JP6411634B2 - 新規な含窒素化合物またはその塩の製造方法およびそれらの製造中間体 - Google Patents

新規な含窒素化合物またはその塩の製造方法およびそれらの製造中間体 Download PDF

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Description

本発明は、新規な含窒素化合物またはその塩の製造方法およびそれらの製造中間体に関する。
インテグリンは、αおよびβサブユニットで形成されるヘテロダイマー糖タンパク質複合体ファミリーを構成し、主に細胞外マトリックスへの細胞接着、細胞外マトリックスからの情報伝達に関与する細胞接着受容体の一種である。
インテグリンのなかでもビトロネクチン受容体であるインテグリンαVβ3およびαVβ5は上皮細胞や成熟した内皮細胞上の発現は低く抑えられているが、様々な腫瘍細胞や新生血管にて発現が亢進することが知られている。インテグリンαVβ3およびαVβ5の発現亢進は、腫瘍血管新生を伴う癌の浸潤、転移など増悪に関与しており、悪性度との関連が高いと言われている（非特許文献１）。これらのインテグリンが発現亢進する癌として、例えば頭頚部癌、直腸結腸癌、乳癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、膠芽腫、悪性黒色腫、膵癌、前立腺癌などが明らかになっている（非特許文献２）。
さらにインテグリンの関係する疾患としては、虚血性心疾患や末梢血管疾患などの虚血性疾患で虚血後の血管新生時に血管内皮細胞でインテグリンの発現が亢進することが明らかになっている（非特許文献３）。
これらの疾患とインテグリンの発現の関係は医薬品の標的として興味深く、低分子化合物(特許文献１〜４)または放射性同位元素を導入した化合物（特許文献５〜７）を用いた治療または疾患の画像化が報告されている。
例えば、Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（ＲＧＤ）配列を有するペプチドリガンドを用いた画像化の試みが非特許文献４、５などで報告されており、非ペプチド低分子を用いる試みが特許文献５などで報告されている。また、ポジトロン核種の18Ｆを導入した化合物（非特許文献６、７）などでは、ヒト腫瘍の描出もなされている（非特許文献８、９）。
米国特許第６００１９６１号明細書 米国特許第６１３０２３１号明細書 米国特許出願公開第２００２／１６９２００号明細書 米国特許出願公開第２００１／５３８５３号明細書 特表２００２−５３２４４０号公報 国際公開第２０１３／０４８９９６号 国際公開第２０１１／１４９２５０号
ネイチャー・レビューズ・キャンサー(Nature Reviews Cancer)、第10巻、第9〜23頁、2010年 クリニカル・キャンサー・リサーチ(Clin. Cancer Res.)、第12巻、第3942〜3949頁、2006年 サーキュレーション(Circulation)、第107巻、第1046〜1052頁、2003年 キャンサー・リサーチ(Cancer Res.)、第61巻、第1781〜1785頁、2001年 カーディオヴァスキュラー・リサーチ(Cardiovascular Research)、第78巻、第395〜403頁、2008年 クリニカル・キャンサー・リサーチ(Clin. Cancer Res.)、第13巻、第6610〜6616頁、2007年 ジャーナル・オブ・ヌクレアー・メディシン(J. Nucl. Med.)、第49巻、第879〜886頁、2008年 キャンサー・リサーチ(Cancer Res.)、第62巻、第6146〜6151頁、2002年 インターナショナル・ジャーナル・オブ・キャンサー(Int. J. Cancer)、第123巻、第709〜715頁、2008年
本発明者らの知見によれば、下記の一般式［１１］で表される含窒素化合物は、インテグリンが関与する血管新生および腫瘍への集積性および持続性が高く、血中クリアランスが速い、優れたインテグリン結合性化合物である。一般式［１１］で表される含窒素化合物またはその塩と金属との錯体は、インテグリンが関与する疾患の診断または治療などの処置剤として有用である。
（式中、Ｌ1は、一般式［２ａ］
（式中、Ｒ3a、Ｒ4a、Ｒ5aおよびＲ6aは、同一または異なって、水素原子またはＣ1-6アルキル基を示し；ｐ1は、１〜３の整数を示し；ｑ1は、０〜３の整数を示し；ｒ1は、１〜６の整数を示す。）で表される基を示し；Ｌ2は、一般式［２ｂ］
（式中、Ｒ3b、Ｒ4b、Ｒ5bおよびＲ6bは、同一または異なって、水素原子またはＣ1-6アルキル基を示し；ｐ2は、１〜３の整数を示し；ｑ2は、０〜３の整数を示し；ｒ2は、１〜６の整数を示す。）で表される基を示し；Ｌ3は、一般式［２ｃ］
（式中、Ｒ3c、Ｒ4c、Ｒ5cおよびＲ6cは、同一または異なって、水素原子またはＣ1-6アルキル基を示し；ｐ3は、１〜３の整数を示し；ｑ3は、０〜３の整数を示し；ｒ3は、１〜６の整数を示す。）で表される基を示し；Ａ2は、一般式［１２］〜［１７］
（式中、＊は、結合位置を示す。）で表される基のいずれか１つの基を示し；ｍは、１〜３の整数を示す。）
一般式［１１］で表される含窒素化合物としては、具体的には、２，２'，２''−（１０−（２−（（（Ｒ）−１−（（２−（４−（４−（Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−（５−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ペンタンアミド）エチル）スルファモイル）−３，５−ジメチルフェノキシ）ブタンアミド）エチル）アミノ）−１−オキソ−３−スルホプロパン−２−イル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−トリイル）三酢酸（以下、化合物Ａともいう。）および２，２'−（７−（（Ｒ）−１−カルボキシ−４−（（（Ｒ）−１−（（２−（４−（４−（Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−（５−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ペンタンアミド）エチル）スルファモイル）−３，５−ジメチルフェノキシ）ブタンアミド）エチル）アミノ）−１−オキソ−３−スルホプロパン−２−イル）アミノ）−４−オキソブチル）−１，４，７−トリアゾナン−１，４−ジイル）二酢酸（以下、化合物Ｂともいう。）などが挙げられる。
本発明の課題は、インテグリンが関与する疾患の処置剤の製造に用いられる含窒素化合物またはその塩の効率的な製造方法およびそれらの製造中間体を提供することにある。
本発明者らは、上記課題を解決すべく、鋭意研究を重ねた結果、下記の製造方法により、インテグリンが関与する疾患の処置剤の製造に用いられる含窒素化合物またはその塩を効率よく製造できることを見出した。また、下記の製造中間体が、インテグリンが関与する疾患の処置剤の製造に用いられる含窒素化合物またはその塩の効率的な製造に有利な中間体であることを見出し、本発明を完成させた。
すなわち、本発明は、下記を提供する。
＜１＞（１）一般式［１］
（式中、Ｒ1は、水素原子またはアミノ保護基を示し；Ｒ2は、カルボキシル保護基を示し；Ｌ1は、一般式［２ａ］
（式中、Ｒ3a、Ｒ4a、Ｒ5aおよびＲ6aは、同一または異なって、水素原子またはＣ1-6アルキル基を示し；ｐ1は、１〜３の整数を示し；ｑ1は、０〜３の整数を示し；ｒ1は、１〜６の整数を示す。）で表される基を示し；Ｌ2は、一般式［２ｂ］
（式中、Ｒ3b、Ｒ4b、Ｒ5bおよびＲ6bは、同一または異なって、水素原子またはＣ1-6アルキル基を示し；ｐ2は、１〜３の整数を示し；ｑ2は、０〜３の整数を示し；ｒ2は、１〜６の整数を示す。）で表される基を示す。）で表される化合物またはその塩を一般式［３］
（式中、Ｌ3は、一般式［２ｃ］
（式中、Ｒ3c、Ｒ4c、Ｒ5cおよびＲ6cは、同一または異なって、水素原子またはＣ1-6アルキル基を示し；ｐ3は、１〜３の整数を示し；ｑ3は、０〜３の整数を示し；ｒ3は、１〜６の整数を示す。）で表される基を示し；Ａ1は、一般式［４］〜［９］
（式中、＊は、結合位置を示し；Ｒ7は、同一または異なって、カルボキシル保護基を示す。）で表される基のいずれか１つの基を示し；ｍは、１〜３の整数を示す。）で表される化合物またはその塩と反応させ、一般式［１０］
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｌ1、Ｌ2、Ｌ3、Ａ1およびｍは、前記と同様の意味を有する。）で表される化合物またはその塩を得る工程；および
（２）一般式［１０］で表される化合物またはその塩を脱保護する工程；
を含む、一般式［１１］
（式中、Ａ2は、一般式［１２］〜［１７］
（式中、＊は、結合位置を示す。）で表される基のいずれか１つの基を示し；Ｌ1、Ｌ2、Ｌ3およびｍは、前記と同様の意味を有する。）で表される化合物またはその塩の製造方法。
＜２＞Ｒ2が、置換されていてもよいＣ1-6アルキル基または置換されていてもよいベンジル基である、＜１＞に記載の製造方法。
＜３＞Ｌ3が、一般式［１８ｃ］
（式中、Ｒ5cおよびＲ6cは、同一または異なって、水素原子またはＣ1-6アルキル基を示し；ｒ3は、１〜６の整数を示す。）で表される基である、＜１＞または＜２＞に記載の製造方法。
＜４＞Ｌ1が、一般式［１８ａ］
（式中、Ｒ5aおよびＲ6aは、同一または異なって、水素原子またはＣ1-6アルキル基を示し；ｒ1は、１〜６の整数を示す。）で表される基である、＜１＞〜＜３＞のいずれか一に記載の製造方法。
＜５＞Ｌ2が、一般式［１８ｂ］
（式中、Ｒ5bおよびＲ6bは、同一または異なって、水素原子またはＣ1-6アルキル基を示し；ｒ2は、１〜６の整数を示す。）で表される基である、＜１＞〜＜４＞のいずれか一に記載の製造方法。
＜６＞Ｒ1が、水素原子、置換されていてもよいＣ1-6アルコキシカルボニル基、置換されていてもよいアリールスルホニル基または置換されていてもよい複素環式スルホニル基である、＜１＞〜＜５＞のいずれか一に記載の製造方法。
＜７＞Ｒ7が、置換されていてもよいＣ1-6アルキル基または置換されていてもよいベンジル基である、＜１＞〜＜６＞のいずれか一に記載の製造方法。
＜８＞脱保護する工程が、酸で脱保護する工程である、＜１＞〜＜７＞のいずれか一に記載の製造方法。
＜９＞＜１＞〜＜７＞のいずれか一に記載の製造方法で得られる一般式［１１］で表される化合物またはその塩を金属イオンと反応させる工程を含む、金属錯体の製造方法。
＜１０＞一般式［１９］
（式中、Ｒ8は、置換されていてもよいＣ2-6アルキル基または置換されていてもよいベンジル基を示し；Ｒ9は、水素原子、アミノ保護基または一般式［２０］
（式中、＊は、結合位置を示し；Ｒ10は、ヒドロキシル基または一般式［２１］
（式中、＊、Ｌ3、Ａ1およびｍは、前記と同様の意味を有する。）で表される基を示し；Ｌ2は、前記と同様の意味を有する。）で表される基を示し；Ｒ1およびＬ1は、前記と同様の意味を有する。）で表される化合物またはその塩。
＜１１＞Ｒ8が、置換されていてもよいＣ2-6アルキル基である、＜１０＞に記載の化合物またはその塩。
＜１２＞Ｌ3が、一般式［１８ｃ］
（式中、Ｒ5c、Ｒ6cおよびｒ3は、前記と同様の意味を有する。）で表される基である、
＜１０＞または＜１１＞に記載の化合物またはその塩。
＜１３＞Ｌ1が、一般式［１８ａ］
（式中、Ｒ5a、Ｒ6aおよびｒ1は、前記と同様の意味を有する。）で表される基である、
＜１０＞〜＜１２＞のいずれか一に記載の化合物またはその塩。
＜１４＞Ｌ2が、一般式［１８ｂ］
（式中、Ｒ5b、Ｒ6bおよびｒ2は、前記と同様の意味を有する。）で表される基である、
＜１０＞〜＜１３＞のいずれか一に記載の化合物またはその塩。
＜１５＞Ｒ1が、水素原子、置換されていてもよいＣ1-6アルコキシカルボニル基、置換されていてもよいアリールスルホニル基または置換されていてもよい複素環式スルホニル基である、＜１０＞〜＜１４＞のいずれか一に記載の化合物またはその塩。
＜１６＞Ｒ7が、置換されていてもよいＣ1-6アルキル基または置換されていてもよいベンジル基である、＜１０＞〜＜１５＞のいずれか一に記載の化合物またはその塩。
＜１７＞一般式［３］
（式中、Ｌ3、Ａ1およびｍは、前記と同様の意味を有する。）で表される化合物またはその塩。
＜１８＞Ｒ7が、置換されていてもよいＣ1-6アルキル基または置換されていてもよいベンジル基である、＜１７＞に記載の化合物またはその塩。
本発明の製造方法によれば、短工程、簡便かつ工業的に、高い光学純度の新規な含窒素化合物またはその塩を得ることができる。
また、本発明の製造中間体は、新規な含窒素化合物またはその塩の中間体として有用である。
[64Cu]-(化合物Ａ)を用いたＰＥＴによるインテグリン発現腫瘍の画像化結果を示す。 [64Cu]-(化合物Ｂ)を用いたＰＥＴによるインテグリン発現腫瘍の画像化結果を示す。 ガンマカメラによるインテグリン発現腫瘍の画像化結果を示す。 頭蓋内腫瘍モデルにおけるインテグリン発現腫瘍の画像化の結果を示す。 [111In]-(化合物Ａ)を用いたサルにおける放射能の血中濃度推移を示す。 [111In]-(化合物Ａ)を用いたサルの経時的なプラナー画像化結果を示す。
以下、本発明を詳細に説明する。
本発明において、特にことわらない限り、各用語は、次の意味を有する。
ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を意味する。
Ｃ1-6アルキル基とは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、２−メチルブチル、２−ペンチル、３−ペンチルおよびヘキシル基などの直鎖状または分枝鎖状のＣ1-6アルキル基を意味する。
Ｃ2-6アルキル基とは、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、２−メチルブチル、２−ペンチル、３−ペンチルおよびヘキシル基などの直鎖状または分枝鎖状のＣ2-6アルキル基を意味する。
Ｃ3-8シクロアルキル基とは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシル基などのＣ3-8シクロアルキル基を意味する。
アリール基とは、フェニル、ナフチルおよびフルオレニル基などのＣ6-13アリール基を意味する。
アルＣ1-6アルキル基とは、ベンジル、ジフェニルメチル、トリチル、フェネチル、２−フェニルプロピル、３−フェニルプロピルおよびナフチルメチル基などのＣ6-10アルＣ1-6アルキル基を意味する。
Ｃ1-6アルコキシ基とは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、シクロプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、シクロブトキシ、ペンチルオキシおよびヘキシルオキシ基などの直鎖状、環状または分枝鎖状のＣ1-6アルキルオキシ基を意味する。
Ｃ1-6アルコキシＣ1-6アルキル基とは、メトキシメチルおよび１−エトキシエチル基などのＣ1-6アルキルオキシＣ1-6アルキル基を意味する。
Ｃ1-6アルキルアミノ基とは、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、シクロプロピルアミノ、ブチルアミノ、ｓｅｃ−ブチルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、シクロブチルアミノ、ペンチルアミノ、シクロペンチルアミノ、ヘキシルアミノおよびシクロヘキシルアミノ基などの直鎖状、分枝鎖状または環状のＣ1-6アルキルアミノ基を意味する。
ジ（Ｃ1-6アルキル）アミノ基とは、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジイソプロピルアミノ、ジブチルアミノ、ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）アミノ、ジペンチルアミノ、ジヘキシルアミノ、（エチル）（メチル）アミノ、（メチル）（プロピル）アミノ、（シクロプロピル）（メチル）アミノ、（シクロブチル）（メチル）アミノおよび（シクロヘキシル）（メチル）アミノ基などの直鎖状、分枝鎖状または環状のジ（Ｃ1-6アルキル）アミノ基を意味する。
Ｃ2-6アルカノイル基とは、アセチル、プロピオニル、バレリル、イソバレリルおよびピバロイル基などの直鎖状または分枝鎖状のＣ2-6アルカノイル基を意味する。
アロイル基とは、ベンゾイルおよびナフトイル基などのＣ6-10アロイル基を意味する。
複素環式カルボニル基とは、フロイル、テノイル、ピロリジニルカルボニル、ピペリジニルカルボニル、ピペラジニルカルボニル、モルホリニルカルボニルおよびピリジニルカルボニル基などの単環式または二環式の複素環式カルボニル基を意味する。
アシル基とは、ホルミル基、Ｃ2-6アルカノイル基、アロイル基または複素環式カルボニル基を意味する。
Ｃ1-6アルコキシカルボニル基とは、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルおよび１，１−ジメチルプロポキシカルボニル基などの直鎖状または分枝鎖状のＣ1-6アルキルオキシカルボニル基を意味する。
アルＣ1-6アルコキシカルボニル基とは、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニルおよびフルオレニルメチルオキシカルボニル基などのＣ6-13アルＣ1-6アルキルオキシカルボニル基を意味する。
アリールオキシカルボニル基とは、フェニルオキシカルボニルおよびナフチルオキシカルボニル基などのＣ6-10アリールオキシカルボニル基を意味する。
Ｃ1-6アルキルスルホニル基とは、メチルスルホニル、エチルスルホニルおよびプロピルスルホニル基などのＣ1-6アルキルスルホニル基を意味する。
アリールスルホニル基とは、ベンゼンスルホニル、ｐ−トルエンスルホニルおよびナフタレンスルホニル基などのＣ6-10アリールスルホニル基を意味する。
Ｃ1-6アルキルスルホニルオキシ基とは、メチルスルホニルオキシおよびエチルスルホニルオキシ基などのＣ1-6アルキルスルホニルオキシ基を意味する。
アリールスルホニルオキシ基とは、ベンゼンスルホニルオキシおよびｐ−トルエンスルホニルオキシ基などのＣ6-10アリールスルホニルオキシ基を意味する。
複素環式スルホニル基とは、ピペリジンスルホニル、ピリジンスルホニル、キノリンスルホニル、ジヒドロベンゾフランスルホニル、ベンゾフランスルホニル、クロマンスルホニルおよびクロメンスルホニルなどの単環式または二環式の複素環式スルホニル基を意味する。
単環の含窒素複素環式基とは、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピロリニル、ピロリル、ピペリジル、テトラヒドロピリジル、ジヒドロピリジル、ピリジル、ホモピペリジニル、オクタヒドロアゾシニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピペラジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ホモピペラジニル、トリアゾリルおよびテトラゾリル基などの該環を形成する異項原子として窒素原子のみを含む単環の複素環式基を意味する。
単環の含酸素複素環式基とは、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、フラニル、テトラヒドロピラニル、ピラニル、１，３−ジオキサニルおよび１，４−ジオキサニル基などの該環を形成する異項原子として酸素原子のみを含む単環の複素環式基を意味する。
単環の含硫黄複素環式基とは、チエニル基などの環を形成する異項原子として硫黄原子のみを含む単環の複素環式基を意味する。
単環の含窒素・酸素複素環式基とは、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、モルホリニルおよびオキサゼパニル基などの該環を形成する異項原子として窒素原子および酸素原子のみを含む単環の複素環式基を意味する。
単環の含窒素・硫黄複素環式基とは、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、チオモルホリニル、１−オキシドチオモルホリニルおよび１，１−ジオキシドチオモルホリニル基などの該環を形成する異項原子として窒素原子および硫黄原子のみを含む単環の複素環式基を意味する。
単環の複素環式基とは、単環の含窒素複素環式基、単環の含酸素複素環式基、単環の含硫黄複素環式基、単環の含窒素・酸素複素環式基または単環の含窒素・硫黄複素環式基を意味する。
二環式の含窒素複素環式基とは、インドリニル、インドリル、イソインドリニル、イソインドリル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ピラゾロピリジニル、キノリル、テトラヒドロキノリニル、キノリル、テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、キノリジニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、ジヒドロキノキサリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、プリニル、プテリジニルおよびキヌクリジニル基などの該環を形成する異項原子として窒素原子のみを含む二環式の複素環式基を意味する。
二環式の含酸素複素環式基とは、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、クロマニル、クロメニル、イソクロマニル、クロマニル、１，３−ベンゾジオキソリル、１，３−ベンゾジオキサニルおよび１，４−ベンゾジオキサニル基などの該環を形成する異項原子として酸素原子のみを含む二環式の複素環式基を意味する。
二環式の含硫黄複素環式基とは、２，３−ジヒドロベンゾチエニルおよびベンゾチエニル基などの該環を形成する異項原子として硫黄原子のみを含む二環式の複素環式基を意味する。
二環式の含窒素・酸素複素環式基とは、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾモルホリニル、ジヒドロピラノピリジル、ジオキソロピリジル、フロピリジニル、ジヒドロジオキシノピリジルおよびジヒドロピリドオキサジニル基などの該環を形成する異項原子として窒素原子および酸素原子のみを含む二環式の複素環式基を意味する。
二環式の含窒素・硫黄複素環式基とは、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリルおよびベンゾチアジアゾリル基などの該環を形成する異項原子として窒素原子および硫黄原子を含む二環式の複素環式基を意味する。
二環式の複素環式基とは、二環式の含窒素複素環式基、二環式の含酸素複素環式基、二環式の含硫黄複素環式基、二環式の含窒素・酸素複素環式基または二環式の含窒素・硫黄複素環式基を意味する。
