JP6444619B2 - 培地交換システム - Google Patents
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Description
本発明は、細胞培養バック用培地交換システムに関するものである。
近年、幹細胞研究や再生医療の進展に伴い、臨床用途の細胞を大量に調製することが要求されており、細胞を大量に培養する際、フラスコ、シャーレで培養することにかえ、ガス透過性の素材からなる袋状の培養バックを用いることが多くなってきた（特許文献１）。
臨床用途の細胞の調製には厳しい基準に適った環境での作業が求められ、そのために作業者が作業空間に立ち入る際には、使い捨ての作業着に着替えたりするなど大変な手間とコストが発生している。したがって、作業者が作業空間に立ち入る回数をできる限り少なくし、可能な作業については遠隔操作で行うことが求められている。
また、アイソレータ等閉じた空間内で作業では、作業者は手袋様の隔離具を介して作業をするため、通常の作業と異なり直接サンプル等に触れることができない。そのため、操作性の良い装置・システムが求められている。
また、アイソレータ等閉じた空間内で作業では、作業者は手袋様の隔離具を介して作業をするため、通常の作業と異なり直接サンプル等に触れることができない。そのため、操作性の良い装置・システムが求められている。
本発明は、上述した事情に鑑みてなされたものであって、細胞培養空間で培養中の培養細胞について、簡易に培養液等の交換を行うことができるシステムを提供することを目的としている。
上記目的を達成するために、本発明は以下の手段を提供する。
本発明の一態様は、
内部に培地等の溶液を供給するための供給口と、内部から培地等の溶液を排出するための排出口を有する袋状の細胞培養バッグと、
前記供給口に接続され前記供給口に供給する培地等の溶液を保持する容器と、
前記排出口に接続され前記排出口から培地等の溶液を排出するための陰圧を供給する陰圧供給手段と、
前記供給口や前記排出口に設置され、前記供給口や前記排出口の開口部を開閉するゲート開閉手段と、
前記ゲート開閉手段を遠隔的に制御する制御部を備えた培地交換システムを提供する。
本発明の一態様は、
内部に培地等の溶液を供給するための供給口と、内部から培地等の溶液を排出するための排出口を有する袋状の細胞培養バッグと、
前記供給口に接続され前記供給口に供給する培地等の溶液を保持する容器と、
前記排出口に接続され前記排出口から培地等の溶液を排出するための陰圧を供給する陰圧供給手段と、
前記供給口や前記排出口に設置され、前記供給口や前記排出口の開口部を開閉するゲート開閉手段と、
前記ゲート開閉手段を遠隔的に制御する制御部を備えた培地交換システムを提供する。
本態様によって、培地等の溶液を遠隔的に細胞培養バッグに供給・排出することが可能である。
本発明のほかの一態様は、
内部に培地等の溶液を供給するための供給口と、内部から培地等の溶液を排出するための排出口を有する袋状の細胞培養バッグと、
内部に培地等の溶液を供給するための供給口と、前記細胞培養バッグの供給口に接続され、内部から培地等の溶液を前記細胞培養バッグに排出するための排出口を有する袋状のトラップバッグと、
前記トラップバッグの供給口に接続され、前記トラップバッグに供給する培地等の溶液を保持する容器と、
前記細胞培養バッグの排出口に接続され前記細胞培養バッグから培地等の溶液を排出するための陰圧を供給する陰圧供給手段と、
前記供給口や前記排出口に設置され、前記供給口や前記排出口の開口部を開閉するゲート開閉手段と、
前記ゲート開閉手段を遠隔的に制御する制御部を備えた培地交換システムを提供する。
内部に培地等の溶液を供給するための供給口と、内部から培地等の溶液を排出するための排出口を有する袋状の細胞培養バッグと、
内部に培地等の溶液を供給するための供給口と、前記細胞培養バッグの供給口に接続され、内部から培地等の溶液を前記細胞培養バッグに排出するための排出口を有する袋状のトラップバッグと、
前記トラップバッグの供給口に接続され、前記トラップバッグに供給する培地等の溶液を保持する容器と、
前記細胞培養バッグの排出口に接続され前記細胞培養バッグから培地等の溶液を排出するための陰圧を供給する陰圧供給手段と、
前記供給口や前記排出口に設置され、前記供給口や前記排出口の開口部を開閉するゲート開閉手段と、
前記ゲート開閉手段を遠隔的に制御する制御部を備えた培地交換システムを提供する。
本態様によって、培地等の溶液を遠隔的に細胞培養バッグに供給・排出することが可能であり、容器内に保持されている培地等が汚染されるリスクを軽減することが可能である。
また、上記態様においては、前記容器内の培地等の溶液の温度を制御する溶液温度制御手段をさらに備えていてもよい。このことにより、培地等溶液の劣化を防ぐとともに、溶液の温度差による細胞への影響なくすことができる。
また、上記態様においては、前記細胞培養バッグ及び/又は前記トラップバッグを保持し、前記ゲート開閉手段を保持するバッグホルダをさらに備え、
前記制御部が、前記バッグホルダを遠隔的に制御することにより前記ゲート開閉手段を制御してもよい。このことにより、制御部がゲート開閉手段を一括して制御することが可能となる。
前記制御部が、前記バッグホルダを遠隔的に制御することにより前記ゲート開閉手段を制御してもよい。このことにより、制御部がゲート開閉手段を一括して制御することが可能となる。
また、上記態様においては、前記細胞培養バッグに電荷を荷電したり、前記細胞培養バッグから電荷を放電したりする荷電・放電手段をさらに備えていてもよい。このことにより、細胞を細胞培養バッグ内面に吸着することができ、浮遊細胞の培養においても培地の交換が可能となる。
また、上記態様においては、前記細胞培養バッグが、その内部において溶液が流路状に流れるようにしきいを有していてもよい。このことにより、培地等の溶液を細胞バッグの隅々まで容易に行き渡らせることが可能となる。
本発明のほかの一態様は、
