JP6434744B2 - 半導体バイオセンサー - Google Patents

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Description

本発明は、医療用ヘルスケアチップに用いる半導体バイオセンサーに関する。
昨今先進国は一斉に高齢化社会に向かっており医療費高騰を防ぐため予防医療の重要性が増してきている。病気の初期段階で検体サンプルに極微量だけ含まれる化学物質を特定し、精度良く検出できれば病気の早期発見と医療費の大幅な節約が可能となる。このような検出方法は、半導体技術を用いて実現可能と考えられている(たとえば、非特許文献1参照。)。
しかしながら、精度の高い検査装置は高価であるばかりでなく、規模が大きく大病院や特定の施設でないと扱えない。このため検査そのものが高価になり、また検査結果も数日待たないと出てこない状態になっている。
言い換えると、高精度小型検査装置があれば小規模な医療機関で低価格で検査できるようになる。また、検査自体の簡略化により検査時間の大幅短縮が可能となり利用者の負担を大幅に減らすと共に利便性を飛躍的に向上することが可能となる。そのため、半導体技術とバイオ技術を組み合わせた半導体バイオセンサーを使い、検査装置の精度を犠牲にすることなく装置を大幅に小型化し、検査を低価格化することが求められている。
K. Koike, et al., Jpn. J. Appl. Phys., vol. 53, 05FF04 (2014)
図1は、従来技術(非特許文献1)による半導体バイオセンサーの一例である。半導体基板4上に酸化膜1とソース2とドレイン3がレイアウトされている。更に、検査ターゲットを溶かし込んだ溶液(処理した血液や尿など)からソース2とドレイン3を守るようにレジスト100が塗布されている。この装置は、検査のためそのまま溶液中に晒される。
溶液中では、図10に示されるように、ターゲット7と、酸化膜1表面上に付着したレセプター8との間で結合反応が起こる。乖離定数300(K)が大きければ分離が優勢となり、反対に小さければ結合が優勢となり、図2、図3、及び図4に示すように、結合体5が酸化膜1の表面上に出現する。
結合体5は、ターゲット7が運んできた電荷を持っており、この電荷が酸化膜1を通して半導体基板4の表面電界を変化させる。その結果、ソース2とドレイン3の間を流れる電流が変化し、その変化を読み取ることで溶液中にターゲットが含まれるかどうか判定することができる。
乖離定数300が小さければ、図2のように、おおくの結合体5が酸化膜1の表面上に存在する。乖離定数300が大きくなれば、図3あるいは図4のように、酸化膜1表面上の結合体5の数が次第に減少して行く。
あるいは、溶液中に含まれるターゲット7の数が多ければ、図2のように、おおくの結合体5が酸化膜1の表面上に存在する。溶液中に含まれるターゲット7の数が減少すれば、図3あるいは図4のように、酸化膜1方面上の結合体5の数が次第に減少して行く。
ここで、乖離定数300は、溶液中のターゲット7の濃度に敏感である。また、乖離定数300は、溶液の温度に敏感である。
図3、4に示すように、酸化膜1表面に存在する電荷はまばらになることがある。このような場合、結合体5が齎す電荷は酸化膜1の表面上で点電荷のように振る舞うため、図6に示すように、電子はソース2からドレイン3へ伝導する際、結合体5を容易に迂回する。このため、結合体5は電流特性に変化を齎すことができなくなる。
そこで、図7のように、広いゲート幅を持つ半導体基板4を細いゲート幅を持つ細線状構造物に置き換える。この細線状構造物は、半導体チップ製造工程において作成されるものであり、実際に電流を流す流路なるので、これを半導体導電路、或いは、単に導電路と呼ぶことにする。この場合、迂回路が見つけられない電子は、たった一個の点電荷(たった一個の結合体5)でも減速し、電流を減少させる。この減少をセンスすれば、原理的にはたった一個のターゲット7でも検出することが可能となる。
