JP2020515596A

JP2020515596A - α線放出放射線核種の大環状錯体およびがんの標的放射線療法におけるそれらの使用

Info

Publication number: JP2020515596A
Application number: JP2019553433A
Authority: JP
Inventors: ウィルソン，ジャスティン; ティエル，ニキ
Original assignee: Cornell University
Current assignee: Cornell University
Priority date: 2017-03-30
Filing date: 2018-03-30
Publication date: 2020-05-28
Also published as: IL269763A; IL269763B2; WO2018183906A1; IL269763B1; US11554182B2; US20230372550A1; KR102670305B1; EP3600452A4; EP3600452B1; CN110573186A; KR20240093912A; CA3058454A1; EP3600452A1; IL311111A; AU2018243682B2; AU2018243682A1; US20210085808A1; KR20190139222A

Abstract

本技術は、化合物ならびに化合物が、次式【化１】［式中、Ｍは、α線放出放射線核種である］によって表される、がんの治療に有用なかかる化合物または薬学的に許容されるその塩を含む組成物を提供する。【選択図】なし

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０１７年３月３０日出願の米国仮出願第６２／４７８，９４５号の利益を主張し、その開示全体を、任意のおよびすべての目的のために参照により本明細書に組み込む。

米国政府ライセンス権
本発明は、米国国立保健研究所（ＮａｔｉｏｎａｌＩｎｓｔｉｔｕｔｅｓｏｆＨｅａｌｔｈ）によって与えられた認可番号ＵＬ１ＴＲ００４５７で政府の支援によってなされた。米国政府は、本発明において一定の権利を有する。

本技術は、一般に、α線放出放射線核種の大環状錯体、ならびにかかる化合物を含む組成物および使用の方法に関する。

一態様では、式Ｉの組成物は、

［式中、Ｍは、α線放出放射線核種であり、Ａ^１は、窒素原子（Ｎ）またはＣＲ^１を表し；Ａ^２は、窒素原子（Ｎ）またはＣＲ^２を表し；Ａ^３は、窒素原子（Ｎ）またはＣＲ^３を表し；Ａ^４は、窒素原子（Ｎ）またはＣＲ^４を表し；Ａ^５は、窒素原子（Ｎ）またはＣＲ^５を表し；Ａ^６は、窒素原子（Ｎ）またはＣＲ^６を表し；Ａ^７は、窒素原子（Ｎ）またはＣＲ^７を表し；Ａ^８は、窒素原子（Ｎ）またはＣＲ^８を表し；Ａ^９は、窒素原子（Ｎ）またはＣＲ^９を表し；Ａ^１０は、窒素原子（Ｎ）またはＣＲ^１０を表し；ただし、Ａ^１、Ａ^２、Ａ^３、Ａ^４、およびＡ^５のうち３個以下は、窒素原子であり得、Ａ^６、Ａ^７、Ａ^８、Ａ^９、およびＡ^１０のうち３個以下は、窒素原子であり得；Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、およびＲ^１０は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロ、−ＯＲ’、−（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｘ−Ｒ’（式中、ｘは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０である）、−（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｙ−ＯＲ’（式中、ｙは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０である）、−ＳＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ’Ｒ’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’Ｃ（Ｓ）Ｒ’、−ＮＲ’Ｒ’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’、−ＮＲ’Ｃ（Ｓ）ＮＲ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−ＳＯ_２Ｒ’、−ＳＯ_２（ＯＲ’）、−ＳＯ_２ＮＲ’_２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）_２、−Ｐ（Ｏ）Ｒ’（ＯＲ’）、−Ｐ（Ｏ）Ｒ’_２、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−ＮＣＯ、−ＮＣＳ、−ＮＲ’−ＮＲ’Ｒ’、−Ｎ、−Ｎ＝Ｃ＝Ｎ−Ｒ’、−ＳＯ_２Ｃｌ、−Ｃ（Ｏ）Ｃｌ、およびエポキシド基からそれぞれ独立に選択され、場合によっては、ハロ、−（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｘ−Ｒ’、−（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｙ−ＯＲ’、−ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ’Ｒ’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’Ｃ（Ｓ）Ｒ’、−ＮＲ’Ｒ’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’、−ＮＲ’Ｃ（Ｓ）ＮＲ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−ＳＯ_２Ｒ’、−ＳＯ_２（ＯＲ’）、−ＳＯ_２ＮＲ’_２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）_２、−Ｐ（Ｏ）Ｒ’（ＯＲ’）、−Ｐ（Ｏ）Ｒ’_２、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−ＮＣＯ、−ＮＣＳ、−ＮＲ’−ＮＲ’Ｒ’、−Ｎ、−Ｎ＝Ｃ＝Ｎ−Ｒ’、−ＳＯ_２Ｃｌ、−Ｃ（Ｏ）Ｃｌ、およびエポキシド基は、−（ＣＨ_２）_ｎ−リンカー（式中、ｎは、１、２、または３である）によって、それが付着される炭素原子にそれぞれ独立に連結され；または直接隣接するＲ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、およびＲ^１０基のうち１もしくは２対は、相互接続されて、５から６員の置換もしくは非置換の炭素環式または窒素含有環を形成し；Ｒ’は、出現毎に、独立に、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_５〜Ｃ_６シクロアルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル、Ｃ_５〜Ｃ_６アリール、ヘテロシクリル、もしくはヘテロアリールであり、または同じ原子に付着した２つのＲ’基は、相互接続されて、３から６員環を形成する］または薬学的に許容されるその塩が提供される。

式（Ｉ）中のＬ^１およびＬ^２基は、−（ＣＨ_２）_ｐ−から独立に選択されるリンカーであり、ｐは、１、２、または３の値である。式（Ｉ）中の下付き文字ｒおよびｓは、独立に、０または１である。ｒが０である場合またはｓが０である場合、その場合Ｌ^１またはＬ^２は、それぞれ、存在せず、これによって、それぞれの芳香族環と大環状分子との間で直接結合をもたらす。

一態様では、標的指向化組成物は、式（ＩＩ）によって表されるものが提供される。

式（ＩＩ）中、Ａ^１〜Ａ^１０、Ｍ、Ｌ^１、Ｌ^２、ｒ、およびｓは、Ｒ^１〜Ｒ^１０のうちの少なくとも１つが、選択的ながん細胞標的指向化基であるまたはそれらを含むことを除いて、本明細書において任意の実施形態のために提供される同じ意味を有する。

他の態様では、式（Ｉ）および／または式（ＩＩ）による組成物を生成する方法が提供される。

他の態様では、本技術はまた、本明細書中に開示される式ＩＩの化合物（または薬学的に許容されるその塩）および薬学的に許容される担体または１種もしくは複数の添加剤または充てん剤の実施形態のうちの１つのいずれかを含む組成物（例えば、医薬組成物）および医薬品を提供する。

他の態様では、本技術は、式（ＩＩ）による標的指向化組成物の有効量を、がんを有する対象に投与することにより、がんを治療する方法を提供する。

図１Ａは、［Ｌａ（Ｈｍａｃｒｏｐａ）（Ｈ_２Ｏ）］・（ＣｌＯ_４）_２のＸ線結晶構造を示す図である（図１Ａ、側面図）。楕円体は、５０％確率レベルで描画される。炭素に付着された対陰イオンおよび水素原子は、明瞭にするために省略する。図１Ｂは、［Ｌａ（Ｈｍａｃｒｏｐａ）（Ｈ_２Ｏ）］・（ＣｌＯ_４）_２のＸ線結晶構造を示す図である（図１Ｂ、上面図）。楕円体は、５０％確率レベルで描画される。炭素に付着された対陰イオンおよび水素原子は、明瞭にするために省略する。図１Ｃは、［Ｌｕ（ｍａｃｒｏｐａ）］・ＣｌＯ_４・ＤＭＦのＸ線結晶構造を示す図である（図１Ｃ、側面図）。楕円体は、５０％確率レベルで描画される。炭素に付着された対陰イオンおよび水素原子は、明瞭にするために省略する。図１Ｄは、［Ｌｕ（ｍａｃｒｏｐａ）］・ＣｌＯ_４・ＤＭＦのＸ線結晶構造を示す図である（図１Ｄ、上面図）。楕円体は、５０％確率レベルで描画される。炭素に付着された対陰イオンおよび水素原子は、明瞭にするために省略する。図２Ａは、マウスにおける静脈内注射後に臓器を選択するための^２２５Ａｃ（ＮＯ_３）_３（図２Ａの体内分布を示す図である。成人Ｃ５７ＢＬ／６マウスを、注射の１５分、１時間、または５時間後に屠殺した。各時点についての値は、平均％ＩＤ／ｇ±１ＳＤとして示される。図２Ｂは、マウスにおける静脈内注射後に臓器を選択するための［^２２５Ａｃ（ｍａｃｒｏｐａ）］^＋（図２Ｂ）の体内分布を示す図である。成人Ｃ５７ＢＬ／６マウスを、注射の１５分、１時間、または５時間後に屠殺した。各時点についての値は、平均％ＩＤ／ｇ±１ＳＤとして示される。図２Ｃは、マウスにおける静脈内注射後に臓器を選択するための［^２２５Ａｃ（ＤＯＴＡ）］⁻（図２Ｃ）の体内分布を示す図である。成人Ｃ５７ＢＬ／６マウスを、注射の１５分、１時間、または５時間後に屠殺した。各時点についての値は、平均％ＩＤ／ｇ±１ＳＤとして示される。

次の用語は、下記に定義される通り、全体に用いられる。

本明細書で使用される場合および添付した特許請求の範囲において、単数形の冠詞、例えば、「ａ」および「ａｎ」および「ｔｈｅ」およびこれらの要素を記載することに関連する（特に、次の特許請求の範囲に関連する）類似の指示対象は、単数形および複数形を、本明細書において別段の指示がない限りまたは文脈によって明らかに矛盾しない限り、包含するものと解釈されるべきである。本明細書中の値の範囲の詳述は、本明細書において別段の指示がない限り、その範囲内に属する各別々の値に個別に参照される省略表現の方法として働くことを単に意図しており、各別々の値は、本明細書において個別に列挙したかのように、本明細書に組み込まれる。本明細書に記載したすべての方法は、本明細書において別段の指示がない限りまたは別の方法で文脈によって明らかに矛盾しない限り、任意の適当な順序において行うことができる。本明細書で提供される任意のおよびすべての例または模範的な言語（例えば、「などの」）の使用は、実施形態をより良く明らかにすることを単に意図しており、別段の記載がない限り、特許請求の範囲において制限をもたらすものではない。本明細書中の言語は、本質としていかなる特許請求されない要素をも示すものと理解されるべきではない。

本明細書で使用される場合、「約」は、当業者によって理解されており、用いられる文脈に応じてある程度まで変わる。用いられる文脈を示した、当業者に明らかでない用語の使用がある場合、「約」は、ある特定の用語のプラスまたはマイナス１０％までを意味する。

一般に、いくつかの元素、例えば、水素すなわちＨへの参照は、その元素のすべての同位体を含むことを意味する。例えば、Ｒ基が、水素すなわちＨを含むことが定義される場合、Ｒ基はまた、重水素およびトリチウムをも含む。したがって、放射性同位体、例えば、トリチウム、Ｃ^１４、Ｐ^３２およびＳ^３５などを含む化合物は、本技術の範囲内である。かかる標識を、本技術の化合物に挿入するための手順は、本明細書における開示に基づき、当業者に容易に明らかである。

一般に、「置換されている」とは、下記に定義される有機基（例えば、アルキル基）を意味し、その中に含有される水素原子への１つまたは複数の結合は、非水素または非炭素原子への単結合により置き換えられている。置換基にはまた、炭素（複数可）または水素（複数可）原子への１つまたは複数の結合が、ヘテロ原子への二重もしくは三重結合を含めた、１つまたは複数の結合により置き換えられている基が含まれる。したがって、置換基は、別段の指定がない限り、１つまたは複数の置換基で置換されている。いくつかの実施形態では、置換基は、１、２、３、４、５、または６つの置換基で置換されている。置換基の例には、ハロゲン（すなわち、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩ）；ヒドロキシル；アルコキシ、アルケノキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルオキシ、およびヘテロシクリルアルコキシ基；カルボニル（オキソ）；カルボキシラート；エステル；ウレタン；オキシム；ヒドロキシルアミン；アルコキシアミン；アラルコキシアミン；チオール；硫化物；スルホキシド；スルホン；スルホニル；ペンタフルオロスルファニル（すなわち、ＳＦ_５）、スルホンアミド；アミン；Ｎ−オキシド；ヒドラジン；ヒドラジド；ヒドラゾン；アジド；アミド；尿素；アミジン；グアニジン；エナミン；イミド；イソシアナート；イソチオシアナート；シアナート；チオシアナート；イミン；ニトロ基；ニトリル（すなわち、ＣＮ）；などが含まれる。

置換されている環基、例えば、置換シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリール基はまた、水素原子への単結合が、炭素原子への単結合によって置き換えられている環および環系を含む。したがって、置換シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリール基はまた、下記に定義される、置換または非置換のアルキル、アルケニル、およびアルキニル基で置換されていてもよい。

本明細書で使用される場合、Ｃ_ｍ〜Ｃ_ｎ、例えば、Ｃ_１〜Ｃ_１２、Ｃ_１〜Ｃ_８、またはＣ_１〜Ｃ_６は、基の前に用いられる場合、ｍからｎ個の炭素原子を含有する基を意味する。

アルキル基には、１から１２個の炭素原子、通常、１から１０個の炭素または、いくつかの実施形態では、１から８個、１から６個、または１から４個の炭素原子を有する直鎖および分枝鎖アルキル基が含まれる。直鎖アルキル基の例には、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、およびｎ−オクチル基などの基が含まれる。分枝アルキル基の例には、それだけには限らないが、イソプロピル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ネオペンチル、イソペンチル、および２，２−ジメチルプロピル基が含まれる。アルキル基は、置換されていても置換されていなくてもよい。代表的な置換アルキル基は、置換基、例えば、上記に記載されたものなどで１回または複数回置換されていてもよく、それだけには限らないが、ハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）、ヒドロキシアルキル、チオアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルコキシアルキル、カルボキシアルキルなどを含む。

シクロアルキル基には、環（複数可）において３から１２個の炭素原子または、いくつかの実施形態では、３から１０個、３から８個、または３から４個、５、もしくは６個の炭素原子を有する単−、二もしくは三環式アルキル基が含まれる。模範的な単環式シクロアルキル基には、それだけには限らないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチル基が含まれる。いくつかの実施形態では、シクロアルキル基は、３から８環員を有し、他の実施形態では、炭素原子環の数は、３から５個、３から６個、または３から７個に及ぶ。二環および三環式環系には、架橋シクロアルキル基および縮合環、例えば、それだけには限らないが、ビシクロ［２．１．１］ヘキサン、アダマンチル、デカリニルなどが含まれる。シクロアルキル基は、置換されていても置換されていなくてもよい。置換シクロアルキル基は、上記で定義した非水素および非炭素基で１回または複数回置換されていてもよい。しかしながら、置換シクロアルキル基にはまた、上記で定義した直鎖または分枝鎖アルキル基で置換されている環が含まれる。代表的な置換シクロアルキル基は、一置換されていても、１回超置換されていてもよく、例えば、それだけには限らないが、２，２−、２，３−、２，４−２，５−または２，６−二置換シクロヘキシル基などであり得、これらは、上記に記載されたものなどの置換基で置換されていてもよい。

シクロアルキルアルキル基は、アルキル基の水素もしくは炭素結合が、上記で定義したシクロアルキル基への単結合によって置き換えられている、上記で定義したアルキル基である。いくつかの実施形態では、シクロアルキルアルキル基は、４から１６個の炭素原子、４から１２個の炭素原子を有し、通常、４から１０個の炭素原子を有する。シクロアルキルアルキル基は、置換されていても置換されていなくてもよい。置換シクロアルキルアルキル基は、アルキル、シクロアルキルまたはこの基のアルキルおよびシクロアルキル部分において置換されていてもよい。代表的な置換シクロアルキルアルキル基は、一置換されていても、１回超置換されていてもよく、例えば、それだけには限らないが、上記に記載されたものなどの置換基で一置換、二置換または三置換されていてもよい。

アルケニル基には、少なくとも１つの二重結合が、２個の炭素原子間で存在することを除いて、上記で定義した直鎖および分枝鎖アルキル基が含まれる。アルケニル基は、２から１２個の炭素原子を有し、通常、２から１０個の炭素または、いくつかの実施形態では、２から８個、２から６個、または２から４個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態では、アルケニル基は、１つ、２つ、または３つの炭素−炭素二重結合を有する。例には、それだけには限らないが、その中でもとりわけ、ビニル、アリル、−ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ_３）、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ_３）_２、−Ｃ（ＣＨ_３）＝ＣＨ_２、−Ｃ（ＣＨ_３）＝ＣＨ（ＣＨ_３）、−Ｃ（ＣＨ_２ＣＨ_３）＝ＣＨ_２が含まれる。アルケニル基は、置換されていても置換されていなくてもよい。代表的な置換アルケニル基は、一置換されていても、１回超置換されていてもよく、例えば、それだけには限らないが、上記に記載されたものなどの置換基で一置換、二置換または三置換されていてもよい。

シクロアルケニル基には、２個の炭素原子間の少なくとも１つの二重結合を有する、上記で定義したシクロアルキル基が含まれる。シクロアルケニル基は、置換されていても置換されていなくてもよい。いくつかの実施形態では、シクロアルケニル基は、１つ、２つまたは３つの二重結合を有し得るが、芳香族化合物を含まない。シクロアルケニル基は、４から１４個の炭素原子、または、いくつかの実施形態では、５から１４個の炭素原子、５から１０個の炭素原子、さらに、５、６、７、または８個の炭素原子を有する。シクロアルケニル基の例には、シクロヘキセニル、シクロペンテニル、シクロヘキサジエニル、シクロブタジエニル、およびシクロペンタジエニルが含まれる。

シクロアルケニルアルキル基は、アルキル基の水素もしくは炭素結合が、上記で定義したシクロアルケニル基への単結合によって置き換えられている、上記で定義したアルキル基である。シクロアルケニルアルキル基は、置換されていても置換されていなくてもよい。置換シクロアルケニルアルキル基は、アルキル、シクロアルケニルまたはその基のアルキルおよびシクロアルケニル部分で置換されていてもよい。代表的な置換シクロアルケニルアルキル基は、上記に記載されたものなどの置換基で１回または複数回置換されていてもよい。

アルキニル基には、少なくとも１つの三重結合が、２個の炭素原子間で存在することを除いて、上記で定義した直鎖および分枝鎖アルキル基が含まれる。アルキニル基は、２から１２個の炭素原子を有し、通常、２から１０個の炭素または、いくつかの実施形態では、２から８個、２から６個、または２から４個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態では、アルキニル基は、１つ、２つ、または３つの炭素−炭素三重結合を有する。例には、それだけには限らないが、その中でもとりわけ、−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡ＣＣＨ_３、−ＣＨ_２Ｃ≡ＣＣＨ_３、−Ｃ≡ＣＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_２ＣＨ_３）_２が含まれる。アルキニル基は、置換されていても置換されていなくてもよい。代表的な置換アルキニル基は、一置換されていても、１回超置換されていてもよく、例えば、それだけには限らないが、上記に記載されたものなどの置換基で一置換、二置換または三置換されていてもよい。

アリール基は、ヘテロ原子を含有しない環式芳香族炭化水素である。本明細書中のアリール基には、単環式、二環式および三環式環系が含まれる。したがって、アリール基には、それだけには限らないが、フェニル、アズレニル、ヘプタレニル（ｈｅｐｔａｌｅｎｙｌ）、ビフェニル、フルオレニル、フェナントレニル、アントラセニル、インデニル、インダニル、ペンタレニル、およびナフチル基が含まれる。いくつかの実施形態では、アリール基は、これらの環部分において、６〜１４個の炭素を含み、その他では、６から１２個、さらに６〜１０個の炭素原子を含む。いくつかの実施形態では、アリール基は、フェニルまたはナフチルである。アリール基は、置換されていても置換されていなくてもよい。語句「アリール基」には、縮合環、例えば、縮合芳香族−脂肪族環系（例えば、インダニル、テトラヒドロナフチルなど）などを含む基が含まれる。代表的な置換アリール基は、一置換されていても、１回超置換されていてもよい。例えば、一置換アリール基には、それだけには限らないが、２−、３−、４−、５−、もしくは６−置換フェニルまたはナフチル基が含まれ、上記に記載されたものなどの置換基で置換されていてもよい。

アラルキル基は、アルキル基の水素もしくは炭素結合が、上記で定義したアリール基への単結合によって置き換えられている、上記で定義したアルキル基である。いくつかの実施形態では、アラルキル基は、７から１６個の炭素原子、７から１４個の炭素原子、または７から１０個の炭素原子を含む。アラルキル基は、置換されていても置換されていなくてもよい。置換アラルキル基は、アルキル、アリールまたはその基のアルキルおよびアリール部分において置換されていてもよい。代表的なアラルキル基には、それだけには限らないが、ベンジルおよびフェネチル基ならびに縮合（シクロアルキルアリール）アルキル基、例えば、４−インダニルエチルが含まれる。代表的な置換アラルキル基は、上記に記載されたものなどの置換基で１回または複数回置換されていてもよい。

ヘテロシクリル基には、３個以上の環員を含む芳香族（ヘテロアリールとも称される）および非−芳香族環化合物を含み、そのうち、１つまたは複数は、ヘテロ原子、例えば、それだけには限らないが、Ｎ、Ｏ、およびＳである。いくつかの実施形態では、ヘテロシクリル基は、１、２、３または４個のヘテロ原子を含む。いくつかの実施形態では、ヘテロシクリル基には、３から１６個の環員を有する一、二および三環式環が含まれ、他のかかる基は、３から６個、３から１０個、３から１２個、または３から１４個の環員を有する。ヘテロシクリル基は、芳香族、部分的に不飽和および飽和の環系、例えば、イミダゾリル、イミダゾリニルおよびイミダゾリジニル基を包含する。語句「ヘテロシクリル基」には、縮合芳香族および非芳香族基を含むもの、例えば、ベンゾトリアゾリル、２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシニル、およびベンゾ［１，３］ジオキソリルを含めた縮合環種が含まれる。この語句には、ヘテロ原子を含有する架橋多環式環系、例えば、それだけには限らないが、キヌクリジルなどが含まれる。ヘテロシクリル基は、置換されていても置換されていなくてもよい。ヘテロシクリル基には、それだけには限らないが、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロフラニル、ジオキソリル、フラニル、チオフェニル、ピロリル、ピロリニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアゾリニル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、オキサチアン、ジオキシル、ジチアニル、ピラニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、ジヒドロピリジル、ジヒドロジチイニル、ジヒドロジチオニル、ホモピペラジニル、キヌクリジル、インドリル、インドリニル、イソインドリル，アザインドリル（ピロロピリジル）、インダゾリル、インドリジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンズチアゾリル、ベンズオキサジアゾリル、ベンズオキサジニル、ベンゾジチイニル、ベンズオキサチイニル、ベンゾチアジニル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、ピラゾロピリジル、イミダゾピリジル（アザベンズイミダゾリル）、トリアゾロピリジル、イソオキサゾロピリジル、プリニル、キサンチニル（ｘａｎｔｈｉｎｙｌ）、アデニニル、グアニニル、キノリニル、イソキノリニル、キノリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、プテリジニル（ｐｔｅｒｉｄｉｎｙｌ）、チアナフチル、ジヒドロベンゾチアジニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロインドリル、ジヒドロベンゾジオキシニル、テトラヒドロインドリル、テトラヒドロインダゾリル、テトラヒドロベンズイミダゾリル、テトラヒドロベンゾトリアゾリル、テトラヒドロピロロピリジル、テトラヒドロピラゾロピリジル、テトラヒドロイミダゾピリジル、テトラヒドロトリアゾロピリジル、およびテトラヒドロキノリニル基が含まれる。代表的な置換ヘテロシクリル基は、一置換されていても、１回超置換されていてもよく、例えば、それだけには限らないが、２−、３−、４−、５−、もしくは６−置換され、または様々な置換基、例えば、上記に記載されたものなどで二置換されているピリジルまたはモルホリニル基であり得る。

ヘテロアリール基は、５個以上の環員を含む芳香族環化合物であり、そのうち、１個または複数は、ヘテロ原子、例えば、それだけには限らないが、Ｎ、Ｏ、およびＳなどである。ヘテロアリール基には、それだけには限らないが、例えば、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、フラニル、ベンゾフラニル、インドリル、アザインドリル（ピロロピリジニル）、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、イミダゾピリジニル（アザベンズイミダゾリル）、ピラゾロピリジニル、トリアゾロピリジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、イミダゾピリジニル、イソオキサゾロピリジニル、チアナフチル、プリニル、キサンチニル、アデニニル、グアニニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、キノキサリニル、およびキナゾリニル基などが含まれる。ヘテロアリール基には、すべての環は、芳香族、例えば、インドリル基である縮合環化合物が含まれ、その環のうちの１つのみ、芳香族、例えば、２，３−ジヒドロインドリル基などである縮合環化合物が含まれる。ヘテロアリール基は、置換されていても置換されていなくてもよい。したがって、語句「ヘテロアリール基」には、縮合環化合物が含まれるならびに環員、例えば、アルキル基のうちの１つに結合される他の基を有するヘテロアリール基が含まれる。代表的な置換ヘテロアリール基は、上記に記載されたものなどの様々な置換基で１回または複数回置換されていてもよい。

ヘテロシクリルアルキル基は、アルキル基の水素もしくは炭素結合が、上記で定義したヘテロシクリル基への単結合によって置き換えられている、上記で定義したアルキル基である。ヘテロシクリルアルキル基は、置換されていても置換されていなくてもよい。置換ヘテロシクリルアルキル基は、アルキル、ヘテロシクリルまたはその基のアルキルおよびヘテロシクリル部分において置換されていてもよい。代表的なヘテロシクリルアルキル基には、それだけには限らないが、モルホリン−４−イル−エチル、フラン−２−イル−メチル、イミダゾル−４−イル−メチル、ピリジン−３−イル−メチル、テトラヒドロフラン−２−イル−エチル、およびインドル−２−イル−プロピルが含まれる。代表的な置換ヘテロシクリルアルキル基は、上記に記載されたものなどの置換基で１回または複数回置換されていてもよい。

