:90に示されるアミノ酸配列、又はSEQ ID NO:90に示されるアミノ酸配列と少なくとも90%、92%、94%、95%、96%、97%、98%又は99%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、前記軽鎖は、SEQ ID NO:91に示されるアミノ酸配列、又はSEQ ID NO:91に示されるアミノ酸配列と少なくとも90%、92%、94%、95%、96%、97%、98%又は99%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、又は、
前記重鎖は、SEQ ID NO:92に示されるアミノ酸配列、又はSEQ ID NO:92に示されるアミノ酸配列と少なくとも90%、92%、94%、95%、96%、97%、98%又は99%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、前記軽鎖は、SEQ ID NO:93に示されるアミノ酸配列、又はSEQ ID NO:93に示されるアミノ酸配列と少なくとも90%、92%、94%、95%、96%、97%、98%又は99%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、又は、
前記重鎖は、SEQ ID NO:94に示されるアミノ酸配列、又はSEQ ID NO:94に示されるアミノ酸配列と少なくとも90%、92%、94%、95%、96%、97%、98%又は99%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、前記軽鎖は、SEQ ID NO:95に示されるアミノ酸配列、又はSEQ ID NO:95に示されるアミノ酸配列と少なくとも90%、92%、94%、95%、96%、97%、98%又は99%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、又は、
前記重鎖は、SEQ ID NO:96に示されるアミノ酸配列、又はSEQ ID NO:96に示されるアミノ酸配列と少なくとも90%、92%、94%、95%、96%、97%、98%又は99%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、前記軽鎖は、SEQ ID NO:97に示されるアミノ酸配列、又はSEQ ID NO:97に示されるアミノ酸配列と少なくとも90%、92%、94%、95%、96%、97%、98%又は99%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、又は、
前記重鎖は、SEQ ID NO:98に示されるアミノ酸配列、又はSEQ ID NO:98に示されるアミノ酸配列と少なくとも90%、92%、94%、95%、96%、97%、98%又は99%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、前記軽鎖は、SEQ ID NO:99に示されるアミノ酸配列、又はSEQ ID NO:99に示されるアミノ酸配列と少なくとも90%、92%、94%、95%、96%、97%、98%又は99%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、又は、
前記重鎖は、SEQ ID NO:100に示されるアミノ酸配列、又はSEQ ID NO:100に示されるアミノ酸配列と少なくとも90%、92%、94%、95%、96%、97%、98%又は99%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、前記軽鎖は、SEQ ID NO:101に示されるアミノ酸配列、又はSEQ ID NO:101に示されるアミノ酸配列と少なくとも90%、92%、94%、95%、96%、97%、98%又は99%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。
いくつかの実施形態では、本発明に記載の抗体又はその抗原結合断片は、
(I)アミノ酸配列がSEQ ID NO:64に示される重鎖及びアミノ酸配列がSEQ ID NO:65に示される軽鎖、又は、
(II)アミノ酸配列がSEQ ID NO:68に示される重鎖及びアミノ酸配列がSEQ ID NO:69に示される軽鎖を含む。
(I)アミノ酸配列がSEQ ID NO:64に示される重鎖及びアミノ酸配列がSEQ ID NO:65に示される軽鎖、又は、
(II)アミノ酸配列がSEQ ID NO:68に示される重鎖及びアミノ酸配列がSEQ ID NO:69に示される軽鎖を含む。
いくつかの実施形態では、本発明に記載の抗体は、マウス抗体、キメラ抗体、ヒト化抗体、又は完全ヒト抗体である。
いくつかの実施形態では、本発明に記載の抗原結合断片は、Fab、Fab’、Fab’-SH、F(ab’)2、Fv、scFv又はsdAb又はダイアボディである。
いくつかの実施形態では、本発明に記載の抗体は、任意のIgGサブタイプ、例えば、IgG1、IgG2、IgG3又はIgG4であり、好ましくは、前記抗体は、低フコシル化又は無フコシル化されている。
いくつかの実施形態では、本発明に記載の抗体は、低フコシル化されている。
いくつかの実施形態では、本発明に記載の抗体は、無フコシル化されている。
別の態様では、本発明は、単離された抗CLDN-18.2抗体又はその抗原結合断片を提供し、
(1)本明細書に記載の抗CLDN-18.2抗体又はその抗原結合断片と、同じ又は完全にもしくは部分的に重複するヒトCLDN-18.2タンパク質のエピトープに結合することと、
(2)ヒトCLDN-18.2タンパク質のエピトープへの結合について、本明細書に記載の抗CLDN-18.2抗体又はその抗原結合断片と競合することと、
(3)ヒトCLDN-18.2タンパク質に結合するが、ヒトCLDN-18.1タンパク質には結合しないことと、
(4)ヒトCLDN-18.2タンパク質を発現する細胞のADCC効果を誘導することと、
(5)ヒトCLDN-18.2タンパク質を発現する細胞のCDC効果を誘導することとのうちの一つ又は複数の特性を有する。
(1)本明細書に記載の抗CLDN-18.2抗体又はその抗原結合断片と、同じ又は完全にもしくは部分的に重複するヒトCLDN-18.2タンパク質のエピトープに結合することと、
(2)ヒトCLDN-18.2タンパク質のエピトープへの結合について、本明細書に記載の抗CLDN-18.2抗体又はその抗原結合断片と競合することと、
(3)ヒトCLDN-18.2タンパク質に結合するが、ヒトCLDN-18.1タンパク質には結合しないことと、
(4)ヒトCLDN-18.2タンパク質を発現する細胞のADCC効果を誘導することと、
(5)ヒトCLDN-18.2タンパク質を発現する細胞のCDC効果を誘導することとのうちの一つ又は複数の特性を有する。
さらに別の態様では、本発明は、本明細書に記載の抗CLDN-18.2抗体又はその抗原結合断片をコードするポリヌクレオチドを提供する。
さらに別の態様では、本発明は、本明細書に記載のポリヌクレオチドを含む発現ベクターを提供し、好ましくは、前記ベクターは真核発現ベクターである。
さらに別の態様では、本発明は、本明細書に記載のポリヌクレオチド又は本明細書に記載の発現ベクターを含み、又は本発明に記載の抗CLDN-18.2抗体又はその抗原結合断片を発現する宿主細胞を提供し、好ましくは、前記宿主細胞は、真核細胞であり、さらに好ましくは、哺乳動物細胞である。
さらに別の態様では、本発明は、本明細書に記載の抗CLDN-18.2抗体又はその抗原結合断片を作製するための方法を提供し、前記方法は、前記抗体又はその抗原結合断片の発現に適した条件で、本明細書に記載の宿主細胞を培養し、発現された抗体又はその抗原結合断片を前記宿主細胞から回収することを含む。
さらに別の態様では、本発明は、本明細書に記載の抗CLDN-18.2抗体又はその抗原結合断片、本明細書に記載のポリヌクレオチド、本明細書に記載の発現ベクター、又は本明細書に記載の宿主細胞、及び薬学的に許容されるベクター又は賦形剤を含む薬物組成物を提供する。
さらに別の態様では、本発明は、本明細書に記載の抗体又はその抗原結合断片、本明細書に記載のポリヌクレオチド、本明細書に記載の発現ベクター、本明細書に記載の宿主細胞、又は本明細書に記載の薬物組成物の、CLDN-18.2により媒介される疾患又は病症を治療及び/又は予防するための薬物の作製における用途を提供し、好ましくは、前記疾患又は病症は癌である。
さらに別の態様では、本発明は、CLDN-18.2により媒介される疾患又は病症を治療及び/又は予防するための、本明細書に記載の抗体又はその抗原結合断片、本明細書に記載のポリヌクレオチド、本明細書に記載の発現ベクター、本明細書に記載の宿主細胞、又は本明細書に記載の薬物組成物を提供し、好ましくは、前記疾患又は病症は癌である。
さらに別の態様では、本発明は、CLDN-18.2により媒介される疾患又は病症を治療及び/又は予防する方法を提供し、この方法は、それを必要とする被験者に、本明細書に記載の抗体又はその抗原結合断片、本明細書に記載のポリヌクレオチド、本明細書に記載の発現ベクター、本明細書に記載の宿主細胞、又は本明細書に記載の薬物組成物を投与することを含み、好ましくは、前記疾患又は病症は癌である。
いくつかの実施形態では、前記癌は、胃癌、食道癌、胃食道癌、膵臓癌、胆管癌、肺癌、卵巣癌、結腸癌、肝臓癌、頭頸癌、胆嚢癌、腸癌と膀胱癌から選択される。
さらに別の態様では、本発明は、本明細書に記載の抗体又はその抗原結合断片、本明細書に記載のポリヌクレオチド、本明細書に記載の発現ベクター、本明細書に記載の宿主細胞、又は本明細書に記載の薬物組成物、及び一つ又は複数の別の治療剤を含む薬物組み合わせを提供する。
さらに別の態様では、本発明は、本明細書に記載の抗体又はその抗原結合断片、本明細書に記載のポリヌクレオチド、本明細書に記載の発現ベクター、本明細書に記載の宿主細胞、又は本明細書に記載の薬物組成物を含むキットを提供し、好ましくは、投与装置をさらに含む。
さらに別の態様では、本発明は、本明細書に記載の抗体又はその抗原結合断片を用いて、試料中のCLDN-18.2の存在を検出する方法を提供する。
定義
本発明の実施は別途指摘しない限り、当技術分野の技術の範囲内にある分子生物学(組換え技術を含む)、微生物学、細胞生物学、生化学、及び免疫学の従来の技術を用いる。
本発明の実施は別途指摘しない限り、当技術分野の技術の範囲内にある分子生物学(組換え技術を含む)、微生物学、細胞生物学、生化学、及び免疫学の従来の技術を用いる。
本発明をより容易に理解できるように、いくつかの技術用語を以下のように具体的に定義する。本明細書に使用される科学と技術用語は、本明細書の他の部分で特に定義されない限り、いずれも本発明の当業者に一般に理解される意味を有する。当技術分野における定義及び用語に関して、当業者は、Current Protocolsin Molecular Biology(Ausubel)を具体的に参照することができる。アミノ酸残基の略語は、当技術分野で使用される、20個の通常使用されるL-アミノ酸の一つを指す標準的な3文字及び/又は1文字コードである。本明細書(特許請求の範囲を含む)で使用される単数形は、文脈上別途明確に規定されていない限り、対応する複数形を含む。
「約」という用語は、数字や数値と併用される場合、指定された数字や数値よりも5%小さい下限から指定された数字や数値よりも5%大きい上限までの範囲内の数字や数値をカバーすることを意味する。
「及び/又は」という用語は、選択肢のうちのいずれか一つの選択肢、又は選択肢のうちのいずれか二つ以上の選択肢の組み合わせを意味すると理解されるべきである。
「CLDN-18.2」又は「Claudin18.2」という用語は、Claudin 18の二つのスプライシング変異体の一つである。該用語は、特に説明されていない限り、任意の脊椎動物(霊長類動物(例えば、ヒト)のような哺乳動物を含む)とげっ歯類動物(例えば、マウスとラット)からの任意の天然のCLDN-18.2を指す。該用語は、「全長」のプロセシングされていないCLDN-18.2及び細胞内でのプロセシングによって産生された任意の形態のCLDN-18.2又はその任意の断片をカバーする。該用語は、天然に存在するCLDN-18.2の変異体、例えば、スプライシング変異体又は対立遺伝子変異体をさらに含む。一好適な実施形態では、CLDN-18.2は、ヒトとカニクイザルからのCLDN-18.2全長又はその断片(そのシグナルペプチドを欠く成熟断片など)を指す。
「アミノ酸配列同一性パーセント(%)」又は「同一性」と略称される用語は、最大の配列同一性パーセントを得るためにアミノ酸配列をアラインメントし(必要に応じてギャップを導入)、且ついかなる保存的置換も配列同一性の一部と考えないとした時の、候補アミノ酸配列におけるアミノ酸残基と参照アミノ酸配列における同じアミノ酸残基のパーセントとして定義される。アミノ酸配列同一性パーセントを測定するために当分野の様々な方法、例えば、BLAST、BLAST-2、ALIGN又はMEGALIGN(DNASTAR)ソフトウェアといった公的に入手可能なコンピュータソフトウェアを使用して、配列アラインメントを行うことができる。当業者は、比較される配列の全長にわたって最大のアライメントを得るために必要とされる任意のアルゴリズムを含む、アライメントを測定するために適切なパラメータを決定することができる。
「免疫応答」という用語は、例えば、リンパ球、抗原提示細胞、食細胞、顆粒球及び上記細胞又は肝臓により産生される可溶性高分子(抗体、サイトカインと補体を含む)による作用を指し、該作用により、侵襲性病原体、病原体に感染した細胞又は組織、癌細胞又は自己免疫もしくは病的炎症の状態での正常なヒト細胞又は組織を、人体から選択的に損傷、破壊又は除去する。
「シグナル形質導入経路」又は「シグナル形質導入活性」という用語は、通常受容体への成長因子の結合などのタンパク質間相互作用によって引き起こされる生化学的因果関係を指し、前記関係は、細胞のある部分から細胞の別の部分へのシグナル形質導入をもたらす。一般的には、形質導入は、シグナル形質導入を引き起こす一連の反応における一つ又は複数のタンパク質上の一つ又は複数のチロシン、セリン又はスレオニン残基の特定のリン酸化を含む。最後から二番目のプロセスには、通常細胞核イベントが含まれ、それによって遺伝子発現の変化をもたらす。
「活性」又は「生物学的活性」という用語、又は「生物学的特性」又は「生物学的特徴」という用語は、ここで互換可能に使用され、エピトープ/抗原親和性と特異性、インビボ又はインビトロでCLDN-18.2活性を中和または拮抗する能力、IC50、抗体のインビボ安定性と抗体の免疫原性を含むが、これらに限定されない。当分野でよく知られている抗体の他の同定可能な生物学的特性又は特徴は、例えば、交差反応性(即ち、通常、標的ペプチドの非ヒトホモログ、又は他のタンパク質もしくは組織との交差反応性)、哺乳動物細胞におけるタンパク質の高発現レベルを維持する能力を含む。当分野でよく知られている技術を用いて、以上に言及した特性又は特徴を観察、測定又は評価し、前記技術は、ELISA、FACS又はBIACOREプラズマ共鳴分析、インビトロ又はインビボでの制限のない中和アッセイ、受容体結合、サイトカイン又は成長因子の産生及び/又は分泌、シグナル形質導入及び異なる起源(ヒト、霊長類又は任意の他の起源を含む)の組織切片の免疫組織化学を含むが、これらに限定されない。
「抗体」という用語は、必要な生物学的活性を有する任意の形態の抗体を指す。そのため、それは、最も広い意味で使用され、具体的には、モノクローナル抗体(全長モノクローナル抗体を含む)、ポリクローナル抗体、多重特異性抗体(例えば、二重特異性抗体)、ヒト化抗体、完全ヒト抗体、キメラ抗体とラクダ由来の単一ドメイン抗体を含むが、これらに限定されない。
「単離された抗体」という用語は、結合化合物の精製状態を指し、且つこの場合に、該分子が、他の生物学的分子、例えば、核酸、タンパク質、脂質、糖、又は他の物質、例えば、細胞破砕物と増殖培地を実質的に含まないことを意味する。「単離(された)」という用語は、本明細書に記載の結合化合物の実験上又は治療上の使用に明らかに干渉する量で存在しない限り、そのような物質の完全な非存在、又は水、緩衝液もしくは塩の非存在を指すわけではない。
