KR20230141776A - 표적화 방사선요법에 사용하기 위한 다량체 킬레이트화제화합물 - Google Patents

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KR20230141776A
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물, 및 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물 및 염, 및 그의 혼합물을 포함한다:
[(C)n-L]-(V)m (I)
여기서 C는 킬레이트화제이고, n > 1이고, L은 킬레이트화제의 공유 부착을 위한 다중 관능기를 포함하는 다관능성 링커 모이어티, 예컨대 폴리아민 또는 폴리산-함유 백본, 또는 아미노, 티올 또는 카르복실산 모이어티를 갖는 측쇄를 포함하는 아미노산, 예컨대 리신, 시스테인 또는 글루탐산 함유 중합체이고, V는 조직 표적화 모이어티 (여기서 m= 1-5임)이고, 이는 커플링 모이어티를 통해 다관능성 링커 모이어티 L에 또는 킬레이트화제 모이어티 C에 직접 우선적으로 커플링된다.

Description

표적화 방사선요법에 사용하기 위한 다량체 킬레이트화제 화합물
본 발명은 본원에 기재되고 정의된 바와 같은 알파-입자 방출 방사성핵종을 위한 신규 킬레이트화제, 상기 화합물을 제조하는 방법, 상기 화합물을 제조하는 데 유용한 중간체 화합물, 상기 화합물을 포함하는 제약 조성물 및 조합물, 및 질환, 특히 과형성 또는 신생물성 장애의 치료 또는 예방을 위한 제약 조성물을 제조하기 위한 단독 작용제로서 또는 다른 활성 성분과의 조합으로의 상기 화합물의 용도에 관한 것이다.
특이적 세포 사멸은 포유동물 대상체에서 다양한 질환의 성공적인 치료에 필수적일 수 있다. 이의 전형적인 예는 악성 질환, 예컨대 육종 및 암종의 치료에 있다. 그러나, 특정 세포 유형의 선택적 제거는 또한 다른 질환, 특히 과형성 및 신생물성 질환의 치료에서 주요 역할을 할 수 있다.
가장 흔한 선택적 치료 방법은 현재 수술, 화학요법 및 외부 빔 조사이다. 그러나, 표적화된 방사성핵종 요법은 질환과 연관된 세포 유형에 고도의 세포독성 방사선을 특이적으로 전달할 가능성이 있는 유망한 개발 분야이다. 현재 인간에서 사용하도록 인가된 가장 흔한 형태의 방사성제약은 베타-방출 및/또는 감마-방출 방사성핵종을 사용한다. 그러나, 보다 특이적인 세포 사멸에 대한 잠재력 때문에 알파-방출 방사성핵종을 요법에서 사용하는 것은 어느 정도 관심을 끌고 있었다. 생리학적 환경에서 전형적인 알파 방출체의 방사선 범위는 일반적으로 100 마이크로미터 미만이며, 이는 단지 몇 개 세포의 직경과 동등하다. 이들 방사선원은 종양 내의 인접 세포에 도달하는 범위를 갖지만 이들이 잘 표적화된다면 방사된 에너지가 표적 세포를 넘어서는 거의 통과하지 않을 것이기 때문에, 따라서 이들 방사선원은 미세전이를 비롯한 종양의 치료에 매우 적합하다. 따라서, 모든 세포가 표적화될 필요는 없으면서, 주변의 건강한 조직에 대한 손상을 최소화할 수 있다 (문헌 [Feinendegen et al., Radiat Res 148:195-201 (1997)] 참조). 대조적으로, 베타 입자는 물에서 1 mm 이상의 범위를 갖는다 (문헌 [Wilbur, Antibody Immunocon Radiopharm 4: 85-96 (1991)] 참조).
알파-입자 방사선의 에너지는 베타 입자, 감마선 및 X선에 의해 전달되는 에너지에 비해 높고, 전형적으로 5-8 MeV, 또는 베타 입자의 에너지의 5 내지 10배 및 감마선의 에너지의 20배 이상이다. 따라서, 매우 짧은 거리에 걸친 다량의 에너지의 이러한 침착은, 감마 및 베타 방사선과 비교하여 예외적으로 높은 선형 에너지 전달 (LET), 높은 상대 생물학적 효능 (RBE) 및 낮은 산소 증진 비 (OER)를 α-방사선에 제공한다 (문헌 [Hall, "Radiobiology for the radiologist", Fifth edition, Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia PA, USA, 2000] 참조). 이는 알파 방출 방사성핵종의 예외적인 세포독성을 설명하며, 이러한 동위원소의 생물학적 표적화에 있어서 허용되지 않는 부작용을 피하기 위해 필요한 알파 방출 방사성핵종 분포의 제어의 수준 및 연구에 대해 엄격한 요구를 또한 부과한다.
여러 알파-방출체, 예컨대 테르븀-149 (149Tb), 아스타틴-211 (211At), 비스무트-212 (212Bi), 비스무트-213 (213Bi), 악티늄-225 (225Ac), 라듐-223 (223Ra), 라듐-224 (224Ra) 또는 토륨-227 (227Th)이 방사성제약으로서 사용하기 위해 연구 및/또는 상업화되었다. 특히, '조직-표적화' 방사성제약의 사용은 방사성 핵이 개선된 정확도로 표적 세포 (예를 들어 암성 세포)에 전달되어, 주위 조직에 대한 원치 않는 손상을 최소화하고 따라서 부작용을 최소화할 수 있다는 것을 의미한다. 조직-표적화 방사성제약은 전형적으로 방사성제약 모이어티가 예를 들어 킬레이트화제를 통해 표적화 유닛에 연결된 접합체이다. 표적화 유닛 (예를 들어, 항체)은 알파 방사선이 표적에 매우 근접하게 전달될 수 있도록 (예를 들어 암 세포 상의 특정한 항원을 표적화함으로써) 방사성제약을 목적하는 세포로 안내한다. 요소들 중 소수는 그의 고유 특성으로 인해 "자기 표적화"로 간주될 수 있다. 라듐은, 예를 들어 칼슘 유사체이고 이러한 고유한 성질에 의해 골 표면을 표적화하지만, 그의 이용은 표적화 리간드에 접합되는 경우 생체내에서 유용하도록 라듐을 충분히 높은 안정성 하에 효과적으로 착화시키는 킬레이트화제의 부족에 의해 제한된다. 헨릭센(Henriksen) 등의 [Applied Radiation and Isotopes 56, 2002, 667]은 킬레이트화제 DOTA, DTPA, 크립토픽스 2.2.2 및 칼릭스[4]-테트라아세트산의 동역학적 및 열역학적 특성에 대해 보고하였고, 후자는 최상의 특성을 갖는다. 그러나, 착물의 신속한 해리는 이들 단량체 킬레이트화제 시스템이 불량한 안정성으로 인해 생체내에서 유용하지 않을 것임을 나타내었다.
보다 최근에 티엘레(Thiele) 등은 pH 7.4에서 Ba2+에 대해 가장 높은 친화도를 갖는 마크로파(macropa) 킬레이트화제에 대해 보고하였다 [J Am Chem Soc 2018, 140(49)17071]. 이 리간드는 또한 작은 알칼리 토금속에 비해 큰 알칼리 토금속에 대해 탁월한 선택성을 갖는 것으로 보였다. 동일한 저자들은 후속적으로 (EANM, 2019) 고농도의 이러한 킬레이트화제가 실제로 밀리몰 범위의 킬레이트화제 농도에서 라듐-223과 착물을 형성한다는 것을 입증하는 연구를 제시하였다. 불행하게도, 표적화 알파 요법에 유용한 농도에서 표적화 리간드에 공유 연결된 마크로파를 포함하는 접합체를 표지하기 위한 모든 시도는 모노-킬레이트화제-접합체 유도체의 착물의 불량한 불안정성으로 인해 실패하였다.
그러나, 최신 기술은 표적화된 알파 요법에 유용하도록 충분한 안정성을 갖는 마크로파의 다량체를 기재하고 있지 않다. 본 발명에 이르러, 본 발명의 화합물이 놀랍고 유리한 특성을 갖는 것으로 밝혀졌으며, 이는 본 발명의 기초를 구성한다.
특히, 본 발명의 화합물은, 공여자 원자들 사이의 다중 킬레이트화제 상호작용이 표적화된 알파 요법을 가능하게 하는 농도 범위에서의 착물 안정화에 기여하기 때문에 표적화된 알파 요법에 유용하도록 충분한 안정성을 갖는다.
흥미롭게도, 다량체는 본 발명의 표적화된 접합체의 약역학적 및 약동학적 특성을 조정하는 측면에서 유익한 특성을 갖는다. 특히, 접합체는 설치류 모델에서 골 흡수를 감소시킨 결과로 골수억제를 감소시켜 놀랍게도 생존을 개선시키는 것으로 밝혀졌다.
제1 측면에 따르면, 본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물, 및 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물 및 염, 및 그의 혼합물을 포함한다:
[(C)n-L]-(V)m (I)
여기서 C는 킬레이트화제이고, n > 1이고, L은 킬레이트화제의 공유 부착을 위한 다중 관능기를 포함하는 다관능성 링커 모이어티, 예컨대 폴리아민 또는 폴리산-함유 백본, 또는 아미노, 티올 또는 카르복실산 모이어티를 갖는 측쇄를 포함하는 아미노산, 예컨대 리신, 시스테인 또는 글루탐산 함유 중합체이고, V는 조직 표적화 모이어티 (여기서 m= 1-5임)이고, 이는 우선적으로 커플링 모이어티를 통해 다관능성 링커 모이어티 L에 또는 직접 킬레이트화제 모이어티 C에 커플링된다.
화학식 (I)의 바람직한 n은 2, 4, 8, 16 및 32이다.
본원에 정의된 방사성 동위원소인 금속을 착화시킬 수 있는 킬레이트화제는 공지되어 있다. 킬레이트화제의 비제한적 예는 문헌 [Q J Nucl Med Mol Imaging, 2008 June; 52(2); 166-173]에서 찾아볼 수 있다.
제1 측면의 제1 실시양태에서, C는 하기 마크로시클릭 킬레이트화제 마크로파-NH2이다:
Figure pct00001
여기서 아미노 치환기 또는 카르복실산 기는 L 또는 V와 아미드 결합을 형성하는 데 사용된다.
한 실시양태에서, 화합물 (Tet1)은 디글리콜산 스페이서로 변형된 테트라아미노 백본을 통해 연결된 4개의 마크로파 유닛을 포함한다:
Figure pct00002
또 다른 실시양태에서, 화합물 Tet1의 에스테르 관능기는 가수분해되어 화합물 Tet2를 생성한다.
상기 테트라-마크로파 화합물은 8개의 카르복실산 기를 보유하며, 이는 아미드 결합 형성을 통해 표적화 모이어티에 대한 킬레이트화제의 추가의 접합에 이용될 수 있다. 바람직한 실시양태에서, 상기 표적화제는 모노클로날 항체이다.
Figure pct00003
또 다른 실시양태에서, DOTA 킬레이트화제는 다량체 화합물, 예컨대 예를 들어 하기 도시된 바와 같은 테트라-DOTA를 제조하는 데 사용되고, 상기 화합물은 표적화 모이어티에 대한 추가의 접합에 이용될 수 있다. DOTA 킬레이트화제로의 착물화에 적합한 방사성금속, 예를 들어 Y-90, Lu-177, Ac-225, Th-227, Bi-212, Bi-213을 구성하는 것은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 명백할 것이다.
Figure pct00004
제1 측면의 제2 실시양태에서, C는 하기 마크로시클릭 킬레이트화제 마크로파-CH2CH2-COOH이다:
Figure pct00005
여기서 카르복실산 기는 L 또는 V와 아미드 결합을 형성하는 데 사용된다.
바람직한 실시양태에서, 킬레이트화제는 킬레이트화제의 피리딘에 부착된 카르복시-에틸-링커를 통해 다중-아민-주쇄에 연결된다. Tet5는 하기 도시된 바와 같다.
Figure pct00006
도 1a는 0.02 mM 농도에서 표지된 223Ra-Dim1의 방사성 HPLC 크로마토그램을 도시한다.
도 1b는 0.02 mM 농도에서 표지된 223Ra-Dim1의 피크 분획화 데이터를 도시한다.
도 2a는 0.005 mM 농도에서 표지된 223Ra-Tet5의 방사성 HPLC 크로마토그램을 도시한다.
도 2b는 0.001 mM 농도에서 표지된 223Ra-Oct2의 방사성 HPLC 크로마토그램을 도시한다.
도 3은 0.02 mM 농도에서 표지된 225Ac-mAb no. 1-마크로파의 방사성 HPLC 크로마토그램을 도시한다.
도 4는 0.02 mM에서 표지된 225Ac-mAb no. 1-마크로파의 피크 분획화 데이터를 도시한다.
도 5는 0.02 mM에서 표지된 225Ac-mAb no. 1-Tet5의 방사성 HPLC 크로마토그램을 도시한다.
도 6은 0.02 mM에서 표지된 225Ac-mAb no. 1-Tet5의 피크 분획화 데이터를 도시한다.
도 7은 Ac-225 표지된 mAb no. 1-마크로파 (CAR 5.3) 및 mAb no. 1-Tet5 (CAR 1.4)에 대한 결합 곡선 및 최대 결합 IRF 값을 도시한다.
도 8은 Ac-225 표지된 mAb no. 2-마크로파, mAb no. 2-Tri1 및 mAb no. 2-Tet5의 혈청 안정성을 도시한다.
도 9는 샘플 그램당 223Ra 아세테이트, 223Ra-마크로파-NH2 및 223Ra-Tet1의 주입 용량 백분율을 도시한다.
도 10은 샘플 기관 그램당 225Ac-mAb no. 3-마크로파, 225Ac-mAb no. 3-Tet5 및 225Ac 아세테이트의 주입 용량 백분율을 도시한다.
도 11은 225Ac-mAb no. 3-마크로파 및 225Ac-mAb no. 3-Tet5의 주입 후 HEP-3B 처리된 마우스의 생존 플롯을 도시한다.
도 12는 225Ac-mAb no. 3-마크로파 및 225Ac--mAb no. 3Tet5에 대한 백혈구 및 혈소판 수를 도시한다.
도 13은 225Ac-mAb no. 3-마크로파 및 225Ac-mAb no. 3-Tet5로 처리한 후의 HEP-3B 마우스에 대한 종양 면적을 도시한다.
정의
본원에 사용된 용어 "링커 모이어티"는 본 발명의 다양한 측면에서 킬레이트화 기를 코어 구조에 연결시켜 주요 성분을 형성하는 역할을 하는 화학 물질을 나타내기 위해 사용된다. 전형적으로, 각각의 킬레이트화 모이어티 (예를 들어 상기 화학식 I의 것)는 여러자리일 것이고, 라듐 동위원소에 대해 비교적 우수한 선택성을 보유할 것이다. 그러나, 다량체 착물로 조합되는 경우에만 생체내 표적화 방사선요법의 사용에 허용되는 안정성을 달성한다. 링커 모이어티는 또한 착화 부분과 표적화 모이어티 사이의 부착 지점으로서의 역할을 할 수 있다. 이러한 경우에, 적어도 1개의 링커 모이어티는 커플링 모이어티에 연결될 것이다. 적합한 링커 모이어티는 짧은 히드로카르빌 기, 예컨대 C1 내지 C12 히드로카르빌, 예컨대 C1 내지 C12 알킬, 알케닐 또는 알키닐 기, 예컨대 모든 위상의 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸 및/또는 헥실 기를 포함한다.
링커 모이어티는 또한 에스테르, 에테르, 아민 및/또는 아미드 기를 비롯한 임의의 다른 적합하게 강건한 화학적 연결일 수 있거나 또는 이를 포함할 수 있다. 2개의 킬레이트화 모이어티를 연결하는 원자의 총수 (1개 초과의 경로가 존재하는 경우에 최단 경로를 셈)는 일반적으로 킬레이트화 모이어티를 착물 형성에 적합한 배열로 구속하도록 제한될 것이다. 따라서, 링커 모이어티는 전형적으로 킬레이트화 모이어티 사이에 25개 이하의 원자, 바람직하게는 킬레이트화 모이어티 사이에 1 내지 15개의 원자, 보다 바람직하게는 5 내지 15개의 원자를 제공하도록 선택될 것이다. 링커 모이어티가 2개의 킬레이트화 모이어티를 직접 연결하는 경우에, 링커는 전형적으로 1 내지 12개 원자 길이, 바람직하게는 2 내지 10개 (예컨대 에틸, 프로필, n-부틸 등)일 것이다. 링커 모이어티가 중심 백본에 연결되는 경우에, 각각의 링커는 2개의 개별 링커가 킬레이트화 모이어티를 연결하며 보다 더 짧을 수 있다. 1 내지 8개 원자, 바람직하게는 1 내지 6개 원자의 링커 길이가 이 경우에 바람직할 수 있다 (한쪽 말단 또는 둘 다에 에스테르, 에테르 또는 아미드 연결을 갖는 기와 같이, 메틸, 에틸 및 프로필이 적합함).
본원에 사용된 "커플링 모이어티"는 안정한 공유 결합 형성, 예컨대 아미드 결합을 통해 링커 성분 또는 킬레이트화제를 표적화 모이어티에 연결시키는 역할을 한다. 바람직하게는, 커플링 모이어티는 킬레이트화제 상에 존재하여 표적화 모이어티에 대한 직접 공유 부착을 허용하거나, 또는 보다 전형적으로는 링커 모이어티 또는 백본을 통한 부착을 용이하게 한다. 2개 이상의 커플링 모이어티가 사용되는 경우, 각각은 임의의 이용가능한 부위, 예컨대 임의의 백본, 링커 또는 킬레이트기 상에 부착될 수 있다.
한 실시양태에서, 커플링 모이어티는 하기 구조를 가질 수 있다:
Figure pct00007
여기서 R7은 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴 및 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴로부터 선택된 구성원인 가교 모이어티이고; X는 반응성 관능기이다. 바람직한 가교 모이어티는 적합한 링커 모이어티로서 본원에 나타낸 모든 기를 포함한다. 바람직한 표적화 모이어티는 본원에 기재된 모든 것을 포함하고, 바람직한 반응성 X 기는, 예를 들어 COOH, OH, SH, NHR 및 COH 기를 포함한, 표적화 모이어티에 대한 공유 연결을 형성할 수 있는 임의의 기를 포함하며, 여기서 NHR의 R은 H 또는 본원에 기재된 짧은 히드로카르빌 기 중 임의의 것일 수 있다. 표적화 모이어티 상으로의 부착에 매우 바람직한 기는 리신 잔기의 엡실론-아민 및 시스테인 잔기의 티올 기를 포함한다. 적합한 반응성 X 기의 비제한적 예는 N-히드록시숙신이미딜에스테르, 이미도에스테르, 아실할라이드, N-말레이미드, 알파-할로 아세틸 및 이소티오시아네이트를 포함하며, 여기서 후자 3개는 티올 기와의 반응에 적합하다. 공유 결합 형성을 통한 표적화 모이어티에 대한 본 발명의 킬레이트화제-링커 성분의 접합은 문헌 [Chem. Rev., 2013, 113, 7, 4905-4979]에 기재된 바와 같은 '클릭 화학(click chemistry)'을 사용하여 달성될 수 있다.
용어 "치환된"은 지정된 원자 또는 기 상의 1개 이상의 수소 원자가 나타낸 기로부터 선택된 것으로 대체된 것을 의미하며, 단 기존 환경 하에 지정된 원자의 정상 원자가를 초과하지 않는다. 치환기 및/또는 가변기의 조합이 허용된다.
용어 "임의로 치환된"은 치환기의 수가 0과 동일하거나 상이할 수 있음을 의미한다. 달리 나타내지 않는 한, 임의로 치환된 기는 임의의 이용가능한 탄소 또는 질소 또는 황 원자 상에서 수소 원자를 비-수소 치환기로 대체함으로써 수용될 수 있는 만큼 많은 임의적인 치환기로 치환되는 것이 가능하다. 통상적으로, 임의적인 치환기의 수는, 존재하는 경우에, 1, 2, 3, 4 또는 5개, 특히 1, 2 또는 3개인 것이 가능하다.
본원에 사용된 용어 "1개 이상"은, 예를 들어 본 발명의 화학식 (I)의 화합물의 치환기의 정의에서, "1, 2, 3, 4 또는 5개, 특히 1, 2, 3 또는 4개, 보다 특히 1, 2 또는 3개, 보다 더 특히 1 또는 2개"를 의미한다.
본 발명에 따른 화합물에서 기가 치환되는 경우에, 달리 명시되지 않는 한, 상기 기는 치환기(들)로 일치환 또는 다치환될 수 있다. 본 발명의 범주 내에서, 반복적으로 발생하는 모든 기의 의미는 서로 독립적이다. 본 발명에 따른 화합물에서 기는 1, 2 또는 3개의 동일하거나 상이한 치환기, 특히 1개의 치환기로 치환되는 것이 가능하다.
본원에 사용된 "옥소 치환기"는 이중 결합을 통해 탄소 원자 또는 황 원자에 결합된 산소 원자를 나타낸다.
용어 "고리 치환기"는 고리 상의 이용가능한 수소 원자를 대체하는, 방향족 또는 비방향족 고리에 부착된 치환기를 의미한다.
용어 "포함하는"은 본 명세서에서 사용될 때 "이루어지는"을 포함한다.
본문 내에서 임의의 항목이 "본원에 언급된 바와 같이"로 지칭되는 경우, 이는 본문의 어디에서나 언급될 수 있음을 의미한다.
본문에 언급된 용어는 하기 의미를 갖는다:
용어 "할로겐 원자"는 플루오린, 염소, 브로민 또는 아이오딘 원자, 특히 플루오린, 염소 또는 브로민 원자를 의미한다.
용어 "C1-C6-알킬"은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형, 포화, 1가 탄화수소 기, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, sec-부틸, 이소부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 2-메틸부틸, 1-메틸부틸, 1-에틸프로필, 1,2-디메틸프로필, 네오-펜틸, 1,1-디메틸프로필, 헥실, 1-메틸펜틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 4-메틸펜틸, 1-에틸부틸, 2-에틸부틸, 1,1-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 3,3-디메틸부틸, 2,3-디메틸부틸, 1,2-디메틸부틸 또는 1,3-디메틸부틸 기, 또는 그의 이성질체를 의미한다. 특히, 상기 기는 1, 2, 3 또는 4개의 탄소 원자 ("C1-C4-알킬"), 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, sec-부틸 이소부틸 또는 tert-부틸 기, 보다 특히 1, 2 또는 3개의 탄소 원자 ("C1-C3-알킬"), 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필 또는 이소프로필 기를 갖는다.
용어 "C1-C6-히드록시알킬"은 용어 "C1-C6-알킬"이 상기 정의된 바와 같고 1, 2 또는 3개의 수소 원자가 히드록시 기로 대체된 선형 또는 분지형, 포화, 1가 탄화수소 기, 예를 들어 히드록시메틸, 1-히드록시에틸, 2-히드록시에틸, 1,2-디히드록시에틸, 3-히드록시프로필, 2-히드록시프로필, 1-히드록시프로필, 1-히드록시프로판-2-일, 2-히드록시프로판-2-일, 2,3-디히드록시프로필, 1,3-디히드록시프로판-2-일, 3-히드록시-2-메틸-프로필, 2-히드록시-2-메틸-프로필, 1-히드록시-2-메틸-프로필 기를 의미한다.
용어 "C1-C6-알킬술파닐"은 용어 "C1-C6-알킬"이 상기 정의된 바와 같은 화학식 (C1-C6-알킬)-S-의 선형 또는 분지형, 포화, 1가 기, 예를 들어 메틸술파닐, 에틸술파닐, 프로필술파닐, 이소프로필술파닐, 부틸술파닐, sec-부틸술파닐, 이소부틸술파닐, tert-부틸술파닐, 펜틸술파닐, 이소펜틸술파닐, 헥실술파닐 기를 의미한다.
용어 "C1-C6-할로알킬"은 용어 "C1-C6-알킬"이 상기 정의된 바와 같고 수소 원자 중 1개 이상이 할로겐 원자로 동일하거나 상이하게 대체된 선형 또는 분지형, 포화, 1가 탄화수소 기를 의미한다. 특히, 상기 할로겐 원자는 플루오린 원자이다. 상기 C1-C6-할로알킬 기는, 예를 들어 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 2-플루오로에틸, 2,2-디플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 펜타플루오로에틸, 3,3,3-트리플루오로프로필 또는 1,3-디플루오로프로판-2-일이다.
용어 "C1-C6-알콕시"는 용어 "C1-C6-알킬"이 상기 정의된 바와 같은 화학식 (C1-C6-알킬)-O-의 선형 또는 분지형, 포화, 1가 기, 예를 들어 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, sec-부톡시, 이소부톡시, tert-부톡시, 펜틸옥시, 이소펜틸옥시 또는 n-헥실옥시 기, 또는 그의 이성질체를 의미한다.
용어 "C1-C6-할로알콕시"는 수소 원자 중 1개 이상이 할로겐 원자로 동일하거나 상이하게 대체된 상기 정의된 바와 같은 선형 또는 분지형, 포화, 1가 C1-C6-알콕시 기를 의미한다. 특히, 상기 할로겐 원자는 플루오린 원자이다. 상기 C1-C6-할로알콕시 기는, 예를 들어 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시 또는 펜타플루오로에톡시이다.