内部に培地等の溶液を供給するための供給口と、内部から培地等の溶液を排出するための排出口を有する袋状の細胞培養バッグと、
前記供給口に接続され前記供給口に供給する培地等の溶液を保持する容器と、
前記排出口に接続され前記排出口から培地等の溶液を排出するための陰圧を供給する陰圧供給手段と、
前記供給口や前記排出口に設置され、前記供給口や前記排出口の開口部を開閉するゲート開閉手段と、
前記ゲート開閉手段による前記開口部の開閉を制御する開閉スイッチを備えた培地交換システムを提供する。
内部に培地等の溶液を供給するための供給口と、内部から培地等の溶液を排出するための排出口を有する袋状の細胞培養バッグと、
前記供給口に接続され前記供給口に供給する培地等の溶液を保持する容器と、
前記排出口に接続され前記排出口から培地等の溶液を排出するための陰圧を供給する陰圧供給手段と、
前記供給口や前記排出口に設置され、前記供給口や前記排出口の開口部を開閉するゲート開閉手段と、
前記ゲート開閉手段による前記開口部の開閉を制御する開閉スイッチを備えた培地交換システムを提供する。
本発明によれば、遠隔的に細胞培養バックの培地を交換することができるので、作業者が作業空間に立ち入る回数を減らすことができる。このことにより、使い捨ての作業着に着替えたりするなどの手間とコストを削減できるとともに、細菌等による細胞培養系へのコンタミネーションのリスクを低減することができる。
また、アイソレータ等の閉空間での作業における操作性を簡易化することができ、操作ミスのリスクを低減することができる。
また、アイソレータ等の閉空間での作業における操作性を簡易化することができ、操作ミスのリスクを低減することができる。
本発明の実施形態に係る細胞培養装置１について、図面を参照して以下に説明する。
（第１実施形態）
本実施形態に係る培地交換システム１００は、接着性の細胞を培養する際に用いるシステムであり、図１に示される構成のシステムである。
（第１実施形態）
本実施形態に係る培地交換システム１００は、接着性の細胞を培養する際に用いるシステムであり、図１に示される構成のシステムである。
細胞培養バッグ２は、高いガス交換性を有する素材からなる袋状のバッグであり、内側表面は、細胞が接着するような処理（コーティングなど）が施されている。また、培地等の溶液を供給するための供給口７と、培地等の溶液を排出するための排出口８を備えている。図中の細胞培養バック２は上面方向から見た図である。
供給口７はチューブ等を介して培地用容器４や洗浄液用容器５と連結しており、チューブ等を介して培地や洗浄液（PBS（−）など）を培養バッグ２内に導入することが可能となっている。
排出口８はチューブ等を介してポンプ等（陰圧供給手段９）と連結しており、ポンプ等によりチューブ内を陰圧状態にすることで培地等の溶液を細胞培養バッグ２から排出することが可能となっている。ポンプ等は遠隔的に制御部３と情報交換可能となっており、制御部３からの指令により遠隔的にスイッチのON/OFFを制御できる。
排出口８はチューブ等を介してポンプ等（陰圧供給手段９）と連結しており、ポンプ等によりチューブ内を陰圧状態にすることで培地等の溶液を細胞培養バッグ２から排出することが可能となっている。ポンプ等は遠隔的に制御部３と情報交換可能となっており、制御部３からの指令により遠隔的にスイッチのON/OFFを制御できる。
供給口７および排出口８にはゲート開閉手段１１，１２，１３が備えられている。ゲート開閉手段１１，１２，１３は遠隔的に制御部３と情報交換可能となっており、制御部３からの指令により遠隔的に供給口７や排出口８を開閉することができる。
培地用容器４や洗浄液用容器５は溶液温度制御手段６に備えつけられている。溶液温度制御手段６は、遠隔的に制御部３と情報交換可能となっており、制御部３からの指令により遠隔的に培地や洗浄液の温度を制御することができる。つまり、培地交換をおこなわない時には、培地等の劣化を防ぐために低温（４℃程度）に制御し、培地交換を実施する前に細胞に適した温度（３７℃程度）に制御する。
ここで、細胞培養バッグ２及びゲート開閉手段１１，１２，１３は、培養環境を制御することができるインキュベータ内に配置されており、その他の構成物はインキュベータ外に配置されている。
次に、本実施形態に係る培地交換システム１００を用いて培地を交換する手順について一例を説明する。
本システムのユーザは、まず、培養対象の細胞と培地で満たされた細胞培養バッグ２を用意し、それをインキュベータ内に配置する。供給口７を培地用容器４や洗浄液用容器５に、排出口８をポンプにチューブを介して接続すると同時にゲート開閉手段１１、１２、１３を設置する。ここで、培地用容器４、洗浄液用容器５、ポンプはインキュベータ外に設置されている。また、ゲート開閉手段１１、１２、１３は閉じた状態となっている。
本システムのユーザは、まず、培養対象の細胞と培地で満たされた細胞培養バッグ２を用意し、それをインキュベータ内に配置する。供給口７を培地用容器４や洗浄液用容器５に、排出口８をポンプにチューブを介して接続すると同時にゲート開閉手段１１、１２、１３を設置する。ここで、培地用容器４、洗浄液用容器５、ポンプはインキュベータ外に設置されている。また、ゲート開閉手段１１、１２、１３は閉じた状態となっている。
培地交換が必要になった際、ユーザはまず制御部３により溶液温度制御手段６により培地および洗浄液を３７℃に制御する。さらに、制御部３によりポンプのスイッチをONにし、排出口８に接続したチューブ内を陰圧にする。
制御部３によりゲート開閉手段１１を開の状態にすることで、細胞培養バッグ２内の培地は、陰圧によりポンプ側に吸引力を受け、排出口８より細胞培養バッグ２外に排出される。
つぎに、制御部３によりゲート開閉手段１２を開の状態にすることで、陰圧により洗浄液用容器５内の洗浄液を供給口７から細胞培養バッグ２に供給する。
つぎに、制御部３によりゲート開閉手段１２を閉の状態にすることで、洗浄液用容器５内の洗浄液の供給が遮断され、一方、ゲート開閉手段１１は開の状態なので、陰圧により細胞培養バッグ２内の洗浄液が排出口８から細胞培養バッグ２外に排出される。