「モノクローナル抗体」という用語は、実質的に均質な抗体の集団から得られる抗体を指し、即ち、該集団を構成する個々の抗体が、少量で存在し得る、天然に存在し得る突然変異を除いて同一であることを意味する。モノクローナル抗体は高度に特異的であり、単一の抗原エピトープに対するものである。それに対し、従来の(ポリクローナル)抗体作製物は、通常、異なるエピトープに対する(又は異なるエピトープに特異的な)多数の抗体を含む。「モノクローナル」という修飾語は、実質的に均質な抗体集団から得られる抗体の特徴を示し、任意の特定の方法による抗体の産生を必要とすると解釈すべきではない。
「全長抗体」という用語は、天然に存在する時に四本のペプチド鎖を含む免疫グロブリン分子を指す:二本の重(H)鎖(全長で約50-70kDa)と二本の軽(L)鎖(全長で約25kDa)はジスルフィド結合によって互いに連結される。各本の重鎖は、重鎖可変領域(本明細書においてVHと略される)と重鎖定常領域(本明細書においてCHと略される)からなる。重鎖定常領域は、3つのドメインCH1、CH2及びCH3からなる。各本の軽鎖は、軽鎖可変領域(本明細書においてVLと略される)と軽鎖定常領域からなる。軽鎖定常領域は、一つのドメインCLからなる。VHとVL領域は、高い可変性を有する相補性決定領域(CDR)と、隔てられてより保存的で、フレームワーク領域(FR)と呼ばれる領域とにさらに細分されてもよい。各VH又はVL領域は、アミノ基末端からカルボキシル基末端へ、FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3、FR4の順序で並んだ3つのCDRと4つのFRからなる。重鎖と軽鎖の可変領域は、抗原と相互作用する結合ドメインを含む。抗体の定常領域は、宿主組織又は因子(免疫系の種々の細胞(例えば、エフェクター細胞)と古典的補体系の第1の成分(Clq)を含む)への免疫グロブリンの結合を媒介することができる。
「Fc領域」という用語は、少なくとも一部の定常領域を含む免疫グロブリン重鎖のC-末端領域を定義するためのものである。該用語は、天然配列Fc領域と変異体Fc領域とを含む。一実施形態では、ヒトIgG重鎖Fc領域は、重鎖のCys226から又はPro230からカルボキシル基末端まで延びる。しかしながら、Fc領域のC-末端リジン(Lys447)は存在しても又は存在しなくてもよい。Fc領域又は定常領域におけるアミノ酸残基の番号付けは、本明細書に特に明記しない限り、Kabat,E.A.ら,Sequences of Proteins of Immunological Interest,第5版,Public Health Service National Institutes of Health,Bethesda,MD(1991),NIH Publication 91-3242に記載されるように、EUインデックスとも呼ばれるEU番号付けシステムに基づて行われる。
用語抗体(「親抗体」)の「抗原結合断片」は、抗体の断片又は誘導体を含み、通常、親抗体の抗原結合領域又は可変領域(例えば、一つ又は複数のCDR)の少なくとも一つの断片を含み、それは、親抗体の少なくともいくつかの結合特異性を維持する。抗原結合断片の例は、Fab、Fab’、F(ab’)2及びFv断片、ダイアボディ、線状抗体、sc-Fvなどの一本鎖抗体分子、抗体断片からなるナノ抗体(nanobody)と多重特異性抗体を含むが、これらに限定されない。抗体の抗原結合活性がモル濃度ベースで表される場合、結合断片又は誘導体は、通常、その抗体の抗原結合活性の少なくとも10%を維持する。好ましくは、結合断片又は誘導体は、親抗体の抗原結合親和性の少なくとも20%、50%、70%、80%、90%、95%又は100%以上を維持する。抗体の抗原結合断片は、その生物学的活性を有意に改変しない保存的又は非保存的アミノ酸置換(抗体の「保存的変異体」又は「機能保存的変異体」と呼ばれる)を含み得ることも考えられる。「結合化合物」という用語は、抗体及びその結合断片の両方を指す。
「一本鎖Fv」又は「scFv」抗体という用語は、抗体のVHとVLドメインを含む抗体断片を指し、ここで、これらのドメインは単一ポリペプチド鎖に存在する。Fvポリペプチドは、一般的には、VHとVLドメインとの間のポリペプチドリンカーをさらに含み、それは、scFvが抗原結合に必要な構造を形成することを可能にする。
「ドメイン抗体」という用語は、重鎖可変領域又は軽鎖可変領域のみを含む免疫機能性免疫グロブリン断片である。いくつかの場合に、二つ以上のVH領域とペプチドリンカーは共有結合して、二価ドメイン抗体を形成する。二価ドメイン抗体の2つのVH領域は、同じ又は異なる抗原を標的化することができる。
「二価抗体」という用語は、2つの抗原結合部位を含む。いくつかの場合に、2つの結合部位は、抗原特異性が同じである。しかしながら、二価抗体は二重特異的であってもよい。
「ダイアボディ」という用語は、二つの抗原結合部位を有する小抗体断片を指し、前記断片は、同じポリペプチド鎖(VH-VL又はVL-VH)において軽鎖可変ドメイン(VL)に連結される重鎖可変ドメイン(VH)を含む。同じ鎖の二つのドメインの間の対合を可能にしないほど短いリンカーを使用することによって、該ドメインは別の鎖の相補的ドメインと対合し、二つの抗原結合部位を産生する。
「キメラ抗体」という用語は、第1の抗体の可変ドメインと第2の抗体の定常ドメインを有する抗体であり、ここで、第1の抗体と第2の抗体は異なる種に由来する。通常、可変ドメインは、げっ歯動物などの抗体(「親抗体」)から得られたが、定常ドメイン配列はヒト抗体から得られ、それにより親げっ歯動物抗体に比べて、得られたキメラ抗体は、ヒト被験者で有害な免疫応答を誘導する可能性が低い。
「ヒト化抗体」という用語は、ヒトと非ヒト(例えば、マウス、ラット)抗体に由来する配列を含む抗体形態を指す。一般的には、ヒト化抗体は、少なくとも一つ、通常二つの可変ドメインを含み、ここで、全て又は実質的に全ての超可変ループは、非ヒト免疫グロブリンの超可変ループと同等であるが、全て又は実質的に全てのフレームワーク(FR)領域は、ヒト免疫グロブリン配列のフレームワーク領域である。ヒト化抗体は、任意選択的に、少なくとも一部のヒト免疫グロブリン定常領域(Fc)を含んでもよい。
「完全ヒト抗体」という用語は、ヒト免疫グロブリンタンパク質配列のみを含む抗体を指す。マウスにおいて、マウス細胞又はマウス細胞に由来するハイブリドーマで産生される場合、完全ヒト抗体は、マウス糖鎖を含んでもよい。同様に、「マウス抗体」は、マウス免疫グロブリン配列のみを含む抗体を指す。又は、ラット、ラット細胞又はラット細胞に由来するハイブリドーマで産生される場合、完全ヒト抗体は、ラット糖鎖を含んでもよい。同様に、「ラット抗体」は、ラット免疫グロブリン配列のみを含む抗体を指す。
「アイソタイプ」抗体は、重鎖定常領域遺伝子により提供された抗体クラス(例えば、IgM、IgE、IgG1、IgG2又はIgG4などのIgG)を指す。アイソタイプは、これらのクラスの一つの修飾形態をさらに含み、ここで、修飾は、Fc機能を改変するように、例えば、エフェクター機能又はFc受容体への結合を強めるか又は弱めるように、産生されている。
「エピトープ」という用語は、抗体が結合した抗原領域を指す。エピトープは、連続したアミノ酸から形成されてもよく、又はタンパク質の三次折り畳みによって並置された非連続アミノ酸から形成されてもよい。
「親和性」又は「結合親和性」は、結合対のメンバー間の相互作用を反映する固有の結合親和性を指す。分子Xの、そのパートナーYに対する親和性は、通常、解離速度定数と結合速度定数(それぞれkdisとkonである)との比である平衡解離定数(KD)によって表すことができる。親和性は、当分野の既知の一般的な方法によって測定することができる。親和性を測定するための一つの具体的な方法は、本明細書におけるForteBio動力学結合アッセイである。
「結合しない」タンパク質又は細胞という用語は、タンパク質又は細胞と結合しないか、又は高い親和性でそれと結合しないことを指し、即ち、タンパク質又は細胞に結合するKDは、1.0×10-6M以上であり、さらに好ましくは、1.0×10-5M以上であり、さらに好ましくは、1.0×10-4M以上であり、1.0×10-3M以上であり、さらに好ましくは、1.0×10-2M以上である。
「高親和性」という用語は、IgG抗体にとっては、抗原に対するKDが1.0×10-6M以下であり、好ましくは、5.0×10-8M以下であり、さらに好ましくは、1.0×10-8M以下であり、5.0×10-9M以下であり、さらに好ましくは、1.0×10-9M以下であることを指す。他の抗体サブタイプに対して、「高親和性」結合は変化し得る。例えば、IgMサブタイプの「高親和性」結合は、KDが10-6M以下であり、好ましくは、10-7M以下であり、さらに好ましくは、10-8M以下であることを指す。
「抗体依存性細胞傷害」、「抗体依存性細胞媒介性細胞傷害」又は「ADCC」という用語は、細胞媒介性免疫防御を指し、ここで、免疫系エフェクター細胞は、細胞膜表面抗原が抗体、例えばClaudin18.2抗体に結合した標的細胞、例えば、癌細胞を能動的に溶解する。
「補体依存性細胞傷害」又は「CDC」という用語は、表面抗原に結合した時に、膜攻撃複合体の形成及び標的細胞溶解を含む典型的な補体経路を引き起こすIgGとIgM抗体のエフェクター機能を指す。本発明の抗体は、Claudin 18.2に結合すると、癌細胞に対するCDCを引き起こす。
「核酸」又は「ポリヌクレオチド」という用語は、デオキシリボ核酸(DNA)又はリボ核酸(RNA)及び一本鎖又は二本鎖形態のそのポリマーを指す。特に限定されない限り、用語は、参照核酸と似ている結合特性を有し、且つ天然に存在するヌクレオチドと似ている方式で代謝される、既知の天然ヌクレオチドの類似体を有する核酸を含む(Karikoらの米国特許第No.8,278,036号を参照し、それは、ウリジンがシュードウリジンに置換されたmRNA分子、前記mRNA分子を合成する方法及び治療性タンパク質をインビボ送達するための方法を開示した)。特に明記しない限り、特定の核酸配列は、保存的に修飾されたその変異体(例えば、縮重コドン置換)、対立遺伝子、オルソログ、SNPと相補的配列及び明示的に示された配列をさらに暗黙的に含む。具体的には、縮重コドン置換は、その中から選択された一つ又は複数の(又は全ての)コドンの第3位が混合塩基及び/又はデオキシイノシン残基に置換された配列を生成することによって実現し得る(Batzerら,Nucleic Acid Res.19:5081(1991)、Ohtsukaら,J.Biol.Chem.260:2605-2608(1985)、及びRossoliniら,Mol.Cell.Probes 8:91-98(1994))。
「構築体」は、任意の組換えポリヌクレオチド分子(例えば、プラスミド、コスミド、ウイルス、自律複製ポリヌクレオチド分子、ファージ、又は線状もしくは環状の一本鎖もしくは二本鎖DNAもしくはRNAポリヌクレオチド分子)を指し、任意の起源から派生し、ゲノムとの組み込み又は自律複製によって、以下のポリヌクレオチド分子を構成することができ、そのうち、すでに機能的操作する方式で一つの又は複数のポリヌクレオチド分子に連結されている(即ち、操作可能に連結されている)。組換え構築体は、通常、宿主細胞におけるポリヌクレオチドの転写を誘導する、転写開始調節配列に操作可能に連結された本発明のポリヌクレオチドを含む。本発明の核酸の発現は、異種及び非異種(即ち、内因性)プロモーターの両方を使用して誘導され得る。
「ベクター」は、形質転換の目的(即ち、宿主細胞への異種DNAの導入する)に使用され得る任意の組換えポリヌクレオチド構築体を指す。一つのタイプのベクターは、「プラスミド」であり、環状二本鎖DNAループを指し、追加のDNA領域セグメントを該ループに連結することができる。別のタイプのベクターは、ウイルスベクターであり、ここで、追加のDNA領域セグメントをウイルスゲノムに連結することができる。いくつかのベクターは、導入された宿主細胞において自律複製可能である(例えば、細菌複製始点を有する細菌ベクター及び遊離型哺乳動物ベクター)。宿主細胞に導入された後、他のベクター(例えば、非遊離型哺乳動物ベクター)は、宿主細胞のゲノムに組み込まれ、そのため宿主ゲノムと共に複製される。また、いくつかのベクターは、操作可能に連結された遺伝子の発現を誘導することができる。本明細書において、このようなベクターは、「発現ベクター」と呼ばれる。
本明細書に使用される用語「発現ベクター」は、宿主細胞に形質転換、トランスフェクト又は形質導入された時に、目的遺伝子を複製し、発現し得る核酸分子を指す。発現ベクターは、ベクターを維持し、且つ必要な場合に宿主内で増殖を提供することを確保するために、一つ又は複数の表現型選択マーカー及び複製始点を含む。
細胞又は受容体のための「活性化」、「刺激」と「処理」は、文脈で別途または明示的に規定されていない限り、同じ意味、例えば、細胞又は受容体のリガンドによる活性化、刺激又は処理を有してもよい。「リガンド」は、天然と合成のリガンド、例えば、サイトカイン、サイトカイン変異体、類似体、突然変異タンパク質及び抗体に由来する結合化合物を含む。「リガンド」は、小分子、例えば、サイトカインのペプチド模倣体と抗体のペプチド模倣体をさらに含む。「活性化」は、内部メカニズム及び外部または環境因子によって調節される細胞活性化を指し得る。「応答/反応」、例えば、細胞、組織、器官又は生物の応答は、生化学的又は生理学的挙動(例えば、生物領域室内の濃度、密度、接着又は移動、遺伝子発現速度又は分化状態)の改変を含み、ここで、改変は、活性化、刺激又は治療に関連しており、又は、例えば、遺伝的プログラミングなどの内部メカニズムに関連している。
本明細書で使用されるように、任意の疾患又は病症の「治療」又は「医学的治療」という用語は、一実施形態において、疾患又は病症を改善する(即ち、疾患の進行又はその臨床的症状の少なくとも一つを遅らせるか、又は阻止するか、又は低減する)ことを指す。別の実施形態では、「治療」又は「医学的治療」は、患者が識別できない可能性のある物理的パラメータを含む、少なくとも一つの身体パラメータを軽減又は改善することを指す。別の実施形態では、「治療」又は「医学的治療」は、身体的(例えば、識別可能な症状の安定)、生理的(例えば、身体パラメータの安定)又はその両方において、疾患又は病症を調節することを指す。疾患の治療及び/又は予防を評価するための方法は、本明細書に明示的に記載されていない限り、通常、当分野で一般的に知られている。
「被験者」は、任意のヒト又は非ヒト動物を含む。「非ヒト動物」という用語は、全ての脊椎動物、例えば、非ヒト霊長類動物、ヒツジ、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ニワトリ、両生動物、爬虫動物などのような哺乳動物と非哺乳動物を含む。本明細書で使用されるように、「cyno」又は「カニクイザル」という用語は、カニクイザルを指す。
一つ又は複数の他の治療剤の「併用」投与は、同時(共同)投与と任意の順序での連続投与を含む。
「治療有効量」、「治療有効用量」と「有効量」は、単独で又は他の治療薬物と組み合わせて細胞、組織又は被験者に投与される場合、本発明のCLDN-18.2抗体又はその抗原結合断片の、一つ又は複数の疾患もしくは病状の症状又は該疾患もしくは病状の進行を効果的に予防又は改善する量を指す。治療有効用量は、症状の改善を導くのに十分な抗体又はその抗原結合断片の量、例えば、関連する医学的病状を治療、治癒、予防又は改善するか、又はこのような病状の治療、治癒、予防又は改善の速度を向上させる量をさらに指す。個体に単独で投与される活性成分が投与される場合、治療有効用量は該成分のみを指す。組み合わせ投与の場合、治療有効用量は、組み合わせ、逐次投与、または同時投与にかかわらず、治療効果を導く活性成分の総合的な量を指す。治療剤の有効量は、診断基準又はパラメータを少なくとも10%向上させることができ、通常、少なくとも20%であり、好ましくは、少なくとも約30%であり、さらに好ましくは、少なくとも40%であり、最も好ましくは、少なくとも50%である。