ヘテロアラルキル基は、アルキル基の水素もしくは炭素結合が、上記で定義したヘテロアリール基への単結合によって置き換えられている、上記で定義したアルキル基である。ヘテロアラルキル基は、置換されていても置換されていなくてもよい。置換ヘテロアラルキル基は、アルキル、ヘテロアリールまたはその基のアルキルおよびヘテロアリール部分において置換されていてもよい。代表的な置換ヘテロアラルキル基は、上記に記載されたものなどの置換基で１回または複数回置換されていてもよい。

本技術の化合物内の２点以上の結合（すなわち、二価、三価、または多価）を有する本明細書に記載した基は、接尾辞「エン」の使用により命名される。例えば、二価のアルキル基は、アルキレン基であり、二価のアリール基は、アリーレン基であり、二価のヘテロアリール基は、二価のヘテロアリーレン基などである。本技術の化合物への単一の結合点を有する置換基は、「エン」の命名を用いて適用されない。したがって、例えば、クロロエチルは、クロロエチレンとして本明細書で言及されない。かかる基は、置換されていても置換されていなくてもよい。

アルコキシ基は、水素原子への結合が、上記で定義した置換または非置換のアルキル基の炭素原子への単結合により置き換えられている、ヒドロキシル基（−ＯＨ）である。直鎖アルコキシ基の例には、それだけには限らないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシ、ヘキソキシなどが含まれる。分枝アルコキシ基の例には、それだけには限らないが、イソプロポキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、イソペントキシ、イソヘキソキシなどが含まれる。シクロアルコキシ基の例には、それだけには限らないが、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシなどが含まれる。アルコキシ基は、置換されていても置換されていなくてもよい。代表的な置換アルコキシ基は、上記に記載されたものなどの置換基で１回または複数回置換されていてもよい。

本明細書で使用される場合、用語「アルカノイル」および「アルカノイルオキシ」は、それぞれ、−Ｃ（Ｏ）−アルキルおよび−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキル基を意味することができ、いくつかの実施形態では、アルカノイルまたはアルカノイルオキシ基はそれぞれ、２〜５個の炭素原子を含有する。同様に、用語「アリーロイル」および「アリーロイルオキシ」はそれぞれ、−Ｃ（Ｏ）−アリールおよび−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アリール基を意味する。

用語「アリールオキシ」および「アリールアルコキシ」はそれぞれ、酸素原子に結合された置換もしくは非置換のアリール基およびアルキルにおいて酸素原子に結合された置換もしくは非置換のアラルキル基を意味する。例には、それだけには限らないが、フェノキシ、ナフチルオキシ、およびベンジルオキシが含まれる。代表的な置換アリールオキシおよびアリールアルコキシ基は、上記に記載されたものなどの置換基で１回または複数回置換されていてもよい。

本明細書で使用される場合、用語「カルボン酸」は、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ基を有する化合物を意味する。本明細書で使用される場合、用語「カルボキシラート」とは、−Ｃ（Ｏ）Ｏ⁻基を意味する。「保護されたカルボキシラート」とは、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｇ［式中、Ｇは、カルボキシラート保護基である］を意味する。カルボキシラート保護基は、当業者に周知である。カルボキシラート基官能基のための保護基の広範なリストは、ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．；Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．、ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、ＮｅｗＹｏｒｋ、ＮＹ、（第３版、１９９９年）において見出すことができ、これは、その中に記載される手順を用いて加えることも除去することもでき、その全体をおよび本明細書に完全に記載される場合のようにすべての目的のために、参照により本明細書に組み込む。

本明細書で使用される場合、用語「エステル」とは、−ＣＯＯＲ^７０基を意味する。Ｒ^７０は、本明細書で定義する、置換もしくは非置換のアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリルアルキルまたはヘテロシクリル基である。

用語「アミド（ａｍｉｄｅ）」（または「アミド（ａｍｉｄｏ）」）には、Ｃ−およびＮ−アミド基、すなわち、それぞれ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^７１Ｒ^７２、および−ＮＲ^７１Ｃ（Ｏ）Ｒ^７２基が含まれる。Ｒ^７１およびＲ^７２は、独立に、水素、または本明細書で定義される置換もしくは非置換のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリルアルキルまたはヘテロシクリル基である。したがって、アミド基には、それだけには限らないが、カルバモイル基（−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２）およびホルムアミド基（−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ）が含まれる。いくつかの実施形態では、アミドは、−ＮＲ^７１Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_１〜５アルキル）であり、この基は、「カルボニルアミノ」と名付けられ、その他では、アミドは、−ＮＨＣ（Ｏ）−アルキルであり、この基は、「アルカノイルアミノ」と名付けられる。

本明細書で使用される場合、用語「ニトリル」または「シアノ」とは、−ＣＮ基を意味する。

ウレタン基には、Ｎ−およびＯ−ウレタン基、すなわち、それぞれ、−ＮＲ^７３Ｃ（Ｏ）ＯＲ^７４および−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^７３Ｒ^７４基が含まれる。Ｒ^７３およびＲ^７４は、独立に、本明細書で定義される置換もしくは非置換のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリルアルキル、またはヘテロシクリル基である。Ｒ^７３はまた、Ｈであり得る。

本明細書で使用される場合、用語「アミン」（または「アミノ」）とは、−ＮＲ^７５Ｒ^７６基［式中、Ｒ^７５およびＲ^７６は、独立に、水素、または本明細書で定義される置換もしくは非置換のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリルアルキルまたはヘテロシクリル基である］を意味する。いくつかの実施形態では、アミンは、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、またはアルキルアリールアミノである。他の実施形態において、アミンは、ＮＨ_２、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、フェニルアミノ、またはベンジルアミノである。

用語「スルホンアミド」には、Ｓ−およびＮ−スルホンアミド基、すなわち、それぞれ、−ＳＯ_２ＮＲ^７８Ｒ^７９および−ＮＲ^７８ＳＯ_２Ｒ^７９基が含まれる。Ｒ^７８およびＲ^７９は、独立に、水素、または本明細書で定義される置換もしくは非置換のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリルアルキル、もしくはヘテロシクリル基である。したがって、スルホンアミド基には、それだけには限らないが、スルファモイル基（−ＳＯ_２ＮＨ_２）が含まれる。本明細書中のいくつかの実施形態では、スルホンアミドは、−ＮＨＳＯ_２−アルキルであり、「アルキルスルホニルアミノ」基と称される。

用語「チオール」には、−ＳＨ基を意味し、硫化物には、−ＳＲ^８０基が含まれ、スルホキシドには、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^８１基が含まれ、スルホンには、−ＳＯ_２Ｒ^８２基が含まれ、スルホニルには、−ＳＯ_２ＯＲ^８３が含まれる。Ｒ^８０、Ｒ^８１、Ｒ^８２、およびＲ^８３は、それぞれ独立に、本明細書で定義される、置換もしくは非置換のアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアラルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキル基である。いくつかの実施形態では、硫化物は、アルキルチオ基、−Ｓ−アルキルである。

用語「尿素」とは、−ＮＲ^８４−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^８５Ｒ^８６基を意味する。Ｒ^８４、Ｒ^８５、およびＲ^８６基は、独立に、水素、または本明細書で定義される、置換もしくは非置換のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキル基である。

用語「アミジン」とは、−Ｃ（ＮＲ^８７）ＮＲ^８８Ｒ^８９および−ＮＲ^８７Ｃ（ＮＲ^８８）Ｒ^８９［式中、Ｒ^８７、Ｒ^８８、およびＲ^８９は、それぞれ独立に、水素、または本明細書で定義される、置換もしくは非置換のアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアラルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキル基である］を意味する。

用語「グアニジン」とは、−ＮＲ^９０Ｃ（ＮＲ^９１）ＮＲ^９２Ｒ^９３［式中、Ｒ^９０、Ｒ^９１、Ｒ^９２およびＲ^９３は、それぞれ独立に、水素、または本明細書で定義される、置換もしくは非置換のアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアラルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキル基である］を意味する。

用語「エナミン」とは、−Ｃ（Ｒ^９４）＝Ｃ（Ｒ^９５）ＮＲ^９６Ｒ^９７および−ＮＲ^９４Ｃ（Ｒ^９５）＝Ｃ（Ｒ^９６）Ｒ^９７［式中、Ｒ^９４、Ｒ^９５、Ｒ^９６およびＲ^９７は、それぞれ独立に、水素、本明細書で定義される、置換もしくは非置換のアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアラルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキル基である］を意味する。

本明細書で使用される場合、用語「ハロゲン」または「ハロ」とは、臭素、塩素、フッ素、またはヨウ素を意味する。いくつかの実施形態では、ハロゲンは、フッ素である。他の実施形態において、ハロゲンは、塩素または臭素である。

本明細書で使用される場合、用語「ヒドロキシル」は、−ＯＨまたはそのイオン化形態、−Ｏ⁻を意味し得る。

用語「イミド」は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^９８Ｃ（Ｏ）Ｒ^９９、［式中、Ｒ^９８およびＲ^９９は、それぞれ独立に、水素、または本明細書で定義される、置換もしくは非置換のアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアラルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキル基である］を意味する。

用語［イミン」とは、−ＣＲ^１００（ＮＲ^１０１）および−Ｎ（ＣＲ^１００Ｒ^１０１）基［式中、Ｒ^１００およびＲ^１０１は、それぞれ独立に、水素または本明細書で定義される、置換もしくは非置換のアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアラルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキル基であり、ただし、Ｒ^１００およびＲ^１０１は、いずれも同時に水素ではない］を意味する。

本明細書で使用される場合、用語「ニトロ」とは、−ＮＯ_２基を意味する。

本明細書で使用される場合、用語「トリフルオロメチル」とは、−ＣＦ_３を意味する。

本明細書で使用される場合、用語「トリフルオロメトキシ」とは、−ＯＣＦ_３を意味する。

用語「アジド」とは、−Ｎ_３を意味する。

用語「トリアルキルアンモニウム」とは、−Ｎ（アルキル）_３基を意味する。トリアルキルアンモニウム基は、正の電荷をもち、したがって、通常、会合陰イオン、例えば、ハロゲン陰イオンなどを有する。

用語「トリフルオロメチルジアジリド」とは、

を意味する。

用語「イソシアノ」とは、−ＮＣを意味する。

用語「イソチオシアノ」とは、−ＮＣＳを意味する。

用語「ペンタフルオロスルファニル」とは、−ＳＦ_５を意味する。

当業者によって理解される通り、任意のおよびすべての目的のために、特に、書面による説明を提供することに関して、本明細書中に開示されるすべての範囲はまた、任意のおよびすべてのあり得る部分範囲およびそれらの部分範囲の組合せをも包含する。任意の記載された範囲は、十分に記載され、同じ範囲が少なくとも均等な半分、３分の１、４分の１、５分の１、１０分の１などに分かれることが可能であると容易に認識することができる。限定しない例として、本明細書中で論じる各範囲は、下部３分の１、中間部３分の１および上部３分の１に容易に分けることができる。当業者によってやはり理解される通り、すべての言語、例えば、「〜まで」、「少なくとも」、「を超える」、「未満の」などは、列挙した数に含まれ、続いて、上記で論じられる部分範囲に分けることができる範囲を意味する。最後に、当業者によって理解される通り、範囲は、各個別メンバーを含む。したがって、例えば、１から３個の原子を有する基とは、１、２、または、３個の原子を有する基を意味する。同様に、１〜５個の原子を有する基とは、１、２、３、４、または５個の原子を有する基などを意味する。

本明細書に記載した化合物の薬学的に許容される塩は、本技術の範囲内であり、所望の薬理活性を保持し、生物学的に望ましいものである（例えば、その塩は、過度に有毒、アレルゲン性、または刺激性でなく、生物が利用可能である）、酸もしくは塩基付加塩を含む。本技術の化合物が、塩基性基、例えば、アミノ基などを有する場合、薬学的に許容される塩は、無機酸（例えば、塩酸、ヒドロホウ酸（ｈｙｄｒｏｂｏｒｉｃａｃｉｄ）、硝酸、硫酸、およびリン酸など）、有機酸（例えば、アルギン酸、ギ酸、酢酸、安息香酸、グルコン酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、乳酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、およびｐ−トルエンスルホン酸）または酸性アミノ酸（例えば、アスパラギン酸およびグルタミン酸など）によって形成することができる。本技術の化合物が、酸性基、例えば、カルボン酸基などを有する場合、これは、金属、例えば、アルカリおよびアルカリ土類金属（例えば、Ｎａ^＋、Ｌｉ^＋、Ｋ^＋、Ｃａ^２＋、Ｍｇ^２＋、Ｚｎ^２＋）、アンモニアまたは有機アミン（例えば、ジシクロヘキシルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン）または塩基性アミノ酸（例えば、アルギニン、リジンおよびオルニチン）との塩を形成することができる。かかる塩は、本化合物の単離および精製中ｉｎｓｉｔｕでまたはその遊離塩基または遊離酸の形態で精製された化合物を、それぞれ適当な酸または塩基と別々に反応させることによりおよびこのようにして形成された塩を単離することにより、調製することができる。

当業者は、本技術の化合物が、互変異性、立体構造異性（ｃｏｎｆｏｒｍａｔｉｏｎａｌｉｓｏｍｅｒｉｓｍ）、幾何異性および／または立体異性の現象を示すことができるということを理解している。本明細書および特許請求の範囲内の式の図が、あり得る互変異性の、立体構造異性体の、立体化学的なまたは幾何異性体の形態のうちの１つのみを表すことができるため、本技術は、本明細書に記載した有用性のうちの１つまたは複数を有する化合物の任意の互変異性の、立体構造異性体の、立体化学的なおよび／または幾何異性体の形態、ならびにこれらの様々な異なる形態の混合物を包含することが理解されるべきである。

「互変異性体」とは、互いに平衡状態である化合物の異性体の形態を意味する。異性体の形態の存在および濃度は、化合物が見出される環境に依存し、例えば、化合物が、固体であるまたは有機溶液または水溶液の形態であるか否かに応じて異なり得る。例えば、水溶液中で、キナゾリノンは、次の異性体の形態を示すことができ、これは、互いに互変異性体と称される

。
別の例として、グアニジンは、プロトン性有機溶液中の次の異性体の形態を示すことができ、互いに互変異性体とも称される

。

構造式により化合物を表すことが制限されるため、本明細書に記載した化合物のすべての化学式は、化合物のすべての互変異性型を表し、本技術の範囲内であることが理解されるべきである。

化合物の立体異性体（光学異性体としてもまた公知である）には、特定の立体化学が、明示的に示されない限り、構造のすべてのキラル、ジアステレオマー、およびラセミ体が含まれる。したがって、本技術において用いられる化合物には、描画から明らかである通り、任意のもしくはすべての不斉原子における濃縮されたまたは分解された光学異性体が含まれる。ラセミおよびジアステレオマーの混合物の両方、ならびに個別の光学異性体は、これらの鏡像異性もしくはジアステレオマーのパートナーが実質的にないように、単離するまたは合成することができ、これらの立体異性体は、すべて本技術の範囲内である。

本技術の化合物は、溶媒和物、特に水和物として存在することができる。水和物は、本化合物または本化合物を含む組成物の製造中に形成することができる、または水和物は、本化合物の吸湿性の性質により経時的に形成することができる。本技術の化合物は、その中でもとりわけ、ＤＭＦ、エーテル、およびアルコール溶媒和物を含めて、有機溶媒和物としても存在することができる。任意の特定の溶媒和物の同定および調製は、合成有機化学または医薬品化学の当業者の技術の範囲内である。

本開示全体で、様々な刊行物、特許および公開された特許明細書は、同定する引用により参照される。本開示の範囲内でやはり、アラビア数字は、参照された引用を意味しており、その完全な文献の詳細は、特許請求の範囲のすぐ前に来ることが示される。これらの刊行物、特許および公開された特許明細書の開示は、本技術をより完全に記載するために、本明細書に参照により本開示に組み込まれる。

本技術
標的放射線療法が、放射性核種の大環状錯体を用いて、ある期間実行されているが、現在使用中の大環状分子（例えば、ＤＯＴＡ）は、一般に、放射性核種、特に、より大型のサイズの放射性核種、例えば、アクチニウム、ラジウム、ビスマス、および鉛同位体などとの安定性が不十分な錯体を形成する。かかる不安定性によって、大環状分子から放射性核種を解離させ、これによって、標的組織への選択性の欠如をもたらし、これはまた、非標的組織への毒性をもたらす。

本技術は、従来の技術のものよりも実質的に安定している新たな大環状錯体を提供する。したがって、これらの新しい錯体は、当技術分野の錯体より非標的組織への毒性が実質的になく、より効率的にがん細胞を有利には標的にすることができる。さらに、新たな錯体は、放射性核種による錯体生成のために、温度の上昇（例えば、少なくとも８０℃）を一般に要するＤＯＴＡ−タイプ錯体と対照的に、有利には、室温で生成することができる。本技術はまた、β放射性核種の代わりに、α線放出放射線核種を特に使用する。α線放出放射線核種は、エネルギーがはるかに高く、したがって、β−放出放射性核種よりも実質的に強力である。

したがって、一態様では、式Ｉの組成物は、

［式中、Ｍは、α線放出放射線核種である］または薬学的に許容されるその塩が提供される。模範的なα線放出放射線核種には、それだけには限らないが、アクチニウム−２２５（^２２５Ａｃ^３＋）、ラジウム−２２３（^２３３Ｒａ^２＋）、ビスマス−２１３（^２１３Ｂｉ^３＋）、鉛−２１２（^２１２Ｐｂ^２＋および／または^２１２Ｐｂ^４＋）、テルビウム−１４９（^１４９Ｔｂ^３＋）、フェルミウム−２５５（^２５５Ｆｍ^３＋）、トリウム−２２７（^２２７Ｔｈ^４＋）、トリウム−２２６（^２２６Ｔｈ^４＋）、アスタチン−２１１（^２１１Ａｔ^＋）、アスタチン−２１７（^２１７Ａｔ^＋）、およびウラン−２３０が含まれる。

式Ｉ中、Ａ^１は、窒素原子（Ｎ）またはＣＲ^１を表し；Ａ^２は、窒素原子（Ｎ）またはＣＲ^２を表し；Ａ^３は、窒素原子（Ｎ）またはＣＲ^３を表し；Ａ^４は、窒素原子（Ｎ）またはＣＲ^４を表し；Ａ^５は、窒素原子（Ｎ）またはＣＲ^５を表し；Ａ^６は、窒素原子（Ｎ）またはＣＲ^６を表し；Ａ^７は、窒素原子（Ｎ）またはＣＲ^７を表し；Ａ^８は、窒素原子（Ｎ）またはＣＲ^８を表し；Ａ^９は、窒素原子（Ｎ）またはＣＲ^９を表し；Ａ^１０は窒素原子（Ｎ）またはＣＲ^１０を表し；ただし、Ａ^１、Ａ^２、Ａ^３、Ａ^４、およびＡ^５のうち３個以下は、窒素原子であり得、Ａ^６、Ａ^７、Ａ^８、Ａ^９、およびＡ^１０のうち３個以下は、窒素原子であり得る。Ａ基が、独立に選択されるため、本組成物は対称でも非対称でもよい。非対称系の場合では、例えば、芳香族環のうちの１つは、１個のみの環炭素原子を有することができ、他の芳香族環は、１、２、または３個の環窒素原子を有することができ、あるいは、例えば、芳香族環のうちの１つは、単環窒素原子を有することができ、他の芳香族環は、２または３個の環窒素原子を有することができる。Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、およびＲ^１０（以下、「Ｒ基」）は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロ、−ＯＲ’、−（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｘ−Ｒ’（式中、ｘは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０である）、−（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｙ−ＯＲ’（式中、ｙは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０である）、−ＳＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ’Ｒ’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’Ｃ（Ｓ）Ｒ’、−ＮＲ’Ｒ’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’、−ＮＲ’Ｃ（Ｓ）ＮＲ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−ＳＯ_２Ｒ’、−ＳＯ_２（ＯＲ’）、−ＳＯ_２ＮＲ’_２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）_２、−Ｐ（Ｏ）Ｒ’（ＯＲ’）、−Ｐ（Ｏ）Ｒ’_２、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−ＮＣＯ、−ＮＣＳ、−ＮＲ’−ＮＲ’Ｒ’、−Ｎ、−Ｎ＝Ｃ＝Ｎ−Ｒ’、−ＳＯ_２Ｃｌ、−Ｃ（Ｏ）Ｃｌ、およびエポキシド基からそれぞれ独立に選択され、場合によっては、ハロ、−ＯＲ’、−（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｘ−Ｒ’、−（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｙ−ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ’Ｒ’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’Ｃ（Ｓ）Ｒ’、−ＮＲ’Ｒ’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’、−ＮＲ’Ｃ（Ｓ）ＮＲ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−ＳＯ_２Ｒ’、−ＳＯ_２（ＯＲ’）、−ＳＯ_２ＮＲ’_２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）_２、−Ｐ（Ｏ）Ｒ’（ＯＲ’）、−Ｐ（Ｏ）Ｒ’_２、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−ＮＣＯ、−ＮＣＳ、−ＮＲ’−ＮＲ’Ｒ’、−Ｎ、−Ｎ＝Ｃ＝Ｎ−Ｒ’、−ＳＯ_２Ｃｌ、−Ｃ（Ｏ）Ｃｌ、およびエポキシド基は、−（ＣＨ_２）_ｎ−リンカー［式中、ｎは、１、２、または３である］によって、それが付着される炭素原子にそれぞれ独立に連結され；または直接隣接するＲ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、およびＲ^１０基のうちの１もしくは２対は、相互接続されて、５から６員の置換もしくは非置換の炭素環式または窒素含有環を形成し；Ｒ’は、出現毎に、独立に、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_５〜Ｃ_６シクロアルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル、Ｃ_５〜Ｃ_６アリール、ポリ（エチレングリコール）、ヘテロシクリル、もしくはヘテロアリールであり、または同じ原子に付着した２つのＲ’基は、相互接続されて、３から６員環を形成する。ヘテロ原子含有官能基（すなわち、「官能基」）は、例えば、親水性または疎水性を改質するために機能し、（例えば、細胞標的指向化剤に結合するために）反応性官能基として作用し、または放射性核種と錯体を形成する（ｃｏｍｐｌｅｘｉｎｇ）ことに関与し得る。官能基のいくつかの例には、アルキルニル（ａｌｋｙｌｎｙｌ）、ハロゲン原子（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ）、−ＯＲ’、−（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｘ−Ｒ’（式中、ｘは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０である）、−（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｙ−ＯＲ’（式中、ｙは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０である）、−ＳＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ’Ｒ’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’Ｃ（Ｓ）Ｒ’、−ＮＲ’Ｒ’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’、−ＮＲ’Ｃ（Ｓ）ＮＲ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−ＳＯ_２Ｒ’、−ＳＯ_２（ＯＲ’）、−ＳＯ_２ＮＲ’_２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）_２、−Ｐ（Ｏ）Ｒ’（ＯＲ’）、−Ｐ（Ｏ）Ｒ’_２、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｓ）Ｒ’、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−ＮＣＯ、−ＮＣＳ、−ＮＲ’−ＮＲ’Ｒ’、−Ｎ_３、−Ｎ＝Ｃ＝Ｎ−Ｒ’、−ＳＯ_２Ｃｌ、−Ｃ（Ｏ）Ｃｌ、およびエポキシド基、またはそのサブセットが含まれる。本明細書中の任意の実施形態では、上記官能基のいずれか１つまたは複数は、除外することも存在するために必要とすることもできる。

式（Ｉ）中のＬ^１およびＬ^２基は、−（ＣＨ_２）_ｐ−［式中、ｐは、１、２、または３の値である］から独立に選択されるリンカーである。式（Ｉ）中の下付き文字ｒおよびｓは、独立に０または１である。ｒが０である場合またはｓが０である場合、その場合、Ｌ^１またはＬ^２は、それぞれ、存在せず、これによって、それぞれの芳香族環と大環状分子との間の直接結合をもたらす。

本明細書中の任意の実施形態では、これは、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、およびＲ^１０のうちの少なくとも１つであり得、ハロゲン原子；−ＯＲ’；−（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｘ−Ｒ’（式中、ｘは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０である）；−（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｙ−ＯＲ’（式中、ｙは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０である）、−ＳＲ’；−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’；−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’；−Ｃ（Ｓ）ＯＲ’；−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’；−Ｃ（Ｓ）ＮＲ’Ｒ’；−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’；−ＮＲ’Ｃ（Ｓ）Ｒ’；−ＮＲ’Ｒ’；−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’；−ＮＲ’Ｃ（Ｓ）ＮＲ’；−Ｓ（Ｏ）Ｒ’；−ＳＯ_２Ｒ’；−ＳＯ_２（ＯＲ’）；−ＳＯ_２ＮＲ’_２；−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）_２；−Ｐ（Ｏ）Ｒ’（ＯＲ’）；−Ｐ（Ｏ）Ｒ’_２；−ＮＯ_２；およびＣＮから選択される官能基、またはそのサブセット（本明細書において、「第１のセットの官能基」と称される）である。本明細書中の任意の実施形態では、これは、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、およびＲ^１０のうちの少なくとも１つであり得、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’；−Ｃ（Ｓ）Ｒ’；−ＯＣＮ；−ＳＣＮ；−ＮＣＯ；−ＮＣＳ；−ＮＲ’−ＮＲ’Ｒ’；−Ｎ_３；−Ｎ＝Ｃ＝Ｎ−Ｒ’；−ＳＯ_２Ｃｌ；−Ｃ（Ｏ）Ｃｌ；およびエポキシド基から選択される官能基、またはそのサブセット（本明細書において、「第２のセットの官能基」と称される）である。本明細書中の任意の実施形態では、これは、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、およびＲ^５のうちの少なくとも１つであり得、かつ／またはＲ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、およびＲ^１０のうちの少なくとも１つは、第１のセットの官能基から選択される。本明細書中の任意の実施形態では、これは、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、およびＲ^５のうちの少なくとも１つであり得、かつ／またはＲ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、およびＲ^１０のうちの少なくとも１つは、第２のセットの官能基から選択される。本明細書中の任意の実施形態では、これは、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、およびＲ^５のうちの少なくとも１つであり得、かつ／またはＲ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、およびＲ^１０のうちの少なくとも１つは、第１のセットの官能基から選択され、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、およびＲ^５のうちの少なくとも１つおよび／またはＲ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、およびＲ^１０のうちの少なくとも１つは、第２のセットの官能基から選択される。