つぎに、制御部３によりゲート開閉手段１２を開の状態にすることで、陰圧により洗浄液用容器５内の洗浄液を供給口７から細胞培養バッグ２に供給する。
つぎに、制御部３によりゲート開閉手段１２を閉の状態にすることで、洗浄液用容器５内の洗浄液の供給が遮断され、一方、ゲート開閉手段１１は開の状態なので、陰圧により細胞培養バッグ２内の洗浄液が排出口８から細胞培養バッグ２外に排出される。
制御部３によりゲート開閉手段１３を開の状態にすることで、陰圧により培地用容器４内の培地が供給口７から細胞培養バッグ２に供給される。細胞培養バッグ２内に培地が満たされた状態で、制御部３によりゲート開閉手段１１、１３を閉の状態にする。
制御部３によりポンプのスイッチをOFFにし、排出口８に接続したチューブ内の陰圧を解除する。さらに、制御部３により溶液温度制御手段６により培地および洗浄液を４℃に制御する。
ここで、ゲート開閉手段１１，１２，１３の制御タイミングについては、ユーザが図示しない遠隔モニタリングシステムにより状況をみながら操作しても良いし、あらかじめ設定されたプログラムにより制御部３が自動で制御しても良い。自動制御の際は、細胞培養バッグ２内の容積とポンプによる吸引速度により制御タイミングを計算することが可能である。
上記においては、洗浄液による洗浄を1回にしたが、洗浄回数は任意の回数おこなえば良い。洗浄が不要な場合は、洗浄液用容器５などは設置しなくても良い。
また、ポンプ側に吸引された培地等の廃液は、ポンプより上流に設置された廃液容器（図示せず）に回収されるようになっている。
また、ポンプ側に吸引された培地等の廃液は、ポンプより上流に設置された廃液容器（図示せず）に回収されるようになっている。
つぎに、ゲート開閉手段の動作について説明する。
供給口７および排出口８は弾性力をもった筒状の素材でできており、外部から力をかけることにより筒状の形態がつぶされ、開口部が密着し閉鎖することができるようになっている。外部からの力を取り除くと、供給口７および排出口８はその弾性力により元に筒状の形態に戻り、開口部を開放することができる。
供給口７および排出口８は弾性力をもった筒状の素材でできており、外部から力をかけることにより筒状の形態がつぶされ、開口部が密着し閉鎖することができるようになっている。外部からの力を取り除くと、供給口７および排出口８はその弾性力により元に筒状の形態に戻り、開口部を開放することができる。
ここで、外部からの力のかけ方としては、例えば図２（ａ）に示すように2枚の板状部材の間に供給口７や排出口８を挟み込み、板状部材を互いに近付けることにより供給口７や排出口８をつぶすように圧着させればよい。例えば、上記の2枚の板状部材が電磁石を備えており、電気的信号により供給口７および排出口８をつぶすように圧着させたり開放したりできる手段などを挙げることができる。
ゲート開閉手段は、供給口７および排出口８を外部から力をかけ、つぶすように圧着させることができる手段であればどのような手段であっても良い。2枚の板状部材ではなく、例えば図２（ｂ）に示すように供給口７や排出口８を通すことができる穴を有し、その穴の大きさを制御することにより供給口７および排出口８をつぶすように圧着させたり開放したりできる手段でも良い。
細胞培養バッグ２として、図３に示すような内部に流路状になるようなしきいを有した細胞培養バッグ２を用いても良い。このような細胞培養バッグを用いることで、バッグ内の隅々まで均等に溶液を送り込むみやすくなる。
（第２実施形態）
本実施形態に係る培地交換システム３００は、接着性の細胞を培養する際に用いるシステムであり、図４に示されるように第１実施形態においてトラップバッグ２０をさらに備えている。トラップバッグ２０は袋状のバッグであり、培地等の溶液を供給するための供給口２７と培地等の溶液を排出するための排出口２８を備えている。
本実施形態に係る培地交換システム３００は、接着性の細胞を培養する際に用いるシステムであり、図４に示されるように第１実施形態においてトラップバッグ２０をさらに備えている。トラップバッグ２０は袋状のバッグであり、培地等の溶液を供給するための供給口２７と培地等の溶液を排出するための排出口２８を備えている。
供給口２７はチューブ等を介して培地用容器４や洗浄液用容器５と連結しており、チューブ等を介して培地や洗浄液をトラップバッグ２０内に導入することが可能となっている。
排出口２８は第１実施形態における細胞培養バッグ２の供給口７と連結して一体となり、細胞培養バッグ２と連結している。細胞培養バッグ２の排出口８は、チューブ等を介してポンプ等（陰圧供給手段９）と連結している。
排出口２８は第１実施形態における細胞培養バッグ２の供給口７と連結して一体となり、細胞培養バッグ２と連結している。細胞培養バッグ２の排出口８は、チューブ等を介してポンプ等（陰圧供給手段９）と連結している。
供給口２７、排出口２８（供給口７）、排出口８にはゲート開閉手段２１，２２，２３、２４が備えられている。ゲート開閉手段２１，２２，２３、２４は遠隔的に制御部３と情報交換可能となっており、制御部３からの指令により遠隔的に供給口２７、排出口２８（供給口７）、排出口８を開閉することができる。
そのほかの構成物は、第１実施形態の構成物と同様の機能を有する。
そのほかの構成物は、第１実施形態の構成物と同様の機能を有する。
ここで、トラップバッグ２０、細胞培養バッグ２及びゲート開閉手段２１，２２，２３、２４は、培養環境を制御することができるインキュベータ内に配置されており、その他の構成物はインキュベータ外に配置されている。
次に、本実施形態に係る培地交換システム３００を用いて培地を交換する手順について説明をする。
本システムのユーザは、まず、培養対象の細胞と培地で満たされた細胞培養バッグ２を用意し、それをインキュベータ内に配置する。供給口７とトラップバッグ２０の排出口２８を連結する。トラップバッグ２０の供給口２７を培地用容器４や洗浄液用容器５に、排出口８をポンプにチューブを介して接続する。ここで、培地用容器４、洗浄液用容器５、ポンプはインキュベータ外に設置されている。また、ゲート開閉手段２１，２２，２３、２４は閉じた状態となっている。