「癌」と「癌性」は、哺乳動物における、通常、細胞増殖が制御できないことを特徴とする生理学的疾患を指すか、又は記述する。この定義には、良性と悪性の癌及び休眠している腫瘍又は微小転移が含まれる。癌の例は、癌、リンパ腫、芽細胞腫、肉腫、及び白血病を含むが、これらに限定されない。このような癌のより具体的な例は、扁平上皮癌、肺癌(小細胞肺癌、非小細胞肺癌、肺の腺癌、及び肺の扁平上皮癌を含む)、腹膜癌、肝細胞癌、胃の癌又は胃癌(胃腸癌を含む)、膵臓癌、膠芽細胞腫、子宮頸癌、卵巣癌、肝臓癌、膀胱癌、ヘパトーマ(hepatoma)、乳癌、結腸癌、結腸直腸癌、子宮内膜又は子宮癌、唾液腺癌、腎臓癌または腎臓の癌、肝臓癌、前立腺癌、外陰癌、甲状腺癌、肝臓の癌、及び様々なタイプの頭頸癌、及びB細胞リンパ腫(低悪性度/濾胞性非ホジキンリンパ腫(NHL)、小リンパ球性(SL)NHL、中悪性度/濾胞性NHL、中悪性度びまん性NHL、高悪性度免疫芽球性NHL、高悪性度リンパ芽球性NHL、高悪性度小型非切れ込み核細胞性NHL、蓄積症(bulky disease)NHL、マントル細胞リンパ腫、AIDS関連リンパ腫、及びワルデンストレーム(Waldenstrom)高ガンマグロブリン血症を含む)、慢性リンパ性白血病(CLL)、急性リンパ芽球性白血病(ALL)、ヘアリー細胞白血病、慢性骨髄芽球性白血病と移植後リンパ増殖性障害(PTLD)、及び母斑症(phakomatoses)、浮腫(脳腫瘍に関連するものなど)とメイグス(Meigs)症候群に関連する異常な血管増殖を含む。
抗CLDN-18.2抗体
一態様では、本発明は、抗CLDN-18.2抗体又はその抗原結合断片を提供する。「抗CLDN-18.2抗体」、「抗CLDN-18.2」、「CLDN-18.2抗体」又は「CLDN-18.2に結合する抗体」という用語は、CLDN-18.2を標的化する診断剤及び/又は治療剤として使用することができるように、十分な親和性でCLDN-18.2タンパク質又はその断片に結合することができる抗体を指す。
一態様では、本発明は、抗CLDN-18.2抗体又はその抗原結合断片を提供する。「抗CLDN-18.2抗体」、「抗CLDN-18.2」、「CLDN-18.2抗体」又は「CLDN-18.2に結合する抗体」という用語は、CLDN-18.2を標的化する診断剤及び/又は治療剤として使用することができるように、十分な親和性でCLDN-18.2タンパク質又はその断片に結合することができる抗体を指す。
本発明の抗体は、抗体を産生するための任意の適切な方法を用いて産生され得る。任意の適切な形態のCLDN-18.2は、いずれも抗体を産生する免疫原(抗原)として使用することができる。限定ではなく例示により、任意のCLDN-18.2変異体又はその断片はいずれも免疫原として使用することができる。いくつかの実施形態では、マウスモノクローナル抗ヒトCLDN-18.2抗体を産生するハイブリドーマ細胞は、当分野でよく知られている方法によって産生し得る。げっ歯動物(例えばマウス)に由来する抗体は、インビボで治療薬物として使用される場合、望ましくない抗体免疫原性を引き起こす可能性があり、繰り返し使用すると、治療性抗体に対する免疫応答が人体に生じ、このような免疫応答は、少なくとも治療効果の喪失をもたらし、重篤な場合には潜在的に致死的なアレルギー反応を引き起こす。げっ歯動物抗体の免疫原性を低下させる一つの方法は、キメラ抗体の産生を含み、ここで、マウス可変領域をヒト定常領域と融合させる(Liuら(1987)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 84:3439-43)。しかしながら、キメラ抗体における完全なげっ歯動物可変領域の保存は、依然として、患者において有害な免疫原性を引き起こす可能性がある。げっ歯動物可変ドメインの相補的決定領域(CDR)ループのヒトフレームワークへの移植(即ちヒト化)は、すでにげっ歯動物配列をさらに最小にするために用いられている(Jonesら(1986)Nature 321:522、Verhoeyenら(1988)Science 239:1534)。
いくつかの実施形態では、本発明のキメラ又はヒト化抗体は、作製されたマウスモノクローナルハイブリドーマ抗体の配列に基づいて作製することができる。重鎖と軽鎖免疫グロブリンをコードするDNAは、標的マウスハイブリドーマから得られ、且つ非マウス(例えば、ヒト)免疫グロブリン配列を含むように、標準的な分子生物学的技術を用いてエンジニアリングされる可能である。
いくつかの実施形態では、本発明に記載のキメラCLDN-18.2抗体は、当分野の既知の方法を用いてハイブリドーマ由来の免疫グロブリン重鎖と軽鎖可変領域をヒトIgG定常領域と効果的に連結して(例えば、Cabillyらの米国特許第No.4,816,567号を参照)、キメラ重鎖とキメラ軽鎖を得て作製することができる。いくつかの実施形態では、本発明のキメラ抗体に含まれる定常領域は、任意のヒトIgGサブタイプ、例えば、IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、好ましくは、IgG4から選択されてもよい。
いくつかの実施形態では、本発明のキメラCLDN-18.2抗体は、キメラ軽鎖とキメラ重鎖の発現プラスミドが発現細胞を「混合及び一致」の形でトランスフェクトすることによって得ることができ、このような「混合及び一致」の抗体のCLDN-18.2結合は、上記結合アッセイと他の一般的な結合アッセイ(例えば、ELISA)で試験することができる。
本発明の前記抗体の可変領域CDRの正確なアミノ酸配列境界は、よく知られている多数のスキームのいずれかを用いて確定することができ、抗体の三次元構造とCDRループのトポロジーに基づくChothia(Chothiaら.(1989)Nature 342:877-883、Al-Lazikaniら,「Standard conformations for the canonical structures of immunoglobulins」,Journal of Molecular Biology,273,927-948(1997))、抗体配列可変性に基づくKabat(Kabatら,Sequences of Proteins of Immunological Interest,第4版,U.S. Department of Health and Human Services,National Institutes of Health(1987)),AbM(University of Bath),Contact(University College London),国際ImMunoGeneTics database(IMGT)(1999 Nucleic Acids Research,27,209-212)、及び多数の結晶構造を利用する近傍伝播クラスタリング(affinity propagation clustering)に基づくNorth CDR定義を含む。本発明抗体のCDRは、当業者により、当分野の任意のスキーム(例えば、異なる割り当てシステム又は組み合わせ)に基づいて境界を確定することができる。
注意すべきこととして、異なる割り当てシステムに基づいて得られた同一の抗体の可変領域のCDRの境界は異なり得る。即ち、異なる割り当てシステムで定義された同一の抗体可変領域のCDR配列は異なる。そのため、本発明で定義された具体的なCDR配列で抗体を限定する場合、前記抗体の範囲は、以下のような抗体をさらにカバーしている。その可変領域配列が前記の具体的なCDR配列を含むが、異なるスキーム(例えば、異なる割り当てシステム又は組み合わせ)を適用したため、その記載されているCDR境界が本発明で定義された具体的なCDR境界と異なる。
異なる特異性(即ち、異なる抗原に対する異なる結合部位)を有する抗体は、異なるCDRを有する。しかしながら、CDRは抗体間で異なるが、CDR内には限られた数のアミノ酸位置のみが抗原結合に直接関与している。Kabat、Chothia、AbM、ContactとNorth方法のうちの少なくとも二つを用いて、最小重複領域を確定することによって、抗原結合用の「最小結合単位」を提供することができる。最小結合単位はCDRのサブパートであってもよい。当業者に明らかなように、抗体の構造とタンパク質の折り畳みによって、CDR配列の他の部分の残基を確定することができる。そのため、本発明は、本明細書に提示される任意のCDRの変異体も考慮する。例えば、一つのCDRの変異体において、最小結合単位のアミノ酸残基は、そのままであってもよいが、Kabat又はChothiaに基づいて定義された他のCDR残基は、保存アミノ酸残基に置換されてもよい。
本発明に記載のヒト化抗体は、当分野の既知の方法を用いてマウスCDR領域をヒト生殖系列フレームワーク領域に挿入することができる。Winterらの米国特許第No.5,225,539号及びQueenらの米国特許第No.5,530,101、5,585,089、5,693,762と6,180,370号を参照する。
いくつかの実施形態では、アミノ酸変化は、アミノ酸欠失、挿入又は置換を含む。いくつかの実施形態では、本発明の抗CLDN-18.2抗体又はその抗原結合断片は、アミノ酸欠失、挿入又は置換により突然変異しているが、依然として上記抗体と(特に上記配列に記載されたCDR領域において)少なくとも約90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%又は100%の同一性を有するアミノ酸配列を有する抗体を含む。いくつかの実施形態では、本発明の抗体は、具体的な配列に記載されたCDR領域と比較した場合、CDR領域において、アミノ酸欠失、挿入又は置換により突然変異されたアミノ酸は、1、2、3、4又は5個以下である。
いくつかの実施形態では、本発明の抗体をコードするポリヌクレオチドは、ヌクレオチド欠失、挿入又は置換により突然変異しているが、依然として上記配列に記載されたCDRに対応するコード領域と少なくとも約60、70、80、90、95又は100%の同一性を有するポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、本明細書に提供される抗体のFc領域に一つ又は複数のアミノ酸修飾を導入し、それによりFc領域変異体を産生することができる。Fc領域変異体は、一つ又は複数のアミノ酸位置にアミノ酸修飾(例えば、置換)が含まれるヒトFc領域配列(例えば、ヒトIgG1、IgG2、IgG3又はIgG4 Fc領域)を含んでもよい。
いくつかの実施形態では、システイン操作された抗体、例えば「チオMAb」を産生することが望ましい場合があり、ここで、抗体の一つ又は複数の残基がシステイン残基で置換されている。
いくつかの実施形態では、抗体は、そのグリコシル化の程度を増加又は減少させ、及び/又はそのグリコシル化パターンを改変するように改変され得る。抗体のグリコシル化部位への付加又は欠失は、一つ又は複数のグリコシル化部位を産生又は除去するようにアミノ酸配列を改変することによって容易に実現することができる。例えば、一つ又は複数のグリコシル化部位を除去するように一つ又は複数のアミノ酸置換を実施することによって、該部位でグリコシル化を除去することができる。改変されたタイプのグリコシル化を有する抗体、例えば、フコシル残基の量が減少した低もしくは非フコース化抗体又はバイセクティングGlcNac構造が増加した抗体を作製することができる。このような改変されたグリコシル化パターンは、抗体のADCC能力を向上させることが立証されている。
いくつかの好適な実施形態では、本発明は、以下のような抗体を提供し、この抗体は、低フコシル化又は無フコシル化されているため、抗体とエフェクター細胞における発現受容体との結合親和性を有意に増加させることができ、それによって抗体が増強された抗体依存性細胞媒介性細胞傷害(ADCC)活性を有する。フコースの量は、MALDI-TOF質量分析によって測定された、Asn 297に連結される全ての糖構造(例えば、複合体化、ハイブリッド及び高マンノース構造)の合計に対して、Asn297位置の糖鎖内のフコースの平均量を計算することによってフコースの量を確定することができ、例えば、WO2008/077546に記載のとおりである。Asn297は、Fc領域中の約位置297(Fc領域残基のEU番号)に位置するアスパラギン酸残基を指し、しかしながら、抗体における微小な配列変化のため、Asn297は、位置297の上流又は下流約±3個のアミノ酸位置、すなわち、位置294から300に位置する場合もある。例えば、US2003/0157108;US2004/0093621を参照されたい。このような抗体変異体は、脱フコシル化又は低フコシル化抗体を産生することができる細胞株で産生され得る。このような細胞の例は、タンパク質フコシル化を欠損しているLecl3 CHO細胞を含む(Ripka,J.ら,Arch.Biochem.Biophys.249(1986):533-545、US2003/0157108。いくつかの実施形態では、フコシダーゼを用いて抗体のフコース残基を切除する。いくつかの実施形態では、糖質調節剤を用いて抗体のフコース残基を制御する。糖質調節剤は、上海奥浦邁生物科技株式会社から購入できるCDFS01であってもよい。脱フコシル化は、当分野でよく知られている一般的な方法で行うことができる。
抗体のフコシル化のレベルは、構造的に定義され得る。本明細書に記載したように、「非フコシル化」又は「無フコシル化されている」は、抗体において、フコースの含有量が5%未満、例えば、約0%であり、1%未満、2%未満、3%未満、4%未満であることを指す。「低フコシル化」という用語は、抗体において、フコースの含有量が約5%以上30%未満であることを指し、例えば、抗体におけるフコースの含有量は、約5%~10%、10%~15%、15%~20%、20%~25%、25%~30%、10%~20%、20%~30%、10%~30%である。「低フコシル化又は無フコシル化されている」という用語は、抗体におけるフコースの含有量が30%未満であることを指す。
いくつかの実施形態では、本明細書に提供される抗体は、当分野で知られており且つ容易に得られる他の非タンパク質部分を含むように、さらに修飾されてもよい。抗体誘導体化に適した部分は、水溶性ポリマーを含むが、それに限られない。水溶性ポリマーの非限定的な例として、ポリエチレングリコール(PEG)、エチレングリコール/プロピレングリコールポリマー、カルボキシメチルセルロース、デキストラン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリ-1,3-ジオキサン、ポリ-1,3,6-トリオキサン、エチレン/無水マレイン酸コポリマー、ポリアミノ酸(ホモポリマー又はランダムコポリマー)、及びデキストラン又はポリ(n-ビニルピロリドン)ポリエチレングリコール、プロピレングリコールホモポリマー、ポリプロピレンオキシド/エチレンオキシドコポリマー、ポリオキシエチル化ポリオール(例えば、グリセロール)、ポリビニルアルコール及びそれらの混合物が挙げられるが、それらに限らない。
抗体発現
さらに別の態様では、本発明は、本明細書に記載の抗CLDN-18.2抗体又はその抗原結合断片をコードするポリヌクレオチドを提供する。前記ポリヌクレオチドは、抗体の軽鎖可変領域及び/又は重鎖可変領域のアミノ酸配列をコードするポリヌクレオチド、又は抗体の軽鎖及び/又は重鎖のアミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含んでもよい。
さらに別の態様では、本発明は、本明細書に記載の抗CLDN-18.2抗体又はその抗原結合断片をコードするポリヌクレオチドを提供する。前記ポリヌクレオチドは、抗体の軽鎖可変領域及び/又は重鎖可変領域のアミノ酸配列をコードするポリヌクレオチド、又は抗体の軽鎖及び/又は重鎖のアミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含んでもよい。
さらに別の態様では、本発明は、本明細書に記載のポリヌクレオチドを含む発現ベクターを提供し、好ましくは、前記ベクターは真核発現ベクターである。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のポリヌクレオチドは一つ又は複数の発現ベクターに含まれる。
さらに別の態様では、本発明は、本明細書に記載のポリヌクレオチド又は本明細書に記載の発現ベクターを含む宿主細胞を提供し、好ましくは、前記宿主細胞は、真核細胞であり、さらに好ましくは、哺乳動物細胞である。
さらに別の態様では、本発明は、本明細書に記載の抗CLDN-18.2抗体又はその抗原結合断片を作製するための方法を提供し、前記方法は、前記抗体又はその抗原結合断片発現に適した条件で、本明細書に記載の宿主細胞で前記抗体又はその抗原結合断片を発現し、発現された抗体又はその抗原結合断片を前記宿主細胞から回収することを含む。