複素環式基とは、単環の複素環式基または二環式の複素環式基を意味する。
シリル基とは、トリメチルシリル、トリエチルシリルまたはトリブチルシリル基などのトリアルキルシリル基を意味する。
アミノ保護基としては、通常のアミノ基の保護基として使用し得るすべての基を含み、例えば、Ｗ．グリーン（W.Greene）ら、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis）第4版、第696〜926頁、2007年、ジョン・ウィリイ・アンド・サンズ社（John Wiley & Sons，INC.）に記載されている基が挙げられる。具体的には、アルＣ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシＣ1-6アルキル基、アシル基、Ｃ1-6アルコキシカルボニル基、アルＣ1-6アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、Ｃ1-6アルキルスルホニル基、複素環式スルホニル基、アリールスルホニル基およびシリル基などが挙げられる。これらの基は、置換基群Ａから選ばれる一つ以上の置換基で置換されてもよい。
置換基群Ａ：ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、保護されてもよいアミノ基、保護されてもよいヒドロキシル基、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ3-8シクロアルキル基、アリール基、Ｃ1-6アルコキシ基、Ｃ1-6アルキルアミノ基、ジ（Ｃ1-6アルキル）アミノ基、複素環式基、オキソ基。
カルボキシル保護基としては、通常のカルボキシル基の保護基として使用し得るすべての基を含み、例えば、Ｗ．グリーン（W.Greene）ら、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis）第4版、第533〜646頁、2007年、ジョン・ウィリイ・アンド・サンズ社（John Wiley & Sons,INC.）に記載されている基が挙げられる。具体的には、Ｃ1-6アルキル基、アリール基、ベンジル基、アルＣ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシＣ1-6アルキル基およびシリル基などが挙げられる。これらの基は、置換基群Ａから選ばれる一つ以上の置換基で置換されてもよい。
ヒドロキシル保護基とは、通常のヒドロキシル基の保護基として使用し得るすべての基を含み、例えば、例えば、Ｗ．グリーン（W.Greene）ら、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis）第4版、第16〜299頁、2007年、ジョン・ウィリイ・アンド・サンズ社（John Wiley & Sons,INC.）に記載されている基が挙げられる。具体的には、Ｃ1-6アルキル基、アルＣ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシＣ1-6アルキル基、アシル基、Ｃ1-6アルコキシカルボニル基、アルＣ1-6アルコキシカルボニル基、Ｃ1-6アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、シリル基、テトラヒドロフラニル基およびテトラヒドロピラニル基などが挙げられる。これらの基は、置換基群Ａから選ばれる一つ以上の置換基で置換されてもよい。
脱離基としては、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキルスルホニルオキシ基およびアリールスルホニルオキシ基などが挙げられる。Ｃ1-6アルキルスルホニルオキシ基およびアリールスルホニルオキシ基は置換基群Ａから選ばれる一つ以上の置換基で置換されてもよい。
ハロゲン化炭化水素類としては、塩化メチレン、クロロホルムまたはジクロロエタンなどが挙げられる。
エーテル類としては、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、アニソール、エチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジエチルエーテルなどが挙げられる。
アルコール類としては、メタノール、エタノール、プロパノール、２−プロパノール、ブタノールまたは２−メチル−２−プロパノールなどが挙げられる。
エステル類としては、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピルまたは酢酸ブチルなどが挙げられる。
アミド類としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドまたはＮ−メチルピロリドンなどが挙げられる。
ニトリル類としては、アセトニトリルまたはプロピオニトリルなどが挙げられる。
無機塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、ｔｅｒｔ−ブトキシナトリウム、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウムまたは炭酸セシウムなどが挙げられる。
有機塩基としては、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ（５．４．０）ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、４−ジメチルアミノピリジン、ピリジン、イミダゾール、Ｎ−メチルイミダゾールまたはＮ−メチルモルホリンなどが挙げられる。
一般式［１］、［３］、［１０］、［１１］または［１９］で表される化合物の塩としては、通常知られているアミノ基などの塩基性基、ヒドロキシル基およびカルボキシル基などの酸性基における塩が挙げられる。
塩基性基における塩としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸および硫酸などの鉱酸との塩；ギ酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、リンゴ酸、酒石酸、アスパラギン酸、トリクロロ酢酸およびトリフルオロ酢酸などの有機カルボン酸との塩；ならびにメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、メシチレンスルホン酸およびナフタレンスルホン酸などのスルホン酸との塩が挙げられる。
酸性基における塩としては、例えば、リチウム、ナトリウムおよびカリウムなどのアルカリ金属との塩；カルシウムおよびマグネシウムなどのアルカリ土類金属との塩；アンモニウム塩；ならびにトリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−ベンジル−β−フェネチルアミン、１−エフェナミンおよびＮ，Ｎ'−ジベンジルエチレンジアミンなどの含窒素有機塩基との塩などが挙げられる。
上記した塩の中で、好ましい塩としては、薬理学的に許容される塩が挙げられる。
金属イオンおよび金属錯体の金属としては、常磁性金属、Ｘ線吸収金属および放射性金属などが挙げられる。
金属錯体を診断または治療などの処置剤として用いる場合、用途毎に以下のものが挙げられる。
核磁気共鳴診断などの処置剤に用いられる金属錯体としては、例えば、常磁性金属イオン（例えば、Ｃｏ、Ｍｎ、Ｃｕ、Ｃｒ、Ｎｉ、Ｖ、Ａｕ、Ｆｅ、Ｅｕ、Ｇｄ、Ｄｙ、Ｔｂ、ＨｏおよびＥｒからなる群より選ばれる金属のイオン）を金属成分とする錯体が挙げられる。
Ｘ線診断などの処置剤に用いられる金属錯体としては、例えば、Ｘ線吸収金属イオン（例えば、Ｒｅ、Ｓｍ、Ｈｏ、Ｌｕ、Ｐｍ、Ｙ、Ｂｉ、Ｐｂ、Ｏｓ、Ｐｄ、Ｇｄ、Ｌａ、Ａｕ、Ｙｂ、Ｄｙ、Ｃｕ、Ｒｈ、ＡｇおよびＩｒからなる群より選ばれる金属のイオン）を金属成分とする錯体が挙げられる。
放射性診断または治療などの処置剤に用いられる金属錯体としては、例えば、細胞非傷害性放射性金属イオン（例えば、18Ｆアルミニウム錯体、18Ｆガリウム錯体、18Ｆインジウム錯体、18Ｆルテチウム錯体、18Ｆタリウム錯体、44Ｓｃ、47Ｓｃ、51Ｃｒ、52mＭｎ、55Ｃｏ、57Ｃｏ、58Ｃｏ、52Ｆｅ、59Ｆｅ、60Ｃｏ、62Ｃｕ、64Ｃｕ、67Ｃｕ、67Ｇａ、68Ｇａ、72Ａｓ、72Ｓｅ、73Ｓｅ、75Ｓｅ、76Ａｓ、82Ｒｂ、82Ｓｒ、85Ｓｒ、89Ｓｒ、89Ｚｒ、86Ｙ、87Ｙ、90Ｙ、95Ｔｃ、99mＴｃ、103Ｒｕ、103Ｐｄ、105Ｒｈ、109Ｐｄ、111Ｉｎ、114mＩｎ、117mＳｎ、111Ａｇ、113mＩｎ、140Ｌａ、149Ｐｍ、149Ｔｂ、152Ｔｂ、155Ｔｂ、161Ｔｂ、153Ｓｍ、159Ｇｄ、165Ｄｙ、166Ｄｙ、166Ｈｏ、165Ｅｒ、169Ｙｂ、175Ｙｂ、177Ｌｕ、186Ｒｅ、188Ｒｅ、192Ｉｒ、197Ｈｇ、198Ａｕ、199Ａｕ、201Ｔｌ、203Ｈｇ、211Ａｔ、212Ｂｉ、212Ｐｂ、213Ｂｉ、217Ｂｉ、223Ｒａ、225Ａｃおよび227Ｔｈなどからなる群より選ばれる金属のイオン）を金属成分とする錯体が挙げられる。
金属錯体を放射性診断の処置剤として用いる場合、金属として、細胞非傷害性放射性金属を用いることができる。
細胞非傷害性放射性金属としては、例えば、ガンマ線放出核種およびポジトロン放出核種が挙げられる。具体的には、18Ｆアルミニウム錯体、18Ｆガリウム錯体、18Ｆインジウム錯体、18Ｆルテチウム錯体、18Ｆタリウム錯体、99mＴｃ、111Ｉｎ、113mＩｎ、114mＩｎ、67Ｇａ、68Ｇａ、82Ｒｂ、86Ｙ、87Ｙ、152Ｔｂ、155Ｔｂ、201Ｔｌ、51Ｃｒ、52Ｆｅ、57Ｃｏ、58Ｃｏ、60Ｃｏ、82Ｓｒ、85Ｓｒ、197Ｈｇ、44Ｓｃ、62Ｃｕ、64Ｃｕおよび89Ｚｒなどが挙げられる。
金属錯体を放射性治療の処置剤として用いる場合、金属として、細胞傷害性放射性金属を用いることができる。
細胞傷害性放射性金属としては、例えば、アルファ線放出核種およびベータ線放出核種が挙げられる。具体的には、90Ｙ、114mＩｎ、117mＳｎ、186Ｒｅ、188Ｒｅ、64Ｃｕ、67Ｃｕ、59Ｆｅ、89Ｓｒ、198Ａｕ、203Ｈｇ、212Ｐｂ、165Ｄｙ、103Ｒｕ、149Ｔｂ、161Ｔｂ、212Ｂｉ、166Ｈｏ、165Ｅｒ、153Ｓｍ、177Ｌｕ、213Ｂｉ、223Ｒａ、225Ａｃおよび227Ｔｈなどが挙げられる。
処置とは、各種疾患に対する診断または治療などを意味する。
診断とは、対象となる疾患であることまたは対象となる疾患の状態の判断などを意味する。
治療とは、対象となる疾患または状態の改善または進行の抑制などを意味する。
処置剤とは、処置の目的で供せられる物質を意味する。
Ｒ1としては、水素原子、置換されていてもよいＣ1-6アルコキシカルボニル基、置換されていてもよい複素環式スルホニル基または置換されていてもよいアリールスルホニル基が好ましく、水素原子、置換基群Ａから選ばれる一つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ1-6アルコキシカルボニル基、置換基群Ａから選ばれる一つ以上の置換基で置換されていてもよい複素環式スルホニル基または置換基群Ａから選ばれる一つ以上の置換基で置換されていてもよいアリールスルホニル基がより好ましく、水素原子、Ｃ1-6アルコキシカルボニル基、２,２,４,６,７−ペンタメチルジヒドロベンゾフラン−５−スルホニル基または２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−６−スルホニル基がさらに好ましい。
Ｒ2としては、置換されていてもよいＣ1-6アルキル基または置換されていてもよいベンジル基が好ましく、置換基群Ａから選ばれる一つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ1-6アルキル基または置換基群Ａから選ばれる一つ以上の置換基で置換されていてもよいベンジル基がより好ましく、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-6アルキル基またはハロゲン原子、ニトロ基およびＣ1-6アルコキシ基から選ばれる一つ以上の基で置換されていてもよいベンジル基がさらに好ましく、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-6アルキル基が特に好ましい。
Ｒ3aとしては、水素原子が好ましい。
Ｒ3bとしては、水素原子が好ましい。
Ｒ3cとしては、水素原子が好ましい。
Ｒ4aとしては、水素原子が好ましい。
Ｒ4bとしては、水素原子が好ましい。
Ｒ4cとしては、水素原子が好ましい。
Ｒ5aとしては、水素原子が好ましい。
Ｒ5bとしては、水素原子が好ましい。
Ｒ5cとしては、水素原子が好ましい。
Ｒ6aとしては、水素原子が好ましい。
Ｒ6bとしては、水素原子が好ましい。
Ｒ6cとしては、水素原子が好ましい。
Ｒ7としては、置換されていてもよいＣ1-6アルキル基または置換されていてもよいベンジル基が好ましく、置換基群Ａから選ばれる一つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ1-6アルキル基または置換基群Ａから選ばれる一つ以上の置換基で置換されていてもよいベンジル基がより好ましく、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-6アルキル基またはハロゲン原子、ニトロ基およびＣ1-6アルコキシ基から選ばれる一つ以上の基で置換されていてもよいベンジル基がさらに好ましく、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-6アルキル基が特に好ましい。
Ｒ8としては、置換されていてもよいＣ2-6アルキル基が好ましく、置換基群Ａから選ばれる一つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ2-6アルキル基または置換基群Ａから選ばれる一つ以上の置換基で置換されていてもよいベンジル基がより好ましく、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ2-6アルキル基またはハロゲン原子、ニトロ基およびＣ1-6アルコキシ基から選ばれる一つ以上の基で置換されていてもよいベンジル基がさらに好ましく、Ｃ2-6アルキル基がさらに好ましい。
Ｒ9としては、水素原子または一般式［２０］
（式中、＊、Ｒ10およびＬ2は、前記と同様の意味を有する。）で表される基が好ましい。
Ｒ9がアミノ保護基である場合、アミノ保護基としては、置換基群Ａから選ばれる一つ以上の置換基で置換されていてもよいアルＣ1-6アルキル基、置換基群Ａから選ばれる一つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ1-6アルコキシカルボニル基または置換基群Ａから選ばれる一つ以上の置換基で置換されていてもよいアルＣ1-6アルコキシカルボニル基が好ましく、ベンジル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基または９−フルオレニルメチルオキシカルボニル基がより好ましい。
Ｌ1としては、一般式［１８ａ］
（式中、Ｒ5a、Ｒ6aおよびｒ1は、前記と同様の意味を有する。）で表される基が好ましい。
Ｌ2としては、一般式［１８ｂ］
（式中、Ｒ5b、Ｒ6bおよびｒ2は、前記と同様の意味を有する。）で表される基が好ましい。
Ｌ3としては、一般式［１８ｃ］
（式中、Ｒ5c、Ｒ6cおよびｒ3は、前記と同様の意味を有する。）で表される基が好ましい。
Ａ1としては、一般式［４］または［５］
（式中、＊およびＲ7は、前記と同様の意味を有する。）で表される基が好ましい。
Ａ2としては、一般式［１２］または［１３］
（式中、＊は、前記と同様の意味を有する。）
で表される基が好ましい。
ｍとしては、１または２が好ましい。
ｐ1としては、１または２が好ましい。
ｐ2としては、１または２が好ましい。
ｐ3としては、１または２が好ましい。
ｑ1としては、０または１が好ましく、０がより好ましい。
ｑ2としては、０または１が好ましく、０がより好ましい。
ｑ3としては、０または１が好ましく、０がより好ましい。
ｒ1としては、３〜５の整数が好ましく、３または４がより好ましく、４がさらに好ましい。
ｒ2としては、２〜４の整数が好ましく、３または４がより好ましく、３がさらに好ましい。
ｒ3としては、２〜４の整数が好ましく、２または３がより好ましく、２がさらに好ましい。
細胞非傷害性放射性金属としては、18Ｆアルミニウム錯体、111Ｉｎ、67Ｇａ、68Ｇａ、64Ｃｕおよび89Ｚｒが、半減期、放射線エネルギーおよび標識反応の容易さなどの観点から好ましい。
細胞傷害性放射性金属としては、64Ｃｕ、67Ｃｕ、90Ｙ、153Ｓｍ、166Ｈｏ、177Ｌｕおよび225Ａｃが、半減期、放射線エネルギー、標識反応の容易さおよび錯体の安定性などの観点から好ましい。
次に、本発明の製造方法について説明する。
製造方法１
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｌ1、Ｌ2、Ｌ3、Ａ1、Ａ2およびｍは、前記と同様の意味を有する。）
（１）
一般式［１］で表される化合物を縮合剤の存在下、かつ、塩基の存在下または不存在下、一般式［３］で表される化合物と反応させることにより、一般式［１０］で表される化合物を製造することができる。
この反応は、例えば、バイオコンジュゲート・ケミストリー(Bioconjugate Chem.)、第3巻、第2項、1992年またはケミカル・レビューズ（Chemical Reviews）、第97巻、第2243頁、1997年などに記載の方法により行うことができる。
この反応に使用される溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、例えば、エーテル類、エステル類、ハロゲン化炭化水素類、ニトリル類、アミド類、アルコール類および水が挙げられ、これらの溶媒は混合して使用してもよい。溶媒としては、アミド類が好ましく、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドおよびＮ−メチルピロリドンがより好ましい。
溶媒の使用量は、特に限定されないが、一般式［１］で表される化合物に対して、1〜1000倍量（ｖ／ｗ）であればよい。
この反応に所望により使用される塩基としては、無機塩基または有機塩基が挙げられる。塩基としては、有機塩基が好ましく、トリエチルアミンまたはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンがより好ましい。
塩基の使用量は、一般式［１］で表される化合物に対して、1〜50倍モルであればよく、1〜10倍モルが好ましい。
この反応に使用される縮合剤としては、例えば、Ｎ，Ｎ'−ジシクロヘキシルカルボジイミドおよび１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドなどのカルボジイミド類；カルボニルジイミダゾールなどのカルボニル類；ジフェニルホスホリルアジドなどの酸アジド類；ジエチルホスホリルシアニドなどの酸シアニド類；２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリンなどの活性カルバメート類；Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム＝ヘキサフルオロホスフェートおよびＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム＝ヘキサフルオロホスフェートなどのウレア類；ならびにベンゾトリアゾール−１−イルオキシ-トリスジメチルアミノホスホニウムヘキサフルオロホスフェートおよび（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェートなどのホスホニウム塩などが挙げられる。縮合剤としては、カルボジイミド類またはウレア類が好ましく、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム＝ヘキサフルオロホスフェートおよびＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム＝ヘキサフルオロホスフェートがより好ましい。
縮合方法は一般式［１］で表される化合物および一般式［３］で表される化合物を混合した後、縮合剤を加えればよい。別の方法として、一般式［１］で表される化合物をあらかじめ縮合剤で活性化した後に、一般式［３］で表される化合物と反応させてもよい。さらに、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドまたはペンタフルオロフェノールなどの活性エステルを用いることもできる。
一般式［３］で表される化合物の使用量は、特に限定されないが、一般式［１］で表される化合物に対して、0.5〜10倍モル量であればよい。
反応温度は、-30〜100℃であればよく、0〜50℃が好ましい。
反応時間は、1分間〜72時間であればよい。
（２）
一般式［１０］で表される化合物を脱保護することにより、一般式［１１］で表される化合物を製造することができる。
この反応は、例えば、Ｔ．Ｗ．グリーン（T.W.Greene）ら、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis）第4版、第696〜926頁、2007年、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ社（John Wiley & Sons,INC.）に記載の方法により行うことができる。
一般式［１０］で表される化合物を脱保護する方法としては、酸で脱保護することにより、一般式［１１］で表される化合物の光学純度の低下を抑えることができる。。
酸としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸、酢酸、ギ酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸およびトリフルオロ酢酸などが挙げられ、塩酸、ギ酸およびトリフルオロ酢酸が好ましい。
酸の使用量は、一般式［１０］で表される化合物に対して、1倍量（ｗ／ｗ）以上であればよく、1〜100倍量（ｗ／ｗ）が好ましい。酸の使用は溶媒として単独で用いてもよく、反応に影響を及ぼさない溶媒で希釈して用いてもよい。
製造方法２
一般式［１１］で表される化合物またはその塩と金属との錯体は、例えば、次のようにして製造することができる。
一般式［１１］で表される化合物またはその塩および金属イオンを、緩衝液の存在下、混合することにより、錯体を製造することができる。
この反応に使用される緩衝液としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、例えば、酢酸ナトリウム緩衝液、酢酸アンモニウム緩衝液、クエン酸ナトリウム緩衝液またはクエン酸アンモニウム緩衝液が挙げられる。