용어 "C2-C6-알케닐"은, 1 또는 2개의 이중 결합을 함유하고 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자, 특히 2 또는 3개의 탄소 원자 ("C2-C3-알케닐")를 갖는 선형 또는 분지형, 1가 탄화수소 기를 의미하며, 상기 알케닐 기가 1개 초과의 이중 결합을 함유하는 경우에, 상기 이중 결합은 서로 단리되거나 공액되는 것이 가능한 것으로 이해된다. 상기 알케닐 기는, 예를 들어 에테닐 (또는 "비닐"), 프로프-2-엔-1-일 (또는 "알릴"), 프로프-1-엔-1-일, 부트-3-에닐, 부트-2-에닐, 부트-1-에닐, 펜트-4-에닐, 펜트-3-에닐, 펜트-2-에닐, 펜트-1-에닐, 헥스-5-에닐, 헥스-4-에닐, 헥스-3-에닐, 헥스-2-에닐, 헥스-1-에닐, 프로프-1-엔-2-일 (또는 "이소프로페닐"), 2-메틸프로프-2-에닐, 1-메틸프로프-2-에닐, 2-메틸프로프-1-에닐, 1-메틸프로프-1-에닐, 3-메틸부트-3-에닐, 2-메틸부트-3-에닐, 1-메틸부트-3-에닐, 3-메틸부트-2-에닐, 2-메틸부트-2-에닐, 1-메틸부트-2-에닐, 3-메틸부트-1-에닐, 2-메틸부트-1-에닐, 1-메틸부트-1-에닐, 1,1-디메틸프로프-2-에닐, 1-에틸프로프-1-에닐, 1-프로필비닐, 1-이소프로필비닐, 4-메틸펜트-4-에닐, 3-메틸펜트-4-에닐, 2-메틸펜트-4-에닐, 1-메틸펜트-4-에닐, 4-메틸펜트-3-에닐, 3-메틸펜트-3-에닐, 2-메틸펜트-3-에닐, 1-메틸펜트-3-에닐, 4-메틸펜트-2-에닐, 3-메틸펜트-2-에닐, 2-메틸펜트-2-에닐, 1-메틸펜트-2-에닐, 4-메틸펜트-1-에닐, 3-메틸펜트-1-에닐, 2-메틸펜트-1-에닐, 1-메틸펜트-1-에닐, 3-에틸부트-3-에닐, 2-에틸부트-3-에닐, 1-에틸부트-3-에닐, 3-에틸부트-2-에닐, 2-에틸부트-2-에닐, 1-에틸부트-2-에닐, 3-에틸부트-1-에닐, 2-에틸부트-1-에닐, 1-에틸부트-1-에닐, 2-프로필프로프-2-에닐, 1-프로필프로프-2-에닐, 2-이소프로필프로프-2-에닐, 1-이소프로필프로프-2-에닐, 2-프로필프로프-1-에닐, 1-프로필프로프-1-에닐, 2-이소프로필프로프-1-에닐, 1-이소프로필프로프-1-에닐, 3,3-디메틸프로프-1-에닐, 1-(1,1-디메틸에틸)에테닐, 부타-1,3-디에닐, 펜타-1,4-디에닐 또는 헥사-1,5-디에닐 기이다. 특히, 상기 기는 비닐 또는 알릴이다.
용어 "C2-C6-알키닐"은 1개의 삼중 결합을 함유하고 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자, 특히 2 또는 3개의 탄소 원자를 함유하는 선형 또는 분지형, 1가 탄화수소 기 ("C2-C3-알키닐")를 의미한다. 상기 C2-C6-알키닐 기는, 예를 들어 에티닐, 프로프-1-이닐, 프로프-2-이닐 (또는 "프로파르길"), 부트-1-이닐, 부트-2-이닐, 부트-3-이닐, 펜트-1-이닐, 펜트-2-이닐, 펜트-3-이닐, 펜트-4-이닐, 헥스-1-이닐, 헥스-2-이닐, 헥스-3-이닐, 헥스-4-이닐, 헥스-5-이닐, 1-메틸프로프-2-이닐, 2-메틸부트-3-이닐, 1-메틸부트-3-이닐, 1-메틸부트-2-이닐, 3-메틸부트-1-이닐, 1-에틸프로프-2-이닐, 3-메틸펜트-4-이닐, 2-메틸펜트-4-이닐, 1-메틸펜트-4-이닐, 2-메틸펜트-3-이닐, 1-메틸펜트-3-이닐, 4-메틸펜트-2-이닐, 1-메틸펜트-2-이닐, 4-메틸펜트-1-이닐, 3-메틸펜트-1-이닐, 2-에틸부트-3-이닐, 1-에틸부트-3-이닐, 1-에틸부트-2-이닐, 1-프로필프로프-2-이닐, 1-이소프로필프로프-2-이닐, 2,2-디메틸부트-3-이닐, 1,1-디메틸부트-3-이닐, 1,1-디메틸부트-2-이닐 또는 3,3-디메틸부트-1-이닐 기이다.
용어 "C3-C8-시클로알킬"은 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개의 탄소 원자를 함유하는 포화, 1가, 모노- 또는 비시클릭 탄화수소 고리 ("C3-C8-시클로알킬")를 의미한다. 상기 C3-C8-시클로알킬 기는 예를 들어 모노시클릭 탄화수소 고리, 예를 들어 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 또는 시클로옥틸 기, 또는 비시클릭 탄화수소 고리, 예를 들어 비시클로[4.2.0]옥틸 또는 옥타히드로펜탈레닐이다.
용어 "C4-C8-시클로알케닐"은 4, 5, 6, 7 또는 8개의 탄소 원자 및 1개의 이중 결합을 함유하는 1가, 모노- 또는 비시클릭 탄화수소 고리를 의미한다. 특히, 상기 고리는 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 함유한다 ("C4-C6-시클로알케닐"). 상기 C4-C8-시클로알케닐 기는 예를 들어 모노시클릭 탄화수소 고리, 예를 들어 시클로부테닐, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐, 시클로헵테닐 또는 시클로옥테닐 기, 또는 비시클릭 탄화수소 고리, 예를 들어 비시클로[2.2.1]헵트-2-에닐 또는 비시클로[2.2.2]옥트-2-에닐이다.
용어 "C3-C8-시클로알콕시"는 용어 "C3-C8-시클로알킬"이 상기 정의되어 있는 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개의 탄소 원자를 함유하는 화학식 (C3-C8-시클로알킬)-O-의 포화, 1가, 모노- 또는 비시클릭 기, 예를 들어 시클로프로필옥시, 시클로부틸옥시, 시클로펜틸옥시, 시클로헥실옥시, 시클로헵틸옥시 또는 시클로옥틸옥시 기를 의미한다.
용어 "스피로시클로알킬"은 2개의 고리가 1개의 공통 고리 탄소 원자를 공유하는 포화, 1가 비시클릭 탄화수소 기를 의미하며, 여기서 상기 비시클릭 탄화수소 기는 5, 6, 7, 8, 9, 10 또는 11개의 탄소 원자를 함유하고, 상기 스피로시클로알킬 기는 스피로 탄소 원자를 제외한 탄소 원자 중 어느 하나를 통해 분자의 나머지에 부착되는 것이 가능하다. 상기 스피로시클로알킬 기는, 예를 들어 스피로[2.2]펜틸, 스피로[2.3]헥실, 스피로[2.4]헵틸, 스피로[2.5]옥틸, 스피로[2.6]노닐, 스피로[3.3]헵틸, 스피로[3.4]옥틸, 스피로[3.5]노닐, 스피로[3.6]데실, 스피로[4.4]노닐, 스피로[4.5]데실, 스피로[4.6]운데실 또는 스피로[5.5]운데실이다.
용어 "4- 내지 7-원 헤테로시클로알킬" 및 "4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬"은 각각 총 4, 5, 6 또는 7개 또는 4, 5 또는 6개의 고리 원자를 갖고, 일련의 N, O 및 S로부터의 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 고리 헤테로원자를 함유하는 모노시클릭, 포화 헤테로사이클을 의미하며, 상기 헤테로시클로알킬 기는 탄소 원자 중 어느 하나 또는 존재하는 경우에 질소 원자를 통해 분자의 나머지에 부착되는 것이 가능하다.
상기 헤테로시클로알킬 기는 4-원 고리, 예컨대 예를 들어 아제티디닐, 옥세타닐 또는 티에타닐; 또는 5-원 고리, 예컨대 예를 들어 테트라히드로푸라닐, 1,3-디옥솔라닐, 티올라닐, 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 1,1-디옥시도티올라닐, 1,2-옥사졸리디닐, 1,3-옥사졸리디닐 또는 1,3-티아졸리디닐; 또는 6-원 고리, 예컨대 예를 들어 테트라히드로피라닐, 테트라히드로티오피라닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 디티아닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 1,3-디옥사닐, 1,4-디옥사닐 또는 1,2-옥사지나닐, 또는 7-원 고리, 예컨대 예를 들어 아제파닐, 1,4-디아제파닐 또는 1,4-옥사제파닐일 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
특히, "4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬"은 1개의 고리 질소 원자 및 임의로 일련의 N, O, S로부터의 1개의 추가의 고리 헤테로원자를 함유하는 상기 정의된 바와 같은 4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬을 의미한다. 보다 특히, "5- 또는 6-원 헤테로시클로알킬"은 1개의 고리 질소 원자 및 임의로 일련의 N, O로부터의 1개의 추가의 고리 헤테로원자를 함유하는 총 5 또는 6개의 고리 원자를 갖는 모노시클릭, 포화 헤테로사이클을 의미한다.
용어 "5- 내지 8-원 헤테로시클로알케닐"은 총 5, 6, 7 또는 8개의 고리 원자를 갖고, 1 또는 2개의 이중 결합 및 일련의 N, O, S로부터의 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 고리 헤테로원자를 함유하는 모노시클릭, 불포화, 비-방향족 헤테로사이클을 의미하고; 상기 헤테로시클로알케닐 기는 탄소 원자 중 어느 하나 또는 존재하는 경우에 질소 원자를 통해 분자의 나머지에 부착되는 것이 가능하다.
상기 헤테로시클로알케닐 기는, 예를 들어 4H-피라닐, 2H-피라닐, 2,5-디히드로-1H-피롤릴, [1,3]디옥솔릴, 4H-[1,3,4]티아디아지닐, 2,5-디히드로푸라닐, 2,3-디히드로푸라닐, 2,5-디히드로티오페닐, 2,3-디히드로티오페닐, 4,5-디히드로옥사졸릴 또는 4H-[1,4]티아지닐이다.
용어 "헤테로스피로시클로알킬"은 총 6, 7, 8, 9, 10 또는 11개의 고리 원자를 갖고, 2개의 고리가 1개의 공통 고리 탄소 원자를 공유하는 비시클릭, 포화 헤테로사이클을 의미하고, 상기 "헤테로스피로시클로알킬"은 일련의 N, O, S로부터의 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 고리 헤테로원자를 함유하고; 상기 헤테로스피로시클로알킬 기는 스피로 탄소 원자를 제외한 탄소 원자 중 어느 하나, 또는 존재하는 경우에 질소 원자를 통해 분자의 나머지에 부착되는 것이 가능하다.
상기 헤테로스피로시클로알킬 기는, 예를 들어 아자스피로[2.3]헥실, 아자스피로[3.3]헵틸, 옥사아자스피로[3.3]헵틸, 티아아자스피로[3.3]헵틸, 옥사스피로[3.3]헵틸, 옥사자스피로[5.3]노닐, 옥사자스피로[4.3]옥틸, 아자스피로[4,5]데실, 옥사자스피로[5.5]운데실, 디아자스피로[3.3]헵틸, 티아자스피로[3.3]헵틸, 티아자스피로[4.3]옥틸, 아자스피로[5.5]운데실, 또는 추가의 상동 스캐폴드, 예컨대 스피로[3.4]-, 스피로[4.4]-, 스피로[2.4]-, 스피로[2.5]-, 스피로[2.6]-, 스피로[3.5]-, 스피로[3.6]-, 스피로[4.5]- 및 스피로[4.6]- 중 하나이다.
용어 "융합된 헤테로시클로알킬"은 총 6, 7, 8, 9 또는 10개의 고리 원자를 갖고, 2개의 고리가 2개의 인접한 고리 원자를 공유하는 비시클릭, 포화 헤테로사이클을 의미하고, 상기 "융합된 헤테로시클로알킬"은 일련의 N, O, S로부터의 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 고리 헤테로원자를 함유하고; 상기 융합된 헤테로시클로알킬 기는 탄소 원자 중 어느 하나 또는 존재하는 경우에 질소 원자를 통해 분자의 나머지에 부착되는 것이 가능하다.
상기 융합된 헤테로시클로알킬 기는, 예를 들어 아자비시클로[3.3.0]옥틸, 아자비시클로[4.3.0]노닐, 디아자비시클로[4.3.0]노닐, 옥사자비시클로[4.3.0]노닐, 티아자비시클로[4.3.0]노닐 또는 아자비시클로[4.4.0]데실이다.
용어 "가교된 헤테로시클로알킬"은 총 7, 8, 9 또는 10개의 고리 원자를 갖고, 2개의 고리가 인접하지 않은 2개의 공통 고리 원자를 공유하는 비시클릭, 포화 헤테로사이클을 의미하고, 상기 "가교된 헤테로시클로알킬"은 일련의 N, O, S로부터의 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 고리 헤테로원자를 함유하고; 상기 가교된 헤테로시클로알킬 기는 스피로 탄소 원자를 제외한 탄소 원자 중 어느 하나, 또는 존재하는 경우에 질소 원자를 통해 분자의 나머지에 부착되는 것이 가능하다.
상기 가교된 헤테로시클로알킬 기는, 예를 들어 아자비시클로[2.2.1]헵틸, 옥사자비시클로[2.2.1]헵틸, 티아자비시클로[2.2.1]헵틸, 디아자비시클로[2.2.1]헵틸, 아자비시클로[2.2.2]옥틸, 디아자비시클로[2.2.2]옥틸, 옥사자비시클로[2.2.2]옥틸, 티아자비시클로[2.2.2]옥틸, 아자비시클로[3.2.1]옥틸, 디아자비시클로[3.2.1]옥틸, 옥사자비시클로[3.2.1]옥틸, 티아자비시클로[3.2.1]옥틸, 아자비시클로[3.3.1]노닐, 디아자비시클로[3.3.1]노닐, 옥사자비시클로[3.3.1]노닐, 티아자비시클로[3.3.1]노닐, 아자비시클로[4.2.1]노닐, 디아자비시클로[4.2.1]노닐, 옥사자비시클로[4.2.1]노닐, 티아자비시클로[4.2.1]노닐, 아자비시클로[3.3.2]데실, 디아자비시클로[3.3.2]데실, 옥사자비시클로[3.3.2]데실, 티아자비시클로[3.3.2]데실 또는 아자비시클로[4.2.2]데실이다.
용어 "헤테로아릴"은 5, 6, 8, 9, 10, 11, 12, 13 또는 14개의 고리 원자 ("5- 내지 14-원 헤테로아릴" 기), 특히 5, 6, 9 또는 10개의 고리 원자를 갖고, 일련의 N, O 및/또는 S로부터의 적어도 1개의 고리 헤테로원자 및 임의로 1, 2 또는 3개의 추가의 고리 헤테로원자를 함유하는 1가, 모노시클릭, 비시클릭 또는 트리시클릭 방향족 고리를 의미하고, 이는 고리 탄소 원자를 통해 또는 임의로 고리 질소 원자를 통해 (원자가에 의해 허용되는 경우에) 결합된다.
상기 헤테로아릴 기는 5-원 헤테로아릴 기, 예컨대 예를 들어 티에닐, 푸라닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 티아디아졸릴 또는 테트라졸릴; 또는 6-원 헤테로아릴 기, 예컨대 예를 들어 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐 또는 트리아지닐; 또는 트리시클릭 헤테로아릴 기, 예컨대 예를 들어 카르바졸릴, 아크리디닐 또는 페나지닐; 또는 9-원 헤테로아릴 기, 예컨대 예를 들어 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤족사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조트리아졸릴, 인다졸릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 인돌리지닐 또는 퓨리닐; 또는 10-원 헤테로아릴 기, 예컨대 예를 들어 퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 이소퀴놀리닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴녹살리닐 또는 프테리디닐일 수 있다.
일반적으로, 및 달리 언급되지 않는 한, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴렌 기는 그의 모든 가능한 이성질체 형태, 예를 들어: 분자의 나머지에 대한 연결 지점에 대한 호변이성질체 및 위치 이성질체를 포함한다. 따라서, 일부 예시적인 비제한적 예의 경우, 용어 피리디닐은 피리딘-2-일, 피리딘-3-일 및 피리딘-4-일을 포함하거나; 또는 용어 티에닐은 티엔-2-일 및 티엔-3-일을 포함한다.
본문에서, 예를 들어 "C1-C6-알킬", "C1-C6-할로알킬", "C1-C6-히드록시알킬", "C1-C6-알콕시" 또는 "C1-C6-할로알콕시"의 정의의 문맥에서 사용된 용어 "C1-C6"는 1 내지 6개의 유한수의 탄소 원자, 즉 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬 기를 의미한다.
추가로, 본문에서, 예를 들어 "C3-C8-시클로알킬"의 정의의 문맥에서 사용된 본원에 사용된 용어 "C3-C8"는 3 내지 8개의 유한수의 탄소 원자, 즉 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬 기를 의미한다.
값의 범위가 주어지는 경우에, 상기 범위는 상기 범위 내의 각각의 값 및 하위-범위를 포괄한다.
예를 들어:
"C1-C6"은 C1, C2, C3, C4, C5, C6, C1-C6, C1-C5, C1-C4, C1-C3, C1-C2, C2-C6, C2-C5, C2-C4, C2-C3, C3-C6, C3-C5, C3-C4, C4-C6, C4-C5, 및 C5-C6을 포괄하고;
"C2-C6"은 C2, C3, C4, C5, C6, C2-C6, C2-C5, C2-C4, C2-C3, C3-C6, C3-C5, C3-C4, C4-C6, C4-C5, 및 C5-C6을 포괄하고;
"C3-C10"은 C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9, C10, C3-C10, C3-C9, C3-C8, C3-C7, C3-C6, C3-C5, C3-C4, C4-C10, C4-C9, C4-C8, C4-C7, C4-C6, C4-C5, C5-C10, C5-C9, C5-C8, C5-C7, C5-C6, C6-C10, C6-C9, C6-C8, C6-C7, C7-C10, C7-C9, C7-C8, C8-C10, C8-C9 및 C9-C10을 포괄하고;
"C3-C8"은 C3, C4, C5, C6, C7, C8, C3-C8, C3-C7, C3-C6, C3-C5, C3-C4, C4-C8, C4-C7, C4-C6, C4-C5, C5-C8, C5-C7, C5-C6, C6-C8, C6-C7 및 C7-C8을 포괄하고;
"C3-C6"은 C3, C4, C5, C6, C3-C6, C3-C5, C3-C4, C4-C6, C4-C5, 및 C5-C6을 포괄하고;
"C4-C8"은 C4, C5, C6, C7, C8, C4-C8, C4-C7, C4-C6, C4-C5, C5-C8, C5-C7, C5-C6, C6-C8, C6-C7 및 C7-C8을 포괄하고;
"C4-C7"은 C4, C5, C6, C7, C4-C7, C4-C6, C4-C5, C5-C7, C5-C6 및 C6-C7을 포괄하고;
"C4-C6"은 C4, C5, C6, C4-C6, C4-C5 및 C5-C6을 포괄하고;
"C5-C10"은 C5, C6, C7, C8, C9, C10, C5-C10, C5-C9, C5-C8, C5-C7, C5-C6, C6-C10, C6-C9, C6-C8, C6-C7, C7-C10, C7-C9, C7-C8, C8-C10, C8-C9 및 C9-C10을 포괄하고;
"C6-C10"은 C6, C7, C8, C9, C10, C6-C10, C6-C9, C6-C8, C6-C7, C7-C10, C7-C9, C7-C8, C8-C10, C8-C9 및 C9-C10을 포괄한다.
본원에 사용된 용어 "이탈기"는 화학 반응에서 결합 전자를 갖는 안정한 종으로서 대체되는 원자 또는 원자단을 의미한다. 특히, 이러한 이탈기는 할라이드, 특히 플루오라이드, 클로라이드, 브로마이드 또는 아이오다이드, (메틸술포닐)옥시, [(트리플루오로메틸)술포닐]옥시, [(노나플루오로부틸)술포닐]옥시, (페닐술포닐)옥시, [(4-메틸페닐)술포닐]옥시, [(4-브로모페닐)술포닐]옥시, [(4-니트로페닐)술포닐]옥시, [(2-니트로페닐)술포닐]옥시, [(4-이소프로필페닐)술포닐]옥시, [(2,4,6-트리이소프로필페닐)술포닐]옥시, [(2,4,6-트리메틸페닐)술포닐]옥시, [(4-tert-부틸페닐)술포닐]옥시 및 [(4-메톡시페닐)술포닐]옥시를 포함하는 군으로부터 선택된다.
화학식 (I)의 화합물이 동위원소 변형체로서 존재하는 것이 가능하다. 따라서 본 발명은 화학식 (I)의 화합물의 1종 이상의 동위원소 변형체(들), 특히 화학식 (I)의 중수소-함유 화합물을 포함한다.
용어 화합물 또는 시약의 "동위원소 변형체"는 이러한 화합물을 구성하는 1종 이상의 동위원소의 비천연 비율을 나타내는 화합물로서 정의된다.
용어 "화학식 (I)의 화합물의 동위원소 변형체"는 이러한 화합물을 구성하는 1종 이상의 동위원소의 비천연 비율을 나타내는 화학식 (I)의 화합물로서 정의된다.
표현 "비천연 비율"은 그의 천연 존재비보다 높은 이러한 동위원소의 비율을 의미한다. 이와 관련하여 적용되는 동위원소의 천연 존재비는 문헌 ["Isotopic Compositions of the Elements 1997", Pure Appl. Chem., 70(1), 217-235, 1998]에 기재되어 있다.
이러한 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 플루오린, 염소, 브로민 및 아이오딘의 안정한 방사성 동위원소, 예컨대 각각 2H (중수소), 3H (삼중수소), 11C, 13C, 14C, 15N, 17O, 18O, 32P, 33P, 33S, 34S, 35S, 36S, 18F, 36Cl, 82Br, 123I, 124I, 125I, 129I 및 131I를 포함한다.
본원에 명시된 장애의 치료 및/또는 예방과 관련하여, 화학식 (I)의 화합물의 동위원소 변형체(들)는 바람직하게는 중수소를 함유한다 ("화학식 (I)의 중수소-함유 화합물"). 1종 이상의 방사성 동위원소, 예컨대 3H 또는 14C가 혼입된 화학식 (I)의 화합물의 동위원소 변형체는, 예를 들어 약물 및/또는 기질 조직 분포 연구에 유용하다. 이들 동위원소는 그의 혼입의 용이성 및 검출감도로 인해 특히 바람직하다. 양전자 방출 동위원소, 예컨대 18F 또는 11C가 화학식 (I)의 화합물에 혼입될 수 있다. 화학식 (I)의 화합물의 이들 동위원소 변형체는 생체내 영상화 용도에 유용하다. 화학식 (I)의 중수소-함유 및 13C-함유 화합물은 전임상 또는 임상 연구와 관련하여 질량 분광측정법 분석에 사용될 수 있다.
화학식 (I)의 화합물의 동위원소 변형체는 일반적으로 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 방법, 예컨대 본원의 반응식 및/또는 실시예에 기재된 방법에 의해, 시약을 상기 시약의 동위원소 변형체, 바람직하게는 중수소-함유 시약으로 치환함으로써 제조될 수 있다. 목적하는 중수소화 부위에 따라, 일부 경우에 D2O로부터의 중수소가 화합물 내로 직접 혼입되거나 또는 이러한 화합물을 합성하는 데 유용한 시약 내로 혼입될 수 있다. 중수소 기체가 또한 중수소를 분자 내로 혼입시키는 데 유용한 시약이다. 올레핀계 결합 및 아세틸렌계 결합의 촉매 중수소화는 중수소의 혼입을 위한 신속한 경로이다. 중수소 기체의 존재 하의 금속 촉매 (즉 Pd, Pt, 및 Rh)는 탄화수소를 함유하는 관능기 내의 수소를 중수소로 직접 교환하는 데 사용될 수 있다. 다양한 중수소화 시약 및 합성 빌딩 블록은, 예를 들어 C/D/N 이소토프스(C/D/N Isotopes, Quebec, Canada); 캠브리지 이소토프 래보러토리즈 인크.(Cambridge Isotope Laboratories Inc., Andover, MA, USA); 및 콤비포스 카탈리스츠, 인크.(CombiPhos Catalysts, Inc., Princeton, NJ, USA)와 같은 회사로부터 상업적으로 입수가능하다.
용어 "화학식 (I)의 중수소-함유 화합물"은 1개 이상의 수소 원자(들)가 1개 이상의 중수소 원자(들)에 의해 대체되고 화학식 (I)의 화합물의 각각의 중수소화 위치에서의 중수소의 존재비가 중수소의 천연 존재비인 약 0.015%보다 더 높은 화학식 (I)의 화합물로서 정의된다. 특히, 화학식 (I)의 중수소-함유 화합물에서 화학식 (I)의 화합물의 각각의 중수소화 위치에서의 중수소의 존재비는 상기 위치(들)에서 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70% 또는 80% 초과, 바람직하게는 90%, 95%, 96% 또는 97% 초과, 보다 더 바람직하게는 98% 또는 99% 초과이다. 각각의 중수소화 위치에서의 중수소의 존재비는 다른 중수소화 위치(들)에서의 중수소의 존재비와 독립적인 것으로 이해된다.
화학식 (I)의 화합물 내로의 1개 이상의 중수소 원자(들)의 선택적 혼입은 분자의 물리화학적 특성 (예컨대 예를 들어 산도 [C. L. Perrin, et al., J. Am. Chem. Soc., 2007, 129, 4490], 염기도 [C. L. Perrin et al., J. Am. Chem. Soc., 2005, 127, 9641], 친지성 [B. Testa et al., Int. J. Pharm., 1984, 19(3), 271]) 및/또는 대사 프로파일을 변경시킬 수 있고, 모 화합물 대 대사물의 비 또는 형성된 대사물의 양의 변화를 유발할 수 있다. 이러한 변화는 특정 치료 이점을 유도할 수 있고, 따라서 일부 상황에서 바람직할 수 있다. 대사물의 비가 변화되는, 대사의 감소된 속도 및 대사 스위칭이 보고되었다 (A. E. Mutlib et al., Toxicol. Appl. Pharmacol., 2000, 169, 102). 모 약물 및 대사물에 대한 노출에서의 이들 변화는 화학식 (I)의 중수소-함유 화합물의 약역학, 내약성 및 효능과 관련하여 중요한 결과를 가질 수 있다. 일부 경우에 중수소 치환은 바람직하지 않거나 독성인 대사물의 형성을 감소시키거나 제거하고, 목적하는 대사물의 형성을 증진시킨다 (예를 들어 네비라핀: A. M. Sharma et al., Chem. Res. Toxicol., 2013, 26, 410; 에파비렌즈: A. E. Mutlib et al., Toxicol. Appl. Pharmacol., 2000, 169, 102). 다른 경우에 중수소화의 주요 효과는 전신 클리어런스율을 감소시키는 것이다. 그 결과, 화합물의 생물학적 반감기가 증가된다. 잠재적 임상 이익은 감소된 피크 수준 및 증가된 최저 수준으로 유사한 전신 노출을 유지하는 능력을 포함할 것이다. 이는 특정한 화합물의 약동학적/약역학적 관계에 따라 보다 낮은 부작용 및 증진된 효능을 유도할 수 있다. ML-337 (C. J. Wenthur et al., J. Med. Chem., 2013, 56, 5208) 및 오다나카팁 (K. Kassahun et al., WO2012/112363)은 이러한 중수소 효과에 대한 예이다. 감소된 대사율이 전신 클리어런스율을 변화시키지 않으면서 약물의 노출을 증가시키는 또 다른 사례가 보고되었다 (예를 들어, 로페콕시브: F. Schneider et al., Arzneim. Forsch. / Drug. Res., 2006, 56, 295; 텔라프레비르: F. Maltais et al., J. Med. Chem., 2009, 52, 7993). 이러한 효과를 나타내는 중수소화 약물은 감소된 투여 요건 (예를 들어 목적하는 효과를 달성하기 위한 보다 낮은 수의 용량 또는 보다 낮은 투여량)을 가질 수 있고/거나 보다 낮은 대사물 로드를 생성할 수 있다.