本発明は、アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション(ATCC)から入手可能な複数の不死化細胞株を含む、本発明の組換え抗体を発現するための哺乳動物宿主細胞を提供する。これらは、特にチャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞、NS0、SP2/0細胞、HeLa細胞、ベビーハムスター腎臓(BHK)細胞、サル腎臓細胞(COS)、ヒト肝細胞癌細胞、A549細胞、293T細胞及び多くの他の細胞株を含む。哺乳動物宿主細胞は、ヒト、マウス、ラット、イヌ、サル、ブタ、ヤギ、ウシ、ウマとハムスター細胞を含む。特に好ましい細胞株は、どの細胞株が高い発現レベルを有するかを測定することによって選択される。
一実施形態では、本発明は、抗CLDN-18.2抗体を作製する方法を提供し、ここで、前記方法は、発現ベクターを哺乳動物宿主細胞に導入する時、宿主細胞内での抗体の発現を可能にするか、又はより好ましくは宿主細胞が増殖する培地中に抗体を分泌させることを可能にするように、宿主細胞を十分な時間培養して、抗体を産生することを含む。抗体は、標準タンパク質精製方法を用いて培地から回収することができる。
異なる細胞系により発現されるか、又はトランスジェニック動物において発現される抗体は、互いに異なるグリコシル化を有する可能性が高い。しかしながら、本明細書による核酸分子によってコードされるか、又は本明細書によるアミノ酸配列を含む全ての抗体は、抗体のグリコシル化にかかわらず、本発明の構成要素である。同様に、いくつかの実施形態では、非フコシル化抗体は、有利であり、これは、それらが、通常、インビトロとインビボにおいてそのフコシル化対応物よりも強力な効力を有し、それらの糖構造が天然ヒト血清IgGの正常な成分であるので、免疫原性である可能性が低いためである。
薬物組成物と薬物製剤
さらに別の態様では、本発明は、本明細書に記載の抗CLDN-18.2抗体又はその抗原結合断片、本明細書に記載のポリヌクレオチド、本明細書に記載の発現ベクター、本明細書に記載の宿主細胞、及び薬学的に許容されるベクター又は賦形剤を含む薬物組成物を提供する。
さらに別の態様では、本発明は、本明細書に記載の抗CLDN-18.2抗体又はその抗原結合断片、本明細書に記載のポリヌクレオチド、本明細書に記載の発現ベクター、本明細書に記載の宿主細胞、及び薬学的に許容されるベクター又は賦形剤を含む薬物組成物を提供する。
理解すべきこととして、本発明による抗CLDN-18.2抗体又はその薬物組成物は、製剤における適切なベクター、賦形剤及び他の試薬と組み込んで併用投与することによって、改善された転移、送達、耐性などを提供することができる。
「薬物組成物」という用語は、それに含まれる活性成分が生物学的に有効な形態で存在することを可能にし、前記製剤が投与される被験者に対して許容されない毒性を有する他の成分を含まない製剤を指す。
本明細書に記載の抗CLDN-18.2抗体を含む薬物製剤は、所望の純度を有する本発明の抗CLDN-18.2抗体を、一つ又は複数の任意選択的な医薬的アジュバント(Remington’s Pharmaceutical Sciences,第16版,Osol,A.による編集(1980))と混合することによって、好ましくは、水溶液又は凍結乾燥製剤の形態で作製することができる。
本発明の薬物組成物又は製剤は、治療される特定の適応症に必要とされる一つ又は複数の他の活性成分をさらに含んでもよく、好ましくは、互いに悪影響を及ぼしない、相補的活性を有するそれらの活性成分を有する。いくつかの実施形態では、他の活性成分は、化学療法剤、免疫チェックポイント阻害剤、増殖阻害剤、抗生物質、または既知の種々の抗腫瘍剤または抗癌剤であり、前記活性成分は、意図する目的に有効な量で組み合わせて適切に存在する。いくつかの実施形態では、本発明の薬物組成物は、抗CLDN-18.2抗体をコードするポリヌクレオチドの組成物をさらに含む。
さらに別の態様では、本発明は、本明細書に記載の抗体又はその抗原結合断片、本明細書に記載のポリヌクレオチド、本明細書に記載の発現ベクター、本明細書に記載の宿主細胞、又は本明細書に記載の薬物組成物、及び一つ又は複数の別の治療剤を含む薬物組み合わせを提供する。
さらに別の態様では、本発明は、本明細書に記載の抗体又はその抗原結合断片、本明細書に記載のポリヌクレオチド、本明細書に記載の発現ベクター、本明細書に記載の宿主細胞、又は本明細書に記載の薬物組成物を含むキットを提供し、好ましくは、投与装置をさらに含む。
医薬用途
さらに別の態様では、本発明は、本明細書に記載の抗体又はその抗原結合断片、本明細書に記載のポリヌクレオチド、本明細書に記載の発現ベクター、本明細書に記載の宿主細胞、又は本明細書に記載の薬物組成物の、CLDN-18.2により媒介される疾患又は病症を治療及び/又は予防するための薬物の作製における用途を提供し、好ましくは、前記疾患又は病症は癌である。
さらに別の態様では、本発明は、本明細書に記載の抗体又はその抗原結合断片、本明細書に記載のポリヌクレオチド、本明細書に記載の発現ベクター、本明細書に記載の宿主細胞、又は本明細書に記載の薬物組成物の、CLDN-18.2により媒介される疾患又は病症を治療及び/又は予防するための薬物の作製における用途を提供し、好ましくは、前記疾患又は病症は癌である。
さらに別の態様では、本発明は、CLDN-18.2により媒介される疾患又は病症を治療及び/又は予防するための、本明細書に記載の抗体又はその抗原結合断片、本明細書に記載のポリヌクレオチド、本明細書に記載の発現ベクター、本明細書に記載の宿主細胞、又は本明細書に記載の薬物組成物を提供し、好ましくは、前記疾患又は病症は癌である。
さらに別の態様では、本発明は、CLDN-18.2により媒介される疾患又は病症を治療及び/又は予防する方法を提供し、それを必要とする被験者に、本明細書に記載の抗体又はその抗原結合断片、本明細書に記載のポリヌクレオチド、本明細書に記載の発現ベクター、本明細書に記載の宿主細胞、又は本明細書に記載の薬物組成物を投与することを含み、好ましくは、前記疾患又は病症は癌である。
いくつかの実施形態では、前記癌は、胃癌、食道癌、胃食道癌、膵臓癌、胆管癌、肺癌、卵巣癌、結腸癌、肝臓癌、頭頸癌、胆嚢癌、腸癌と膀胱癌から選択される。
いくつかの実施形態では、本発明の投与方式は、経口投与、静脈内投与、皮下投与、筋肉内投与、動脈内投与、関節内投与(例えば、関節炎関節における)、吸入による投与、エアロゾル送達又は腫瘍内投与などを含むが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態では、本発明は、治療有効量で被験者に併用投与される一つ又は複数の療法(例えば、治療方式及び/又は他の治療剤)を提供する。いくつかの実施形態では、前記療法は、手術治療及び/又は放射線療法を含む。
いくつかの実施形態では、本発明による方法又は用途は、個体に一つ又は複数の療法(例えば、治療方式及び/又は他の治療剤)を投与することをさらに含む。本発明の抗体は、単独で、又は療法における他の治療剤と組み合わせて使用することができる。例えば、少なくとも一つの他の治療剤と共投与することができる。例えば、PD-1抗体、PD-L1抗体、LAG-3抗体及び/又はCTLA-4抗体である。
一実施形態では、本発明の癌疾患の治療方法は、CLDN-18.2の発現を安定化又は増加するための薬剤を投与することをさらに含む。CLDN-18.2は、好ましくは、癌細胞の細胞表面に発現される。CLDN-18.2の発現を安定化又は増加するための薬剤は、オキサリプラチン及び/又は5-FUであってもよい。
診断と検出のための方法
さらに別の態様では、本発明は、本明細書に記載の抗体又はその抗原結合断片を用いて、試料中のCLDN-18.2の存在を検出する方法を提供する。「検出」という用語は、本明細書に使用される場合、定量的又は定性的な検出を含む。いくつかの実施形態では、前記試料は生物学的試料である。いくつかの実施形態では、生物学的試料は、血、血清又は生物由来の他の液体試料である。いくつかの実施形態では、生物学的試料は、細胞又は組織を含む。
さらに別の態様では、本発明は、本明細書に記載の抗体又はその抗原結合断片を用いて、試料中のCLDN-18.2の存在を検出する方法を提供する。「検出」という用語は、本明細書に使用される場合、定量的又は定性的な検出を含む。いくつかの実施形態では、前記試料は生物学的試料である。いくつかの実施形態では、生物学的試料は、血、血清又は生物由来の他の液体試料である。いくつかの実施形態では、生物学的試料は、細胞又は組織を含む。
本発明は、列挙された特定の実施形態の全ての組み合わせを含む。本発明のさらなる実施形態及び適用可能性の完全な範囲は、以下に提供される詳細な説明から明らかになるであろう。しかしながら、詳細な説明及び特定の実施例は、本発明の好ましい実施形態を示しているが、本発明の精神及び範囲内の様々な変更及び修正がこの詳細な説明から当業者に明らかになるので、あくまで例示としてこれらの説明及び実施例を提供することを理解すべきである。引用文献を含めて本明細書に引用された全ての刊行物、特許、及び特許出願は、全ての目的のために、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
実施例
以下の実施例は、本発明のいくつかの好ましい実施形態と態様を証明し、さらに説明するために提供され、その範囲を限定するものと解釈されるべきではない。
以下の実施例は、本発明のいくつかの好ましい実施形態と態様を証明し、さらに説明するために提供され、その範囲を限定するものと解釈されるべきではない。
実施例1、抗CLDN-18.2抗体を作製するための組換えタンパク質ヒトCLDN-18.2(hCLDN-18.2)の作製
ヒトCLDN-18遺伝子cDNA配列を含むプラスミドHG20047-Uを義翹神州社から購入し、フォワードプライマーの5’-GTACgctagccaccTgaagagcggatccgctcttctTGCCCTGAAATGCATCCGCATTGGCAGC-3’とリバースプライマーの5’-GATCgcggccgccctgcaggTTACACATAGTCGTGCTTGGAAGGATAAG-3’を用いたPCRにより、ヒトCLDN-18の一部の遺伝子断片を増幅した。増幅された断片をNheIとSbfIによりダブルダイジェストした後、真核発現プラスミド系(HXP)にクローニングして、構築体HXP-CLDN18Pを得た。南京金斯瑞社に送ってhCLDN-18.2の一部の遺伝子配列を遺伝子合成し、BSPQIダイジェストによって遺伝子配列をHXP-CLDN18Pクローニングして、最終的に構築体HXP-hCLDN-18.2を得た。
ヒトCLDN-18遺伝子cDNA配列を含むプラスミドHG20047-Uを義翹神州社から購入し、フォワードプライマーの5’-GTACgctagccaccTgaagagcggatccgctcttctTGCCCTGAAATGCATCCGCATTGGCAGC-3’とリバースプライマーの5’-GATCgcggccgccctgcaggTTACACATAGTCGTGCTTGGAAGGATAAG-3’を用いたPCRにより、ヒトCLDN-18の一部の遺伝子断片を増幅した。増幅された断片をNheIとSbfIによりダブルダイジェストした後、真核発現プラスミド系(HXP)にクローニングして、構築体HXP-CLDN18Pを得た。南京金斯瑞社に送ってhCLDN-18.2の一部の遺伝子配列を遺伝子合成し、BSPQIダイジェストによって遺伝子配列をHXP-CLDN18Pクローニングして、最終的に構築体HXP-hCLDN-18.2を得た。
実施例2、マウスハイブリドーマ細胞の作製
2.1、免疫動物
実施例1で得られたHXP-hCLDN-18.2を等量の免疫アジュバント(フロインドアジュバント)と混合し、生後8週間の雌BALB/cマウス5匹を取って、筋肉内注射免疫を行った。初回免疫には、マウス1匹あたり100μgのDNAプラスミドを用いた。その後、マウス1匹あたり50μgのDNAプラスミドを用いて、2週間ごとまたは3週間ごとに強化免疫を合計5回行った。最後の強化免疫において、CLDN-18.2を過剰発現する安定化CHO細胞を重ねて用い、1e+7細胞を各マウスに腹腔内注射した。
2.1、免疫動物
実施例1で得られたHXP-hCLDN-18.2を等量の免疫アジュバント(フロインドアジュバント)と混合し、生後8週間の雌BALB/cマウス5匹を取って、筋肉内注射免疫を行った。初回免疫には、マウス1匹あたり100μgのDNAプラスミドを用いた。その後、マウス1匹あたり50μgのDNAプラスミドを用いて、2週間ごとまたは3週間ごとに強化免疫を合計5回行った。最後の強化免疫において、CLDN-18.2を過剰発現する安定化CHO細胞を重ねて用い、1e+7細胞を各マウスに腹腔内注射した。
2.2、細胞融合
最後の強化免疫の4日間後、マウスの鼠径リンパ節、膝窩リンパ節及び脾臓を取り、DMEM培地で粉砕した後、リンパ球の豊富な懸濁液を取り、一般的なエレクトロポレーションによってそれをマウス骨髄腫細胞Sp2/0(ATCC)と融合させた。融合生成物を1:50 HAT(ヒポキサンチン、メトトレキサート、及びチミジン)含有のDMEM完全培地で5日間培養して、融合に成功した細胞(即ち、ハイブリドーマ細胞)をスクリーニングした。そして、スクリーニングが終了したまで、1:50 HT(ヒポキサンチンとチミジン)含有のDMEM完全培地に交換した。
最後の強化免疫の4日間後、マウスの鼠径リンパ節、膝窩リンパ節及び脾臓を取り、DMEM培地で粉砕した後、リンパ球の豊富な懸濁液を取り、一般的なエレクトロポレーションによってそれをマウス骨髄腫細胞Sp2/0(ATCC)と融合させた。融合生成物を1:50 HAT(ヒポキサンチン、メトトレキサート、及びチミジン)含有のDMEM完全培地で5日間培養して、融合に成功した細胞(即ち、ハイブリドーマ細胞)をスクリーニングした。そして、スクリーニングが終了したまで、1:50 HT(ヒポキサンチンとチミジン)含有のDMEM完全培地に交換した。
DMEM完全培地の配合比率は、15%FBS(ウシ胎児血清)+1:50 L-グルタミン+100U/mLストレプトマイシン+1:100 OPI(オキサロ酢酸、ピルビン酸及びインスリン)であり、培養箱条件は8% CO2、37℃であった。
実施例3、マウスハイブリドーマ細胞のスクリーニング及び得られた抗CLDN-18.2マウス抗体の性能検出
3840株の異なるポリクローナルハイブリドーマ細胞株から、ヒトCLDN-18.2タンパク質に結合できるが、ヒトCLDN18.1タンパク質に結合しない抗体を発現するハイブリドーマ細胞株を、細胞レベルの結合反応に基づいてスクリーニングした。サブクローニングによりモノクローナルハイブリドーマ細胞株を得た後、インビトロADCCとCDCに基づいて機能性スクリーニングを行い、最終的には7株のモノクローナルハイブリドーマ細胞株を得て、対応して発現する抗体1H17、2B19、4G3、9J24、9O24、10L8と10N10は、ヒトCLDN-18.2組換えタンパク質に特異的に結合するが、ヒトCLDN-18.1組換えタンパク質に結合せず、高いADCCとCDC活性を有する。
3840株の異なるポリクローナルハイブリドーマ細胞株から、ヒトCLDN-18.2タンパク質に結合できるが、ヒトCLDN18.1タンパク質に結合しない抗体を発現するハイブリドーマ細胞株を、細胞レベルの結合反応に基づいてスクリーニングした。サブクローニングによりモノクローナルハイブリドーマ細胞株を得た後、インビトロADCCとCDCに基づいて機能性スクリーニングを行い、最終的には7株のモノクローナルハイブリドーマ細胞株を得て、対応して発現する抗体1H17、2B19、4G3、9J24、9O24、10L8と10N10は、ヒトCLDN-18.2組換えタンパク質に特異的に結合するが、ヒトCLDN-18.1組換えタンパク質に結合せず、高いADCCとCDC活性を有する。
実施例4、抗CLDN-18.2マウス抗体の可変領域配列のアッセイ(Kabat又はIMGTに基づいて表される)
縮重プライマーPCRに基づく方法を用いて、抗CLDN-18.2マウス抗体の可変領域に対応するDNAコード配列を測定した。候補ハイブリドーマ細胞を培養し、1000rpmで遠心して細胞を収集し、Trizolで総RNAを抽出した。これをテンプレートとして第1鎖cDNAを合成し、その後に第1鎖cDNAを後続テンプレートとして、対応する可変領域DNAコード配列をPCR増幅した。増幅反応に使用されるプライマー配列、抗体の可変領域の第1のフレームワーク領域及び定常領域と相補的である(Larrick,J.W.ら,1990,Scand.J.Immunol.,32,121-128とColoma,J.J.ら,(1991)BioTechniques,11,152-156)。50μlの反応系に、それぞれcDNA 1μl、10×PCR緩衝液5μl、上流及び下流プライマーそれぞれ1μl(25pmol)、dNTP 1μl、25mmol PL MgCl2 1μl、H2O 39μlを加え、95℃で10min予備変性し、Taq酵素1μlを加え、温度サイクルに入り、PCR増幅を行った。反応条件として、94℃で1min変性し、58℃で1minアニーリングし、72℃で15s延伸し、合計32サイクル後に、72℃で10min保温した。PCR生成物を回収し、精製した。増幅生成物をシーケンシングし、抗CLDN-18.2マウス抗体の重鎖可変領域と軽鎖可変領域のアミノ酸配列を得た。