緩衝液のｐＨ範囲は、３〜６が好ましい。
反応温度および反応時間は、一般式［１１］で表される化合物またはその塩と放射性金属との組み合わせによって異なるが、0〜150℃、5〜60分であればよい。
上記の製造法で得られる錯体は、抽出、晶出、蒸留またはカラムクロマトグラフィーなどの通常の方法によって、単離精製することができる。
金属が放射性金属である場合にも、上記製造法に準じて錯体を製造することができるが、放射性金属が放射線を放出することおよび放射性金属が微量であることを考慮して以下の点に留意する必要がある。
不必要な反応時間の延長は、放射線による化合物の分解を引き起こす可能性があり、好ましくない。通常、80％を超える放射化学収率で標識化合物を得ることができるが、より高い純度が必要である場合には、分取液体クロマトグラフィー、分取ＴＬＣ、透析、固相抽出および／または限外ろ過などの方法によって精製することができる。
また、フッ化物と金属との結合体であるフッ化金属錯体を金属とみなし、一般式［１１］で表わされる化合物またはその塩と反応させて錯体を製造することもできる。この反応は、例えば、特許第５３８８３５５号公報に記載の方法により行うことができる。
放射線による分解を抑制するために、ゲンチジン酸、アスコルビン酸、ベンジルアルコール、トコフェロール、没食子酸、没食子酸エステルまたはα−チオグリセロールなどの添加物を添加することが好ましい。
次に、製造原料の製造方法について説明する。
製造方法Ａ
（式中、Ｘは、ハロゲン原子を示し；Ｒaは、アミノ保護基を示し；Ｒ1、Ｒ2、Ｌ1およびＬ2は、前記と同様の意味を有する。）
一般式［２４］で表される化合物としては、例えば、４−（４−（クロロスルホニル）−３，５−ジメチルフェノキシ）ブタン酸などが知られている。
（１）
一般式［２２］で表される化合物の保護基Ｒaを脱保護することにより、一般式［２３］で表される化合物を製造することができる。
この反応は、製造方法１（２）に準じて行えばよいが、Ｒ1のアミノ保護基およびＲ2のカルボキシル保護基を同時に脱保護しない条件で行う。例えば、Ｒ1のアミノ保護基およびＲ2のカルボキシル保護基が酸性条件下で脱保護することができる保護基である場合、Ｒaとしてベンジルオキシカルボニル基などの中性条件下の水素化還元で脱保護が可能な保護基、または、９−フルオレニルオキシカルボニル基などの塩基性条件下で脱保護が可能な保護基を選択し、中性条件下もしくは塩基性条件下で処理する。
（２）
一般式［２３］で表される化合物を塩基の存在下、一般式［２４］で表される化合物と反応させることにより、一般式［１］で表される化合物を製造することができる。
この反応に使用される溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、例えば、エーテル類、エステル類、ハロゲン化炭化水素類、ニトリル類およびアミド類が挙げられ、これらの溶媒は混合して使用してもよい。溶媒としては、ハロゲン化炭化水素類およびエーテル類が好ましく、塩化メチレンおよびテトラヒドロフランがより好ましい。
溶媒の使用量は、特に限定されないが、一般式［２３］で表される化合物に対して、1〜1000倍量（ｖ／ｗ）であればよい。
この反応に使用される塩基としては、無機塩基または有機塩基が挙げられる。塩基としては、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムおよびＮ−メチルイミダゾールが好ましく、炭酸水素ナトリウムまたは炭酸ナトリウムがより好ましい。
塩基の使用量は、一般式［２３］で表される化合物に対して、1〜50倍モルであればよく、1〜10倍モルが好ましい。
一般式［２４］で表される化合物の使用量は、特に限定されないが、一般式［２３］で表される化合物に対して、1〜50倍モルであればよく、1〜10倍モルが好ましい。
反応温度は、-30〜100℃であればよく、0〜50℃が好ましい。
反応時間は、1分間〜72時間であればよい。
製造方法Ａａ
Ｒ1が水素原子である場合、一般式［２２］で表される化合物は、一般式［２７］で表される化合物である。
（式中、Ｒa、Ｒ2およびＬ1は、前記と同様の意味を有する。）
一般式［２５］で表される化合物としては、例えば、５−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ペンタン酸などが知られている。
一般式［２６］で表される化合物としては、例えば、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ３−アミノ−２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）プロパノアートなどが知られている。
一般式［２５］で表される化合物を縮合剤の存在下、かつ、塩基の存在下または不存在下、一般式［２６］で表される化合物と反応させることにより、一般式［２７］で表される化合物を製造することができる。
この反応は、製造方法１（１）に準じて行えばよい。
製造方法Ａｂ
Ｒ1がアミノ保護基である場合、一般式［２２］で表される化合物は、一般式［３１］で表される化合物である。
（式中、Ｒbは、カルボキシル保護基を示し、Ｒcは、アミノ保護基を示し、Ｒa、Ｒ2およびＬ1は、前記と同様の意味を有する。）
一般式［２８］で表される化合物としては、例えば、エチル ５−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ペンタノアートおよびメチル ５−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ペンタノアートなどが知られている。
一般式［３１］で表される化合物は、一般式［２８］で表される化合物から製造することができる。
（１）
一般式［２８］で表される化合物の１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジニル基のアミノ基を保護することにより、一般式［２９］で表される化合物を製造することができる。
Ｒcとしては、置換されていてもよいＣ1-6アルコキシカルボニル基、置換されていてもよい複素環式スルホニル基または置換されていてもよいアリールスルホニル基が好ましく、置換基群Ａから選ばれる一つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ1-6アルコキシカルボニル基、置換基群Ａから選ばれる一つ以上の置換基で置換されていてもよい複素環式スルホニル基または置換基群Ａから選ばれる一つ以上の置換基で置換されていてもよいアリールスルホニル基がより好ましく、Ｃ1-6アルコキシカルボニル基、２,２,４,６,７−ペンタメチルジヒドロベンゾフラン−５−スルホニル基または２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−６−スルホニル基がさらに好ましい。
Ｒcが２,２,４,６,７−ペンタメチルジヒドロベンゾフラン−５−スルホニル基または２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−６−スルホニル基である場合には、Ｒcを選択的に脱保護することができる。
（２）
一般式［２９］で表される化合物の保護基Ｒbを脱保護することにより、一般式［３０］で表される化合物を製造することができる。
この反応は、製造方法１（２）に準じて行えばよいが、保護基Ｒcを同時に脱保護しない条件で製造することができる。例えば、保護基ＲcがＣ1-6アルコキシカルボニル基、Ｃ1-6アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基または複素環式スルホニル基の場合、アルカリ加水分解で製造することができる。
（３）
一般式［３０］で表される化合物を縮合剤の存在下、かつ、塩基の存在下または不存在下、一般式［２６］で表される化合物と反応させることにより、一般式［３１］で表される化合物を製造することができる。
この反応は、製造方法１（１）に準じて行えばよい。
別の方法として、一般式［３１］で表される化合物は、一般式［２７］で表される化合物のアミノ基を保護することにより、製造することができる。
この反応は、製造方法Ａｂ（１）に準じて行えばよい。
製造方法Ｂ
（式中、Ｒdは、ヒドロキシル基または脱離基を示し；Ｒeは、アミノ保護基を示し；Ｒfは、アミノ保護基を示し；Ｌ3、Ａ1およびｍは、前記と同様の意味を有する。）
一般式［３２］で表される化合物としては、例えば、ベンジル （２−アミノエチル）カルバマートなどが知られている。
一般式［３３］で表される化合物としては、例えば、（Ｒ）−２−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−３−スルホプロパン酸などが知られている。
（１）
一般式［３２］で表される化合物を塩基の存在下、一般式［３３］で表される化合物と反応させることにより、一般式［３４］で表される化合物を製造することができる。
この反応は、製造方法１（１）に準じて行えばよい。
（２）
一般式［３５］で表される化合物は、一般式［３４］で表される化合物の保護基Ｒeを脱保護することにより製造することができる。
この反応は、製造方法１（２）に準じて行えばよい。
ｍが、２または３である場合、一般式［３３］で表される化合物と反応させた後に保護基Ｒeを脱保護する操作を繰り返すことにより、一般式［３５］で表される化合物を製造することができる。
（３）
一般式［３６］で表される化合物は、２官能性キレートとして知られている化合物である。
一般式［３６］で表される化合物としては、例えば、カルボキシル基が保護されたＤＯＴＡ（１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−四酢酸トリ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル）およびカルボキシル基が保護されたＮＯＤＡＧＡ(（Ｒ）−４−（４，７−ビス（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）−１，４，７−トリアゾナン−１−イル）−５−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−５−オキソペンタン酸)などが知られている。
一般式［３６］のＲdがヒドロキシル基である場合、一般式［３５］で表される化合物を縮合剤の存在下、かつ、塩基の存在下または不存在下、一般式［３６］で表される化合物と反応させることにより、一般式［３７］で表される化合物を製造することができる。
一般式［３６］のＲdがスクシンイミドオキシ基などの活性エステルである場合、一般式［３５］で表される化合物を塩基の存在下または不存在下、一般式［３６］で表される化合物と反応させることにより、一般式［３７］で表される化合物を製造することができる。
この反応は、製造方法１（１）に準じて行えばよい。
（４）
一般式［３７］で表される化合物の保護基Ｒfを脱保護することにより、一般式［３］で表される化合物を製造することができる。
この反応は、製造方法１（２）に準じて行えばよい。
上記の製造法で得られる化合物は、例えば、縮合、付加、酸化、還元、転位、置換、ハロゲン化、脱水もしくは加水分解などの自体公知の反応に付すことによって、または、それらの反応を適宜組み合わせることによって、他の化合物に誘導することができる。
上記の製造法で得られる化合物は、抽出、晶出、蒸留またはカラムクロマトグラフィーなどの通常の方法によって、単離精製することができる。また、上記の製造法によって得られる化合物は、単離せずにそのまま次の反応に使用してもよい。
上記の製造法で得られる化合物およびそれらの中間体において、アミノ、ヒドロキシルまたはカルボキシル基が存在する場合、それらの保護基を適宜組み替えて反応を行うことができる。また、保護基が２以上ある場合、自体公知の反応に付すことによって、選択的に脱保護することができる。
上記の製造法で使用される化合物において、塩の形態を取り得る化合物は、塩として使用することもできる。
上記の製造法で使用される化合物において、異性体（例えば、光学異性体、幾何異性体および互変異性体など）が存在する場合、これらの異性体も使用することができる。また、溶媒和物、水和物および種々の形状の結晶が存在する場合、これらの溶媒和物、水和物および種々の形状の結晶も使用することができる。
次に、参考例および実施例を挙げて本発明をさらに詳細に説明するが、本発明は、これらに限定されるものではない。
特に記載のない場合、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにおける担体は、シリカゲル60N(球状/中性)63〜210μｍ（関東化学社）を使用した。
溶離液における混合比は、容量比である。
例えば、「ヘキサン/酢酸エチル=90/10〜50/50」は、「ヘキサン：酢酸エチル＝90:10」の溶離液を「ヘキサン：酢酸エチル＝50:50」の溶離液へ変化させたことを意味する。
1H-NMRスペクトルは、内部基準としてテトラメチルシランを用い、Bruker AV300(Bruker社)またはJEOL JNM-AL400型(JEOL)を用いて測定し、δ値をppmで示した。
特に記載のない場合、HPLC分析はNexera HPLC System(島津製作所社)（カラム：TSKgel ODS-100Z(東ソー社)、4.6×150mm、カラム：GL Inertsustain C18（GLサイエンス社）、4.6×150mm、またはカラム：Waters BEH C18（Waters社）、2.1×100mm）、溶媒：（ギ酸系）A液=ギ酸：水(1:1000)、B液=ギ酸：メタノール：アセトニトリル(1:800:200)、（酢酸アンモニウム系）A液=5mM酢酸アンモニウム水溶液、B液=5mM酢酸アンモニウム水溶液：メタノール：アセトニトリル（5：36：9）または（TFA系）A液=TFA:水:アセトニトリル(1:900:100)、B液＝TFA:水:アセトニトリル(1:100:900)、グラジエントサイクル：0min(A液/B液=90/10)、30min(A液/B液=0/100)、流速：1.0mL/min）を用いて行い、保持時間(分)をrt(min)として表した。分析条件が異なる場合にはその条件を参考例または実施例に記載した。
特に記載のない場合、分取HPLCは、Waters 600Eシステム(Waters社)（カラム：SunFire PrepC18OBD 30x150mm(Waters社)またはSunFire PrepC18OBD 19x150mm(Waters社)、溶媒：A液=ギ酸:水(1:1000)、B液=ギ酸:メタノール:アセトニトリル(1:800:200)または溶媒：A液=10mM酢酸アンモニウム水溶液、B液=10mM酢酸アンモニウム水溶液:メタノール:アセトニトリル(10:800:200)）を用いて行った。
特に記載のない場合、TLC分析は、シリカゲル60F254(MERCK社)またはRP-18F254(MERCK社)を用いた。
MSおよびLC/MS分析は、ACQUITY SQD LC/MS System（Waters社）(カラム：BEHC18 2.1x30mm（Waters社）、A液=0.1%ギ酸/水、B液=0.1%ギ酸/アセトニトリル、グラジエントサイクル：0min（A液/B液＝95/5）、2min（A液/B液＝5/95）、3min（A液/B液＝5/95）、流速0.5mL/min)を用いて行った。保持時間(分)をrt(min)として表し、ESIポジティブおよびネガティブイオンピークを検出した。
各略号は、以下の意味を有する。
Boc：tert-ブトキシカルボニル
(BOC)2O:二炭酸ジ-tert-ブチル
tBu：tert-ブチル
DIEA:N,N-ジイソプロピルエチルアミン
DMAc:N,N-ジメチルアセトアミド
DMF:N,N-ジメチルホルムアミド
Et:エチル
Fmoc:9-フルオレニルメチルオキシカルボニル
HBTU:O-ベンゾトリアゾール-1-イル1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
IPA:2-プロパノール
Me:メチル
NMP:N-メチルピロリドン
TBME:tert-ブチルメチルエーテル
TFA:トリフルオロ酢酸
THF:テトラヒドロフラン
Z:ベンジルオキシカルボニル
参考例１
（１）
５−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ペンタン酸(41.9g)、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ３−アミノ−２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）プロパノアート(50.0g)およびDIEA(57.8mL)のDMAc(500mL)溶液にHBTU(67.9g)を10分間隔で5回に分けて加え、室温で2時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50mL)を加え10分間攪拌した後、さらに飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(200mL)を加え30分間攪拌した。酢酸エチル(300mL)を加えて10分間攪拌した後、不溶物をろ去し、酢酸エチル(100mL)で2回洗浄した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(250mL)で2回洗浄し、飽和塩化ナトリウム水溶液(100mL)で2回洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣に酢酸エチル(300mL)およびヘキサン(170mL)を加えて一晩攪拌して固体を析出させ、さらにヘキサン(430mL)を加え、室温で2時間攪拌した。固体をろ取し、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−３−（５−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ペンタンアミド）プロパノアート(69.0g)を淡黄色固体として得た。
MS(ESI,m/z):511[M+H]+
1H-NMR(CDCl3)δ:7.38-7.27(5H,m),7.05(1H,d,J=7.3Hz),6.33(1H,d,J=7.3Hz),6.15-6.03(2H,m),6.01(2H,brd,J=5.9Hz),5.10(2H,s),4.95-4.82(1H,m),4.31(1H,dt,J=5.9Hz,5.9Hz),3.64(2H,t,J=5.9Hz),3.42-3.31(2H,m),2.67(2H,t,J=6.3Hz),2.58-2.46(2H,m),2.23-2.11(2H,m),1.99-1.81(2H,m),1.73-1.59(4H,m),1.45(9H,s).
HPLC(TSKgel ODS-100Z、ギ酸系) rt(min):15.69
（２）
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−３−（５−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ペンタンアミド）プロパノアート(5.00g)にメタノール(25mL)および10%パラジウム炭素(0.250g)を加え、0.4MPa水素雰囲気下で1時間撹拌した。不溶物をろ去し、減圧下でメタノールを留去した。残留物にアセトニトリル(10mL)を加えて減圧下で溶媒を留去する操作を2回繰り返し、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ２−アミノ−３−（５−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ペンタンアミド）プロパノアート(3.83g)を淡黄色油状物として得た。
MS(ESI,,m/z):377[M+H]+
1H-NMR(CDCl3)δ:7.04(d,J=7.3Hz,1H),6.33(d,J=7.3Hz,1H),6.26-6.13(m,1H),5.01-4.88(m,1H),3.70-3.57(m,1H),3.51-3.44(m,1H),3.43-3.35(m,2H),3.32-3.20(m,1H),2.73-2.63(m,2H),2.60-2.50(m,2H),2.26-2.15(m,2H),1.96-1.84(m,2H),1.80-1.61(m,6H),1.46(s,9H).
HPLC(TSKgel ODS-100Z、酢酸アンモニウム系) rt(min):21.41
（３）
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ２−アミノ−３−（５−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ペンタンアミド）プロパノアート(1.99g)および炭酸水素ナトリウム(1.23g)の塩化メチレン(20mL)懸濁液に氷冷下、４−（４−（クロロスルホニル）−３，５−ジメチルフェノキシ）ブタン酸(0.670g)を添加して30分間撹拌した後、４−（４−（クロロスルホニル）−３，５−ジメチルフェノキシ）ブタン酸(0.340g)を添加して30分間撹拌し、さらに４−（４−（クロロスルホニル）−３，５−ジメチルフェノキシ）ブタン酸(0.340g)を添加して1時間攪拌した。室温で14時間攪拌した後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣に酢酸エチル(30mL)および水(30mL)を加えて攪拌し、炭酸ナトリウム(3.0g)を加えてpHを9.6に調整した。水(50mL)および酢酸エチル(50mL)を加えて分液し、水層を酢酸エチル(40mL)で洗浄した。水層にアセトニトリル(80mL)および塩化アンモニウム(30g)を加えて攪拌した後、有機層を分離し、水層をアセトニトリル(40mL)で抽出して、全ての有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、（Ｓ）−４−（４−（Ｎ−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−１−オキソ−３−（５−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ペンタンアミド）プロパン−２−イル）スルファモイル）−３，５−ジメチルフェノキシ）ブタン酸(2.58g)を黄色アモルファス状固形物として得た。
MS(ESI,,m/z):647[M+H]+
1H-NMR(CDCl3)δ:7.24(1H,d,J=7.3Hz),6.67(2H,s),6.27(1H,d,J=7.3Hz),6.08-5.86(1H,m),5.85-5.62(1H,m),4.17-3.99(2H,m),3.93-3.83(1H,m),3.58-3.25(4H,m),2.80-2.56(11H,m),2.54-2.42(2H,m),2.19-2.05(2H,m),2.01-1.76(4H,m),1.73-1.45(4H,m),1.40(9H,s).