本システムのユーザは、まず、培養対象の細胞と培地で満たされた細胞培養バッグ２を用意し、それをインキュベータ内に配置する。供給口７とトラップバッグ２０の排出口２８を連結する。トラップバッグ２０の供給口２７を培地用容器４や洗浄液用容器５に、排出口８をポンプにチューブを介して接続する。ここで、培地用容器４、洗浄液用容器５、ポンプはインキュベータ外に設置されている。また、ゲート開閉手段２１，２２，２３、２４は閉じた状態となっている。
培地交換が必要になった際、ユーザはまず制御部３により溶液温度制御手段６により培地および洗浄液を３７℃に制御する。さらに、制御部３によりポンプのスイッチをONにし、排出口８に接続したチューブ内を陰圧にする。
制御部３によりゲート開閉手段２１を開の状態にすることで、細胞培養バッグ２内の培地は陰圧によりポンプ側に吸引力を受け、排出口８より細胞培養バッグ２外に排出される。
制御部３によりゲート開閉手段２２および２３を開の状態にすることで、陰圧により洗浄液用容器５内の洗浄液が供給口２７からトラップバッグ２０に供給され、さらに排出口２８（供給口７）を通過し細胞培養バッグ２に供給される。
つぎに、制御部３によりゲート開閉手段２３を閉の状態にすることで、洗浄液用容器５内の洗浄液の供給が遮断され、一方、ゲート開閉手段１１は開の状態なので、陰圧により細胞培養バッグ２およびトラップバッグ２０内の洗浄液が排出口８から細胞培養バッグ２外に排出される。
つぎに、制御部３によりゲート開閉手段２３を閉の状態にすることで、洗浄液用容器５内の洗浄液の供給が遮断され、一方、ゲート開閉手段１１は開の状態なので、陰圧により細胞培養バッグ２およびトラップバッグ２０内の洗浄液が排出口８から細胞培養バッグ２外に排出される。
制御部３によりゲート開閉手段２４を開の状態にすることで、陰圧により培地用容器４内の培地が供給口２７からトラップバッグ２０に供給され、さらに排出口２８（供給口７）を通過し細胞培養バッグ２に供給される。
細胞培養バッグ２内に培地が満たされた状態で、制御部３によりゲート開閉手段２１、２２、２４を閉の状態にする。
細胞培養バッグ２内に培地が満たされた状態で、制御部３によりゲート開閉手段２１、２２、２４を閉の状態にする。
制御部３によりポンプのスイッチをOFFにし、排出口８に接続したチューブ内の陰圧を解除し、制御部３により溶液温度制御手段６により培地および洗浄液を４℃に制御する。
本実施形態では、トラップバッグ２０を設置したことにより、細胞培養バッグ２から逆流した溶液をトラップすることができ、培地用容器４や洗浄液用容器５内の溶液を汚染するリスクを下げることができる。
なお、第１実施形態と同様に細胞培養バッグ２として、図３に示すような内部が流路状になるようなしきいを有した細胞培養バッグ２を用いても良い。
（第３実施形態）
本実施形態に係る培地交換システム４００は、接着性の細胞を培養する際に用いるシステムであり、図５に示されるように、第２実施形態において、トラップバッグ２０が排出口３３をさらに備えて、チューブ等を介してポンプ等（陰圧供給手段９）と連結している。
本実施形態に係る培地交換システム４００は、接着性の細胞を培養する際に用いるシステムであり、図５に示されるように、第２実施形態において、トラップバッグ２０が排出口３３をさらに備えて、チューブ等を介してポンプ等（陰圧供給手段９）と連結している。
供給口２７はチューブ等を介して培地用容器４や洗浄液用容器５と連結しており、チューブ等を介して培地や洗浄液をトラップバッグ２０内に導入することが可能となっている。
排出口２８は第１実施形態における細胞培養バッグ２の供給口７と連結して一体となり、トラップバッグ２０と細胞培養バッグ２とを連結している。細胞培養バッグ２の排出口８は、チューブ等を介してポンプ等（陰圧供給手段９）と連結している。トラップバッグ２０の排出口３３は、チューブ等を介してポンプ等（陰圧供給手段９）と連結している。
排出口２８は第１実施形態における細胞培養バッグ２の供給口７と連結して一体となり、トラップバッグ２０と細胞培養バッグ２とを連結している。細胞培養バッグ２の排出口８は、チューブ等を介してポンプ等（陰圧供給手段９）と連結している。トラップバッグ２０の排出口３３は、チューブ等を介してポンプ等（陰圧供給手段９）と連結している。
排出口８、排出口２８（供給口７）、排出口３３、および供給口２７にはゲート開閉手段２１、２２、３２、２３、２４が備えられている。ゲート開閉手段２１、２２、３２、２３、２４は遠隔的に制御部３と情報交換可能となっており、制御部３からの指令により遠隔的に排出口８、排出口２８（供給口７）、排出口３３、および供給口２７を開閉することができる。
そのほかの構成物は、第２実施形態の構成物と同様の機能を有する。
そのほかの構成物は、第２実施形態の構成物と同様の機能を有する。
ここで、トラップバッグ２０、細胞培養バッグ２及びゲート開閉手段２１、２２、３２、２３、２４は、培養環境を制御することができるインキュベータ内に配置されており、その他の構成物はインキュベータ外に配置されている。
次に、本実施形態に係る培地交換システム４００を用いて培地を交換する手順について一例を説明する。
本システムのユーザは、まず、培養対象の細胞と培地で満たされた細胞培養バッグ２を用意し、それをインキュベータ内に配置する。供給口７とトラップバッグ２０の排出口２８を連結する。トラップバッグ２０の供給口２７を培地用容器４や洗浄液用容器５に、細胞培養バッグ２の排出口８およびトラップバッグ２０の排出口３３をポンプにチューブを介して接続する。ここで、培地用容器４、洗浄液用容器５、ポンプはインキュベータ外に設置されている。また、ゲート開閉手段２１、２２、３２、２３、２４は閉じた状態となっている。