Ａ^１、Ａ^２、Ａ^３、Ａ^４、およびＡ^５が窒素原子でなく、かつ／またはＡ^６、Ａ^７、Ａ^８、Ａ^９、およびＡ^１０が窒素原子でないということがあり得る。例えば、Ａ^１、Ａ^２、Ａ^３、Ａ^４、Ａ^５、Ａ^６、Ａ^７、Ａ^８、Ａ^９、およびＡ^１０は、すべて窒素でなくてもよく、組成物は、式Ｉ−ａ

または薬学的に許容されるその塩である。

本明細書中の任意の実施形態では、Ａ^１、Ａ^２、Ａ^３、Ａ^４、Ａ^５、Ａ^６、Ａ^７、Ａ^８、Ａ^９、およびＡ^１０のうちの少なくとも１つが、窒素原子であるということがあり得る。本明細書中の任意の実施形態では、Ａ^１、Ａ^２、Ａ^３、Ａ^４、およびＡ^５のうちの少なくとも１つが、窒素原子であり、Ａ^６、Ａ^７、Ａ^８、Ａ^９、およびＡ^１０のうちの少なくとも１つが、窒素原子であるということがあり得る。例えば、これは、Ａ^１またはＡ^５および／またはＡ^６もしくはＡ^１０は、窒素原子であるということがあり得る。次の亜属の構造は、各芳香族環における単一の窒素原子を有する組成物のサブクラス

または薬学的に許容されるその塩の模範的なものである。

本明細書中の任意の実施形態では、上記構造のうちのいずれかが、官能基としての、または特に、本明細書はまた、それぞれ「第１セット官能基」および「第２セット官能基」と称される第１もしくは第２のセットの官能基からの、示されたＲ基のうちの少なくとも１つを取るということがあり得る。例えば、式（Ｉ−ｂ）中、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、およびＲ^１０のうちの少なくとも１つが、Ｈでないということがあり得る。本明細書中の任意の実施形態では、上記構造のうちのいずれかは、第１セット官能基として、示されたＲ基のうちの少なくとも１つを取り、第２セットの官能基として、示されたＲ基のうちの少なくとも１つを取る。例えば、式（Ｉ−ｂ）中、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、およびＲ^１０のうちの少なくとも１つが、第１セット官能基であり、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、およびＲ^１０のうちの少なくとも１つが、第２セットの官能基であるということがあり得る。本明細書中の任意の実施形態では、芳香族環のうちの１つにおいてＲ基のうちの少なくとも１つおよび／または他の芳香族環におけるＲ基のうちの少なくとも１つが、第１セット官能基であるということがあり得る。例えば、式（Ｉ−ｂ）中、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、およびＲ^５のうちの少なくとも１つおよび／またはＲ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、およびＲ^１０のうちの少なくとも１つは、第１セット官能基であり得る。本明細書中の任意の実施形態では、芳香族環のうちの１つにおいてＲ基のうちの少なくとも１つおよび／または他の芳香族環におけるＲ基のうちの少なくとも１つが、第２セットの官能基であるということがあり得る。例えば、式（Ｉ−ｂ）中、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、およびＲ^５のうちの少なくとも１つおよび／またはＲ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、およびＲ^１０のうちの少なくとも１つが、第２セットの官能基であり得る。本明細書中の任意の実施形態では、芳香族環のうちの１つにおいてＲ基のうちの少なくとも１つおよび／または他の芳香族環におけるＲ基のうちの少なくとも１つが、第１セット官能基であり、芳香族環のうちの１つにおけるＲ基のうちの少なくとも１つおよび／または他の芳香族環におけるＲ基のうちの少なくとも１つが、第２セットの官能基であるということがあり得る。例えば、式（Ｉ−ｂ）中、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、およびＲ^５のうちの少なくとも１つおよび／またはＲ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、およびＲ^１０のうちの少なくとも１つは、第１セット官能基であり得、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、およびＲ^５のうちの少なくとも１つおよび／またはＲ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、およびＲ^１０のうちの少なくとも１つは、第２セットの官能基であり得る。

本明細書中の任意の実施形態では、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ５、Ａ６、Ａ７、Ａ８、Ａ９、およびＡ１０のうち少なくとも２個が窒素原子であるということがあり得る。本明細書中の任意の実施形態では、Ａ^１、Ａ^２、Ａ^３、Ａ^４、およびＡ^５のうち少なくとも２個が窒素原子である、かつ／またはＡ^６、Ａ^７、Ａ^８、Ａ^９、およびＡ^１０のうち少なくとも２個が、窒素原子であるということがあり得る。本明細書中の任意の実施形態では、Ａ^１、Ａ^２、Ａ^３、Ａ^４、およびＡ^５のうちの２個が窒素原子であり、Ａ^６、Ａ^７、Ａ^８、Ａ^９、およびＡ^１０のうちの２個が窒素原子であるということがあり得る。次の亜属の構造は、各芳香族環中で２個の窒素原子を有する組成物のサブクラスまたは薬学的に許容されるその塩の模範的なものである：

。

式（Ｉ−ｅ）および（Ｉ−ｆ）の本明細書中の任意の実施形態では、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、およびＲ^１０のうちの少なくとも１つが、第１セット官能基でも第２セットの官能基でもよいということがあり得る。本明細書中の任意の実施形態では、これは、上記構造のうちのいずれかが、第１セット官能基として、示されたＲ基のうちの少なくとも１つおよび第２セットの官能基として、示されたＲ基のうちの少なくとも１つを取るということがあり得る。例えば、式（Ｉ−ｅ）中、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^７、Ｒ^８、およびＲ^９のうちの少なくとも１つは、第１セット官能基であり得、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^７、Ｒ^８、およびＲ^９のうちの少なくとも１つは、第２セットの官能基であり得る。本明細書中の任意の実施形態では、芳香族環のうちの１つにおいてＲ基のうちの少なくとも１つおよび／または他の芳香族環におけるＲ基のうちの少なくとも１つが、第１セット官能基であるということがあり得る。例えば、式（Ｉ−ｅ）中、Ｒ^２、Ｒ^３、およびＲ^４のうちの少なくとも１つおよび／またはＲ^７、Ｒ^８、およびＲ^９のうちの少なくとも１つは、第１セット官能基であり得る。本明細書中の任意の実施形態では、芳香族環のうちの１つにおいてＲ基のうちの少なくとも１つおよび／または他の芳香族環におけるＲ基のうちの少なくとも１つが、第２セットの官能基であるということがあり得る。例えば、式（Ｉ−ｅ）中、Ｒ^２、Ｒ^３、およびＲ^４のうちの少なくとも１つおよび／またはＲ^７、Ｒ^８、およびＲ^９のうちの少なくとも１つは、第２セットの官能基であり得る。本明細書中の任意の実施形態では、これは、芳香族環のうちの１つにおいてＲ基のうちの少なくとも１つおよび／または他の芳香族環におけるＲ基のうちの少なくとも１つが、第１セット官能基であり、芳香族環のうちの１つにおけるＲ基のうちの少なくとも１つおよび／または他の芳香族環におけるＲ基のうちの少なくとも１つが、第２セットの官能基であるということがあり得る。例えば、式（Ｉ−ｅ）中、Ｒ^２、Ｒ^３、およびＲ^４のうちの少なくとも１つおよび／またはＲ^７、Ｒ^８、およびＲ^９のうちの少なくとも１つは、第１セット官能基であり得、Ｒ^２、Ｒ^３、およびＲ^４のうちの少なくとも１つおよび／またはＲ^７、Ｒ^８、およびＲ^９のうちの少なくとも１つは、第２セットの官能基であり得る。類似のセットの例は、式（Ｉ−ｆ）について、「Ｒ^２、Ｒ^３、およびＲ^４」の例を「Ｒ^２、Ｒ^４、およびＲ^５」によって置き換え、ならびに「Ｒ^７、Ｒ^８、およびＲ^９」の例を「Ｒ^７、Ｒ^９、およびＲ^１０」によって置き換えることにより提供することができる。

本明細書中の任意の実施形態では、式（Ｉ）中のＡ^１、Ａ^２、Ａ^３、Ａ^４、Ａ^５、Ａ^６、Ａ^７、Ａ^８、Ａ^９、およびＡ^１０のうち少なくとも３個が、窒素原子であるということがあり得る。例えば、Ａ^１、Ａ^２、Ａ^３、Ａ^４、およびＡ^５のうち少なくとも３個は、窒素原子である、かつ／またはＡ^６、Ａ^７、Ａ^８、Ａ^９、およびＡ^１０のうち少なくとも３個は、窒素原子であり得る。次の亜属の構造は、各芳香族環中の３個の窒素原子を有する組成物のサブ−クラス

または薬学的に許容されるその塩の模範的なものである。

式（Ｉ−ｇ）の本明細書中の任意の実施形態では、Ｒ^２、Ｒ^４、Ｒ^７、およびＲ^９のうちの少なくとも１つは、第１セット官能基または第２セットの官能基であり得る。式（Ｉ−ｇ）の本明細書中の任意の実施形態では、Ｒ^２、Ｒ^４、Ｒ^７、およびＲ^９のうちの少なくとも１つであり得、第１セット官能基となり得、少なくとも１個のＲ^２、Ｒ^４、Ｒ^７、およびＲ^９は、第２セットの官能基となり得るということがあり得る。式（Ｉ−ｇ）の本明細書中の任意の実施形態では、Ｒ^２およびＲ^４のうちの少なくとも１つおよび／またはＲ^７およびＲ^９のうちの少なくとも１つが、第１セット官能基であるということがあり得る。式（Ｉ−ｇ）の本明細書中の任意の実施形態では、Ｒ^２およびＲ^４のうちの少なくとも１つおよび／またはＲ^７およびＲ^９のうちの少なくとも１つが、第２セットの官能基であるということがあり得る。式（Ｉ−ｇ）の本明細書中の任意の実施形態では、これは、Ｒ^２およびＲ^４のうちの少なくとも１つおよび／またはＲ^７およびＲ^９のうちの少なくとも１つが、第１セット官能基であり、Ｒ^２およびＲ^４のうちの少なくとも１つおよび／またはＲ^７およびＲ^９のうちの少なくとも１つが、第２セットの官能基であるということがあり得る。

本明細書中の任意の実施形態では、式（Ｉ）中の芳香族環のうちの少なくとも１つにおけるＡ基のうちの少なくとも１つが、Ｒ基としてそこに付着した第１セット官能基を有する炭素原子であるということがあり得る。本明細書中の任意の実施形態では、芳香族環のそれぞれにおけるＡ基のうちの少なくとも１つが、Ｒ基としてそこに付着した第１セット官能基を有する炭素原子であるということがあり得る。例えば、式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）、または（Ｉ−ｂ）中で、Ａ^２および／またはＡ^７（言い換えると、Ａ^４および／またはＡ^９）は、そこに付着した第１セット官能基を有する炭素原子であり得る。別の例として、Ａ^１および／またはＡ^６（言い換えると、Ａ^５および／またはＡ^１０）が炭素原子である場合では、炭素原子は、そこに付着した第１セット官能基を有し得る。次の亜属の構造は、前述した組成物

または薬学的に許容されるその塩のうちのいくつかの模範的なものである。

この構造はまた、次の模範的な構造

中で提供されるものなどの官能基または薬学的に許容されるその塩の選択において非対称であり得る。

本明細書中の任意の実施形態では、式（Ｉ）中の芳香族環のうちの少なくとも１つにおけるＡ基のうちの少なくとも１つが、Ｒ基としてそこに付着した第２セットの官能基を有する炭素原子であるということがあり得る。本明細書中の任意の実施形態では、芳香族環のそれぞれにおけるＡ基のうちの少なくとも１つが、Ｒ基としてそこに付着した第２セットの官能基を有する炭素原子である、または芳香族環のうちの１つのみが、少なくとも１つの第２セットの官能基を含むということがあり得る。本明細書中の任意の実施形態では、第２セットの官能基が、詳細にはＡ^２、Ａ^３、もしくはＡ^４に、またはＡ^７、Ａ^８もしくはＡ^９に、より詳細には、Ａ^３またはＡ^８に位置しているということがあり得る。次の亜属の構造は、少なくとも１種の第２セットの官能基を含有する、前述した組成物

本明細書中の任意の実施形態では、芳香族環における上記構造のうちのいずれかにおけるＲ基のうちの少なくとも１つが、第１セット官能基であるということがあり得る。本明細書中の任意の実施形態では、第１セット官能基が、第２セットの官能基を含有する同じ環中であるということがあり得る。

本明細書中の任意の実施形態では、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、およびＲ^１０基のうち、直接隣接する基の１もしくは２対が、相互接続されて、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、およびＲ^１０ついて上記で示される１つもしくは複数の基で場合によっては置換されている４−から６−員の炭素環式または窒素含有環を形成し、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、およびＲ^１０基の相互接続が、Ａ^１、Ａ^２、Ａ^３、Ａ^４、およびＡ^５を含む式（Ｉ）中に示される環を含む縮合環系をもたらし、かつ／またはＡ^６、Ａ^７、Ａ^８、Ａ^９、およびＡ^１０を含む式（Ｉ）中に示される環を含む縮合環系をもたらすということがあり得る。

本明細書中の任意の実施形態では、これらの構造には、Ａ基を含む、示された芳香族環のうちの少なくとも１つを含む、少なくとも１つの縮合環系が含まれるということがあり得る。かかる構造の模範的な亜属の構造は、次の通り、

または薬学的に許容されるその塩が提供される。

式（Ｉ−ｖ）中、Ａ^１、Ａ^４、Ａ^５、Ａ^６、Ａ^９、Ａ^１０、Ｌ^１、Ｌ^２、ｒ、ｓ、およびＭは、本明細書中の任意の実施形態において示される通りであり、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３、Ｒ^１４、Ｒ^１５、およびＲ^１６は、独立に、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、ハロ、−ＯＲ’、−（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｘ−Ｒ’（式中、ｘは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０である）、−（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｙ−ＯＲ’（式中、ｙは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０である）、−ＳＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ’Ｒ’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’Ｃ（Ｓ）Ｒ’、−ＮＲ’Ｒ’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’、−ＮＲ’Ｃ（Ｓ）ＮＲ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−ＳＯ_２Ｒ’、−ＳＯ_２（ＯＲ’）、−ＳＯ_２ＮＲ’_２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）_２、−Ｐ（Ｏ）Ｒ’（ＯＲ’）、−Ｐ（Ｏ）Ｒ’_２、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−ＮＣＯ、−ＮＣＳ、−ＮＲ’−ＮＲ’Ｒ’、−Ｎ、−Ｎ＝Ｃ＝Ｎ−Ｒ’、−ＳＯ_２Ｃｌ、−Ｃ（Ｏ）Ｃｌ、およびエポキシド基からなる群から選択され、場合によっては、ハロ、−ＯＲ’、−（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｘ−Ｒ’、−（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｙ−ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ’Ｒ’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’Ｃ（Ｓ）Ｒ’、−ＮＲ’Ｒ’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’、−ＮＲ’Ｃ（Ｓ）ＮＲ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−ＳＯ_２Ｒ’、−ＳＯ_２（ＯＲ’）、−ＳＯ_２ＮＲ’_２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）_２、−Ｐ（Ｏ）Ｒ’（ＯＲ’）、−Ｐ（Ｏ）Ｒ’_２、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−ＮＣＯ、−ＮＣＳ、−ＮＲ’−ＮＲ’Ｒ’、−Ｎ、−Ｎ＝Ｃ＝Ｎ−Ｒ’、−ＳＯ_２Ｃｌ、−Ｃ（Ｏ）Ｃｌ、およびエポキシド基は、−（ＣＨ_２）_ｎ−リンカー［式中、ｎは、１、２、または３である］によって、それが付着される炭素原子にそれぞれ独立に連結され；Ｒ’は、出現毎に、独立に、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_５〜Ｃ_６シクロアルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル、Ｃ_５〜Ｃ_６アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールである。本明細書中の任意の実施形態では、Ｒ^１５およびＲ^１６基は、場合によっては、相互接続して、第２の縮合環を形成することができ、これは、第１の縮合環と同一でも異なっていてもよい。本明細書中の任意の実施形態では、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３、およびＲ^１４は、さらに相互接続せず、これは、二環式縮合環系として縮合環を残すということがあり得るが；本明細書中の任意の実施形態では、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３、およびＲ^１４の間からの２つの隣接する基は、相互接続し、それによって、三環式縮合環系を形成することができるということがあり得る。

式（Ｉ−ｖ）の本明細書中の任意の実施形態では、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３、Ｒ^１４、Ｒ^１５、およびＲ^１６のうちの少なくとも１つが、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’；−Ｃ（Ｓ）Ｒ’；−ＯＣＮ；−ＳＣＮ；−ＮＣＯ；−ＮＣＳ；−ＮＲ’−ＮＲ’Ｒ’；−Ｎ_３；−Ｎ＝Ｃ＝Ｎ−Ｒ’；−ＳＯ_２Ｃｌ；−Ｃ（Ｏ）Ｃｌ；およびエポキシド基から選択される基であるということがあり得る。式（Ｉ−ｖ）の本明細書中の任意の実施形態では、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３、Ｒ^１４、Ｒ^１５、およびＲ^１６のうちの少なくとも１つが、ハロゲン原子；−ＯＲ’；−（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｘ−Ｒ’（式中、ｘは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０である）、−（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｙ−ＯＲ’（式中、ｙは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０である）、−ＳＲ’；−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’；−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’；−Ｃ（Ｓ）ＯＲ’；−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’；−Ｃ（Ｓ）ＮＲ’Ｒ’；−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’；−ＮＲ’Ｃ（Ｓ）Ｒ’；−ＮＲ’Ｒ’；−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’；−ＮＲ’Ｃ（Ｓ）ＮＲ’；−Ｓ（Ｏ）Ｒ’；−ＳＯ_２Ｒ’；−ＳＯ_２（ＯＲ’）；−ＳＯ_２ＮＲ’_２；−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）_２；−Ｐ（Ｏ）Ｒ’（ＯＲ’）；−Ｐ（Ｏ）Ｒ’_２；−ＮＯ_２；および−ＣＮから選択される基であるということがあり得る。

本明細書中の任意の実施形態では、これらの構造には、Ａ基を含む、示された芳香族環のそれぞれを含む２つの縮合環系が含まれるということがあり得る。かかる構造の模範的な亜属の構造は、次の通り、

または薬学的に許容されるその塩が提供される。

式（Ｉ−ｗ）中、Ａ^１、Ａ^４、Ａ^５、Ａ^６、Ａ^９、Ａ^１０、Ｌ^１、Ｌ^２、ｒ、ｓ、およびＭは、上記で定義される通りであり、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３、Ｒ^１４、Ｒ^１７、Ｒ^１８、Ｒ^１９、およびＲ^２０は、独立に、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、ハロ、−ＯＲ’、−（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｘ−Ｒ’（式中、ｘは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０である）、−（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｙ−ＯＲ’（式中、ｙは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０である）、−ＳＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ’Ｒ’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’Ｃ（Ｓ）Ｒ’、−ＮＲ’Ｒ’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’、−ＮＲ’Ｃ（Ｓ）ＮＲ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−ＳＯ_２Ｒ’、−ＳＯ_２（ＯＲ’）、−ＳＯ_２ＮＲ’_２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）_２、−Ｐ（Ｏ）Ｒ’（ＯＲ’）、−Ｐ（Ｏ）Ｒ’_２、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−ＮＣＯ、−ＮＣＳ、−ＮＲ’−ＮＲ’Ｒ’、−Ｎ、−Ｎ＝Ｃ＝Ｎ−Ｒ’、−ＳＯ_２Ｃｌ、−Ｃ（Ｏ）Ｃｌ、およびエポキシド基からなる群から選択され、場合によっては、ハロ、−ＯＲ’、−（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｘ−Ｒ’、−（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｙ−ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ’Ｒ’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’Ｃ（Ｓ）Ｒ’、−ＮＲ’Ｒ’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’、−ＮＲ’Ｃ（Ｓ）ＮＲ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−ＳＯ_２Ｒ’、−ＳＯ_２（ＯＲ’）、−ＳＯ_２ＮＲ’_２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）_２、−Ｐ（Ｏ）Ｒ’（ＯＲ’）、−Ｐ（Ｏ）Ｒ’_２、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−ＮＣＯ、−ＮＣＳ、−ＮＲ’−ＮＲ’Ｒ’、−Ｎ、−Ｎ＝Ｃ＝Ｎ−Ｒ’、−ＳＯ_２Ｃｌ、−Ｃ（Ｏ）Ｃｌ、およびエポキシド基は、−（ＣＨ_２）_ｎ−リンカー［式中、ｎは、１、２、または３である］によって、それが付着される炭素原子にそれぞれ独立に連結され；Ｒ’は、出現毎に、独立に、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_５〜Ｃ_６シクロアルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル、Ｃ_５〜Ｃ_６アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールである。

式（Ｉ−ｗ）の本明細書中の任意の実施形態では、Ａ^１、Ａ^４、Ａ^５、Ａ^６、Ａ^９、およびＡ^１０のうちの少なくとも１つが、窒素原子であるということがあり得る。式（Ｉ−ｗ）の本明細書中の任意の実施形態では、Ａ^１、Ａ^４、およびＡ^５のうちの少なくとも１つ（すなわち、１つ、２つ、またはすべて）が、窒素原子であり、Ａ^６、Ａ^９、およびＡ^１０のうちの少なくとも１つ（すなわち、１つ、２つ、またはすべて）が、窒素原子であるということがあり得る。かかる構造の模範的な亜属の構造は、次の通り、

または薬学的に許容されるその塩が提供される。

他の態様では、本技術は、がんの標的放射線療法に有用な組成物を提供する。本組成物は、その構造中で、組成物をがん細胞に選択的に誘導する選択的ながん細胞標的指向化基を含むことにより、がん細胞を標的にする（すなわち、がん細胞に選択的に結合する）。Ｒ基のうちの少なくとも１つには、選択的ながん細胞標的指向化基が含まれることを除いて、本組成物は、好都合には、式（Ｉ）により表すことができる。選択的ながん細胞標的指向化基は、がん細胞を選択的に標的指向化することが可能である当技術分野で公知の任意の基であり得る。例として、選択的ながん細胞標的指向化基は、がん細胞に特異的な受容体部位を標的にすることができる。がん細胞標的指向化基は、ペプチド結合によって連結されているアミノ酸から構成することができる。本明細書において任意の実施形態の選択的ながん細胞標的指向化基は、がん標的指向化抗体、抗体フラグメント、５０個までのアミノ酸を含有する選択的な標的指向化オリゴペプチド、酵素、核酸塩基含有部分（例えば、オリゴヌクレオチド、ＤＮＡもしくはＲＮＡベクター、またはアプタマー）、またはレクチンを含むことができる。本明細書中の任意の実施形態では、前述のがん細胞標的指向化剤のいずれかは、反応性官能基によって大環状組成物の芳香族環のうちの１つに結合した粒子と、粒子（例えば、ナノ粒子または微小粒子）上で結合させるまたは吸着させることができる。

標的指向化組成物は、式（ＩＩ）

によって表される。

式（ＩＩ）中、Ａ^１〜Ａ^１０、Ｍ、Ｌ^１、Ｌ^２、ｒ、およびｓは、Ｒ基のうちの少なくとも１つ（Ｒ^１〜Ｒ^１０）が、選択的ながん細胞標的指向化基であるまたはそれを含むことを除いて、本明細書において任意の実施形態について同じ意味が示され、これは、かかる基を含有する粒子を含めた、上記で示される選択的がん細胞標的指向化基のいずれか１つまたは複数であり得る。特に、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、およびＲ^１０のうちの少なくとも１つは、選択的ながん細胞標的指向化基、またはアルキレン、−Ｏ−、−Ｓ−、−（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｚ−（式中、ｚは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０である）、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｓ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’−、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ’Ｃ（Ｓ）−、−ＮＲ’−、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｎ−、−ＮＲ’Ｃ（Ｓ）Ｎ−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ_２−、−Ｓ（Ｏ）_２Ｏ−、−ＳＯ_２ＮＲ’−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）−、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ’）−、−Ｃ（ＮＲ’）−、−ＯＣ（ＮＲ’）−、−ＳＣ（ＮＲ’）−、によって、それが付着される炭素原子に連結されている選択的ながん細胞標的指向化基であり、場合によっては、−Ｏ−、−Ｓ−、−（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｚ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｓ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’−、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ’Ｃ（Ｓ）−、−ＮＲ’−、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｎ−、−ＮＲ’Ｃ（Ｓ）Ｎ−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ_２−、−Ｓ（Ｏ）_２Ｏ−、−ＳＯ_２ＮＲ’−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）−、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ’）−、−Ｃ（ＮＲ’）−、−ＯＣ（ＮＲ’）−、−ＳＣ（ＮＲ’）−は、それぞれ独立に、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキレンによって、それが付着される炭素原子に連結されている。したがって、式（ＩＩ）には、Ｒ基（Ｒ^１〜Ｒ^１０）のうちの少なくとも１つが、選択的ながん細胞標的指向化基であるまたはそれを含むことを除いて、式（Ｉ）下で同じ数の亜属の構造を含む。式（ＩＩ）下の亜属の構造の類似のシリーズは、これらの亜属の式のそれぞれにおいて、Ｒ基（Ｒ^１〜Ｒ^１０）のうちの少なくとも１つを要することにより、式（Ｉ−ａ）から（Ｉ−ｘ）から派生して、選択的ながん細胞標的指向化基を含む。したがって、式（ＩＩ）下の亜属の構造は、式（ＩＩ−ａ）から（ＩＩ−ｘ）と類似して、式（ＩＩ−ａ）から（ＩＩ−ｘ）と定義することができる。