HPLC(TSKgel ODS-100Z、ギ酸系) rt(min):15.90
参考例２
（１）
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−３−（５−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ペンタンアミド）プロパノアート(2.3g)、THF(25mL)およびDIEA(2.4mL)の混合物に、(BOC)2O(3.1mL)を加え、8時間加熱還流した。減圧下で溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル=1/1）で精製し、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ７−（５−（（２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−３−オキソプロピル）アミノ）−５−オキソペンチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート(1.86g)を淡黄色油状物として得た。
LC/MS rt(min):1.37
MS(ESI,m/z):611.4[M+H]+
（２）
ステンレスチューブに（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ７−（５−（（２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−３−オキソプロピル）アミノ）−５−オキソペンチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート(750mg)、10%パラジウム炭素(0.13g)およびメタノール(30mL)を加え、0.5MPaの水素雰囲気下で4時間撹拌した。不溶物をろ去し、減圧下で溶媒を留去し、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ７−（５−（（２−アミノ−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−３−オキソプロピル）アミノ）−５−オキソペンチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート(617mg)を淡黄色油状物として得た。
LC/MS rt(min):0.79
MS(ESI,m/z):477.3[M+H]+
（３）
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ７−（５−（（２−アミノ−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−３−オキソプロピル）アミノ）−５−オキソペンチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート(2.8g)のTHF(10mL)溶液に、0℃でＮ−メチルイミダゾール(0.5mL)および４−（４−（クロロスルホニル）−３，５−ジメチルフェノキシ）ブタン酸(1.8g)を添加し、0℃で3時間撹拌した後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣に、酢酸エチル(30mL)および水(30mL)を加えて攪拌し、有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液(30mL)で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジオールシリカ（CHROMATOREX-DIOL、富士シリシア社）、ヘキサン/酢酸エチル=55/45〜20/80）で精製し、（Ｓ）−４−（４−（Ｎ−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−３−（５−（８−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ペンタンアミド）−１−オキソプロパン−２−イル）スルファモイル）−３，５−ジメチルフェノキシ）ブタン酸(1.58g)を黄色アモルファス状固体として得た。
LC/MS rt(min):1.23
MS(ESI,m/z):747.4[M+H]+
1H-NMR(CDCl3)δ:7.33(1H,d,J=7.9Hz),6.84(1H,d,J=7.9Hz),6.63(2H,s),5.75(1H,t,J=5.6Hz),5.64(1H,d,J=7.3Hz),4.17-3.97(3H,m),3.86-3.65(3H,m),3.54-3.28(2H,m),2.77-2.68(4H,m),2.62(6H,s),2.51(2H,t,J=6.6Hz),2.15-1.86(6H,m),1.74-1.47(6H,m),1.50(9H,s),1.37(9H,s)
参考例３
（１−Ａ−１）
メチル ５−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ペンタノアート(2.00g)、炭酸カリウム(1.66g)およびアセトニトリル(12mL)の混合物に２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−６−イル）スルホニル クロリド(3.02g)を加え、70℃で1.5時間攪拌した。酢酸エチル(20mL)および水(30mL)を加えて有機層を分取した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(20mL)で1回洗浄し、飽和塩化ナトリウム水溶液(20mL)で2回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=90/10〜75/25)で精製し、メチル ５−（８−（（２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−６−イル）スルホニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ペンタノアート(2.87g)を淡黄色泡状物として得た。
LC/MS rt(min):2.06
MS(ESI,m/z):515.5[M+H]+
（１−Ａ−２）
メチル ５−（８−（（２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−６−イル）スルホニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ペンタノアート(1.94g)、THF(10mL)および水(1mL)の混合物に、2.5M水酸化ナトリウム水溶液(3mL)およびメタノール(5mL)を加え、室温で3時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、水(15mL)および硫酸水素ナトリウムを加えてpHを４に調整した。酢酸エチル(15mL)を加えて有機層を分取した後、水(20mL)および飽和塩化ナトリウム水溶液(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、５−（８−（（２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−６−イル）スルホニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ペンタン酸(2.00g)を無色泡状物として得た。
LC/MS rt(min):1.78
MS(ESI,m/z):501.4[M+H]+
1H-NMR(CDCl3)δ:7.18(1H,d,J=7.2Hz),6.55(1H,d,J=7.1Hz),4.06-4.09(2H,m),2.75(2H,t,J=6.6Hz),2.64(2H,t,J=6.6Hz),2.59(s,3H),2.53(s,3H),2.35(2H,t,J=7.2Hz),2.16(2H,t,J=7.2Hz),2.12(3H,s),2.02-2.08(2H,m),1.81(2H,t,J=7.2Hz),1.33-1.47(2H,m),1.14-1.26(2H,m).
（１−Ａ−３）
５−（８−（（２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−６−イル）スルホニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ペンタン酸(1.47g)、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ３−アミノ−２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）プロパノアート(951mg)およびDIEA(1.13mL)のDMF(8mL)溶液にHBTU(1.22g)を加え、室温で30分間攪拌した。水(30mL)および酢酸エチル(30mL)を加えて攪拌した後、有機層を分取し、5%クエン酸水溶液(15mL)、水(15mL)、飽和塩化ナトリウム水溶液(15mL)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(15mL)および飽和塩化ナトリウム水溶液(15mL)で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=60/40〜30/70)で精製し、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−３−（５−（８−（（２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−６−イル）スルホニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ペンタンアミド）プロパノアート(2.16g)を無色泡状物として得た。
LC/MS rt(min):2.08
MS(ESI,m/z):777.7[M+H]+
（１−Ｂ）
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−３−（５−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ペンタンアミド）プロパノアート(1.0g)、炭酸カリウム(0.677g)およびアセトニトリル(5.6mL)の混合溶液に、室温で２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−６−イル）スルホニルクロリド(0.712g)を加え、室温で1時間攪拌した後、3時間加熱還流した。反応液を室温に戻し、水(10mL)を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−３−（５−（８−（（２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−６−イル）スルホニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ペンタンアミド）プロパノアート(0.500g)を白色固体として得た。
LC/MS rt(min):2.08
MS(ESI,m/z):777.7[M+H]+
1H-NMR(CDCl3)δ:7.37-7.29(m,4H),7.15(d,1H,J=7.9Hz),6.53(d,1H,J=7.9Hz),5.99-5.90(m,1H),5.79-5.71(m,1H),5.09(s,2H),4.34-4.22(m,1H),4.11-4.02(m,2H),3.72-3.50(m,2H),2.73(t,2H,J=6.3Hz),2.63(t,2H,J=6.6Hz),2.56(s,3H),2.53(s,3H),2.31(t,2H,J=7.3Hz),2.13-1.90(m,5H),1.79(t,2H,J=6.9Hz),1.58-1.50(m,8H),1.48-1.35(m,8H),1.33-1.15(m,6H).
（２）
10%パラジウム炭素カートリッジを装着したフロー式水素化反応装置(H-Cube、THALES Nano社)に、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−３−（５−（８−（（２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−６−イル）スルホニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ペンタンアミド）プロパノアート(0.500g)のメタノール(14mL)溶液を通液し、減圧下で溶媒を留去し、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ２−アミノ−３−（５−（８−（（２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−６−イル）スルホニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ペンタンアミド）プロパノアート(0.309g)を薄黄色固体として得た。
LC/MS rt(min):1.45
MS(ESI,m/z):643.6[M+H]+
1H-NMR(CDCl3)δ:7.16(d,1H,J=7.9Hz),6.54(d,1H,J=7.9Hz),6.09-5.98(m,1H),4.12-4.02(m,2H),3.67-3.56(m,1H),3.49-3.42(m,1H),3.30-3.18(m,1H),2.74(t,2H,J=6.3Hz),2.64(t,2H,J=6.9Hz),2.57(s,3H),2.54(s,3H),2.33(t,2H,J=7.3Hz),2.14-1.97(m,6H),1.90-1.68(m,4H),1.51-1.37(m,11H),1.34-1.16(m,9H).
（３）
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ２−アミノ−３−（５−（８−（（２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−６−イル）スルホニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ペンタンアミド）プロパノアート(100mg)、炭酸水素ナトリウム(39.3mg)およびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド(1.6mL)の混合溶液に、４−（４−（クロロスルホニル）−３，５−ジメチルフェノキシ）ブタン酸(57.4mg)を加え、室温で27時間攪拌して、（Ｓ）−４−（４−（Ｎ−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−１−オキソ−３−（５−（８−（（２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−６−イル）スルホニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ペンタンアミド）プロパン−２−イル）スルファモイル）−３，５−ジメチルフェノキシ）ブタン酸を含む反応混合物を得た。
参考例４
（１−Ａ−１）
メチル ５−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ペンタノアート(1.04g)、２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）スルホニル クロリド(1.33g)および炭酸カリウム(870mg)の混合物にアセトニトリル(8mL)を加えて、70℃で8時間攪拌した。酢酸エチル(20mL)および水(30mL)を加えて有機層を分取した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=85/15〜65/35)で精製した後、IPA/ヘキサンから再結晶し、メチル ５−（８−（（２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）スルホニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ペンタノアート(1.18g)を白色固体として得た。
LC/MS rt(min):1.96
MS(ESI,m/z):501.4[M+H]+
1H-NMR(CDCl3)δ:7.19(1H,d,J=8.1Hz),6.56(1H,d,J=8.1Hz),4.06-4.13(2H,m),3.64(3H,s),2.98(2H,s),2.75(2H,t,J=7.2Hz),2.56(3H,s),2.50(3H,s),2.37(2H,t,J=7.2Hz),2.16(2H,t,J=7.5Hz),2.08(3H,s),2.01-2.05(2H,m),1.22-1.32(2H,m).
（１−Ａ−２）
メチル ５−（８−（（２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）スルホニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ペンタノアート（499mg）、THF(5mL)、水(0.3mL)およびMeOH(2.5mL)の混合物に、2.5M水酸化ナトリウム水溶液(1.2mL)を加え、室温で7時間攪拌した。反応混合物に、水(25mL)および硫酸水素ナトリウムをpHが4になるまで加え、さらに酢酸エチル(30mL)を加えて、有機層を分取した。得られた有機層を水(20mL)で2回洗浄し、飽和塩化ナトリウム水溶液(20mL)で1回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で溶媒を留去し、５−（８−（（２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）スルホニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ペンタン酸(501mg)を無色泡状物として得た。
LC/MS rt(min):1.49
MS(ESI,m/z):487.4[M+H]+
（１−Ａ−３）
５−（８−（（２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）スルホニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ペンタン酸(501mg)、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ３−アミノ−２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）プロパノアート(294mg)およびDIEA(0.42mL)のDMF(4mL)溶液にHBTU(436mg)を加え、室温で30分間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液(20mL)および酢酸エチル(30mL)を加えて攪拌した後、有機層を分取し、水(20mL)および飽和塩化ナトリウム水溶液(20mL)で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧下で溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=60/40〜30/70)で精製し、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−３−（５−（８−（（２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）スルホニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ペンタンアミド）プロパノアート(768mg)を無色泡状物として得た。
LC/MS rt(min):2.01
MS(ESI,m/z):763.6[M+H]+
（１−Ｂ）
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−３−（５−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ペンタンアミド）プロパノアート(1.0g)を用いて、参考例３（１−Ｂ）と同様の方法により、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−３−（５−（８−（（２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）スルホニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ペンタンアミド）プロパノアート(136mg)を薄黄色固体として得た。
LC/MS rt(min):2.01
MS(ESI,m/z):763.7[M+H]+
1H-NMR(CDCl3)δ:7.37-7.29(m,4H),7.16(d,1H,J=7.3Hz),6.54(d,1H,J=7.3Hz),5.98-5.89(m,1H),5.78-5.69(m,1H),5.10(s,2H),4.34-4.24(m,1H),4.10-4.04(m,2H),3.71-3.52(m,2H),2.97(s,2H),2.73(t,2H,J=6.3Hz),2.55(s,3H),2.49(s,3H),2.35(t,2H,J=7.6Hz),2.10-1.92(m,5H),1.58-1.50(m,5H),1.49-1.35(m,15H),1.33-1.21(m,2H).
（２）
オートクレーブに（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−３−（５−（８−（（２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）スルホニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ペンタンアミド）プロパノアート(150mg)、メタノール(3mL)および10%パラジウム炭素(30mg)を入れ、0.9MPaの水素雰囲気下にて室温で2.5時間攪拌した。水素を追加し、0.9MPaの水素雰囲気下にて室温で3時間攪拌した。不溶物をろ去し、減圧下で溶媒を留去し、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ２−アミノ−３−（５−（８−（（２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）スルホニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ペンタンアミド）プロパノアート(130mg)を薄黒油状物として得た。
LC/MS rt(min):1.51
MS(ESI,m/z):629[M+H]+
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ:7.17(1H,d,J=7.3Hz),6.55(1H,d,J=7.3Hz),6.01-5.94(1H,m),4.11-4.04(2H,m),3.66-3.56(1H,m),3.51-3.39(1H,m),3.28-3.18(1H,m),2.98(2H,s),2.74(2H,t,J=6.3Hz),2.56(3H,s),2.50(3H,s),2.36(2H,t,J=7.3Hz),2.10-1.97(7H,m),1.60-1.52(4H,m),1.46(15H,s),1.34-1.22(2H,m).
（３）
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ２−アミノ−３−（５−（８−（（２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）スルホニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ペンタンアミド）プロパノアート(99mg)、DMAc(1mL)および炭酸水素ナトリウム(40mg)の混合物に、４−（４−（クロロスルホニル）−３，５−ジメチルフェノキシ）ブタン酸(58mg)を加え、室温で15時間攪拌し、（Ｓ）−４−（４−（Ｎ−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−１−オキソ−３−（５−（８−（（２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）スルホニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ペンタンアミド）プロパン−２−イル）スルファモイル）−３，５−ジメチルフェノキシ）ブタン酸を含む反応混合物を得た。
LC/MS rt(min):1.86
MS(ESI,m/z):899.4[M+H]+
参考例５
（１）
Ｌ−システイン酸(50g)の水(400mL)溶液に、炭酸水素ナトリウム(50g)を加えて攪拌した。これに炭酸９−フルオレニルメチルＮ−スクシンイミジル(109.7g)のアセトン(800mL)溶液を25分かけて滴下した後、室温で7時間撹拌した。アセトン(400mL)を加え、固体をろ取し、さらにアセトン(100mL)で3回洗浄した。固体を水(600mL)に溶解し、50℃に加熱した後、撹拌しながらメタノール(1200ml)を添加し、さらに水(200mL)およびメタノール(400mL)を加えて室温で2時間撹拌した。固体をろ取し、含水メタノール(メタノール:水＝2:1、100mL)で3回洗浄し、（Ｒ）−２−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−３−スルホプロパン酸二ナトリウム (93.5g)を白色固体として得た。
LC/MS rt(min):1.01
MS(ESI,m/z):390.1[free form M-H]-
1H-NMR(300MHz,D2O)δ:7.82(d,2H,J=7.2Hz),7.66(d,2H,J=7.8Hz),7.41(t,2H,J=7.8Hz),7.33(t,2H,J=7.2Hz).
HPLC(TSKgel ODS-100Z、酢酸アンモニウム系) rt(min):13.5
（２）
（Ｒ）−２−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−３−スルホプロパン酸二ナトリウム(87.1g)のDMAc(500mL)懸濁液にメタンスルホン酸(46g)を5分かけて滴下し、室温で40分間撹拌した。Ｎ−（ベンジルオキシ）カルボニル−１,２−ジアミノエタン塩酸塩(51.2g)を添加し、室温で30分間撹拌した後、DIEA(165mL)およびHBTU(83.5g)を添加し、室温で1.5時間撹拌した。反応液に水(1L)を添加し、室温で撹拌しながら酢酸カリウム水溶液（酢酸カリウム（196g）/水（800mL））を滴下して、50℃〜55℃で30分間撹拌した後、室温に冷却して2時間撹拌した。固体をろ取し、氷水(300mL)で3回洗浄した。得られた固体にアセトン(2L)を加えて室温で1時間撹拌した後にろ取し、アセトン(200mL)で3回洗浄して、（Ｒ）−２−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−３−（（２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）エチル）アミノ）−３−オキソプロパン−１−スルホン酸カリウム(106.7g)を白色固体として得た。
LC/MS rt(min):1.22
MS(ESI,m/z):566.2[free form M-H]-
HPLC(TSKgel ODS-100Z、酢酸アンモニウム系） rt(min):24.2
（３）
（Ｒ）−２−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−３−（（２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）エチル）アミノ）−３−オキソプロパン−１−スルホン酸カリウム(50.0g)、水(100mL)およびアセトニトリル(300mL)の混合物にジエチルアミン(85.5mL)を添加し、室温で7時間撹拌した。減圧下で溶媒を留去し、残留物にアセトニトリル(100mL)およびトルエン(200mL)を加えて減圧濃縮する操作を2度行って、白色固形物を得た。固形物にアセトニトリル(750mL)を加えて固形物を分散させた後、ろ取して、（Ｒ）−２−アミノ−３−（（２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）エチル）アミノ）−３−オキソプロパン−１−スルホン酸カリウム（38g)を得た。水(500mL)に溶解させ、不溶物をろ去した後、室温で攪拌しながら濃塩酸(15mL)を滴下し、室温で3時間撹拌した。反応混合物を10℃まで冷却した後、固体をろ取し、氷水(100mL)で3回洗浄した後、乾燥させ、（Ｒ）−２−アミノ−３−（（２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）エチル）アミノ）−３−オキソプロパン−１−スルホン酸(20.1g)を白色固体として得た。
LC/MS rt(min):0.70
MS(ESI,m/z):346.1[M+H]+
HPLC(TSKgel ODS-100Z、ギ酸系) rt(min):10.0
（４）
（Ｒ）−２−アミノ−３−（（２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）エチル）アミノ）−３−オキソプロパン−１−スルホン酸(16.5g)、２−（４，７，１０−トリス（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１−イル）酢酸(24.8g)、DMAc(125mL)およびDIEA(18.9mL)の混合物を室温で20分間攪拌した後、HBTU(17.7g)を10分ごとに5回添加し、室温でさらに1時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化ナトリウム水溶液(125mL)および酢酸エチル(250mL)を加えた後、有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液(125mL)で2回洗浄し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(125mL)で2回洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去し、（Ｒ）−３−（（２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）エチル）アミノ）−３−オキソ−２−（２−（４，７，１０−トリス（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１−イル）アセトアミド）プロパン−１−スルホン酸(47.6g)を無色泡状物として得た。
LC/MS rt(min):1.21
MS(ESI,m/z):900.6[M+H]+
HPLC(TSKgel ODS-100Z、ギ酸系) rt(min):18.5
（５）
ステンレスチューブに10%パラジウム炭素(0.489g)および（Ｒ）−３−（（２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）エチル）アミノ）−３−オキソ−２−（２−（４，７，１０−トリス（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１−イル）アセトアミド）プロパン−１−スルホン酸(2.05g)のメタノール(20mL)溶液を加え、0.5MPaの水素雰囲気下、30℃で5時間攪拌した。不溶物をろ去し、減圧下で溶媒を留去した後、トルエン(20mL)を加えて、再度減圧下で溶媒を留去し、（Ｒ）−３−（（２−アミノエチル）アミノ）−３−オキソ−２−（２−（４，７，１０−トリス（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１−イル）アセトアミド）プロパン−１−スルホン酸(1.47g)を淡紅色固体として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:8.58-8.35(1H,m),7.90-7.68(1H,m),4.73-4.59(1H,m),3.69-1.87(33H,m),1.49-1.34(27H,m).
HPLC(TSKgel ODS-100Z) rt(min):10.1
参考例６
（１−Ａ）
（Ｒ）−２−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−３−スルホプロパン酸二ナトリウム(130.6mg)のDMF(1mL)懸濁液にメタンスルホン酸(43μL)を加え、室温で20分間撹拌した後、（Ｒ）−２−アミノ−３−（（２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）エチル）アミノ）−３−オキソプロパン−１−スルホン酸(103.6mg)、DIEA(230μL)およびHBTU(125mg)を添加し、室温で20分間撹拌した。反応液に水(0.4mL)を添加し、撹拌しながら酢酸ナトリウム混合液（酢酸ナトリウム（250mg）/水（125μL）/メタノール（3mL））を添加し、さらにIPA(9mL)およびメタノール(2mL)を添加した。得られた固体をろ取し、メタノール(1mL)で3回洗浄した後、減圧下で乾燥し、（９Ｒ，１２Ｒ）−１２−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−３，８，１１−トリオキソ−１−フェニル−９−（スルホナトメチル）−２−オキサ−４，７，１０−トリアザトリデカン−１３−スルホン酸二ナトリウム(213mg)を白色固体として得た。
LC/MS rt(min):1.15
MS(ESI,m/z):717.1[free form M-H]-
（１−Ｂ）
（Ｒ）−２−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−３−スルホプロパン酸二ナトリウム(5.22g)のDMF(35.0mL)懸濁液に、メタンスルホン酸(2.54g)を滴下し、均一になるまで室温で撹拌した。溶液に（Ｒ）−２−アミノ−３−（（２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）エチル）アミノ）−３−オキソプロパン−１−スルホン酸(4.14g)、DIEA(9.2mL)およびHBTU(5.0g)を加え、室温で1.5時間撹拌した。反応液に水(50.0mL)を添加して室温で30分間撹拌した後、不溶物をろ去した。ろ液に、室温で撹拌しながら酢酸カリウム水溶液（酢酸カリウム（11.8g）/水（40.0mL））を添加し、1時間撹拌した後、固体をろ取して、氷水(50.0mL)で洗浄した。固体に、アセトニトリル(200mL)を加えて60℃で1時間撹拌した後、35℃まで冷却して固体をろ取し、（９Ｒ，１２Ｒ）−１２−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−３，８，１１−トリオキソ−１−フェニル−９−（スルホナトメチル）−２−オキサ−４，７，１０−トリアザトリデカン−１３−スルホン酸二カリウム（8.71g）を白色固体として得た。
LC/MS rt(min):1.15
MS(ESI,m/z):717.2[free form M-H]-
1H-NMR(300MHz,DMSO)δ:8.42(d,1H,J=6.6Hz),7.95(1H,br),7.89(2H,d,J=7.2Hz),7.70(2H,t,J=6.6Hz),7.52(1H,d,J=5.7Hz),7.41(2H,d,J=7.2Hz),7.25-7.35(7H,m),7.10(1H,br),4.90-5.01(2H,m),4.25(3H,s),4.16-4.30(1H,m),2.79-3.13(8H,m)
（２）
（９Ｒ，１２Ｒ）−１２−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−３，８，１１−トリオキソ−１−フェニル−９−（スルホナトメチル）−２−オキサ−４，７，１０−トリアザトリデカン−１３−スルホン酸二カリウム(556.5mg)の水(1.4mL)およびアセトニトリル(4.2mL)懸濁液に、ジエチルアミン(1mL)を加え、室温で2時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、残渣にアセトニトリル(10mL)およびトルエン(10mL)を加え、減圧下で溶媒を留去した。アセトニトリル(20mL)を加えて終夜攪拌した後、固体をろ取し、（９Ｒ，１２Ｒ）−１２−アミノ−３，８，１１−トリオキソ−１−フェニル−９−（スルホナトメチル）−２−オキサ−４，７，１０−トリアザトリデカン−１３−スルホン酸二カリウム(452mg)を白色固体として得た。
LC/MS rt(min):0.65
MS(ESI,m/z):495.1[free form M-H]-
1H-NMR(DMSO-d6/TFA-d)δ:8.75(1H,d,J=7.2Hz),8.10(2H,brs),7.28-7.26(2H,m),7.17(1H,brs),5.01(2H,brs),4.43(1H,q,J=7.2Hz),3.98-4.01(1H,m),2.78-3.18(8H,m).