本システムのユーザは、まず、培養対象の細胞と培地で満たされた細胞培養バッグ２を用意し、それをインキュベータ内に配置する。供給口７とトラップバッグ２０の排出口２８を連結する。トラップバッグ２０の供給口２７を培地用容器４や洗浄液用容器５に、細胞培養バッグ２の排出口８およびトラップバッグ２０の排出口３３をポンプにチューブを介して接続する。ここで、培地用容器４、洗浄液用容器５、ポンプはインキュベータ外に設置されている。また、ゲート開閉手段２１、２２、３２、２３、２４は閉じた状態となっている。
培地交換が必要になった際、ユーザはまず制御部３により溶液温度制御手段６により培地および洗浄液を３７℃に制御する。さらに、制御部３によりポンプのスイッチをONにし、排出口８および３３に接続したチューブ内を陰圧にする。
制御部３によりゲート開閉手段２１を開の状態にすることで、細胞培養バッグ２内の培地は、陰圧によりポンプ側に吸引力を受け、排出口８から細胞培養バッグ２外に排出される。
つぎに（同時でもよい）、制御部３によりゲート開閉手段３２および２３を開の状態にすることで、陰圧により洗浄液用容器５内の洗浄液が供給口２７からトラップバッグ２０内に供給される。トラップバッグ２０内に洗浄液が満たされた段階で、ゲート開閉手段３２および２３を閉の状態にする。
つぎに（同時でもよい）、制御部３によりゲート開閉手段３２および２３を開の状態にすることで、陰圧により洗浄液用容器５内の洗浄液が供給口２７からトラップバッグ２０内に供給される。トラップバッグ２０内に洗浄液が満たされた段階で、ゲート開閉手段３２および２３を閉の状態にする。
制御部３によりゲート開閉手段２２を開の状態にすることで、トラップバッグ２０内の洗浄液を細胞培養バッグ２内へ移動させ、さらに、排出口８から排出することにより、細胞培養バッグ２内の洗浄を行う。
制御部３によりゲート開閉手段２２を閉の状態にし、ゲート開閉手段３２および２４を開の状態にすることで、陰圧により培地用容器４内の培地が供給口２７からトラップバッグ２０内に供給される。トラップバッグ２０内に洗浄液が満たされた段階で、ゲート開閉手段３２および２４を閉の状態にする。
制御部３によりゲート開閉手段２２を開の状態にすることで、トラップバッグ２０内の培地を細胞培養バッグ２内へ移動させ、細胞培養バッグ２内が培地で満たされた段階でゲート開閉手段２２および２１を閉の状態にする。
制御部３によりポンプのスイッチをOFFにし、排出口８、３３に接続したチューブ内の陰圧を解除し、制御部３により溶液温度制御手段６により培地および洗浄液を４℃に制御する。
本実施形態では、細胞培養バッグ２へ溶液を供給する前段階でトラップバッグ２０内に溶液を保持することができ、細胞培養バッグ２から逆流した溶液により培地用容器４や洗浄液用容器５内の溶液を汚染するリスクを下げることができる。
なお、第１実施形態と同様に細胞培養バッグ２として、図３に示すような内部が流路状になるようなしきいを有した細胞培養バッグ２を用いても良い。
（第４実施形態）
本実施形態に係る培地交換システム５００は、図６（ａ）に示されるように、第１実施形態において、細胞培養バッグ２を保持するバッグホルダ４１を有している。
バッグホルダ４１にはゲート開閉手段１１、１２、１３が備えられており、細胞培養バッグ２をバッグホルダ４１にセットすることで、供給口７および排出口８にゲート開閉手段１１、１２、１３を取り付けられるようになっている。また、バッグホルダ４１は遠隔的に制御部３と情報交換可能となっており、制御部３からの指令によりゲート開閉手段１１、１２、１３を遠隔的に制御し、供給口７および排出口８を開閉することができる。第１実施形態においては、ゲート開閉手段１１、１２、１３はそれぞれ別個に制御部３により制御されていたが、本実施形態においては、制御部３がバッグホルダ４１を制御することでゲート開閉手段１１、１２、１３を一括して制御することが可能である。例えば、バッグホルダ４１はバッグホルダ内制御手段（図示省略）を有しており、バッグホルダ内制御手段は遠隔的に制御部３と情報交換可能となっている。バッグホルダ内制御手段は、バッグホルダに備えられた各ゲート開閉手段を識別しており、制御部３からの情報に基づいて各ゲート開閉手段の開閉を制御するようになっている。
ゲート開閉手段１１、１２、１３をバッグホルダ４１を介して制御する以外は第１実施形態に順ずる機能を有している。
本実施形態に係る培地交換システム５００は、図６（ａ）に示されるように、第１実施形態において、細胞培養バッグ２を保持するバッグホルダ４１を有している。
バッグホルダ４１にはゲート開閉手段１１、１２、１３が備えられており、細胞培養バッグ２をバッグホルダ４１にセットすることで、供給口７および排出口８にゲート開閉手段１１、１２、１３を取り付けられるようになっている。また、バッグホルダ４１は遠隔的に制御部３と情報交換可能となっており、制御部３からの指令によりゲート開閉手段１１、１２、１３を遠隔的に制御し、供給口７および排出口８を開閉することができる。第１実施形態においては、ゲート開閉手段１１、１２、１３はそれぞれ別個に制御部３により制御されていたが、本実施形態においては、制御部３がバッグホルダ４１を制御することでゲート開閉手段１１、１２、１３を一括して制御することが可能である。例えば、バッグホルダ４１はバッグホルダ内制御手段（図示省略）を有しており、バッグホルダ内制御手段は遠隔的に制御部３と情報交換可能となっている。バッグホルダ内制御手段は、バッグホルダに備えられた各ゲート開閉手段を識別しており、制御部３からの情報に基づいて各ゲート開閉手段の開閉を制御するようになっている。
ゲート開閉手段１１、１２、１３をバッグホルダ４１を介して制御する以外は第１実施形態に順ずる機能を有している。
また、バッグホルダ４１は、図６（ｂ）および（ｃ）に示すとおり、第２実施形態、第３実施形態における細胞培養バッグ２およびトラップバッグ２０を保持するバッグホルダ４１であっても良い。この場合、バッグホルダ４１に各ゲート開閉手段が備えられており、制御部３がバッグホルダ４１を介して一括して各ゲート開閉手段を制御することが可能である。