縮重プライマーPCRに基づく方法を用いて、抗CLDN-18.2マウス抗体の可変領域に対応するDNAコード配列を測定した。候補ハイブリドーマ細胞を培養し、1000rpmで遠心して細胞を収集し、Trizolで総RNAを抽出した。これをテンプレートとして第1鎖cDNAを合成し、その後に第1鎖cDNAを後続テンプレートとして、対応する可変領域DNAコード配列をPCR増幅した。増幅反応に使用されるプライマー配列、抗体の可変領域の第1のフレームワーク領域及び定常領域と相補的である(Larrick,J.W.ら,1990,Scand.J.Immunol.,32,121-128とColoma,J.J.ら,(1991)BioTechniques,11,152-156)。50μlの反応系に、それぞれcDNA 1μl、10×PCR緩衝液5μl、上流及び下流プライマーそれぞれ1μl(25pmol)、dNTP 1μl、25mmol PL MgCl2 1μl、H2O 39μlを加え、95℃で10min予備変性し、Taq酵素1μlを加え、温度サイクルに入り、PCR増幅を行った。反応条件として、94℃で1min変性し、58℃で1minアニーリングし、72℃で15s延伸し、合計32サイクル後に、72℃で10min保温した。PCR生成物を回収し、精製した。増幅生成物をシーケンシングし、抗CLDN-18.2マウス抗体の重鎖可変領域と軽鎖可変領域のアミノ酸配列を得た。
NCBI Ig-Blast(http://www.ncbi.nlm.nih.gov/projects/igblast/)を用いて、生殖系列と再構成Ig可変領域配列データベースから共有配列を検索した。Kabat(Wu,T.T及びKabat,E.A.1970 J.Exp.Med.,132:211-250)及びIMGT系(Lefranc M.-P.ら,1999 Nucleic Acids Research,27,209-212)に基づいて、配列解析及びインターネットに基づく配列分析(http://www.Imgt.org/IMGT_vquest/share/textes/index.htmlとhttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/igblast/)により、相補的決定領域(CDR)アミノ酸配列を確定した。
抗CLDN-18.2マウス抗体の軽鎖と重鎖可変領域及びCDRのアミノ酸配列は、以下の表に示される:
実施例5、抗CLDN-18.2キメラ抗体の構築
ハイブリドーマ細胞により発現された抗体の発現量、活性、タイプなどを考慮して、抗CLDN-18.2マウス抗体1H17、1H17-2、2B19、4G3、9J24と9O24を選択して行い続けた。
ハイブリドーマ細胞により発現された抗体の発現量、活性、タイプなどを考慮して、抗CLDN-18.2マウス抗体1H17、1H17-2、2B19、4G3、9J24と9O24を選択して行い続けた。
ヒト血細胞(北京血液研究所から)から重鎖定常領域Fcと軽鎖定常領域κのコード配列をクローニングし、pCDNA3.1プラスミドに導入した。前述抗CLDN-18.2マウス抗体の重鎖と軽鎖可変領域のコード配列はGenscript社により合成されるものである。様々な抗CLDN-18.2マウス抗体の重鎖可変領域コード配列と軽鎖可変領域コード配列をBspq Iダイジェストした後、表2に示される様々な組み合わせを用いて、定常領域コード配列が導入されたpCDNA3.1プラスミドに導入し、シーケンシングによって正確なクローンを確定した。様々なキメラ重鎖と軽鎖発現プラスミドを混合しトランスフェクト発現細胞と対合し、5つの抗CLDN-18.2キメラ抗体を得て、その番号と対応する可変領域アミノ酸配列は、具体的には表2に示されるとおりである。後続の実験材料は、いずれもこの一連のプラスミドによってトランスフェクトされた細胞から抽出して得られた。
実施例6、キメラ抗体の検出
6.1抗体結合親和性:
ヒトCLDN-18.2を過剰発現する胃癌細胞株NUGC4-CLDN-18.2細胞を、一連の濃度に段階希釈した前述抗CLDN-18.2キメラ抗体Chi-JS012-2、Chi-JS012-9、Chi-JS012-10、Chi-JS012-21及びChi-JS012-27とそれぞれ4℃で30minインキュベートし、そして、洗浄し、蛍光標識された二次抗体と共にインキュベートした。最後に、BD CantoIIフローサイトメトリーで蛍光強度を検出した。蛍光シグナルが強いほど、抗体と標的との親和性が高いことを示す。GraphPadによって、抗体用量依存性結合グラフ(図1)をフィッティングし、EC50(表3)を計算し、陽性対照と陰性対照は、それぞれIMAB362と抗KLH hu-IgG1抗体である。
6.1抗体結合親和性:
ヒトCLDN-18.2を過剰発現する胃癌細胞株NUGC4-CLDN-18.2細胞を、一連の濃度に段階希釈した前述抗CLDN-18.2キメラ抗体Chi-JS012-2、Chi-JS012-9、Chi-JS012-10、Chi-JS012-21及びChi-JS012-27とそれぞれ4℃で30minインキュベートし、そして、洗浄し、蛍光標識された二次抗体と共にインキュベートした。最後に、BD CantoIIフローサイトメトリーで蛍光強度を検出した。蛍光シグナルが強いほど、抗体と標的との親和性が高いことを示す。GraphPadによって、抗体用量依存性結合グラフ(図1)をフィッティングし、EC50(表3)を計算し、陽性対照と陰性対照は、それぞれIMAB362と抗KLH hu-IgG1抗体である。
図1と表3に示されるように、Chi-JS012-2、Chi-JS012-9、Chi-JS012-10、Chi-JS012-21とChi-JS012-27は、いずれも胃癌細胞株NUGC4-CLDN-18.2細胞表面に高発現しているヒトCLDN-18.2に結合することができる。
6.2抗体依存性細胞媒介性細胞傷害作用(ADCC):
一連の濃度に段階希釈された前述抗CLDN-18.2キメラ抗体Chi-JS012-2、Chi-JS012-9、Chi-JS012-10、Chi-JS012-21とChi-JS012-27を、それぞれ、ヒトCLDN-18.2を過剰発現する標的細胞CHO-CLDN-18.2(50000個の細胞)、及びNFAT-LucとFcγRIIIaRを発現するエフェクター細胞Jurkat ADCC(100000個の細胞)と共に、37℃で6hインキュベートし、そして、基質one-gloを加え、マイクロプレートリーダーでルシフェラーゼシグナルを検出した。蛍光読み取り値が高いほど、ADCC効果が強いことを示す。GraphPadによって抗体用量依存性ADCC効果グラフ(図2aと2b)をフィッティングし、陽性対照と陰性対照は、それぞれIMAB362と抗KLH hu-IgG1抗体である。
一連の濃度に段階希釈された前述抗CLDN-18.2キメラ抗体Chi-JS012-2、Chi-JS012-9、Chi-JS012-10、Chi-JS012-21とChi-JS012-27を、それぞれ、ヒトCLDN-18.2を過剰発現する標的細胞CHO-CLDN-18.2(50000個の細胞)、及びNFAT-LucとFcγRIIIaRを発現するエフェクター細胞Jurkat ADCC(100000個の細胞)と共に、37℃で6hインキュベートし、そして、基質one-gloを加え、マイクロプレートリーダーでルシフェラーゼシグナルを検出した。蛍光読み取り値が高いほど、ADCC効果が強いことを示す。GraphPadによって抗体用量依存性ADCC効果グラフ(図2aと2b)をフィッティングし、陽性対照と陰性対照は、それぞれIMAB362と抗KLH hu-IgG1抗体である。
図2aと2bに示されるように、Chi-JS012-2、Chi-JS012-9、Chi-JS012-10、Chi-JS012-21とChi-JS012-27により媒介されたADCC効果のEC50値は、それぞれ56.08ng/mL、43.6ng/mL、49.51ng/mL、63.09ng/mLと43.21ng/mLであり、陽性対照IMAB362(図2a:35.98、図2b:34.41ng/mL)と同等であった。
6.3補体依存性細胞傷害(CDC):
ヒトCLDN-18.2を過剰発現する標的細胞CHO-CLDN-18.2細胞(100000個の細胞)を、一連の濃度に段階希釈された前述抗CLDN-18.2キメラ抗体Chi-JS012-2、Chi-JS012-9、Chi-JS012-10及びChi-JS012-27とそれぞれ混合し、十倍希釈された補体血清(Quidel、cat# A113)を加え、そして37℃で1hインキュベートした。最後に、PBSで細胞を再懸濁し、PI染料を加え、4℃で5minインキュベートした後に、BD CantoIIフローサイトメトリーで蛍光強度を検出した。GraphPadによって抗体用量依存性補体殺傷グラフ(図3)をフィッティングした。陽性対照と陰性対照は、それぞれIMAB362と抗KLH hu-IgG1抗体である。
ヒトCLDN-18.2を過剰発現する標的細胞CHO-CLDN-18.2細胞(100000個の細胞)を、一連の濃度に段階希釈された前述抗CLDN-18.2キメラ抗体Chi-JS012-2、Chi-JS012-9、Chi-JS012-10及びChi-JS012-27とそれぞれ混合し、十倍希釈された補体血清(Quidel、cat# A113)を加え、そして37℃で1hインキュベートした。最後に、PBSで細胞を再懸濁し、PI染料を加え、4℃で5minインキュベートした後に、BD CantoIIフローサイトメトリーで蛍光強度を検出した。GraphPadによって抗体用量依存性補体殺傷グラフ(図3)をフィッティングした。陽性対照と陰性対照は、それぞれIMAB362と抗KLH hu-IgG1抗体である。
図3に示されるように、Chi-JS012-2、Chi-JS012-9、Chi-JS012-10とChi-JS012-27により媒介されたCDC効果のEC50値は、それぞれ461.2ng/mL、316ng/mL、358.3ng/mLと264.5ng/mLであり、陽性対照IMAB362(353.6ng/mL)と同等であった。
実施例7、抗体可変領域のヒト化改変
抗体の免疫原性を低下させるなどの目的のために、抗体可変領域に対してヒト化改変最適化を行い、最適化結果は以下のとおりである:
それによって、一連のヒト化抗CLDN-18.2抗体を得た。
抗体の免疫原性を低下させるなどの目的のために、抗体可変領域に対してヒト化改変最適化を行い、最適化結果は以下のとおりである:
それによって、一連のヒト化抗CLDN-18.2抗体を得た。
ヒト化抗CLDN-18.2抗体JS012-Chi9-hu7、JS012-Chi9-hu7-v2、JS012-Chi27-hu3-v2、JS012-Chi27-hu6-v3-2とJS012-Chi2-hu2-v3-2を用いて後続の実験を行った。上記抗体のCDR/可変領域配列は表4-1と4-2に示されるとおりであり、重/軽鎖のアミノ酸配列とヌクレオチドコード配列は表5に示されるとおりである。
ヒト化抗CLDN-18.2抗体の重鎖と軽鎖可変領域コード配列は、Genscript社により合成され、様々な合成されたヒト化抗CLDN-18.2抗体の重鎖可変領域コード配列と軽鎖可変領域コード配列を、Bspq Iによりダイジェストした後に定常領域コード配列を含んでいるpCDNA3.1プラスミドに導入し、シーケンシングによって正確なクローンを確定した。様々なヒト化重鎖と軽鎖発現プラスミドを混合し、トランスフェクト発現細胞(CHOK1 18、蘇州君盟)と対合し、発現された抗体を遠心回収した後に、一般的な方法で抗体精製を行い、表4-1及び4-2におけるヒト化抗CLDN-18.2抗体を得た。
ここで、細胞培養において糖質調節剤(CDFS01、上海奥浦邁生物科技株式会社)を加えることによって、ヒト化抗体JS012-Chi2-hu2-v3-2に対してプロセス最適化を行い、脱フコース化抗体JS012-Chi2-hu2-v3-2aを得た。抗体JS012-Chi2-hu2-v3-2aは、フコース化が30%未満のト化抗CLDN-18.2抗体である。
実施例8、ヒト化抗CLDN-18.2抗体の検出
抗体と細胞表面に発現されているCLDN-18.2との結合の活性をFACSで検出することによって、5つのヒト化抗CLDN-18.2抗体JS012-Chi9-hu7、JS012-Chi9-hu7-v2、JS012-Chi27-hu3-v2、JS012-Chi27-hu6-v3-2とJS012-Chi2-hu2-v3-2の結合活性を検出した。NUGC4-CLDN-18.2細胞を、段階希釈された、異なる濃度の前述ヒト化抗CLDN-18.2抗体と共にインキュベートし、そして、洗浄し、蛍光標識された二次抗体と共にインキュベートした。FACSによって蛍光シグナルを検出し、検出された蛍光シグナルが強いほど、抗体親和性が高く、即ち、標的結合活性が高いことを示す。GraphPadによって抗体結合グラフ(図4a、4bと4c)をフィッティングし、陽性対照と陰性対照は、それぞれIMAB362と抗KLH hu-IgG1抗体である。
抗体と細胞表面に発現されているCLDN-18.2との結合の活性をFACSで検出することによって、5つのヒト化抗CLDN-18.2抗体JS012-Chi9-hu7、JS012-Chi9-hu7-v2、JS012-Chi27-hu3-v2、JS012-Chi27-hu6-v3-2とJS012-Chi2-hu2-v3-2の結合活性を検出した。NUGC4-CLDN-18.2細胞を、段階希釈された、異なる濃度の前述ヒト化抗CLDN-18.2抗体と共にインキュベートし、そして、洗浄し、蛍光標識された二次抗体と共にインキュベートした。FACSによって蛍光シグナルを検出し、検出された蛍光シグナルが強いほど、抗体親和性が高く、即ち、標的結合活性が高いことを示す。GraphPadによって抗体結合グラフ(図4a、4bと4c)をフィッティングし、陽性対照と陰性対照は、それぞれIMAB362と抗KLH hu-IgG1抗体である。
図4a、4bと4cに示されるように、JS012-Chi9-hu7-v2、JS012-Chi9-hu7、JS012-Chi27-hu3-v2、JS012-Chi2-hu2-v3-2とJS012-Chi27-hu6-v3-2は、いずれも胃癌細胞株NUGC4細胞表面に高発現しているヒトCLDN-18.2に結合することができ、ここで、JS012-Chi9-hu7-v2、JS012-Chi9-hu7、JS012-Chi27-hu3-v2とJS012-Chi2-hu2-v3-2のEC50は、陽性対照と同等であった。
実施例9、ヒト化抗CLDN-18.2抗体のADCC
ヒト化抗CLDN-18.2抗体は、ヒトIgG1サブタイプであり、ADCC効果を媒介することができ、抗体Fc端がNK細胞表面のFcγIIIaR受容体に結合し、NK細胞を活性化して標的細胞を殺傷した。FcγIIIaRを発現するNFAT通路ルシフェラーゼ系を利用し、レポーター遺伝子系によってインビボADCC効果を模倣した。ヒト化抗CLDN-18.2抗体を、標的細胞CHO-CLDN-18.2細胞及びJurkat ADCCエフェクター細胞と共にインキュベートし、基質one-gloを加えた後に、マイクロプレートリーダーでシグナルを検出した。GraphPadでデータを分析し、用量依存性抗体のADCC効果(図5a、5bと5c)を比較した。陽性対照と陰性対照は、それぞれIMAB362と抗KLH hu-IgG1抗体である。
ヒト化抗CLDN-18.2抗体は、ヒトIgG1サブタイプであり、ADCC効果を媒介することができ、抗体Fc端がNK細胞表面のFcγIIIaR受容体に結合し、NK細胞を活性化して標的細胞を殺傷した。FcγIIIaRを発現するNFAT通路ルシフェラーゼ系を利用し、レポーター遺伝子系によってインビボADCC効果を模倣した。ヒト化抗CLDN-18.2抗体を、標的細胞CHO-CLDN-18.2細胞及びJurkat ADCCエフェクター細胞と共にインキュベートし、基質one-gloを加えた後に、マイクロプレートリーダーでシグナルを検出した。GraphPadでデータを分析し、用量依存性抗体のADCC効果(図5a、5bと5c)を比較した。陽性対照と陰性対照は、それぞれIMAB362と抗KLH hu-IgG1抗体である。