他の態様では、式（Ｉ）および式（ＩＩ）による組成物を生成する方法が提供される。かかる方法において、芳香族環は、α線放出放射線核種Ｍを含まないことを除いて、当技術分野で周知の方法により大環状部分に付着させて、式（Ｉ）または式（ＩＩ）中で示される構造に対応するリガンド部分を生成することができる。次いで、このリガンドは、当技術分野で周知の方法により放射性核種と結合される。芳香族環が、大環状部分に付着されている場合、官能基、例えば、Ｒ^１〜Ｒ^１０について提供されるもののいずれかは、通常、芳香族環上で、しばしば、保護された形態で存在するが；いくつかの場合では、芳香族環は、Ｒ^１〜Ｒ^１０について提供される官能基のうちのいずれかで官能性を持たせる前に、大環状部分に付着させることができる。式（ＩＩ）下で組成物を生成するために、少なくとも１つの反応性官能基を含有する式（Ｉ）下の組成物は、選択的ながん細胞標的指向化基と反応させて、反応性官能基を介して、大環状部分に付着させた芳香族環に、選択的ながん細胞標的指向化基を結合させる。例えば、イソシアナートまたはイソチオシアナート反応性官能基は、式（Ｉ）中の組成物の少なくとも１つの芳香族環上で含むことができ、得られた官能性を持たせた組成物は、アミノ酸含有標的指向化剤中でアミノ基とイソシアナートまたはイソチオシアナート基を反応させて、式（ＩＩ）の標的指向化組成物を生成することにより、アミノ酸含有標的指向化剤に付加される。このようにして、アミノ−含有標的指向化剤は、尿素またはチオ尿素結合により大環状錯体に結合される。異なる結合を有する結合の他の多数のモードは、用いられた反応性官能基に応じて実行できる。選択的ながん細胞標的指向化基の付着は、式（Ｉ）の結合されてないまたは結合された形態で行うことができる。意義深いことに、式（Ｉ）の結合されてない形態は、高放射化学収率で、例えば、少なくとも９０％、９５％、９７％、もしくは９８％でまたは９０％、９５％、９７％、もしくは９８％を超えて、室温（一般に、１８〜３０℃、または約２０℃、約２５℃、もしくは約３０℃または２０℃、２５℃、もしくは３０℃以下）で、放射性核種と結合させることができる。

式（ＩＩ）による標的指向化組成物が、反応性官能基の標的指向化剤との反応によって付着される標的指向化剤を含有するため、式（ＩＩ）による標的組成物は、一般に、実質的に反応性の官能基、例えば、第１の場所で標的指向化剤を付着させるために用いるものなどを含まない。したがって、本明細書中の任意の実施形態では、式（ＩＩ）による標的指向化組成物は、反応性官能基が、第２セット官能基において見出されたことを除いて、式（Ｉ）下でＲ^１〜Ｒ^１０について記載された基のいずれかを含むことができる。

本技術はまた、本明細書中に開示される式ＩＩの化合物（または薬学的に許容されるその塩）および薬学的に許容される担体または１種もしくは複数の添加剤または充てん剤（別段の指定がない限り、集合的に、「薬学的に許容される担体」と称する）の実施形態のうちの１つのいずれかを含む組成物（例えば、医薬組成物）および医薬品を提供する。組成物は、本明細書に記載した方法および治療において用いることができる。医薬組成物は、本明細書中に開示される本技術の化合物の実施形態の１つのうちのいずれかの有効量を含むことができる。上記実施形態のうちのいずれかにおいて、有効量は、対象に対して決定することができる。「有効量」とは、所望の効果をもたらすために要する化合物または組成物の量を意味する。有効量の限定しない一例としては、それだけには限らないが、例えば、前立腺がん、乳がん、または膀胱がんの治療を含めた、治療（医薬用）用途のための許容される毒性レベルおよびバイオアベイラビリティレベルをもたらす量または用量を含む。有効量の別の例としては、例えば、前立腺がん、乳がん、または膀胱がんに伴う症状の軽減、例えば、前立腺がん、乳がん、または膀胱がんの増殖および／または転移の軽減が可能である量または用量を含む。有効量は、組成物のグラム当たりの化合物約０．０１μｇ〜約１ｍｇ、好ましくは、組成物のグラム当たりの化合物約０．１μｇ〜約５００μｇとなり得る。本明細書で使用される場合、「対象」または「患者」は、哺乳動物、例えば、ネコ、イヌ、げっ歯類または霊長類などである。通常、対象は、ヒトであり、好ましくは、非小細胞肺がん、膀胱がん、または結腸がん（結腸腺がんなど）に罹患しているまたは罹患している疑いがあるヒトである。用語「対象」および「患者」は、同義的に用いることができる。

本明細書に記載した本技術の実施形態のいずれかにおいて、医薬組成物は、単位剤形で包装することができる。単位剤形は、非小細胞肺がん、膀胱がん、または結腸がん（結腸腺がんなど）を治療する上で有効である。一般に、本技術の化合物を含めた単位剤形は、患者への考慮に応じて変わる。かかる考慮には、例えば、年齢、プロトコール、状態、性別、疾患の程度、禁忌、併用療法などが含まれる。これらの考慮に基づいた模範的な単位剤形はまた、当技術分野で熟練した医師により、調整されても修正されてもよい。例えば、本技術の化合物を含む患者のための単位剤形は、１×１０^−４ｇ／ｋｇ〜１ｇ／ｋｇ、好ましくは、１×１０^−３ｇ／ｋｇ〜１．０ｇ／ｋｇまで変わり得る。本技術の化合物の用量はまた、０．０１ｍｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは、０．１ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇまで変わり得る。適当な単位剤形には、それだけには限らないが、散剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、トローチ剤．坐剤．パッチ．鼻内スプレー、注射剤、植込み型徐放性配合物、粘膜付着性（ｒｎｕｃｏａｄｈｅｒｅｎｔ）フィルム、局所ワニス、脂質複合体などが含まれる。

医薬組成物は、１種もしくは複数の式ＩＩの化合物、薬学的に許容されるその塩、それらの立体異性体、それらの互変異性体、またはそれらの溶媒和物を、薬学的に許容される担体、添加剤、結合剤、賦形剤などと混合することにより調製して、がん（例えば、前立腺がん、乳がん、または膀胱がん）に伴う障害を予防するおよび治療することができる。本明細書に記載した化合物および組成物を用いて、例えば、前立腺がん、乳がん、または膀胱がんを治療する配合物および医薬品を調製することができる。かかる組成物は、例えば、顆粒剤、散剤、錠剤、カプセル剤、シロップ、坐剤、注射、乳剤、エリキシル剤、懸濁液または溶液の形態となり得る。本組成物は、例えば、経口、非経口、局所、直腸、経鼻、経膣投与により、または植込み型リザーバーによって、様々な投与経路のために配合することができる。非経口投与または全身投与には、それだけに限らないが、皮下、静脈内、腹腔内、および筋肉内注射が含まれる。次の用量形態は、例として示され、本発明の技術（ｉｎｓｔａｎｔｐｒｅｓｅｎｔｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）を限定するものと解釈すべきでない。

経口、口腔、および舌下投与の場合、散剤、懸濁液、顆粒剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、ゲルカプセル剤、およびカプレットは、固体用量形態として許容される。これらは、例えば、本発明の技術の１種もしくは複数の化合物、または薬学的に許容されるそれらの塩もしくは互変異性体を、少なくとも１種の添加物、例えば、デンプンまたは他の添加物と混合することにより、調製することができる。適当な添加物は、スクロース、ラクトース、セルロース糖（ｃｅｌｌｕｌｏｓｅｓｕｇａｒ）、マンニトール、マルチトール、デキストラン、デンプン、寒天、アルギナート、キチン、キトサン、ペクチン、トラガカントゴム、アラビアゴム、ゼラチン、コラーゲン、カゼイン、アルブミン、合成もしくは半合成ポリマーまたはグリセリドである。場合によっては、経口剤形は、投与において補助される他の成分、例えば、不活性賦形剤、または滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、または保存剤、例えば、パラベンもしくはソルビン酸、または抗酸化剤、例えば、アスコルビン酸、トコフェロールもしくはシステイン、崩壊剤、結合剤、増粘剤、緩衝剤、甘味剤、矯味剤または付香剤を含有することができる。錠剤および丸剤は、当技術分野で公知の適当なコーティング材料でさらに処理することができる。

経口投与用の液体剤形は、薬学的に許容される乳剤、シロップ、エリキシル剤、懸濁液、および溶液の形態となり得、これは、不活性賦形剤、例えば、水などを含有することができる。医薬配合物および医薬品は、無菌液体、例えば、それだけには限らないが、油、水、アルコール、およびこれらの組合せを用いて、液体懸濁液または溶液として調製することができる。薬学的に適当な界面活性剤、懸濁化剤、乳化剤は、経口もしくは非経口投与用に加えることができる。

上記で述べた通り、懸濁液は、油を含むことができる。かかる油には、それだけには限らないが、ラッカセイ油、ゴマ油、綿実油、トウモロコシ油およびオリーブ油が含まれる。懸濁液製剤はまた、脂肪酸のエステル、例えば、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、脂肪酸グリセリドおよびアセチル化脂肪酸グリセリドを含有することもできる。懸濁液配合物は、アルコール、例えば、それだけには限らないが、エタノール、イソプロピルアルコール、ヘキサデシルアルコール、グリセロールおよびプロピレングリコールを含むことができる。エーテル、例えば、それだけには限らないが、ポリ（エチレングリコール）、石油炭化水素、例えば、鉱油およびペトロラタム；および水はまた、懸濁液配合物において用いることもできる。

注射用剤形には、一般に、水性懸濁液または油性懸濁液が含まれ、これは、適当な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を用いて調製することができる。注射用形態は、溶液相となっても懸濁液の形態となってもよく、溶媒または賦形剤で調製される。許容される溶媒またはビヒクルには、滅菌水、リンゲル液、または等張食塩水（ｉｓｏｔｏｎｉｃａｑｕｅｏｕｓｓａｌｉｎｅｓｏｌｕｔｉｏｎ）が含まれる。あるいは、無菌の油は、溶媒または懸濁化剤として使用することができる。通常、油または脂肪酸は、天然もしくは合成油、脂肪酸、モノ−、ジ−もしくはトリ−グリセリドを含めて、不揮発性である。

注射の場合、医薬配合物および／または医薬品は、前述した適切な溶液による復元に適した粉末であり得る。これらの例には、それだけには限らないが、凍結乾燥、回転乾燥またはスプレー乾燥粉末、非晶質粉末、顆粒剤、沈殿物、または微粒子物が含まれる。注射の場合、配合物は、安定剤、ｐＨ調整剤、界面活性剤、バイオアベイラビリティ調整剤およびこれらの組合せを場合によっては、含有することができる。

本技術の化合物は、鼻または口を通した吸入により肺に投与することができる。吸入用の適当な医薬配合物には、溶液、スプレー、乾燥粉末、または任意の適切な溶媒を含有するエアゾール剤、場合によっては、他の化合物、例えば、それだけには限らないが、安定剤、抗菌剤、酸化防止剤、ｐＨ調整剤、界面活性剤、バイオアベイラビリティ調整剤およびこれらの組合せが含まれる。担体および安定剤は、特定の化合物の所要量によって変わるが、通常、非イオン性界面活性剤（Ｔｗｅｅｎ、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ、またはポリエチレングリコール）、血清アルブミンのような無害なタンパク質、ソルビタンエステル、オレイン酸、レシチン、アミノ酸、例えば、グリシン、緩衝剤、塩、糖類または糖アルコールを含む。水性および非水性（例えば、フッ化炭素噴射剤の形態の）エアゾール剤は、吸入により、本技術の化合物の送達のために通常用いられる。

前述のこれらの代表的な剤形の他に、薬学的に許容される添加剤および担体は、当業者に周知であり、したがって、本発明の技術に含まれる。かかる添加剤および担体は、例えば、「ＲｅｍｉｎｇｔｏｎｓＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ」ＭａｃｋＰｕｂ．Ｃｏ．、ＮｅｗＪｅｒｓｅｙ（１９９１年）中に記載されており、これを参照により本明細書に組み込む。本組成物はまた、例えば、ミセルもしくはリポソーム、またはいくつかの他の被包された形態を含むことができる。

特定の用量は、対象の、疾患の状態、年齢、体重、全体的な健康状態、性別、および食事、投与間隔、投与経路、排泄率、ならびに薬物の組合せに応じて、調整することができる。有効量を含有する上記剤形のうちのいずれかは、ルーチン的な実験の範囲内で十分であり、したがって、本発明の技術の範囲内で十分である。

様々なアッセイおよびモデル系は、本技術による治療の治療効果を決定するために、容易に使用することができる。

示された状態の場合、試験対象は、プラセボによって治療されたまたは他の適当な対照対象と比較して、対象における障害によって引き起こされたまたはそれに伴う１種もしくは複数の症状（複数可）の１０％、２０％、３０％、５０％またはそれ以上の減少、７５〜９０％まで、または９５％もしくはそれ以上の減少を示す。

他の態様では、本技術は、式（ＩＩ）による標的指向化組成物の有効量を、がんを有する対象に投与することにより、がんを治療する方法を提供する。がん細胞標的指向化剤が、広範囲のがんのいずれかを標的にするために選択することができるため、治療について本明細書中で考慮されるがんは、限定されない。がんは、本質的にがんの任意のタイプであり得る。例えば、抗体またはペプチドベクターは、広範囲のがんのいずれかを標的にするために生成することができる。本明細書に記載した標的指向化組成物は、通常、血流への注射により投与されるが、投与の他のモード、例えば、経口もしくは局所投与などもまた、考慮される。いくつかの実施形態では、標的指向化組成物は、局所的に、標的細胞が存在する部位において、すなわち、ある特定の組織、臓器、または体液（例えば、血液、脳脊髄液など）中に投与することができる。血流を通して標的に送り込むことができる任意のがんは、本明細書中で特に考慮される。がん細胞を含む適用可能な身体の部位のいくつかの例には、乳房、肺、胃、腸、前立腺、卵巣、子宮頚部、膵臓、腎臓、肝臓、皮膚、リンパ、骨、膀胱、子宮、結腸、直腸、および脳が含まれる。がんはまた、１種もしくは複数の癌、肉腫、リンパ腫、芽細胞腫、または奇形腫（胚細胞腫瘍）の存在を含めることもできる。がんはまた、白血病の形態であり得る。いくつかの実施形態では、がんは、三種陰性乳がんである。

当技術分野で周知の通り、有効成分（複数可）の用量は、一般に、治療対象となる障害または状態、障害または状態の程度、投与の方法、患者のサイズ、および潜在的な副作用に依存する。異なる実施形態では、これらのおよび他の因子に応じて、標的指向化組成物の適当な用量は、正確に、少なくとも、例えば、少なくとも１ｍｇ、１０ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、７００ｍｇ、８００ｍｇ、９００ｍｇ、１０００ｍｇ、１２００ｍｇ、もしくは１５００ｍｇ、１ｍｇ、１０ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、７００ｍｇ、８００ｍｇ、９００ｍｇ、１０００ｍｇ、１２００ｍｇ、もしくは１５００ｍｇを超える、１ｍｇ、１０ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、７００ｍｇ、８００ｍｇ、９００ｍｇ、１０００ｍｇ、１２００ｍｇ、もしくは１５００ｍｇまでもしくはそれ未満、または前述の模範的な用量のうちのいずれかによって制限された範囲内の用量であり得る。さらに、本組成物は、任意の適当なスケジュール、例えば、１日１回、２回もしくは３回または１、２、３、４、もしくは５日、または１、２、３、もしくは４週間、または１、２、３、４、５、もしくは６カ月間の全治療期間の隔日により、またはその間の時間枠内で、示された量で投与することができる。あるいは、またはさらに、本組成物は、障害または状態の所望の変化が実現するまで、または予防効果が提供されることが考えられるとき、投与することができる。

本明細書中の例は、本技術の利益を例示するためにおよび本技術の化合物またはそれらの塩、医薬組成物、誘導体、プロドラッグ、もしくは互変異性型を調製するまたはそれらを用いることにより、当技術分野の当業者をさらに補助するために提供される。本明細書中の例はまた、本技術の好ましい態様をより十分に例示するために示される。これらの例は、添付した特許請求の範囲により定義される通り、本技術の範囲を限定するものと解釈すべきではない。これらの例は、前述の本技術の任意の変形法、態様または実施形態を含むことができるまたはそれらに組み込むことができる。前述の変形法、態様または実施形態はまた、さらに、本技術の任意のもしくはすべての他の変形法、態様または実施形態の変形法を含むことができるまたはそれらに組み込むことができる。

模範的な合成手順および特徴付け
材料および器具使用。すべての溶媒および試薬を、別段示されない限り、市販品から購入し、投与するときさらに精製せずに使用した。「乾燥」と示された溶媒は、３Å分子ふるいにかけて貯蔵後得られた。金属塩を、ＳｔｒｅｍＣｈｅｍｉｃａｌｓ（Ｎｅｗｂｕｒｙｐｏｒｔ、ＭＡ）から購入し、最も高純度のものを入手し；Ｌｕ（ＣｌＯ_４）_３は、Ｌｕ１５．１ｗｔ％を含有する水溶液として提供された。２官能性リガンドｐ−ＳＣＮ−Ｂｎ−ＤＯＴＡを、Ｍａｃｒｏｃｙｃｌｉｃｓ（Ｐｌａｎｏ、ＴＸ）から購入した。ＮＭｅ_４ＯＨを、Ｈ_２Ｏ中の２５ｗｔ％溶液（微量金属ベースで、ＢｅａｎｔｏｗｎＣｈｅｍｉｃａｌ、Ｈｕｄｓｏｎ、ＮＨ）として購入した。塩酸（ＢＤＨＡｒｉｓｔａｒＰｌｕｓ、ＶＷＲ、Ｒａｄｎｏｒ、ＰＡ）および硝酸（Ｏｐｔｉｍａ、ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ｗａｌｔｈａｍ、ＭＡ）は、微量金属グレードのものであった。^２２５Ａｃ−錯体チャレンジアッセイのために用いたＣｈｅｌｅｘ１００（ナトリウム形態、５０〜１００メッシュ）およびヒト血清を、ＳｉｇｍａＡｌｄｒｉｃｈ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）から購入した。脱イオン水（≧１８ＭΩｃｍ）を、ＭｉｌｌｉｐｏｒｅＤｉｒｅｃｔ−Ｑ（登録商標）３ＵＶまたはＥｌｇａＰｕｒｅｌａｂＦｌｅｘ２水精製系を用いて、現場で調製した。

反応を、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ、ＷｈａｔｍａｎＵＶ２５４アルミニウム裏付シリカゲル）によってモニターした。化合物の分析および精製のために用いられるＨＰＬＣ系は、ＣＢＭ−２０Ａｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｂｕｓｍｏｄｕｌｅ、ＬＣ−２０ＡＰ（分取用）またはＬＣ−２０ＡＴ（分析用）ポンプ、および２７０ｎｍでのＳＰＤ−２０ＡＶＵＶ／Ｖｉｓｄｅｔｅｃｔｏｒｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ（株式会社島津製作所、日本）からなる。分析用クロマトグラフィーを、別段示されない限り、流速１．０ｍＬ／分で、ＵｌｔｒａＡｑｕｅｏｕｓＣ１８カラム、１００Å、５μｍ、２５０ｍｍ×４．６ｍｍ（Ｒｅｓｔｅｋ、Ｂｅｌｌｅｆｏｎｔｅ、ＰＡ）を用いて行った。精製を、別段示されない限り、流速１４ｍＬ／分でＥｐｉｃＰｏｌａｒ分取用カラム、１２０Å、１０μｍ、２５ｃｍ×２０ｍｍ（ＥＳＩｎｄｕｓｔｒｉｅｓ、ＷｅｓｔＢｅｒｌｉｎ、ＮＪ）を用いて行った。勾配ＨＰＬＣ法を、Ｈ_２Ｏ（Ａ）およびＭｅＯＨ（Ｂ）またはＡＣＮ（Ｃ）を含有する二成分系移動相（ｂｉｎａｒｙｍｏｂｉｌｅｐｈａｓｅ）を用いて使用した。ＨＰＬＣ方法Ａ：１０％Ｂ（０〜５分）、１０〜１００％Ｂ（５〜２５分）。方法Ｂ：１０％Ｃ（０〜５分）、１０〜１００％Ｃ（５〜２５分）。方法Ｃ：１０％Ｃ（０〜５分）、１０〜１００％Ｃ（５〜４０分）。方法Ｄ：１０％Ｃ（０〜５分）、１０〜１００％Ｃ（５〜２０分）。溶媒系は、０．２％ＴＦＡを用いた方法Ｃを除いて、０．１％トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）を含有した。ＮＭＲスペクトルを、ＶａｒｉａｎＩｎｏｖａ３００ＭＨｚ、４００ＭＨｚ、５００ＭＨｚまたは６００ＭＨｚ分光計、または広帯域Ｐｒｏｄｉｇｙｃｒｙｏｐｒｏｂｅを備えたＢｒｕｋｅｒＡＶＩＩＩＨＤ５００ＭＨｚ分光計において、周囲温度で記録した。化学シフトを、ｐｐｍで報告する。^１Ｈおよび^１３ＣＮＭＲスペクトルは、ＴＭＳ内部標準（０ｐｐｍ）、残りの溶媒ピーク、またはアセトニトリル内部標準（Ｄ_２Ｏスペクトルにおいて２．０６ｐｐｍ）を参照した。^１９ＦＮＭＲスペクトルは、モノフルオロベンゼン内部標準（−１１３．１５ｐｐｍ）を参照した。報告された^１Ｈスペクトルにおけるプロトン共鳴の分裂は、ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重線、ｍ＝多重線、ｄｔ＝三重の二重線、ｔｄ＝二重の三重線、およびｂｒ＝広幅と定義される。ＩＲ分光測定を、ＮｉｃｏｌｅｔＡｖａｔａｒ３７０ＤＴＧＳ（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ｗａｌｔｈａｍ、ＭＡ）を用いて、サンプルのＫＢｒペレットで行った。高分解能質量スペクトル（ＨＲＭＳ）を、ＥｘａｃｔｉｖｅＯｒｂｉｔｒａｐ質量分析計（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ｗａｌｔｈａｍ、ＭＡ）において正ＥＳＩモードで記録した。ＵＶ／可視スペクトルを、別段示されない限り、１−ｃｍクォーツ製キュベットを用いてＣａｒｙ８４５４ＵＶ−Ｖｉｓ（ＡｇｉｌｅｎｔＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、ＳａｎｔａＣｌａｒａ、ＣＡ）上で記録した。元素分析（ＥＡ）を、ＡｔｌａｎｔｉｃＭｉｃｒｏｌａｂ、Ｉｎｃ．（Ｎｏｒｃｒｏｓｓ、ＧＡ）により行った。

Ｍａｃｒｏｐａ錯体、Ｍａｃｒｏｐａ−ＮＣＳ、およびＭａｃｒｏｐａ−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨＣＨ_３の合成および特徴付け。Ｎ，Ｎ’−ビス［（６−カルボキシ−２−ピリジル）メチル］−４，１３−ジアザ−１８−クラウン−６（Ｈ_２ｍａｃｒｏｐａ・２ＨＣｌ・４Ｈ_２Ｏ）^{［１０２，１０３］}を、ＥＭＤＭｉｌｌｉｐｏｒｅ（Ｄａｒｍｓｔａｄｔ、Ｇｅｒｍａｎｙ）から購入したまたは文献プロトコール^{［１０４］}によって合成された１，７，１０，１６−テトラオキサ−４，１３−ジアザシクロオクタデカン（７）を用いて調製した。ケリダム酸一水和物（１）を、ＴＣＩＡｍｅｒｉｃａ（Ｐｏｒｔｌａｎｄ、ＯＲ）から購入した。ジメチル４−クロロピリジン−２，６−ジカルボキシラート（２）、^{［１０５］}ジメチル４−アジドピリジン−２，６−ジカルボキシラート（３）、^{［１０６］}および６−クロロメチルピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（８）、^{［１０２］}を、示された文献プロトコールによって調製した。

［Ｌａ（ｍａｃｒｏｐａ）］^２＋の調製。

Ｈ_２ｍａｃｒｏｐａ・２ＨＣｌ・４Ｈ_２Ｏ（０．０２３３ｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）の２−プロパノール（０．６ｍＬ）懸濁液に、トリエチルアミン（２０μＬ、０．１４３ｍｍｏｌ）を加えた。ｐａｌｅ−ｇｏｌｄ溶液を、２５分間還流下で加熱した後、Ｌａ（ＣｌＯ_４）_３・６Ｈ_２Ｏ（０．０２０９ｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）の２−プロパノール（０．５ｍＬ）溶液を滴下した。沈殿物が直ちに形成された。このクリーム色の懸濁液を、さらに１．５ｈ還流下で撹拌し、冷却し遠心した。上澄みを除去し、ペレットを、２−プロパノール（２×１ｍＬ）で洗浄し、次いで、ろ紙で風乾して、２−プロパノール０．６４当量を含有する淡黄褐色の固形物（０．０１７７ｇ）として表題錯体を得た。¹H NMR (500 MHz, D₂O, pD ≒ 9) δ= 7.87 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 5.21 (d, J = 15.7 Hz, 2H), 4.44 (t, J = 11.6 Hz, 2H), 4.09 (t, J = 11.2 Hz, 4H), 4.01 (t, J = 10.4 Hz, 2H), 3.74 (d, J = 9.9 Hz, 2H), 3.65-3.60 (m, 4H), 3.58-3.47 (m, 4H), 3.44 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 2.75 (td, J = 13.1, 2.7 Hz, 2H), 2.56 (d, J = 13.9 Hz, 2H), 2.38 (d, J = 14.0 Hz, 2H). ¹³C{¹H} APT NMR (126 MHz, D₂O, pD ≒ 9) δ= 172.62, 158.70, 150.19, 140.94, 126.89, 122.32, 71.88, 70.12, 69.20, 68.05, 60.14, 56.08, 54.01. EA実測値: C, 35.16; H, 4.73; N, 5.91. C₂₆H₃₅LaN₄O₈・2ClO₄・2H₂O・0.64iPrOHの計算値: C, 35.53; H, 4.71; N, 5.94. IR (cm^-1): 3443, 2913, 1630, 1596, 1461, 1370, 1265, 1083, 948, 839, 770, 678, 617, 513. HPLC t_R = 18.104分 (方法A). HRMS (m/z): 669.14289, 335.07519; [C₂₆H₃₄LaN₄O₈]⁺および[C₂₆H₃₅LaN₄O₈]²⁺の計算値, それぞれ: 669.14346, 335.07537.