なお、第１実施形態と同様に細胞培養バッグ２として、図３に示すような内部が流路状になるようなしきいを有した細胞培養バッグ２を用いても良い。
（第５実施形態）
本実施形態に係る培地交換システム８００は、図７（ａ）（ｂ）（ｃ）に示されるように、第４実施形態において、細胞培養バッグ２に電荷を荷電したり、細胞培養バッグ２から電荷を放電させたりできる荷電・放電手段８０を有している。これにより、浮遊系細胞の培養についても培地交換が可能となる。つまり、細胞はマイナス電荷を有しているので、細胞培養バッグ２にプラスの電荷を荷電させることで、一時的に浮遊細胞を細胞培養バッグ２の内面に吸着することができ、培地等の溶液を交換する際に細胞が排出口８より排出されてしまうことを防止することが可能となる。荷電・放電手段８０は、培地交換をおこなっていない時には、細胞培養バッグ２に荷電した電荷を放電させることができる。
本実施形態に係る培地交換システム８００は、図７（ａ）（ｂ）（ｃ）に示されるように、第４実施形態において、細胞培養バッグ２に電荷を荷電したり、細胞培養バッグ２から電荷を放電させたりできる荷電・放電手段８０を有している。これにより、浮遊系細胞の培養についても培地交換が可能となる。つまり、細胞はマイナス電荷を有しているので、細胞培養バッグ２にプラスの電荷を荷電させることで、一時的に浮遊細胞を細胞培養バッグ２の内面に吸着することができ、培地等の溶液を交換する際に細胞が排出口８より排出されてしまうことを防止することが可能となる。荷電・放電手段８０は、培地交換をおこなっていない時には、細胞培養バッグ２に荷電した電荷を放電させることができる。
なお、第１実施形態と同様に細胞培養バッグ２として、図３に示すような内部が流路状になるようなしきいを有した細胞培養バッグ２を用いても良い。
また、荷電・放電手段８０はバッグホルダ４１に設置されていても良いし、図７（ｄ）に示すように、バッグホルダ４１のない態様においては独立して制御部３により制御されていても良い。
また、荷電・放電手段８０はバッグホルダ４１に設置されていても良いし、図７（ｄ）に示すように、バッグホルダ４１のない態様においては独立して制御部３により制御されていても良い。
（第６実施形態）
本実施形態に係る培地交換システム１２００は、上述の各実施形態において、細胞培養バッグ２の排出口８に細胞をトラップできるフィルタ９０を有している。これにより、浮遊系の細胞培養についても培地交換が可能となる。図８に第１実施形態に対応するものを例として示すが、培地等の溶液は通過するが細胞は通過できないフィルタ９０を細胞培養バッグ２の排出口８配置する。フィルタ９０は、正常細胞のみをトラップし、異常細胞を通過させるものがより好ましい。
本実施形態に係る培地交換システム１２００は、上述の各実施形態において、細胞培養バッグ２の排出口８に細胞をトラップできるフィルタ９０を有している。これにより、浮遊系の細胞培養についても培地交換が可能となる。図８に第１実施形態に対応するものを例として示すが、培地等の溶液は通過するが細胞は通過できないフィルタ９０を細胞培養バッグ２の排出口８配置する。フィルタ９０は、正常細胞のみをトラップし、異常細胞を通過させるものがより好ましい。
なお、図８は第１実施形態に対応する例を示したが同様に他の実施形態にも適用できる 。また、 第１実施形態と同様に細胞培養バッグ２として、図３に示すような内部が流 路状になるようなしきいを有した細胞培養バッグ２を用いても良い。
（第７実施形態）
本実施形態に係る培地交換システムは、上述の各実施形態において、ゲート開閉手段が開閉スイッチを有しており、作業者が制御部を介して遠隔的にゲート開閉手段を操作するのではなく、作業者がアイソレータ等を使用し手動で作業をする際に使用可能なシステムである。図９に第４実施形態に対応するものを例として示す。
本実施形態に係る培地交換システムは、上述の各実施形態において、ゲート開閉手段が開閉スイッチを有しており、作業者が制御部を介して遠隔的にゲート開閉手段を操作するのではなく、作業者がアイソレータ等を使用し手動で作業をする際に使用可能なシステムである。図９に第４実施形態に対応するものを例として示す。
図９（ａ）の本実施形態に係る培地交換システム１３００について説明する。
開閉スイッチ１３１、１３２、１３３はスイッチを手動で切り替えることによりゲート開閉手段を開閉することができるものである。図１０に一例を示すように、開閉スイッチは例えば押しボタン状になっており、一度押下するとゲートが開（または閉）の状態になってその状態を維持し、もう一度押下するとゲートが閉（または開）の状態になるようになっている。（ａ）は押下によりシャッター様のしきいが貫通穴を遮断するように挿入され、貫通穴に通した供給口や排出口をつぶすよう圧着して開口部を閉鎖する。もう一度押下するとシャッター様のしきいが貫通穴から退出し、供給口や排出口がその弾性力により元の状態にもどることで開口部が開放される。（ｂ）は押下により貫通穴の径が小さくなり、貫通穴に通した供給口や排出口をつぶすよう圧着して開口部を閉鎖する。もう一度押下すると貫通穴の径が元にもどり、供給口や排出口がその弾性力により元の状態にもどることで開口部が開放される。
開閉スイッチ１３１、１３２、１３３はスイッチを手動で切り替えることによりゲート開閉手段を開閉することができるものである。図１０に一例を示すように、開閉スイッチは例えば押しボタン状になっており、一度押下するとゲートが開（または閉）の状態になってその状態を維持し、もう一度押下するとゲートが閉（または開）の状態になるようになっている。（ａ）は押下によりシャッター様のしきいが貫通穴を遮断するように挿入され、貫通穴に通した供給口や排出口をつぶすよう圧着して開口部を閉鎖する。もう一度押下するとシャッター様のしきいが貫通穴から退出し、供給口や排出口がその弾性力により元の状態にもどることで開口部が開放される。（ｂ）は押下により貫通穴の径が小さくなり、貫通穴に通した供給口や排出口をつぶすよう圧着して開口部を閉鎖する。もう一度押下すると貫通穴の径が元にもどり、供給口や排出口がその弾性力により元の状態にもどることで開口部が開放される。