図5a、5bと5cに示されるように、JS012-Chi9-hu7-v2、JS012-Chi9-hu7、JS012-Chi27-hu3-v2、JS012-Chi2-hu2-v3-2とJS012-Chi27-hu6-v3-2により媒介されたADCC効果のEC50値は、それぞれ22.5ng/mL、23.63ng/mL、35.75ng/mL、14.18ng/mLと74.24ng/mLであり、いずれも陽性対照IMAB362よりもはるかに高かった。
実施例10、ヒト化抗CLDN-18.2抗体のCDC
ヒト化抗CLDN-18.2抗体は、さらに、CDC効果を媒介し、膜侵襲複合体を形成することによって標的細胞を殺傷することができる。補体血清(1:10希釈)を、ヒト化抗CLDN-18.2抗体及び標的細胞CHO-CLDN-18.2(100000個の細胞)と共に、37℃で培養箱において1hインキュベートし、よう化プロピジウム(PI)染色によって標的細胞の生存殺傷状況を検出し、相対的な殺傷率を計算した。ヒト化抗CLDN-18.2抗体の用量依存性CDC効果は、相対的な殺傷率で反映される(図6a、6bと6c)。陽性対照と陰性対照は、それぞれIMAB362と抗KLH hu-IgG1抗体である。
ヒト化抗CLDN-18.2抗体は、さらに、CDC効果を媒介し、膜侵襲複合体を形成することによって標的細胞を殺傷することができる。補体血清(1:10希釈)を、ヒト化抗CLDN-18.2抗体及び標的細胞CHO-CLDN-18.2(100000個の細胞)と共に、37℃で培養箱において1hインキュベートし、よう化プロピジウム(PI)染色によって標的細胞の生存殺傷状況を検出し、相対的な殺傷率を計算した。ヒト化抗CLDN-18.2抗体の用量依存性CDC効果は、相対的な殺傷率で反映される(図6a、6bと6c)。陽性対照と陰性対照は、それぞれIMAB362と抗KLH hu-IgG1抗体である。
図6a、6bと6cに示されるように、JS012-Chi9-hu7-v2、JS012-Chi9-hu7、JS012-Chi27-hu3-v2、JS012-Chi2-hu2-v3-2とJS012-Chi27-hu6-v3-2により媒介されたCDC効果のEC50値は、それぞれ134.2ng/mL、86.04ng/mL、168.9ng/mL、166.5ng/mLと714.9ng/mLであり、ここで、JS012-Chi9-hu7-v2、JS012-Chi9-hu7、JS012-Chi27-hu3-v2とJS012-Chi2-hu2-v3-2は、陽性対照IMAB362よりもはるかに優れていた。
実施例11:M-NSGマウス移植ヒト胃癌MKN45 hClaudin18.2 Mixeno腫瘍増殖に対するヒト化抗CLDN-18.2抗体の阻害作用
1.試験目的
本発明のJS012-Chi2-hu2 v3-2aの、ヒト胃癌MKN45 hClaudin18.2 Mixeno皮下移植モデルにおける抗腫瘍作用を評価する。
1.試験目的
本発明のJS012-Chi2-hu2 v3-2aの、ヒト胃癌MKN45 hClaudin18.2 Mixeno皮下移植モデルにおける抗腫瘍作用を評価する。
2.試験過程
5×106個のMKN45 hClaudin18.2腫瘍細胞(上海諾百生物)を、5×106個のPBMC細胞(上海澳能生物)と混合し、0.2ml/匹(細胞と50%のマトリゲルを含む培地RPMI1640(Gibco))で、M-NSGマウス(上海南方模式生物科学技術株式会社)の右背部に皮下接種し、体重に応じて、50匹を選択し、各グループに10匹、合計5グループにランダムに分け、それぞれ、
Anti-KLH hIgG1陰性対照群、10mg/kg、
JS012-Chi2-hu2 v3-2a治療群、1mg/kg、
JS012-Chi2-hu2 v3-2a治療群、3mg/kg、
JS012-Chi2-hu2 v3-2a治療群、10mg/kg、
IMAB362陽性対照群、10mg/kgである。
5×106個のMKN45 hClaudin18.2腫瘍細胞(上海諾百生物)を、5×106個のPBMC細胞(上海澳能生物)と混合し、0.2ml/匹(細胞と50%のマトリゲルを含む培地RPMI1640(Gibco))で、M-NSGマウス(上海南方模式生物科学技術株式会社)の右背部に皮下接種し、体重に応じて、50匹を選択し、各グループに10匹、合計5グループにランダムに分け、それぞれ、
Anti-KLH hIgG1陰性対照群、10mg/kg、
JS012-Chi2-hu2 v3-2a治療群、1mg/kg、
JS012-Chi2-hu2 v3-2a治療群、3mg/kg、
JS012-Chi2-hu2 v3-2a治療群、10mg/kg、
IMAB362陽性対照群、10mg/kgである。
グループ分けの当日に腫瘍細胞を接種した後4hに投与し、全てのグループの投与経路はいずれも腹腔内注射であり、週に2回、連続して9回投与し、最後の投与の3日間後に実験を終了した。腫瘍体積及び体重を週に2回測定し、マウス体重と腫瘍体積を記録した。実験終了時に、マウスを安楽死させ、腫瘍阻害率TGI%(TGI %=[1-T/C]×100%)を計算した。(T:治療群又は陽性対照群の実験終了時点における腫瘍体積平均値、C:陰性対照群の実験終了時点における腫瘍体積平均値)。
図7に示されるように、実験終了時点に、anti-KLH hIgG1陰性対照群の平均腫瘍体積は1276±228mm3であった。JS012-Chi2-hu2a v3-2は、1、3と10mg/kgの用量条件で、平均腫瘍体積がそれぞれ235±25mm3、243±33mm3と343±63mm3であり、TGIがそれぞれ81.6%、81.0%と73.1%であり、有意な腫瘍抑制作用を示した。IMAB362は、10mg/kgの用量で、平均腫瘍体積が361±73mm3であり、TGIが71.7%であった。同じ用量条件(10mg/kg)で、JS012-Chi2-hu2 v3-2aの腫瘍抑制作用は、IMAB362よりやや優れていた。
実施例12:CB-17 SCIDマウス移植ヒト膵臓癌hCLDN18.2 MIA PaCa-2腫瘍増殖に対するヒト化抗CLDN-18.2抗体の阻害作用
1.試験目的
本発明のJS012-Chi2-hu2 v3-2aの、ヒト膵臓癌hCLDN18.2 MIA PaCa-2皮下移植モデルにおける抗腫瘍作用を評価する。
1.試験目的
本発明のJS012-Chi2-hu2 v3-2aの、ヒト膵臓癌hCLDN18.2 MIA PaCa-2皮下移植モデルにおける抗腫瘍作用を評価する。
2.試験過程
5×106個のhCLDN18.2 MIA PaCa-2細胞(Accurusbio-C3002)を、0.2ml/匹(細胞と50%のマトリゲルを含む培地DMEM(Gibco))で、CB-17 SCIDマウス(上海吉輝実験動物飼育株式会社)の右背部に皮下接種し、平均腫瘍体積が約89mm3になった時、腫瘍体積に応じて、40匹の動物を選択し、各グループに8匹、合計5グループにランダムに分け、それぞれ、
Anti-KLH hIgG1陰性対照群、3mg/kg、
IMAB362陽性対照群、3mg/kg、
JS012-Chi2-hu2 v3-2a治療群、0.3mg/kg、
JS012-Chi2-hu2 v3-2a治療群、1mg/kg、
JS012-Chi2-hu2 v3-2a治療群、3mg/kgである。
5×106個のhCLDN18.2 MIA PaCa-2細胞(Accurusbio-C3002)を、0.2ml/匹(細胞と50%のマトリゲルを含む培地DMEM(Gibco))で、CB-17 SCIDマウス(上海吉輝実験動物飼育株式会社)の右背部に皮下接種し、平均腫瘍体積が約89mm3になった時、腫瘍体積に応じて、40匹の動物を選択し、各グループに8匹、合計5グループにランダムに分け、それぞれ、
Anti-KLH hIgG1陰性対照群、3mg/kg、
IMAB362陽性対照群、3mg/kg、
JS012-Chi2-hu2 v3-2a治療群、0.3mg/kg、
JS012-Chi2-hu2 v3-2a治療群、1mg/kg、
JS012-Chi2-hu2 v3-2a治療群、3mg/kgである。
グループ分けの当日に投与し、全てのグループの投与経路はいずれも腹腔内注射であり、週に2回、連続して6回投与し、最後の投与の4日間後に実験を終了した。腫瘍体積及び体重を週に3回測定し、マウス体重と腫瘍体積を記録した。実験終了時に、マウスを安楽死させ、腫瘍阻害率TGI%(TGI %=[1-(Ti-T0)/(Vi-V0)]×100%)を計算した。(Ti:治療群又は陽性対照群の投与i日目の腫瘍体積平均値、T0:治療群又は陽性対照群の投与0日目の腫瘍体積平均値、Vi:陰性対照群の投与i日目の腫瘍体積平均値、V0:陰性対照群の投与0日目の腫瘍体積平均値)。
図8に示されるように、実験終了時点に、anti-KLH hIgG1群の平均腫瘍体積は2235±145mm3であった。IMAB362は、3mg/kgの用量での平均腫瘍体積が465±74mm3であり、TGIが82.5%であった。JS012-Chi2-hu2 v3-2aは、0.3、1と3mg/kgの用量条件での平均腫瘍体積がそれぞれ1455±142mm3、673±153mm3と74±19mm3であり、TGIがそれぞれ36.3%、72.8%と100.6%であり、有意な腫瘍抑制作用を示した。同じ用量条件(3mg/kg)で、JS012-Chi2-hu2 v3-2aの腫瘍抑制作用は、IMAB362より有意に優れていた。
配列表
配列表
Claims (16)
- 重鎖可変領域と軽鎖可変領域とを含む抗CLDN-18.2抗体又はその抗原結合断片であって、
前記重鎖可変領域は、HCDR1と、HCDR2と、HCDR3とを含み、ここで、
前記HCDR1の配列は、SEQ ID NO:1、10、16、22、28、34と37に示されるアミノ酸配列から選択され、
前記HCDR2の配列は、SEQ ID NO:62、63、17、23、29、35、38、72と74に示されるアミノ酸配列から選択され、前記SEQ ID NO:62に示されるHCDR2において、X1はC又はSであり、X2はT又はSであり、前記SEQ ID NO:63に示されるHCDR2において、X3はD又はGであり、X4はK又はTであり、
前記HCDR3の配列は、SEQ ID NO:3、12、18、24、30、36、39、73と75に示されるアミノ酸配列から選択され、
前記軽鎖可変領域は、LCDR1と、LCDR2と、LCDR3とを含み、ここで、
前記LCDR1の配列は、SEQ ID NO:4、7、13、19、25と31に示されるアミノ酸配列から選択され、
前記LCDR2の配列は、SEQ ID NO:5、8、14、20、26と32に示されるアミノ酸配列から選択され、
前記LCDR3の配列は、SEQ ID NO:6、9、15、21、27と33に示されるアミノ酸配列から選択される、抗CLDN-18.2抗体又はその抗原結合断片。 - 前記重鎖可変領域は、
(I)アミノ酸配列がそれぞれSEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2とSEQ ID NO:3に示されるHCDR1、HCDR2とHCDR3、又は、
(II)アミノ酸配列がそれぞれSEQ ID NO:10、SEQ ID NO:11とSEQ ID NO:12に示されるHCDR1、HCDR2とHCDR3、又は、
(III)アミノ酸配列がそれぞれSEQ ID NO:16、SEQ ID NO:17とSEQ ID NO:18に示されるHCDR1、HCDR2とHCDR3、又は、
(IV)アミノ酸配列がそれぞれSEQ ID NO:22、SEQ ID NO:23とSEQ ID NO:24に示されるHCDR1、HCDR2とHCDR3、又は、
(V)アミノ酸配列がそれぞれSEQ ID NO:28、SEQ ID NO:29とSEQ ID NO:30に示されるHCDR1、HCDR2とHCDR3、又は、
(VI)アミノ酸配列がそれぞれSEQ ID NO:34、SEQ ID NO:35とSEQ ID NO:36に示されるHCDR1、HCDR2とHCDR3、又は、
(VII)アミノ酸配列がそれぞれSEQ ID NO:37、SEQ ID NO:38とSEQ ID NO:39に示されるHCDR1、HCDR2とHCDR3、又は、
(VIII)アミノ酸配列がそれぞれSEQ ID NO:10、SEQ ID NO:40とSEQ ID NO:12に示されるHCDR1、HCDR2とHCDR3、又は、
(IX)アミノ酸配列がそれぞれSEQ ID NO:1、SEQ ID NO:41とSEQ ID NO:3に示されるHCDR1、HCDR2とHCDR3、又は、
(X)アミノ酸配列がそれぞれSEQ ID NO:1、SEQ ID NO:72とSEQ ID NO:73に示されるHCDR1、HCDR2とHCDR3、又は、
(XI)アミノ酸配列がそれぞれSEQ ID NO:1、SEQ ID NO:72とSEQ ID NO:3に示されるHCDR1、HCDR2とHCDR3、又は、
(XII)アミノ酸配列がそれぞれSEQ ID NO:28、SEQ ID NO:74とSEQ ID NO:75に示されるHCDR1、HCDR2とHCDR3、又は、
(XIII)アミノ酸配列がそれぞれSEQ ID NO:28、SEQ ID NO:74とSEQ ID NO:30に示されるHCDR1、HCDR2とHCDR3を含み、
前記軽鎖可変領域は、
(I)アミノ酸配列がそれぞれSEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5とSEQ ID NO:6に示されるLCDR1、LCDR2とLCDR3、又は、
(II)アミノ酸配列がそれぞれSEQ ID NO:7、SEQ ID NO:8とSEQ ID NO:9に示されるLCDR1、LCDR2とLCDR3、又は、
(III)アミノ酸配列がそれぞれSEQ ID NO:13、SEQ ID NO:14とSEQ ID NO:15に示されるLCDR1、LCDR2とLCDR3、又は、
(IV)アミノ酸配列がそれぞれSEQ ID NO:19、SEQ ID NO:20とSEQ ID NO:21に示されるLCDR1、LCDR2とLCDR3、又は、
(V)アミノ酸配列がそれぞれSEQ ID NO:25、SEQ ID NO:26とSEQ ID NO:27に示されるLCDR1、LCDR2とLCDR3、又は、
(VI)アミノ酸配列がそれぞれSEQ ID NO:31、SEQ ID NO:32とSEQ ID NO:33に示されるLCDR1、LCDR2とLCDR3を含む、請求項1に記載の抗体又はその抗原結合断片。 - (I)アミノ酸配列がそれぞれSEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2とSEQ ID NO:3に示されるHCDR1、HCDR2とHCDR3を含む重鎖可変領域、及び、アミノ酸配列がそれぞれSEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5とSEQ ID NO:6に示されるLCDR1、LCDR2とLCDR3を含む軽鎖可変領域、又は、
(II)アミノ酸配列がそれぞれSEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2とSEQ ID NO:3に示されるHCDR1、HCDR2とHCDR3を含む重鎖可変領域、及び、アミノ酸配列がそれぞれSEQ ID NO:7、SEQ ID NO:8とSEQ ID NO:9に示されるLCDR1、LCDR2とLCDR3を含む軽鎖可変領域、又は、
(III)アミノ酸配列がそれぞれSEQ ID NO:10、SEQ ID NO:11とSEQ ID NO:12に示されるHCDR1、HCDR2とHCDR3を含む重鎖可変領域、及び、アミノ酸配列がそれぞれSEQ ID NO:13、SEQ ID NO:14とSEQ ID NO:15に示されるLCDR1、LCDR2とLCDR3を含む軽鎖可変領域、又は、
(IV)アミノ酸配列がそれぞれSEQ ID NO:16、SEQ ID NO:17とSEQ ID NO:18に示されるHCDR1、HCDR2とHCDR3を含む重鎖可変領域、及び、アミノ酸配列がそれぞれSEQ ID NO:19、SEQ ID NO:20とSEQ ID NO:21に示されるLCDR1、LCDR2とLCDR3を含む軽鎖可変領域、又は、