一般に、トランジスタの半導体表面を流れる電流変化は、敷居値電圧Vtの変化(ΔVt)として検出される。電流変化量をΔIds、トランジスタの相互コンダクタンスをgm、ターゲットが酸化膜1の表面に運んでくる総電荷量をQx、トランジスタのゲート容量をC、レセプターの表面密度を[Y]、溶液中のターゲット7の濃度を[X]、溶液の乖離定数をKとすると、背景ノイズを考慮に入れて、式1が得られる。カットオフは、バイオセンサーに起因しないノイズを取り除く為の設定によって決定される補償値である。一般に、バイオセンサーに起因するノイズより遥かに小さい。
Figure 0006434744
この式1から、簡単な変形を経て、バイオセンサーに起因するノイズに関連する電流Inoiseとカットオフを考慮に入れた検出限界(Limit of Detection: LOD)が式2のように求められる(M. A. Reed, IEEE IEDM13, pp. 208-211 (2013) 参照.)。
Figure 0006434744
式2からわかるように、バイオセンサーに起因するノイズ電流Inoiseがカットオフと同等になるまで小さくすればLODも小さくなる。
上記(段落0013)で説明したように、導電路6を利用することで、このInoiseを小さくすることができる。図5に一例を示す。共通のソース2と共通のドレイン3の間に複数本の導電路6が平行に配置されている。この図の例では、4本の導電路6上の酸化膜1の表面上に結合体5ができている。この4本の導電路6は、それぞれたった一個の結合体に関する電流変化を検知できるので、一見すると、式2にしたがって、LODを下げられるように見える。
しかしながら、実際には、すべての導電路6からの信号は共通ドレインでノイズと共に合算され、十分な効果を挙げることが難しい。
本発明は上記事情に鑑みて成されたものであり、高精度の検査装置を小型化することができる新規な半導体バイオセンサー技術を提供することを目的とする。
本発明は、上記課題を解決するため、以下の手段を採用する。
本発明に関わる半導体バイオセンサーは、高精度小型検査装置の中心部品となる半導体チップであって、半導体チップ内に製造され、複数の導電路と、前記複数の導電路が共有する共通ソース領域と、前記複数の導電路に個別に接続する複数の不揮発性メモリ型トランジスタと、前記複数の不揮発性メモリ型トランジスタに個々に接続する複数のセンスアンプと、前記複数のセンスアンプの出力を解析し前記複数のセンスアンプの動作を管理するビット線デコーダと、前記複数の導電路を包み込む酸化膜と、前記酸化膜表面に付着する複数のレセプターと、を備えていることを特徴とする。
また、本発明に係る半導体バイオセンサーは、検体サンプルを含む溶液に晒す前に前記複数のセンスアンプを利用して前記複数の導電路からの出力信号を検査し、断裂や異常高抵抗などの導電不全の有無を判断する初期化ステップと、前記初期化ステップの判断に基づき、断裂や異常高抵抗の導電路に接続する不揮発性メモリ型トランジスタに対して書き込み処理を行う間引きステップと、をさらに備えていることを特徴とする。
本発明によれば、高精度小型検査装置を実現するために必須な基本部品を安価に提供することができる。
従来技術のバイオセンサーの基本的なデバイス構造を示す図である。 従来技術のバイオセンサーの基本的なデバイス構造を示す図である。 従来技術のバイオセンサーの基本的なデバイス構造を示す図である。 従来技術のバイオセンサーの基本的なデバイス構造を示す図である。 従来技術のバイオセンサーの基本的なデバイス構造を示す図である。 従来技術のバイオセンサーにおいて電子電流が電荷の周りを迂回する様子を示す図である。 従来技術のバイオセンサーの導電路において電子電流が電荷の周りで迂回できない様子を示す図である。 従来技術のバイオセンサーの酸化膜上にレセプターが付着し、溶液中を漂うターゲットがレセプターに付着する様子を示す図である。 本発明の一実施形態に係るバイオセンサーの基本的な構成要素を示す構成図である。 本発明の一実施形態に係るターゲットとレセプターの反応関係を示す図である。 本発明の一実施形態に係るバイオセンサーの製造方法を示す図である。 本発明の一実施形態に係るバイオセンサーの製造方法を示す図である。 本発明の一実施形態に係るバイオセンサーの製造方法を示す図である。 本発明の一実施形態に係るバイオセンサーの等価回路を表す図である。 