（３）
（９Ｒ，１２Ｒ）−１２−アミノ−３，８，１１−トリオキソ−１−フェニル−９−（スルホナトメチル）−２−オキサ−４，７，１０−トリアザトリデカン−１３−スルホン酸二カリウム(224mg)および２−（４，７，１０−トリス（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１−イル）酢酸(236mg)のDMF(4.5mL)溶液を室温で20分間攪拌した後、DIEA(0.14mL)およびHBTU(157mg)を加え、1時間攪拌した。水(0.1mL)および酢酸エチル(13.5mL)を添加して攪拌した後、析出した固体をろ取し、減圧下で溶媒を留去した後に、水(3mL)および酢酸エチル(3mL)を添加し、水層を分取した。酢酸エチル(3mL)で洗浄した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(2mL)を添加し、溶液を逆相系シリカゲルカラム(ガラスカラム内径:10.5cm、Daisogel-SR120-40/60-ODS-RPS:400g)にチャージして、常圧下、飽和炭酸ナトリウム水溶液(6mL)、水(6ml)、0.1%ギ酸含有水（6mL）、0.1%ギ酸/20%アセトニトリル含有水(6mL)、0.1%ギ酸/40%アセトニトリル含有水(12mL)および0.1%ギ酸/60%アセトニトリル含有水(12mL)の順で溶出し、（９Ｒ，１２Ｒ）−３，８，１１−トリオキソ−１−フェニル−９−（スルホメチル）−１２−（２−（４，７，１０−トリス（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１−イル）アセトアミド）−２−オキサ−４，７，１０−トリアザトリデカン−１３−スルホン酸(265mg)を白色固体として得た。
MS(ESI,m/z):1151[M+H]+
1H-NMR(D2O)δ:7.49-7.35(5H,m),5.10(2H,s),4.35-2.82(34H,m),1.57-1.38(27H,m).
（４）
ステンレスチューブに10%パラジウム炭素(26mg)、（９Ｒ，１２Ｒ）−３，８，１１−トリオキソ−１−フェニル−９−（スルホメチル）−１２−（２−（４，７，１０−トリス（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１−イル）アセトアミド）−２−オキサ−４，７，１０−トリアザトリデカン−１３−スルホン酸（244mg）、水(0.15mL)およびメタノール(3mL)を加え、0.9MPaの水素雰囲気下、室温で2時間攪拌した。不溶物をろ去し、減圧下で溶媒を留去し、（Ｒ）−３−（（２−アミノエチル）アミノ）−３−オキソ−２−（（Ｒ）−３−スルホ−２−（２−（４，７，１０−トリス（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１−イル）アセトアミド）プロパンアミド）プロパン−１−スルホン酸(209mg)を白色固体として得た。
MS(ESI,m/z):917[M+H]+
1H-NMR(D2O)δ:3.83-3.25(16H,m),3.18-2.78(18H,m),1.51-1.45(27H,m).
参考例７
（１−Ａ−１）
臭化カリウム(60.2g)、水(300mL)、臭化水素酸(40mL)および（Ｓ）−２−アミノ−５−（ベンジルオキシ）−５−オキソペンタン酸(40.0g)の混合物を3℃に冷却し、亜硝酸ナトリウム(23.3g)の水(60mL)溶液を1時間50分間かけて滴下し、さらに40分間攪拌した。硫酸(10mL)を加えて10分間攪拌した後、酢酸エチル(400mL)を加えて有機層を分取し、水(400mL)で2回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で溶媒を濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル=100/0〜50/50）で精製し、（Ｓ）−５−（ベンジルオキシ）−２−ブロモ−５−オキソペンタン酸(36.1g)を無色油状物として得た。
MS(ESI,m/z):299[M-H]-
1HNMR(CDCl3,300MHz)δ:7.38-7.33(4H,m),5.15(2H,s),4.42(1H,dd,J=8.6,5.9Hz),2.67-2.59(2H,m),2.53-2.25(2H,m).
光学純度：97%ee
（１−Ａ−２）
（Ｓ）−５−（ベンジルオキシ）−２−ブロモ−５−オキソペンタン酸(36.1g)、クロロホルム(72.0mL)およびヘキサン(72.0mL)の混合物に、4℃でｔｅｒｔ−ブチル２,２,２−トリクロロアセトイミダート(43.0mL)およびヘキサン(72mL)の混合液を30分間かけて滴下した後に、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体(1.51mL)を5分間かけて加え、さらに1時間攪拌した。炭酸水素ナトリウム(10g)を加え、1時間攪拌した後、不溶物をろ去し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル=100/0〜85/15）で精製し、（Ｓ）−Ｏ5−ベンジル Ｏ1−ｔｅｒｔ−ブチル ２−ブロモペンタンジオアート(39.0g)を無色油状物として得た。
1HNMR(CDCl3,300MHz)δ:7.37(5H,s),5.14(2H,s),4.24(1H,dd,J=8.6,5.9Hz),2.60-2.52(2H,m),2.44-2.18(2H,m),1.52(9H,s).
光学純度：94%ee
（１−Ａ−３）
１,４,７−トリアザシクロノナン(41.1g)のクロロホルム(200mL)溶液に、室温でＯ5−ベンジル Ｏ1−ｔｅｒｔ−ブチル ２−ブロモペンタンジオアート(38.0g)のクロロホルム(380mL)溶液を30分間かけて滴下し、さらに室温で19時間攪拌した。反応混合物に水(400mL)を加えて有機層を分取し、水層をクロロホルム(200mL)で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン/エタノール=100/0〜99/1）で精製し、（Ｒ）−Ｏ5−ベンジル Ｏ1−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（１，４，７−トリアゾナン−１−イル）ペンタンジオアート(23.0g)を無色油状物として得た。
MS(ESI,m/z):406[M+H]+
1HNMR(CDCl3,300MHz)δ:7.34(5H,s),5.13(2H,s),3.22(1H,dd,J=8.6,6.6Hz),2.87-2.62(12H,m),2.61-2.51(2H,m),2.11-1.85(4H,m),1.46(9H,s).
（１−Ａ−４）
（Ｒ）−Ｏ5−ベンジル Ｏ1−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（１，４，７−トリアゾナン−１−イル）ペンタンジオアート(23.0g)のアセトニトリル(230mL)溶液に、3℃で炭酸カリウム(19.6g)およびブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（16.5mL）を加え、室温で5時間攪拌した。不溶物をろ去し、減圧下で溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル=100/0〜85/15）で精製し、（Ｒ）−Ｏ5−ベンジル Ｏ1−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（４，７−ビス（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）−１，４，７−トリアゾナン−１−イル）ペンタンジオアート(30.7g)を無色油状物として得た。
MS(ESI,m/z):634[M+H]+
1HNMR(CDCl3,300MHz)δ:7.35(5H,s),5.13(2H,s),3.28(4H,s),3.18(1H,dd,J=8.9,6.3Hz),2.98-2.65(12H,m),2.65-2.44 2H,m),2.08-1.81(2H,m),1.44(27H,s).
光学純度：96%ee
（１−Ａ−５）
オートクレーブに（Ｒ）−Ｏ5−ベンジル Ｏ1−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（４，７−ビス（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）−１，４，７−トリアゾナン−１−イル）ペンタンジオアート(30.6g)、テトラヒドロフラン(150mL)および水酸化パラジウム／炭素(6.1g)を加え、5.0MPaの水素雰囲気下で、室温で3時間攪拌した。不溶物をセライトでろ去し、減圧下で溶媒を留去して、黒色油状物を得た。得られた油状物に酢酸エチル(150mL)および活性炭素(10g)を加えて攪拌した後、不溶物をろ去し、減圧下で溶媒を留去して、（Ｒ）−４−（４，７−ビス（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）−１，４，７−トリアゾナン−１−イル）−５−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−５−オキソペンタン酸(24.2g)を薄黄色固体として得た。
LC/MS rt(min):1.34
MS(ESI,m/z):544.5[M+H]+
1HNMR(CDCl3,300MHz)δ:3.38(4H,s),3.32(1H,dd,J=9.8,4.0Hz),3.19-2.93(8H,m),2.82(4H,s),2.74-2.64(1H,m),2.57-2.47(1H,m),2.07-1.89(2H,m),1.48(9H,s),1.45(18H,s).
光学純度：98%ee
（１−Ｂ−１）
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ５−オキソテトラヒドロフラン−２−カルボキシラート(5.0g)のテトラヒドロフラン(20mL)溶液に、8.0M水酸化カリウム水溶液(3.36mL)を添加し、40℃で1時間攪拌した。水(23.5mL)を添加し、2時間攪拌した後に、45℃で1.5時間攪拌した。8.0M水酸化カリウム水溶液(0.67mL)および水(4.71mL)を添加して2.5時間攪拌し、減圧下で溶媒を留去した。得られた固体にＮ,Ｎ'−ジメチルホルムアミド(20mL)を加えて攪拌し、さらに４−ブロモメチルビフェニル(5.98g)を添加し、16時間攪拌した。反応混合物を水(150mL)に添加し、酢酸エチル(50mL)で2回抽出後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（CHROMATOREX（富士シリシア社）、ヘキサン/酢酸エチル=100/0〜85/15）を用いて精製し、白色固体(6.0g)を得た。得られた固体(5.2g)の酢酸エチル(8mL)溶液を70℃にて攪拌して溶解させた後に、ヘキサン(72mL)を添加し、室温で4時間攪拌した。析出した固体をろ取して、ヘキサンで洗浄後、減圧乾燥して、（Ｓ）−Ｏ5−（［１，１'−ビフェニル］−４−イルメチル） Ｏ1−ｔｅｒｔ−ブチル ２−ヒドロキシペンタンジオアート(4.28g)を白色固体として得た。
LC/MS rt(min):1.78
MS(ESI,m/z):371.3[M+H]+
1H-NMR(CDCl3)δ:7.62-7.56(4H,m),7.48-7.41(4H,m),7.39-7.32(1H,m),5.17(2H,s),4.13-4.07(1H,m),2.87(1H,d,J=5.3Hz),2.63-2.43(2H,m),2.23-2.12(1H,m),1.98-1.86(1H,m),1.49(9H,s).
光学純度：100%ee
（１−Ｂ−２）
（Ｓ）−Ｏ5−（［１，１'−ビフェニル］−４−イルメチル） Ｏ1−ｔｅｒｔ−ブチル ２−ヒドロキシペンタンジオアート(1.0g)の塩化メチレン(5mL)溶液に、４−メチルモルホリン(594μL)およびクロロメタンスルホニルクロリド(436μL)を0℃で加え、30分間攪拌した。水(20mL)を添加した後に有機層を分取し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去し、（Ｓ）−Ｏ5−（［１，１'−ビフェニル］−４−イルメチル） Ｏ1−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（（（クロロメチル）スルホニル）オキシ）ペンタンジオアート(1.46g)を薄黄色油状物として得た。
LC/MS rt(min):1.96
MS(ESI,m/z):484.2[M+H]+
1H-NMR(CDCl3)δ:7.60-7.59(4H,m),7.48-7.41(4H,m),7.38-7.34(1H,m),5.19(2H,s),5.09(1H,dd,J=8.3,4.3Hz),4.73(2H,dd,J=17.5,12.2Hz),2.68-2.50(2H,m),2.43-2.15(2H,m).
（１−Ｂ−３）
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル ２，２'−（１，４，７−トリアゾナン−１，４−ジイル）ジアセタート(89mg)のアセトニトリル(1mL)溶液に炭酸カリウム(57mg)を添加して、5分間攪拌した。得られた混合物に（Ｓ）−Ｏ5−（［１，１'−ビフェニル］−４−イルメチル） Ｏ1−ｔｅｒｔ−ブチル ２−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（（（クロロメチル）スルホニル）オキシ）ペンタンジオアート(100mg)のアセトニトリル(1mL)溶液を添加し、20時間攪拌した。水(2mL)を添加した後に、酢酸エチル(3mL)で2回抽出し、有機層を分取した。減圧下で溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（KP-NH（biotage社）、ヘキサン/酢酸エチル=100/0〜80/20）を用いて精製し、（Ｒ）−Ｏ5−（［１，１'−ビフェニル］−４−イルメチル） Ｏ1−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（４，７−ビス（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）−１，４，７−トリアゾナン−１−イル）ペンタンジオアート(126mg)を薄黄色油状物として得た。
LC/MS rt(min):1.96
MS(ESI,m/z):710.5[M+H]+
1H-NMR(CDCl3)δ:7.62-7.56(4H,m),7.48-7.41(4H,m),7.39-7.32(1H,m),5.17(2H,s),3.28(4H,s),3.19(1H,dd,J=8.9,6.3Hz),2.98-2.67(12H,m),2.65-2.46(2H,m),2.08-1.84(2H,m),1.44(27H,s).
光学純度：98.9%ee
（１−Ｂ−４）
ステンレスチューブに10%水酸化パラジウム炭素(340mg)および（Ｒ）−Ｏ5−（［１，１'−ビフェニル］−４−イルメチル） Ｏ1−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（４，７−ビス（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）−１，４，７−トリアゾナン−１−イル）ペンタンジオアート(1.71g)のテトラヒドロフラン(17mL)溶液を加え、0.9MPaの水素雰囲気下、室温で4時間攪拌した。不溶物をろ去し、減圧下で溶媒を留去した。得られた黒色油状物に酢酸エチル(8.5mL)および活性炭(510mg)を添加し、室温で15分間攪拌した。セライトを用いて不溶物をろ去し、減圧下で溶媒を留去し、褐色油状物(1.49g)を得た。得られた油状物(500mg)に水(10mL)溶液を加えた後、氷冷下で30分間攪拌し、不溶物をろ去した。得られたろ液をクロロホルム(10mL)で2回抽出し、減圧下で溶媒を留去し、（Ｒ）−４−（４，７−ビス（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）−１，４，７−トリアゾナン−１−イル）−５−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−５−オキソペンタン酸(456mg)を黄色油状物として得た。
LC/MS rt(min):1.34
MS(ESI,m/z):544.5[M+H]+
（２）
（Ｒ）−４−（４，７−ビス（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）−１，４，７−トリアゾナン−１−イル）−５−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−５−オキソペンタン酸(22.0g)、DMAc(150mL)、DIEA(16.9mL)および（Ｒ）−２−アミノ−３−（（２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）エチル）アミノ）−３−オキソプロパン−１−スルホン酸(14.7g)の混合物を室温で20分間攪拌した後、HBTU(16.9g)を加え、室温で1.5時間攪拌した。7℃まで冷却した後、飽和塩化ナトリウム水溶液(600mL)および酢酸エチル(600mL)を加え、攪拌した。有機層を分取して飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(600mL)で2回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去し、（Ｒ）−３−（（２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）エチル）アミノ）−２−（（Ｒ）−４−（４，７−ビス（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）−１，４，７−トリアゾナン−１−イル）−５−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−５−オキソペンタンアミド）−３−オキソプロパン−１−スルホン酸(37.2g)を黄色固体として得た。
LC/MS rt(min):1.45
MS(ESI,m/z):871[M+H]+
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ:7.52(1H,brs),7.30(5H,m),6.10(1H,brs),5.06(2H,brs),4.84(1H,brs),3.80-1.67(29H,m),1.47-1.41(27H,m).
HPLC（Waters BEH C18、ギ酸系、グラジエントサイクル：0min(A液/B液=50/50)、15min(A液/B液=0/100)、18min(A液/B液=0/100)、流速：0.4mL/min）) rt(min):8.95
（３）
オートクレーブに水酸化パラジウム炭素(3.7g)、エタノール(250mL)および（Ｒ）−３−（（２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）エチル）アミノ）−２−（（Ｒ）−４−（４，７−ビス（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）−１，４，７−トリアゾナン−１−イル）−５−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−５−オキソペンタンアミド）−３−オキソプロパン−１−スルホン酸(37.0g)を入れ、4.0MPaの水素雰囲気下で3時間攪拌した。不溶物をろ去し、減圧下で溶媒を留去した。得られた油状物にエタノール(150mL)および活性炭素(8g)を加えて、室温で30分間攪拌した後、不溶物をろ去し、減圧下で溶媒を留去し、（Ｒ）−３−（（２−アミノエチル）アミノ）−２−（（Ｒ）−４−（４，７−ビス（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）−１，４，７−トリアゾナン−１−イル）−５−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−５−オキソペンタンアミド）−３−オキソプロパン−１−スルホン酸(30.0g)を黒色固体として得た。
LC/MS rt(min):1.13
MS(ESI,m/z):737[M+H]+
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ:7.72(1H,brs),4.83(1H,brs),3.75-1.82(31H,m),1.46(27H,s).
HPLC(Waters BEH、ギ酸系、グラジエントサイクル：0min(A液/B液=50/50)、7min(A液/B液=40/60)、15min(A液/B液=0/100)、流速：0.4mL/min）) rt(min):6.70
参考例８
（１）
６−オキソヘプタン酸(99.2g)のメタノール(1L)溶液に、濃硫酸(20mL)を加え、4時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却後、溶媒を減圧下で留去し、水(1L)および酢酸エチル(600mL)を加えた。有機層を分取し、5%炭酸水素ナトリウム水溶液(600mL)および飽和塩化ナトリウム水溶液(600mL)で洗浄し、減圧下で溶媒を留去し、(O1)(95.2g)を得た。
TLC Rf:0.45(ヘキサン/酢酸エチル=2/1)
（２）
２−アミノニコチンアルデヒド(133g)およびメタノール(500mL)の混合物に、(O1)(189g)およびメタノール(600mL)を加えた後、ピロリジン(100mL)を加え、8時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却し、溶媒を減圧下で留去した後、トルエン(100mL)を加え、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣にトルエン(150mL)を加え、50℃で2時間攪拌後、室温で3時間攪拌し、固体をろ取し、(O2)(149g)を得た。
TLC Rf:0.56(酢酸エチル/メタノール=5/1)
LC/MS rt(min):0.73
MS(ESI,m/z):245.2[M+H]+
（３）
オートクレーブに10%パラジウム炭素(10.0g)、(O2)(97.5g)およびメタノール(250mL)を入れ、5MPa水素雰囲気下で8時間攪拌した。不溶物をろ去し、溶媒を減圧下で留去した。得られた残渣にアセトニトリル(100mL)を加え、固体をろ取し、(O3)(71.5g)を得た。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ:7.05(1H,d,J=7.5Hz),6.34(1H,d,7.5Hz),4.74(1H,brs),3.66(3H,s),3.37-3.42(2H,m),2.68(2H,t,J=6.0Hz),2.52-2.57(2H,m),2.30-2.37(2H,m),1.90(2H,tt,J=5.7,6.0Hz),1.63-1.70(4H,m).