(V)アミノ酸配列がそれぞれSEQ ID NO:22、SEQ ID NO:23とSEQ ID NO:24に示されるHCDR1、HCDR2とHCDR3を含む重鎖可変領域、及び、アミノ酸配列がそれぞれSEQ ID NO:25、SEQ ID NO:26とSEQ ID NO:27に示されるLCDR1、LCDR2とLCDR3を含む軽鎖可変領域、又は、
(VI)アミノ酸配列がそれぞれSEQ ID NO:28、SEQ ID NO:29とSEQ ID NO:30に示されるHCDR1、HCDR2とHCDR3を含む重鎖可変領域、及び、アミノ酸配列がそれぞれSEQ ID NO:31、SEQ ID NO:32とSEQ ID NO:33に示されるLCDR1、LCDR2とLCDR3を含む軽鎖可変領域、又は、
(VII)アミノ酸配列がそれぞれSEQ ID NO:34、SEQ ID NO:35とSEQ ID NO:36に示されるHCDR1、HCDR2とHCDR3を含む重鎖可変領域、及び、アミノ酸配列がそれぞれSEQ ID NO:25、SEQ ID NO:26とSEQ ID NO:27に示されるLCDR1、LCDR2とLCDR3を含む軽鎖可変領域、又は、
(VIII)アミノ酸配列がそれぞれSEQ ID NO:37、SEQ ID NO:38とSEQ ID NO:39に示されるHCDR1、HCDR2とHCDR3を含む重鎖可変領域、及び、アミノ酸配列がそれぞれSEQ ID NO:31、SEQ ID NO:32とSEQ ID NO:33に示されるLCDR1、LCDR2とLCDR3を含む軽鎖可変領域、又は、
(IX)アミノ酸配列がそれぞれSEQ ID NO:10、SEQ ID NO:11とSEQ ID NO:12に示されるHCDR1、HCDR2とHCDR3を含む重鎖可変領域、及び、アミノ酸配列がそれぞれSEQ ID NO:19、SEQ ID NO:20とSEQ ID NO:21に示されるLCDR1、LCDR2とLCDR3を含む軽鎖可変領域、又は、
(X)アミノ酸配列がそれぞれSEQ ID NO:28、SEQ ID NO:29とSEQ ID NO:30に示されるHCDR1、HCDR2とHCDR3を含む重鎖可変領域、及び、アミノ酸配列がそれぞれSEQ ID NO:13、SEQ ID NO:14とSEQ ID NO:15に示されるLCDR1、LCDR2とLCDR3を含む軽鎖可変領域、又は、
(XI)アミノ酸配列がそれぞれSEQ ID NO:22、SEQ ID NO:23とSEQ ID NO:24に示されるHCDR1、HCDR2とHCDR3を含む重鎖可変領域、及び、アミノ酸配列がそれぞれSEQ ID NO:13、SEQ ID NO:14とSEQ ID NO:15に示されるLCDR1、LCDR2とLCDR3を含む軽鎖可変領域、又は、
(XII)アミノ酸配列がそれぞれSEQ ID NO:10、SEQ ID NO:40とSEQ ID NO:12に示されるHCDR1、HCDR2とHCDR3を含む重鎖可変領域、及び、アミノ酸配列がそれぞれSEQ ID NO:13、SEQ ID NO:14とSEQ ID NO:15に示されるLCDR1、LCDR2とLCDR3を含む軽鎖可変領域、又は、
(XIII)アミノ酸配列がそれぞれSEQ ID NO:1、SEQ ID NO:41とSEQ ID NO:3に示されるHCDR1、HCDR2とHCDR3を含む重鎖可変領域、及び、アミノ酸配列がそれぞれSEQ ID NO:7、SEQ ID NO:8とSEQ ID NO:9に示されるLCDR1、LCDR2とLCDR3を含む軽鎖可変領域、又は、
(XIV)アミノ酸配列がそれぞれSEQ ID NO:1、SEQ ID NO:72とSEQ ID NO:73に示されるHCDR1、HCDR2とHCDR3を含む重鎖可変領域、及び、アミノ酸配列がそれぞれSEQ ID NO:7、SEQ ID NO:8とSEQ ID NO:9に示されるLCDR1、LCDR2とLCDR3を含む軽鎖可変領域、又は、
(XV)アミノ酸配列がそれぞれSEQ ID NO:1、SEQ ID NO:72とSEQ ID NO:3に示されるHCDR1、HCDR2とHCDR3を含む重鎖可変領域、及び、アミノ酸配列がそれぞれSEQ ID NO:7、SEQ ID NO:8とSEQ ID NO:9に示されるLCDR1、LCDR2とLCDR3を含む軽鎖可変領域、又は、
(XVI)アミノ酸配列がそれぞれSEQ ID NO:28、SEQ ID NO:74とSEQ ID NO:30に示されるHCDR1、HCDR2とHCDR3を含む重鎖可変領域、及び、アミノ酸配列がそれぞれSEQ ID NO:13、SEQ ID NO:14とSEQ ID NO:15に示されるLCDR1、LCDR2とLCDR3を含む軽鎖可変領域、又は、
(XVII)アミノ酸配列がそれぞれSEQ ID NO:28、SEQ ID NO:74とSEQ ID NO:75に示されるHCDR1、HCDR2とHCDR3を含む重鎖可変領域、及び、アミノ酸配列がそれぞれSEQ ID NO:13、SEQ ID NO:14とSEQ ID NO:15に示されるLCDR1、LCDR2とLCDR3を含む軽鎖可変領域を含む、請求項2に記載の抗体又はその抗原結合断片。 - 重鎖可変領域と軽鎖可変領域とを含み、ここで、
(1)前記重鎖可変領域のアミノ酸配列は、SEQ ID NO:42、45、47、49、51、53、54、76、78、82と83に示される配列から選択されるアミノ酸配列、又はSEQ ID NO:42、45、47、49、51、53、54、76、78、82と83に示される配列のうちのいずれか一つと少なくとも95%、96%、97%、98%又は99%の同一性を有するアミノ酸配列を含み、
前記軽鎖可変領域のアミノ酸配列は、SEQ ID NO:43、44、46、48、50と52に示される配列から選択されるアミノ酸配列、又はSEQ ID NO:43、44、46、48、50と52に示される配列のうちのいずれか一つと少なくとも95%、96%、97%、98%又は99%の同一性を有するアミノ酸配列を含み、又は、
(2)前記抗体又はその抗原結合断片は、
アミノ酸配列がSEQ ID NO:42に示される重鎖可変領域及び、アミノ酸配列がSEQ ID NO:43に示される軽鎖可変領域、又は、
アミノ酸配列がSEQ ID NO:42に示される重鎖可変領域及び、アミノ酸配列がSEQ ID NO:44に示される軽鎖可変領域、又は、
アミノ酸配列がSEQ ID NO:45に示される重鎖可変領域及び、アミノ酸配列がSEQ ID NO:46に示される軽鎖可変領域、又は、
アミノ酸配列がSEQ ID NO:47に示される重鎖可変領域及び、アミノ酸配列がSEQ ID NO:48に示される軽鎖可変領域、又は、
アミノ酸配列がSEQ ID NO:49に示される重鎖可変領域及び、アミノ酸配列がSEQ ID NO:50に示される軽鎖可変領域、又は、
アミノ酸配列がSEQ ID NO:51に示される重鎖可変領域及び、アミノ酸配列がSEQ ID NO:52に示される軽鎖可変領域、又は、
アミノ酸配列がSEQ ID NO:53に示される重鎖可変領域及び、アミノ酸配列がSEQ ID NO:50に示される軽鎖可変領域、又は、
アミノ酸配列がSEQ ID NO:54に示される重鎖可変領域及び、アミノ酸配列がSEQ ID NO:52に示される軽鎖可変領域、又は、
アミノ酸配列がSEQ ID NO:45に示される重鎖可変領域及び、アミノ酸配列がSEQ ID NO:48に示される軽鎖可変領域、又は、
アミノ酸配列がSEQ ID NO:51に示される重鎖可変領域及び、アミノ酸配列がSEQ ID NO:46に示される軽鎖可変領域、又は、
アミノ酸配列がSEQ ID NO:49に示される重鎖可変領域及び、アミノ酸配列がSEQ ID NO:46に示される軽鎖可変領域を含む、請求項1~3のいずれか一項に記載の抗体又はその抗原結合断片。 - 重鎖可変領域と軽鎖可変領域とを含み、ここで、
(1)前記重鎖可変領域のアミノ酸配列は、SEQ ID NO:55、57、58、59、60、76、78、79、82と83に示される配列から選択されるアミノ酸配列、又はSEQ ID NO:55、57、58、59、60、76、78、79、82と83に示される配列のうちのいずれか一つと少なくとも95%、96%、97%、98%又は99%の同一性を有するアミノ酸配列を含み、
前記軽鎖可変領域のアミノ酸配列は、SEQ ID NO:56、61、77、80と81に示される配列から選択されるアミノ酸配列、又はSEQ ID NO:56、61、77、80と81に示される配列のうちのいずれか一つと少なくとも95%、96%、97%、98%又は99%の同一性を有するアミノ酸配列を含み、又は、
(2)前記重鎖可変領域は、SEQ ID NO:55、57、60、76、78、79、82又は83のうちのいずれか一つに示されるアミノ酸配列を含み、前記軽鎖可変領域は、SEQ ID NO:56、61、77、80又は81のうちのいずれか一つに示されるアミノ酸配列を含み、又は、
(3)前記重鎖可変領域は、SEQ ID NO:55、57、82又は83に示されるアミノ酸配列を含み、前記軽鎖可変領域は、SEQ ID NO:56に示されるアミノ酸配列を含み、又は、
(4)前記重鎖可変領域は、SEQ ID NO:60、76又は78に示されるアミノ酸配列を含み、前記軽鎖可変領域は、SEQ ID NO:61に示されるアミノ酸配列を含み、又は、
(5)前記重鎖可変領域は、SEQ ID NO:55に示されるアミノ酸配列を含み、前記軽鎖可変領域は、SEQ ID NO:56に示されるアミノ酸配列を含み、又は、
(6)前記重鎖可変領域は、SEQ ID NO:57に示されるアミノ酸配列を含み、前記軽鎖可変領域は、SEQ ID NO:56に示されるアミノ酸配列を含み、又は、
(7)前記重鎖可変領域は、SEQ ID NO:58に示されるアミノ酸配列を含み、前記軽鎖可変領域は、SEQ ID NO:56に示されるアミノ酸配列を含み、又は、
(8)前記重鎖可変領域は、SEQ ID NO:59に示されるアミノ酸配列を含み、前記軽鎖可変領域は、SEQ ID NO:56に示されるアミノ酸配列を含み、又は、
(9)前記重鎖可変領域は、SEQ ID NO:60に示されるアミノ酸配列を含み、前記軽鎖可変領域は、SEQ ID NO:61に示されるアミノ酸配列を含み、又は、
(10)前記重鎖可変領域は、SEQ ID NO:76に示されるアミノ酸配列を含み、前記軽鎖可変領域は、SEQ ID NO:77に示されるアミノ酸配列を含み、又は、
(11)前記重鎖可変領域は、SEQ ID NO:79に示されるアミノ酸配列を含み、前記軽鎖可変領域は、SEQ ID NO:80に示されるアミノ酸配列を含み、又は、
(12)前記重鎖可変領域は、SEQ ID NO:55に示されるアミノ酸配列を含み、前記軽鎖可変領域は、SEQ ID NO:81に示されるアミノ酸配列を含む、請求項1~3のいずれか一項に記載の抗体又はその抗原結合断片。 - 重鎖と軽鎖とを含み、ここで、
(1)前記重鎖のアミノ酸配列は、SEQ ID NO:64もしくはその変異体又はSEQ ID NO:68もしくはその変異体に示し、前記軽鎖のアミノ酸配列は、SEQ ID NO:65又はその変異体又はSEQ ID NO:69又はその変異体に示し、ここで、前記変異体は、その可変領域において1、2、3、4又は5個のアミノ酸変化を含み、好ましくは、SEQ ID NO:64の変異体は、第50又は63位又はその組み合わせ位置におけるアミノ酸変化を含み、及び/又はSEQ ID NO:68の変異体は、第63又は65位又はその組み合わせ位置におけるアミノ酸変化を含み、好ましくは、SEQ ID NO:64の変異体は、S50C又はS63T又はその組み合わせを含み、及び/又はSEQ ID NO:68の変異体は、G63D又はT65K又はその組み合わせを含み、又は、
(2)前記重鎖は、SEQ ID NO:64に示されるアミノ酸配列、又はSEQ ID NO:64に示されるアミノ酸配列と少なくとも90%、92%、94%、95%、96%、97%、98%又は99%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、前記軽鎖は、SEQ ID NO:65に示されるアミノ酸配列、又はSEQ ID NO:65に示されるアミノ酸配列と少なくとも90%、92%、94%、95%、96%、97%、98%又は99%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、又は、
(3)前記重鎖は、SEQ ID NO:68に示されるアミノ酸配列、又はSEQ ID NO:68に示されるアミノ酸配列と少なくとも90%、92%、94%、95%、96%、97%、98%又は99%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、前記軽鎖は、SEQ ID NO:69に示されるアミノ酸配列、又はSEQ ID NO:69に示されるアミノ酸配列と少なくとも90%、92%、94%、95%、96%、97%、98%又は99%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、又は、
(4)前記重鎖は、SEQ ID NO:84に示されるアミノ酸配列、又はSEQ ID NO:84に示されるアミノ酸配列と少なくとも90%、92%、94%、95%、96%、97%、98%又は99%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、前記軽鎖は、SEQ ID NO:85に示されるアミノ酸配列、又はSEQ ID NO:85に示されるアミノ酸配列と少なくとも90%、92%、94%、95%、96%、97%、98%又は99%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、又は、
(5)前記重鎖は、SEQ ID NO:86に示されるアミノ酸配列、又はSEQ ID NO:86に示されるアミノ酸配列と少なくとも90%、92%、94%、95%、96%、97%、98%又は99%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、前記軽鎖は、SEQ ID NO:87に示されるアミノ酸配列、又はSEQ ID NO:87に示されるアミノ酸配列と少なくとも90%、92%、94%、95%、96%、97%、98%又は99%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、又は、
(6)前記重鎖は、SEQ ID NO:88に示されるアミノ酸配列、又はSEQ ID NO:88に示されるアミノ酸配列と少なくとも90%、92%、94%、95%、96%、97%、98%又は99%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、前記軽鎖は、SEQ ID NO:89に示されるアミノ酸配列、又はSEQ ID NO:89に示されるアミノ酸配列と少なくとも90%、92%、94%、95%、96%、97%、98%又は99%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、又は、
(7)前記重鎖は、SEQ ID NO:90に示されるアミノ酸配列、又はSEQ ID NO:90に示されるアミノ酸配列と少なくとも90%、92%、94%、95%、96%、97%、98%又は99%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、前記軽鎖は、SEQ ID NO:91に示されるアミノ酸配列、又はSEQ ID NO:91に示されるアミノ酸配列と少なくとも90%、92%、94%、95%、96%、97%、98%又は99%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、又は、
(8)前記重鎖は、SEQ ID NO:92に示されるアミノ酸配列、又はSEQ ID NO:92に示されるアミノ酸配列と少なくとも90%、92%、94%、95%、96%、97%、98%又は99%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、前記軽鎖は、SEQ ID NO:93に示されるアミノ酸配列、又はSEQ ID NO:93に示されるアミノ酸配列と少なくとも90%、92%、94%、95%、96%、97%、98%又は99%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、又は、