화학식 (I)의 화합물은 대사를 위한 다수의 잠재적 공격 부위를 가질 수 있다. 물리화학적 특성 및 대사 프로파일에 대한 상기 기재된 효과를 최적화하기 위해, 1개 이상의 중수소-수소 교환(들)의 특정 패턴을 갖는 화학식 (I)의 중수소-함유 화합물이 선택될 수 있다. 특히, 화학식 (I)의 중수소-함유 화합물(들)의 중수소 원자(들)는 탄소 원자에 부착되고/거나, 대사 효소, 예컨대 예를 들어 시토크롬 P450에 대한 공격 부위인 화학식 (I)의 화합물의 위치에 위치한다.
복수 형태의 단어 화합물들, 염들, 다형체들, 수화물들, 용매화물들 등이 본원에 사용되는 경우에, 이는 또한 단일 화합물, 염, 다형체, 이성질체, 수화물, 용매화물 등을 의미하는 것으로 간주된다.
"안정한 화합물" 또는 "안정한 구조"는 반응 혼합물로부터 유용한 정도의 순도로의 단리 및 효과적인 치료제로의 제제화를 견디기에 충분히 강건한 화합물을 의미한다.
본 발명의 화합물은 목적하는 다양한 치환기의 위치 및 성질에 따라 1개 이상의 비대칭 중심을 임의로 함유한다. 1개 이상의 비대칭 탄소 원자가 (R) 또는 (S) 배위로 존재하는 것이 가능하며, 이는 단일 비대칭 중심의 경우에는 라세미 혼합물을 생성할 수 있고, 다중 비대칭 중심의 경우에는 부분입체이성질체 혼합물을 생성할 수 있다. 특정 경우에, 주어진 결합, 예를 들어 명시된 화합물의 2개의 치환된 방향족 고리에 인접한 중심 결합에 대한 제한된 회전으로 인해 비대칭이 또한 존재할 수 있다.
바람직한 화합물은 보다 바람직한 생물학적 활성을 생성하는 것들이다. 본 발명의 화합물의 분리된, 순수한 또는 부분적으로 정제된 이성질체 및 입체이성질체 또는 라세미 또는 부분입체이성질체 혼합물이 또한 본 발명의 범주 내에 포함된다. 이러한 물질의 정제 및 분리는 관련 기술분야에 공지된 표준 기술에 의해 달성될 수 있다.
바람직한 이성질체는 보다 바람직한 생물학적 활성을 생성하는 것이다. 본 발명의 화합물의 이들 분리된, 순수한 또는 부분적으로 정제된 이성질체 또는 라세미 혼합물이 또한 본 발명의 범주 내에 포함된다. 이러한 물질의 정제 및 분리는 관련 기술분야에 공지된 표준 기술에 의해 달성될 수 있다.
광학 이성질체는 통상의 방법에 따른 라세미 혼합물의 분할에 의해, 예를 들어 광학 활성 산 또는 염기를 사용한 부분입체이성질체 염의 형성 또는 공유 부분입체이성질체의 형성에 의해 수득될 수 있다. 적절한 산의 예는 타르타르산, 디아세틸타르타르산, 디톨루오일타르타르산 및 캄포르술폰산이다. 부분입체이성질체의 혼합물은 그의 물리적 및/또는 화학적 차이에 기초하여 관련 기술분야에 공지된 방법, 예를 들어 크로마토그래피 또는 분별 결정화에 의해 그의 개별 부분입체이성질체로 분리될 수 있다. 이어서 광학 활성 염기 또는 산은 분리된 부분입체이성질체 염으로부터 유리된다. 광학 이성질체의 분리를 위한 상이한 방법은 거울상이성질체의 분리를 최대화하도록 최적으로 선택된, 통상적인 유도체화의 존재 또는 부재 하의 키랄 크로마토그래피 (예를 들어, 키랄 상을 사용하는 HPLC 칼럼)의 사용을 수반한다. 키랄 상을 사용하는 적합한 HPLC 칼럼, 예컨대 다이셀(Daicel)에 의해 제작된 칼럼, 예를 들어 특히 키라셀(Chiracel) OD 및 키라셀 OJ가 상업적으로 입수가능하며, 이들은 모두 상용적으로 선택가능하다. 유도체화를 수반하거나 수반하지 않는 효소적 분리가 또한 유용하다. 본 발명의 광학 활성 화합물은 마찬가지로 광학 활성 출발 물질을 이용하는 키랄 합성에 의해 수득될 수 있다.
상이한 유형의 이성질체를 서로 구별하기 위해, IUPAC 규칙 섹션 E (Pure Appl Chem 45, 11-30, 1976)를 참조한다.
본 발명은 본 발명의 화합물의 모든 가능한 입체이성질체를 단일 입체이성질체로서, 또는 임의의 비의 상기 입체이성질체, 예를 들어 (R)- 또는 (S)- 이성질체의 임의의 혼합물로서 포함한다. 본 발명의 화합물의 단일 입체이성질체, 예를 들어 단일 거울상이성질체 또는 단일 부분입체이성질체의 단리는 임의의 적합한 최신 기술 방법, 예컨대 예를 들어 크로마토그래피, 특히 키랄 크로마토그래피에 의해 달성된다.
추가로, 본 발명의 화합물은 호변이성질체로서 존재할 수 있다. 예를 들어, 헤테로아릴 기로서 이미다조피리딘 모이어티를 함유하는 본 발명의 임의의 화합물은 예를 들어 1H 호변이성질체 또는 3H 호변이성질체, 또는 심지어 임의의 양의 2종의 호변이성질체, 즉 하기의 혼합물로서 존재할 수 있다:
Figure pct00008
본 발명은 본 발명의 화합물의 모든 가능한 호변이성질체를 단일 호변이성질체로서, 또는 임의의 비의 상기 호변이성질체의 임의의 혼합물로서 포함한다.
추가로, 본 발명의 화합물은 본 발명의 화합물의 적어도 1개의 질소가 산화된 것으로 정의된 N-옥시드로서 존재할 수 있다. 본 발명은 모든 이러한 가능한 N-옥시드를 포함한다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물의 유용한 형태, 예컨대 대사물, 수화물, 용매화물, 전구약물, 염, 특히 제약상 허용되는 염, 및/또는 공침전물을 포함한다.
본 발명의 화합물은 수화물로서 또는 용매화물로서 존재할 수 있으며, 여기서 본 발명의 화합물은 화합물의 결정 격자의 구조적 요소로서 극성 용매, 특히 예를 들어 물, 메탄올 또는 에탄올을 함유한다. 극성 용매, 특히 물의 양은 화학량론적 또는 비-화학량론적 비로 존재할 수 있다. 화학량론적 용매화물, 예를 들어 수화물의 경우에, 각각 헤미-, (세미-), 모노-, 세스퀴-, 디-, 트리-, 테트라-, 펜타- 등의 용매화물 또는 수화물이 가능하다. 본 발명은 이러한 모든 수화물 또는 용매화물을 포함한다.
추가로, 본 발명의 화합물은 유리 형태로, 예를 들어 유리 염기로서, 또는 유리 산으로서, 또는 쯔비터이온으로서 존재하거나, 또는 염의 형태로 존재하는 것이 가능하다. 상기 염은 임의의 염, 유기 또는 무기 부가염, 특히 임의의 제약상 허용되는 유기 또는 무기 부가염일 수 있으며, 이는 통상적으로 제약에서 사용되거나, 또는 예를 들어 본 발명의 화합물을 단리 또는 정제하는 데 사용된다.
용어 "제약상 허용되는 염"은 본 발명의 화합물의 무기 또는 유기 산 부가염을 지칭한다. 예를 들어, 문헌 [S. M. Berge, et al. "Pharmaceutical Salts," J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19]을 참조한다.
본 발명의 화합물의 적합한 제약상 허용되는 염은, 예를 들어 충분히 염기성인, 예를 들어 쇄 또는 고리 내에 질소 원자를 보유하는 본 발명의 화합물의 산 부가염, 예컨대 무기 산 또는 "미네랄 산", 예컨대 예를 들어 염산, 브로민화수소산, 아이오딘화수소산, 황산, 술팜산, 이황산, 인산 또는 질산, 또는 유기 산, 예컨대 예를 들어 포름산, 아세트산, 아세토아세트산, 피루브산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산, 부티르산, 헥산산, 헵탄산, 운데칸산, 라우르산, 벤조산, 살리실산, 2-(4-히드록시벤조일)-벤조산, 캄포르산, 신남산, 시클로펜탄프로피온산, 디글루콘산, 3-히드록시-2-나프토산, 니코틴산, 파모산, 펙틴산, 3-페닐프로피온산, 피발산, 2-히드록시에탄술폰산, 이타콘산, 트리플루오로메탄술폰산, 도데실황산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산, 파라-톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 2-나프탈렌술폰산, 나프탈린디술폰산, 캄포르술폰산, 시트르산, 타르타르산, 스테아르산, 락트산, 옥살산, 말론산, 숙신산, 말산, 아디프산, 알긴산, 말레산, 푸마르산, D-글루콘산, 만델산, 아스코르브산, 글루코헵탄산, 글리세로인산, 아스파르트산, 술포살리실산 또는 티오시안산과의 산 부가염일 수 있다.
추가로, 충분히 산성인 본 발명의 화합물의 또 다른 적합한 제약상 허용되는 염은 알칼리 금속 염, 예를 들어 나트륨 또는 칼륨 염, 알칼리 토금속 염, 예를 들어 칼슘, 마그네슘 또는 스트론튬 염, 또는 알루미늄 또는 아연 염, 또는 암모니아로부터 또는 1 내지 20개의 탄소 원자를 갖는 유기 1급, 2급 또는 3급 아민, 예컨대 에틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 에틸디이소프로필아민, 모노에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 디시클로헥실아민, 디메틸아미노에탄올, 디에틸아미노에탄올, 트리스(히드록시메틸)아미노메탄, 프로카인, 디벤질아민, N-메틸모르폴린, 아르기닌, 리신, 1,2-에틸렌디아민, N-메틸피페리딘, N-메틸-글루카민, N,N-디메틸-글루카민, N-에틸-글루카민, 1,6-헥산디아민, 글루코사민, 사르코신, 세리놀, 2-아미노-1,3-프로판디올, 3-아미노-1,2-프로판디올, 4-아미노-1,2,3-부탄트리올로부터 유래된 암모늄 염, 또는 1 내지 20개의 탄소 원자를 갖는 4급 암모늄 이온, 예컨대 테트라메틸암모늄, 테트라에틸암모늄, 테트라(n-프로필)암모늄, 테트라(n-부틸)암모늄, N-벤질-N,N,N-트리메틸암모늄, 콜린 또는 벤즈알코늄과의 염이다.
관련 기술분야의 통상의 기술자는 청구된 화합물의 산 염이 다수의 공지된 방법 중 임의의 것을 통해 화합물을 적절한 무기 또는 유기 산과 반응시킴으로써 제조되는 것이 가능하다는 것을 추가로 인지할 것이다. 대안적으로, 본 발명의 산성 화합물의 알칼리 및 알칼리 토금속 염은 다양한 공지된 방법을 통해 본 발명의 화합물을 적절한 염기와 반응시킴으로써 제조된다.
본 발명은 본 발명의 화합물의 모든 가능한 염을 단일 염으로서, 또는 임의의 비의 상기 염의 임의의 혼합물로서 포함한다.
본문에서, 특히 실험 섹션에서, 본 발명의 중간체 및 실시예의 합성을 위해, 화합물이 상응하는 염기 또는 산과의 염 형태로서 언급되는 경우에, 각각의 제조 및/또는 정제 방법에 의해 수득된 바와 같은 상기 염 형태의 정확한 화학량론적 조성은 대부분의 경우에 미지이다.
달리 명시되지 않는 한, 염과 관련된 화학 명칭 또는 구조식에 대한 접미어, 예컨대 "히드로클로라이드", "트리플루오로아세테이트", "나트륨 염", 또는 "x HCl", "x CF3COOH", "x Na+"는, 예를 들어 염 형태의 화학량론이 명시되지 않은 염 형태를 의미한다.
이는 합성 중간체 또는 실시예 화합물 또는 그의 염이 기재된 제조 및/또는 정제 방법에 의해, (정의된 경우에) 미지의 화학량론적 조성을 갖는 용매화물, 예컨대 수화물로서 수득된 경우에 유사하게 적용된다.
또한, 본 발명은 본 발명의 화합물의 모든 가능한 결정질 형태 또는 다형체를 단일 다형체로서, 또는 임의의 비의 1종 초과의 다형체의 혼합물로서 포함한다.
더욱이, 본 발명은 또한 본 발명에 따른 화합물의 전구약물을 포함한다. 여기서 용어 "전구약물"은 그 자체가 생물학적으로 활성 또는 불활성일 수 있지만, 체내에서 그의 체류 시간 동안 본 발명에 따른 화합물로 (예를 들어 대사적으로 또는 가수분해적으로) 전환되는 화합물을 나타낸다.
제1 측면의 대안적 실시양태에 따르면, 본 발명은
C가 하기 마크로시클릭 킬레이트화제 마크로파이고, 여기서 치환기 R은 피리딘 고리의 임의의 유리 탄소 원자에 부착되고:
Figure pct00009
여기서 R= NH2 또는 CH2CH2COOH인 상기 화학식 (I)의 화합물을 포함한다.
C가 또한 하기 마크로시클릭 킬레이트화제 마크로파일 수 있고:
Figure pct00010
여기서 R= NH2 또는 CH2CH2COOH이다.
제1 측면의 제2 실시양태에 따르면, 본 발명은
C가 하기 마크로시클릭 킬레이트화제 마크로파-NH2이고:
Figure pct00011
여기서 아미노 치환기 또는 카르복실산 기는 L 또는 V와 아미드 결합을 형성하는 데 사용되고, n은 2이고, V는 모노클로날 항체인 상기 화학식 (I)의 화합물, 및 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물 및 염, 및 그의 혼합물을 포함한다.
제1 측면의 제3 실시양태에 따르면, 본 발명은
C가 하기 마크로시클릭 킬레이트화제 마크로파-NH2이고:
Figure pct00012
여기서 아미노 치환기 또는 카르복실산 기는 L 또는 V와 아미드 결합을 형성하는 데 사용되고, n은 3이고, V는 모노클로날 항체인 상기 화학식 (I)의 화합물, 및 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물 및 염, 및 그의 혼합물을 포함한다.
제1 측면의 제4 실시양태에 따르면, 본 발명은
C가 하기 마크로시클릭 킬레이트화제 마크로파-NH2이고:
Figure pct00013
여기서 아미노 치환기 또는 카르복실산 기는 L 또는 V와 아미드 결합을 형성하는 데 사용되고, n은 4이고, V는 모노클로날 항체인 상기 화학식 (I)의 화합물, 및 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물 및 염, 및 그의 혼합물을 포함한다.
제1 측면의 제5 실시양태에 따르면, 본 발명은
C가 하기 마크로시클릭 킬레이트화제 마크로파-NH2이고:
Figure pct00014
여기서 아미노 치환기 또는 카르복실산 기가 L 또는 V와 아미드 결합을 형성하는 데 사용되고, n이 4 초과 20 미만이고, V가 모노클로날 항체인 상기 화학식 (I)의 화합물, 및 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물 및 염, 및 그의 혼합물을 포함한다.
제1 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은
C가 하기 마크로시클릭 킬레이트화제 마크로파-NH2이고:
Figure pct00015
여기서 n은 4이고, V는 모노클로날 항체이고, C는 디글리콜산 스페이서로 변형된 테트라아미노 백본을 통해 연결된 것인 상기 화학식 (I)의 화합물, 및 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물 및 염, 및 그의 혼합물을 포함한다.
제1 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은
C가 또한 하기 마크로시클릭 킬레이트화제 마크로파일 수 있고:
Figure pct00016
여기서 n은 4이고, V는 모노클로날 항체이고, C는 프로피온산 스페이서를 통해 테트라아미노 백본에 연결된 것인 상기 화학식 (I)의 화합물, 및 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물 및 염, 및 그의 혼합물을 포함한다.
제1 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은
C가 하기 마크로시클릭 킬레이트화제 마크로파이고:
Figure pct00017
여기서 n은 4이고, V는 모노클로날 항체이고, C는 프로피온산 스페이서를 통해 테트라아미노 백본에 연결된 것인 상기 화학식 (I)의 화합물, 및 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물 및 염, 및 그의 혼합물을 포함한다.
원래의 우선권 출원은 하기를 청구하였다:
1. 하기 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물 또는 염, 또는 그의 혼합물:
[(C)n-L]-(V)m (I)
여기서 C는 마크로시클릭 킬레이트화제 마크로파를 나타내고, L은 C의 공유 부착을 위한 다중 관능기를 포함하는 다관능성 링커 모이어티를 나타내고, V는 조직-표적화 모이어티이고, 여기서 n >1이고, m은 1 내지 5이다.
2. 제1항에 있어서, 알파-방출 방사성동위원소를 추가로 포함하는 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물 또는 염, 또는 그의 혼합물.
3. 제2항에 있어서, 알파-방출 방사성동위원소가 라듐-223, 라듐-224, Bi-212, Bi-213 및 악티늄-225로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물 또는 염, 또는 그의 혼합물.
4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 조직-표적화 모이어티가 모노클로날 항체인 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물 또는 염, 또는 그의 혼합물.
5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
C가 하기 마크로시클릭 킬레이트화제 마크로파이고:
Figure pct00018
여기서 아미노 치환기 또는 카르복실산 기가 L 또는 V와 아미드 결합을 형성하는 데 사용되고, n이 2이고, V가 모노클로날 항체인 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물 또는 염, 또는 그의 혼합물.
6. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
C가 하기 마크로시클릭 킬레이트화제 마크로파이고:
Figure pct00019
여기서 아미노 치환기 또는 카르복실산 기가 L 또는 V와 아미드 결합을 형성하는 데 사용되고, n이 3이고, V가 모노클로날 항체인 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물 또는 염, 또는 그의 혼합물.
7. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
C가 하기 마크로시클릭 킬레이트화제 마크로파이고:
Figure pct00020
여기서 아미노 치환기 또는 카르복실산 기가 L 또는 V와 아미드 결합을 형성하는 데 사용되고, n이 4이고, V가 모노클로날 항체인 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물 또는 염, 또는 그의 혼합물.
8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법이며, 상기 방법은 하기 화학식 (II)의 중간체 화합물을:
[(X)p'-C]n-L (II)
(여기서 C, L, n 및 m 및 m은 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같음)
V와 반응시켜
(여기서 V는 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같음)
하기 화학식 (I)의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는 방법:
[(C)n-L]-(V)m (I)
(여기서 C, L, V, n 및 m은 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같음).
9. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 질환의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물.
10. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물 및 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물.
11.
· 1종 이상의 제1 활성 성분, 특히 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물, 및
· 1종 이상의 추가의 활성 성분, 특히 항암제
를 포함하는 제약 조합물.
12. 질환의 치료 또는 예방을 위한 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물의 용도.
13. 질환의 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조를 위한 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물의 용도.
14. 제9항, 제12항 및 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 질환이 과다증식성 장애, 예컨대 예를 들어 종양학적 장애인 용도.
제1 측면의 특정한 추가 실시양태에서, 본 발명은 표제 "본 발명의 제1 측면의 추가 실시양태" 하에 상기 언급된 실시양태 중 2개 이상의 조합을 포함한다.
본 발명은 상기 화학식 (I)의 화합물의 본 발명의 임의의 실시양태 또는 측면 내의 임의의 하위-조합을 포함한다.
본 발명은 하기 본문의 실시예 섹션에 개시된 화학식 (I)의 화합물을 포함한다.
화학식 (I)의 본 발명에 따른 화합물은 하기 반응식 1 및 2에 따라 제조될 수 있다. 하기 기재된 반응식 및 절차는 본 발명의 화학식 (I)의 화합물로의 합성 경로를 예시하며, 제한하는 것으로 의도되지 않는다. 반응식 1 및 2에 예시된 바와 같은 변환 순서는 다양한 방식으로 변형될 수 있음이 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 명백하다. 따라서, 이들 반응식에 예시된 변환 순서는 제한하는 것으로 의도되지 않는다. 또한, 임의의 치환기의 상호전환은 예시된 변환 전 및/또는 후에 달성될 수 있다. 이들 변형은 예컨대 보호기의 도입, 보호기의 절단, 관능기의 환원 또는 산화, 할로겐화, 금속화, 치환 또는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 다른 반응일 수 있다. 이들 변환은 치환기의 추가의 상호전환을 가능하게 하는 관능기를 도입하는 것을 포함한다. 적절한 보호기 및 그의 도입 및 절단은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있다 (예를 들어, 문헌 [T.W. Greene and P.G.M. Wuts in Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, Wiley 1999] 참조). 구체적 예는 후속 단락에 기재되어 있다.
화학식 (I)의 화합물의 제조를 위한 2가지 경로가 반응식 1 및 2에 기재되어 있다.
반응식 1
Figure pct00021
반응식 1: 화학식 (I)의 화합물의 제조 경로, 여기서 C, L, V, n 및 m은 상기 화학식 (I)에 주어진 바와 같은 의미를 갖고, X는 관능기 또는 보다 바람직하게는 반응성 관능기이고, p는 1-10이고, p'는 1-10이고, 보다 바람직하게는 p 및 p'는 1-4임.
킬레이트화제 C는 예를 들어 폴리-아민 함유 백본인 L에의 추가 접합을 위해 반응성 관능기 X, 예컨대 예를 들어 NHS 에스테르, TFP 에스테르, HOBt 에스테르, HOAt 에스테르 또는 NSC 기로 활성화될 수 있다. C와 L 사이에 생성되는 아미드 결합 또는 티오우레아 결합의 형성은 수성 또는 유기 용매 중에서 pH 7 내지 11에서 실온 또는 승온에서 수행될 수 있다. 중간체 및 생성물의 단리는 예를 들어 정제용 HPLC 또는 다른 공지된 분리 기술로 수행될 수 있다. 표적화 모이어티 V로의 하기 화학식 (II)의 다량체 킬레이트화제
Figure pct00022
의 접합은 V와 아미드 결합 또는 티오우레아 결합을 형성하는 반응성 관능기, 예컨대 NHS 에스테르, TFP 에스테르 또는 NSC 기인 X에 의해, 예를 들어 항체의 리신 측쇄 아미노 기에의 접합에 의해 달성되어, 상기 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물을 제조할 수 있다.
반응식 2
Figure pct00023
반응식 2: 화학식 (I)의 화합물의 제조를 위한 경로, 여기서 C, L, V, n 및 m은 상기 화학식 (I)에 주어진 바와 같은 의미를 갖고, X는 반응성 관능기임.
킬레이트화제 C는 예를 들어 보호된 반응성 관능기를 함유하는 폴리-아민 함유 백본인 L에 접합될 수 있다. C와 L 사이에 생성되는 아미드 결합 또는 티오우레아 결합의 형성은 수성 또는 유기 용매 중에서 pH 7 내지 11에서 실온 또는 승온에서 수행될 수 있다. 중간체 및 생성물의 단리는 예를 들어 정제용 HPLC 또는 다른 공지된 분리 기술로 수행될 수 있다. 표적화 모이어티 V로의 하기 화학식 (III)의 다량체 킬레이트화제
Figure pct00024
의 접합은 V와 아미드 결합 또는 티오우레아 결합을 형성하는 반응성 관능기, 예컨대 NHS 에스테르, TFP 에스테르 또는 NSC 기인 X에 의해, 예를 들어 항체의 리신 측쇄 아미노 기에의 접합에 의해 달성되어, 상기 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물을 제조할 수 있다. 구체적 예는 실험 섹션에 기재되어 있다.
본 발명은 하기 본문의 실시예 섹션에 개시된 화학식 (II) 및 화학식 (III)에 의해 정의된 중간체 화합물을 포함한다.
본 발명은 상기 화학식 (II) 및 (III)의 중간체 화합물의 본 발명의 임의의 실시양태 또는 측면 내의 임의의 하위-조합을 포함한다.
본 발명의 화학식 (I)의 화합물은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 임의의 방법에 의해 본원에 기재된 바와 같은 임의의 염, 바람직하게는 제약상 허용되는 염으로 전환될 수 있다. 유사하게, 본 발명의 화학식 (I)의 화합물의 임의의 염은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 임의의 방법에 의해 유리 화합물로 전환될 수 있다.
본 발명의 화학식 (I)의 화합물은 유익한 약리학적 작용 스펙트럼 및 약동학적 프로파일을 입증하며, 이들 둘 다는 예측할 수 없었던 것이다. 본 발명의 화합물은 놀랍게도 표적을 효과적으로 억제하는 것으로 밝혀졌고, 따라서 상기 화합물은 인간 및 동물에서 질환, 바람직하게는 과다증식성 장애의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 세포 증식 및/또는 세포 분열의 억제, 차단, 감소, 저하 등, 및/또는 아폽토시스의 생성에 이용될 수 있다. 이 방법은 장애의 치료를 필요로 하는 인간을 포함한 포유동물에게 장애를 치료하는 데 효과적인 양의 본 발명의 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 이성질체, 다형체, 대사물, 수화물, 용매화물 또는 에스테르를 투여하는 것을 포함한다.