HPLC(Waters 600Eシステム(Waters社)（カラム：CAPCELL PAK C18MG 4.6x150mm(資生堂社)、溶媒：A液=ギ酸：水(1:1000)、B液=ギ酸：メタノール：アセトニトリル(1:800:200)、グラジエントサイクル：0min(A液/B液=80/20)、10min(A液/B液=0/100)、15min(A液/B液=0/100)、流速：1.0mL/min) rt(min):8.06
（４）
(O3)(70,0g)にメタノール(210mL)を加え、40℃で加熱溶解した後、水酸化ナトリウム(16.9g)および水(105mL)の混合物を15分かけて滴下し、40℃で1時間攪拌した。溶媒を減圧下で留去し、水(210mL)を加え、40℃に加温し、濃塩酸をpH5になるまで50℃以下を保つように滴下した。水(50mL)を加え、室温まで冷却し、一昼夜放置した。固形物をろ取し、 (O4)(62.2g)を得た。
LC/MS rt(min):0.62
MS(ESI,m/z):235.2[M+H]+
HPLC(Waters 600Eシステム(Waters社)（カラム：CAPCELL PAK C18MG 4.6x150mm(資生堂社)、溶媒：A液=ギ酸：水(1:1000)、B液=ギ酸：メタノール：アセトニトリル(1:800:200)、グラジエントサイクル：0min(A液/B液=80/20)、10min(A液/B液=0/100)、15min(A液/B液=0/100)、流速：1.0mL/min) rt(min):7.03
（５）
メチル （２Ｓ）−３−アミノ−２−（（４−（４−（（２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ)エチル）アミノ）−４−オキソブトキシ）−２，６−ジメチルフェニル）スルホニルアミノ）プロパノアート(7.40g) 、(O4)(3.37g)、DMF(50mL)およびDIEA(3.86mL)の混合物にHBTU(4.98g)を少しずつ添加し、室温で2時間撹拌した。反応混合物に5%炭酸水素ナトリウム水溶液(200mL)および酢酸エチル(200mL)を加え、室温で10分間撹拌した。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で3回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物に酢酸エチル(50mL)を添加し、固形物をろ取し、(O5)(9.20g)を得た。
LC/MS rt(min):1.12
MS(ESI,m/z):781.5[M+H]+,779.6[M-H]-
（６）
(O5)(7.20g)および10%Pd/C(300mg)にメタノール(40mL)を加え、水素雰囲気下、室温で3時間撹拌した。不溶物をろ去し、減圧で溶媒を留去した。得られた残留物にトルエン(50mL)を添加し、減圧下で溶媒を留去し、(O6)(5.45g)を得た。
LC/MS rt(min):0.73
MS(ESI,m/z):647.4[M+H]+
（７）
(O6)(120mg)、Fmoc-システイン酸(145mg)、DMF(2mL)およびDIEA(140μL)溶液に、HBTU(141mg)のDMF(1.5mL)溶液を加え、室温で20分間攪拌した。水(2mL)を加え、分取HPLCで精製し、(O7)(87.7mg)を得た。
LC/MS（LCMS-2010EV（島津製作所社）(カラム：SunFire C18 4.6x150mm（Waters社）、溶媒：A液=0.1%ギ酸／水、B液=0.1%ギ酸／メタノール：アセトニトリル（4:1）、グラジエントサイクル：0min（A液/B液＝80/20）、10min（A液/B液＝0/100）、15min（A液/B液＝0/100）、流速1mL/min) rt(min):11.83
MS(ESI,m/z):1020.25[M+H]+,1018.50[M-H]-
（８）
(O7)(28.1mg)のDMF(0.5mL)溶液に、ジエチルアミン(0.5mL)を加え、室温で1.5時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、DMF(400μL)およびDIEA(20μL)を加えた後、1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,4,7,10-四酢酸トリ−ｔｅｒｔ−ブチル(31.6mg)、DMF(150μL)、DIEA(20μL)およびHBTU(20.9mg)のDMF(150μL)溶液を加え、室温で45分間攪拌した。水(500μL)を加え、ヘキサン/酢酸エチル(1/1)(0.5mL)で3回抽出した後、分取HPLCで精製し、(P1)(19.6mg)を得た。
LC/MS rt(min):1.12
MS(ESI,m/z):1352.5[M+H]+,1350.6[M-H]-
HPLC(Waters 600Eシステム(Waters社)（カラム：SunFire C18OBD 4.6x150mm(Waters社)、溶媒：A液=ギ酸：水(1:1000)、B液=ギ酸：メタノール：アセトニトリル(1:800:200)、グラジエントサイクル：0min(A液/B液=80/20)、10min(A液/B液=0/100)、15min(A液/B液=0/100)、流速：1.0mL/min) rt(min):9.71
（９）
(P1)(11.8mg)にTHF(1.4mL)、水(200μL)および3mol/L水酸化リチウム水溶液(200μL)を加え、室温で1.5時間攪拌した。TFAを加え、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣にTFA/トリエチルシラン(95/5)(1mL)を加え、室温で100分間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、水/アセトニトリル(2/1)(1.8mL)およびギ酸(1.8μL)を加え、分取HPLCで精製し、(P2)（化合物Ａ）(8.9mg)を得た。
LC/MS rt(min):0.75
MS(ESI,m/z):1170.4[M+H]+,585.9[M+2H]2+,1168.4[M-H]-
HPLC(Waters 600Eシステム(Waters社)（カラム：SunFire C18OBD 4.6x150mm(Waters社)、溶媒：A液=ギ酸：水(1:1000)、B液=ギ酸：メタノール：アセトニトリル(1:800:200)、グラジエントサイクル：0min(A液/B液=80/20)、10min(A液/B液=0/100)、15min(A液/B液=0/100)、流速：1.0mL/min) rt(min):8.75
参考例９
（１）
Ｌ−グルタミン酸γベンジルエステル(5.0g)、水(10mL)、臭化ナトリウム(7.6g)および臭化水素酸(6mL)の混合物に、亜硝酸ナトリウム(2.6g)を10分間かけて5℃以下で添加し、5℃で2時間攪拌した。反応混合物にジイソプロピルエーテルおよび濃硫酸(2mL)を加え、有機層を分取し、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=1/1)で精製し、(Aa1)(3.1g)を得た。
LC/MS rt(min):1.32
MS(ESI,m/z):301.1[M+H]+
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ:7.31-7.38(5H,m),5.1(2H,s),4.41(1H,dd,J=6.0,7.8Hz),2.58-2.63(2H,m),2.25-2.50(2H,m).
（２）
(Aa1)(3.1g)のクロロホルム(15mL)溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル２,２,２−トリクロロアセトイミダート(4.3mL)およびヘキサン(12mL)の混合物を室温で20分間かけて添加した。DMAc(1.5mL)およびBF3・OEt2(220μL)を加え、室温で40時間攪拌した後、溶媒を減圧下で留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=95/5〜85/15)で精製し、(Aa2)(2.84g)を得た。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ:7.31-7.38(5H,m),5.14(2H,s),4.24(1H,dd,J=6.0,8.7Hz),2.53-2.59(2H,m),2.19-2.43(2H,m),1.47(9H,s).
（３）
１,４,７−トリアザシクロノナン(1.84g)のクロロホルム(60mL)溶液に、(Aa2)(1.70g)のクロロホルム(50mL)溶液を90分間かけて添加し、室温で3日間攪拌した。溶媒を減圧下で留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=50/50〜0/100の後、酢酸エチル/メタノール=80/20)で精製し、(Aa3)(0.76g)を得た。
LC/MS rt(min):0.91
MS(ESI,m/z):406.5[M+H]+
（４）
(Aa3)(0.76g)、DMAc（７ｍL)および炭酸カリウム(607mg)の混合物に、ブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル(580μL)を加え、室温で2時間攪拌した。酢酸エチル(30mL)および水(30mL)を加え、有機層を分取し、水(30mL)で2回、飽和塩化ナトリウム水溶液(30mL)で1回、順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧下で溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=95/5〜60/40)で精製し、(Aa4)(1.04g)を得た。
LC/MS rt(min):1.63
MS(ESI,m/z):634.7[M+H]+
（５）
シールドチューブに(Aa4)(0.28g)、イソプロピルアルコール(20mL)、水(0.5mL)および10%パラジウム炭素(0.10g)を入れ、0.5MPa水素雰囲気下で7時間攪拌した。不溶物をろ去し、減圧下で溶媒を留去し、(Aa5)(0.24g)を得た。
LC/MS rt(min):1.34
MS(ESI,m/z):544.7[M+H]+
（６）
(Aa5)(94.9mg)、（Ｒ）−２−アミノ−３−（（２−（４−（４−（Ｎ−（（Ｓ）−１−メトキシ−１−オキソ−３−（５−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ペンタンアミド）プロパン−２−イル）スルファモイル）−３，５−ジメチルフェノキシ）ブタンアミド）エチル）アミノ）−３−オキソプロパン−１−スルホン酸(104mg)、DMF(0.8mL)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(61μL)の混合物にHBTU(64.5mg)を加え、室温で35分間攪拌した。水(1.1mL)およびアセトニトリル(0.8mL)を加えて攪拌した後、分取HPLCで精製し、(Aa6)(151mg)を得た。
LC/MS rt(min):1.28
MS(ESI,m/z):1324.2[M+H]+,1322.2[M-H]-
HPLC(Waters 600Eシステム(Waters社)（カラム：CAPCELL PAK C18MG 4.6x150mm(資生堂社)、溶媒：A液=ギ酸：水(1:1000)、B液=ギ酸：メタノール：アセトニトリル(1:800:200)、グラジエントサイクル：0min(A液/B液=80/20)、10min(A液/B液=0/100)、15min(A液/B液=0/100)、流速：1.0mL/min) rt(min):11.82
（７）
(Aa6)(73mg)に濃塩酸(2.5mL)を加え、室温で2日間攪拌した後、減圧濃縮した。50%含水アセトニトリル(2mL)で希釈した後、分取HPLCで精製し、(Aa7)（化合物Ｂ）(33.3mg)を得た。
LC/MS rt(min):0.77
MS(ESI,m/z):1141.8[M+H]+,1139.8[M-H]-
HPLC(Waters 600Eシステム(Waters社)（カラム：CAPCELL PAK C18MG 4.6x150mm(資生堂社)、溶媒：A液=ギ酸：水(1:1000)、B液=ギ酸：メタノール：アセトニトリル(1:800:200)、グラジエントサイクル：0min(A液/B液=80/20)、10min(A液/B液=0/100)、15min(A液/B液=0/100)、流速：1.0mL/min) rt(min):9.37
参考例１０
本参考例では、参考例８で得られた化合物Ａおよび参考例９で得られた化合物Ｂを用いた。
（Ａ）
化合物Ａ(8.5μg)および0.2mol/L酢酸ナトリウム緩衝溶液(pH4.0)(1.5mL)の混合液に［111In］塩化インジウム溶液(80MBq、100μL)を添加した。100℃で15分間加熱した後、室温で5分間放置し、［111In］-(化合物Ａ)を得た。逆相TLC（Whatman、KC18F、展開溶媒：メタノール/0.5mol/L酢酸アンモニウム水溶液(50/50)）で分析した結果、放射標識化合物のRf値は0.4であった。調製直後および室温24時間後の放射化学的純度は、いずれも95%以上であった。
（Ｂ）
化合物Ａ(79μg)、ゲンチジン酸(1.8mg)、0.6mol/L酢酸ナトリウム緩衝溶液(pH4.0、120μL)および0.4mol/L水酸化ナトリウム水溶液(24μL)の混合液に、[90Y]塩化イットリウム溶液（700MBq、240μL）を添加した。100℃で20分間加熱した後、室温で5分間放置し、[90Y]-(化合物Ａ)を得た。逆相TLC(Whatman、KC18F、展開溶媒：メタノール/0.5mol/L酢酸アンモニウム水溶液(50/50))で分析した結果、放射標識化合物のRf値は0.4であった。調製直後および室温24時間後の放射化学的純度は、いずれも95%以上であった。
（Ｃ）
化合物Ａ(5.8μg)および0.2mol/L酢酸ナトリウム緩衝溶液(pH4.0、219μL)の混合液に[64Cu]塩化銅溶液（pH5、35MBq、55μL）を添加した。100℃で15分間加熱した後、室温で5分間放置し、[64Cu]-(化合物Ａ)を得た。逆相TLC(Whatman、KC18F、展開溶媒：メタノール/0.5mol/L酢酸アンモニウム水溶液(50/50))で分析した結果、放射標識化合物のRf値は0.4であった。調製直後および室温22時間後の放射化学的純度は、いずれも90%以上であった。
（Ｄ）
化合物Ｂ(4.2μg)、ゲンチジン酸(1mg)および0.2mol/L酢酸ナトリウム緩衝溶液(pH4.0)(5.0μL)の混合液に[64Cu]塩化銅0.2mol/L酢酸ナトリウム緩衝溶液(pH4.0)(40MBq、155μL)を添加した。100℃で15分間加熱した後、室温で5分間放置し、［64Cu］-(化合物Ｂ)を得た。逆相TLC（Merck、RP-8 F254S、展開溶媒：メタノール/0.5mol/L酢酸アンモニウム水溶液(50/50)）で分析した結果、放射標識化合物のRf値は0.4であった。調製直後および室温24時間後の放射化学的純度は、いずれも90%以上であった。
実施例１
（１）
（Ｓ）−４−（４−（Ｎ−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−１−オキソ−３−（５−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ペンタンアミド）プロパン−２−イル）スルファモイル）−３，５−ジメチルフェノキシ）ブタン酸(0.500g)、（Ｒ）−３−（（２−アミノエチル）アミノ）−３−オキソ−２−（２−（４，７，１０−トリス（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１−イル）アセトアミド）プロパン−１−スルホン酸(0.711g)、DIEA(0.328mL)およびDMAc(5.0mL)の混合物にHBTU(0.252g)を加え、10分間撹拌した後、さらにHBTU(0.100g)を加えて2時間攪拌した。反応混合物に水(15mL)を加え、10分間攪拌した後、さらに水(10mL)を加えて30分間攪拌した。上澄みの水を除去し、残留物に水(10mL)を加え、10分間攪拌した後、上澄みの水を除去し、メタノール(10mL)を加えて減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣を12%メタノール含有酢酸エチル(2.26mL)に溶解し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(NHシリカゲル、メタノール/酢酸エチル=3/97〜30/70)で精製し、（Ｒ）−３−（（２−（４−（４−（Ｎ−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−１−オキソ−３−（５−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ペンタンアミド）プロパン−２−イル）スルファモイル）−３，５−ジメチルフェノキシ）ブタンアミド）エチル）アミノ）−３−オキソ−２−（２−（４，７，１０−トリス（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１−イル）アセトアミド）プロパン−１−スルホン酸(0.776g)を白色アモルファス固体として得た。
MS(ESI,,m/z):1394[M+H]+
1H-NMR(CDCl3)δ:8.57-8.29(1H,m),8.14-8.00(1H,m),7.10-6.97(2H,m),6.66(2H,s),6.33(1H,d,J=7.3Hz),6.30-6.22(1H,m),4.98-4.84(1H,m),4.74-4.61(1H,m),4.08-3.94(2H,m),3.78-1.55(59H,m),1.51-1.38(27H,m),1.30(9H,s).
HPLC(TSKgel ODS-100Z) rt(min):15.84
（２−１）
（Ｒ）−３−（（２−（４−（４−（Ｎ−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−１−オキソ−３−（５−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ペンタンアミド）プロパン−２−イル）スルファモイル）−３，５−ジメチルフェノキシ）ブタンアミド）エチル）アミノ）−３−オキソ−２−（２−（４，７，１０−トリス（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１−イル）アセトアミド）プロパン−１−スルホン酸(20.0g)にTFA/トリエチルシラン(100mL/13.7mL)の混合物を室温で10分間かけて加え、7時間攪拌した。減圧下でTFAを留去し、得られた残留物にアセトニトリル(50mL)を加え減圧下で溶媒を留去する操作を2回繰り返した。得られた残渣をアセトニトリル(80mL)に溶解し、TBME(160mL)を室温で加え、30分間攪拌した。析出した固体をろ取し、２，２'，２''−（１０−（２−（（（Ｒ）−１−（（２−（４−（４−（Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−（５−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ペンタンアミド）エチル）スルファモイル）−３，５−ジメチルフェノキシ）ブタンアミド）エチル）アミノ）−１−オキソ−３−スルホプロパン−２−イル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−トリイル）三酢酸（化合物Ａ）のTFA塩(21.3g)を白色固体として得た。
MS(ESI,m/z):1170[free form M＋H]+
（２−２）
（２−１）で得られた固体に、水(200mL)および炭酸リチウム(5.0g)を加えてpH8.3に調整した。反応混合物を逆相系シリカゲルカラム(ガラスカラム内径:10.5cm、Daisogel-SR120-40/60-ODS-RPS:400g)にチャージし、常圧下、5%メタノール含有水(400mL)、10%メタノール含有水(1200mL)、20%メタノール含有水(800mL)、30%メタノール含有水(1600mL)の順で溶出し、化合物Ａのリチウム塩(12.3g)を白色アモルファス固体として得た。
MS(ESI,m/z):1170[free form M＋H]+
（２−３）
（２−２）で得られた固体(12.3g)に水(120mL)およびギ酸(5.0mL)を加え、反応混合液を逆相系シリカゲルカラム(ガラスカラム内径:10.5cm、Daisogel-SR120-40/60-ODS -RPS:400g)にチャージし、常圧下、0.1%ギ酸5%アセトニトリル含有水(800mL)、10%アセトニトリル含有水(800mL)、30%アセトニトリル含有水(2400mL)の順で溶出し、化合物Ａ (11.1g)を白色固体として得た。
LC/MS rt(min):0.75
MS(ESI,m/z):1170.4[M+H]+,1168.4[M-H]-
1H-NMR(D2O)δ:7.49(1H,d,J=7.3Hz),6.71(2H,s),6.50(1H,d,J=7.3Hz),4.67(1H,dd,J=7.9,5.0Hz),4.00(2H,t,J=5.9Hz),3.93-3.02(34H,m),2.72(2H,t,J=6.1Hz),2.59(2H,t,J=7.3Hz),2.34(2H,t,J=7.3Hz),2.12-1.80(6H,m),1.62-1.38(4H,m).
HPLC(TSKgel ODS-100Z、ギ酸系) rt(min):11.17
実施例２
（１）
（Ｓ）−４−（４−（Ｎ−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−３−（５−（８−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ペンタンアミド）−１−オキソプロパン−２−イル）スルファモイル）−３，５−ジメチルフェノキシ）ブタン酸(668mg)、（Ｒ）−３−（（２−アミノエチル）アミノ）−３−オキソ−２−（２−（４，７，１０−トリス（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１−イル）アセトアミド）プロパン−１−スルホン酸(0.719mg)およびDIEA(187μL)のNMP(4mL)溶液に、HBTU(509mg)を加え、室温で2時間攪拌した後、水(50mL)に加え、攪拌した。生成した固形物をろ取し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=25/75〜0/100の後に、酢酸エチル/メタノール=70/30))で精製し、（Ｒ）−３−（（２−（４−（４−（Ｎ−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−３−（５−（８−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ペンタンアミド）−１−オキソプロパン−２−イル）スルファモイル）−３，５−ジメチルフェノキシ）ブタンアミド）エチル）アミノ）−３−オキソ−２−（２−（４，７，１０−トリス（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１−イル）アセトアミド）プロパン−１−スルホン酸(381mg)を白色アモルファス固体として得た。
LC/MS rt(min):1.27
MS(ESI,m/z):1495[M+H]+
（２）
（Ｒ）−３−（（２−（４−（４−（Ｎ−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−３−（５−（８−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ペンタンアミド）−１−オキソプロパン−２−イル）スルファモイル）−３，５−ジメチルフェノキシ）ブタンアミド）エチル）アミノ）−３−オキソ−２−（２−（４，７，１０−トリス（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１−イル）アセトアミド）プロパン−１−スルホン酸(250mg)のクロロホルム(1mL)懸濁液に、TFA/トリエチルシラン(1/1)(2mL)を加え、室温で4時間攪拌した。溶媒を減圧下で留去し、得られた残留物にアセトニトリル(1mL)を加え減圧下で溶媒を留去する操作を2回繰り返した。得られた残渣を逆相系シリカゲルカラム(Sep-Pak C18、Waters社)、水/メタノール=100/0〜60/40)で精製し、化合物Ａ(109.9mg)を白色固体として得た。
LC/MS rt(min):0.75
MS(ESI,m/z):1170.4[M+H]+
1H-NMR(D2O)δ:7.49(1H,d,J=7.3Hz),6.71(2H,s),6.50(1H,d,J=7.3Hz),4.67(1H,dd,J=7.9,5.0Hz),4.00(2H,t,J=5.9Hz),3.93-3.02(34H,m),2.72(2H,t,J=6.1Hz),2.59(2H,t,J=7.3Hz),2.34(2H,t,J=7.3Hz),2.12-1.80(6H,m),1.62-1.38(4H,m).
実施例３
（１）
（Ｓ）−４−（４−（Ｎ−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−１−オキソ−３−（５−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ペンタンアミド）プロパン−２−イル）スルファモイル）−３，５−ジメチルフェノキシ）ブタン酸(140mg)、（Ｒ）−３−（（２−アミノエチル）アミノ）−３−オキソ−２−（（Ｒ）−３−スルホ−２−（２−（４，７，１０−トリス（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１−イル）アセトアミド）プロパンアミド）プロパン−１−スルホン酸(189mg)、DIEA(0.076mL)およびDMF(3.0mL)の混合物に、氷浴下HBTU(82mg)を加えて室温で1時間攪拌した。反応混合物に水(0.1mL)を加え、減圧下で溶媒を留去した。残渣にアセトニトリル(4mL)および飽和塩化ナトリウム水溶液(1.5mL)を加えて有機層を分取し、水層をアセトニトリル(3mL)で2回抽出した。有機層の溶媒を減圧下で留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジオールシリカゲル（Purif-Pack DIOL 60・m、SHOKO SCIENTIFIC社）、ヘキサン/酢酸エチル=50/50〜0/100、クロロホルム/エタノール=100/0〜80/20)を用いて精製し、（Ｒ）−３−（（２−（４−（４−（Ｎ−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−１−オキソ−３−（５−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ペンタンアミド）プロパン−２−イル）スルファモイル）−３，５−ジメチルフェノキシ）ブタンアミド）エチル）アミノ）−３−オキソ−２−（（Ｒ）−３−スルホ−２−（２−（４，７，１０−トリス（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１−イル）アセトアミド）プロパンアミド）プロパン−１−スルホン酸(296mg)を白色アモルファス固体として得た。
MS(ESI,m/z):1545[M+H]+
1H-NMR(D2O)δ:7.35(1H,d,J=7.3Hz),6.80(2H,s),6.52(1H,d,J=7.3Hz),4.63-4.58(1H,m),4.10-4.02(2H,m),3.92-3.83(1H,m),3.75-2.95(33H,m),2.70(2H,t,J=6.1Hz),2.55(6H,s),2.36(2H,t,J=7.3Hz),2.17-2.08(2H,m),2.07-1.98(2H,m),1.90(9H,s),1.88-1.81(2H,m),1.58-1.12(37H,m).