［Ｌｕ（ｍａｃｒｏｐａ）］^＋の調製。

Ｈ_２ｍａｃｒｏｐａ・２ＨＣｌ・４Ｈ_２Ｏ（０．０７３０ｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）の２−プロパノール（２ｍＬ）懸濁液に、トリエチルアミン（６１．５μＬ、０．４４１ｍｍｏｌ）を加えた。ｐａｌｅ−ｇｏｌｄ溶液を、２５分間還流下で加熱した後、Ｌｕ（ＣｌＯ_４）_３（０．１３７２ｇ、０．１１８ｍｍｏｌＬｕ）の２−プロパノール（１．８ｍＬ）水溶液を滴下した。沈殿物が直ちに形成された。還流下でまたはさらに１ｈ撹拌した後、クリーム色の懸濁液を、ＲＴで２０ｈすりつぶし、次いで、遠心した。上澄みを除去し、ペレットを、２−プロパノール（２×２ｍＬ）で洗浄し、次いで、ろ紙で風乾して、残りの２−プロパノールおよびトリエチルアミン塩を含有する淡黄褐色の固形物（０．０６０５ｇ）として表題錯体を得た。¹H NMR (600 MHz, D₂O, pD ≒ 7-8) δ= 7.85 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 4.68 (d, J = 16.3 Hz, 2H), 4.56 (td, J = 11.2, 1.7 Hz, 2H), 4.42-4.38 (m, 2H), 4.23-4.19 (m, 6H), 4.07 (d, J = 16.3 Hz, 2H), 3.96-3.87 (m, 2H), 3.71-3.63 (m, 4H), 3.38 (td, J = 10.0, 4.7 Hz, 2H), 3.00 (m, 2H), 2.93 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 2.52 (dt, J = 14.8, 4.5 Hz, 2H). ¹³C{¹H} APT NMR (126 MHz, D₂O, pD ≒ 7-8) δ= 172.13, 158.67, 148.98, 141.81, 127.38, 122.83, 75.33, 73.12, 71.97, 71.70, 64.65, 57.37, 55.08. IR (cm^-1): 3400, 1639, 1396, 1274, 1091, 913, 770, 678, 622. HPLC t_R = 安定でない(方法A). HRMS (m/z): 705.17772; [C₂₆H₃₄LuN₄O₈]⁺の計算値: 705.17788.

ジメチル４−アミノピリジン−２，６−ジカルボキシラートの調製（４）。

ジメチル４−アジドピリジン−２，６−ジカルボキシラート（３、０．９４４５ｇ、４．０ｍｍｏｌ）、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．１４１９ｇ）、およびＤＣＭ：ＭｅＯＨ（１：１、１８ｍＬ）を、丸底フラスコ中で合わせた。Ｈ_２のバルーンでフラスコをパージした後、反応を、Ｈ_２雰囲気下で室温で４６ｈ激しく撹拌した。灰色の混合物を、ＤＭＦ（４５０ｍＬ）で希釈し、セライト層でろ過した。０．２２μｍナイロン膜で、その後、ろ過した後、ろ液を、減圧下で６０℃で濃縮し、真空中でさらに乾燥して、淡黄褐色の固形物（０．８２４ｇ、収率９８％）として４を得た。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆): δ= 7.36 (s, 2 H), 6.72 (s, 2 H), 3.84 (s, 6 H). ¹³C{¹H} APT NMR (126 MHz, DMSO-d6): δ= 165.51, 156.24, 148.05, 111.99, 52.29. IR (cm^-1): 3409, 3339, 3230, 1726, 1639, 1591, 1443, 1265, 996, 939, 787, 630, 543. HPLC t_R = 9.369分 (方法B). HRMS (m/z): 211.07213 [M + H]⁺; 計算値: 211.07133.

エチル４−アミノ−６−（ヒドロキシメチル）ピコリナート（５）の調製。

４（０．６７７ｇ、３．２２ｍｍｏｌ）の無水ＥｔＯＨ（２７ｍＬ）還流懸濁液に、ＮａＢＨ_４（０．１７４５ｇ、４．６１ｍｍｏｌ）を少量ずつ１ｈ加えて、淡黄色の懸濁液を得た。次いで、反応を、アセトン（３２ｍＬ）で急冷し、減圧下で６０℃で黄褐色の固形物に濃縮した。粗生成物を、Ｈ_２Ｏ（６０ｍＬ）に溶解し、酢酸エチル（４×１５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機体を、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で４０℃で濃縮した。真空中でさらに乾燥し、淡黄色の固形物（０．３１０ｇ、収率４９％）として５を生成した。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ= 7.07 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.78 (m, 1H), 6.32 (s, 2H), 5.30 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.39 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.26 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.28 (t, J = 7.1 Hz, 3H). ¹³C APT NMR (126 MHz, DMSO-d₆) δ= 165.57, 162.38, 155.68, 147.25, 108.50, 107.01, 63.95, 60.61, 14.24. IR (cm^-1): 3439, 3217, 2974, 2917, 1717, 1643, 1600, 1465, 1396, 1378, 1239, 1135, 1022, 974, 865, 783. HPLC t_R = 8.461分 (方法B). HRMS (m/z): 197.09288 [M + H]⁺; 計算値: 197.09207.

エチル４−アミノ−６−（クロロメチル）ピコリナート（６）の調製。

塩化チオニル（２．５ｍＬ）および５（０．３０１ｇ、１．５３ｍｍｏｌ）の混合物を、氷浴中で１ｈ撹拌し、次いで、ＲＴで３０分間撹拌した。黄だいだい色の乳剤を、減圧下で４０℃で油性の残留物に濃縮した。残留物を、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１２ｍＬ）で中和し、次いで、酢酸エチル（７５ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を、Ｈ_２Ｏ（２ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で４０℃で濃縮した。真空中でさらに乾燥し、琥珀色のろう（０．２８７ｇ、収率８０％、残りの酢酸エチルのために補正）として６を得た。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ= 7.18 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.62 (br s, 2H), 4.62 (s, 2H), 4.29 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.30 (t, J = 7.1 Hz, 3H). ¹³C{¹H} APT NMR (126 MHz, DMSO-d₆) δ= 164.75, 156.42, 156.19, 147.17, 109.79, 109.50, 60.97, 46.47, 14.15. IR (cm^-1): 3452, 3322, 3209, 2978, 2922, 1726, 1639, 1604, 1513, 1465, 1378, 1248, 1126, 1026, 983, 861, 783, 752, 700. HPLC t_R = 12.364分 (方法B). HRMS (m/z): 215.05903 [M + H]⁺; 計算値: 215.05818.

メチル６−（（１，４，１０，１３−テトラオキサ−７，１６−ジアザシクロオクタデカン−７−イル）メチル）ピコリナート（９・２ＴＦＡ・１Ｈ_２Ｏ）の調製。

７５℃における乾燥ＡＣＮ（１．０７５Ｌ）中の１，７，１０，１６−テトラオキサ−４，１３−ジアザシクロオクタデカン（７、１．９６８８ｇ、７．５ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．８３５４ｇ、６．５ｍｍｏｌ）の澄明なおよび無色の溶液を、６（０．９２５５ｇ、５．０ｍｍｏｌ）の乾燥ＡＣＮ（１２５ｍＬ）溶液を２時間４０分にわたって滴下した。次いで、フラスコに、冷却器および乾燥チューブを備え付け、わずかに黄色の溶液を、還流下で４２ｈ加熱した。続いて、微細な、白色沈殿物を含有するｄａｒｋ−ｇｏｌｄ溶液を、減圧下で６０℃で琥珀色の油に濃縮した。粗油に、０．１％ＴＦＡ（１０ｍＬ）を含有する１０％ＭｅＯＨ／Ｈ_２Ｏを加えた。わずかな懸濁液をろ過し、ろ液を、分取用ＨＰＬＣ（方法Ａ）により精製した。純粋な画分を合わせ、減圧下で６０℃で濃縮し、次いで、凍結乾燥して、淡いだいだい色の固形物として９（１．６３５０ｇ、収率５０％）を得た。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ= 8.75 (br s, 2H), 8.17-8.06 (m, 2H), 7.83 (dd, J = 7.4, 1.5 Hz, 1H), 4.68 (br s, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.85 (br t, J = 5.1 Hz, 4H), 3.69 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 3.59 (br s, 8H), 3.50 (br s, 4H), 3.23 (br t, J = 5.1 Hz, 4H). ¹³C{¹H} APT NMR (126 MHz, DMSO-d₆) δ 164.68, 158.78-157.98 (q, TFA), 151.44, 147.13, 139.01, 128.63, 124.87, 120.08-113.01 (q, TFA), 69.33, 69.00, 65.31, 64.60, 56.43, 53.29, 52.67, 46.32. ¹⁹F NMR (470 MHz, DMSO-d₆) δ= -73.84. EA実測値: C, 43.88; H, 5.29; N, 6.28. C₂₀H₃₃N₃O_6・2CF₃COOH・1H₂Oの計算値: C, 43.84; H, 5.67; N, 6.39. HPLC t_R = 12.372分 (方法B). HRMS (m/z): 412.24568 [M + H]⁺; 計算値: 412.24421.

エチル４−アミノ−６−（（１６−（（６−（メトキシカルボニル）ピリジン−２−イル）メチル）−１，４，１０，１３−テトラオキサ−７，１６−ジアザシクロオクタデカン−７−イル）メチル）ピコリナート（１０）の調製。

冷却器および乾燥チューブを備えた丸底フラスコ中に、９（０．４２１０ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、Ｎａ_２ＣＯ_３（０．３４００ｇ、３．２ｍｍｏｌ）、および乾燥ＡＣＮ（１０ｍＬ）を加えた。淡黄色の懸濁液を、１５分間にわたって加熱還流し、その後、６（０．１５０８ｇ、０．７０ｍｍｏｌ、残りの酢酸エチルのために補正）を乾燥ＡＣＮ（３．５ｍＬ）中のわずかな懸濁液として加えた。混合物を、還流下で４４ｈ加熱し、次いで、ろ過した。だいだい色のろ液を、減圧下で６０℃でだいだい褐色の油（０．６１２ｇ）まで濃縮し、これを、さらに精製せずに次のステップに用いた。ＨＲＭＳ（ｍ／ｚ）：５９０．３２０２１［Ｍ＋Ｈ］^＋；Ｃａｌｃ：５９０．３１８４４．

４−アミノ−６−（（１６−（（６−カルボキシピリジン−２−イル）メチル）−１，４，１０，１３−テトラオキサ−７，１６−ジアザシクロオクタデカン−７−イル）メチル）ピコリン酸（１１・４ＴＦＡ）の調製。

化合物１０（０．６１２ｇ）を、６ＭＨＣｌ（７ｍＬ）に溶解し、９０℃で１７ｈ加熱した。わずかな沈殿物を含有するだいだい褐色の溶液を、減圧下で６０℃で淡黄褐色の固形物に濃縮した。この固形物に、０．１％ＴＦＡ（３ｍＬ）を含有する１０％ＭｅＯＨ／Ｈ_２Ｏを加えた。わずかな懸濁液をろ過し、ろ液を、方法Ａを用いた分取用ＨＰＬＣにより精製した。純粋な画分を合わせ、減圧下で６０℃で濃縮し、次いで、凍結乾燥して、オフホワイト色の固形物（０．２９７４ｇ、２ステップにわたって収率４６％）として１１を得た。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ= 8.13-8.08 (m, 2H), 7.80 (dd, J = 7.3, 1.6 Hz, 1H), 7.64 (br s), 7.24 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.74 (s, 2H), 4.15 (s, 2H), 3.85 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 3.63 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 3.57-3.50 (m, 12H), 3.09 (br t, J = 5.2 Hz, 4H). ¹³C{¹H} NMR (126 MHz, DMSO-d₆) δ 165.96, 163.37, 159.47, 158.78-157.98 (q, TFA), 151.93, 151.64, 148.25, 144.68, 139.59, 128.43, 124.96, 120.79-113.68 (q, TFA), 109.40, 108.96, 70.03, 69.89, 67.09, 65.16, 57.28, 55.85, 54.47, 53.81. ¹⁹F NMR (470 MHz, DMSO-d₆) δ= -74.03. EA実測値: C, 40.60; H, 4.29; N, 7.04. C₂₆H₃₇N₅O_8・4CF₃COOHの計算値: C, 40.69; H, 4.12; N, 6.98. IR (cm^-1): 3387, 3161, 1735, 1670, 1204, 1130, 791, 722. HPLC t_R = 11.974分 (方法B); 11.546分 (方法D). HRMS (m/z): 548.26883 [M + H]⁺; 計算値: 548.27149.

６−（（１６−（（６−カルボキシピリジン−２−イル）メチル）−１，４，１０，１３−テトラオキサ−７，１６−ジアザシクロオクタデカン−７−イル）メチル）−４−イソチオシアナトピコリン酸（１２、ｍａｃｒｏｐａ−ＮＣＳ）の調製。

１１（０．１５９８ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）およびＮａ_２ＣＯ_３（０．２５４０ｇ、２．４ｍｍｏｌ）の白色懸濁液を、アセトン（１０ｍＬ）中で還流下で、３０分間加熱した後、ＣＳＣｌ_２（ＣＳＣｌ_２３０５μＬ、８５％、ＡｃｒｏｓＯｒｇａｎｉｃｓ）をゆっくりと加えた。得られただいだい色の懸濁液を、還流下で３ｈ加熱し、次いで、３０℃で減圧下で淡いだいだい色の固形物に濃縮した。固形物を、０．２％ＴＦＡ（合計８ｍＬ）を含有する１０％ＡＣＮ／Ｈ_２Ｏに少量ずつ溶解し、ろ過し、方法Ｃを用いた分取用ＨＰＬＣにより直ちに精製した。^{［１０８］}純粋な画分を合わせ、ＲＴで減圧下で濃縮して、有機溶媒を除去し、次いで、凍結乾燥した。直ちに濃縮することができない画分を、−８０℃で凍結した。イソチオシアナート１２を、白色および淡黄色の固形物（０．０５４７ｇ）の混合物として得、Ｄｒｉｅｒｉｔｅの広口びん中で−８０℃で貯蔵した。公知の濃度のフルオロベンゼンで添加された１２のサンプルの^１ＨＮＭＲおよび^１９ＦＮＭＲスペクトルからの算出によって、１２が、テトラ−ＴＦＡ塩として単離されたと推定された。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ= 8.17-8.06 (m, 2H), 8.00 (s w/微細な分裂, 1H), 7.84 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.81-7.75 (d w/微細な分裂, J = 7.16 Hz, 1H), 4.71 (s, 2H), 4.64 (s, 2H), 3.89-3.79 (m, 8H), 3.62-3.46 (m, 16H). ¹⁹F NMR (470 MHz, DMSO-d₆) δ= -74.17. IR (cm^-1): 約3500-2800, 2083, 2026, 1735, 1670, 1591, 1448, 1183, 1130, 796, 717. HPLC t_R = 15.053分 (方法B); 13.885分 (方法D). HRMS (m/z): 590.22600 [M + H]⁺; 計算値: 590.22791.

６−（（１６−（（６−カルボキシピリジン−２−イル）メチル）−１，４，１０，１３−テトラオキサ−７，１６−ジアザシクロオクタデカン−７−イル）メチル）−４−（３−メチルチオウレイド）ピコリン酸（１３、ｍａｃｒｏｐａ−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨＣＨ_３）の調製。

化合物１２を、精製ステップが省略されたことを除いて、１１の０．０８７３ｇ（０．０８７ｍｍｏｌ）を用いて、前述した通り調製した。代わりに、粗固形物に直接、ＴＨＦ（４ｍＬ）中の２Ｍメチルアミンを加えた。黄褐色がかっただいだい色（ｔａｎ−ｏｒａｎｇｅ）の懸濁液を、ＲＴで２ｈ撹拌し、次いで、ＲＴで減圧下で淡桃色の固形物に濃縮した。固形物を、０．２％ＴＦＡ（２ｍＬ）を含有する１０％ＡＣＮ／Ｈ_２Ｏに溶解し、ろ過し、方法Ｃを用いて分取用ＨＰＬＣによって精製した。純粋な画分を合わせ、減圧下で５０℃で濃縮し、有機溶媒を除去し、次いで、凍結乾燥した。次いで、わずかに粘着性のｄａｒｋ−ｇｏｌｄ固形物を、Ｅｔ_２ＯによりＡＣＮから再結晶化した。懸濁液を遠心し、ペレットを、Ｅｔ_２Ｏ（２×１．５ｍＬ）で洗浄し、真空中で乾燥して、黄褐色の粉末として１３を得た（０．０１６６ｇ、１１から得られた最適化されていない収率２２％）。¹H NMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ= 10.56 (s, 1H), 8.64 (br s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.13-8.02 (m, 2H), 7.81-7.73 (d, J = 7.40 Hz, 1H), 4.74-4.48 (m, 4H), 3.82 (br s, 8H), 3.57 (br s, 8H), 3.54-3.25 (m, 8 H), 2.97 (d, J = 4.4 Hz, 4H). ¹³C{¹H} NMR (126 MHz, DMSO-d₆) δ 180.71, 165.44, 165.39, 158.77-157.95 (q, TFA), 151.04, 150.96, 149.79, 147.95, 147.71, 139.22, 127.76, 124.55, 119.68-112.66 (q, TFA), 116.45, 114.85, 69.36, 64.52, 64.50, 57.00, 56.75, 53.42, 53.37, 31.02. ¹⁹F NMR (470 MHz, DMSO-d₆) δ= -74.49. EA実測値: C, 44.66; H, 5.36; N, 9.83. C₂₈H₄₀N₆O₈S_・2CF₃COOH_・1H₂Oの計算値: C, 44.34; H, 5.12; N, 9.70. HPLC t_R = 14.067分 (方法B). HRMS (m/z): 621.26799 [M + H]⁺; 計算値: 621.27011.

Ｘ線回折試験。Ｘ線回折に適したＨ_２ｍａｃｒｏｐａ・２ＨＣｌ・４Ｈ_２Ｏの単結晶を、室温で放置した後、飽和Ｈ_２Ｏ：アセトン（１：５）溶液から成長させた。［Ｌａ（Ｈｍａｃｒｏｐａ）（Ｈ_２Ｏ）］・（ＣｌＯ_４）_２の単結晶を、錯体を加えた後、酸性にした水溶液（ｐＨおよそ２）へのＴＨＦの蒸気拡散によって成長させた。［Ｌｕ（ｍａｃｒｏｐａ）］・ＣｌＯ_４・ＤＭＦの単結晶を、錯体のＤＭＦ溶液にＥｔ_２Ｏを蒸気拡散することによって成長させた。

Ｈ_２ｍａｃｒｏｐａ・２ＨＣｌ・４Ｈ_２Ｏ、［Ｌａ（Ｈｍａｃｒｏｐａ）（Ｈ_２Ｏ）］・（ＣｌＯ_４）_２、および［Ｌｕ（ｍａｃｒｏｐａ）］・ＣｌＯ_４・ＤＭＦについてのＸ線回折データを、２２３ＫにおけるＢｒｕｋｅｒＡＰＥＸ２ＣＣＤＫａｐｐａ回折計（ＭｏＫα、λ＝０．７１０７３Å）において収集した。これらの構造を、ＳＨＥＬＸＴ^{［１０９］}を用いたｉｎｔｒｉｎｓｉｃｐｈａｓｉｎｇ法によって解析し、改良戦略を確立した後、ＳＨＥＬＸＬ^{［１１０］}を用いた完全行列最小二乗法（ｆｕｌｌ−ｍａｔｒｉｘｌｅａｓｔｓｑｕａｒｅｓ）によるすべてのデータにおけるＦ^２に対して精密化した。^{［１１１］}すべての非水素原子を、異方的に精密化した。水素原子を、幾何学的に算出された位置においてモデルに含め、ｒｉｄｉｎｇｍｏｄｅｌを用いて精密化した。窒素および酸素に結合した水素原子は、差フーリエ合成に位置し、続いて、距離制限を利用して半分自由に精密化した。すべての水素原子の等方性変位パラメータを、これらが連結する原子のＵ値の１．２倍に固定した（メチル基の場合１．５倍）。［Ｌａ（Ｈｍａｃｒｏｐａ）（Ｈ_２Ｏ）］・（ＣｌＯ_４）_２の場合、水の部分的に占有された溶媒分子を、単位格子に含めたが、満足にモデルにすることができなかった。したがって、この溶媒を、Ｏｌｅｘ２における溶媒マスキング機能により、特定の原子の位置を用いずに、全体的な散乱への拡散の寄与として処理した。^{［１１２］}

ＭａｃｒｏｐａによるＬａ^３＋およびＬｕ^３＋滴定。１０ｍＭ３−（Ｎ−モルホリノ）プロパンスルホン酸（ＭＯＰＳ）緩衝液のｐＨを、ＮＭｅ_４ＯＨ水溶液を用いて７．４に調整した。イオン強度を、ＮＭｅ_４Ｃｌを用いて１００ｍＭで設定した。ＬａＣｌ_３・６．８Ｈ_２Ｏ（４０ｍＭ）およびＬｕＣｌ_３・６Ｈ_２Ｏ（２１ｍＭ）の原液を、１ｍＭＨＣｌで調製した。Ｈ_２ｍａｃｒｏｐａ・２ＨＣｌ・４Ｈ_２Ｏ（８．８ｍＭ）の原液を、ＭＯＰＳ緩衝液中で調製した。これらの原液から、ｍａｃｒｏｐａ（１００μＭ）およびＬａＣｌ_３またはＬｕＣｌ_３を含有する滴定溶液を、ＭＯＰＳ中で調製した。滴定剤のアリコート５〜１０μＬを、ＭＯＰＳ中のｍａｃｒｏｐａ（１００μＭ）３０００μＬを含有するキュベットに加えることにより、ＲＴで各金属イオン滴定を行った。各サンプルを、スペクトルを獲得する前に加える毎に５分間平衡させた。金属イオンの錯体生成を、ｍａｃｒｏｐａのλ_ｍａｘである２６８ｎｍにおける吸収度の減少によりモニターした。滴定剤を、スペクトルの変化がさらに検出されなくなるまで加えた。

ＭａｃｒｏｐａのＬａ^３＋およびＬｕ^３＋錯体の動力学的不活性：トランスキレート化チャレンジ。エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ、１００ｍＭ）の原液を、ＮＭｅ_４ＯＨ水溶液を用いて初回懸濁液のｐＨを６．６に調整することにより、（前述した通り調製した）ＭＯＰＳ緩衝液中で作製した。ジエチレントリアミン五酢酸（ＤＴＰＡ、１２５ｍＭ）の原液を、ＥＤＴＡについて記載された通り、ｐＨを７．４に調整することにより、Ｈ_２Ｏ中で調製した。この溶液を、Ｈ_２Ｏで連続的に希釈して、ＤＴＰＡの１２．５ｍＭおよび１．２５ｍＭ溶液を生成した。

ｍａｃｒｏｐａの予め形成されたＬａ^３＋およびＬｕ^３＋錯体を、ＥＤＴＡによりチャレンジした。ＭＯＰＳ緩衝液中のＥＤＴＡ（９８．７ｍＭ）およびｍａｃｒｏｐａ（１００μＭ）を含有する溶液のアリコートを、錯体の各溶液に加えることより、チャレンジを開始した。最終のＭ：ｍａｃｒｏｐａ：ＥＤＴＡ比は、およそ１：１：２０（Ｌａ）および１：１：１０（Ｌｕ）であった。溶液を、任意のスペクトルの変化について、２１日間にわたって、ＵＶ分光測定により繰り返して分析した。各溶液の最終ｐＨは、７．１８から７．２５の間であった。

Ｌａ^３＋およびｍａｃｒｏｐａの間でｉｎｓｉｔｕで形成された錯体を、過剰のＤＴＰＡを用いて、さらに厳しくチャレンジした。前述のＬａＣｌ_３およびｍａｃｒｏｐａ原液を用いて調製した、錯体５００μＭを含有する溶液を、５分間平衡させた。続いて、これをキュベットに分割し、１２５ｍＭＤＴＰＡ、１２．５ｍＭＤＴＰＡ、１．２５ｍＭＤＴＰＡ、またはＭＯＰＳで希釈して、１０００−、１００−、１０−、もしくは０−倍の過剰のＤＴＰＡおよび１００μＭ濃度のｍａｃｒｏｐａを含有する溶液を生成した。これらの溶液を、任意のスペクトルの変化について２１日間にわたって、ＵＶ分光測定により繰り返して分析した。各溶液の最終ｐＨは、７．１１から７．４２の間であった。

ＭａｃｒｏｐａおよびＤＯＴＡの^２２５Ａｃ放射能標識。

概要。^２２５Ａｃおよび^２２５Ｒａを、炭化ウランの破砕反応によって生成し、ＴＲＩＵＭＦ（Ｖａｎｃｏｕｖｅｒ、ＢＣ、Ｃａｎａｄａ）における同位体分離器および加速器（ＩＳＡＣ：ＩｓｏｔｏｐｅＳｅｐａｒａｔｏｒａｎｄＡｃｃｅｌｅｒａｔｏｒ）オンライン同位体分離（ＩＳＯＬ）能を用いて、質量分離器により他の放射性核種から下流で分離し、文献プロトコールによって収集した。^{［１０３，１０４］}次いで、^２２５Ａｃを、ＤＧＡカラム^{［１０５，１０６］}（分枝、５０〜１００μｍ、ＥｉｃｈｒｏｍＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓＬＬＣ）によって^２２５Ｒａから分離し、放射能標識実験において用いるための０．０５ＭＨＮＯ_３中で得た。アルミニウム−裏打ＴＬＣプレート（シリカゲル６０、Ｆ_２５４、ＥＭＤＭｉｌｌｉｐｏｒｅ、Ｄａｒｍｓｔａｄｔ、Ｇｅｒｍａｎｙ）を用いて、^２２５Ａｃ放射能標識反応の進行を分析した。シリカゲル（ｉＴＬＣ−ＳＧ、ＡｇｉｌｅｎｔＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｍｉｓｓｉｓｓａｕｇａ、ＯＮ、Ｃａｎａｄａ）を含浸させたインスタント薄層クロマトグラフィー紙を、Ｌａ^３＋および血清安定性チャレンジに用いた。ＴＬＣプレートを展開し、次いで、少なくとも８ｈ後に、ＢｉｏＳｃａｎＡｕｔｏｃｈａｎｇｅｒ１０００およびＷｉｎＳｃａｎソフトウェアを備えたＢｉｏＳｃａｎ系２００イメージングスキャナーにおいてカウントして、娘同位体が完全に減衰する時間を可能にし、測定された放射活性シグナルが、親^２２５Ａｃによって生成されたことを保証した。^２２５Ａｃ、^２２１Ｆｒ、および^２１３Ｂｉの定量的な放射能測定を、ＮＩＳＴ−追跡可能混合^１３３Ｂａおよび^１５２Ｅｕ源を用いて校正された高純度ゲルマニウム（ＨＰＧｅ）検出器（ＣａｎｂｅｒｒａＧＲ１５２０、Ｍｅｒｉｄｅｎ、ＣＴ）を用いたγ−分光測定によって決定された。検出器の不感時間に、すべての測定の場合１０％以下を維持した。データを、Ｇｅｎｉｅ２０００ソフトウェア（ｖ３．４、Ｃａｎｂｅｒｒａ、Ｍｅｒｉｄｅｎ、ＣＴ）を用いて分析した。