과다증식성 장애는, 예를 들어 건선, 켈로이드, 및 피부에 영향을 미치는 다른 증식증, 양성 전립선 비대증 (BPH), 고형 종양, 예컨대 유방암, 호흡기도암, 뇌암, 생식 기관암, 소화관암, 요로암, 안암, 간암, 피부암, 두경부암, 갑상선암, 부갑상선암 및 그의 원격 전이를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 이들 장애는 또한 림프종, 육종 및 백혈병을 포함한다.
유방암의 예는 침습성 관 암종, 침습성 소엽성 암종, 관 상피내 암종 및 소엽성 상피내 암종을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
호흡기도암의 예는 소세포 및 비소세포 폐 암종, 뿐만 아니라 기관지 선종 및 흉막폐 모세포종을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
뇌암의 예는 뇌간 및 시상하부 신경교종, 소뇌 및 대뇌 성상세포종, 수모세포종, 상의세포종, 뿐만 아니라 신경외배엽 및 송과체 종양을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
웅성 생식 기관의 종양은 전립선암 및 고환암을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
자성 생식 기관의 종양은 자궁내막암, 자궁경부암, 난소암, 질암 및 외음부암, 뿐만 아니라 자궁의 육종을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
소화관의 종양은 항문암, 결장암, 결장 직장암, 식도암, 담낭암, 위암, 췌장암, 직장암, 소장암 및 타액선암을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
요로의 종양은 방광암, 음경암, 신장암, 신우암, 요관암, 요도암 및 인간 유두상 신암을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
안암은 안내 흑색종 및 망막모세포종을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
간암의 예는 간세포성 암종 (섬유층판성 변이체를 갖거나 갖지 않는 간 세포 암종), 담관암종 (간내 담관 암종), 및 혼합 간세포성 담관암종을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
피부암은 편평 세포 암종, 카포시 육종, 악성 흑색종, 메르켈 세포 피부암 및 비-흑색종 피부암을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
두경부암은 후두암, 하인두암, 비인두암, 구인두암, 구순암 및 구강암 및 편평 세포를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
림프종은 AIDS-관련 림프종, 비-호지킨 림프종, 피부 T-세포 림프종, 버킷 림프종, 호지킨병, 및 중추 신경계의 림프종을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
육종은 연부 조직의 육종, 골육종, 악성 섬유성 조직구종, 림프육종 및 횡문근육종을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
백혈병은 급성 골수성 백혈병, 급성 림프모구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수 백혈병 및 모발상 세포 백혈병을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
본 발명은 또한 과도한 및/또는 비정상적 혈관신생과 연관된 질환을 비롯한 혈관신생 장애를 치료하는 방법을 제공한다.
혈관신생의 부적절한 이소성 발현은 유기체에 유해할 수 있다. 다수의 병리학적 상태는 외래 혈관의 성장과 연관된다. 이들은, 예를 들어 당뇨병성 망막병증, 허혈성 망막-정맥 폐쇄, 및 미숙아 망막병증 [Aiello et al., New Engl. J. Med., 1994, 331, 1480 ; Peer et al., Lab. Invest., 1995, 72, 638], 연령-관련 황반 변성 (AMD) [Lopez et al., Invest. Opththalmol. Vis. Sci., 1996, 37, 855], 신생혈관 녹내장, 건선, 수정체후 섬유증식증, 혈관섬유종, 염증, 류마티스 관절염 (RA), 재협착, 스텐트내 재협착, 혈관 이식편 재협착 등을 포함한다. 또한, 암성 및 신생물성 조직과 연관된 증가된 혈액 공급은 성장을 촉진하여 급속한 종양 확장 및 전이를 유도한다. 더욱이, 종양에서의 새로운 혈관 및 림프관의 성장은 재생 세포에 대한 탈출 경로를 제공하여, 암의 전이 및 그에 따른 확산을 촉진한다. 따라서, 본 발명의 화학식 (I)의 화합물은, 예를 들어 혈관 형성을 억제 및/또는 감소시킴으로써; 내피 세포 증식, 또는 혈관신생에 수반되는 다른 유형을 억제, 차단, 저하, 감소 등을 시킴으로써, 뿐만 아니라 이러한 세포 유형의 세포 사멸 또는 아폽토시스를 유발함으로써 상기 언급된 혈관신생 장애 중 임의의 것을 치료 및/또는 예방하는 데 이용될 수 있다.
이들 장애는 인간에서 잘 특징화되어 있지만, 또한 다른 포유동물에서 유사한 병인으로 존재하고, 본 발명의 제약 조성물을 투여함으로써 치료될 수 있다.
본원 전반에 걸쳐 언급된 용어 "치료하는" 또는 "치료"는 통상적으로, 예를 들어 질환 또는 장애, 예컨대 암종의 상태를 퇴치, 완화, 감소, 경감, 개선시키기 위한 대상체의 관리 또는 치유에 사용된다.
바람직하게는, 본 발명의 표적화된 알파 요법은 비-호지킨 림프종 또는 B-세포 신생물, 유방암, 결장직장암, 자궁내막암, 위암, 급성 골수성 백혈병, 전립선암 또는 뇌암, 중피종, 난소암, 폐암 또는 췌장암의 치료를 위한 것이다. 전형적으로, 본 발명의 조합 요법은 난소암, 유방암, 위암, 폐암, 결장직장암 또는 급성 골수성 백혈병의 치료에 사용될 것이다.
일반적으로, 본 발명의 화합물 또는 제약 조성물과 조합된 화학요법제 및/또는 항암제의 사용은
1. 작용제 단독의 투여와 비교하여 종양의 성장을 감소시키거나 또는 심지어 종양을 제거하는 데 있어서 보다 우수한 효능을 제공하고/거나,
2. 보다 적은 양으로 투여되는 화학요법제의 투여를 제공하고/거나,
3. 단일 작용제 화학요법 및 특정의 다른 조합 요법에 의해 관찰되는 것보다 더 적은 유해한 약리학적 합병증을 갖는, 환자에서 내약성이 우수한 화학요법 치료를 제공하고/거나,
4. 포유동물, 특히 인간에서 보다 광범위한 스펙트럼의 상이한 암 유형의 치료를 제공하고/거나,
5. 치료되는 환자 중에서 보다 높은 반응률을 제공하고/거나,
6. 표준 화학요법 치료와 비교하여 치료되는 환자 중에서 보다 긴 생존 시간을 제공하고/거나,
7. 보다 긴 종양 진행 시간을 제공하고/거나,
8. 다른 암 작용제 조합물이 길항 효과를 생성하는 공지된 경우와 비교하여, 적어도 단독으로 사용된 작용제의 효능 및 내약성만큼 우수한 효능 및 내약성 결과를 제공할 것이다.
또한, 본 발명의 화학식 (I)의 화합물은 또한 방사선요법 및/또는 외과적 개입과 조합하여 사용될 수 있다.
본 발명의 추가 실시양태에서, 본 발명의 화학식 (I)의 화합물은 세포를 방사선에 대해 감작화시키는 데 사용될 수 있으며, 즉 세포의 방사선 처리 전에 세포를 본 발명의 화합물로 처리하는 것은 세포가 본 발명의 화합물로의 임의의 처리의 부재 하에 있는 경우보다 세포가 DNA 손상 및 세포 사멸에 보다 감수성이게 한다. 한 측면에서, 세포는 본 발명의 화학식 (I)의 적어도 1종의 화합물로 처리된다.
따라서, 본 발명은 또한 세포에 본 발명의 1종 이상의 화합물을 통상의 방사선 요법과 조합하여 투여하는, 세포를 사멸시키는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 세포를 세포 사멸을 유발하거나 유도하기 위한 세포의 처리 전에 세포를 본 발명의 화학식 (I)의 1종 이상의 화합물로 처리하는, 세포를 세포 사멸에 대해 보다 감수성이게 하는 방법을 제공한다. 한 측면에서, 세포를 본 발명의 화학식 (I)의 1종 이상의 화합물로 처리한 후에, 세포를 적어도 1종의 화합물 또는 적어도 1종의 방법 또는 그의 조합으로 처리하여, 정상 세포의 기능을 억제하거나 세포를 사멸시키는 목적을 위한 DNA 손상을 유발한다.
본 발명의 다른 실시양태에서, 세포를 적어도 1종의 DNA 손상 작용제로 처리함으로써 세포를 사멸시키며, 즉 세포를 본 발명의 화학식 (I)의 1종 이상의 화합물로 처리하여 세포를 세포 사멸에 대해 감수성화시킨 후에, 세포를 적어도 1종의 DNA 손상 작용제로 처리하여 세포를 사멸시킨다. 본 발명에 유용한 DNA 손상 작용제는 화학요법제 (예를 들어 시스 플라틴), 이온화 방사선 (X선, 자외 방사선), 발암원, 및 돌연변이유발원을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
다른 실시양태에서, 세포는 DNA 손상을 유발하거나 유도하는 적어도 1종의 방법으로 세포를 처리함으로써 사멸된다. 이러한 방법은 경로가 활성화될 때 DNA 손상을 일으키는 세포 신호전달 경로의 활성화, 경로가 억제될 때 DNA 손상을 일으키는 세포 신호전달 경로의 억제, 및 DNA 손상을 일으키는 세포의 생화학적 변화의 유도를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 비제한적 예로서, 세포에서의 DNA 복구 경로를 억제하여, DNA 손상의 복구를 방지하고 세포에서의 DNA 손상의 비정상적 축적을 유발할 수 있다.
본 발명의 한 측면에서, 본 발명의 화학식 (I)의 화합물은 세포에서의 방사선 또는 DNA 손상의 다른 유도 전에 세포에 투여된다. 본 발명의 또 다른 측면에서, 본 발명의 화학식 (I)의 화합물은 세포에서 방사선 또는 DNA 손상의 다른 유도와 병용하여 세포에 투여된다. 본 발명의 또 다른 측면에서, 본 발명의 화학식 (I)의 화합물은 세포에서의 방사선 또는 DNA 손상의 다른 유도가 시작된 직후에 세포에 투여된다.
또 다른 측면에서, 세포는 시험관내 세포이다. 또 다른 실시양태에서, 세포는 생체내 세포이다.
추가 측면에 따르면, 본 발명은 질환, 특히 과다증식성 장애의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 상기 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물 및 염, 특히 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 혼합물을 포함한다.
본 발명에 따른 화합물의 제약 활성은 메카니즘으로서의 그의 활성에 의해 설명될 수 있다.
추가 측면에 따르면, 본 발명은 질환, 특히 과다증식성 장애, 특히 종양학적 장애의 치료 또는 예방을 위한, 상기 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물 및 염, 특히 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 혼합물의 용도를 포함한다.
추가 측면에 따르면, 본 발명은 질환, 특히 과다증식성 장애, 특히 종양학적 장애의 예방 또는 치료를 위한, 상기 기재된 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물 또는 염, 특히 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 혼합물의 용도를 포함한다.
추가 측면에 따르면, 본 발명은 질환, 특히 과다증식성 장애, 특히 종양학적 장애의 치료 또는 예방 방법에서, 상기 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물 및 염, 특히 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 혼합물의 용도를 포함한다.
추가 측면에 따르면, 본 발명은 질환, 특히 과다증식성 장애, 특히 종양학적 장애의 예방 또는 치료를 위한 제약 조성물, 바람직하게는 의약의 제조를 위한, 상기 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물 및 염, 특히 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 혼합물의 용도를 포함한다.
추가 측면에 따르면, 본 발명은 유효량의 상기 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물 및 염, 특히 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 혼합물을 사용하는, 질환, 특히 과다증식성 장애, 특히 종양학적 장애의 치료 또는 예방 방법을 포함한다.
추가 측면에 따르면, 본 발명은 상기 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물, 염, 특히 제약상 허용되는 염, 또는 그의 혼합물, 및 1종 이상의 부형제, 특히 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제(들)를 포함하는 제약 조성물, 특히 의약을 포함한다. 이러한 제약 조성물을 적절한 투여 형태로 제조하기 위한 통상적인 절차가 이용될 수 있다.
본 발명은 또한 본 발명에 따른 적어도 1종의 화합물을 통상적으로 1종 이상의 제약상 적합한 부형제와 함께 포함하는 제약 조성물, 특히 의약, 및 상기 언급된 목적을 위한 그의 용도를 포함한다.
본 발명에 따른 화합물은 전신 및/또는 국부 활성을 갖는 것이 가능하다. 이러한 목적을 위해, 이들은 적합한 방식으로, 예컨대 예를 들어 비경구를 통해 투여될 수 있다.
이들 투여 경로를 위해, 본 발명에 따른 화합물이 적합한 투여 형태로 투여되는 것이 가능하다.
비경구 투여는 흡수 단계를 피하면서 (예를 들어, 정맥내, 동맥내, 심장내, 척수내 또는 요추내) 수행될 수 있다. 비경구 투여에 적합한 투여 형태는 특히 용액, 현탁액, 에멀젼, 동결건조물 또는 멸균 분말 형태의 주입 및 주입용 제제이다.
본 발명에 따른 화합물은 언급된 투여 형태에 혼입될 수 있다. 이는 제약상 적합한 부형제와 혼합함으로써 그 자체로 공지된 방식으로 수행될 수 있다. 제약상 적합한 부형제는 특히 하기를 포함한다:
· 충전제 및 담체 (예를 들어 셀룰로스, 미세결정질 셀룰로스 (예컨대 예를 들어, 아비셀(Avicel)®), 락토스, 만니톨, 전분, 인산칼슘 (예컨대 예를 들어, 디-카포스(Di-Cafos)®)),
· 연고 베이스 (예를 들어 석유 젤리, 파라핀, 트리글리세리드, 왁스, 울 왁스, 울 왁스 알콜, 라놀린, 친수성 연고, 폴리에틸렌 글리콜),
· 좌제용 베이스 (예를 들어 폴리에틸렌 글리콜, 카카오 버터, 경질 지방),
· 용매 (예를 들어 물, 에탄올, 이소프로판올, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 중쇄 트리글리세리드 지방 오일, 액체 폴리에틸렌 글리콜, 파라핀),
· 계면활성제, 유화제, 분산제 또는 습윤제 (예를 들어 소듐 도데실 술페이트), 레시틴, 인지질, 지방 알콜 (예컨대 예를 들어, 라네트(Lanette)®), 소르비탄 지방산 에스테르 (예컨대 예를 들어, 스판(Span)®), 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르 (예컨대 예를 들어, 트윈(Tween)®), 폴리옥시에틸렌 지방산 글리세리드 (예컨대 예를 들어, 크레모포르(Cremophor)®), 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 지방 알콜 에테르, 글리세롤 지방산 에스테르, 폴록사머 (예컨대 예를 들어, 플루로닉(Pluronic)®),
· 완충제, 산 및 염기 (예를 들어 포스페이트, 카르보네이트, 시트르산, 아세트산, 염산, 수산화나트륨 용액, 탄산암모늄, 트로메타몰, 트리에탄올아민),
· 등장화제 (예를 들어 글루코스, 염화나트륨),
· 흡착제 (예를 들어 고분산 실리카),
· 점도-증가제, 겔 형성제, 증점제 및/또는 결합제 (예를 들어 폴리비닐피롤리돈, 메틸셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스-소듐, 전분, 카르보머, 폴리아크릴산 (예컨대 예를 들어, 카르보폴(Carbopol)®); 알기네이트, 젤라틴),
· 붕해제 (예를 들어 개질된 전분, 카르복시메틸셀룰로스-소듐, 소듐 스타치 글리콜레이트 (예컨대 예를 들어, 엑스플로탑(Explotab)®), 가교된 폴리비닐피롤리돈, 크로스카르멜로스-소듐 (예컨대 예를 들어, 악디솔(AcDiSol)®)),
· 유동 조절제, 윤활제, 활택제 및 이형제 (예를 들어 스테아르산마그네슘, 스테아르산, 활석, 고분산 실리카 (예컨대 예를 들어, 에어로실(Aerosil)®)),
· 필름용 코팅 물질 (예를 들어 당, 쉘락) 및 필름 형성제 또는 신속하게 또는 변형된 방식으로 용해되는 확산 막 (예를 들어 폴리비닐피롤리돈 (예컨대 예를 들어, 콜리돈(Kollidon)®), 폴리비닐 알콜, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스, 에틸셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트, 셀룰로스 아세테이트, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 폴리아크릴레이트, 폴리메타크릴레이트 예컨대 예를 들어, 유드라짓(Eudragit)®)),
· 캡슐 물질 (예를 들어 젤라틴, 히드록시프로필메틸셀룰로스),
· 합성 중합체 (예를 들어 폴리락티드, 폴리글리콜리드, 폴리아크릴레이트, 폴리메타크릴레이트 (예컨대 예를 들어, 유드라짓®), 폴리비닐피롤리돈 (예컨대 예를 들어, 콜리돈®), 폴리비닐 알콜, 폴리비닐 아세테이트, 폴리에틸렌 옥시드, 폴리에틸렌 글리콜 및 그의 공중합체 및 블록공중합체),
· 가소제 (예를 들어 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 글리세롤, 트리아세틴, 트리아세틸 시트레이트, 디부틸 프탈레이트),
· 침투 증진제,
· 안정화제 (예를 들어 항산화제, 예컨대 아스코르브산, 아스코르빌 팔미테이트, 아스코르브산나트륨, 부틸히드록시아니솔, 부틸히드록시톨루엔, 프로필 갈레이트),
· 보존제 (예를 들어 파라벤, 소르브산, 티오메르살, 벤즈알코늄 클로라이드, 클로르헥시딘 아세테이트, 벤조산나트륨),
· 착색제 (예를 들어 무기 안료, 예컨대 산화철, 이산화티타늄),
· 향미제, 감미제, 향미- 및/또는 냄새-차폐제.
본 발명은 또한 본 발명에 따른 적어도 1종의 화합물을 통상적으로 1종 이상의 제약상 적합한 부형제(들)와 함께 포함하는 제약 조성물, 및 본 발명에 따른 그의 용도에 관한 것이다.
또 다른 측면에 따르면, 본 발명은 특히 과다증식성 장애의 치료 및/또는 예방을 위한, 본 발명의 화학식 (I)의 적어도 1종의 화합물 및 적어도 1종 이상의 추가의 활성 성분을 포함하는 제약 조합물, 특히 의약을 포함한다.
특히, 본 발명은 하기를 포함하는 제약 조합물을 포함한다:
· 1종 이상의 제1 활성 성분, 특히 상기 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물, 및
· 특히 과다증식성 장애의 치료를 위한 1종 이상의 추가의 활성 성분.
본 발명에서 용어 "조합물"은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 바와 같이 사용되며, 상기 조합물은 고정 조합물, 비-고정 조합물 또는 부분들의 키트일 수 있다.
본 발명에서 "고정 조합물"은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 바와 같이 사용되고, 예를 들어 제1 활성 성분, 예컨대 본 발명의 화학식 (I)의 1종 이상의 화합물, 및 추가의 활성 성분이 하나의 단위 투여량으로 또는 하나의 단일 개체로 함께 존재하는 조합물로서 정의된다. "고정 조합물"의 한 예는 제1 활성 성분 및 추가의 활성 성분이 동시 투여를 위한 혼합물로, 예컨대 제제로 존재하는 제약 조성물이다. "고정 조합물"의 또 다른 예는 제1 활성 성분 및 추가의 활성 성분이 혼합되지 않고 하나의 단위로 존재하는 제약 조합물이다.
본 발명에서 비-고정 조합물 또는 "부분들의 키트"는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 바와 같이 사용되고, 제1 활성 성분 및 추가의 활성 성분이 1개 초과의 단위로 존재하는 조합물로서 정의된다. 비-고정 조합물 또는 부분들의 키트의 한 예는 제1 활성 성분 및 추가의 활성 성분이 개별적으로 존재하는 조합물이다. 비-고정 조합물 또는 부분들의 키트의 성분은 개별적으로, 순차적으로, 동시에, 공동으로 또는 시차를 두고 투여되는 것이 가능하다.
본 발명의 화합물은 단독 제약 작용제로서 또는 조합물이 허용되지 않는 유해 효과를 유발하지 않는 경우에 1종 이상의 다른 제약 활성 성분과 조합되어 투여될 수 있다. 본 발명은 또한 이러한 제약 조합물을 포함한다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 공지된 항암제와 조합될 수 있다.
항암제의 예는 하기를 포함한다:
131I-chTNT, 아바렐릭스, 아베마시클립, 아비라테론, 아칼라브루티닙 , 아클라루비신, 아달리무맙, 아도-트라스투주맙 엠탄신, 아파티닙, 아플리베르셉트, 알데스류킨, 알렉티닙, 알렘투주맙, 알렌드론산, 알리트레티노인, 알파라딘, 알트레타민, 아미포스틴, 아미노글루테티미드, 헥실 아미노레불리네이트, 암루비신, 암사크린, 아나스트로졸, 안세스팀, 아네톨 디티올에티온, 아네투맙 라브탄신, 안지오텐신 II, 항트롬빈 III, 아팔루타미드, 아프레피탄트, 아르시투모맙, 아르글라빈, 삼산화비소, 아스파라기나제, 아테졸리주맙, 아벨루맙, 악시캅타진 실로류셀, 악시티닙, 아자시티딘, 바실릭시맙, 벨로테칸, 벤다무스틴, 베실레소맙, 벨리노스타트, 베바시주맙, 벡사로텐, 비칼루타미드, 비산트렌, 블레오마이신, 블리나투모맙, 보르테조밉, 보수티닙, 부세렐린, 브렌툭시맙 베도틴, 브리가티닙, 부술판, 카바지탁셀, 카보잔티닙, 칼시토닌, 폴린산칼슘, 레보폴린산칼슘, 카페시타빈, 카프로맙, 카르바마제핀 카르보플라틴, 카르보쿠온, 카르필조밉, 카르모푸르, 카르무스틴, 카투막소맙, 셀레콕시브, 셀모류킨, 세미플리맙, 세리티닙, 세툭시맙, 클로람부실, 클로르마디논, 클로르메틴, 시도포비르, 시나칼세트, 시스플라틴, 클라드리빈, 클로드론산, 클로파라빈, 코비메티닙, 코판리십 , 크리산타스파제, 크리조티닙, 시클로포스파미드, 시프로테론, 시타라빈, 다카르바진, 닥티노마이신, 다라투무맙, 다르베포에틴 알파, 다브라페닙, 다사티닙, 다우노루비신, 데시타빈, 데가렐릭스, 데니류킨 디프티톡스, 데노수맙, 데프레오티드, 데슬로렐린, 디안히드로갈락티톨, 덱스라족산, 디브로스피듐 클로라이드, 디안히드로갈락티톨, 디클로페낙, 디누툭시맙, 도세탁셀, 돌라세트론, 독시플루리딘, 독소루비신, 독소루비신 + 에스트론, 드로나비놀, 두르발루맙, 에쿨리주맙, 에드레콜로맙, 엘립티늄 아세테이트, 엘로투주맙, 엘트롬보팍, 에나시데닙, 엔도스타틴, 에노시타빈, 엔잘루타미드, 에피루비신, 에피티오스타놀, 에포에틴 알파, 에포에틴 베타, 에포에틴 제타, 엡타플라틴, 에리불린, 에를로티닙, 에소메프라졸, 에스트라디올, 에스트라무스틴, 에티닐에스트라디올, 에토포시드, 에베롤리무스, 엑세메스탄, 파드로졸, 펜타닐, 필그라스팀, 플루옥시메스테론, 플록수리딘, 플루다라빈, 플루오로우라실, 플루타미드, 폴린산, 포르메스탄, 포사프레피탄트, 포테무스틴, 풀베스트란트, 가도부트롤, 가도테리돌, 가도테르산 메글루민, 가도베르세타미드, 가독세트산, 질산갈륨, 가니렐릭스, 게피티닙, 겜시타빈, 겜투주맙, 글루카르피다제, 글루톡심, GM-CSF, 고세렐린, 그라니세트론, 과립구 콜로니 자극 인자, 히스타민 디히드로클로라이드, 히스트렐린, 히드록시카르바미드, I-125 종자, 란소프라졸, 이반드론산, 이브리투모맙 티욱세탄, 이브루티닙, 이다루비신, 이포스파미드, 이마티닙, 이미퀴모드, 임프로술판, 인디세트론, 인카드론산, 인게놀 메부테이트, 이노투주맙 오조가미신, 인터페론 알파, 인터페론 베타, 인터페론 감마, 이오비트리돌, 이오벤구안 (123I), 아이오메프롤, 이필리무맙, 이리노테칸, 이트라코나졸, 익사베필론, 익사조밉, 란레오티드, 란소프라졸, 라파티닙, 이아소콜린, 레날리도미드, 렌바티닙, 레노그라스팀, 렌티난, 레트로졸, 류프로렐린, 레바미솔, 레보노르게스트렐, 레보티록신 소듐, 리수리드, 로바플라틴, 로무스틴, 로니다민, 루테튬 Lu 177 도타테이트, 마소프로콜, 메드록시프로게스테론, 메게스트롤, 멜라르소프롤, 멜팔란, 메피티오스탄, 메르캅토퓨린, 메스나, 메타돈, 메토트렉세이트, 메톡살렌, 메틸아미노레불리네이트, 메틸프레드니솔론, 메틸테스토스테론, 메티로신, 미도스타우린, 미파무르티드, 밀테포신, 미리플라틴, 미토브로니톨, 미토구아존, 미토락톨, 미토마이신, 미토탄, 미톡산트론, 모가물리주맙, 몰그라모스팀, 모피다몰, 모르핀 히드로클로라이드, 모르핀 술페이트, 엠바시, 나빌론, 나빅시몰스, 나파렐린, 날록손 + 펜타조신, 날트렉손, 나르토그라스팀, 네시투무맙, 네다플라틴, 넬라라빈, 네라티닙, 네리드론산, 네투피탄트/팔로노세트론, 니볼루맙, 펜테트레오티드, 닐로티닙, 닐루타미드, 니모라졸, 니모투주맙, 니무스틴, 닌테다닙, 니라파립, 니트라크린, 니볼루맙, 오비누투주맙, 옥트레오티드, 오파투무맙, 올라파립, 올라라투맙, 오마세탁신 메페숙시네이트, 오메프라졸, 온단세트론, 오프렐베킨, 오르고테인, 오릴로티모드, 오시메르티닙, 옥살리플라틴, 옥시코돈, 옥시메톨론, 오조가미신, p53 유전자 요법, 파클리탁셀, 팔보시클립, 팔리페르민, 팔라듐-103 종자, 팔로노세트론, 파미드론산, 파니투무맙, 파노비노스타트, 판토프라졸, 파조파닙, 페가스파르가제, PEG-에포에틴 베타 (메톡시 PEG-에포에틴 베타), 펨브롤리주맙, 페그필그라스팀, 페그인터페론 알파-2b, 펨브롤리주맙, 페메트렉세드, 펜타조신, 펜토스타틴, 페플로마이신, 퍼플루부탄, 퍼포스파미드, 페르투주맙, 피시바닐, 필로카르핀, 피라루비신, 픽산트론, 플레릭사포르, 플리카마이신, 폴리글루삼, 폴리에스트라디올 포스페이트, 폴리비닐피롤리돈 + 히알루론산나트륨, 폴리사카라이드-K, 포말리도미드, 포나티닙, 포르피머 소듐, 프랄라트렉세이트, 프레드니무스틴, 프레드니손, 프로카르바진, 프로코다졸, 프로프라놀롤, 퀴나골리드, 라베프라졸, 라코투모맙, 라듐-223 클로라이드, 라도티닙, 랄록시펜, 랄티트렉세드, 라모세트론, 라무시루맙, 라니무스틴, 라스부리카제, 라족산, 레파메티닙 , 레고라페닙, 리보시클립, 리세드론산, 레늄-186 에티드로네이트, 리툭시맙, 로가라티닙, 롤라피탄트, 로미뎁신, 로미프롤스팀, 로무르티드, 루카파립, 사마륨 (153Sm) 렉시드로남, 사르그라모스팀, 사릴루맙, 사투모맙, 세크레틴, 실툭시맙, 시푸류셀-T, 시조피란, 소부족산, 소듐 글리시디다졸, 소니데깁, 소라페닙, 스타노졸롤, 스트렙토조신, 수니티닙, 탈라포르핀, 탈리모겐 라허파렙벡, 타미바로텐, 타목시펜, 타펜타돌, 타소네르민, 테세류킨, 테크네튬 (99mTc) 노페투모맙 메르펜탄, 99mTc-HYNIC-[Tyr3]-옥트레오티드, 테가푸르, 테가푸르 + 기메라실 + 오테라실, 테모포르핀, 테모졸로미드, 템시롤리무스, 테니포시드, 테스토스테론, 테트로포스민, 탈리도미드, 티오테파, 티말파신, 티로트로핀 알파, 티오구아닌, 티사젠렉류셀, 티슬렐리주맙, 토실리주맙, 토포테칸, 토레미펜, 토시투모맙, 트라벡테딘, 트라메티닙, 트라마돌, 트라스투주맙, 트라스투주맙 엠탄신, 트레오술판, 트레티노인, 트리플루리딘 + 티피라실, 트릴로스탄, 트립토렐린, 트라메티닙, 트로포스파미드, 트롬보포이에틴, 트립토판, 우베니멕스, 발라티닙 , 발루비신, 반데타닙, 바프레오티드, 베무라페닙, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신, 빈플루닌, 비노렐빈, 비스모데깁, 보리노스타트, 보로졸, 이트륨-90 유리 마이크로구체, 지노스타틴, 지노스타틴 스티말라머, 졸레드론산, 조루비신.