（２）
（Ｒ）−３−（（２−（４−（４−（Ｎ−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−１−オキソ−３−（５−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ペンタンアミド）プロパン−２−イル）スルファモイル）−３，５−ジメチルフェノキシ）ブタンアミド）エチル）アミノ）−３−オキソ−２−（（Ｒ）−３−スルホ−２−（２−（４，７，１０−トリス（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１−イル）アセトアミド）プロパンアミド）プロパン−１−スルホン酸(262mg)に、0℃に冷却した6mol/L塩酸（1mL）を加え、室温で12.5時間攪拌した。氷浴で冷却した後に、内温を13℃以下に保ちながら5mol/L水酸化ナトリウム水溶液（1mL）を10分かけて加え、さらに酢酸ナトリウム三水和物（172mg）を添加した。得られた反応混合物を、逆相系シリカゲルカラム(Waters Sep-Pak C18、Waters社)にチャージして、常圧下、0.1%ギ酸含有水(12mL)、0.1%ギ酸・5%アセトニトリル含有水（6mL）、0.1%ギ酸・10%アセトニトリル含有水（6mL）、0.1%ギ酸・15%アセトニトリル含有水（6mL）、0.1%ギ酸・20%アセトニトリル含有水（6mL）、0.1%ギ酸・25%アセトニトリル含有水（6mL）、0.1%ギ酸・30%アセトニトリル含有水（6mL）、0.1%ギ酸・35%アセトニトリル含有水（6mL）および0.1%ギ酸・40%アセトニトリル含有水（6mL）の順で溶出し、溶媒を減圧下で留去することにより、２，２'，２''−（１０−（（４Ｒ，７Ｒ）−１６−（４−（Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−（５−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ペンタンアミド）エチル）スルファモイル）−３，５−ジメチルフェノキシ）−２，５，８，１３−テトラオキソ−４，７−ビス（スルホメチル）−３，６，９，１２−テトラアザヘキサデシル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−トリイル）三酢酸(159mg)を無色固体として得た。
MS(ESI,m/z):1321[M+H]+
1H-NMR(D2O)δ:7.52(1H,d,J=7.3Hz),6.76(2H,s),6.53(1H,d,J=7.3Hz),4.68-4.61(1H,m),4.04(2H,t,J=6.1Hz),3.99-3.10(38H,m),2.74(2H,t,J=6.1Hz),2.61(2H,t,J=7.4Hz),2.54(6H,s),2.33(2H,t,J=7.3Hz),1.95(6H,ddt,J=42.9,19.8,6.6Hz),1.60-1.35(4H,m).
実施例４
（１）
参考例３（３）で得られた（Ｓ）−４−（４−（Ｎ−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−１−オキソ−３−（５−（８−（（２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−６−イル）スルホニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ペンタンアミド）プロパン−２−イル）スルファモイル）−３，５−ジメチルフェノキシ）ブタン酸を含む反応混合物に、（Ｒ）−３−（（２−アミノエチル）アミノ）−３−オキソ−２−（２−（４，７，１０−トリス（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１−イル）アセトアミド）プロパン−１−スルホン酸(143mg)およびジイソプロピルエチルアミン(66.3μL)を加え、室温で20分間撹拌した後、HBTU(70.9mg)を加えた。室温で21時間攪拌した後、反応液に水を加え、3時間攪拌した。水層をデカント操作により除去した後、水を加えて懸濁攪拌し、固体をろ取した。固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール)で精製し、（Ｒ）−３−（（２−（４−（４−（Ｎ−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−１−オキソ−３−（５−（８−（（２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−６−イル）スルホニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ペンタンアミド）プロパン−２−イル）スルファモイル）−３，５−ジメチルフェノキシ）ブタンアミド）エチル）アミノ）−３−オキソ−２−（２−（４，７，１０−トリス（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１−イル）アセトアミド）プロパン−１−スルホン酸(83.0mg)を白色固体として得た。
LC/MS rt(min):1.75
MS(ESI,m/z):1662.1[M+H]+
1H-NMR(CDCl3)δ:8.60-8.48(m,1H),7.72-7.54(m,1H),7.18(d,1H,J=7.6Hz),6.66(s,2H),6.56(d,1H,J=7.6Hz),6.18-6.07(m,1H),5.79-5.69(m,1H),4.81-4.69(m,1H),4.12-2.47(m,45H),2.42-2.28(m,4H),2.14-1.12(m,67H).
（２）
（Ｒ）−３−（（２−（４−（４−（Ｎ−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−１−オキソ−３−（５−（８−（（２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−６−イル）スルホニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ペンタンアミド）プロパン−２−イル）スルファモイル）−３，５−ジメチルフェノキシ）ブタンアミド）エチル）アミノ）−３−オキソ−２−（２−（４，７，１０−トリス（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１−イル）アセトアミド）プロパン−１−スルホン酸(20mg)にトリフルオロ酢酸(0.4mL)およびトリエチルシラン(19.2μL)の混合溶液を加え、室温で24時間攪拌した後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣にTBME(5mL)を加え、固体をろ取し、化合物ＡのＴＦＡ(21.4mg)を白色固体として得た。
LC/MS rt(min):0.70
MS(ESI,m/z):1170.9[M+H]+,1168.9[M-H]-
実施例５
（１）
実施例４（１）と同様の方法により、参考例４（３）で得られた（Ｓ）−４−（４−（Ｎ−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−１−オキソ−３−（５−（８−（（２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）スルホニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ペンタンアミド）プロパン−２−イル）スルファモイル）−３，５−ジメチルフェノキシ）ブタン酸を含む反応混合物を（Ｒ）−３−（（２−アミノエチル）アミノ）−３−オキソ−２−（２−（４，７，１０−トリス（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１−イル）アセトアミド）プロパン−１−スルホン酸（21.3mg）と反応させ、（Ｒ）−３−（（２−（４−（４−（Ｎ−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−１−オキソ−３−（５−（８−（（２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）スルホニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ペンタンアミド）プロパン−２−イル）スルファモイル）−３，５−ジメチルフェノキシ）ブタンアミド）エチル）アミノ）−３−オキソ−２−（２−（４，７，１０−トリス（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１−イル）アセトアミド）プロパン−１−スルホン酸を白色固体（56.2mg）として得た。
LC/MS rt(min):1.68
MS(ESI,m/z):1648.1[M+H]+
1H-NMR(CDCl3)δ:8.59-8.46(m,1H),7.74-7.64(m,1H),7.59-7.46(m,1H),7.19(d,1H,J=7.6Hz),6.66(s,2H),6.58(d,1H,J=7.6Hz),6.17-6.06(m,1H),5.77-5.67(m,1H),4.81-4.70(m,1H),4.12-2.79(m,30H),2.74(t,2H,J=6.3Hz),2.61(s,6H),2.56(s,3H),2.50(s,3H),2.44-2.30(m,4H),2.14-1.19(m,65H).
（２）
（Ｒ）−３−（（２−（４−（４−（Ｎ−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−１−オキソ−３−（５−（８−（（２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）スルホニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ペンタンアミド）プロパン−２−イル）スルファモイル）−３，５−ジメチルフェノキシ）ブタンアミド）エチル）アミノ）−３−オキソ−２−（２−（４，７，１０−トリス（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１−イル）アセトアミド）プロパン−１−スルホン酸(10mg)にトリフルオロ酢酸(0.4mL)およびトリエチルシラン(19.2μL)の混合溶液を加え、室温で24時間攪拌した後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣にTBME(5mL)を加え、固体をろ取し、化合物ＡのＴＦＡ(8.2mg)を白色固体として得た。
LC/MS rt(min):0.70
MS(ESI,m/z):1170.9[M+H]+,1168.9[M-H]-
実施例６
（１）
（Ｒ）−３−（（２−アミノエチル）アミノ）−２−（（Ｒ）−４−（４，７−ビス（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）−１，４，７−トリアゾナン−１−イル）−５−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−５−オキソペンタンアミド）−３−オキソプロパン−１−スルホン酸(29.5g)、DMAc(150mL)、DIEA(17.4mL)および（Ｓ）−４−（４−（Ｎ−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−１−オキソ−３−（５−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ペンタンアミド）プロパン−２−イル）スルファモイル）−３，５−ジメチルフェノキシ）ブタン酸(23.3g)の混合物に、HBTU(18.3g)を加え、室温で1.5時間攪拌した。反応液を、6℃に冷却した飽和塩化アンモニウム水溶液(600mL)に滴下し、10分間攪拌した。上澄みを除去した後、残渣に水(600mL)を加え、10分間攪拌した後、再度上澄みを除去し、得られた粘性固体をエタノール/クロロホルム(20/1)(100mL)に溶解した後、減圧濃縮した。残渣にエタノール(100mL)を加えて溶媒を減圧濃縮する操作を2回繰り返して水を除いた後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（NHシリカ（NH-Sil、バイオタージ社）、クロロホルム/メタノール=100/0〜70/30〜20/80)で精製し、（Ｒ）−２−（（Ｒ）−４−（４，７−ビス（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）−１，４，７−トリアゾナン−１−イル）−５−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−５−オキソペンタンアミド）−３−（（２−（４−（４−（Ｎ−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−１−オキソ−３−（５−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ペンタンアミド）プロパン−２−イル）スルファモイル）−３，５−ジメチルフェノキシ）ブタンアミド）エチル）アミノ）−３−オキソプロパン−１−スルホン酸(27.7g)を白色固体として得た。
LC/MS rt(min):1.40
MS(ESI,m/z):1365[M+H]+
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ:7.61(1H,brs),7.33(1H,brs),7.23(1H,brs),6.65(2H,s),6.52(1H,brs),6.36(1H,d,J=7.3Hz),4.71(1H,m),3.98(2H,t,J=6.3Hz),3.87(1H,brs),3.60-1.53(57H,m),1.49-1.42(27H,m),1.34(9H,s).
HPLC(Waters BEH C18、ギ酸系、グラジエントサイクル：0min(A液/B液= 30/70)、10min(A液/B液=0/100)、12min(A液/B液=0/100)、流速：0.4mL/min)） rt(min):4.81
（２）
（Ｒ）−２−（（Ｒ）−４−（４，７−ビス（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）−１，４，７−トリアゾナン−１−イル）−５−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−５−オキソペンタンアミド）−３−（（２−（４−（４−（Ｎ−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−１−オキソ−３−（５−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ペンタンアミド）プロパン−２−イル）スルファモイル）−３，５−ジメチルフェノキシ）ブタンアミド）エチル）アミノ）−３−オキソプロパン−１−スルホン酸(15.1g)に、6mol/L塩酸（300mL）を加え、室温で14時間攪拌した。氷浴で冷却した後に5mol/L水酸化ナトリウム水溶液（300mL）を内温が13℃以下になるように制御しながら１時間20分間かけて加え、さらに無水酢酸ナトリウム（49.5g）を添加し、反応液のpHを4.07に調整した。得られた反応混合物を、逆相系シリカゲルカラム(ガラスカラム内径:10.5cm、Daisogel-SR120-40/60-ODS-RPS:315g)にチャージし、常圧下、水(600mL)、10%アセトニトリル含有水（600mL）、30％アセトニトリル含有水（1800mL）の順で溶出した。２，２'−（７−（（Ｒ）−１−カルボキシ−４−（（（Ｒ）−１−（（２−（４−（４−（Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−（５−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ペンタンアミド）エチル）スルファモイル）−３，５−ジメチルフェノキシ）ブタンアミド）エチル）アミノ）−１−オキソ−３−スルホプロパン−２−イル）アミノ）−４−オキソブチル）−１，４，７−トリアゾナン−１，４−ジイル）二酢酸、を含有する画分を合わせ、溶媒を減圧下で留去した。得られた残渣に水（100mL）を加え、氷冷下にて攪拌しながら炭酸リチウム（1.38g）を4回に分けて添加し、反応液のpHを8.10に調整した後、逆相系シリカゲルカラム(ガラスカラム内径:10.5cm、Daisogel-SR120-40/60-ODS-RPS:315g)にチャージし、常圧下、水(600mL)、5%アセトニトリル含有水（600mL）、10％アセトニトリル含有水（600mL）、15%アセトニトリル含有水(600mL)、20%アセトニトリル含有水(600mL)、25%アセトニトリル含有水(600mL)の順で溶出し、２，２'−（７−（（Ｒ）−１−カルボキシ−４−（（（Ｒ）−１−（（２−（４−（４−（Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−（５−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ペンタンアミド）エチル）スルファモイル）−３，５−ジメチルフェノキシ）ブタンアミド）エチル）アミノ）−１−オキソ−３−スルホプロパン−２−イル）アミノ）−４−オキソブチル）−１，４，７−トリアゾナン−１，４−ジイル）二酢酸のリチウム塩を含有する画分を減圧下で濃縮した。溶液に水（100mL）を加え、氷浴中で攪拌しながらギ酸（2.79mL）を加え、得られた混合物を逆相系シリカゲルカラム(ガラスカラム内径:6.5cm、Daisogel-SR120-40/60-ODS-RPS:150g)にチャージし、常圧下、0.1%ギ酸水溶液(300mL)、水（300mL）、30%アセトニトリル含有水（300mL）、40％アセトニトリル含有水（300mL）、50%アセトニトリル含有水(300mL)の順で溶出し、２，２'−（７−（（Ｒ）−１−カルボキシ−４−（（（Ｒ）−１−（（２−（４−（４−（Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−（５−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ペンタンアミド）エチル）スルファモイル）−３，５−ジメチルフェノキシ）ブタンアミド）エチル）アミノ）−１−オキソ−３−スルホプロパン−２−イル）アミノ）−４−オキソブチル）−１，４，７−トリアゾナン−１，４−ジイル）二酢酸を含有する画分を集め、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣に水(150mL)を加えた後に凍結乾燥し、２，２'−（７−（（Ｒ）−１−カルボキシ−４−（（（Ｒ）−１−（（２−（４−（４−（Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−（５−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ペンタンアミド）エチル）スルファモイル）−３，５−ジメチルフェノキシ）ブタンアミド）エチル）アミノ）−１−オキソ−３−スルホプロパン−２−イル）アミノ）−４−オキソブチル）−１，４，７−トリアゾナン−１，４−ジイル）二酢酸(8.93g)を白色固体として得た。
LC/MS rt(min):0.76
MS(ESI,m/z):1141[M+H]+
1H-NMR(D2O,300MHz)δ:7.51(1H,d,J=7.5Hz),6.75(2H,s),6.53(1H,d,J=7.5Hz),4.65(1H,dd,J=7.9,5.0Hz),4.03(2H,t,J=5.9Hz),3.91(1H,dd,J=9.2,4.3Hz),3.74(4H,s),3.60-2.88(24H,m),2.73(2H,t,J=5.9Hz),2.61(2H,t,J=7.3Hz),2.53(6H,s),2.50-2.41(1H,m),2.32(2H,t,J=7.4Hz),2.13-1.80(8H,m),1.62-1.37(4H,m).
HPLC(GL Inertsustain C18、TFA系、グラジエントサイクル：0min(A液/B液=90/10)、20min(A液/B液=75/25)、30min(A液/B液=75/25)、流速：1.0mL/min） rt(min):9.80
実施例７
（１）
参考例４（３）で得られた（Ｓ）−４−（４−（Ｎ−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−１−オキソ−３−（５−（８−（（２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）スルホニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ペンタンアミド）プロパン−２−イル）スルファモイル）−３，５−ジメチルフェノキシ）ブタン酸を含む反応混合物に、DIEA(67μL)、（Ｒ）−３−（（２−アミノエチル）アミノ）−２−（（Ｒ）−４−（４，７−ビス（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）−１，４，７−トリアゾナン−１−イル）−５−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−５−オキソペンタンアミド）−３−オキソプロパン−１−スルホン酸(140mg)およびHBTU(72mg)を加えて、室温で2.5時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液(4mL)加えて攪拌した後、上澄みを除去し、得られた粘性固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NHシリカ、クロロホルム/メタノール=100/0〜80/20〜70/30〜50/50）で精製し、（Ｒ）−２−（（Ｒ）−４−（４，７−ビス（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）−１，４，７−トリアゾナン−１−イル）−５−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−５−オキソペンタンアミド）−３−（（２−（４−（４−（Ｎ−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−１−オキソ−３−（５−（８−（（２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）スルホニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ペンタンアミド）プロパン−２−イル）スルファモイル）−３，５−ジメチルフェノキシ）ブタンアミド）エチル）アミノ）−３−オキソプロパン−１−スルホン酸(25mg)を白色固体として得た。
LC/MS rt(min):1.90
MS(ESI,m/z):1618[M+H]+
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ:7.95-7.31(2H,m),7.18(1H,d,J=7.3Hz),6.65(2H,s),6.58(1H,d,J=7.3Hz),6.11(1H,s),5.72(1H,brs),4.80(1H,brs),4.13-3.95(4H,m),3.75-2.24(49H,m),2.19-1.75(12H,m),1.54-1.16(46H,m).