濃度依存。ｍａｃｒｏｐａおよびＤＯＴＡの様々な濃度を、^２２５Ａｃ^３＋で放射能標識して、放射能標識＞９５％がさらに生じる最低濃度を決定した。Ｈ_２ｍａｃｒｏｐａ・２ＨＣｌ・４Ｈ_２Ｏ（１０^−３〜１０^−８Ｍ）およびＨ_４ＤＯＴＡ（１０^−３、１０^−５、および１０^−７Ｍ）の原液を、Ｈ_２Ｏ中で調製した。各放射能標識反応の場合、リガンド（１０μＬ）および^２２５Ａｃ（１０〜２６ｋＢｑ、１０〜３０μＬ）を、ＮＨ_４ＯＡｃ緩衝液（ｐＨ６、０．１５Ｍ、１５０μＬ）に順次加えて、最終リガンド濃度を、ｍａｃｒｏｐａの場合５．３×１０^−５〜５．９×１０^−１０ＭおよびＤＯＴＡの場合５．９×１０^−５〜５．９×１０^−９Ｍを得た。すべての標識化反応の最終ｐＨは、５．５から６の間であった。反応溶液を、周囲温度でまたは８０℃で維持した。反応の進行を、ＴＬＣプレートに反応溶液３〜５μＬをスポットすることにより、５分および３０分の時点でモニターした。これらのプレートを、１０％ＭｅＯＨを含有する０．４Ｍクエン酸ナトリウム（ｐＨ４）の移動相で展開し、次いで、カウントした。これらの条件下で、［^２２５Ａｃ（ｍａｃｒｏｐａ）］^＋および［^２２５Ａｃ（ＤＯＴＡ）］⁻は、ベースライン（Ｒ_Ｆ＝０）に留まり、任意のキレート化されない^２２５Ａｃ（^２２５Ａｃ−クエン酸塩）は、溶媒先端と共に移動した（Ｒ_Ｆ＝１）。放射化学収率（ＲＣＹｓ）を、ラジオクロマトグラムにおいてピーク下面積を積分することによりおよび^２２５Ａｃ−錯体（Ｒ_Ｆ＝０）に伴うカウントを、ＴＬＣプレートの長さに沿って積分した全カウントで割ることにより算出した。

ＭａｃｒｏｐａおよびＤＯＴＡの^２２５Ａｃ錯体の動力学的不活性。

概要。Ｌａ（ＮＯ_３）_３（０．００１Ｍまたは０．１Ｍ）の原液を、Ｈ_２Ｏ中で調製した。ＮＨ_４ＯＡｃ緩衝液（ｐＨ６、０．１５Ｍ、１５０μＬ）中でｍａｃｒｏｐａ（１０^−５Ｍ原液１０μＬ；１．０×１０^−１０モル）またはＤＯＴＡ（１０^−３Ｍ原液１０μＬ；１．０×１０^−８モル）および^２２５Ａｃ（１０μＬ、２６ｋＢｑ）を含有する放射能標識したサンプルに、５０倍モル過量のＬａ^３＋を加えた（０．００１Ｍまたは０．１Ｍ原液５μＬを、それぞれ、ｍａｃｒｏｐａおよびＤＯＴＡを含有する溶液に加えた）。溶液を室温で維持し、８日間にわたっていくつかの時点でｉＴＬＣにより分析した。ｉＴＬＣプレートを、溶離液としてクエン酸（０．０５Ｍ、ｐＨ５）を用いて展開した。これらの条件下で、［^２２５Ａｃ（ｍａｃｒｏｐａ）］^＋および［^２２５Ａｃ（ＤＯＴＡ）］⁻は、ベースラインに留まり（Ｒ_Ｆ＝０）、任意のキレート化されない^２２５Ａｃ（^２２５Ａｃ−クエン酸塩）は、溶媒先端と共に移動した（Ｒ_Ｆ＝１）。未変化のままである錯体のパーセントを、ラジオクロマトグラムにおいてピーク下面積を積分することによりおよび^２２５Ａｃ−錯体（Ｒ_Ｆ＝０）に伴うカウントを、ｉＴＬＣプレートの長さに沿って積分した全カウントで割ることにより算出した。

Ｌａ^３＋によるトランスメタル化反応。［^２２５Ａｃ（ｍａｃｒｏｐａ）］^＋および［^２２５Ａｃ（ＤＯＴＡ）］⁻を、それぞれ、ｍａｃｒｏｐａおよびＤＯＴＡの１０^−５Ｍおよび１０^−３Ｍ原液（１０μＬ）を用いて調製して、最終リガンド濃度５．９×１０^−７Ｍ（ｍａｃｒｏｐａ）および５．９×１０^−５Ｍ（ＤＯＴＡ）を得た。移動相として１０％ＭｅＯＨを含有する０．４Ｍクエン酸ナトリウム（ｐＨ４）を用いたＴＬＣにより、放射化学収率＞９０％を確認した後、ヒト血清（標識化反応体積に基づいた等容量）１６０μＬを、それぞれの各放射能標識した溶液に加えた。対照溶液をも調製し、水をリガンドのために置換した。溶液を、８日間にわたってｉＴＬＣによりモニターした。プレートを、溶離液としてＥＤＴＡ（５０ｍＭ、ｐＨ５）によって展開した。これらの条件下で、［^２２５Ａｃ（ｍａｃｒｏｐａ）］^＋および［^２２５Ａｃ（ＤＯＴＡ）］⁻錯体は、ベースラインに留まり（Ｒ_Ｆ＝０）、血清によりトランスキレート化されていた任意の^２２５Ａｃ（^２２５Ａｃ−ＥＤＴＡ）は、溶媒先端と共に移動した（Ｒ_Ｆ＝１）。未変化のままである錯体のパーセントを算出した。

ＭａｃｒｏｐａおよびＤＯＴＡの^２２５Ａｃ錯体のｉｎｖｉｖｏ体内分布。すべての実験は、ブリティッシュコロンビア大学の施設内動物管理委員会（ＩＡＣＣ：ＩｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎａｌＡｎｉｍａｌＣａｒｅＣｏｍｍｉｔｔｅｅ）によって承認され、ＣａｎａｄｉａｎＣｏｕｎｃｉｌｏｎＡｎｉｍａｌＣａｒｅＧｕｉｄｅｌｉｎｅｓに従って行った。雌のＣ５７ＢＬ／６マウス（６〜８週齢、２０〜２５ｇ）合計９匹を、各放射性金属錯体の体内分布試験のために用い、各時点毎にｎ＝３である。

Ｍａｃｒｏｐａ（ＮＨ_４ＯＡｃ中の溶液１ｍｇ／ｍＬのうち１００μＬ）を、ＮＨ_４ＯＡｃ（１Ｍ、ｐＨ７）３８７μＬで希釈し、次いで、^２２５Ａｃ（ＮＯ_３）_３（およそ１５７ｋＢｑ）のアリコート（２０３μＬ）を加え；この溶液のｐＨを、１ＭＮａＯＨ（２１０μＬ、微量金属グレード）を加えることにより、６．５〜７に調整した。周囲温度で５分後、反応溶液を、ＴＬＣ（溶離液として０．４Ｍクエン酸ナトリウム（ｐＨ４））により分析し、これによって、放射化学収率＞９５％を確認した。反応を、終夜進行させ、放射化学収率が、翌朝、再び＞９５％であることを確認した。この期間で、マウスを、２％イソフルランにより麻酔し、［^２２５Ａｃ（ｍａｃｒｏｐａ）］^＋錯体およそ１００μＬ（１０〜１５ｋＢｑ）を、各マウスの尾静脈に注射した。注射後、マウスを、回復させ、ケージの中で自由に動き回らせ、注射の１５分後、１ｈ後、または５ｈ後にＣＯ_２吸入により安楽死させた（各時点毎にｎ＝３）。血液を、心臓穿刺により収集し、シンチレーション測定のための適切な試験管に入れた。収集した組織には、心臓、肝臓、腎臓、肺、小腸、大腸、脳、膀胱、脾臓、胃、膵臓、骨、甲状腺、尾部、尿、および糞便が含まれる。組織を、秤量し、次いで、３つのエネルギーウィンドウ：６０〜１２０ｋｅＶ（ウィンドウＡ）、１８０〜２６０ｋｅＶ（ウィンドウＢ）、および４００〜４８０ｋｅＶ（ウィンドウＣ）を用いて、校正されたγ計数器（Ｐａｃｋａｒｄ、ＣｏｂｒａＩＩモデル５００２）によりカウントした。測定を、屠殺直後および７日後に行い；カウントは、注射時から補正された崩壊であり、次いで、組織（％ＩＤ／ｇ）のグラム当たりの注入量（％ＩＤ）の百分率に変換した。データ間の差は示されず；したがって、体内分布を、ウィンドウＡを用いて直ちに得られたデータを用いて報告した。

［^２２５Ａｃ（ＤＯＴＡ）］⁻および^２２５Ａｃ（ＮＯ_３）_３の体内分布試験を、次の修正により、［^２２５Ａｃ（ｍａｃｒｏｐａ）］^＋について前述した通り行った。［^２２５Ａｃ（ＤＯＴＡ）⁻を、^２２５Ａｃ（ＮＯ_３）_３（３３８μＬ、１．１ＭＢｑ）を、ＤＯＴＡ（１００μｇ、Ｈ_２Ｏ中の２０ｍｇ／ｍＬ）のＮＨ_４ＯＡｃ（４６７μＬ、０．１５Ｍ、ｐＨ７）溶液に加えることにより、調製した。溶液のｐＨを、ＮＨ_４ＯＡｃ（１５０μＬ、１Ｍ、ｐＨ７）を用いて７に調整し、溶液を、８５℃で４５分間加熱した。ＲＣＹ＞９９％を、前述した通りＴＬＣにより確認した。［^２２５Ａｃ（ＤＯＴＡ）］⁻を、食塩水で最終濃度０．０５ＭＢｑ／１００μＬまで希釈し、１００μＬを、各マウスに注射した。^２２５Ａｃ（ＮＯ_３）_３（およそ５８μＬ、０．４ＭＢｑ）を、希釈し、［^２２５Ａｃ（ＤＯＴＡ）］⁻と同じ方式で注射した。［^２２５Ａｃ（ＤＯＴＡ）］⁻試験中５ｈの時点で安楽死させた１匹のマウスは、注射直後に死亡した。同じ方式において、^２２５Ａｃ（ＮＯ_３）_３試験中で１ｈの時点で安楽死させた１匹のマウスは死亡した。

Ｍａｃｒｏｐａ−ＮＣＳおよびｐ−ＳＣＮ−Ｂｎ−ＤＯＴＡの加水分解。ｍａｃｒｏｐａ−ＮＣＳ（化合物１２、ｎ＝４）またはｐ−ＳＣＮ−Ｂｎ−ＤＯＴＡ（ｎ＝５）およそ１ｍｇを含有するスクリューキャップ式バイアルに、０．１５４ＭＮａＣｌを含有する０．１ＭＮａＨＣＯ_３緩衝液（ｐＨ９．１）１ｍＬを加え、これは、予め平衡させたキレックスのカラムを通していた。１分間撹拌した後、各溶液を、０．２μｍのＰＥＳまたはＰＴＦＥ膜でろ過した。アリコート５μＬを、４６〜７２ｈにわたって様々な時点でバイアルから除去し、ＨＰＬＣにより分析した。方法Ｄを、ｍａｃｒｏｐａ−ＮＣＳの場合に使用した。方法Ｂを、ｐ−ＳＣＮ−Ｂｎ−ＤＯＴＡの場合、ＥｐｉｃＰｏｌａｒＣ１８カラム、１２０Å、１０μｍ、２５ｃｍ×４．６ｍｍ（ＥＳＩｎｄｕｓｔｒｉｅｓ、ＷｅｓｔＢｅｒｌｉｎ、ＮＪ）を用いて、流量１ｍＬ／分で使用した。サンプリング間で、バイアルを、光から離れて室温（２３±１℃）で貯蔵した。加水分解は、（１２に対応して）１３．８分または（ｐ−ＳＣＮ−Ｂｎ−ＤＯＴＡに対応して）１８．４１７分におけるピークが、消失したまたは無視できる統合があった後、完了と考えた。ｌｎピーク面積対時間のプロットで行った直線回帰では、負のスロープとして擬−一次速度定数（ｋ_ｏｂｓ）を示した。半減期（ｔ_１／２）を、方程式ｔ_１／２＝０．６９３／ｋ_ｏｂｓを用いて算出した。各化合物の半減期を、平均±１標準偏差として報告する。

Ｌａ^３＋によるＭａｃｒｏｐａ−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨＣＨ_３コンジュゲートの滴定。１３の原液（０．７６０ｍＭ）をＭＯＰＳの代わりにＡＣＮ中で調製したことを除いて、Ｌａ^３＋によるｍａｃｒｏｐａ−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨＣＨ_３コンジュゲート（１３）の滴定を、ｍａｃｒｏｐａの場合ｐＨ７．４で行った。サンプル中のＡＣＮの量は、３．３容量％を上回らなかった。各アリコートを加えた後、３分の待ち時間によって、サンプルが、スペクトル獲得前に平衡状態に達するのに十分であることが判明した。金属イオンの錯体生成を、３００ｎｍにおける吸収度の増加を用いてモニターした。滴定終了時の溶液のｐＨは、７．４３であった。

Ｌａ−Ｍａｃｒｏｐａ−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨＣＨ_３の動力学的不活：トランスキレート化チャレンジ。ジエチレントリアミン五酢酸（ＤＴＰＡ；１２５ｍＭおよび１２．５ｍＭ）の溶液を、ＭＯＰＳ中緩衝液（ｐＨ７．４）で調製した。ｍａｃｒｏｐａ−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨＣＨ_３（１２６．７μＭ、ＡＣＮ体積による１６．７％）およびＬａＣｌ_３（１２６．２μＭ）を含有するＭＯＰＳ溶液を、前述の原液を用いて調製し、１０分間平衡させた。続いて、これをキュベットに分割し、１２５ｍＭＤＴＰＡ、１２．５ｍＭＤＴＰＡ、またはＭＯＰＳで希釈して、１０００−、１００−、または０−倍過量のＤＴＰＡを含有する溶液を生成した。各キュベット中のｍａｃｒｏｐａ−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨＣＨ_３の最終濃度は、２５．３μＭであった。これらの溶液を、任意のスペクトルの変化について２１日間にわたってＵＶ分光測定することにより繰り返して分析した。各溶液の最終ｐＨは、７．４２から７．４９の間であった。実験を、３回行った。

Ｍａｃｒｏｐａ−ＮＣＳおよびｐ−ＳＣＮ−ＢｎＤＯＴＡのトラスツズマブへのコンジュゲーション。

概要。すべてのガラス器具を、１ＭＨＣｌ中で終夜洗浄した。食塩水（０．１５４ＭＮａＣｌ）およびすべての緩衝液を、適切な緩衝液で予め平衡させたキレックス−１００のカラムに通した。トラスツズマブ（Ｔｍａｂ、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）を、製造業者のプロトコールに従って、Ｚｅｂａスピン脱塩カラム（２ｍＬまたは５ｍＬ、４０ＭＷＣＯ、ＴｈｅｒｍｏＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ｗａｌｔｈａｍ、ＭＡ）を用いて、移動相として食塩水により精製した。精製されたＴｍａｂの濃度を、Ａ_２８０およびε_２８０１．４４６ｍＬｍｇ^−１ｃｍ^−１を用いた、ランベルト・ベールの法則によって算出した。^{［１０７］}精製されたＴｍａｂおよびＴｍａｂコンジュゲートを、４℃で貯蔵した。

Ｍａｃｒｏｐａ−ＮＣＳのＴｍａｂへのコンジュゲーション。ｍａｃｒｏｐａ−ＮＣＳ（１２）４．４ｍｇ／ｍＬを含有する原液を、０．１５４ＭＮａＣｌを含有する０．１ＭｐＨ９．１ＮａＨＣＯ_３緩衝液中で調製し、−８０℃で貯蔵した。貯蔵中の１２の安定性を、分析用ＨＰＬＣによって検証した。Ｔｍａｂおよび１２の最終濃度が、それぞれ５．１ｍｇ／ｍＬおよび０．５９ｍｇ／ｍＬであるように、食塩水（７４μＬ）中のＴｍａｂの一部に、１２（５２μＬ）およびＮａＨＣＯ_３緩衝液（２６６μＬ）を加えた。Ｍａｃｒｏｐａ−ＮＣＳは、１２（テトラ−ＴＦＡ塩）について分子量１０４５．７６ｇ／ｍｏｌに基づいたＴｍａｂに対して１６倍のモル過剰であるということが推定された。この溶液のｐＨは、リトマス試験紙により８から９の間であった。溶液を、室温で１７．５ｈ穏やかに振動させ、次いで、スピンカラムを用いて精製した。

ｐ−ＮＣＳ−Ｂｎ−ＤＯＴＡのＴｍａｂへのコンジュゲーション。ｐ−ＮＣＳ−Ｂｎ−ＤＯＴＡ３．０５ｍｇ／ｍＬを含有する原液を、Ｈ_２Ｏ中で調製し、−８０℃で貯蔵した。Ｔｍａｂおよびｐ−ＮＣＳ−Ｂｎ−ＤＯＴＡの最終濃度が、それぞれ、５．１ｍｇ／ｍＬおよび０．３８ｍｇ／ｍＬ（Ｌの１６倍のモル過剰）であるように、食塩水（６６μＬ）中のＴｍａｂの一部に、ｐ−ＮＣＳ−Ｂｎ−ＤＯＴＡ（４９μＬ）およびＮａＨＣＯ_３緩衝液（２７４．５μＬ）を加えた。この溶液のｐＨは、リトマス試験紙により８から９の間であった。溶液を、室温で１７．５ｈ穏やかに振動させ、次いで、スピンカラムを用いて精製した。

ＢＣＡアッセイにより複合タンパク質濃度の決定。Ｍａｃｒｏｐａ−ＴｍａｂおよびＤＯＴＡ−Ｔｍａｂコンジュゲート中のタンパク質の濃度を、Ｐｉｅｒｃｅ（商標）ＢＣＡタンパク質アッセイキット（ＴｈｅｒｍｏＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ｗａｌｔｈａｍ、ＭＡ、マイクロプレートプロトコール）を用いて決定した。Ｔｍａｂを、タンパク質標準として使用した。精製されたＴｍａｂの原液を、食塩水で希釈し、この溶液（１．８３ｍｇ／ｍＬ）の濃度を、ＮａｎｏＤｒｏｐ１０００分光光度計（ＴｈｅｒｍｏＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ｗａｌｔｈａｍ、ＭＡ）を用いて決定した。標準曲線は、測定された濃度範囲（０〜１８２８μｇ／ｍＬ）にわたって直線であった（ｒ^２＝０．９９６６）。各コンジュゲートのタンパク質濃度を、２回の独立した希釈から算出し、それぞれ３回測定し、これらの結果を平均して、ｍａｃｒｏｐａ−Ｔｍａｂについてのタンパク質濃度４．５５７ｍｇ／ｍＬおよびＤＯＴＡ−Ｔｍａｂについてのタンパク質濃度２．８３９ｍｇ／ｍＬを得た。

ＭＡＬＤＩ−ＴｏＦによるリガンド対タンパク質比分析。ＴｍａｂにコンジュゲートしたｍａｃｒｏｐａまたはＤＯＴＡリガンドの平均数を、他で記載された手順を用いてＡｌｂｅｒｔａＰｒｏｔｅｏｍｉｃｓａｎｄＭａｓｓＳｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙＦａｃｉｌｉｔｙ（アルバータ大学、Ｃａｎａｄａ）で、ＢｒｕｋｅｒａｕｔｏｆｌｅｘｓｐｅｅｄにおいてＭＡＬＤＩ−ＴｏＦＭＳ／ＭＳにより決定した。^{［１０８］}精製されたＴｍａｂおよびこれらのコンジュゲートを、２回分析し、クロマトグラムから得られた［Ｍ＋Ｈ］^＋質量信号を、各化合物毎に平均した。各コンジュゲート毎のリガンド対タンパク質（Ｌ：Ｐ）比を、Ｔｍａｂの分子量をコンジュゲートの分子量から減算し、続いて、２官能性リガンドの質量で割ることにより得た。

Ｔｍａｂコンジュゲートの^２２５Ａｃ放射能標識および錯体の血清安定性。

概要。シリカゲルを含浸させたインスタント薄層クロマトグラフィー紙（ｉＴＬＣ−ＳＧ、ＡｇｉｌｅｎｔＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｍｉｓｓｉｓｓａｕｇａ、ＯＮ、Ｃａｎａｄａ）を用いて、^２２５Ａｃ放射能標識反応の進行をモニターし、血清安定性を決定した。ＴＬＣプレートを、後述する通り展開し、次いで、ＢｉｏＳｃａｎＡｕｔｏｃｈａｎｇｅｒ１０００およびＷｉｎＳｃａｎソフトウェアを装備したＢｉｏＳｃａｎＳｙｓｔｅｍ２００イメージングスキャナーにおいて、少なくとも８ｈ後にカウントして、娘同位体についての時間を完全に崩壊させ、測定した放射活性シグナルが、親^２２５Ａｃにより生成されたことを保証した。

^２２５Ａｃ放射能標識試験。ＮＨ_４ＯＡｃ緩衝液（ｐＨ６、０．１５Ｍ）で作製された総反応体積２００μＬ中で、^２２５Ａｃ（１０または２０ｋＢｑ、７〜１０μＬ）を、ｍａｃｒｏｐａ−Ｔｍａｂ（５．５〜２２μＬ）またはＤＯＴＡ−Ｔｍａｂ（８．８１〜３５．２μＬ）２５〜１００μｇと混合し、ｐＨを、ＮａＯＨで、およそ５に調整した。対照溶液をやはり調製し、この中に改質されてないＴｍａｂ（２５μｇ）が、コンジュゲートの代わりに置換された。反応溶液を、周囲温度で維持し、ｉＴＬＣストライプにおいて３回８μＬをスポットすることにより、５分、３０分、１ｈ、２ｈ、３ｈ、および４ｈの時点で分析した。ストライプを、０．０５Ｍクエン酸（ｐＨ５）の移動相で展開した。これらの条件下で、^２２５Ａｃ−ｍａｃｒｏｐａ−Ｔｍａｂおよび^２２５Ａｃ−ＤＯＴＡ−Ｔｍａｂは、プレート（Ｒ_Ｆ＝０）のベースラインに留まり、任意のキレート化されない^２２５Ａｃ（^２２５Ａｃ−クエン酸塩）は、溶媒先端と共に移動した（Ｒ_Ｆ＝１）。放射化学収率（ＲＣＹｓ）を、ラジオクロマトグラムにおいてピーク下面積を積分し、^２２５Ａｃ−錯体（Ｒ_Ｆ＝０）に伴うカウントを、ＴＬＣプレートの長さに沿って積分した全カウントで割ることにより算出した。

ヒト血清中の^２２５Ａｃ−ｍａｃｒｏｐａ−Ｔｍａｂの安定性。^２２５Ａｃ−ｍａｃｒｏｐａ−Ｔｍａｂの溶液を、タンパク質１００μｇを用いて調製した。ＲＣＹ＞９５％が達成されているＴＬＣにより確認した後、ヒト血清を、室温に解凍し、放射能標識した免疫錯体に加えて、体積による９０％血清を含有する溶液を得た。サンプルを、３７℃でインキュベートした。７日間にわたる様々な時点で、アリコート（１５〜３０μＬ）を、サンプルから除去し、ｉＴＬＣストライプにおいて３回スポットした。ストライプを、ＥＤＴＡ（５０ｍＭ、ｐＨ５．２）移動相を用いて展開し、カウントした。これらの条件下で、^２２５Ａｃ−ｍａｃｒｏｐａ−Ｔｍａｂは、ベースラインに留まり（Ｒ_Ｆ＝０）、血清によりトランスキレート化している任意の^２２５Ａｃ（^２２５Ａｃ−ＥＤＴＡ）は、溶媒先端と共に移動した（Ｒ_Ｆ＝１）。未変化のままである錯体のパーセントを算出した。

追加チャレンジとして、別々のアリコート（３９μＬ）を、１日目および７日目に血清サンプルからやはり除去し、５０ｍＭＤＴＰＡ（ｐＨ７、１３μＬ）と混合して、放射性免疫錯体により緩く結合されるに過ぎなかった任意の^２２５Ａｃが解離するようにチャレンジした。この溶液を３７℃で１５分間インキュベートした後、アリコート（３０μＬ）を、ｉＴＬＣプレート上で３回スポットし、ＥＤＴＡ（５０ｍＭ、ｐＨ５．２）移動相を用いて展開した。未変化のままである錯体のパーセントを算出した。

［^２２５Ａｃ（ｍａｃｒｏｐａ）］^＋、［^２２５Ａｃ（ＤＯＴＡ）］⁻、および^２２５Ａｃ（ＮＯ_３）_３のｉｎｖｉｖｏ体内分布試験。

表1. マウスにおける静脈内注射後の²²⁵Ac錯体の臓器分布。成人C57BL/6マウスを、[²²⁵Ac(macropa)]⁺、[²²⁵Ac(DOTA)]^-、または²²⁵Ac(NO₃)₃で注射し、15分、1h、または5h後に屠殺した。各時点についての値を、エネルギーウィンドウA(60〜120keV)を用いて%ID/g(n=3)として得た。

表2. マウスにおける静脈内注射後の²²⁵Ac錯体の臓器分布。成人C57BL/6マウスを、[²²⁵Ac(macropa)]⁺、[²²⁵Ac(DOTA)]^-、または²²⁵Ac(NO₃)₃で注射し、15分、1h、または5h後に屠殺した。各時点についての値を、エネルギーウィンドウB(180〜260keV)を用いて%ID/g(n=3)として得た。

表3. マウスにおける静脈内注射後の²²⁵Ac錯体の臓器分布。成人C57BL/6マウスを、[²²⁵Ac(macropa)]⁺、[²²⁵Ac(DOTA)]^-、または²²⁵Ac(NO₃)₃で注射し、15分、1h、または5h後に屠殺した。各時点についての値を、エネルギーウィンドウC(400〜480keV)を用いて%ID/g(n=3)として得た。