과다증식성 장애의 치료에 유용한 화합물을 평가하기 위한 공지된 표준 실험실 기술에 기초하여, 포유동물에서 상기 확인된 상태의 치료의 결정을 위한 표준 독성 시험 및 표준 약리학적 검정에 의해, 및 이들 결과와 이들 상태를 치료하는 데 사용되는 공지된 활성 성분 또는 의약의 결과와의 비교에 의해, 본 발명의 화합물의 유효 투여량이 각각의 목적하는 적응증의 치료를 위해 용이하게 결정될 수 있다. 이들 상태 중 하나의 치료에서 투여되는 활성 성분의 양은 사용되는 특정한 화합물 및 투여 단위, 투여 방식, 치료 기간, 치료되는 환자의 연령 및 성별, 및 치료되는 상태의 성질 및 정도와 같은 고려사항에 따라 광범위하게 달라질 수 있다.
투여될 활성 성분의 총량은 일반적으로 1일에 약 0.001 mg/kg 내지 약 10 mg/kg 체중, 바람직하게는 1일에 약 0.01 mg/kg 내지 약 1 mg/kg 체중의 범위일 것이다. 임상적으로 유용한 투여 스케줄은 1개월 1 내지 4회 투여 내지 2 내지 8개월마다 1회의 투여 범위일 것이다. 또한, 약리학적 효과와 내약성 사이의 전체 균형에 유익하도록 환자에게 약물을 특정 기간 동안 투여하지 않는 "휴약기"가 가능하다.
물론, 각각의 환자에 대한 구체적 초기 및 연속 투여 요법은 담당 진단자에 의해 결정된 바와 같은 상태의 성질 및 중증도, 사용되는 구체적 화합물의 활성, 환자의 연령 및 일반적 상태, 투여 시간, 투여 경로, 약물 배출 속도, 약물 조합물 등에 따라 달라질 것이다. 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 에스테르 또는 조성물의 목적하는 치료 방식 및 투여 횟수는 통상의 치료 시험을 이용하여 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 확인될 수 있다.
실험 섹션
화학 명칭은 ACD/랩스(ACD/Labs)로부터의 ACD/명칭 소프트웨어를 사용하여 생성하였다. 일부 경우에, 상업적으로 입수가능한 시약의 일반적으로 허용되는 명칭을 ACD/명칭 생성된 명칭 대신에 사용하였다.
하기 표 1은 본문 내에서 설명되지 않는 한 본 단락 및 실시예 섹션에 사용된 약어를 열거한다. 다른 약어는 통상의 기술자에게 그 자체로 통상적인 그의 의미를 갖는다.
표 1: 약어
하기 표는 본원에 사용된 약어를 열거한다.
223Ra 라듐-223
225Ac 악티늄-225
Ac-225 악티늄-225
ACC 항체-킬레이트 접합체
ACN 아세토니트릴
Bn 벤질
CAR 킬레이트화제-대-항체 비
DCC N,N'-디시클로헥실카르보디이미드
DCM 디클로로메탄
DIPEA N,N-디이소프로필에틸아민
DMA N,N-디메틸아크릴아미드
DMSO 디메틸 술폭시드
DOTA 1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7,10-테트라아세트산
DSS 나트륨 트리메틸실릴프로판술포네이트
ESI 전기분무 이온화
EtOAc 에틸 아세테이트
EtOH 에탄올
FA 포름산
FPLC 고속 단백질 액체 크로마토그래피
HCl 염산
HPGe 고순도 게르마늄
HPLC 고성능 액체 크로마토그래피
iTLC 순간 박층 크로마토그래피
IRF 면역반응성 분획
Lys 리신
mAb 모노클로날 항체
min 분
MS 질량 분광측정법
NaCl 염화나트륨
NMP N-메틸-2-피롤리돈
nm 나노미터
nmol 나노몰
NMR 핵 자기 공명
PBS 포스페이트 완충 염수
PEG 폴리(에틸렌 글리콜)
PLT 혈소판
PyAOP (7-아자벤조트리아졸-1-일옥시)트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트
Ra-223 라듐-223
RAC 방사성 농도
RCP 방사화학적 순도
SEC 크기 배제 크로마토그래피
tBu tert-부틸
TFA 트리플루오로아세트산
TFP 2,3,5,6-테트라플루오로페놀
TOF 비행 시간
UPLC 초고성능 액체 크로마토그래피
WBC 백혈구
본 출원에 기재된 본 발명의 다양한 측면은 하기 실시예에 의해 예시되며, 이는 어떠한 방식으로도 본 발명을 제한하는 것으로 의도되지 않는다.
본원에 기재된 실시예 시험 실험은 본 발명을 예시하는 역할을 하며, 본 발명은 주어진 실시예로 제한되지 않는다.
실험 섹션 - 일반적 부분
합성이 실험 부분에 기재되지 않은 모든 시약은 상업적으로 입수가능하거나, 또는 공지된 화합물이거나, 또는 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 공지된 방법에 의해 공지된 화합물로부터 형성될 수 있다.
본 발명의 방법에 따라 제조된 화합물 및 중간체는 정제를 필요로 할 수 있다. 유기 화합물의 정제는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있고, 동일한 화합물을 정제하는 여러 방법이 존재할 수 있다. 일부 경우에, 정제가 필요하지 않을 수 있다. 일부 경우에, 화합물은 결정화에 의해 정제될 수 있다. 일부 경우에, 불순물은 적합한 용매를 사용하여 교반될 수 있다. 일부 경우에, 화합물은 크로마토그래피, 특히 예를 들어 사전 패킹된 실리카 겔 카트리지, 예를 들어 바이오타지(Biotage) SNAP 카트리지 KP-Sil® 또는 KP-NH®를 바이오타지 자동정제기 시스템 (SP4® 또는 이솔레라 포(Isolera Four)®) 및 용리액, 예컨대 헥산/에틸 아세테이트 또는 DCM/메탄올의 구배와 조합하여 사용하는 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제될 수 있다. 일부 경우에, 화합물은, 예를 들어 다이오드 어레이 검출기 및/또는 온-라인 전기분무 이온화 질량 분광계가 장착된 워터스(Waters) 자동정제기를, 적합한 사전패킹된 역상 칼럼, 및 첨가제, 예컨대 트리플루오로아세트산, 포름산 또는 수성 암모니아를 함유할 수 있는 용리액, 예컨대 물 및 아세토니트릴의 구배와 조합하여 사용하는 정제용 HPLC에 의해 정제될 수 있다.
일부 경우에, 상기 기재된 바와 같은 정제 방법은 염의 형태로, 예컨대 충분히 염기성인 본 발명의 화합물의 경우에, 예를 들어 트리플루오로아세테이트 또는 포르메이트 염의 형태로, 또는 충분히 산성인 본 발명의 화합물의 경우에, 예를 들어 암모늄 염의 형태로, 충분히 염기성 또는 산성 관능기를 보유하는 본 발명의 화합물을 제공할 수 있다. 이러한 유형의 염은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 다양한 방법에 의해 각각 그의 유리 염기 또는 유리 산 형태로 변환될 수 있거나, 또는 후속 생물학적 검정에서 염으로서 사용될 수 있다. 단리되고 본원에 기재된 바와 같은 본 발명의 화합물의 특정 형태 (예를 들어 염, 유리 염기 등)가 반드시 특정 생물학적 활성을 정량화하기 위해 상기 화합물이 생물학적 검정에 적용될 수 있는 유일한 형태는 아니라는 것이 이해되어야 한다.
NMR 피크 형태는 이들이 스펙트럼에 나타난 바와 같이 언급되며, 가능한 보다 고차인 효과는 고려되지 않았다.
선택된 화합물의 1H-NMR 데이터는 1H-NMR 피크목록의 형태로 열거된다. 여기서, 각각의 신호 피크에 대해 δ 값 (ppm)을 제공하고, 이어서 신호 강도를 둥근 괄호 안에 기록하였다. 상이한 피크로부터의 δ 값-신호 강도 쌍은 콤마에 의해 분리된다. 따라서, 피크목록은 다음과 같은 일"K적 형태에 의해 기재된다: δ1 (강도1), δ2 (강도2), ... , δi (강도i), ... , δn (강도n).
예리한 신호의 강도는 인쇄된 NMR 스펙트럼에서의 신호의 높이 (cm)와 상관관계가 있다. 다른 신호와 비교할 때, 이 데이터는 신호 강도의 실제 비율과 상관관계가 있을 수 있다. 넓은 신호의 경우, 1개 초과의 피크, 또는 스펙트럼에 나타난 가장 강한 신호와 비교하여 그의 상대 강도와 함께 신호의 중심이 표시된다. 1H-NMR 피크목록은 전형적 1H-NMR 판독과 유사하며, 따라서 통상적으로 전형적 NMR 해석에 열거된 모든 피크를 포함한다. 또한, 전형적인 1H-NMR 출력물과 유사하게, 피크목록은 용매 신호, 특정한 목적 화합물의 입체이성질체로부터 유래된 신호, 불순물의 피크, 13C 위성 피크, 및/또는 회전 측파대를 나타낼 수 있다. 입체이성질체의 피크 및/또는 불순물의 피크는 전형적으로 목적 화합물 (예를 들어, >90%의 순도)의 피크와 비교하여 보다 낮은 강도로 나타내어진다. 이러한 입체이성질체 및/또는 불순물은 특정한 제조 방법에서 전형적일 수 있고, 따라서 그의 피크는 "부산물 지문"에 기초하여 제조 방법의 재현을 확인하는 것을 도울 수 있다. 공지된 방법 (MestReC, ACD 시뮬레이션, 또는 실험적으로 평가된 기대값의 사용에 의해)에 의해 목적 화합물의 피크를 계산하는 전문가는, 임의로 추가의 강도 필터를 사용하여, 필요에 따라 목적 화합물의 피크를 단리할 수 있다. 이러한 수행은 전형적 1H-NMR 해석에서의 피크-선별과 유사할 것이다. NMR 데이터를 피크목록 형태로 보고하는 것에 관한 상세한 설명은 간행물 ["Citation of NMR Peaklist Data within Patent Applications" (cf. http://www.researchdisclosure.com/searching-disclosures, Research Disclosure Database Number 605005, 2014, 01 Aug 2014)]에서 살펴볼 수 있다. 연구 개시내용 데이터베이스 번호 605005에 기재된 바와 같은 피크 선별 상용법에서, 파라미터 "최소높이"는 1% 내지 4%로 조정될 수 있다. 그러나, 화학 구조에 따라 및/또는 측정된 화합물의 농도에 따라, 파라미터 "최소높이"를 <1%로 설정하는 것이 합리적일 수 있다.
UPLC-MS 표준 절차
분석용 UPLC-MS를 하기 기재된 바와 같이 수행하였다. 질량 (m/z)은 음성 모드 (ESI-)가 지시되지 않는 한 양성 모드 전기분무 이온화 (ESI+)로부터 보고된다. 대부분의 경우에 방법 1이 사용된다. 그렇지 않은 경우, 이를 나타낸다.
방법 1:
기기: 워터스 액퀴티(Waters Acquity) UPLC-MS XEVO; 칼럼: 액퀴티 UPLC BEH C18 1.7 50x2.1mm; 용리액 A: 물 + 0.1% TFA, 용리액 B: 아세토니트릴;; 유량 0.5 mL/분; 온도: 주위; 주입: 10 μL; DAD 스캔: 210-400 nm;
방법 2:
기기: 시마즈(SHIMADZU) LCMS-2020 싱글쿼드(SingleQuad); 칼럼: 크로모리스@플래쉬(Chromolith@Flash) RP-18E 25-2 MM; 용리액 A: 물 + 0.0375 vol % 트리플루오로아세트산, 용리액 B: 아세토니트릴 + 0.01875 vol % 트리플루오로아세트산; 구배: 0-0.8분, 5-95% B, 0.8-1.2분 95% B; 유량 1.5 ml/분; 온도: 50℃; PDA: 220 nm & 254 nm.
실험 섹션 - 중간체
중간체 1
tert-부틸 N-[(5S)-6-[2-[3-[비스[2-[[(2S)-2,6-비스(tert-부톡시카르보닐아미노)헥사노일]아미노]에틸]아미노]프로필-[2-[[(2S)-2,6-비스(tert-부톡시카르보닐아미노)헥사노일]아미노]에틸]아미노]에틸아미노]-5-(tert-부톡시카르보닐아미노)-6-옥소-헥실]카르바메이트
물/THF (50 mL) 중 L-리신 (1.47 g)의 용액을 빙수조에서 냉각시키고, NaHCO3 (2.52 g) 및 Boc 무수물 (10.52 g)을 첨가하였다. 그 후, 냉각 조를 제거하고, 용액을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. THF를 감압 하에 증발시키고, 10% 시트르산 (수성)을 첨가하여 pH 3을 수득하고, 혼합물을 DCM (2 x 100 mL)으로 추출하고, 물 (50 mL) 및 염수 (50 mL)로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. DCM:MeOH (90:10)로 용출시키는 실리카겔에서의 플래쉬 크로마토그래피로 3.0 g (86%)의 Boc-L-Lys(Boc)-OH를 무색의 점착성 고체로서 수득하였다.
건조 DMF (5 mL) 중 N,N,N',N'-테트라키스(2-아미노에틸)프로판-1,3-디아민 (92.9 mg, [142745-40-2]) 및 Boc-L-Lys(Boc)-OH (652.3 mg)의 혼합물에 HBTU (714 mg) 및 트리에틸아민 (530 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 7일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc (100 mL) 중에 용해시키고, 1M HCl (수성)(25 mL) 및 Na2CO3 (포화) (수성) (25 mL)로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 실리카 겔 상에서 CH2Cl2:MeOH (95:5) - (90:10)로 용리시키면서 플래쉬 크로마토그래피하여 목적 화합물 393 mg를 수득하였다.
중간체 2
(2S)-2,6-디아미노-N-[2-[3-[비스[2-[[(2S)-2,6-디아미노헥사노일]아미노]에틸]아미노]프로필-[2-[[(2S)-2,6-디아미노헥사노일]아미노]에틸]아미노]에틸]헥산아미드
tert-부틸 N-[(5S)-6-[2-[3-[비스[2-[[(2S)-2,6-비스(tert-부톡시카르보닐아미노)헥사노일]아미노]에틸]아미노]프로필-[2-[[(2S)-2,6-비스(tert-부톡시카르보닐아미노)헥사노일]아미노]에틸]아미노]에틸아미노]-5-(tert-부톡시카르보닐아미노)-6-옥소-헥실]카르바메이트 (139 mg)를 90% TFA/물로 30분 동안 처리하였다. 물 (15 mL)을 첨가하고, 생성물을 동결건조시켜 목적 화합물 219 mg를 TFA 염으로서 수득하였다. 순수한 생성물을 분석용 HPLC (구배: 2.5분에 걸쳐 0-30% B, 여기서 A=물/0.1% TFA 및 B=ACN, 유량: 0.5 mL/분, 칼럼: 워터스 액퀴티 BEH C18, 1.7 μm, 2.1 x 50 mm, 검출: UV 다이오드 어레이, 생성물 체류 시간: 1.13분)에 의해 분석하였다. 추가의 생성물 특징화를 전기분무 질량 분광측정법을 사용하여 수행하였다 (MH+ 759.6, 실측치 m/z: 759.7).
중간체 3 (M2)
2-[2-[[2-메톡시카르보닐-6-[[16-[(6-메톡시카르보닐-2-피리딜)메틸]-1,4,10,13-테트라옥사-7,16-디아자시클로옥타데스-7-일]메틸]-4-피리딜]아미노]-2-옥소-에톡시]아세트산
메틸 4-아미노-6-[[16-[(6-메톡시카르보닐-2-피리딜)메틸]-1,4,10,13-테트라옥사-7,16-디아자시클로옥타데스-7-일]메틸]피리딘-2-카르복실레이트 (81 mg, [2146091-22-5]) 및 디글리콜산 무수물 (163 mg)을 NMP (1 mL) 중에 용해시켰다. DIPEA (245 μL)를 첨가하고, 용액을 40℃에서 밤새 유지하였다. 용액을 물/0.1% TFA (8 mL)로 희석하고, TFA (50 μL)를 사용하여 pH 3으로 조정하고, 생성물을 정제용 HPLC (칼럼: 페노메넥스 루나(Phenomenex Luna) 5 μm C18(2) 100Å, 250 x 50 mm; 구배: 40분에 걸쳐 10-50% B, 여기서 A=물/0.1% TFA 및 B=ACN; 유량: 10 mL/분; 검출: UV 214/254 nm)에 의해 정제하여 동결-건조 후 목적 화합물 67 mg (69% 수율)을 수득하였다. 순수한 생성물을 분석용 HPLC (구배: 2.5분에 걸쳐 10-50% B, 여기서 A=물/0.1% TFA 및 B=ACN, 유량: 0.5 mL/분, 칼럼: 워터스 액퀴티 BEH C18, 1.7 μm, 2.1 x 50 mm, 검출: UV 다이오드 어레이, 생성물 체류 시간: 1.19분)에 의해 분석하였다. 추가의 생성물 특징화를 전기분무 질량 분광측정법을 사용하여 수행하였다 (MH+ 692.3, 실측치 m/z: 692.3).
중간체 4
메틸 4-[(1E)-3-tert-부톡시-3-옥소프로프-1-엔-1-일]-6-(히드록시메틸)피리딘-2-카르복실레이트
아세토니트릴 (150 ml) 중 메틸 4-브로모-6-(히드록시메틸)피리딘-2-카르복실레이트 (3.08 g, 12.5 mmol, [1842336-50-8]), tert-부틸 프로프-2-에노에이트 (2.41 g, 18.8 mmol), 트리스-(o-톨릴)포스핀 (381 mg, 1.25 mmol) 및 트리에틸아민 (14 ml, 100 mmol)의 혼합물에 질소 분위기 하에 25℃에서 아세트산팔라듐 (II) (141 mg, 0.626 mmol)을 첨가하였다. 질소 분위기 하에 80℃에서 16시간 동안 교반한 후, 혼합물을 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르/EtOAc = 4:1에서 2:3)에 의해 정제하여 목적 화합물 (3.37 g, 92% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8.15 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 5.58 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 4.62 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 1.49 (s, 9H).
중간체 5
메틸 4-(3-tert-부톡시-3-옥소프로필)-6-(히드록시메틸)피리딘-2-카르복실레이트
메탄올 (50 ml) 중 메틸 4-[(1E)-3-tert-부톡시-3-옥소프로프-1-엔-1-일]-6-(히드록시메틸)피리딘-2-카르복실레이트 (3.37 g, 11.5 mmol, 중간체 4), 활성탄 상 팔라듐 (337 mg, 10% 순도, 습윤)의 혼합물을 수소 (15 psi) 하에 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 필터 케이크를 메탄올로 3회 세척하였다. 여과물을 농축시켜 목적 화합물 (3.00 g, 88% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 7.79 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 5.54 (s, 1H), 4.58 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 2.93 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.60 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.35 (s, 9H).
중간체 6
메틸 4-(3-tert-부톡시-3-옥소프로필)-6-{[(메탄술포닐)옥시]메틸}피리딘-2-카르복실레이트
DCM (50 ml) 중 메틸 4-(3-tert-부톡시-3-옥소프로필)-6-(히드록시메틸)피리딘-2-카르복실레이트 (3.60 g, 12.2 mmol, 중간체 5) 및 트리에틸아민 (5.1 ml, 37 mmol)의 혼합물에 메탄술포닐 클로라이드 (1.68 g, 14.6 mmol)를 0℃에서 적가하였다. 0℃에서 1시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르/EtOAc = 4:1에서 1:1)에 의해 정제하여 목적 화합물 (3.10 g, 68% 순도)을 황색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 7.94 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.34 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.32 (s, 3H), 2.96 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.63 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.35 (s, 9H).
중간체 7
메틸 6-(1,4,10,13-테트라옥사-7,16-디아자시클로옥타데스-7-일메틸)피리딘-2-카르복실레이트
아세토니트릴 (150 ml) 중 1,4,10,13-테트라옥사-7,16-디아자시클로옥타데칸 (4.50 g, 17.2 mmol, [23978-55-4]), 메틸 6-{[(메탄술포닐)옥시]메틸}피리딘-2-카르복실레이트 (3.79 g, 15.4 mmol, [871235-14-2]) 및 탄산칼륨 (4.74 g, 34.3 mmol)의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 아세토니트릴로 3회 세척하였다. 여과물을 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (100-200 메쉬, 석유 에테르/EtOAc = 1:1에 이어서 1:2에 이어서 0:1에 이어서 EtOAc/메탄올 = 10:1)에 의해 정제하여 목적 화합물 (3.00 g, 42% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 7.94-7.89 (m, 2H), 7.84 (dd, J = 2.4, 6.4Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.80 (s, 2H), 3.49-3.44 (m, 16H), 2.73 (t, J = 5.6 Hz, 4H), 2.67 (t, J = 4.8 Hz, 4H).
중간체 8
메틸 4-(3-tert-부톡시-3-옥소-프로필)-6-[[16-[(6-메톡시카르보닐-2-피리딜)메틸]-1,4,10,13-테트라옥사-7,16-디아자시클로옥타데스-7-일]메틸]피리딘-2-카르복실레이트
아세토니트릴 (30 mL) 중 메틸 6-[(1,4,10,13-테트라옥사-7,16-디아자시클로옥타데칸-7-일)메틸]피리딘-2-카르복실레이트 (1.50 g, 3.65 mmol, 중간체 7), 메틸 4-(3-tert-부톡시-3-옥소프로필)-6-{[(메탄술포닐)옥시]메틸}피리딘-2-카르복실레이트 (1.09 g, 2.92 mmol, 중간체 6), 탄산칼륨 (1.01 g, 7.29 mmol) 및 아이오딘화나트륨 (50.0 mg)의 혼합물을 50℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 아세토니트릴로 3회 세척하였다. 여과물을 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 역상 정제용 HPLC (기기: 아겔라 HP1000; 칼럼: 웰치 얼티메이트(Welch Ultimate) XB_C18 150 x 400 mm 20/40 μm; 용리액 A: 물/0.1% FA), 용리액 B: ACN; 구배: 30분에 걸쳐 0-30% B; 유량 100 mL/분; 검출기: UV 220/254 nm)에 의해 정제하여 목적 화합물 (830 mg, 33% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 7.93-7.86 (m, 2H), 7.81 (dd, J =7.2, J = 1.6 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.83 (s, 2H), 3.79 (s, 2H), 3.55-3.53 (m, 8H), 3.50 (s, 8H), 2.88 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.76-2.74 (m, 8H), 2.57 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.33 (s, 9H).