本発明の一実施形態に係るバイオセンサーの等価回路上でレセプターがターゲットを受容する様子を表す図である。 本発明の一実施形態に係るバイオセンサーのシグナル電流がターゲットの齎す電荷によって変化する様子を示す図である。 本発明の一実施形態に係るバイオセンサーの動作をシミュレーションした結果を示す図である。 本発明の一実施形態に係るバイオセンサーのエラーモードを修復する方法を示す図である。 本発明の一実施形態に係るバイオセンサーのエラーモードを修復する方法を示す図である。 本発明の一実施形態に係るバイオセンサーのエラーモードを修復する方法を示す図である。 半導体ナノワイヤーの直径のばらつきを説明する図である。 本発明の一実施形態に係るバイオセンサーのオフセットを修復する方法を示す図である。
本発明に係る一実施形態について、以下図面を参照して説明する。
本実施形態に関わる半導体バイオセンサーは、図8に示すように、導電路6と酸化膜1とレセプター8からなる反応中心装置200および下記に説明する周辺装置によって実現することができる。
反応中心装置200は半導体基板表面上に製造され、検査時ターゲット7を含む溶液中に晒される。ターゲット7は電荷を帯びており、溶液中を浮遊しながら酸化膜1表面に付帯しているレセプター8と、図10に示す化学式に基づいて結合する。ここで、乖離定数300(K)は平衡状態を決定する。Kが大きければレセプター8とターゲット7は分離し、小さければ酸化膜1表面でレセプター8とターゲット7は結合し、結合体5となる。
この反応中心装置200は、図9に示すように、各導電路6の一方を共通ソース2に接続し、他方を個別にセンスアンプ9に接続する。センスアンプ9の数(M)は、導電路6の本数と等しく、それぞれ、0からM-1の番号でラベルする。
この図の例では、3本の導電路6に結合体5が付着している。対応する導電路6に接続するセンスアンプ9では、その検出された電流信号レベルが下がる。このように、共通ドレインが無いためセンスアンプ9を検出された電気信号を合算しないお陰で、原理的に該センスアンプ9は一個の結合体の齎す電流変化を検出することができ、該センスアンプ9に接続する導電路6に結合体5が付着しているか否かを判断できる。
次に、ノイズとの分離方法について述べる。図に示すように、今、M本の導電路6とMのセンスアンプ9が共通ソース2の反対側でそれぞれ接続している。これらM本の導電路6のうち、m本の導電路6に結合体5が付着していると仮定する。(この図の例では、m=3である。)
導電路6に結合体5が付着しないと仮定する場合、共通ソース2から該導電路6に接続されるセンスアンプ9に流れる電流をI0とし、また、導電路6に結合体5が付着したと仮定する場合、共通ソース2から該導電路6に接続されるセンスアンプ9に流れる電流をI1とする。なお、I1は、I0とI1との差であるΔIとI0との総和を表示することができる。すなわち、I1=I0+ΔI。これにより、前記図5に示される従来例のバイオセンサーにより検査を行うと、該共通ドレイン3は各導電路6から平均的にI0+(m/M)×ΔIの電流を受け取る。一方、本実施形態におけるバイオセンサーにおいて、結合体5が付着される導電路6と接続するセンスアップ9は単独でI0+ΔIの電流を受け取ることができる。言い換えれば、本実施形態におけるセンスアップ9はΔIの電流差に基づいて、接続される導電路6に結合体5が付着しているか否かを判断できるのに対し、従来のバイオセンサーにおける共通ドレイン3は、(m/M)×ΔIの電流に基づいて、導電路6に結合体5が付着しているか否かを判断するしかできない。一般に、m/Mはかなり小さく、図5の例では電流差(m/M)×ΔIの検知感度を悪くしている。一方、本願の該センスアップ9が検知する電流差は、従来例の共通ドレイン3の受け取る電流より(1−m/M) ×ΔIだけ多い。従って、因子(1−m/M)は、本実施形態において検出限界LODの改善程度を評価する基準となる。ここで、式3で与えられる検出限界(LOD)の改善率について考える。

ε:=1−m/M 式3
偶発的な電流変化によって誤認される導電路6の数をδとすると、mがδに大して十分大きければ簡単にノイズを目立たなくすることができる。検出限界(LOD)を損なうことなくmを大きくするには、導電路6の全数Mを十分大きくすれば良い。このとき、本実施形態による検出限界(LOD)の改善率は、次の式で与えられる。