次に、本実施形態に係る培地交換システム１３００を用いて培地を交換する手順について一例を説明する。
本システムのユーザは、まず、培地交換が必要となった培養対象の細胞と培地で満たされた細胞培養バッグ２を用意する。供給口７を培地用容器４や洗浄液用容器５に、排出口８をポンプにチューブ等を介して接続すると同時にゲート開閉手段１１、１２、１３を設置する。ここで、ゲート開閉手段１１、１２、１３は閉じた状態となっている。
本システムのユーザは、まず、培地交換が必要となった培養対象の細胞と培地で満たされた細胞培養バッグ２を用意する。供給口７を培地用容器４や洗浄液用容器５に、排出口８をポンプにチューブ等を介して接続すると同時にゲート開閉手段１１、１２、１３を設置する。ここで、ゲート開閉手段１１、１２、１３は閉じた状態となっている。
ユーザはまず溶液温度制御手段６により培地および洗浄液を３７℃に制御する。さらに、ポンプのスイッチをONにし、排出口８に接続したチューブ内を陰圧にする。
つぎに、ユーザが手動で開閉スイッチ１３１をONにしてゲート開閉手段１１を開の状態にすると、細胞培養バッグ２内の培地は、陰圧によりポンプ側に吸引力を受け、排出口８より細胞培養バッグ２外に排出される。
つぎに、ユーザが手動で開閉スイッチ１３２をONにしてゲート開閉手段１２を開の状態にすると、陰圧により洗浄液用容器５内の洗浄液が供給口７から細胞培養バッグ２に供給される。
つぎに、ユーザが手動で開閉スイッチ１３２をOFFにしてゲート開閉手段１２を閉の状態にすると、洗浄液用容器５内の洗浄液の供給が遮断され、一方、ゲート開閉手段１１は開の状態なので、陰圧により細胞培養バッグ２内の洗浄液が排出口８から細胞培養バッグ２外に排出される。
つぎに、ユーザが手動で開閉スイッチ１３２をONにしてゲート開閉手段１２を開の状態にすると、陰圧により洗浄液用容器５内の洗浄液が供給口７から細胞培養バッグ２に供給される。
つぎに、ユーザが手動で開閉スイッチ１３２をOFFにしてゲート開閉手段１２を閉の状態にすると、洗浄液用容器５内の洗浄液の供給が遮断され、一方、ゲート開閉手段１１は開の状態なので、陰圧により細胞培養バッグ２内の洗浄液が排出口８から細胞培養バッグ２外に排出される。
つぎに、ユーザが手動で開閉スイッチ１３３をONにしてゲート開閉手段１３を開の状態にすると、陰圧により培地用容器４内の培地が供給口７から細胞培養バッグ２に供給される。細胞培養バッグ２内に培地が満たされた状態で、ユーザが手動で開閉スイッチ１３１、１３３をOFFにしてゲート開閉手段１１、１３を閉の状態にする。
ユーザがポンプのスイッチをOFFにし、排出口８に接続したチューブ内の陰圧を解除する。さらに、溶液温度制御手段６により培地および洗浄液を４℃に制御する。
以上は、図９（ａ）に示した培地交換システム１３００を用いた場合の手順の例であるが、本発明における他の各実施形態の係るシステムにおいても、例えば図９（ｂ）（ｃ）に示すように、ゲート開閉手段に開閉スイッチを設置し、遠隔で操作するのではなくユーザが手動で培地交換を行うこともできる。
また、本実施形態においては、開閉スイッチを押下する度にゲート開閉手段の開閉が切り替わる態様を示したが、押下している間だけ開（または閉）の状態となり、押下している力を解除することで開閉スイッチが元にもどると閉（または開）の状態になる態様でも良い。
上記各実施形態における供給口、排出口は、溶液の逆流を防ぐ機構を備えていても良い。また、各チューブが溶液の逆流を防ぐ機構を備えていても良い。これにより、細胞培養バッグや培地用容器や洗浄液用容器へのコンタミネーションのリスクを軽減することができる。本発明でいう逆流を防ぐ機構とは、陰圧供給手段９に流れる方向にのみ培地等の溶液の流れを許す構造となっている機構である。例えば、図１２（ａ）に示すように、供給口や排出口やチューブの内径を塞ぐことができる径の弁１２１が一方向にのみ倒れることができ、それと逆の方向には凸部材１２２に止められ倒れることができず供給口や排出口やチューブの内径を塞ぐことができる構造のものでも良い。ここで、凸部材１２２は図示したようなリング状でなくても良く、弁１２１が倒れるのを防ぐ構造のものであれば良い。
また、図１２（ｂ）に示すように弁の変わりにボール１２３を用いても良い。この場合、逆流が生じるとボール１２３が凸部材１２２によって止められ流路を塞ぐことで逆流を遮断する。正常の流れの場合は、ボール１２３がトラップ部材１２４によって進行を止められ、ボール１２３と供給口や排出口やチューブの内径との隙間から溶液が流れる構造となっている。ここで、トラップ部材１２４は図示したものに限らず、ボール１２３の進行を止め、かつ溶液を通す構造のものであれば良い。
また、図１２（ａ）（ｂ）の変形例として、図１２（ｃ）（ｄ）に示すように、凸部材１２２を設置する代わりに供給口や排出口やチューブの一部の内径が徐々に広がる構造となっていても良い。この場合、逆流が生じると弁１２１やボール１２３が供給口や排出口やチューブの内部にひっかかり流路を塞ぐことになる。
また、図１２（ｂ）に示すように弁の変わりにボール１２３を用いても良い。この場合、逆流が生じるとボール１２３が凸部材１２２によって止められ流路を塞ぐことで逆流を遮断する。正常の流れの場合は、ボール１２３がトラップ部材１２４によって進行を止められ、ボール１２３と供給口や排出口やチューブの内径との隙間から溶液が流れる構造となっている。ここで、トラップ部材１２４は図示したものに限らず、ボール１２３の進行を止め、かつ溶液を通す構造のものであれば良い。
また、図１２（ａ）（ｂ）の変形例として、図１２（ｃ）（ｄ）に示すように、凸部材１２２を設置する代わりに供給口や排出口やチューブの一部の内径が徐々に広がる構造となっていても良い。この場合、逆流が生じると弁１２１やボール１２３が供給口や排出口やチューブの内部にひっかかり流路を塞ぐことになる。