^２２５Ａｃ−ｍａｃｒｏｐａ−Ｔｍａｂのｉｎｖｉｖｏ試験。

下記の表４に示される時点で、血清中の錯体のアリコートを除去し、放射性−ＴＬＣにより直接分析したまたは過量のＤＴＰＡと最初に混合して、任意の緩やかに結合された^２２５Ａｃを除去した。示された崩壊補正値は、ＥＤＴＡ移動相への曝露後、ＴＬＣプレート上のＲ_Ｆ＝０における錯体を伴う％活性を表す。報告された不確実性（±１ＳＤ）は、各時点において３回ＴＬＣプレートをスポットすることに由来した。未変化の錯体が残存する％は、ＤＴＰＡチャレンジにかけなかったサンプルに対してＤＴＰＡチャレンジにかけたサンプルの場合有意な差はなかった（ｐ＞０．０５、両側ｔ検定）。これらの結果により、^２２５Ａｃが、７日間にわたって、ヒト血清中でｍａｃｒｏｐａ−Ｔｍａｂにより強力に結合されたままであることが実証される。

表4. 37℃におけるヒト血清中の²²⁵Ac-macropa-Tmabの錯体安定性(未変化の錯体が残存する%)。

イオンキレート化のための１８員の大環状リガンドの特徴付け
ラジウム−２２３（^２２３Ｒａ）は、がん患者における臨床使用について承認される第１の治療的アルファ（α）線放出放射線核種であり、骨転移を根絶する上で有効である。軟部組織転移についてのα粒子の治療可能性を活かすために、標的α粒子療法（ＴＡＴ）の戦略が、明らかになっており、この戦略では、致死的α放出放射性核種は、２官能性キレーターを用いて腫瘍標的指向化ベクターにコンジュゲートされて、細胞毒性α放射線をがん細胞に選択的に送達される。アクチニウム−２２５（^２２５Ａｃ）は、抗体に基づく標的指向化ベクターに適合するその１０日間の長期の半減期を有し、細胞に対して極めて致死的である４種の高エネルギーα放出をもたらすので、ＴＡＴにおける使用について試験した。１２員のテトラアザ大環状分子Ｈ_４ＤＯＴＡは、現在、^２２５Ａｃ^３＋イオンのキレート化のための現況技術であるが、金属イオンのイオン半径が増加する場合、Ｈ_４ＤＯＴＡの錯体の熱力学的安定性は低下し、このリガンドは、Ａｃ^３＋イオン（周期表における最大＋３イオン）のうちのそのキレート化に最適でないことが示される。本技術の大環状錯体は、公知の錯体に比べ有意な（ｓｉｇｎｉｆｉａｎｔ）および予期しない改善を示し、本例（Ｈ_２ｍａｃｒｏｐａおよびＨ_２ｍａｃｒｏｐａ−ＮＣＳ；スキーム１）によって、本技術による改善された^２２５Ａｃ２官能性キレーターが例示される。

以前の試験によって、ランタニドシリーズ全体についての熱力学的親和性が評価されるｍａｃｒｏｐａが、より小型のＬｕ^３＋、Ｃａ^２＋、およびＣｍ^３＋イオンに比べて、より大型の金属イオンＬａ^３＋、Ｐｂ^２＋、およびＡｍ^３＋について選択的であることが示された。^{［２４−２６］}理論に縛られることを望まずに、ｍａｃｒｏｐａは、大型のＡｃ^３＋イオンを効率的にキレートするはずであるということが考えられた。そのＡｃ−キレート化特性を評価する前に、錯体形成を、ｍａｃｒｏｐａと冷Ｌａ^３＋およびＬｕ^３＋イオンとの間でｉｎｓｉｔｕで評価した。これらの試験において、Ｌａ^３＋を、わずかにより小型であるにもかかわらず化学的に類似であるため（１．０３Å、ＣＮ６）、^２２５Ａｃ^３＋用の非−放射活性サロゲートとして用いた。ｍａｃｒｏｐａによるより小型のＬｕ^３＋イオン（０．８６１Å、ＣＮ６）の錯体生成を、そのサイズ−選択性を探索するために調査した。Ｌａ^３＋およびＬｕ^３＋滴定によって、ｐＨ７．４でのｍａｃｒｏｐａに対するこれらの金属イオンの高親和性が確認された。これは以前に測定された安定性定数（対数Ｋ_ＬａＬ＝１４．９９、対数Ｋ_ＬｕＬ＝８．２５）と整合する。^［２４］ｉｎｓｉｔｕで形成されたこれらの錯体の動力学的不活性を、Ｌｕ^３＋およびＬａ^３＋イオンについてのｍａｃｒｏｐａより熱力学的親和性が高い、過量のエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）またはジエチレントリアミン五酢酸（ＤＴＰＡ）キレーターを用いてこれらをチャレンジすることにより調査した。^［２７］Ｌｕ^３＋イオンは、ＥＤＴＡ１０当量のみを加えても１分以内にトランスキレート化され、一方、Ｌａ^３＋錯体は、ＤＴＰＡ１０００当量の存在下で、２１日間未変化のままであった。これらの結果によって、Ｌａ^３＋のトランスキレート化をＤＴＰＡが強力に熱力学的に優先するにもかかわらず、ｍａｃｒｏｐａ錯体の高レベルの動力学的不活性は、検出可能な時間尺度においてこのプロセスを抑制することが実証される。

ｍａｃｒｏｐａのＬａ^３＋およびＬｕ^３＋錯体を単離し、これらの固体構造を、Ｘ線結晶構造解析により解明した（図１Ａ〜１Ｄ）。Ｌａ^３＋およびＬｕ^３＋イオンは、上記の１８員の大環状分子に存在し、２つのピコリナートアームは、大環状分子の同じ側に位置する。Ｌｕ^３＋イオンの配位圏は、両方のピコリナートアームが脱プロトン化されたｍａｃｒｏｐａの１０のドナーにより満たされ；対照的に、より大型のＬａ^３＋イオンは、大環状分子を潜り抜ける内圏水分子の取り込みにより１１−配位錯体を形成する。最近のＥＸＡＦＳ試験によって、Ａｃ^３＋は、水溶液中で１１の配位数が好ましいことが実証されているため、ｍａｃｒｏｐａが安定した１１−配位錯体を形成する能力は、特に重要である。^{［２９，３０］}

Ｍａｃｒｏｐａを、より大型の、放射活性^２２５Ａｃ^３＋イオンのキレート化について試験し、ＤＯＴＡと比較した。両方のリガンド（５９μＭ）を、ｐＨ５．５〜６で０．１５ＭＮＨ_４ＯＡｃ緩衝液中で^２２５Ａｃ（２６ｋＢｑ）を用いてインキュベートし、錯体生成反応を、５分後に放射性−ＴＬＣによりモニターした。意外なことに、ｍａｃｒｏｐａは、ＲＴでたった５分後にすべての^２２５Ａｃと錯体を形成し、ＤＯＴＡは、これらの条件下で１０％結合されたに過ぎなかった。Ｌ：Ｍ比１８００のみである、ｍａｃｒｏｐａの１００倍低い濃度（０．５９μＭ）で、放射能標識は、ＲＴで５分でさらに完全であった。この濃度で、ＤＯＴＡは、^２２５Ａｃを有する錯体を形成することに失敗した。まとめると、これらの試験によって、ｍａｃｒｏｐａは、周囲温度およびμＭ以下のリガンド濃度、ＤＯＴＡが失敗する条件下で、優れた放射能標識速度論を示すことを明らかにしている。

^２２５Ａｃの長い半減期は、ｉｎｖｉｖｏにおけるその安定した錯体保持から、遊離の^２２５Ａｃ^３＋の放出から生じる正常組織へのオフターゲットの損傷を回避させることが必要である。さらに、トランスメタル化反応およびトランスキレート化に対する^２２５Ａｃ錯体の安定性が高いことが必要である。動力学的不活性を決定するために、［^２２５Ａｃ（ｍａｃｒｏｐａ）］^＋を、この金属イオンについてｍａｃｒｏｐａの高親和性が確立されたため、Ｌａ^３＋でチャレンジした。リガンド濃度に対して５０倍過量のＬａ^３＋を、ＲＴでｍａｃｒｏｐａの^２２５Ａｃ放射能標識した溶液（０．５９μＭ）に加えた。７日間にわたって、^２２５Ａｃ錯体の９８％は、放射性−ＴＬＣにより未変化のままであり、大過剰モル当量（ｌａｒｇｅｍｏｌａｒｅｑｕｉｖａｌｅｎｔ）のＬａ^３＋は、^２２５Ａｃ^３＋を置き換えることができないということを示す。ヒト血清中の［^２２５Ａｃ（ｍａｃｒｏｐａ）］^＋の安定性をやはり、放射性−ＴＬＣにより評価し、^２２５Ａｃ^３＋が、少なくとも８日間、ｍａｃｒｏｐａにより結合されたままであることが明らかになった。

［^２２５Ａｃ（ｍａｃｒｏｐａ）］^＋錯体の体内分布の評価
［^２２５Ａｃ（ｍａｃｒｏｐａ）］^＋のｉｎｖｉｖｏにおける安定性を、その体内分布を、^２２５Ａｃ（ＮＯ_３）_３および［^２２５Ａｃ（ＤＯＴＡ）］⁻の体内分布と比較することにより試験した。Ｃ５７ＢＬ／６マウスに、各放射性金属錯体１０〜５０ｋＢｑを尾静脈を介して注射し、１５分、１ｈ、または５ｈ後に屠殺した。各臓器で保持した^２２５Ａｃの量を、γ計測によって定量化し、組織のグラム当たりの注入量のパーセント（％ＩＤ／ｇ）として報告した。これらの試験の結果を、表１〜３にまとめる。ｉｎｖｉｖｏにおける放射性同位体の喪失をもたらす^２２５Ａｃ錯体の不適切な安定性を、マウスの肝臓、脾臓、および骨における^２２５Ａｃの蓄積により明らかにする。^{［１１，１２，３２］}図２Ａでは、結合されてない^２２５Ａｃ（ＮＯ_３）_３の肝臓および脾臓中の大きな蓄積と連結して、ゆっくりとした血液クリアランスおよび排出が実証される。［^２２５Ａｃ（ｍａｃｒｏｐａ）］^＋の体内分布プロファイル（図３Ｂ）は、^２２５Ａｃ（ＮＯ_３）_３の体内分布プロファイルと明らかに異なる。［^２２５Ａｃ（ｍａｃｒｏｐａ）］^＋は、マウスから速やかに除去され、注射後１ｈ毎に血液中で非常に少ない活性が測定された。注入量の大部分は、腎臓で排出され、続いて、尿中で検出され、注射の１５分後および１ｈ後にマウスにおいて観察された［^２２５Ａｃ（ｍａｃｒｏｐａ）］^＋の中程度の腎臓および膀胱の取り込みを実証している。重要なことに、［^２２５Ａｃ（ｍａｃｒｏｐａ）］^＋は、試験の時間経過にわたって、いかなる臓器においても蓄積されず、錯体が、ｉｎｖｉｖｏで遊離の^２２５Ａｃ^３＋を放出しないことが示された。その体内分布プロファイルは、［^２２５Ａｃ（ＤＯＴＡ）］⁻の体内分布プロファイルと類似し（図３Ｃ）、これは、ｉｎｖｉｖｏで^２２５Ａｃ^３＋を保持することが前もって示されている。^［７］

［^２２５Ａｃ（ｍａｃｒｏｐａ）］^＋ＴＡＴ錯体の合成および特徴付け
［^２２５Ａｃ（ｍａｃｒｏｐａ）］^＋錯体の固有の安定性によって、ｍａｃｒｏｐａは、腫瘍標的指向化コンストラクトに取り込まれた。そのコンジュゲーションを容易にするために、反応性イソチオシアナート官能基を、ｍａｃｒｏｐａのピコリナートアームのうちの１つに設置して、新規な２官能性リガンドｍａｃｒｏｐａ−ＮＣＳ（スキーム１）を得た。上記参照で例示した通り、ｍａｃｒｏｐａ−ＮＣＳを、８つのステップにわたって合成し、従来の技法によって特徴付けられた。１つの腫瘍標的指向化コンストラクトの場合、ｍａｃｒｏｐａ−ＮＣＳを、乳がんおよび他のがんにおいてヒト上皮増殖因子受容体２（ＨＥＲ２）を標的とするＦＤＡ−によって承認されたモノクローナル抗体である、トラスツズマブ（Ｔｍａｂ）にコンジュゲートした。^［３３］数週間の生物学的半減期によって^{［３４，３５］}、Ｔｍａｂは、長命な^２２５Ａｃ放射性核種を腫瘍細胞に往復させる理想的なベクターである。^２２５Ａｃ−ｍａｃｒｏｐａ−Ｔｍａｂは、３７℃でヒト血清中で優れた安定性を示し；７日後、錯体の＞９９％は、未変化のままであった（表４）。総合して、これらの結果によって、抗体コンストラクトならびに他のがんを標的化したコンストラクトにおける^２２５Ａｃ用のキレーターとしての、ｍａｃｒｏｐａの効果が明らかになる。

参照文献
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いくつかの実施形態を例示し記載しており、当業者は、前述の明細書を読んだ後、改変、当量の置換および本明細書に記載される本技術の化合物またはそれらの塩、医薬組成物、誘導体、プロドラッグ、代謝産物、互変異性体もしくはラセミ混合物への他のタイプの変更を行うことができる。前述の各態様および実施形態はまた、他の態様および実施形態のうちのいずれかまたはすべてに関して開示される、かかる変法または態様を含めることも、そこに取り込むこともできる。

本技術は、本明細書に記載した特定の態様に関して制限されるものではなく、これは、本技術の個別の態様の単一の例示として意図される。本技術の多くの修正および変更は、当業者に明らかである通り、その精神および範囲から逸脱することなくなされ得る。本技術の範囲内で、機能的に等価な方法は、本明細書中で列挙されたものの他に、前述の説明から当業者に明らかである。かかる修正および変更は、添付した特許請求の範囲に属することを意図する。本技術が、特定の方法、試薬、化合物、組成物、標識化合物または生物系に限定されず、これは、もちろん変わり得るということが理解されるべきである。本明細書において用いられる専門用語は、特定の態様のみを記載する目的のためであり、限定することを意図しないこともやはり理解されるべきである。したがって、本明細書が、添付した特許請求の範囲、本明細書中の定義およびそれらの任意の当量によってのみ示される本技術の幅、範囲および精神により模範的なもののみと考えられるものであるということが意図される。

本明細書に例示的に記載した実施形態は、本明細書に詳細に開示されない、任意の１種または複数の要素、１種または複数の制限の非存在下で適当に実行することができる。したがって、例えば、用語「を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「含めた（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「含有する（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」などは、広くおよびそれだけには限らないが、読み取られるものとする。さらに、本明細書中で使用される用語および表現は、説明のために用いられており、制限のために用いられるものではなく、示されるおよび記載される特徴またはそれらの一部の任意の相当物を除外するかかる用語および表現の使用において意図されないが、様々な修正が、特許請求された技術の範囲内で可能であることが認識される。さらに、語句「本質的にからなる」は、詳細に列挙したこれらの要素および特許請求された技術の基本的なおよび新規な特性に実質的に影響を与えない追加の要素を含むことが理解される。語句「からなる」は、指定されない任意の要素を除外する。

さらに、本開示の特徴または態様が、マーカッシュ群の用語に記載される場合、当業者は、本開示が、それによって、マーカッシュ群の任意の個別のメンバーまたはメンバーのサブグループに関してやはり記載されることを認識している。一般的な開示に属するより狭い種および亜属のグループ化のそれぞれはまた、本発明の一部を形成する。これには、本発明の一般的な説明が含まれ、条件付きでまたは任意の対象をその属から除外する消極的な限定によって、切断された材料か否かに関わらず、本明細書中で詳細に列挙される。

当業者によって理解される通り、任意のおよびすべての目的のために、特に、書面による説明を示すことに関して、本明細書中に開示されるすべての範囲はまた、任意のおよびすべてのあり得る部分範囲およびそれらの部分範囲の組合せをも包含する。任意の列挙された範囲は、十分に記載するおよび同じ範囲を少なくとも２分の１、３分の１、４分の１、５分の１、１０分の１などに分けることが可能であると容易に認識することができる。限定しない例として、本明細書中で論じる各範囲は、下部３分の１、中間部３分の１および上部３分の１などに容易に分けることができる。当業者によってやはり理解される通り、すべての言語、例えば、「まで」、「少なくとも」、「より大きい」、「より少ない」などには、列挙した数が含まれ、続いて、上記で論じた通り部分範囲に分けることができる範囲を意味する。最後に、当業者によって理解される通り、範囲には、各個別のメンバーが含まれる。

本明細書中で参照されるすべての刊行物、特許出願、発行された特許、および他の文献（例えば、学術誌、論文および／または教科書）を、各個別の特許公報、特許出願、発行された特許、または他の文献が、その全体を参照により組み込むことを詳細におよび個別に示したかのように、参照により本明細書に組み込む。参照により組み込まれた、本文中に含まれる定義は、本開示における定義と矛盾する限りでは、除外される。

本技術は、それだけに限らないが、次のアルファベットが記載された（ｌｅｔｔｅｒｅｄ）段落に列挙した、特徴および特徴の組合せを含むことができ、次の段落が、そこに付加された特許請求の範囲内で制限されるものと解釈すべきではないことが理解されるまたはすべてのかかる特徴が、かかる特許請求の範囲に必ずしも含まなくてもよいということが義務付けられている。
Ａ．式Ｉ

［式中、
Ｍは、α線放出放射線核種であり；
Ａ^１は、ＮまたはＣＲ^１であり；
Ａ^２は、ＮまたはＣＲ^２であり；
Ａ^３は、ＮまたはＣＲ^３であり；
Ａ^４は、ＮまたはＣＲ^４であり；
Ａ^５は、ＮまたはＣＲ^５であり；
Ａ^６は、ＮまたはＣＲ^６であり；
Ａ^７は、ＮまたはＣＲ^７であり；
Ａ^８は、ＮまたはＣＲ^８であり；
Ａ^９は、ＮまたはＣＲ^９であり；
Ａ^１０は、ＮまたはＣＲ^１０であり；ただし、Ａ^１、Ａ^２、Ａ^３、Ａ^４、およびＡ^５のうち３個以下は、Ｎであり、Ａ^６、Ａ^７、Ａ^８、Ａ^９、およびＡ^１０のうち３個以下は、Ｎであり；
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、およびＲ^１０は、それぞれ独立に、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロ、−ＯＲ’、−（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｘ−Ｒ’（式中、ｘは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０である）、−（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｙ−ＯＲ’（式中、ｙは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０である）、−ＳＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ’Ｒ’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’Ｃ（Ｓ）Ｒ’、−ＮＲ’Ｒ’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’、−ＮＲ’Ｃ（Ｓ）ＮＲ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−ＳＯ_２Ｒ’、−ＳＯ_２（ＯＲ’）、−ＳＯ_２ＮＲ’_２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）_２、−Ｐ（Ｏ）Ｒ’（ＯＲ’）、−Ｐ（Ｏ）Ｒ’_２、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−ＮＣＯ、−ＮＣＳ、−ＮＲ’−ＮＲ’Ｒ’、−Ｎ、−Ｎ＝Ｃ＝Ｎ−Ｒ’、−ＳＯ_２Ｃｌ、−Ｃ（Ｏ）Ｃｌ、およびエポキシド基から選択され、場合によっては、ハロ、−ＯＲ’、−（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｘ−Ｒ’、−（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｙ−ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ’Ｒ’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’Ｃ（Ｓ）Ｒ’、−ＮＲ’Ｒ’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’、−ＮＲ’Ｃ（Ｓ）ＮＲ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−ＳＯ_２Ｒ’、−ＳＯ_２（ＯＲ’）、−ＳＯ_２ＮＲ’_２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）_２、−Ｐ（Ｏ）Ｒ’（ＯＲ’）、−Ｐ（Ｏ）Ｒ’_２、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−ＮＣＯ、−ＮＣＳ、−ＮＲ’−ＮＲ’Ｒ’、−Ｎ、−Ｎ＝Ｃ＝Ｎ−Ｒ’、−ＳＯ_２Ｃｌ、−Ｃ（Ｏ）Ｃｌ、およびエポキシド基は、−（ＣＨ_２）_ｎ−リンカー（式中、ｎは、１、２、または３である）によって、それが付着される炭素原子にそれぞれ独立に連結され；
または直接隣接するＲ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、およびＲ^１０基のうち１もしくは２対は、相互接続されて、５から６員の置換もしくは非置換の炭素環式または窒素含有環を形成し；
Ｒ’は、出現毎に、独立に、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_５〜Ｃ_６シクロアルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル、Ｃ_５〜Ｃ_６アリール、ヘテロシクリル、もしくはヘテロアリールであり、または同じ原子に付着した２つのＲ’基は、相互接続されて、３から６員環を形成し、
Ｌ^１およびＬ^２は、それぞれ独立に、−（ＣＨ_２）_ｐ−（式中、ｐは、１、２、または３の値である）から選択され；
ｒは、０または１であり；
ｓは、０または１である］
または薬学的に許容されるその塩の組成物。
Ｂ．Ａ^１、Ａ^２、Ａ^３、Ａ^４、Ａ^５、Ａ^６、Ａ^７、Ａ^８、Ａ^９、およびＡ^１０のうちの少なくとも１つが、Ｎである、段落Ａの組成物。
Ｃ．Ａ^１、Ａ^２、Ａ^３、Ａ^４、およびＡ^５のうちの少なくとも１つがＮであり、Ａ^６、Ａ^７、Ａ^８、Ａ^９、およびＡ^１０のうちの少なくとも１つがＮである、段落Ａまたは段落Ｂの組成物。
Ｄ．Ａ^１、Ａ^２、Ａ^３、Ａ^４、およびＡ^５が、Ｎでない、段落Ａまたは段落Ｂの組成物。
Ｅ．Ａ^６、Ａ^７、Ａ^８、Ａ^９、およびＡ^１０が、Ｎでない、段落Ａまたは段落Ｂの組成物。
Ｆ．式Ｉの組成物が、式Ｉ−ａ

または薬学的に許容されるその塩の組成物である、段落ＡおよびＤ〜Ｅのうちのいずれか１つの組成物。
Ｇ．Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、およびＲ^１０のうちの少なくとも１つが、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｓ）Ｒ’、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−ＮＣＯ、−ＮＣＳ、−ＮＲ’−ＮＲ’Ｒ’、−Ｎ_３、−Ｎ＝Ｃ＝Ｎ−Ｒ’、−ＳＯ_２Ｃｌ、−Ｃ（Ｏ）Ｃｌ、およびエポキシド基から選択される基である、段落Ａ〜Ｆのうちのいずれか１つの組成物。
Ｈ．Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、およびＲ^１０のうちの少なくとも１つが、ハロ、−ＯＲ’、−（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｘ−Ｒ’、−（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｙ−ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ’Ｒ’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’Ｃ（Ｓ）Ｒ’、−ＮＲ’Ｒ’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’、−ＮＲ’Ｃ（Ｓ）ＮＲ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−ＳＯ_２Ｒ’、−ＳＯ_２（ＯＲ’）、−ＳＯ_２ＮＲ’_２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）_２、−Ｐ（Ｏ）Ｒ’（ＯＲ’）、−Ｐ（Ｏ）Ｒ’_２、−ＮＯ_２、および−ＣＮから選択される基である、段落Ａ〜Ｆのうちのいずれか１つの組成物。
Ｉ．ｒおよびｓのうちの少なくとも１つが、１である、段落Ａ〜Ｈのうちのいずれか１つの組成物。
Ｊ．ｒおよびｓのうちの少なくとも１つが、０である、段落Ａ〜Ｊのうちのいずれか１つの組成物。
Ｋ．式Ｉの組成物が、式Ｉ−ｂ

または薬学的に許容されるその塩の組成物である、段落Ａ〜ＣおよびＧ〜Ｊの組成物。
Ｌ．Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、およびＲ^１０基のうち、直接隣接する基の１もしくは２対が、相互接続されて、置換もしくは非置換の４から６員の炭素環式または窒素含有環を形成する、段落Ａ〜Ｋのうちのいずれか１つの組成物。
Ｍ．式Ｉの組成物が、式Ｉ−ｖ

［式中、
Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３、Ｒ^１４、Ｒ^１５、およびＲ^１６は、それぞれ独立に、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、ハロ、−ＯＲ’、−（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｘ−Ｒ’（式中、ｘは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０である）、−（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｙ−ＯＲ’（式中、ｙは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０である）、−ＳＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ’Ｒ’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’Ｃ（Ｓ）Ｒ’、−ＮＲ’Ｒ’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’、−ＮＲ’Ｃ（Ｓ）ＮＲ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−ＳＯ_２Ｒ’、−ＳＯ_２（ＯＲ’）、−ＳＯ_２ＮＲ’_２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）_２、−Ｐ（Ｏ）Ｒ’（ＯＲ’）、−Ｐ（Ｏ）Ｒ’_２、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−ＮＣＯ、−ＮＣＳ、−ＮＲ’−ＮＲ’Ｒ’、−Ｎ、−Ｎ＝Ｃ＝Ｎ−Ｒ’、−ＳＯ_２Ｃｌ、−Ｃ（Ｏ）Ｃｌ、およびエポキシド基からなる群から選択され、場合によっては、ハロ、−ＯＲ’、−（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｘ−Ｒ’、−（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｙ−ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ’Ｒ’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’Ｃ（Ｓ）Ｒ’、−ＮＲ’Ｒ’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’、−ＮＲ’Ｃ（Ｓ）ＮＲ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−ＳＯ_２Ｒ’、−ＳＯ_２（ＯＲ’）、−ＳＯ_２ＮＲ’_２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）_２、−Ｐ（Ｏ）Ｒ’（ＯＲ’）、−Ｐ（Ｏ）Ｒ’_２、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−ＮＣＯ、−ＮＣＳ、−ＮＲ’−ＮＲ’Ｒ’、−Ｎ、−Ｎ＝Ｃ＝Ｎ−Ｒ’、−ＳＯ_２Ｃｌ、−Ｃ（Ｏ）Ｃｌ、およびエポキシド基は、−（ＣＨ_２）_ｎ−リンカー（式中、ｎは、１、２、または３である）によって、それが付着される炭素原子にそれぞれ独立に連結され；
Ｒ’は、出現毎に、独立に、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_５〜Ｃ_６シクロアルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル、Ｃ_５〜Ｃ_６アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールである］または薬学的に許容されるその塩の組成物である、段落Ａ〜Ｃ、Ｇ〜Ｊ、およびＬのうちのいずれか１つの組成物。
Ｎ．式Ｉの組成物が、式Ｉ−ｗ