改善LOD=(1−ε)×LOD 式4
バイオセンサーのゲート幅、或いは、反応中心装置200の幅が2.4mm、導電路6の幅が3nm、導電路6同士の間隔が57nmの場合を考えると、簡単な計算から、導電路6の全本数Mは、40,000本であることが判る。検出限界改善率ε(式3)を99.9%とすると、mは40である。偶発的にノイズにより電流が減少される導電路6が存在する可能性はゼロではないが、結合体5が付着したと誤認される導電路6の本数δは40より少ないと考えられる。さらに、検出限界改善率εを99%にすれば、m=400となり、結合体5が付着したと誤認される導電路6の本数δは400より少ないと考えられる。さらに、検出限界改善率εを90%にすれば、m=4000となり、結合体5が付着したと誤認される導電路6の本数δは4000より遥かに少ないと考えられる。たとえ90%の改善率でも大幅な改善と言える。
ところで、導電路6の全数Mはデバイス設計段階で決定できる。そのことを説明するために、反応中心装置200の製造方法の一例を簡単に説明する。
図11に示すように、SOI(Silicon-On-Insulator)膜10からはじめる。一例として、厚さを20nmとする。続いて、図12に示すように、リソグラフィー工程により、30nmのライン(L)11とスペース(S)12に切り分ける。こうして、平均として、断面が30nm×30nm×20nmの半導体ライン11が複数本できる。この半導体ライン11を上記の導電路6として採用することも可能であるが、この例では、更にこの半導体ライン11を細線化する方法を採用する。
スペース12に酸化膜をつめ、熱工程を重ねて半導体ライン11をスリミングする。(スリミング工程)
こうして、図13のように、平均直系3nmの導電路6が、平均間隔57nmで平行に配置された構造が出来上がる。一度表面をCMP(Chemical and Mechanical Process)で削り出し平坦化した後、更にゲート酸化膜となる薄い酸化膜を重ね、その上にレセプターを高表面濃度で付着させると、図8に示すように、反応中心装置200が出来上がる。この一例で製造される導電路6は、半導体ライン11を細線化したものである。両者の構造的な違いは太さであり、どちらも半導体チップ製造工程において作成される半導体極細構造である。
図14は、本発明の一実施形態に関わる半導体バイオセンサーの等価回路図である。導電路6の一端は、ソース選択ゲートトランジスタ(SGS)20を介して、共通ソース線(SL)23に接続している。他方は、ドレイン選択ゲートトランジスタ(SGD)21を挟んでセンスアンプ9に接続している。各センスアンプ9からの信号は、ビット線デコーダ22で解析される。
図15は、本発明の導電路6の働きに着目するため、図14の等価回路から一本だけ残して他の導電路6を省略したものである。一例としてのこの図では、ソース選択ゲートトランジスタ20としてnMOSFETを採用している。一方、ドレイン選択ゲートトランジスタ21としてpMOSFETを採用している。一本の導電路6に接続する、二つの選択ゲートトランジスタ20と21は、nMOSFETとpMOSFETの中から重複を含めて組み合わせで4通り選ぶことができる。
ここで、ソース選択ゲートトランジスタ20とドレイン選択ゲートトランジスタ21の両方をオンにし、センスアンプ9を介してドレイン電圧を導電路6に印加すると、電子電流がソース選択ゲートトランジスタ20のN型拡散層から導電路6に流れ込んでくる。極細の導電路6は熱をこもらせる性質がある(セルフヒーティング)ので、ドレイン選択ゲートトランジスタ21のP型拡散層に熱を逃がす必要がある。このため、ドレイン選択ゲートトランジスタ21はpMOSFETとなっている。
本実施形態に関わる導電路6を流れる電流が電子電流であるので、結合体5の電荷が負であればセンスアンプ9で検出される電流が減少する。反対に正であれば増大する。
図16には、検出体5が電子2個分(N=2)の場合と検出体5がない場合(N=0に相当)の電流の差を示している。この電流差を検出することがターゲット7の検出に相当する。