중간체 9 (M3)
3-[2-메톡시카르보닐-6-[[16-[(6-메톡시카르보닐-2-피리딜)메틸]-1,4,10,13-테트라옥사-7,16-디아자시클로옥타데스-7-일]메틸]-4-피리딜]프로판산
1,4-디옥산 (20 mL) 중 메틸 4-(3-tert-부톡시-3-옥소프로필)-6-[(16-{[6-(메톡시카르보닐)피리딘-2-일]메틸}-1,4,10,13-테트라옥사-7,16-디아자시클로옥타데칸-7-일)메틸]피리딘-2-카르복실레이트 (780 mg, 1.13 mmol, 중간체 8)의 용액에 25℃에서 염산 (10 mL, 1,4-디옥산 중 4.0 M, 40 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 16시간 동안 교반한 후, 혼합물을 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 물 중에 용해시키고, 동결건조시켜 목적 화합물 (640 mg, 88% 순도, 74% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 생성물을 분석용 HPLC (구배: 0.8분에 걸쳐 5-95% B, 여기서 A=물/0.0375% TFA 및 B=ACN//0.01875% TFA, 유량: 1.5 mL/분, 칼럼: 크로모리스@플래쉬 RP-18E 25 x 2 mm, 검출: UV 다이오드 어레이, 온도: 50℃ 생성물 체류 시간: 0.57분)에 의해 분석하였다. 추가의 생성물 특징화를 전기분무 질량 분광측정법을 사용하여 수행하였다 (MH+: 633.3, 실측치 m/z: 633.2).
중간체 10 및 11
에틸 3-브로모-6-(히드록시메틸)피리딘-2-카르복실레이트 및 에틸 5-브로모-6-(히드록시메틸)피리딘-2-카르복실레이트
에탄올 (500 ml) 및 디클로로메탄 (100 ml) 중 디에틸 3-브로모피리딘-2,6-디카르복실레이트 (50.0 g, 165 mmol, [2021236-26-8])의 용액에 소듐 테트라히드로보레이트 (6.26 g, 165 mmol)를 0℃에서 조금씩 첨가하였다. 25℃에서 12시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 포화 염화암모늄의 첨가에 의해 켄칭하였다. 생성된 용액을 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 플래쉬 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 2: 1)에 의해 정제하여 에틸 3-브로모-6-(히드록시메틸)피리딘-2-카르복실레이트 (16 g, 37% 수율, 중간체 10) 및 에틸 5-브로모-6-(히드록시메틸)피리딘-2-카르복실레이트 (13 g, 30% 수율, 중간체 11)를 황색 오일로서 수득하였다.
중간체 10
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8.20 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.54 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.64 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.53 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.36 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.32 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
중간체 11
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8.25 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.38 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.67 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.35 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.33 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
중간체 12
에틸 3-(3-tert-부톡시-3-옥소프로프-1-엔-1-일)-6-(히드록시메틸)피리딘-2-카르복실레이트
아세토니트릴 (160 ml) 중 에틸 3-브로모-6-(히드록시메틸)피리딘-2-카르복실레이트 (16.0 g, 61.5 mmol, 중간체 10)의 용액에 25℃에서 tert-부틸 프로프-2-에노에이트 (11.8 g, 92.3 mmol), 트리에틸아민 (34 ml, 250 mmol), 아세트산팔라듐 (II) (691 mg, 3.08 mmol) 및 트리-2-톨릴포스핀 (1.87 g, 6.15 mmol)을 첨가하였다. 질소 분위기 하에 100℃에서 16시간 동안 교반한 후, 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 플래쉬 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르:에틸 아세테이트 = 1:1)에 의해 정제하여 에틸 3-(3-tert-부톡시-3-옥소프로프-1-엔-1-일)-6-(히드록시메틸)피리딘-2-카르복실레이트 (17.3 g, 92% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8.36 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 5.61 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.59 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.37 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.48 (s, 9H), 1.33 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
중간체 13
에틸 3-(3-tert-부톡시-3-옥소프로필)-6-(히드록시메틸)피리딘-2-카르복실레이트
에탄올 (200 ml) 중 에틸 3-(3-tert-부톡시-3-옥소프로프-1-엔-1-일)-6-(히드록시메틸)피리딘-2-카르복실레이트 (17.3 g, 56.3 mmol, 중간체 12)의 용액에 20℃에서 활성탄 상 팔라듐 (1.7 g, 50% 물 함유, 10% 순도)을 첨가하였다. 수소 (15 psi) 하에 20℃에서 16시간 동안 교반한 후, 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하였다. 여과물을 농축시켜 에틸 3-(3-tert-부톡시-3-옥소프로필)-6-(히드록시메틸)피리딘-2-카르복실레이트 생성물을 황색 오일로서 수득하였다.
생성물을 이전 실험으로부터의 물질 (2.30 g)과 합하고, 에탄올 중에 용해시키고, 농축시켜 에틸 3-(3-tert-부톡시-3-옥소프로필)-6-(히드록시메틸)피리딘-2-카르복실레이트 (16.5 g, 75%)를 황색 오일로서 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 0.817분; MS (ESIpos): m/z = 310.2 [M+H]+.
1H NMR (클로로포름-d, 400 MHz): δ (ppm) 7.68 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.77 (s, 2H), 4.44 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.13 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.57 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.42 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.40 (s, 9H). OH는 관찰되지 않았다.
13C NMR (클로로포름-d, 101 MHz): δ (ppm) 171.8, 166.1, 157.4, 146.9, 140.0, 135.7, 122.7, 80.6, 64.0, 61.8, 36.4, 28.0, 27.9 (3C), 14.2.
중간체 14
에틸 5-브로모-6-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)피리딘-2-카르복실레이트
디클로로메탄 (130 ml) 중 에틸 5-브로모-6-(히드록시메틸)피리딘-2-카르복실레이트 (13.0 g, 50.0 mmol, 중간체 11) 및 이미다졸 (6.81 g, 100 mmol)의 혼합물에 tert-부틸(클로로)디메틸실란 (9.04 g, 60.0 mmol)을 0℃에서 조금씩 첨가하였다. 25℃에서 16시간 동안 교반한 후, 혼합물을 물에 붓고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 플래쉬 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 20: 1)에 의해 정제하여 에틸 5-브로모-6-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)피리딘-2-카르복실레이트 (18.0 g, 96% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8.25 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.87 (s, 2H), 4.34 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.32 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.87 (s, 9H), 0.09 (s, 6H).
중간체 15
에틸 5-(3-tert-부톡시-3-옥소프로프-1-엔-1-일)-6-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)피리딘-2-카르복실레이트
아세토니트릴 (200 ml) 중 에틸 5-브로모-6-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)피리딘-2-카르복실레이트 (18.0 g, 48.1 mmol, 중간체 14)의 용액에 25℃에서 tert-부틸 프로프-2-에노에이트 (9.24 g, 72.1 mmol), 트리에틸아민 (27 ml, 190 mmol), 아세트산팔라듐 (II)(540 mg, 2.40 mmol) 및 트리-2-톨릴포스핀 (1.46 g, 4.81 mmol)을 첨가하였다. 질소 분위기 하에 100℃에서 16시간 동안 교반한 후, 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 플래쉬 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 20: 1)에 의해 정제하여 에틸 5-(3-tert-부톡시-3-옥소프로프-1-엔-1-일)-6-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)피리딘-2-카르복실레이트 (19.0 g, 94% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8.37 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.91 (s, 2H), 4.35 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 1.48 (s, 9H), 1.33 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 0.83 (s, 9H), 0.08 (s, 6H).
중간체 16
에틸 5-(3-tert-부톡시-3-옥소프로필)-6-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)피리딘-2-카르복실레이트
에탄올 (200 ml) 중 에틸 5-(3-tert-부톡시-3-옥소프로프-1-엔-1-일)-6-({[tert-부틸(디메틸)실릴]-옥시}메틸)피리딘-2-카르복실레이트 (19.0 g, 45.1 mmol, 중간체 15)의 용액에 20℃에서 활성탄 상 팔라듐 (1.77 g, 50% 물 함유, 10% 순도)을 첨가하였다. 수소 (15 psi) 하에 50℃에서 16시간 동안 교반한 후, 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하였다. 여과물을 농축시켜 에틸 5-(3-tert-부톡시-3-옥소프로필)-6-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)피리딘-2-카르복실레이트 (19.0 g, 99% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 7.92 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.84 (s, 2H), 4.33 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.00 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.60 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 1.37 (s, 9H), 1.32 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 0.86 (s, 9H), 0.08 (s, 6H).
중간체 17
에틸 5-(3-tert-부톡시-3-옥소프로필)-6-(히드록시메틸)피리딘-2-카르복실레이트
테트라히드로푸란 (200 ml) 중 에틸 5-(3-tert-부톡시-3-옥소프로필)-6-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)-피리딘-2-카르복실레이트 (19.0 g, 44.9 mmol, 중간체 16)의 혼합물에 실온에서 테트라-N-부틸암모늄 플루오라이드 (54 ml, 테트라히드로푸란 중 1.0 M, 54 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 0.5시간 동안 교반한 후, 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 이전 실험으로부터의 물질 (4.30 g)과 합하고, 물 중에 용해시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 3: 2)에 의해 정제하여 에틸 5-(3-tert-부톡시-3-옥소프로필)-6-(히드록시메틸)피리딘-2-카르복실레이트 (13.5 g, 74%)를 황색 오일로서 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 0.867분; MS (ESIpos): m/z = 310.2 [M+H]+.
1H NMR(DMSO-d6, 600 MHz): δ (ppm) 7.92 (d, J = 8.0 Hz, 1H, H-3), 7.82 (d, J = 8.0 Hz, 1H, H-4), 5.31 (t, J = 5.7 Hz, 1H, OH), 4.66 (d, J = 5.7 Hz, 2H, 6-CH2), 4.34 (q, J = 7.0 Hz, 2H, 2-OCH2), 3.00 (t, J = 7.6 Hz, 2H, 5-CH2), 2.61 (t, J = 7.6 Hz, 2H, 5-CH2CO), 1.37 (s, 9H, t-Bu), 1.33 (t, J = 7.1 Hz, 3H, 2-CH3). 주어진 할당은 NOESY 및 COSY 실험과 일치한다.
13C NMR (클로로포름-d, 101 MHz): δ (ppm) 171.2, 164.9, 156.5, 144.6, 137.1, 136.6, 123.8, 81.2, 61.7, 61.5, 34.4, 28.0 (3C), 25.3, 14.3.
실험 섹션 - 실시예
이량체 킬레이트화제
실시예 1 (Dim1)
디메틸 4,4'-{[9,13-비스(2-아미노에틸)-1,5,17,21-테트라옥소-3,19-디옥사-6,9,13,16-테트라아자헤니코산-1,21-디일]디이미노}비스{6-[(16-{[6-(메톡시카르보닐)피리딘-2-일]메틸}-1,4,10,13-테트라옥사-7,16-디아자시클로옥타데칸-7-일)메틸]피리딘-2-카르복실레이트}
N,N,N',N'-테트라키스(2-아미노에틸)프로판-1,3-디아민 (4.5 mg, [871235-14-2]), [2-({2-(메톡시카르보닐)-6-[(16-{[6-(메톡시카르보닐)피리딘-2-일]메틸}-1,4,10,13-테트라옥사-7,16-디아자시클로옥타데칸-7-일)메틸]피리딘-4-일}아미노)-2-옥소에톡시]아세트산 (13.3 mg, 중간체 3) 및 PyAOP (10 mg)를 NMP (1 mL) 중에 용해시켰다. DIPEA (11.2 μL)를 첨가하고, 반응물을 24시간 동안 방치하였다. 반응 혼합물을 물/0.1% TFA (8 mL)로 희석하고, 생성물을 정제용 HPLC (칼럼: 페노메넥스 루나 5 μm C18(2) 100Å, 250 x 50 mm; 구배: 40분에 걸쳐 10-40% B, 여기서 A=물/0.1% TFA 및 B=ACN; 유량: 10 mL/분; 검출: UV 214/254 nm)에 의해 정제하여 동결-건조 후에 목적 화합물 7.6 mg (74% 수율)을 수득하였다. 정제된 생성물을 분석용 HPLC (구배: 2.5분에 걸쳐 10-40% B, 여기서 A=물/0.1% TFA 및 B=ACN, 유량: 0.5 mL/분, 칼럼: 워터스 액퀴티 BEH C18, 1.7 μm, 2.1 x 50 mm, 검출: UV 다이오드 어레이, 생성물 체류 시간: 1.43분)에 의해 분석하였다. 추가의 생성물 특징화를 전기분무 질량 분광측정법을 사용하여 수행하였다 (MH+: 1593.8, 실측치 m/z: 1593.9).
실시예 2 (Dim2)
6,6'-[피리딘-2,6-디일비스(메틸렌-1,4,10,13-테트라옥사-7,16-디아자시클로옥타데칸-16,7-디일메틸렌)]디피리딘-2-카르복실산
6-(1,4,10,13-테트라옥사-7,16-디아자시클로옥타데스-7-일메틸)피리딘-2-카르복실산 (238 mg, 0.507 mmol, 문헌 [Angewandte Chemie, Nikki et al., 2017]에 기재된 바와 같이 제조됨)을 ACN (10 mL) 중 Na2CO3 (70 mg, 0.660 mmol)와 혼합하였다. DIPEA (0.44 mL, 2.538 mmol)를 첨가하였다. 용액을 환류 하에 가열하고, 10분 동안 교반한 다음, ACN (5 mL) 중 2,6-비스-(브로모메틸)피리딘 (40 mg, 0.152 mmol)을 첨가하고, 질소 하에 3일 동안 교반하였다. 용액을 여과하고, 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 물/0.1% TFA (8 mL)로 희석하고, 생성물을 정제용 HPLC (칼럼: 페노메넥스 루나 5 μm C18(2) 100Å, 250 x 50 mm; 구배: 40분에 걸쳐 5-30% B, 여기서 A=물/0.1% TFA 및 B=ACN; 유량: 10 mL/분; 검출: UV 214/254 nm)에 의해 정제하여 동결-건조 후에 목적 화합물 36.7 mg (27% 수율)을 수득하였다. 정제된 생성물을 분석용 HPLC (구배: 2.5분에 걸쳐 5-30% B, 여기서 A=물/0.1% TFA 및 B=ACN, 유량: 0.5 mL/분, 칼럼: 워터스 액퀴티 BEH C18, 1.7 μm, 2.1 x 50 mm, 검출: UV 다이오드 어레이, 생성물 체류 시간: 1.42분)에 의해 분석하였다. 추가의 생성물 특징화를 전기분무 질량 분광측정법을 사용하여 수행하였다 (MH+: 898.5, 실측치 m/z: 898.5).
실시예 3 (Dim3)
6-[[16-[[6-[[(5R)-5-카르복시-5-[[6-[[16-[(6-카르복시-2-피리딜)메틸]-1,4,10,13-테트라옥사-7,16-디아자시클로옥타데스-7-일]메틸]피리딘-2-카르보닐]아미노]펜틸]카르바모일]-2-피리딜]메틸]-1,4,10,13-테트라옥사-7,16-디아자시클로옥타데스-7-일]메틸]피리딘-2-카르복실산
D-리신 (0.5 mg) 및 비스(2,3,5,6-테트라플루오로페닐) 6,6'-[1,4,10,13-테트라옥사-7,16-디아자시클로옥타데칸-7,16-디일비스(메틸렌)]디피리딘-2-카르복실레이트 (실시예 15; 5.7 mg)를 PBS (1 mL) 및 NMP (0.4 mL) 중에 용해시키고, 용액을 40-60℃에서 5시간 동안 가열하였다. 용액을 물/0.1% TFA (8 mL)로 희석하고, 생성물을 정제용 HPLC 정제 (칼럼: 페노메넥스 루나 5 μm C18(2) 100Å, 250 x 50 mm; 구배: 40분에 걸쳐 5-30% B, 여기서 A=물/0.1% TFA 및 B=ACN; 유량: 10 mL/분; 검출: UV 214/254 nm)에 의해 단리하여 동결-건조 후에 목적 화합물 7.6 mg (74% 수율)을 수득하였다. 정제된 생성물을 분석용 HPLC (구배: 2.5분에 걸쳐 10-50% B, 여기서 A=물/0.1% TFA 및 B=ACN, 유량: 0.5 mL/분, 칼럼: 워터스 액퀴티 BEH C18, 1.7 μm, 2.1 x 50 mm, 검출: UV 다이오드 어레이, 생성물 체류 시간: 1.02분)에 의해 분석하였다. 추가의 생성물 특징화를 전기분무 질량 분광측정법을 사용하여 수행하였다 (MH+: 1175.6, 실측치 m/z: 1175.6).
삼량체 킬레이트화제
실시예 4 (Tri1)
디메틸 4,4'-{[13-(2-아미노에틸)-9-(2-{2-[2-({2-(메톡시카르보닐)-6-[(16-{[6-(메톡시카르보닐)피리딘-2-일]메틸}-1,4,10,13-테트라옥사-7,16-디아자시클로옥타데칸-7-일)메틸]피리딘-4-일}아미노)-2-옥소에톡시]아세트아미도}에틸)-1,5,17,21-테트라옥소-3,19-디옥사-6,9,13,16-테트라아자헤니코산-1,21-디일]디이미노}비스{6-[(16-{[6-(메톡시카르보닐)피리딘-2-일]메틸}-1,4,10,13-테트라옥사-7,16-디아자시클로옥타데칸-7-일)메틸]피리딘-2-카르복실레이트}
N,N,N',N'-테트라키스(2-아미노에틸)프로판-1,3-디아민 (8 mg, [871235-14-2]), [2-({2-(메톡시카르보닐)-6-[(16-{[6-(메톡시카르보닐)피리딘-2-일]메틸}-1,4,10,13-테트라옥사-7,16-디아자시클로옥타데칸-7-일)메틸]피리딘-4-일}아미노)-2-옥소에톡시]아세트산 (23.6 mg, 중간체 3) 및 PyAOP (17.8 mg)를 NMP (1 mL) 중에 용해시켰다. DIPEA (23.8 μL)를 첨가하고, 반응물을 24시간 동안 방치하였다. 반응 혼합물을 물/0.1% TFA (8 mL)로 희석하고, 생성물을 정제용 HPLC (칼럼: 페노메넥스 루나 5 μm C18(2) 100Å, 250 x 50 mm; 구배: 40분에 걸쳐 10-40% B, 여기서 A=물/0.1% TFA 및 B=ACN; 유량: 10 mL/분; 검출: UV 214/254 nm)에 의해 정제하여 동결-건조 후에 목적 화합물 8.8 mg (34% 수율)을 수득하였다. 정제된 생성물을 분석용 HPLC (구배: 2.5분에 걸쳐 10-50% B, 여기서 A=물/0.1% TFA 및 B=ACN, 유량: 0.5 mL/분, 칼럼: 워터스 액퀴티 BEH C18, 1.7 μm, 2.1 x 50 mm, 검출: UV 다이오드 어레이, 생성물 체류 시간: 1.30분)에 의해 분석하였다. 추가의 생성물 특징화를 전기분무 질량 분광측정법을 사용하여 수행하였다 (MH2 2+: 1134.1, 실측치 m/z: 1134.1).
실시예 5
2-[2-[2-[3-[비스[2-[[2-[2-[[2-메톡시카르보닐-6-[[16-[(6-메톡시카르보닐-2-피리딜)메틸]-1,4,10,13-테트라옥사-7,16-디아자시클로옥타데스-7-일]메틸]-4-피리딜]아미노]-2-옥소-에톡시]아세틸]아미노]에틸]아미노]프로필-[2-[[2-[2-[[2-메톡시카르보닐-6-[[16-[(6-메톡시카르보닐-2-피리딜)메틸]-1,4,10,13-테트라옥사-7,16-디아자시클로옥타데스-7-일]메틸]-4-피리딜]아미노]-2-옥소-에톡시]아세틸]아미노]에틸]아미노]에틸아미노]-2-옥소-에톡시]아세트산
디메틸 4,4'-{[13-(2-아미노에틸)-9-(2-{2-[2-({2-(메톡시카르보닐)-6-[(16-{[6-(메톡시카르보닐)피리딘-2-일]메틸}-1,4,10,13-테트라옥사-7,16-디아자시클로옥타데칸-7-일)메틸]피리딘-4-일}아미노)-2-옥소에톡시]아세트아미도}에틸)-1,5,17,21-테트라옥소-3,19-디옥사-6,9,13,16-테트라아자헤니코산-1,21-디일]디이미노}비스{6-[(16-{[6-(메톡시카르보닐)피리딘-2-일]메틸}-1,4,10,13-테트라옥사-7,16-디아자시클로옥타데칸-7-일)메틸]피리딘-2-카르복실레이트} (11.4 mg, 실시예 4), 디글리콜산 무수물 (2.9 mg) 및 DPEA (4.4 μL)를 NMP (1 mL) 중에 용해시키고, 용액을 24시간 동안 두었다. 용액을 물/0.1% TFA (8 mL)로 희석하고, 생성물을 정제용 HPLC (칼럼: 페노메넥스 루나 5 μm C18(2) 100Å, 250 x 50 mm; 구배: 40분에 걸쳐 10-50% B, 여기서 A=물/0.1% TFA 및 B=ACN; 유량: 10 mL/분; 검출: UV 214/254 nm)에 의해 정제하여 동결-건조 후에 목적 화합물 6.2 mg (52% 수율)을 수득하였다. 정제된 생성물을 분석용 HPLC (구배: 2.5분에 걸쳐 10-50% B, 여기서 A=물/0.1% TFA 및 B=ACN, 유량: 0.5 mL/분, 칼럼: 워터스 액퀴티 BEH C18, 1.7 μm, 2.1 x 50 mm, 검출: UV 다이오드 어레이, 생성물 체류 시간: 1.31분)에 의해 분석하였다. 추가의 생성물 특징화를 전기분무 질량 분광측정법을 사용하여 수행하였다 (MH+: 2383.3, 실측치 m/z: 2383.2).
사량체 킬레이트화제
실시예 6 (Tet1)
디메틸 4,4'-{[9,13-비스(2-{2-[2-({2-(메톡시카르보닐)-6-[(16-{[6-(메톡시카르보닐)피리딘-2-일]메틸}-1,4,10,13-테트라옥사-7,16-디아자시클로옥타데칸-7-일)메틸]피리딘-4-일}아미노)-2-옥소에톡시]아세트아미도}에틸)-1,5,17,21-테트라옥소-3,19-디옥사-6,9,13,16-테트라아자헤니코산-1,21-디일]디이미노}비스{6-[(16-{[6-(메톡시카르보닐)피리딘-2-일]메틸}-1,4,10,13-테트라옥사-7,16-디아자시클로옥타데칸-7-일)메틸]피리딘-2-카르복실레이트}
N,N,N',N'-테트라키스(2-아미노에틸)프로판-1,3-디아민 (2 mg, [871235-14-2]), [2-({2-(메톡시카르보닐)-6-[(16-{[6-(메톡시카르보닐)피리딘-2-일]메틸}-1,4,10,13-테트라옥사-7,16-디아자시클로옥타데칸-7-일)메틸]피리딘-4-일}아미노)-2-옥소에톡시]아세트산 (16.7 mg, 중간체 3) 및 PyAOP (7.4 mg)를 NMP (1 mL) 중에 용해시켰다. DIPEA (9.9 μL)를 첨가하고, 반응물을 1시간 동안 방치하였다. 반응 혼합물을 물/0.1% TFA (8 mL)로 희석하고, 생성물을 정제용 HPLC (칼럼: 페노메넥스 루나 5 μm C18(2) 100Å, 250 x 50 mm; 구배: 40분에 걸쳐 10-50% B, 여기서 A=물/0.1% TFA 및 B=ACN; 유량: 10 mL/분; 검출: UV 214/254 nm)에 의해 정제하여 동결-건조 후에 목적 화합물 8 mg (96% 수율)을 수득하였다. 정제된 생성물을 분석용 HPLC (구배: 2.5분에 걸쳐 10-50% B, 여기서 A=물/0.1% TFA 및 B=ACN, 유량: 0.5 mL/분, 칼럼: 워터스 액퀴티 BEH C18, 1.7 μm, 2.1 x 50 mm, 검출: UV 다이오드 어레이, 생성물 체류 시간: 1.47분)에 의해 분석하였다. 추가의 생성물 특징화를 전기분무 질량 분광측정법을 사용하여 수행하였다 (MH+: 2940.4, 실측치 m/z: 2940.4).
실시예 7 (Tet2)
4,4'-[(9,13-비스{2-[2-(2-{[2-카르복시-6-({16-[(6-카르복시피리딘-2-일)메틸]-1,4,10,13-테트라옥사-7,16-디아자시클로옥타데칸-7-일}메틸)피리딘-4-일]아미노}-2-옥소에톡시)아세트아미도]에틸}-1,5,17,21-테트라옥소-3,19-디옥사-6,9,13,16-테트라아자헤니코산-1,21-디일)디이미노]비스[6-({16-[(6-카르복시피리딘-2-일)메틸]-1,4,10,13-테트라옥사-7,16-디아자시클로옥타데칸-7-일}메틸)피리딘-2-카르복실산]
디메틸 4,4'-{[9,13-비스(2-{2-[2-({2-(메톡시카르보닐)-6-[(16-{[6-(메톡시카르보닐)피리딘-2-일]메틸}-1,4,10,13-테트라옥사-7,16-디아자시클로옥타데칸-7-일)메틸]피리딘-4-일}아미노)-2-옥소에톡시]아세트아미도}에틸)-1,5,17,21-테트라옥소-3,19-디옥사-6,9,13,16-테트라아자헤니코산-1,21-디일]디이미노}비스{6-[(16-{[6-(메톡시카르보닐)피리딘-2-일]메틸}-1,4,10,13-테트라옥사-7,16-디아자시클로옥타데칸-7-일)메틸]피리딘-2-카르복실레이트} (2.7 mg, 실시예 6)를 2.5% 암모니아/10% ACN (1 mL) 중에 용해시키고, 용액을 1일 동안 방치하였다. 용액을 물/0.1% TFA (8 mL)로 희석하고, TFA (20 μL)를 사용하여 pH 2로 조정하고, 생성물을 정제용 HPLC (칼럼: 페노메넥스 루나 5 μm C18(2) 100Å, 250 x 50 mm; 구배: 40분에 걸쳐 10-50% B, 여기서 A=물/0.1% TFA 및 B=ACN; 유량: 10 mL/분; 검출: UV 214/254 nm)에 의해 정제하여 동결-건조 후 목적 화합물 1.7 mg (65% 수율)을 수득하였다. 정제된 생성물을 분석용 HPLC (구배: 2.5분에 걸쳐 10-50% B, 여기서 A=물/0.1% TFA 및 B=ACN, 유량: 0.5 mL/분, 칼럼: 워터스 액퀴티 BEH C18, 1.7 μm, 2.1 x 50 mm, 검출: UV 다이오드 어레이, 생성물 체류 시간: 1.9분)에 의해 분석하였다. 추가의 생성물 특징화를 전기분무 질량 분광측정법을 사용하여 수행하였다 (MH3 3+: 943.8, 실측치 m/z: 943.8).