（２）
（Ｒ）−２−（（Ｒ）−４−（４，７−ビス（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）−１，４，７−トリアゾナン−１−イル）−５−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−５−オキソペンタンアミド）−３−（（２−（４−（４−（Ｎ−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−１−オキソ−３−（５−（８−（（２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）スルホニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ペンタンアミド）プロパン−２−イル）スルファモイル）−３，５−ジメチルフェノキシ）ブタンアミド）エチル）アミノ）−３−オキソプロパン−１−スルホン酸(5mg)にTFA(0.5mL)を加えて、室温で6時間攪拌し、溶媒を留去した。分取HPLCにて精製し、２，２'−（７−（（Ｒ）−１−カルボキシ−４−（（（Ｒ）−１−（（２−（４−（４−（Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−（５−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ペンタンアミド）エチル）スルファモイル）−３，５−ジメチルフェノキシ）ブタンアミド）エチル）アミノ）−１−オキソ−３−スルホプロパン−２−イル）アミノ）−４−オキソブチル）−１，４，７−トリアゾナン−１，４−ジイル）二酢酸(2mg)を白色固体として得た。
LC/MS rt(min):0.75
MS(ESI,m/z):1141[M+H]+
実施例８
本実施例では、実施例１で得られた化合物Ａおよび実施例６で得られた化合物Ｂを用いた。
（Ａ）
化合物Ａ(21μg)、ゲンチジン酸(1.0mg)、0.2mol/L酢酸ナトリウム緩衝溶液(pH4.0、730.7μL)および4.5mol/L水酸化ナトリウム水溶液(6.3μL)の混合液に、[67Ga]塩化ガリウム溶液（200MBq、63μL）を添加した。100℃で15分間加熱した後、室温で5分間放置し、[67Ga]-(化合物Ａ)を得た。逆相TLC(Merck、RP-8F254s、展開溶媒：メタノール/0.5mol/L酢酸アンモニウム水溶液/アンモニア水28%(50/50/1)で分析した結果、放射標識化合物のRf値は0.4であった。調製直後および室温3.5時間後の放射化学的純度は、いずれも95%以上であった。
（Ｂ）
化合物Ａ(70.0μg)、ゲンチジン酸(1.8mg)および0.2mol/L酢酸ナトリウム緩衝溶液(pH4.0、83.3μL)の混合液に、0.2mol/L酢酸ナトリウム緩衝溶液(pH4.0)に溶解させた[177Lu]塩化ルテチウム溶液（666MBq、333μL）を添加した。100℃で15分間加熱した後、室温で5分間放置し、[177Lu]-(化合物Ａ)を得た。逆相TLC(Merck、RP-8F254s、展開溶媒：メタノール/0.5mol/L酢酸アンモニウム水溶液/アンモニア水28%(50/50/1)で分析した結果、放射標識化合物のRf値は0.4であった。調製直後および室温3時間後の放射化学的純度は、いずれも95%以上であった。
（Ｃ）
化合物Ｂ(4.1μg)、ゲンチジン酸(1.0mg)、0.2mol/L酢酸ナトリウム緩衝溶液(pH4.5、147.13μL)および4.5mol/L水酸化ナトリウム水溶液(1.17μL)の混合液に、[67Ga]塩化ガリウム溶液（40MBq、11.7μL）を添加した。100℃で15分間加熱した後、室温で5分間放置し、[67Ga]-（化合物Ｂ）を得た。逆相TLC(Merck、RP-8F254s、展開溶媒：メタノール/0.5mol/L酢酸アンモニウム水溶液/アンモニア水28%(50/50/1)で分析した結果、放射標識化合物のRf値は0.5であった。調製直後および室温5.5時間後の放射化学的純度は、いずれも95%以上であった。
以下の試験例１〜９では、参考例８で得られた化合物Ａおよび参考例９で得られた化合物Ｂを用いた。
試験例１ integrinαVβ3結合親和性試験
96ウェルプレート(Corning社)に0.2μg/mLのαVβ3(Chemicon社)を固定化し、1%Block Ace(DSファーマバイオメディカル社)溶液でブロッキングした後、T-PBS(0.05%Tween20を含むPBS)で洗浄した。2倍濃度の評価化合物溶液(0.3μmol/Lから3.16倍希釈の10濃度、バッファー(20mM Tris-HCl pH7.5，150mM NaCl，1mM CaCl2，1mM MgCl2，1mM MnCl2))および4μg/mLのビオチン化ビトロネクチン溶液(ビトロネクチン(Upstate Biotechnology社)をEZ-Link Sulfo-NHS-Biotinylation Kit(Pierce社)で標識後、濃度を調整)を各50μL添加し、室温で2時間振とうした。T-PBSで洗浄し、0.2μg/mLのアビジン・ペルオキシダーゼ(Pierce社)溶液を添加し、室温で1時間振とうした。T-PBSで洗浄後、o-フェニレンジアミン(Sigma社)溶液で発色させ(4mol/L硫酸で停止)、吸光度（490nm，Reference：595nm）を測定した。IC50値は、XLfit3.0(ID Business Solutions Ltd.)を用いて算出した。プレートごとにQCサンプルとしてRGDfV(Bachem AG社)をduplicateで測定した。
試験例２ integrinαVβ5結合親和性試験
96ウェルプレート(Corning社)に0.2μg/mLのαVβ5(Chemicon社)を固定化し、1%Block Ace(DSファーマバイオメディカル社)溶液でブロッキングした後、PBST(10mM Na2HPO4pH7.5，150mM NaCl，0.01%Tween20)で洗浄した。2倍濃度の評価化合物溶液(0.3μmol/Lから3.16倍希釈の10濃度、バッファー(20mM Tris-HCl pH7.5，150mM NaCl，1mM CaCl2，1mM MgCl2，1mM MnCl2))および4μg/mLのビオチン化ビトロネクチン溶液(ビトロネクチン(Upstate Biotechnology社)をEZ-Link Sulfo-NHS-Biotinylation Kit(Pierce社)で標識後、濃度を調整)を各50μL添加し、室温で2時間振とうした。PBSTで洗浄し、0.2μg/mLのアビジン・ペルオキシダーゼ(Pierce社)溶液を添加し、室温で1時間振とうした。PBSTで洗浄後、o-フェニレンジアミン(Sigma社)溶液で発色させ(4mol/L硫酸で停止)、吸光度（490nm，Reference：595nm）を測定した。IC50値は、XLfit 3.0(ID Business Solutions Ltd.)を用いて算出した。プレートごとにQCサンプルとしてRGDfV(Bachem AG社)をduplicateで測定した。
試験例１および試験例２の評価化合物には、化合物Ａおよび化合物Ｂを用いた。結果を以下に示す。
表２の化合物は、優れたインテグリン結合親和性を示した。
試験例３ 111In標識化合物、64Cu標識化合物および90Y標識化合物の腫瘍放射能濃度による評価
U87MG細胞1x107個をBalb/c AJcl-nu/nu(6〜9週齢、日本クレア社または日本エスエルシー社)の右脇腹皮下に移殖し、2〜3週間後、腫瘍が200〜500mm3になった時点で、1時点につき3匹の群に分けた。111In標識化合物(740ｋBq)を尾静脈内に投与し、一定時間後に動物を屠殺し、腫瘍を摘出した。腫瘍の重量を測定し、放射能をガンマカウンターにより測定し、腫瘍放射能濃度（％ID/g）を算出した。同様の方法で64Cu標識化合物(500ｋBq)および90Y標識化合物(500ｋBq)についても腫瘍放射能濃度（％ID/g）を算出した。
結果を以下に示す。
表３の化合物の腫瘍放射能濃度は、投与後4時間で、9.25〜12.52%ID/g、投与後24時間で、8.48〜15.29％ID/gであった。
試験例４ [64Cu]-(化合物Ａ)および[64Cu]-(化合物Ｂ)を用いたポジトロンエミッショントモグラフィ（PET）によるインテグリン発現腫瘍の画像化
U87MG細胞1x107個をBalb/c AJcl-nu/nu(オス、6〜9週齢、日本クレア社または日本エスエルシー社)の右脇腹皮下に移殖し、2週間後、腫瘍が250〜650mm3になったマウスに[64Cu]-(化合物Ａ)を1匹当たり4.8MBq尾静脈内に投与し、1、4、24、48時間後にイソフルラン麻酔下でmicroPET/CT(Inveon、Siemens社)にて撮像を行った。48時間の撮像後にイソフルランによる深麻酔下で後大静脈から全採血を行い、安楽死させた後、腫瘍を摘出した。腫瘍の重量を測定し、ガンマカウンターで放射能を測定し、腫瘍放射能濃度（%ID/g）を算出した。同様の方法で[64Cu]-(化合物Ｂ)の撮像を行った。
図１および図２に各化合物の各時点でのPET画像を示す。
投与1時間後からいずれの化合物についても腫瘍への集積が確認され、48時間後まで腫瘍は描出された。また、[64Cu]-(化合物Ａ)については画像上で、腫瘍中心部に集積の低い部分が見られたため、48時間の撮像終了後に摘出した腫瘍を観察したところ、画像と一致する中心部に血腫が確認された。解剖時点（投与48時間後）の腫瘍放射能濃度は、5.6％ID/gであった。
試験例５ [111In]-(化合物Ａ)を用いたガンマカメラによるインテグリン発現腫瘍の画像化
U87MG細胞1x107個をBalb/c AJcl-nu/nu(オス、6週齢、日本クレア社)の右脇腹皮下に移殖し、2週間後、腫瘍が300〜600mm3になったマウスに[111In]-(化合物Ａ)投与液を1匹当たり1MBqを尾静脈内に投与し、投与24、48、72時間後にイソフルラン麻酔下でガンマカメラ(Symbia、Siemens社)によるプラナー撮像を行った。画像解析により腫瘍の放射能(%ID)を算出した。
図３に各時点での画像と腫瘍放射能を示す。投与後24時間から72時間まで腫瘍の放射能は他の臓器よりも高く、腫瘍が明瞭に確認できた。
試験例６ [111In]-(化合物Ａ)を用いたインテグリン発現腫瘍の画像化（頭蓋内腫瘍モデル）
U87MG細胞1x107個をBalb/c AJcl-nu/nu(オス、6週齢、日本クレア社)の頭蓋内に2段針で移殖し、2〜4週間後、マウスに[111In]-(化合物Ａ)投与液を1匹当たり1MBq尾静脈内に投与した。投与24、48、72時間後にイソフルラン麻酔下でガンマカメラ(Symbia、Siemens社)によるプラナー撮像を行った（図４）。終時点撮像後、脳を摘出し凍結切片を作製した。腫瘍の切片のうち数枚をIPプレートにコンタクトしてオートラジオグラフィ（ARG）により集積像を得た。連続する切片にてヘマトキシリン・エオジン染色を行い、腫瘍を確認した。プラナーイメージングおよびARGにより頭蓋内腫瘍モデルで腫瘍に一致する[111In]-(化合物Ａ)の集積を確認した。
試験例７ [90Y]-(化合物Ａ)を用いたU87MG皮下移植モデルの治療実験
U87MG細胞1x107個をBalb/c Slc-nu/nu(オス、6週齢、日本エスエルシー社)の右脇腹皮下に移殖し、2週間後、腫瘍が100〜500mm3になったマウスで群分けを行った。リン酸緩衝生理食塩水（PBS）または[90Y]-(化合物Ａ)を尾静脈内に投与し、腫瘍体積を測定した。PBS群のマウスの腫瘍体積が人道的エンドポイントである2000mm3を越えた時点で、抗腫瘍作用を評価した。評価値は、腫瘍増殖の阻害率（(1-(化合物投与群の平均腫瘍体積-化合物投与群の投与前の平均腫瘍体積)/(PBS群の平均腫瘍体積-PBS群の投与前の平均腫瘍体積)）x100(ただし100%を超えた場合は100%とした))および開始時の腫瘍体積以下の個体数（退縮数）とした。
結果を以下に示す。
表４の化合物は、優れた抗腫瘍作用を示した。
試験例８ [90Y]-(化合物Ａ)を用いたT98G皮下移植モデルの治療実験
T98G細胞懸濁液(ヒト神経膠芽腫、1x107cells)およびマトリゲル(日本BD社)の等量混合物をBalb/cSlc-nu/nu(オス、6週齢、日本エスエルシー社)の右脇腹皮下に移殖し、77日後、腫瘍が300〜1200mm3になった時点で、群分けを行った。リン酸緩衝生理食塩水（PBS）または[90Y]-(P2)を尾静脈内に投与し、腫瘍体積を測定した。試験例７と同様の方法で評価値を算出し、抗腫瘍作用を評価した。
結果を以下に示す。
表５の化合物は、優れた抗腫瘍作用を示した。
試験例９ [111In]-(化合物Ａ)を用いたサルのイメージング
[111In]-(化合物Ａ)を用いて、カニクイザルにおける経時的な採血による放射能の血液中濃度から血中動態パラメーターをOLINDA/EXM1.0により算出した。また、[111In]-(化合物Ａ)を用いて、イメージングによる臓器分布からヒトに投与した場合の各臓器の吸収線量をOLINDA/EXM1.0により算出した。
カニクイザル（ハムリー、オス、3歳、3.4kg）に麻酔下で[111In]-(化合物Ａ)（98MBq/9.3μg）を投与し、投与後から経時的に採血及びガンマカメラによるイメージングを行った。採血は、投与10、30、60分、2、4、5、6、24、48、72および144時間後に行った。イメージングは、1、2、4、6、24、48、72および144時間後にガンマカメラ(Symbia、Siemens社)によるプラナー撮像を行った。麻酔は、[111In]-(化合物Ａ)投与前にケタミン20mg/kgで麻酔を行い、吸入麻酔（イソフルラン2〜3%、5〜8L/min）で投与6時間後の撮像終了まで維持した。24時間以降は、ケタミン20mg/kgおよびキシラジン2mg/kgで導入し、採血および撮像を行った。
図５に[111In]-(化合物Ａ)を用いたサルにおける放射能の血中濃度推移を示す。また、血中動態パラメーターを以下に示す。
AUCが0.22（％ID・h/ｍL）、T1/2αが0.46(h)、T1/2βが19.3(h)、Cmaxが0.018（％ID/ｍL）、CLが130.2（ｍL/h/ｋg）、Vssが3.52（L/ｋg）であった。
図６に[111In]-(化合物Ａ)を用いたサルの経時的なプラナー画像化結果を示す。イメージングでは、投与後から6時間後まで、膀胱及び胆嚢への集積が経時的に増加した。また、被曝線量解析ソフト OLINDA/EXM1.0を使用して、ヒトにおける各標識体での吸収線量シミュレートした結果を以下に示す。
本発明の製造方法は、新規な含窒素化合物またはその塩の製造方法として有用である。また、本発明の製造中間体は、新規な含窒素化合物またはその塩の効率的な製造の中間体として有用である。

Claims (21)

  1. （１）一般式［１］
    （式中、Ｒ１は、水素原子またはアミノ保護基を示し；Ｒ２は、カルボキシル保護基を示し；Ｌ１は、一般式［２ａ］
    （式中、Ｒ３ａ、Ｒ４ａ、Ｒ５ａおよびＲ６ａは、同一または異なって、水素原子またはＣ１−６アルキル基を示し；ｐ１は、１〜３の整数を示し；ｑ１は、０〜３の整数を示し；ｒ１は、１〜６の整数を示す。）で表される基を示し；Ｌ２は、一般式［２ｂ］
    （式中、Ｒ３ｂ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ｂおよびＲ６ｂは、同一または異なって、水素原子またはＣ１−６アルキル基を示し；ｐ２は、１〜３の整数を示し；ｑ２は、０〜３の整数を示し；ｒ２は、１〜６の整数を示す。）で表される基を示す。）で表される化合物またはその塩を一般式［３］
    （式中、Ｌ３は、一般式［２ｃ］
    （式中、Ｒ３ｃ、Ｒ４ｃ、Ｒ５ｃおよびＲ６ｃは、同一または異なって、水素原子またはＣ１−６アルキル基を示し；ｐ３は、１〜３の整数を示し；ｑ３は、０〜３の整数を示し；ｒ３は、１〜６の整数を示す。）で表される基を示し；Ａ１は、一般式［４］〜［９］
    （式中、＊は、結合位置を示し；Ｒ７は、同一または異なって、カルボキシル保護基を示す。）で表される基のいずれか１つの基を示し；ｍは、１〜３の整数を示す。）で表される化合物またはその塩と反応させ、一般式［１０］
    （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、Ａ１およびｍは、前記と同様の意味を有する。）で表される化合物またはその塩を得る工程；および
    （２）一般式［１０］で表される化合物またはその塩を脱保護する工程；
    を含む、一般式［１１］
    （式中、Ａ２は、一般式［１２］〜［１７］
    （式中、＊は、結合位置を示す。）で表される基のいずれか１つの基を示し；Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３およびｍは、前記と同様の意味を有する。）で表される化合物またはその塩の製造方法。
  2. Ｒ２が、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基または置換されていてもよいベンジル基である、請求項１に記載の製造方法。
  3. Ｌ３が、一般式［１８ｃ］
    （式中、Ｒ５ｃおよびＲ６ｃは、同一または異なって、水素原子またはＣ１−６アルキル基を示し；ｒ３は、１〜６の整数を示す。）で表される基である、請求項１または２に記載の製造方法。
  4. Ｌ１が、一般式［１８ａ］
    （式中、Ｒ５ａおよびＲ６ａは、同一または異なって、水素原子またはＣ１−６アルキル基を示し；ｒ１は、１〜６の整数を示す。）で表される基である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の製造方法。
  5. Ｌ２が、一般式［１８ｂ］
    （式中、Ｒ５ｂおよびＲ６ｂは、同一または異なって、水素原子またはＣ１−６アルキル基を示し；ｒ２は、１〜６の整数を示す。）で表される基である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の製造方法。
  6. Ｒ１が、水素原子、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシカルボニル基、置換されていてもよいアリールスルホニル基または置換されていてもよい複素環式スルホニル基である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の製造方法。
  7. Ｒ７が、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基または置換されていてもよいベンジル基である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の製造方法。
  8. 脱保護する工程が、酸で脱保護する工程である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の製造方法。
  9. 請求項１〜７のいずれか一項に記載の製造方法で得られる一般式［１１］で表される化合物またはその塩を金属イオンと反応させる工程を含む、金属錯体の製造方法。
  10. 一般式［１９］
    （式中、Ｒ１は、水素原子またはアミノ保護基を示し；Ｒ８は、置換されていてもよいＣ２−６アルキル基または置換されていてもよいベンジル基を示し；Ｒ９は、水素原子、アミノ保護基または一般式［２０］
    （式中、＊は、結合位置を示し；Ｒ１０は、ヒドロキシル基または一般式［２１］
    （式中、＊は、結合位置を示し；Ｌ３は、一般式［２ｃ］
    （式中、Ｒ３ｃ、Ｒ４ｃ、Ｒ５ｃおよびＲ６ｃは、同一または異なって、水素原子またはＣ１−６アルキル基を示し；ｐ３は、１〜３の整数を示し；ｑ３は、０〜３の整数を示し；ｒ３は、１〜６の整数を示す。）で表される基を示し；Ａ１は、一般式［４］〜［９］
    （式中、＊は、結合位置を示し；Ｒ７は、カルボキシル保護基を示す。）で表される基のいずれか１つの基を示し；ｍは、１〜３の整数を示す。）で表される基を示し；Ｌ２は、一般式［２ｂ］
    （式中、Ｒ３ｂ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ｂおよびＲ６ｂは、同一または異なって、水素原子またはＣ１−６アルキル基を示し；ｐ２は、１〜３の整数を示し；ｑ２は、０〜３の整数を示し；ｒ２は、１〜６の整数を示す。）で表される基を示す。）で表される基を示し；Ｌ１は、一般式［２ａ］
    （式中、Ｒ３ａ、Ｒ４ａ、Ｒ５ａおよびＲ６ａは、同一または異なって、水素原子またはＣ１−６アルキル基を示し；ｐ１は、１〜３の整数を示し；ｑ１は、０〜３の整数を示し；ｒ１は、１〜６の整数を示す。）で表される基を示す。
    但し、Ｒ ９ が示すアミノ保護基は、アリールＣ １−６ アルキル基、Ｃ １−６ アルコキシＣ １−６ アルキル基、アシル基、Ｃ １−６ アルコキシカルボニル基、アリールＣ １−６ アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、Ｃ １−６ アルキルスルホニル基、複素環式スルホニル基、またはシリル基であり、これらの基は、置換基群Ａから選ばれる一つ以上の置換基で置換されてもよい。
    置換基群Ａ：ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、保護されてもよいアミノ基、保護されてもよいヒドロキシル基、Ｃ １−６ アルキル基、Ｃ ３−８ シクロアルキル基、アリール基、Ｃ １−６ アルコキシ基、Ｃ １−６ アルキルアミノ基、ジ（Ｃ １−６ アルキル）アミノ基、複素環式基、オキソ基）
    で表される化合物またはその塩。
  11. Ｒ ９ が示すアミノ保護基が、置換基群Ａから選ばれる一つ以上の置換基で置換されていてもよいアリールＣ １−６ アルキル基、置換基群Ａから選ばれる一つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ １−６ アルコキシカルボニル基または置換基群Ａから選ばれる一つ以上の置換基で置換されていてもよいアリールＣ １−６ アルコキシカルボニル基である、請求項１０に記載の化合物またはその塩。
  12. Ｒ ９ が示すアミノ保護基が、水素原子、ベンジル基、アリールオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基または９−フルオレニルメチルオキシカルボニル基である、請求項１０又は１１に記載の化合物またはその塩。
  13. Ｒ ９ が示すアミノ保護基が、ベンジルオキシカルボニル基である、請求項１０〜１２のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
  14. Ｒ８が、置換されていてもよいＣ２−６アルキル基である、請求項１０〜１３のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
  15. Ｌ３が、一般式［１８ｃ］
    （式中、Ｒ５ｃおよびＲ６ｃは、同一または異なって、水素原子またはＣ１−６アルキル基を示し；ｒ３は、１〜６の整数を示す。）で表される基である、請求項１０〜１４のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
  16. Ｌ１が、一般式［１８ａ］
    （式中、Ｒ５ａおよびＲ６ａは、同一または異なって、水素原子またはＣ１−６アルキル基を示し；ｒ１は、１〜６の整数を示す。）で表される基である、請求項１０〜１５のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
  17. Ｌ２が、一般式［１８ｂ］
    （式中、Ｒ５ｂおよびＲ６ｂは、同一または異なって、水素原子またはＣ１−６アルキル基を示し；ｒ２は、１〜６の整数を示す。）で表される基である、請求項１０〜１６のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
  18. Ｒ１が、水素原子、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシカルボニル基、置換されていてもよいアリールスルホニル基または置換されていてもよい複素環式スルホニル基である、請求項１０〜１７のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
  19. Ｒ７が、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基または置換されていてもよいベンジル基である、請求項１０〜１８のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
  20. 一般式［３］
    （式中、Ｌ３は、一般式［２ｃ］
    （式中、Ｒ３ｃ、Ｒ４ｃ、Ｒ５ｃおよびＲ６ｃは、同一または異なって、水素原子またはＣ１−６アルキル基を示し；ｐ３は、１〜３の整数を示し；ｑ３は、０〜３の整数を示し；ｒ３は、１〜６の整数を示す。）で表される基を示し；Ａ１は、一般式［４］〜［９］
    （式中、＊は、結合位置を示し；Ｒ７は、カルボキシル保護基を示す。）で表される基のいずれか１つの基を示し；ｍは、１〜３の整数を示す。）で表される化合物またはその塩。
  21. Ｒ７が、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基または置換されていてもよいベンジル基である、請求項２０に記載の化合物またはその塩。
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