図17には、デバイスシミュレーションによる計算結果を示している。検出体5がない場合(N=0)に対する、検出体5に溜まる電荷が電子数に換算してNの場合の電流量を、電流変化率としてプロットしている。Nが大きくなるに従い、電流変化率が1から大きく減少し、N=3で半分程度、N=4では20%程度にまで減少している。通常のセンスアンプ技術で十分検出できる程度である。
また、EOTは、検出体5を構成するターゲットXと導電路6との間の距離をシリコン酸化膜1の厚さに換算したものである。EOTの減少と共に感度が良くなるのが判る。このシミュレーション結果によれば、EOTは2nm以下にすることが望ましい。
図13に示したように、実際に製造されるライン11・スペース12には製造ばらつきが多い。スリミング工程後もこのばらつきの影響は残り、導電路6は細ければ抵抗が高く、太ければ抵抗が低くなり、このばらつきによって生じられる導電路6の太さの差異はセンスアンプ9でセンスする電流にノイズとして混入する。さらに、元々スリミング工程にも製造ばらつきがある。
図18、図19に示すように、導電路が非常に細ければ(32)、センスアンプ90で検知される電流がノイズと区別付かなくなる。また、図18、図19に示すように、場合によって偶発的に製造途中で断線(30)する場合もある。
図18、図19は、このような導電不全の場合に対処する方法を簡単に示している。
まず、図18に示すように、ドレイン選択ゲートトランジスタ21を不揮発メモリ型トランジスタ31に置き換える。或いは、図19に示すように、ドレイン選択ゲートトランジスタ21とセンスアンプ90の間に不揮発メモリ型トランジスタ31を配置する。
次に、図20に示すように、半導体バイオセンサーをターゲットのない溶液中に浸すか、溶液に浸さない状態でセンスアンプ90を用いて電流を測定する(初期化ステップ400)。このとき電流が流れなかった導電路6は、断線(30)しているか、細すぎて抵抗が高すぎる(32)かしているとみなし、対応する不揮発性メモリ型トランジスタ31を定常的に書き込みオフ状態とする(間引きステップ410)。こうして、断線(30)や細すぎる導電路(32)を排除した後、改めて検体測定を行う(検体測定ステップ420)。
次に、半導体基板を使った通常のトランジスタに比べ、一般に導電路6は構造上体積に対する表面積が大きく、表面状態の影響を受けやすい。そのため、導電路6からの信号には通常のトランジスタからの信号に比べ、ノイズが大きくなる傾向がある。式2に含まれるオフセットはこのノイズの最大幅を考慮して決定される。
しかしながら、このノイズの幅も導電路6の直径に依存する。これは、もちろん細すぎる導電路32ほど抵抗が大きくなる訳ではなく、カットオフが適正であれば処理できる程度のノイズの幅の増減に影響するものである。
カットオフを適正に決定するにはこのノイズ幅の増減を考慮に入れる必要がある。
また、図21に示すように、導電路60自身も直径に揺らぎを持っている。ノイズに対するカットオフを適正に決定するには、この導電路60に特徴的な直径揺らぎを考慮に入れる必要がある。
残念ながら、これらの情報はバイオセンサーを設計する段階では正確に把握するのは容易ではない。製造後になんらかの方法で微調整する必要がある。
図18および図19に示すように、本発明に関連する一実施形態で利用される不揮発性メモリ型トランジスタ31を用いてこの問題に対処することができる。
本発明に関する一実施形態では、図22に示すように、間引きステップ410の後、初期化ステップ400において測定した信号に応じて不揮発性メモリ型トランジスタ31の閾電圧を調整することにより、不揮発性メモリ型トランジスタ31の抵抗を調整することが出来る。これにより、ノイズ源となっている直径揺らぎを低減することが可能となる。
このような閾電圧の微調整には、通常の不揮発性メモリの書き込みや消去を小さなステップで繰り返す手法(ベリファイ)が適当である。(T. Tanaka, et al., 1990 Symposium on VLSI circuits, pp. 105-106 (1990) 参照)
この発明によれば、バイオセンサーの検知限界LODを大幅に向上することが可能となり、医療用ヘルスケアチップの性能アップと低価格化を同時に行い、従来のバイオセンサーでは不可能であった病気の早期発見を可能とし、大幅な医療費節減効果を期待することがことができる。