실시예 8 (Tet3)
디메틸 4,4'-{[8,8-비스({2-[2-({2-(메톡시카르보닐)-6-[(16-{[6-(메톡시카르보닐)피리딘-2-일]메틸}-1,4,10,13-테트라옥사-7,16-디아자시클로옥타데칸-7-일)메틸]피리딘-4-일}아미노)-2-옥소에톡시]아세트아미도}메틸)-1,5,11,15-테트라옥소-3,13-디옥사-6,10-디아자펜타데칸-1,15-디일]디이미노}비스{6-[(16-{[6-(메톡시카르보닐)피리딘-2-일]메틸}-1,4,10,13-테트라옥사-7,16-디아자시클로옥타데칸-7-일)메틸]피리딘-2-카르복실레이트}
2,2-비스(아미노메틸)프로판-1,3-디아민 테트라히드로클로라이드 (1 mg, [14302-75-1]), [2-({2-(메톡시카르보닐)-6-[(16-{[6-(메톡시카르보닐)피리딘-2-일]메틸}-1,4,10,13-테트라옥사-7,16-디아자시클로옥타데칸-7-일)메틸]피리딘-4-일}아미노)-2-옥소에톡시]아세트산 (14.2 mg, 중간체 3) 및 PyAOP (25.3 mg)를 NMP (1 mL) 중에 용해시켰다. DIPEA (18.8 μL)를 첨가하고, 반응물을 60℃에서 2일 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물/0.1% TFA (8 mL)로 희석하고, 생성물을 정제용 HPLC (칼럼: 페노메넥스 루나 5 μm C18(2) 100Å, 250 x 50 mm; 구배: 40분에 걸쳐 10-50% B, 여기서 A=물/0.1% TFA 및 B=ACN; 유량: 10 mL/분; 검출: UV 214/254 nm)에 의해 정제하여 동결-건조 후 목적 화합물 6.6 mg (65% 수율)을 수득하였다. 정제된 생성물을 분석용 HPLC (구배: 2.5분에 걸쳐 10-50% B, 여기서 A=물/0.1% TFA 및 B=ACN, 유량: 0.5 mL/분, 칼럼: 워터스 액퀴티 BEH C18, 1.7 μm, 2.1 x 50 mm, 검출: UV 다이오드 어레이, 생성물 체류 시간: 1.53분)에 의해 분석하였다. 추가의 생성물 특징화를 전기분무 질량 분광측정법을 사용하여 수행하였다 (MH2 2+: 1413.7, 실측치 m/z: 1413.7).
실시예 9 (Tet4)
디메틸 4,4'-{7,11-비스[2-(3-{2-(메톡시카르보닐)-6-[(16-{[6-(메톡시카르보닐)피리딘-2-일]메틸}-1,4,10,13-테트라옥사-7,16-디아자시클로옥타데칸-7-일)메틸]피리딘-4-일}프로판아미도)에틸]-3,15-디옥소-4,7,11,14-테트라아자헵타데칸-1,17-디일}비스{6-[(16-{[6-(메톡시카르보닐)피리딘-2-일]메틸}-1,4,10,13-테트라옥사-7,16-디아자시클로옥타데칸-7-일)메틸]피리딘-2-카르복실레이트}
N,N,N',N'-테트라키스(2-아미노에틸)프로판-1,3-디아민 (15 mg, [871235-14-2]), 3-[2-메톡시카르보닐-6-[[16-[(6-메톡시카르보닐-2-피리딜)메틸]-1,4,10,13-테트라옥사-7,16-디아자시클로옥타데스-7-일]메틸]-4-피리딜]프로판산 (81 mg, 중간체 9) 및 PyAOP (94.6 mg)를 NMP (1 mL) 중에 용해시켰다. DIPEA (149 μL)를 첨가하고, 반응물을 20분 동안 방치하였다. 추가 2 부분 (20 mg 및 8 mg)의 PyAOP를 첨가하고, 각각의 첨가 후에 반응물을 20분 동안 방치하였다. 반응 혼합물을 물/0.1% TFA (8 mL)로 희석하고, 생성물을 정제용 HPLC (칼럼: 페노메넥스 루나 5 μm C18(2) 100Å, 250 x 50 mm; 구배: 40분에 걸쳐 10-40% B, 여기서 A=물/0.1% TFA 및 B=ACN; 유량: 10 mL/분; 검출: UV 214/254 nm)에 의해 정제하여 동결-건조 후에 목적 화합물 47 mg (81% 수율)을 수득하였다. 정제된 생성물을 분석용 HPLC (구배: 2.5분에 걸쳐 10-40% B, 여기서 A=물/0.1% TFA 및 B=ACN, 유량: 0.5 mL/분, 칼럼: 워터스 액퀴티 BEH C18, 1.7 μm, 2.1 x 50 mm, 검출: UV 다이오드 어레이, 생성물 체류 시간: 1.69분)에 의해 분석하였다. 추가의 생성물 특징화를 전기분무 질량 분광측정법을 사용하여 수행하였다 (MH+: 2704.4, 실측치 m/z: 2704.5).
실시예 10 (Tet5)
4,4'-[7,11-비스(2-{3-[2-카르복시-6-({16-[(6-카르복시피리딘-2-일)메틸]-1,4,10,13-테트라옥사-7,16-디아자시클로옥타데칸-7-일}메틸)피리딘-4-일]프로판아미도}에틸)-3,15-디옥소-4,7,11,14-테트라아자헵타데칸-1,17-디일]비스[6-({16-[(6-카르복시피리딘-2-일)메틸]-1,4,10,13-테트라옥사-7,16-디아자시클로옥타데칸-7-일}메틸)피리딘-2-카르복실산]
디메틸 4,4'-{7,11-비스[2-(3-{2-(메톡시카르보닐)-6-[(16-{[6-(메톡시카르보닐)피리딘-2-일]메틸}-1,4,10,13-테트라옥사-7,16-디아자시클로옥타데칸-7-일)메틸]피리딘-4-일}프로판아미도)에틸]-3,15-디옥소-4,7,11,14-테트라아자헵타데칸-1,17-디일}비스{6-[(16-{[6-(메톡시카르보닐)피리딘-2-일]메틸}-1,4,10,13-테트라옥사-7,16-디아자시클로옥타데칸-7-일)메틸]피리딘-2-카르복실레이트} (47 mg, 실시예 9)를 20% ACN/물 (2 mL) 중에 용해시켰다. 5 M NaOH (100 μL)를 첨가하고, 용액을 1시간 동안 방치한 다음, TFA (50 μL)를 사용하여 pH 2로 조정하고, 물/0.1% TFA (7 mL)로 희석하고, 생성물을 정제용 HPLC (칼럼: 페노메넥스 루나 5 μm C18(2) 100Å, 250 x 50 mm; 구배: 40분에 걸쳐 10-40% B, 여기서 A=물/0.1% TFA 및 B=ACN; 유량: 10 mL/분; 검출: UV 214/254 nm)에 의해 정제하여 동결-건조 후 목적 화합물 33 mg (70% 수율)을 수득하였다. 정제된 생성물을 분석용 HPLC (구배: 2.5분에 걸쳐 10-40% B, 여기서 A=물/0.1% TFA 및 B=ACN, 유량: 0.5 mL/분, 칼럼: 워터스 액퀴티 BEH C18, 1.7 μm, 2.1 x 50 mm, 검출: UV 다이오드 어레이, 생성물 체류 시간: 1.03분)에 의해 분석하였다. 추가의 생성물 특징화를 전기분무 질량 분광측정법을 사용하여 수행하였다 (MH+: 2592.3, 실측치 m/z: 2592.4).
실시예 11 (Tet6)
5,5'-[7,11-비스(2-{3-[6-카르복시-2-({16-[(6-카르복시피리딘-2-일)메틸]-1,4,10,13-테트라옥사-7,16-디아자시클로옥타데칸-7-일}메틸)피리딘-3-일]프로판아미도}에틸)-3,15-디옥소-4,7,11,14-테트라아자헵타데칸-1,17-디일]비스(6-{[16-(3-카르복시벤질)-1,4,10,13-테트라옥사-7,16-디아자시클로옥타데칸-7-일]메틸}피리딘-2-카르복실산)
표제 화합물은 상기 실시예 8 및 9에 대해 기재된 방법을 사용하여 수득할 수 있다.
실시예 12 (Tet 7)
3,3'-[7,11-비스(2-{3-[2-카르복시-6-({16-[(6-카르복시피리딘-2-일)메틸]-1,4,10,13-테트라옥사-7,16-디아자시클로옥타데칸-7-일}메틸)피리딘-3-일]프로판아미도}에틸)-3,15-디옥소-4,7,11,14-테트라아자헵타데칸-1,17-디일]비스[6-({16-[(6-카르복시피리딘-2-일)메틸]-1,4,10,13-테트라옥사-7,16-디아자시클로옥타데칸-7-일}메틸)피리딘-2-카르복실산]
표제 화합물은 상기 실시예 8 및 9에 대해 기재된 방법을 사용하여 수득할 수 있다.
옥타머 킬레이트화제
실시예 13 (Oct1)
메틸 4-[3-[[6-[2-[3-[비스[2-[2,6-비스[3-[2-메톡시카르보닐-6-[[16-[(6-메톡시카르보닐-2-피리딜)메틸]-1,4,10,13-테트라옥사-7,16-디아자시클로옥타데스-7-일]메틸]-4-피리딜]프로파노일아미노]헥사노일아미노]에틸]아미노]프로필-[2-[2,6-비스[3-[2-메톡시카르보닐-6-[[16-[(6-메톡시카르보닐-2-피리딜)메틸]-1,4,10,13-테트라옥사-7,16-디아자시클로옥타데스-7-일]메틸]-4-피리딜]프로파노일아미노]헥사노일아미노]에틸]아미노]에틸아미노]-5-[3-[2-메톡시카르보닐-6-[[16-[(6-메톡시카르보닐-2-피리딜)메틸]-1,4,10,13-테트라옥사-7,16-디아자시클로옥타데스-7-일]메틸]-4-피리딜]프로파노일아미노]-6-옥소-헥실]아미노]-3-옥소-프로필]-6-[[16-[(6-메톡시카르보닐-2-피리딜)메틸]-1,4,10,13-테트라옥사-7,16-디아자시클로옥타데스-7-일]메틸]피리딘-2-카르복실레이트
(2S)-2,6-디아미노-N-[2-[3-[비스[2-[[(2S)-2,6-디아미노헥사노일]아미노]에틸]아미노]프로필-[2-[[(2S)-2,6-디아미노헥사노일]아미노]에틸]아미노]에틸]헥산아미드 (5 mg, 중간체 2), [2-({2-(메톡시카르보닐)-6-[(16-{[6-(메톡시카르보닐)피리딘-2-일]메틸}-1,4,10,13-테트라옥사-7,16-디아자시클로옥타데칸-7-일)메틸]피리딘-4-일}아미노)-2-옥소에톡시]아세트산 (15 mg, 중간체 9) 및 PyAOP (12.4 mg)를 NMP (1 mL) 중에 용해시켰다. DIPEA (16.6 μL)를 첨가하고, 반응물을 1시간 동안 방치하였다. 반응 혼합물을 물/0.1% TFA (8 mL)로 희석하고, 생성물을 정제용 HPLC (칼럼: 페노메넥스 루나 5 μm C18(2) 100Å, 250 x 50 mm; 구배: 40분에 걸쳐 10-40% B, 여기서 A=물/0.1% TFA 및 B=ACN; 유량: 10 mL/분; 검출: UV 214/254 nm)에 의해 정제하여 동결-건조 후 목적 화합물 12.2 mg (78% 수율)을 수득하였다. 정제된 생성물을 분석용 HPLC (구배: 2.5분에 걸쳐 10-40% B, 여기서 A=물/0.1% TFA 및 B=ACN, 유량: 0.5 mL/분, 칼럼: 워터스 액퀴티 BEH C18, 1.7 μm, 2.1 x 50 mm, 검출: UV 다이오드 어레이, 생성물 체류 시간: 1.77분)에 의해 분석하였다. 추가의 생성물 특징화를 전기분무 질량 분광측정법을 사용하여 수행하였다 (MH2 2+: 2837.5, 실측치 m/z: 2837.5).
실시예 14 (Oct2)
4-[3-[[6-[2-[3-[비스[2-[2,6-비스[3-[2-카르복시-6-[[16-[(6-카르복시-2-피리딜)메틸]-1,4,10,13-테트라옥사-7,16-디아자시클로옥타데스-7-일]메틸]-4-피리딜]프로파노일아미노]헥사노일아미노]에틸]아미노]프로필-[2-[2,6-비스[3-[2-카르복시-6-[[16-[(6-카르복시-2-피리딜)메틸]-1,4,10,13-테트라옥사-7,16-디아자시클로옥타데스-7-일]메틸]-4-피리딜]프로파노일아미노]헥사노일아미노]에틸]아미노]에틸아미노]-5-[3-[2-카르복시-6-[[16-[(6-카르복시-2-피리딜)메틸]-1,4,10,13-테트라옥사-7,16-디아자시클로옥타데스-7-일]메틸]-4-피리딜]프로파노일아미노]-6-옥소-헥실]아미노]-3-옥소-프로필]-6-[[16-[(6-카르복시-2-피리딜)메틸]-1,4,10,13-테트라옥사-7,16-디아자시클로옥타데스-7-일]메틸]피리딘-2-카르복실산
메틸 4-[3-[[6-[2-[3-[비스[2-[2,6-비스[3-[2-메톡시카르보닐-6-[[16-[(6-메톡시카르보닐-2-피리딜)메틸]-1,4,10,13-테트라옥사-7,16-디아자시클로옥타데스-7-일]메틸]-4-피리딜]프로파노일아미노]헥사노일아미노]에틸]아미노]프로필-[2-[2,6-비스[3-[2-메톡시카르보닐-6-[[16-[(6-메톡시카르보닐-2-피리딜)메틸]-1,4,10,13-테트라옥사-7,16-디아자시클로옥타데스-7-일]메틸]-4-피리딜]프로파노일아미노]헥사노일아미노]에틸]아미노]에틸아미노]-5-[3-[2-메톡시카르보닐-6-[[16-[(6-메톡시카르보닐-2-피리딜)메틸]-1,4,10,13-테트라옥사-7,16-디아자시클로옥타데스-7-일]메틸]-4-피리딜]프로파노일아미노]-6-옥소-헥실]아미노]-3-옥소-프로필]-6-[[16-[(6-메톡시카르보닐-2-피리딜)메틸]-1,4,10,13-테트라옥사-7,16-디아자시클로옥타데스-7-일]메틸]피리딘-2-카르복실레이트 (12.2 mg, 실시예 13)를 물 (2 mL)에 용해시켰다. 5 M NaOH (100 μL)를 첨가하고, 반응물을 1시간 동안 방치하였다. 반응 혼합물을 10% ACN/물/0.1% TFA (8.5 mL)로 희석하고, 생성물을 정제용 HPLC (칼럼: 페노메넥스 루나 5 μm C18(2) 100Å, 250 x 50 mm; 구배: 40분에 걸쳐 10-30% B, 여기서 A=물/0.1% TFA 및 B=ACN; 유량: 10 mL/분; 검출: UV 214/254 nm)에 의해 정제하여 동결-건조 후에 목적 화합물 7.5 mg (61% 수율)을 수득하였다. 정제된 생성물을 분석용 HPLC (구배: 2.5분에 걸쳐 10-30% B, 여기서 A=물/0.1% TFA 및 B=ACN, 유량: 0.5 mL/분, 칼럼: 워터스 액퀴티 BEH C18, 1.7 μm, 2.1 x 50 mm, 검출: UV 다이오드 어레이, 생성물 체류 시간: 1.65분)에 의해 분석하였다. 추가의 생성물 특징화를 전기분무 질량 분광측정법을 사용하여 수행하였다 (MH2 2+: 2725.4, 실측치 m/z: 2725.4).
킬레이트화 활성 에스테르
실시예 15 (AE1)
비스(2,3,5,6-테트라플루오로페닐) 6,6'-[1,4,10,13-테트라옥사-7,16-디아자시클로옥타데칸-7,16-디일비스(메틸렌)]디피리딘-2-카르복실레이트
6,6'-[1,4,10,13-테트라옥사-7,16-디아자시클로옥타데칸-7,16-디일비스(메틸렌)]디피리딘-2-카르복실산 (30 mg, 문헌 [Angewandte Chemie, Nikki et al., 2017]에 기재된 바와 같이 제조됨), TFP (47 mg) 및 DCC (35 mg)를 DCM (1 mL) 중에 용해시키고, 용액을 20시간 동안 방치하였다. DCM을 공기 스트림에 의해 제거하고, 잔류물을 ACN (2 mL) 중에 용해시키고, 물/0.1% TFA (7 mL)로 희석하고, 여과하고, 생성물을 정제용 HPLC (칼럼: 페노메넥스 루나 5 μm C18(2) 100Å, 250 x 50 mm; 구배: 40분에 걸쳐 20-70% B, 여기서 A=물/0.1% TFA 및 B=ACN; 유량: 10 mL/분; 검출: UV 214/254 nm)에 의해 정제하여 동결-건조 후 목적 화합물 41 mg (88% 수율)을 수득하였다. 정제된 생성물을 분석용 HPLC (구배: 2.5분에 걸쳐 20-70% B, 여기서 A=물/0.1% TFA 및 B=ACN, 유량: 0.5 mL/분, 칼럼: 워터스 액퀴티 BEH C18, 1.7 μm, 2.1 x 50 mm, 검출: UV 다이오드 어레이, 생성물 체류 시간: 1.63분)에 의해 분석하였다. 추가의 생성물 특징화를 전기분무 질량 분광측정법을 사용하여 수행하였다 (MH+: 829.2, 실측치 m/z: 829.2).
실시예 16 (AE2)
6-({16-[(6-{[16-({6-[(2,3,5,6-테트라플루오로페녹시)카르보닐]피리딘-2-일}메틸)-1,4,10,13-테트라옥사-7,16-디아자시클로옥타데칸-7-일]메틸}피리딘-2-일)메틸]-1,4,10,13-테트라옥사-7,16-디아자시클로옥타데칸-7-일}메틸)피리딘-2-카르복실산
6,6'-[피리딘-2,6-디일비스(메틸렌-1,4,10,13-테트라옥사-7,16-디아자시클로옥타데칸-16,7-디일메틸렌)]디피리딘-2-카르복실산 (10 mg, 실시예 2), TFP (9.2 mg) 및 DCC (5.7 mg)를 DCM (1 mL) 중에 용해시키고, 용액을 20시간 동안 방치하였다. DCM을 공기 스트림에 의해 제거하고, 잔류물을 ACN (1 mL) 중에 용해시키고, 물/0.1% TFA (7.5 mL)로 희석하고, 여과하고, 생성물을 정제용 HPLC (칼럼: 페노메넥스 루나 5 μm C18(2) 100Å, 250 x 50 mm; 구배: 40분에 걸쳐 10-50% B, 여기서 A=물/0.1% TFA 및 B=ACN; 유량: 10 mL/분; 검출: UV 214/254 nm)에 의해 정제하여 동결-건조 후에 목적 화합물 1.2 mg (10% 수율)을 수득하였다. 정제된 생성물을 분석용 HPLC (구배: 2.5분에 걸쳐 10-50% B, 여기서 A=물/0.1% TFA 및 B=ACN, 유량: 0.5 mL/분, 칼럼: 워터스 액퀴티 BEH C18, 1.7 μm, 2.1 x 50 mm, 검출: UV 다이오드 어레이, 생성물 체류 시간: 1.52분)에 의해 분석하였다. 추가의 생성물 특징화를 전기분무 질량 분광측정법을 사용하여 수행하였다 (MH+: 1046.5, 실측치 m/z: 1046.5).
실시예 17 (AE3)
메틸 4-[[2-[2-[2-[2-[[2-[2-[[2-메톡시카르보닐-6-[[16-[(6-메톡시카르보닐-2-피리딜)메틸]-1,4,10,13-테트라옥사-7,16-디아자시클로옥타데스-7-일]메틸]-4-피리딜]아미노]-2-옥소-에톡시]아세틸]아미노]에틸-[3-[2-[[2-[2-[[2-메톡시카르보닐-6-[[16-[(6-메톡시카르보닐-2-피리딜)메틸]-1,4,10,13-테트라옥사-7,16-디아자시클로옥타데스-7-일]메틸]-4-피리딜]아미노]-2-옥소-에톡시]아세틸]아미노]에틸-[2-[[2-[2-옥소-2-(2,3,5,6-테트라플루오로페녹시)에톡시]아세틸]아미노]에틸]아미노]프로필]아미노]에틸아미노]-2-옥소-에톡시]아세틸]아미노]-6-[[16-[(6-메톡시카르보닐-2-피리딜)메틸]-1,4,10,13-테트라옥사-7,16-디아자시클로옥타데스-7-일]메틸]피리딘-2-카르복실레이트
21-({2-(메톡시카르보닐)-6-[(16-{[6-(메톡시카르보닐)피리딘-2-일]메틸}-1,4,10,13-테트라옥사-7,16-디아자시클로옥타데칸-7-일)메틸]피리딘-4-일}아미노)-9,13-비스(2-{2-[2-({2-(메톡시카르보닐)-6-[(16-{[6-(메톡시카르보닐)피리딘-2-일]메틸}-1,4,10,13-테트라옥사-7,16-디아자시클로옥타데칸-7-일)메틸]피리딘-4-일}아미노)-2-옥소에톡시]아세트아미도}에틸)-5,17,21-트리옥소-3,19-디옥사-6,9,13,16-테트라아자헤니코산-1-산 (6.2 mg, 실시예 5), TFP (2.2 mg) 및 DCC (5.4 mg)를 DCM (1 mL) 중에 용해시키고, 용액을 19시간 동안 두었다. DCM을 공기 스트림에 의해 제거하고, 잔류물을 ACN (1 mL) 중에 용해시키고, 물/0.1% TFA (7.5 mL)로 희석하고, 여과하고, 생성물을 정제용 HPLC (칼럼: 페노메넥스 루나 5 μm C18(2) 100Å, 250 x 50 mm; 구배: 40분에 걸쳐 10-50% B, 여기서 A=물/0.1% TFA 및 B=ACN; 유량: 10 mL/분; 검출: UV 214/254 nm)에 의해 정제하여 동결-건조 후 목적 화합물 2.2 mg (33% 수율)을 수득하였다. 정제된 생성물을 분석용 HPLC (구배: 2.5분에 걸쳐 10-50% B, 여기서 A=물/0.1% TFA 및 B=ACN, 유량: 0.5 mL/분, 칼럼: 워터스 액퀴티 BEH C18, 1.7 μm, 2.1 x 50 mm, 검출: UV 다이오드 어레이, 생성물 체류 시간: 1.58분)에 의해 분석하였다. 추가의 생성물 특징화를 전기분무 질량 분광측정법을 사용하여 수행하였다 (MH+: 2531.1, 실측치 m/z: 2531.2).
실시예 18 (AE4)
4-[3-[2-[2-[3-[2-카르복시-6-[[16-[(6-카르복시-2-피리딜)메틸]-1,4,10,13-테트라옥사-7,16-디아자시클로옥타데스-7-일]메틸]-4-피리딜]프로파노일아미노]에틸-[3-[2-[3-[2-카르복시-6-[[16-[(6-카르복시-2-피리딜)메틸]-1,4,10,13-테트라옥사-7,16-디아자시클로옥타데스-7-일]메틸]-4-피리딜]프로파노일아미노]에틸-[2-[3-[2-카르복시-6-[[16-[[6-(2,3,5,6-테트라플루오로페녹시)카르보닐-2-피리딜]메틸]-1,4,10,13-테트라옥사-7,16-디아자시클로옥타데스-7-일]메틸]-4-피리딜]프로파노일아미노]에틸]아미노]프로필]아미노]에틸아미노]-3-옥소-프로필]-6-[[16-[(6-카르복시-2-피리딜)메틸]-1,4,10,13-테트라옥사-7,16-디아자시클로옥타데스-7-일]메틸]피리딘-2-카르복실산
4,4'-[7,11-비스(2-{3-[2-카르복시-6-({16-[(6-카르복시피리딘-2-일)메틸]-1,4,10,13-테트라옥사-7,16-디아자시클로옥타데칸-7-일}메틸)피리딘-4-일]프로판아미도}에틸)-3,15-디옥소-4,7,11,14-테트라아자헵타데칸-1,17-디일]비스[6-({16-[(6-카르복시피리딘-2-일)메틸]-1,4,10,13-테트라옥사-7,16-디아자시클로옥타데칸-7-일}메틸)피리딘-2-카르복실산](19.2 mg, 실시예 10), TFP (24.6 mg) 및 DCC (12.7 mg)를 ACN (1 mL) 중에 용해시키고, 용액을 30분 동안 방치하였다. 용액을 물/0.1% TFA (9 mL)로 희석하고, 여과하고, 생성물을 정제용 HPLC (칼럼: 페노메넥스 루나 5 μm C18(2) 100Å, 250 x 50 mm; 구배: 40분에 걸쳐 10-60% B, 여기서 A=물/0.1% TFA 및 B=ACN; 유량: 10 mL/분; 검출: UV 214/254 nm)에 의해 정제하여, 동결-건조 후에 목적 화합물 6 mg (28% 수율)을 수득하였다. 정제된 생성물을 분석용 HPLC (구배: 2.5분에 걸쳐 10-70% B, 여기서 A=물/0.1% TFA 및 B=ACN, 유량: 0.5 mL/분, 칼럼: 워터스 액퀴티 BEH C18, 1.7 μm, 2.1 x 50 mm, 검출: UV 다이오드 어레이, 생성물 체류 시간: 1.04 및 1.13분 (2종의 위치이성질체의 혼합물))에 의해 분석하였다. 추가의 생성물 특징화를 전기분무 질량 분광측정법을 사용하여 수행하였다 (MH+: 2740.3, 실측치 m/z: 2740.2).