上記各実施形態において、ゲート開閉手段の制御タイミングについては、ユーザが図示しない遠隔モニタリングシステムにより状況をみながら制御部３を介して操作しても良いし、あらかじめ設定されたプログラムにより制御部３が自動で制御しても良い。自動制御の際は、使用する細胞培養バッグ２の種類（容積）とポンプによる吸引速度により制御タイミングを計算することが可能である。自動制御によれば、各ゲート開閉手段の切換え順やタイミングを間違えることなく行うことができる。
上記各実施形態において、洗浄液による洗浄を1回にしたが、洗浄回数は任意の回数おこなえば良い。洗浄が不要な場合は、洗浄液用容器５などは設置しなくても良い。
ポンプ側に吸引された培地等の廃液は、ポンプより上流に設置された廃液容器に回収されるようになっている。
ポンプ側に吸引された培地等の廃液は、ポンプより上流に設置された廃液容器に回収されるようになっている。
上記各実施形態において、ゲート開閉手段は、供給口７および排出口８を外部から力をかけ、つぶすように圧着させる手段を例示したが、供給口７および排出口８に弁を設け、ゲート開閉手段がその弁を操作して供給口７および排出口８の開閉を制御しても良い。
上記各実施形態のうち制御部３が無線により遠隔で培地交換を制御する態様において、例えば図１１（ａ）（ｂ）に示すように無線ではなく有線によって制御部３が遠隔で培地交換を制御しても良い。各ゲート開閉手段がそれぞれ制御部３によって有線で制御されても良いし、有線により制御部３がバッグホルダ４１を介して各ゲート開閉手段を制御しても良い。図１１に示した以外の他の各実施形態に対しても同様に有線によって制御部３が各ゲート開閉手段を制御しても良い。
２ 細胞培養バッグ
３ 制御部
４ 培地用容器
５ 洗浄液用容器
６ 溶液温度制御手段
７、２７ 供給口７
８、２８、３３ 排出口
９ 陰圧供給手段
１１、１２、１３、２１、２２、２３、２４、３２ ゲート開閉手段
２０ トラップバッグ
４１ バッグホルダ
８０ 荷電・放電手段
９０ フィルタ
１３１、１３２、１３３、１４１、１４２、１４３、１４４、１５１、１５２、１５３、
１５４、１５５ 開閉スイッチ
３ 制御部
４ 培地用容器
５ 洗浄液用容器
６ 溶液温度制御手段
７、２７ 供給口７
８、２８、３３ 排出口
９ 陰圧供給手段
１１、１２、１３、２１、２２、２３、２４、３２ ゲート開閉手段
２０ トラップバッグ
４１ バッグホルダ
８０ 荷電・放電手段
９０ フィルタ
１３１、１３２、１３３、１４１、１４２、１４３、１４４、１５１、１５２、１５３、
１５４、１５５ 開閉スイッチ
Claims (17)
- 内部に培地等の溶液を供給するための供給口と、内部から培地等の溶液を排出するための排出口を有する袋状の細胞培養バッグ内の前記溶液を交換する培地交換システムにおいて、
前記排出口に接続され、前記排出口からの培地等の溶液の排出と、前記供給口からの培地等の溶液の供給とを行うために陰圧を供給する陰圧供給手段と、
前記供給口及び前記排出口に設置され、前記供給口及び前記排出口の開口部を開閉するゲート開閉手段とを備えた培地交換システム。 - 前記陰圧供給手段が、前記排出口からの溶液の排出と前記供給口からの溶液の供給とを行う単一のポンプを備える請求項１に記載の培地交換システム。
- 前記細胞培養バッグと前記陰圧供給手段との間に配置され、前記細胞培養バッグから排出された溶液を保持する廃液容器を備える請求項１または２に記載の培地交換システム。
- 内部に培地等の溶液を供給するための供給口と、前記細胞培養バッグの供給口に接続され、内部から培地等の溶液を排出するための排出口とを有する袋状であり、前記細胞培養バッグからの溶液の逆流を防止するトラップバッグを備える請求項１から３のいずれか１項に記載の培地交換システム。
- 前記細胞培養バッグの前記供給口及び／又は前記排出口が、前記溶液の逆流を防止する機構を備える請求項１から４のいずれか１項に記載の培地交換システム。
- 前記細胞培養バッグの前記供給口及び／又は前記排出口にチューブが接続され、
該チューブが、前記溶液の逆流を防止する機構を備える請求項１から５のいずれか１項に記載の培地交換システム。 - 前記細胞培養バッグの前記供給口に接続され該供給口に供給する溶液を保持する容器と、
該容器内の培地等の溶液の温度を制御する溶液温度制御手段とをさらに備える請求項１から６いずれかに記載の培地交換システム。 - 前記細胞培養バッグを保持し、前記ゲート開閉手段を保持するバッグホルダをさらに備える請求項１から７いずれかに記載の培地交換システム。
- 前記細胞培養バッグが、その内部において溶液が流路状に流れるようにしきいを有する請求項１から８いずれかに記載の培地交換システム。
- 前記細胞培養バッグの排出口に細胞をトラップ可能なフィルタを備える請求項１から９いずれかに記載の培地交換システム。
- 前記ゲート開閉手段が、手動で前記開口部の開閉を切り替え可能な開閉スイッチを備える請求項１から１０いずれかに記載の培地交換システム。
- 前記開閉スイッチが押しボタン状であり、前記開閉スイッチを押下する度に前記開口部の開閉が切り替わる請求項１１に記載の培地交換システム。
- 前記開閉スイッチが押しボタン状であり、前記開閉スイッチが押下されている間だけ前記開口部が開又は閉の状態となり、前記開閉スイッチを押下する力が解除されることで前記開口部が閉又は開の状態となる請求項１１に記載の培地交換システム。
- 前記ゲート開閉手段を遠隔的に制御する制御部を備える請求項１から１０いずれかに記載の培地交換システム。
- 前記細胞培養バッグがアイソレータに配置される請求項１から１４いずれかに記載の培地交換システム。
- 前記細胞培養バッグがインキュベータ内に配置される請求項１から１４いずれかに記載の培地交換システム。
- 前記細胞培養バッグが、高いガス交換性を有する素材からなる請求項１から１６いずれかに記載の培地交換システム。
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