なお、本発明の技術範囲は上記実施の形態に限定されるものではなく、本発明の趣旨を逸脱しない範囲において種々の変更を加えることが可能である。
バイオセンサーの検知限界を大幅に改善することが可能となる。
1 酸化膜
ソース
ドレイン
4 半導体基板
5 ターゲットとレセプターが合体して半導体表面に付着した電荷
導電路
7 ターゲット
8 レセプター
9 センスアンプ
10 シリコン・オン・インシュレータ(SOI)
11 半導体ライン
12 スペース
20 ソース選択ゲートトランジスタ
21 ドレイン選択ゲートトランジスタ
22 ビット線デコーダ
23 共通ソース線
30 導電路の断線
31 不揮発性メモリ型トランジスタ
32 細過ぎて抵抗が高い導電路
60 直径にばらつきのある導電路
101 レジスト
110 半導体バイオセンサーの従来例
200 反応中心装置
300 乖離定数
400 初期化ステップ
410 間引きステップ
420 検体測定ステップ
530 オフセット調整ステップ

Claims (6)

  1. 高精度小型検査装置の中心部品となる半導体チップ内に製造され、複数の導電路と、前記複数の導電路の一端に連接される共通ソース領域と、前記複数の導電路の他端に個別に接続する複数の不揮発性メモリ型トランジスタと、前記複数の不揮発性メモリ型トランジスタに個々に接続する複数のセンスアンプと、前記複数のセンスアンプの出力を解析して前記複数のセンスアンプの動作を管理するビット線デコーダと、前記複数の導電路を包み込む酸化膜と、前記酸化膜表面に付着する複数のレセプターと、を備えていることを特徴とする半導体バイオセンサー。
  2. 請求項1記載の半導体バイオセンサーを、検体サンプルを含む溶液に晒す前に前記複数のセンスアンプを利用して前記複数の導電路からの出力信号を検査し、断裂や異常高抵抗などの導電不全の有無を判断する初期化ステップと、前記初期化ステップの判断に基づき、断裂や異常高抵抗の導電路に接続する不揮発性メモリ型トランジスタに対して書き込み処理を行う間引きステップと、を備えていることを特徴とする、半導体バイオセンサーの動作方法。
  3. 前記間引きステップの後、さらに、前記複数の不揮発性メモリ型トランジスタのうち、前記間引きステップで書き込みが行われなかった不揮発性メモリ型トランジスタの閾電圧を選択的に微調整するオフセット調整ステップを、さらに備えていることを特徴とする、請求項2記載の半導体バイオセンサーの動作方法。
  4. 高精度小型検査装置の中心部品となる半導体チップ内に製造され、複数の導電路と、前記複数の導電路の一端に連接される共通ソース領域と、前記複数の導電路の他端に個々に接続する複数のドレイン選択ゲートトランジスタと、前記複数のドレイン選択ゲートトランジスタに個々に接続する複数の不揮発性メモリ型トランジスタと、前記複数の不揮発性メモリ型トランジスタに個々に接続する複数のセンスアンプと、前記複数のセンスアンプの出力を解析して前記複数のセンスアンプの動作を管理するビット線デコーダと、前記複数の導電路を包み込む酸化膜と、前記酸化膜表面に付着する複数のレセプターと、を備えていることを特徴とする半導体バイオセンサー。
  5. 請求項4記載の半導体バイオセンサーを、検体サンプルを含む溶液に晒す前に前記複数のセンスアンプを利用して前記複数の導電路からの出力信号を検査し、断裂や異常高抵抗などの導電不全の有無を判断する初期化ステップと、前記初期化ステップの判断に基づき、断裂や異常高抵抗などの導電路に接続する不揮発性メモリ型トランジスタに対して書き込み処理を行う間引きステップと、を備えていることを特徴とする、半導体バイオセンサーの動作方法。
  6. 前記間引きステップの後、さらに、前記複数の不揮発性メモリ型トランジスタのうち、前記間引きステップで書き込みが行われなかった不揮発性メモリ型トランジスタの閾電圧を選択的に微調整するオフセット調整ステップを、さらに備えていることを特徴とする、請求項5記載の半導体バイオセンサーの動作方法。
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