실시예 19 (AE5)
Figure pct00060
4-[3-[[6-[2-[3-[비스[2-[2,6-비스[3-[2-카르복시-6-[[16-[(6-카르복시-2-피리딜)메틸]-1,4,10,13-테트라옥사-7,16-디아자시클로옥타데스-7-일]메틸]-4-피리딜]프로파노일아미노]헥사노일아미노]에틸]아미노]프로필-[2-[2,6-비스[3-[2-카르복시-6-[[16-[(6-카르복시-2-피리딜)메틸]-1,4,10,13-테트라옥사-7,16-디아자시클로옥타데스-7-일]메틸]-4-피리딜]프로파노일아미노]헥사노일아미노]에틸]아미노]에틸아미노]-5-[3-[2-카르복시-6-[[16-[(6-카르복시-2-피리딜)메틸]-1,4,10,13-테트라옥사-7,16-디아자시클로옥타데스-7-일]메틸]-4-피리딜]프로파노일아미노]-6-옥소-헥실]아미노]-3-옥소-프로필]-6-[[16-[(6-카르복시-2-피리딜)메틸]-1,4,10,13-테트라옥사-7,16-디아자시클로옥타데스-7-일]메틸]피리딘-2-카르복실산 (3.8 mg, 실시예 14), TFP (6.3 mg) 및 DCC (2.3 mg)를 ACN (1 mL) 중에 용해시키고, 용액을 30분 동안 방치하였다. 용액을 물/0.1% TFA (9 mL)로 희석하고, 여과하고, 생성물을 정제용 HPLC (칼럼: 페노메넥스 루나 5 μm C18(2) 100Å, 250 x 50 mm; 구배: 40분에 걸쳐 10-60% B, 여기서 A=물/0.1% TFA 및 B=ACN; 유량: 10 mL/분; 검출: UV 214/254 nm)에 의해 정제하여, 동결-건조 후에 목적 화합물 0.9 mg (23% 수율)을 수득하였다. 정제된 생성물을 분석용 HPLC (구배: 2.5분에 걸쳐 10-60% B, 여기서 A=물/0.1% TFA 및 B=ACN, 유량: 0.5 mL/분, 칼럼: 워터스 액퀴티 BEH C18, 1.7 μm, 2.1 x 50 mm, 검출: UV 다이오드 어레이, 생성물 체류 시간: 1.20, 1.23 및 1.33분 (3종의 위치이성질체의 혼합물))에 의해 분석하였다. 추가의 생성물 특징화를 전기분무 질량 분광측정법을 사용하여 수행하였다 (MH4 4+: 1400.2, 실측치 m/z: 1400.4).
항체-킬레이트 접합체
실시예 20 (ACC1)
Figure pct00061
DMA (84 μL) 중에 용해시킨 비스(2,3,5,6-테트라플루오로페닐) 6,6'-[1,4,10,13-테트라옥사-7,16-디아자시클로옥타데칸-7,16-디일비스(메틸렌)]디피리딘-2-카르복실레이트 (1.67 mg, 실시예 15)를 PBS (4 mL) 중 mAb no. 1 (50.5 mg)에 첨가하고, 용액을 4시간 동안 진탕시켰다. 용액을 FPLC (칼럼: 하이로드(HiLoad) 16/600 슈퍼덱스(Superdex) 200 pg 칼럼; 구동 완충제: 100 mM 아세테이트/100 mM NaCl 1:1, pH 5; 유량: 1 mL/분; 검출: UV 214/254 nm)에 의해 정제된 100 mM 아세테이트/100 mM NaCl 1:1 (1 mL) 생성물로 희석하여 100 mM 아세테이트/100 mM NaCl 1:1 중 ACC1 35.6 mg (71% 수율) (2.7 mg/mL)을 수득하였다.
실시예 21 (ACC2)
Figure pct00062
4-[3-[2-[2-[3-[2-카르복시-6-[[16-[(6-카르복시-2-피리딜)메틸]-1,4,10,13-테트라옥사-7,16-디아자시클로옥타데스-7-일]메틸]-4-피리딜]프로파노일아미노]에틸-[3-[2-[3-[2-카르복시-6-[[16-[(6-카르복시-2-피리딜)메틸]-1,4,10,13-테트라옥사-7,16-디아자시클로옥타데스-7-일]메틸]-4-피리딜]프로파노일아미노]에틸-[2-[3-[2-카르복시-6-[[16-[[6-(2,3,5,6-테트라플루오로페녹시)카르보닐-2-피리딜]메틸]-1,4,10,13-테트라옥사-7,16-디아자시클로옥타데스-7-일]메틸]-4-피리딜]프로파노일아미노]에틸]아미노]프로필]아미노]에틸아미노]-3-옥소-프로필]-6-[[16-[(6-카르복시-2-피리딜)메틸]-1,4,10,13-테트라옥사-7,16-디아자시클로옥타데스-7-일]메틸]피리딘-2-카르복실산 (1.79 mg, 실시예 18)을 PBS (1.79 mL) 중 mAb no. 1 (20 mg)에 첨가하고, 용액을 3시간 동안 진탕시켰다. 용액을 FPLC (칼럼: 하이로드 16/600 슈퍼덱스 200 pg 칼럼; 구동 완충제: 100 mM 아세테이트/100 mM NaCl 1:1, pH 5; 유량: 1 mL/분; 검출: UV 214/254 nm)에 의해 정제된 100 mM 아세테이트/100 mM NaCl 1:1 (3.2 mL) 생성물로 희석하여 100 mM 아세테이트/100 mM NaCl 1:1 중 ACC2 14 mg (70% 수율) (1.0 mg/mL)을 수득하였다.
다른 ACC를 실시예 15, 16, 17, 18, 및 19에 기재된 바와 같은 화합물로부터 출발하여 ACC1 및 ACC2에 대한 것과 동일한 절차를 사용하여 제조하였다.
ACC의 순도 및 농도를 SEC-UV (애질런트(Agilent) 1260 인피니티(Infinity) HPLC 시스템, 구동 완충제: 10% DMSO/PBS; 유량: 0.3 mL/분, 칼럼: 워터스 액퀴티 BEH SEC, 1.7 μm, 4.6 x 300 mm, 검출: 280 nm에서의 UV)에 의해 결정하였다.
각각의 ACC에 대한 CAR을 SEC-MS (워터스 XEVO TOF에 연결된 워터스 액퀴티 HPLC; 구동 완충제: 50% ACN/물/0.1% TFA; 유량: 0.06 mL/분, 칼럼: 워터스 액퀴티 BEH SEC, 1.7 μm, 2.1 x 150 mm)에 의해 성분 mAb, mAb + 1 킬레이트화제, mAb + 2 킬레이트화제, mAb + 3 킬레이트화제 등에 대한 주요 피크 높이의 백분율로 MS 피크 높이를 사용하고, 식 CAR = Sum(n*An)/Sum An (여기서 n은 킬레이트화제의 수이고, An은 n개의 킬레이트화제를 갖는 항체 접합체의 강도임)을 사용함으로써 결정하였다.
표 1
제조된 ACC
Figure pct00063
방사성표지
0.04 M HCl 중 Ac-225 또는 0.05 M HCl 중 Ra-223의 분취물을 에펜도르프(Eppendorf) 튜브 내로 취출하였다. 각각의 튜브에서의 방사능을 HPGe 검출기에 의해 측정하였다. 0.1 M 아세트산나트륨 (pH 5-5.5) 중 화합물의 용액 (ACC 용액의 경우 추가의 0.1 M NaCl 함유)을 튜브에 첨가하였다. RAC는 1-5 MBq/mL 범위였고, 비활성은 2-200 kBq/nmol 범위였다. 표지 용액을 실온에서 60-90분 동안 방치하였다.
방사화학적 순도
표지된 화합물의 방사화학적 순도 (RCP)를 iTLC에 의해 결정하였다. 실리카 함침된 크로마토그래피 종이로부터 대략 1 cm 폭 및 11 cm 길이의 iTLC 스트립을 절단하였다. 스트립을 1 cm (적용 지점), 4 cm (ACC에 대한 절단선) 또는 5 cm (킬레이트화제에 대한 절단선) 및 8 cm (전방선)에 펜으로 표시하였다. 비커를 0.9% NaCl 중 0.1 M 시트레이트, pH 5.5로 0.5 cm까지 채웠다. 1-10 μL의 방사성표지된 화합물을 적용 지점에 첨가하고, 스트립을 즉시 비커에 수직으로 위치시켰다. 용매 앞부분이 전방선에 도달했을 때 스트립을 제거한 다음, 절단선에서 2개의 섹션으로 절단하였다. 각각의 섹션을 HPGe 검출기 (ORTEC)를 사용하여 측정하여 관심 핵종으로부터의 방사능 기원을 결정하였다. 관심 핵종에 대한 RCP (백분율)를 하기 방정식을 사용하여 계산하였다:
표 2
방사성표지된 화합물의 iTLC에 의한 RCP 결과
Figure pct00065
다량체 화합물 Dim1, Tri1, Tet1, Tet2, Tet3, Tet5 및 Oct2는 0.1 및 0.02 mM 농도에서, 및 심지어 Oct2의 경우 0.005 mM만큼 낮은 농도에서, 단량체 마크로파와 비교하여 높은 표지화 효율을 입증하였다. 이들 농도에서 단량체 마크로파에 대해서는 라듐-223의 착물화가 전혀 관찰되지 않았고, 심지어 0.27 mM에서도 iTLC에 의해 측정된 바와 같이 단지 12% 방사화학적 순도가 수득되었다 (표 2).
방사성-HPLC
a) 다이오드 어레이 검출기 및 플로우스타(Flowstar) LB 514 방사성 검출기 (베르톨트 테크놀로지스(Berthold technologies))가 장착된 반퀴쉬(Vanquish) HPLC 시스템 (써모(Thermo)); 또는 b) 다이오드 어레이 검출기 및 플로우-카운트(flow-count) 방사성 검출기 (에케르트 & 지글러(Eckert & Ziegler))가 장착된 1290 인피니티-II HPLC 시스템 (애질런트)을 사용하여 방사성-HPLC에 의해 방사성표지된 화합물을 분석하였다.
표지된 킬레이트화제 화합물을 A=40 mM 트리스/6 mM 시트레이트/2 mM EDTA 및 B=ACN/MeOH (8:2); 에이키네텍스(aKinetex) C18 (30 x 2.1 mm), 1.7 μm, 100Å, 페노메넥스); 구배 10분 동안 5-50% B; 유량: 0.3 mL/분 또는 디스커버리(Discovery) RP 아미드 c16 (150 x 2.1mm), 5um, 100Å, 구배 12.5분 동안 5-50%B; 유량: 0.6 mL/분의 유량을 사용하여 용리시켰다.
표지된 ACC를 액퀴티 프로틴(Acquity Protein) BEH SEC-칼럼 (300 x 4.6mm, 200Å, 워터스), 및 170 mM 아세트산암모늄/300 mM NaCl/5% DMSO, pH 5의 구동 완충제를 사용하고, 0.3 mL/분의 등용매 유동을 사용하여 20분 동안 용리시켰다.
크로멜레온(Chromeleon) 크로마토그래피 데이터 시스템 (CDS)을 크로마토그램의 기록, 통합 및 시각화에 사용하였다.
방사성-HPLC 피크 분획화를 수행하여 각각의 방사성 피크와 연관된 방사성핵종(들)을 결정하였다. 수집된 피크 분획을 HPGe 검출기를 사용하여 분석하였다.
화합물 Tet1의 방사성 HPLC 분석은 공극 부피에서 유리 방사능의 제거가 거의 없음을 입증하였고, Ra-223, Pb211 및 Bi-211의 착물에 상응하는 6-8분의 체류 시간을 갖는 큰 방사성 피크를 확인하였다 (도면). 이러한 매우 놀라운 발견은 다중 킬레이트화제를 도입함으로써 아마도 인접한 킬레이트화제 상의 공여자 원자로부터의 기여 및/또는 결합력 효과를 통해 라듐 및 딸핵종이 훨씬 우수한 방식으로 포획된다는 사실을 가리킨다. 가장 흥미롭게는 화합물 Tet1의 0.02 mM 용액의 효율적인 표지화는 관련 리간드 농도 및 용량에서 표적화된 알파 요법을 가능하게 하기 위해 요구되는 수준이다.
도 1a는 0.02 mM 농도에서 표지된 223Ra-Dim1의 방사성 HPLC 크로마토그램을 도시한다.
도 1b는 0.02 mM 농도에서 표지된 223Ra-Dim1의 피크 분획화 데이터를 도시한다.
도 2a는 0.005 mM 농도에서 표지된 223Ra-Tet5의 방사성 HPLC 크로마토그램을 도시한다.
도 2b는 0.001 mM 농도에서 표지된 223Ra-Oct2의 방사성 HPLC 크로마토그램을 도시한다.
도 3은 0.02 mM 농도에서 표지된 225Ac-mAb no. 1-마크로파의 방사성 HPLC 크로마토그램을 도시한다.
도 4는 0.02 mM에서 표지된 225Ac-mAb no. 1-마크로파의 피크 분획화 데이터를 도시한다.
도 5는 0.02 mM에서 표지된 225Ac-mAb no. 1-Tet5의 방사성 HPLC 크로마토그램을 도시한다.
도 6은 0.02 mM에서 표지된 225Ac-mAb no. 1-Tet5의 피크 분획화 데이터를 도시한다.
실험 섹션 - 생물학적 검정
실시예를 선택된 생물학적 검정에서 1회 이상 시험하였다. 1회 초과로 시험한 경우에, 데이터는 평균 값으로서 또는 중앙값으로서 보고되며, 여기서
· 산술 평균 값으로도 지칭되는 평균 값은 수득된 값의 합계를 시험된 횟수로 나눈 것을 나타내고,
· 중앙값은 오름차순 또는 내림차순으로 등급화한 경우의 값들의 군의 중간 수를 나타낸다. 데이터 세트에서의 값의 수가 홀수인 경우에, 중앙값은 중간 값이다. 데이터 세트에서의 값의 수가 짝수인 경우, 중앙값은 2개의 중간 값의 산술 평균이다.
실시예를 1회 이상 합성하였다. 1회 초과로 합성한 경우에, 생물학적 검정으로부터의 데이터는 1개 이상의 합성 배치의 시험으로부터 수득된 데이터 세트를 이용하여 계산된 평균 값 또는 중앙값을 나타낸다.
시험관내
Ac-225 표지된 mAb no. 1-마크로파 (CAR 5.3) 및 mAb no. 1-Tet5 (CAR 1.4)의 항원 결합 특성을 IRF 검정을 이용하여 측정하였으며, 이에 의해 특이적 항원으로 코팅된 자기 비드를 방사성표지된 화합물과 함께 인큐베이션하였고, 이는 자성에 의해 결합 분획이 미결합 상청액 분획으로부터 용이하게 분리되도록 한다. 상청액의 대표적인 50%를 샘플링함으로써 미결합 분율을 결정하였다. 표적 항원 특이적 결합 부위 차단제, 예컨대 비-방사성표지된 네이키드 mAb와 함께 사전-인큐베이션된 동일한 복제물을 이용하여 검정에서 방사성표지된 생성물의 임의의 비-특이적 결합을 결정하였다. 각각의 샘플에서의 방사능을 HPGe 검출기를 사용하여 결정하였다. 이들 값은 함께 특이적 결합 값 및 이에 따른 IRF (적용된 총 방사성표지된 생성물의 백분율로서 표현된 특이적으로 결합된 방사성표지된 생성물)를 제공하였다.
도 7은 Ac-225 표지된 mAb no. 1-마크로파 (CAR 5.3) 및 mAb no. 1-Tet5 (CAR 1.4)에 대한 결합 곡선 및 최대 결합 IRF 값을 도시한다.
25 kBq/mL의 표지된 화합물을 마우스 혈청에 첨가하고 부드럽게 진탕시키면서 37℃에서 인큐베이션함으로써 Ac-225 표지된 mAb no. 2-마크로파, mAb no. 2-Tri1 및 mAb no. 2-Tet5의 혈청 안정성을 조사하였다. 표지된 화합물의 RCP를 1시간, 96시간, 120시간 및 144시간 후에 iTLC에 의해 측정하였다. 표지 (1시간 시점)에서의 RCP의 백분율을 각각의 시점에 대해 나타내었다.
도 8은 Ac-225 표지된 mAb no. 2-마크로파, mAb no. 2-Tri1 및 mAb no. 2-Tet5의 혈청 안정성을 도시한다.
생체내
Ra-223 표지된 마크로파-NH2 및 Tet1의 생체 분포 연구를 수행하였다. 화합물을 0.1 M 아세테이트, pH 5 중 125 kBq/nmol로 Ra-223으로 표지하고, 각각 마우스에 500 kBq/kg으로 주입하였다. Ra-223 아세테이트를 대조군으로서 개별적으로 주입하였다. 동물을 5분, 30분, 4시간 및 24시간 후에 각각의 시점에 3마리의 동물을 희생시켰다. 간, 혈액 및 대퇴골을 모든 동물에 대해 수집하고, 샘플을 HPGe 검출기를 사용하여 계수하여 Ra-223의 양을 결정하였다.
도 9는 샘플 그램당 223Ra 아세테이트, 223Ra-마크로파-NH2 및 223Ra-Tet1의 주입 용량 백분율을 도시한다.
Ac-225 표지된 mAb no. 3-마크로파 및 mAb no. 3-Tet5의 생체분포 연구를 수행하였다. 화합물을 0.1 M 아세테이트, pH 5 중 125 kBq/nmol로 Ac-225로 표지하고, 각각 HEP-3B 처리된 마우스에 500 kBq/kg으로 3회 주입하였다. Ac-225 아세테이트를 대조군으로서 개별적으로 주입하였다. 동물을 24시간, 72시간, 168시간 및 336시간 후에 각각의 시점에 3마리의 동물을 희생시켰다. 간, 혈액 및 대퇴골을 모든 동물에 대해 수집하였다.
도 10은 샘플 기관 그램당 225Ac-mAb no. 3-마크로파, 225Ac-mAb no. 3-Tet5 및 225Ac 아세테이트의 주입 용량 백분율을 도시한다.
도 11은 225Ac-mAb no. 3-마크로파 및 225Ac-mAb no. 3-Tet5의 주입 후 HEP-3B 처리된 마우스의 생존 플롯을 도시한다.
도 12는 225Ac-mAb no. 3-마크로파 및 225Ac--mAb no. 3Tet5에 대한 백혈구 및 혈소판 수를 도시한다.
Ac-225 표지된 mAb no. 3-마크로파 및 mAb no. 3-Tet5의 효능 연구를 수행하였다. 화합물을 0.1 M 아세테이트, pH 5 중 Ac-225로 표지하고, 각각 HEP-3B 처리된 마우스에 500 kBq/kg으로 7일 간격으로 3회 주입하였다. 염수를 비히클 대조군으로서 개별적으로 주입하였다. 종양 크기를 28일까지의 시점에 측정하였다.
도 13은 225Ac-mAb no. 3-마크로파 및 225Ac-mAb no. 3-Tet5로 처리한 후의 HEP-3B 마우스에 대한 종양 면적을 도시한다.

Claims (22)

  1. 하기 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물 또는 염, 또는 그의 혼합물:
    [(C)n-L]-(V)m (I)
    여기서 C는 마크로시클릭 킬레이트화제 마크로파(macropa)를 나타내고, L은 C의 공유 부착을 위한 다중 관능기를 포함하는 다관능성 링커 모이어티를 나타내고, V는 조직-표적화 모이어티이고, 여기서 n은 2 내지 32로부터 선택된 자연수이고, m은 1 내지 5이다.
  2. 제1항에 있어서, 알파-방출 방사성동위원소를 추가로 포함하는 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물 또는 염, 또는 그의 혼합물.
  3. 제2항에 있어서, 알파-방출 방사성동위원소가 라듐-223, 라듐-224, 비스무트-212, 비스무트-213 및 악티늄-225로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물 또는 염, 또는 그의 혼합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 조직-표적화 모이어티가 모노클로날 항체인 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물 또는 염, 또는 그의 혼합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, L이 킬레이트화제의 공유 부착을 위한 다중 관능기를 포함하는 다관능성 링커 모이어티, 예컨대 폴리아민 또는 폴리산-함유 백본, 또는 아미노, 티올 또는 카르복실산 모이어티를 갖는 측쇄를 포함하는 아미노산, 예컨대 리신, 시스테인 또는 글루탐산 함유 중합체인 화합물.
  6. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, L이
    Figure pct00066
    인 화합물.
  7. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, C가 하기 화학식 (A)의 마크로시클릭 킬레이트화제 마크로파이고:
    Figure pct00067

    여기서 아미노 치환기 또는 카르복실산 기가 L 또는 V와 아미드 결합을 형성하는 데 사용되고, n이 2이고, V가 모노클로날 항체인 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물 또는 염, 또는 그의 혼합물.
  8. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, C가 화학식 (A)의 마크로시클릭 킬레이트화제 마크로파이고, 여기서 아미노 치환기 또는 카르복실산 기가 L 또는 V와 아미드 결합을 형성하는 데 사용되고, n이 3이고, V가 모노클로날 항체인 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물 또는 염, 또는 그의 혼합물.
  9. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, C가 화학식 (A)의 마크로시클릭 킬레이트화제 마크로파이고, 여기서 아미노 치환기 또는 카르복실산 기가 L 또는 V와 아미드 결합을 형성하는 데 사용되고, n이 4이고, V가 모노클로날 항체인 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물 또는 염, 또는 그의 혼합물.
  10. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, C가 화학식 (A)의 마크로시클릭 킬레이트화제 마크로파이고, 여기서 아미노 치환기 또는 카르복실산 기가 L 또는 V와 아미드 결합을 형성하는 데 사용되고, n이 8이고, V가 모노클로날 항체인 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물 또는 염, 또는 그의 혼합물.
  11. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, C가 하기 화학식 (B)의 마크로시클릭 킬레이트화제 마크로파이고:
    Figure pct00068

    여기서 카르복실산 기가 L 또는 V와 아미드 결합을 형성하는 데 사용되고, n이 2이고, V가 모노클로날 항체인 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물 또는 염, 또는 그의 혼합물.
  12. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, C가 화학식 (B)의 마크로시클릭 킬레이트화제 마크로파이고, 카르복실산 기가 L 또는 V와 아미드 결합을 형성하는 데 사용되고, n이 3이고, V가 모노클로날 항체인 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물 또는 염, 또는 그의 혼합물.
  13. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, C가 화학식 (B)의 마크로시클릭 킬레이트화제 마크로파이고, 카르복실산 기가 L 또는 V와 아미드 결합을 형성하는 데 사용되고, n이 4이고, V가 모노클로날 항체인 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물 또는 염, 또는 그의 혼합물.
  14. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, C가 화학식 (B)의 마크로시클릭 킬레이트화제 마크로파이고, 카르복실산 기가 L 또는 V와 아미드 결합을 형성하는 데 사용되고, n이 8이고, V가 모노클로날 항체인 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물 또는 염, 또는 그의 혼합물.
  15. 제1항에 있어서, 하기로부터 선택된 화합물:
    - 4,4'-[(9,13-비스{2-[2-(2-{[2-카르복시-6-({16-[(6-카르복시피리딘-2-일)메틸]-1,4,10,13-테트라옥사-7,16-디아자시클로옥타데칸-7-일}메틸)피리딘-4-일]아미노}-2-옥소에톡시)아세트아미도]에틸}-1,5,17,21-테트라옥소-3,19-디옥사-6,9,13,16-테트라아자헤니코산-1,21-디일)디이미노]비스[6-({16-[(6-카르복시피리딘-2-일)메틸]-1,4,10,13-테트라옥사-7,16-디아자시클로옥타데칸-7-일}메틸)피리딘-2-카르복실산] (실시예 7; Tet2);
    - 4,4'-[7,11-비스(2-{3-[2-카르복시-6-({16-[(6-카르복시피리딘-2-일)메틸]-1,4,10,13-테트라옥사-7,16-디아자시클로옥타데칸-7-일}메틸)피리딘-4-일]프로판아미도}에틸)-3,15-디옥소-4,7,11,14-테트라아자헵타데칸-1,17-디일]비스[6-({16-[(6-카르복시피리딘-2-일)메틸]-1,4,10,13-테트라옥사-7,16-디아자시클로옥타데칸-7-일}메틸)피리딘-2-카르복실산] (실시예 10, Tet5); 또는
    - 4-[3-[[6-[2-[3-[비스[2-[2,6-비스[3-[2-카르복시-6-[[16-[(6-카르복시-2-피리딜)메틸]-1,4,10,13-테트라옥사-7,16-디아자시클로옥타데스-7-일]메틸]-4-피리딜]프로파노일아미노]헥사노일아미노]에틸]아미노]프로필-[2-[2,6-비스[3-[2-카르복시-6-[[16-[(6-카르복시-2-피리딜)메틸]-1,4,10,13-테트라옥사-7,16-디아자시클로옥타데스-7-일]메틸]-4-피리딜]프로파노일아미노]헥사노일아미노]에틸]아미노]에틸아미노]-5-[3-[2-카르복시-6-[[16-[(6-카르복시-2-피리딜)메틸]-1,4,10,13-테트라옥사-7,16-디아자시클로옥타데스-7-일]메틸]-4-피리딜]프로파노일아미노]-6-옥소-헥실]아미노]-3-옥소-프로필]-6-[[16-[(6-카르복시-2-피리딜)메틸]-1,4,10,13-테트라옥사-7,16-디아자시클로옥타데스-7-일]메틸]피리딘-2-카르복실산 (실시예 14, Oct2).
  16. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법이며, 상기 방법은 하기 화학식 (II)의 중간체 화합물을:
    [(X)p'-C]n-L (II)
    (여기서 C, L, n 및 m 및 m은 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같음)
    V와 반응시켜
    (여기서 V는 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같음)
    하기 화학식 (I)의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는 방법:
    [(C)n-L]-(V)m (I)
    (여기서 C, L, V, n 및 m은 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같음).
  17. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 질환의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물.
  18. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물 및 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물.
  19. · 1종 이상의 제1 활성 성분, 특히 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물, 및
    · 1종 이상의 추가의 활성 성분, 특히 항암제
    를 포함하는 제약 조합물.
  20. 질환의 치료 또는 예방을 위한 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물의 용도.
  21. 질환의 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조를 위한 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물의 용도.
  22. 제9항, 제12항 및 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 질환이 과다증식성 장애, 예컨대 예를 들어 종양학적 장애인 용도.
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