(9)前記重鎖は、SEQ ID NO:94に示されるアミノ酸配列、又はSEQ ID NO:94に示されるアミノ酸配列と少なくとも90%、92%、94%、95%、96%、97%、98%又は99%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、前記軽鎖は、SEQ ID NO:95に示されるアミノ酸配列、又はSEQ ID NO:95に示されるアミノ酸配列と少なくとも90%、92%、94%、95%、96%、97%、98%又は99%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、又は、
(10)前記重鎖は、SEQ ID NO:96に示されるアミノ酸配列、又はSEQ ID NO:96に示されるアミノ酸配列と少なくとも90%、92%、94%、95%、96%、97%、98%又は99%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、前記軽鎖は、SEQ ID NO:97に示されるアミノ酸配列、又はSEQ ID NO:97に示されるアミノ酸配列と少なくとも90%、92%、94%、95%、96%、97%、98%又は99%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、又は、
(11)前記重鎖は、SEQ ID NO:98に示されるアミノ酸配列、又はSEQ ID NO:98に示されるアミノ酸配列と少なくとも90%、92%、94%、95%、96%、97%、98%又は99%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、前記軽鎖は、SEQ ID NO:99に示されるアミノ酸配列、又はSEQ ID NO:99に示されるアミノ酸配列と少なくとも90%、92%、94%、95%、96%、97%、98%又は99%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、又は、
(12)前記重鎖は、SEQ ID NO:100に示されるアミノ酸配列、又はSEQ ID NO:100に示されるアミノ酸配列と少なくとも90%、92%、94%、95%、96%、97%、98%又は99%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、前記軽鎖は、SEQ ID NO:101に示されるアミノ酸配列、又はSEQ ID NO:101に示されるアミノ酸配列と少なくとも90%、92%、94%、95%、96%、97%、98%又は99%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、請求項1~3のいずれか一項に記載の抗体又はその抗原結合断片。 - 前記抗体は、マウス抗体、キメラ抗体、ヒト化抗体、又は完全ヒト抗体であり、前記抗原結合断片は、Fab、Fab’、Fab’-SH、Fv、scFv、F(ab’)2、sdAb又はダイアボディである、請求項1~6のいずれか一項に記載の抗体又はその抗原結合断片。
- 前記抗体は、任意のIgGサブタイプ、例えば、IgG1、IgG2、IgG3又はIgG4であり、好ましくは、前記抗体は、低フコシル化又は無フコシル化されている、請求項1~6のいずれか一項に記載の抗体又はその抗原結合断片。
- 単離された抗CLDN-18.2抗体又はその抗原結合断片であって、
(1)請求項1~8のいずれか一項に記載の抗CLDN-18.2抗体又はその抗原結合断片と、同じ又は完全にもしくは部分的に重複するヒトCLDN-18.2タンパク質のエピトープに結合することと、
(2)ヒトCLDN-18.2タンパク質のエピトープへの結合について、請求項1~8のいずれか一項に記載の抗CLDN-18.2抗体又はその抗原結合断片と競合することと、
(3)ヒトCLDN-18.2タンパク質に結合するが、ヒトCLDN-18.1タンパク質には結合しないことと、
(4)ヒトCLDN-18.2タンパク質を発現する細胞のADCC効果を誘導することと、
(5)ヒトCLDN-18.2タンパク質を発現する細胞のCDC効果を誘導することとのうちの一つ又は複数の特性を有する、単離された抗CLDN-18.2抗体又はその抗原結合断片。 - 請求項1~9のいずれか一項に記載の抗CLDN-18.2抗体又はその抗原結合断片をコードする、ポリヌクレオチド。
- 請求項10に記載のポリヌクレオチドを含む発現ベクターであって、好ましくは、前記発現ベクターは、真核発現ベクターである、発現ベクター。
- 請求項10に記載のポリヌクレオチド、又は請求項11に記載の発現ベクターを含み、又は請求項1~9のいずれか一項に記載の抗CLDN-18.2抗体又はその抗原結合断片を発現する宿主細胞であって、好ましくは、前記宿主細胞は、真核細胞であり、さらに好ましくは、哺乳動物細胞である、宿主細胞。
- 請求項1~6のいずれか一項に記載の抗CLDN-18.2抗体又はその抗原結合断片を作製するための方法であって、前記抗体又はその抗原結合断片の発現に適した条件で、請求項12に記載の宿主細胞を培養し、発現された前記抗体又はその抗原結合断片を前記宿主細胞から回収することを含む、方法。
- 請求項1~9のいずれか一項に記載の抗CLDN-18.2抗体又はその抗原結合断片と、請求項10に記載のポリヌクレオチドと、請求項11に記載の発現ベクターと、請求項12に記載の宿主細胞と、薬学的に許容されるベクター又は賦形剤とを含む、薬物組成物。
- 請求項1~9のいずれか一項に記載の抗体又はその抗原結合断片、請求項10に記載のポリヌクレオチド、請求項11に記載の発現ベクター、請求項12に記載の宿主細胞、又は請求項14に記載の薬物組成物の、CLDN-18.2により媒介される疾患又は病症を治療及び/又は予防するための薬物の作製における用途であって、好ましくは、前記疾患又は病症は癌であり、
さらに好ましくは、前記癌は、胃癌、食道癌、胃食道癌、膵臓癌、胆管癌、肺癌、卵巣癌、結腸癌、肝臓癌、頭頸癌、胆嚢癌、腸癌と膀胱癌から選択される、用途。 - 請求項1~9のいずれか一項に記載の抗体又はその抗原結合断片、請求項10に記載のポリヌクレオチド、請求項11に記載の発現ベクター、請求項12に記載の宿主細胞、又は請求項14に記載の薬物組成物、及び一つ又は複数の別の治療剤を含む、薬物組み合わせ。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN202010671413 | 2020-07-13 | ||
CN202010671413.8 | 2020-07-13 | ||
PCT/CN2021/106125 WO2022012559A1 (zh) | 2020-07-13 | 2021-07-13 | 抗cldn-18.2抗体及其用途 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2023534683A true JP2023534683A (ja) | 2023-08-10 |
Family
ID=79556022
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2023501905A Pending JP2023534683A (ja) | 2020-07-13 | 2021-07-13 | 抗cldn-18.2抗体及びその用途 |
Country Status (9)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20240059771A1 (ja) |
EP (1) | EP4180457A1 (ja) |
JP (1) | JP2023534683A (ja) |
KR (1) | KR20230024408A (ja) |
CN (1) | CN116096416A (ja) |
AU (1) | AU2021307516A1 (ja) |
BR (1) | BR112023000657A2 (ja) |
CA (1) | CA3186099A1 (ja) |
WO (1) | WO2022012559A1 (ja) |
Family Cites Families (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4816567A (en) | 1983-04-08 | 1989-03-28 | Genentech, Inc. | Recombinant immunoglobin preparations |
US5225539A (en) | 1986-03-27 | 1993-07-06 | Medical Research Council | Recombinant altered antibodies and methods of making altered antibodies |
US5530101A (en) | 1988-12-28 | 1996-06-25 | Protein Design Labs, Inc. | Humanized immunoglobulins |
AU2002337935B2 (en) | 2001-10-25 | 2008-05-01 | Genentech, Inc. | Glycoprotein compositions |
US20040093621A1 (en) | 2001-12-25 | 2004-05-13 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd | Antibody composition which specifically binds to CD20 |
EP4332227A1 (en) | 2005-08-23 | 2024-03-06 | The Trustees of the University of Pennsylvania | Rna containing modified nucleosides and methods of use thereof |
EP1790664A1 (en) | 2005-11-24 | 2007-05-30 | Ganymed Pharmaceuticals AG | Monoclonal antibodies against claudin-18 for treatment of cancer |
US20080226635A1 (en) | 2006-12-22 | 2008-09-18 | Hans Koll | Antibodies against insulin-like growth factor I receptor and uses thereof |
JP2021515583A (ja) * | 2018-03-14 | 2021-06-24 | ベイジン シュアンイー ファーマサイエンシーズ カンパニー, リミテッド | 抗クローディン18.2抗体 |
EP3794037A4 (en) * | 2018-05-18 | 2022-03-02 | Lanova Medicines Limited Company | ANTI-CLAUDIN 18.2 ANTIBODIES AND USES THEREOF |
CN110606891B (zh) * | 2018-06-17 | 2022-12-06 | 上海健信生物医药科技有限公司 | 一种针对人cldn18.2的抗体分子,抗原结合片段及其医药用途 |
CN110862454B (zh) * | 2018-08-27 | 2022-12-30 | 南京圣和药业股份有限公司 | 一种抗Claudin18_2抗体及其应用 |
-
2021
- 2021-07-13 AU AU2021307516A patent/AU2021307516A1/en active Pending
- 2021-07-13 EP EP21842171.7A patent/EP4180457A1/en active Pending
- 2021-07-13 US US18/016,279 patent/US20240059771A1/en active Pending
- 2021-07-13 BR BR112023000657A patent/BR112023000657A2/pt unknown
- 2021-07-13 KR KR1020237001805A patent/KR20230024408A/ko unknown
- 2021-07-13 JP JP2023501905A patent/JP2023534683A/ja active Pending
- 2021-07-13 CN CN202180061297.0A patent/CN116096416A/zh active Pending
- 2021-07-13 WO PCT/CN2021/106125 patent/WO2022012559A1/zh unknown
- 2021-07-13 CA CA3186099A patent/CA3186099A1/en active Pending
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US20240059771A1 (en) | 2024-02-22 |
AU2021307516A1 (en) | 2023-03-02 |
BR112023000657A2 (pt) | 2023-01-31 |
KR20230024408A (ko) | 2023-02-20 |
CA3186099A1 (en) | 2022-01-20 |
CN116096416A (zh) | 2023-05-09 |
EP4180457A1 (en) | 2023-05-17 |
WO2022012559A1 (zh) | 2022-01-20 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
WO2017148424A1 (zh) | 一种pdl-1抗体、其药物组合物及其用途 | |
JP2015527992A (ja) | 抗−dr5ファミリー抗体、二重特異性又は多価の抗−dr5ファミリー抗体及びそれらの使用方法 | |
KR20210142638A (ko) | Cd3 항원 결합 단편 및 이의 응용 | |
CN114269782B (zh) | 抗tigit抗体及其应用 | |
US20230295301A1 (en) | Anti-ctla-4 antibody and use thereof | |
US20230357389A1 (en) | Anti-claudin18.2 and cd3 bispecific antibody and use thereof | |
EP4292611A1 (en) | Anti-cd112r antibody and use thereof | |
CN111133007A (zh) | 与胞外酶结合的重链抗体 | |
WO2022012559A1 (zh) | 抗cldn-18.2抗体及其用途 | |
WO2024109657A1 (zh) | 抗ccr8抗体及其用途 | |
US20230374132A1 (en) | Anti-cd3 antibody and uses thereof | |
WO2022037582A1 (zh) | 抗cd3和抗cldn-18.2双特异性抗体及其用途 | |
EP4393515A1 (en) | Anti-cldn-18.2 antibody-drug conjugate and use thereof | |
US20240117043A1 (en) | Bispecific antibody targeting cd112r and tigit and use thereof | |
CN116410326A (zh) | 抗cd40×cldn18.2双特异性抗体及其用途 | |
TW202307004A (zh) | 抗cea抗體及使用方法 | |
CN116323658A (zh) | 靶向PD-1或PD-L1和TGF-β的双功能蛋白及其医药用途 | |
CN116333134A (zh) | 抗bcma抗体及其用途 | |
CN118307671A (en) | PD-1 binding molecules and uses thereof |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20230413 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20230413 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20240329 |