［式中、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３、Ｒ^１４、Ｒ^１７、Ｒ^１８、Ｒ^１９、およびＲ^２０は、それぞれ独立に、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、ハロ、−ＯＲ’、−（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｘ−Ｒ’（式中、ｘは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０である）、−（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｙ−ＯＲ’（式中、ｙは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０である）、−ＳＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ’Ｒ’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’Ｃ（Ｓ）Ｒ’、−ＮＲ’Ｒ’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’、−ＮＲ’Ｃ（Ｓ）ＮＲ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−ＳＯ_２Ｒ’、−ＳＯ_２（ＯＲ’）、−ＳＯ_２ＮＲ’_２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）_２、−Ｐ（Ｏ）Ｒ’（ＯＲ’）、−Ｐ（Ｏ）Ｒ’_２、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−ＮＣＯ、−ＮＣＳ、−ＮＲ’−ＮＲ’Ｒ’、−Ｎ、−Ｎ＝Ｃ＝Ｎ−Ｒ’、−ＳＯ_２Ｃｌ、−Ｃ（Ｏ）Ｃｌ、およびエポキシド基からなる群から選択され、場合によっては、ハロ、−ＯＲ’、−（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｘ−Ｒ’、−（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｙ−ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ’Ｒ’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’Ｃ（Ｓ）Ｒ’、−ＮＲ’Ｒ’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’、−ＮＲ’Ｃ（Ｓ）ＮＲ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−ＳＯ_２Ｒ’、−ＳＯ_２（ＯＲ’）、−ＳＯ_２ＮＲ’_２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）_２、−Ｐ（Ｏ）Ｒ’（ＯＲ’）、−Ｐ（Ｏ）Ｒ’_２、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−ＮＣＯ、−ＮＣＳ、−ＮＲ’−ＮＲ’Ｒ’、−Ｎ、−Ｎ＝Ｃ＝Ｎ−Ｒ’、−ＳＯ_２Ｃｌ、−Ｃ（Ｏ）Ｃｌ、およびエポキシド基は、−（ＣＨ_２）_ｎ−リンカー（式中、ｎは、１、２、または３である）によって、それが付着される炭素原子にそれぞれ独立に連結され；
Ｒ’は、出現毎に、独立に、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_５〜Ｃ_６シクロアルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル、Ｃ_５〜Ｃ_６アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールである］または薬学的に許容されるその塩の組成物である、段落Ａ〜Ｃ、Ｇ−Ｊ、およびＬのうちのいずれか１つの組成物。
Ｏ．組成物が、式Ｉ−ｘ

または薬学的に許容されるその塩の組成物である、段落Ａ〜Ｃ、Ｇ〜Ｊ、Ｌ、およびＮのうちのいずれか１つの組成物。
Ｐ．Ｍが、アクチニウム−２２５（^２２５Ａｃ^３＋）、ラジウム−２２３（^２３３Ｒａ^２＋）、ビスマス−２１３（^２１３Ｂｉ^３＋）、鉛−２１２（^２１２Ｐｂ^２＋および／または^２１２Ｐｂ^４＋）、テルビウム−１４９（^１４９Ｔｂ^３＋）、フェルミウム−２５５（^２５５Ｆｍ^３＋）、トリウム−２２７（^２２７Ｔｈ^４＋）、トリウム−２２６（^２２６Ｔｈ^４＋）、アスタチン−２１１（^２１１Ａｔ^＋）、アスタチン−２１７（^２１７Ａｔ^＋）、およびウラン−２３０から選択される、段落Ａ〜Ｏのうちのいずれか１つの組成物。
Ｑ．組成物が、式ＩＩ

［式中、Ｍは、α線放出放射線核種であり；
Ａ^１は、ＮまたはＣＲ^１であり；
Ａ^２は、ＮまたはＣＲ^２であり；
Ａ^３は、ＮまたはＣＲ^３であり；
Ａ^４は、ＮまたはＣＲ^４であり；
Ａ^５は、ＮまたはＣＲ^５であり；
Ａ^６は、ＮまたはＣＲ^６であり；
Ａ^７は、ＮまたはＣＲ^７であり；
Ａ^８は、ＮまたはＣＲ^８であり；
Ａ^９は、ＮまたはＣＲ^９であり；
Ａ^１０は、ＮまたはＣＲ^１０であり；ただし、Ａ^１、Ａ^２、Ａ^３、Ａ^４、およびＡ^５のうち３個以下は、Ｎであり、Ａ^６、Ａ^７、Ａ^８、Ａ^９、およびＡ^１０のうち３個以下は、Ｎであり；
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、およびＲ^１０のうちの少なくとも１つは、選択的ながん細胞標的指向化基、またはアルキレン、−Ｏ−、−（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｚ−（式中、ｚは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０である）、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｓ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’−、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ’Ｃ（Ｓ）−、−ＮＲ’−、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｎ−、−ＮＲ’Ｃ（Ｓ）Ｎ−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ_２−、−Ｓ（Ｏ）_２Ｏ−、−ＳＯ_２ＮＲ’−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）−、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ’）−、−Ｃ（ＮＲ’）−、−ＯＣ（ＮＲ’）−、−ＳＣ（ＮＲ’）−、によって、それが付着される炭素原子に連結する選択的ながん細胞標的指向化基であり、場合によっては、−Ｏ−、−（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｚ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｓ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’−、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ’Ｃ（Ｓ）−、−ＮＲ’−、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｎ−、−ＮＲ’Ｃ（Ｓ）Ｎ−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ_２−、−Ｓ（Ｏ）_２Ｏ−、−ＳＯ_２ＮＲ’−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）−、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ’）−、−Ｃ（ＮＲ’）−、−ＯＣ（ＮＲ’）−、−ＳＣ（ＮＲ’）−は、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキレンによって、それが付着される炭素原子にそれぞれ独立に連結され；
残りのＲ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、およびＲ^１０は、それぞれ独立に、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロ、−ＯＲ’、−（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｘ−Ｒ’（式中、ｘは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０である）、−（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｙ−ＯＲ’（式中、ｙは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０である）、−ＳＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ’Ｒ’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’Ｃ（Ｓ）Ｒ’、−ＮＲ’Ｒ’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’、−ＮＲ’Ｃ（Ｓ）ＮＲ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−ＳＯ_２Ｒ’、−ＳＯ_２（ＯＲ’）、−ＳＯ_２ＮＲ’_２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）_２、−Ｐ（Ｏ）Ｒ’（ＯＲ’）、−Ｐ（Ｏ）Ｒ’_２、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−ＮＣＯ、−ＮＣＳ、−ＮＲ’−ＮＲ’Ｒ’、−Ｎ、−Ｎ＝Ｃ＝Ｎ−Ｒ’、−ＳＯ_２Ｃｌ、−Ｃ（Ｏ）Ｃｌ、およびエポキシド基から選択され、場合によっては、ハロ、−ＯＲ’、−（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｘ−Ｒ’、−（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｙ−ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ’Ｒ’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’Ｃ（Ｓ）Ｒ’、−ＮＲ’Ｒ’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’、−ＮＲ’Ｃ（Ｓ）ＮＲ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−ＳＯ_２Ｒ’、−ＳＯ_２（ＯＲ’）、−ＳＯ_２ＮＲ’_２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）_２、−Ｐ（Ｏ）Ｒ’（ＯＲ’）、−Ｐ（Ｏ）Ｒ’_２、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−ＮＣＯ、−ＮＣＳ、−ＮＲ’−ＮＲ’Ｒ’、−Ｎ、−Ｎ＝Ｃ＝Ｎ−Ｒ’、−ＳＯ_２Ｃｌ、−Ｃ（Ｏ）Ｃｌ、およびエポキシド基は、−（ＣＨ_２）_ｎ−リンカー（式中、ｎは、出現毎に、独立に、１、２、または３である）によって、それが付着される炭素原子にそれぞれ独立に連結され；
または直接隣接するＲ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、およびＲ^１０基のうちの１もしくは２対は、相互接続されて、５から６員の置換もしくは非置換の炭素環式または窒素含有環を形成し；
Ｒ’は、出現毎に、独立に、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_５〜Ｃ_６シクロアルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル、Ｃ_５〜Ｃ_６アリール、ヘテロシクリル、もしくはヘテロアリールであり、または同じ原子に付着した２つのＲ’基は、相互接続されて、３から６員環を形成し、
Ｌ^１およびＬ^２は、それぞれ独立に、−（ＣＨ_２）_ｐ−（式中、ｐは、１、２、または３の値である）から選択され；
ｒは、０または１であり；
ｓは、０または１である］の組成物である、がんの標的放射線療法に有用な組成物、または薬学的に許容されるその塩。
Ｒ．前記選択的ながん細胞標的指向化基が、ペプチド結合によって連結されているアミノ酸を含有する、段落Ｑの組成物。
Ｓ．前記選択的ながん細胞標的指向化基が、がん標的指向化抗体または抗体フラグメントである、段落Ｑまたは段落Ｒの組成物。
Ｔ．前記選択的ながん細胞標的指向化基が、５０個までのアミノ酸を含有するオリゴペプチドである、段落Ｑまたは段落Ｒの組成物。
Ｕ．式ＩＩ

［式中、
Ｍは、α線放出放射線核種であり；
Ａ^１は、ＮまたはＣＲ^１であり；
Ａ^２は、ＮまたはＣＲ^２であり；
Ａ^３は、ＮまたはＣＲ^３であり；
Ａ^４は、ＮまたはＣＲ^４であり；
Ａ^５は、ＮまたはＣＲ^５であり；
Ａ^６は、ＮまたはＣＲ^６であり；
Ａ^７は、ＮまたはＣＲ^７であり；
Ａ^８は、ＮまたはＣＲ^８であり；
Ａ^９は、ＮまたはＣＲ^９であり；
Ａ^１０は、ＮまたはＣＲ^１０であり；ただし、Ａ^１、Ａ^２、Ａ^３、Ａ^４、およびＡ^５のうち３個以下は、Ｎであり、Ａ^６、Ａ^７、Ａ^８、Ａ^９、およびＡ^１０のうち３個以下は、Ｎであり；
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、およびＲ^１０のうちの少なくとも１つは、選択的ながん細胞標的指向化基、またはアルキレン、−Ｏ−、−（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｚ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｓ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’−、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ’Ｃ（Ｓ）−、−ＮＲ’−、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｎ−、−ＮＲ’Ｃ（Ｓ）Ｎ−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ_２−、−Ｓ（Ｏ）_２Ｏ−、−ＳＯ_２ＮＲ’−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）−、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ’）−、−Ｃ（ＮＲ’）−、−ＯＣ（ＮＲ’）−、−ＳＣ（ＮＲ’）−、によって、それが付着される炭素原子に連結されている選択的ながん細胞標的指向化基であり、場合によっては、−Ｏ−、−（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｚ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｓ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’−、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ’Ｃ（Ｓ）−、−ＮＲ’−、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｎ−、−ＮＲ’Ｃ（Ｓ）Ｎ−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ_２−、−Ｓ（Ｏ）_２Ｏ−、−ＳＯ_２ＮＲ’−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）−、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ’）−、−Ｃ（ＮＲ’）−、−ＯＣ（ＮＲ’）−、−ＳＣ（ＮＲ’）−は、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキレンによって、それが付着される炭素原子にそれぞれ独立に連結され；
残りのＲ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、およびＲ^１０は、それぞれ独立に、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロ、−ＯＲ’、−（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｘ−Ｒ’（式中、ｘは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０である）、−（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｙ−ＯＲ’（式中、ｙは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０である）、−ＳＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ’Ｒ’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’Ｃ（Ｓ）Ｒ’、−ＮＲ’Ｒ’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’、−ＮＲ’Ｃ（Ｓ）ＮＲ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−ＳＯ_２Ｒ’、−ＳＯ_２（ＯＲ’）、−ＳＯ_２ＮＲ’_２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）_２、−Ｐ（Ｏ）Ｒ’（ＯＲ’）、−Ｐ（Ｏ）Ｒ’_２、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−ＮＣＯ、−ＮＣＳ、−ＮＲ’−ＮＲ’Ｒ’、−Ｎ、−Ｎ＝Ｃ＝Ｎ−Ｒ’、−ＳＯ_２Ｃｌ、−Ｃ（Ｏ）Ｃｌ、およびエポキシド基から選択され、場合によっては、ハロ、−ＯＲ’、−（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｘ−Ｒ’、−（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｙ−ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ’Ｒ’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’Ｃ（Ｓ）Ｒ’、−ＮＲ’Ｒ’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’、−ＮＲ’Ｃ（Ｓ）ＮＲ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−ＳＯ_２Ｒ’、−ＳＯ_２（ＯＲ’）、−ＳＯ_２ＮＲ’_２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）_２、−Ｐ（Ｏ）Ｒ’（ＯＲ’）、−Ｐ（Ｏ）Ｒ’_２、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−ＮＣＯ、−ＮＣＳ、−ＮＲ’−ＮＲ’Ｒ’、−Ｎ、−Ｎ＝Ｃ＝Ｎ−Ｒ’、−ＳＯ_２Ｃｌ、−Ｃ（Ｏ）Ｃｌ、およびエポキシド基は、−（ＣＨ_２）_ｎ−リンカー（式中、ｎは、１、２、または３である）によって、それが付着される炭素原子にそれぞれ独立に連結され；
または、直接隣接するＲ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、およびＲ^１０基のうち１もしくは２対は、相互接続されて、５から６員の置換もしくは非置換の炭素環式または窒素含有環を形成し；
Ｒ’は、出現毎に、独立に、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_５〜Ｃ_６シクロアルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル、Ｃ_５〜Ｃ_６アリール、ヘテロシクリル、もしくはヘテロアリールであり、または同じ原子に付着した２つのＲ’基は、相互接続されて、３から６員環を形成し、
Ｌ^１およびＬ^２は、それぞれ独立に、−（ＣＨ_２）_ｐ−（式中、ｐは、１、２、または３の値である）から選択され；
ｒは、０または１であり；
ｓは、０または１である］または薬学的に許容されるその塩の組成物の有効量を、がんを有する対象に投与するステップを含む、対象においてがんを治療する方法。
Ｖ．前記選択的ながん細胞標的指向化基が、ペプチド結合によって連結されているアミノ酸を含有する、段落Ｕの方法。
Ｗ．前記選択的ながん細胞標的指向化基が、がん標的指向化抗体または抗体フラグメントである、段落Ｕまたは段落Ｖの方法。
Ｘ．前記選択的ながん細胞標的指向化基が、５０個までのアミノ酸を含有するオリゴペプチドである、段落Ｕまたは段落Ｖの方法。
Ｙ．Ｍが、アクチニウム−２２５（^２２５Ａｃ^３＋）、ラジウム−２２３（^２３３Ｒａ^２＋）、ビスマス−２１３（^２１３Ｂｉ^３＋）、鉛−２１２（^２１２Ｐｂ^２＋および／または^２１２Ｐｂ^４＋）、テルビウム−１４９（^１４９Ｔｂ^３＋）、フェルミウム−２５５（^２５５Ｆｍ^３＋）、トリウム−２２７（^２２７Ｔｈ^４＋）、トリウム−２２６（^２２６Ｔｈ^４＋）、アスタチン−２１１（^２１１Ａｔ^＋）、アスタチン−２１７（^２１７Ａｔ^＋）、およびウラン−２３０から選択される、段落Ｑ〜Ｔのうちのいずれか一項の組成物または段落Ｕ〜Ｘのうちのいずれか一項の方法。
Ｚ．薬学的に許容される担体を含む組成物および段落Ａ〜Ｔのうちのいずれか一項の組成物。

他の実施形態は、かかる特許請求の範囲が権利を与えられる相当物の完全な範囲と共に、次の特許請求の範囲に記載される。

Claims

式Ｉ

［式中、Ｍは、α線放出放射線核種であり；
Ａ^１は、ＮまたはＣＲ^１であり；
Ａ^２は、ＮまたはＣＲ^２であり；
Ａ^３は、ＮまたはＣＲ^３であり；
Ａ^４は、ＮまたはＣＲ^４であり；
Ａ^５は、ＮまたはＣＲ^５であり；
Ａ^６は、ＮまたはＣＲ^６であり；
Ａ^７は、ＮまたはＣＲ^７であり；
Ａ^８は、ＮまたはＣＲ^８であり；
Ａ^９は、ＮまたはＣＲ^９であり；
Ａ^１０は、ＮまたはＣＲ^１０であり；ただし、Ａ^１、Ａ^２、Ａ^３、Ａ^４、およびＡ^５のうち３個以下は、Ｎであり、Ａ^６、Ａ^７、Ａ^８、Ａ^９、およびＡ^１０のうち３個以下は、Ｎであり；
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、およびＲ^１０は、それぞれ独立に、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロ、−ＯＲ’、−（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｘ−Ｒ’（式中、ｘは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０である）、−（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｙ−ＯＲ’（式中、ｙは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０である）、−ＳＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ’Ｒ’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’Ｃ（Ｓ）Ｒ’、−ＮＲ’Ｒ’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’、−ＮＲ’Ｃ（Ｓ）ＮＲ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−ＳＯ_２Ｒ’、−ＳＯ_２（ＯＲ’）、−ＳＯ_２ＮＲ’_２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）_２、−Ｐ（Ｏ）Ｒ’（ＯＲ’）、−Ｐ（Ｏ）Ｒ’_２、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−ＮＣＯ、−ＮＣＳ、−ＮＲ’−ＮＲ’Ｒ’、−Ｎ、−Ｎ＝Ｃ＝Ｎ−Ｒ’、−ＳＯ_２Ｃｌ、−Ｃ（Ｏ）Ｃｌ、およびエポキシド基から選択され、場合によっては、ハロ、−ＯＲ’、−（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｘ−Ｒ’、−（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｙ−ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ’Ｒ’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’Ｃ（Ｓ）Ｒ’、−ＮＲ’Ｒ’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’、−ＮＲ’Ｃ（Ｓ）ＮＲ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−ＳＯ_２Ｒ’、−ＳＯ_２（ＯＲ’）、−ＳＯ_２ＮＲ’_２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）_２、−Ｐ（Ｏ）Ｒ’（ＯＲ’）、−Ｐ（Ｏ）Ｒ’_２、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−ＮＣＯ、−ＮＣＳ、−ＮＲ’−ＮＲ’Ｒ’、−Ｎ、−Ｎ＝Ｃ＝Ｎ−Ｒ’、−ＳＯ_２Ｃｌ、−Ｃ（Ｏ）Ｃｌ、およびエポキシド基は、−（ＣＨ_２）_ｎ−リンカー（式中、ｎは、１、２、または３である）によって、それが付着される炭素原子にそれぞれ独立に連結され；
または直接隣接するＲ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、およびＲ^１０基のうち１もしくは２対は、相互接続されて、５から６員の置換もしくは非置換の炭素環式または窒素含有環を形成し；
Ｒ’は、出現毎に、独立に、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_５〜Ｃ_６シクロアルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル、Ｃ_５〜Ｃ_６アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールである、または同じ原子に付着した２つのＲ’基は、相互接続されて、３から６員環を形成し、
Ｌ^１およびＬ^２は、それぞれ独立に、−（ＣＨ_２）_ｐ−（式中、ｐは、１、２、または３の値である）から選択され；
ｒは、０または１であり；
ｓは、０または１である］または薬学的に許容されるその塩の組成物。
Ａ^１、Ａ^２、Ａ^３、Ａ^４、Ａ^５、Ａ^６、Ａ^７、Ａ^８、Ａ^９、およびＡ^１０のうちの少なくとも１つが、窒素原子である、請求項１に記載の組成物。
Ａ^１、Ａ^２、Ａ^３、Ａ^４、およびＡ^５のうちの少なくとも１つが、窒素原子であり、Ａ^６、Ａ^７、Ａ^８、Ａ^９、およびＡ^１０のうちの少なくとも１つが、窒素原子である、請求項１に記載の組成物。
Ａ^１、Ａ^２、Ａ^３、Ａ^４、およびＡ^５が、窒素原子でなく、かつ／またはＡ^６、Ａ^７、Ａ^８、Ａ^９、およびＡ^１０が、窒素原子でない、請求項１に記載の組成物。
式Ｉの組成物が、式Ｉ−ａ

または薬学的に許容されるその塩の組成物である、請求項１に記載の組成物。
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、およびＲ^１０のうちの少なくとも１つが、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｓ）Ｒ’、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−ＮＣＯ、−ＮＣＳ、−ＮＲ’−ＮＲ’Ｒ’、−Ｎ_３、−Ｎ＝Ｃ＝Ｎ−Ｒ’、−ＳＯ_２Ｃｌ、−Ｃ（Ｏ）Ｃｌ、およびエポキシド基から選択される基である、請求項１に記載の組成物。
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、およびＲ^１０のうちの少なくとも１つが、ハロ、−ＯＲ’、−（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｘ−Ｒ’、−（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｙ−ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ’Ｒ’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’Ｃ（Ｓ）Ｒ’、−ＮＲ’Ｒ’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’、−ＮＲ’Ｃ（Ｓ）ＮＲ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−ＳＯ_２Ｒ’、−ＳＯ_２（ＯＲ’）、−ＳＯ_２ＮＲ’_２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）_２、−Ｐ（Ｏ）Ｒ’（ＯＲ’）、−Ｐ（Ｏ）Ｒ’_２、−ＮＯ_２、および−ＣＮから選択される基である、請求項１に記載の組成物。
ｒおよびｓのうちの少なくとも１つが、１である、請求項１に記載の組成物。
ｒおよびｓのうちの少なくとも１つが、０である、請求項１に記載の組成物。
Ａ^１、Ａ^２、Ａ^３、Ａ^４、およびＡ^５のうちの少なくとも１つが、Ｎであり、Ａ^６、Ａ^７、Ａ^８、Ａ^９、およびＡ^１０のうちの少なくとも１つが、Ｎである、請求項１に記載の組成物。
式Ｉの組成物が、式Ｉ−ｂ

または薬学的に許容されるその塩の組成物である、請求項１に記載の組成物。
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、およびＲ^１０基のうち、直接隣接する基の１もしくは２対が、相互接続されて、置換もしくは非置換の４から６員の炭素環式または窒素含有環を形成する、請求項１に記載の組成物。
式Ｉの組成物が、式Ｉ−ｖ

［式中、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３、Ｒ^１４、Ｒ^１５、およびＲ^１６は、それぞれ独立に、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、ハロ、−ＯＲ’、−（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｘ−Ｒ’（式中、ｘは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０である）、−（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｙ−ＯＲ’（式中、ｙは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０である）、−ＳＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ’Ｒ’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’Ｃ（Ｓ）Ｒ’、−ＮＲ’Ｒ’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’、−ＮＲ’Ｃ（Ｓ）ＮＲ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−ＳＯ_２Ｒ’、−ＳＯ_２（ＯＲ’）、−ＳＯ_２ＮＲ’_２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）_２、−Ｐ（Ｏ）Ｒ’（ＯＲ’）、−Ｐ（Ｏ）Ｒ’_２、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−ＮＣＯ、−ＮＣＳ、−ＮＲ’−ＮＲ’Ｒ’、−Ｎ、−Ｎ＝Ｃ＝Ｎ−Ｒ’、−ＳＯ_２Ｃｌ、−Ｃ（Ｏ）Ｃｌ、およびエポキシド基からなる群から選択され、場合によっては、ハロ、−ＯＲ’、−（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｘ−Ｒ’、−（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｙ−ＯＲ、’ −ＳＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ’Ｒ’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’Ｃ（Ｓ）Ｒ’、−ＮＲ’Ｒ’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’、−ＮＲ’Ｃ（Ｓ）ＮＲ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−ＳＯ_２Ｒ’、−ＳＯ_２（ＯＲ’）、−ＳＯ_２ＮＲ’_２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）_２、−Ｐ（Ｏ）Ｒ’（ＯＲ’）、−Ｐ（Ｏ）Ｒ’_２、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−ＮＣＯ、−ＮＣＳ、−ＮＲ’−ＮＲ’Ｒ’、−Ｎ、−Ｎ＝Ｃ＝Ｎ−Ｒ’、−ＳＯ_２Ｃｌ、−Ｃ（Ｏ）Ｃｌ、およびエポキシド基が、−（ＣＨ_２）_ｎ−リンカー（式中、ｎは、１、２、または３である）によって、それが付着される炭素原子にそれぞれ独立に連結され；
Ｒ’は、出現毎に、独立に、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_５〜Ｃ_６シクロアルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル、Ｃ_５〜Ｃ_６アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールである］または薬学的に許容されるその塩の組成物である、請求項１に記載の組成物。
Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３、Ｒ^１４、Ｒ^１５、およびＲ^１６のうちの少なくとも１つが、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｓ）Ｒ’、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−ＮＣＯ、−ＮＣＳ、−ＮＲ’−ＮＲ’Ｒ’、−Ｎ_３、−Ｎ＝Ｃ＝Ｎ−Ｒ’、−ＳＯ_２Ｃｌ、−Ｃ（Ｏ）Ｃｌ、およびエポキシド基から選択される基である、請求項１３に記載の組成物。
Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３、Ｒ^１４、Ｒ^１５、およびＲ^１６のうちの少なくとも１つが、ハロ、−ＯＲ’、−（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｘ−Ｒ’、−（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｙ−ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ’Ｒ’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’Ｃ（Ｓ）Ｒ’、−ＮＲ’Ｒ’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’、−ＮＲ’Ｃ（Ｓ）ＮＲ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−ＳＯ_２Ｒ’、−ＳＯ_２（ＯＲ’）、−ＳＯ_２ＮＲ’_２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）_２、−Ｐ（Ｏ）Ｒ’（ＯＲ’）、−Ｐ（Ｏ）Ｒ’_２、−ＮＯ_２、および−ＣＮから選択される基である、請求項１３に記載の組成物。
式Ｉの組成物が、式Ｉ−ｗ

［式中、
Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３、Ｒ^１４、Ｒ^１７、Ｒ^１８、Ｒ^１９、およびＲ^２０は、それぞれ独立に、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、ハロ、−ＯＲ’、−（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｘ−Ｒ’（式中、ｘは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０である）、−（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｙ−ＯＲ’（式中、ｙは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０である）、−ＳＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ’Ｒ’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’Ｃ（Ｓ）Ｒ’、−ＮＲ’Ｒ’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’、−ＮＲ’Ｃ（Ｓ）ＮＲ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−ＳＯ_２Ｒ’、−ＳＯ_２（ＯＲ’）、−ＳＯ_２ＮＲ’_２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）_２、−Ｐ（Ｏ）Ｒ’（ＯＲ’）、−Ｐ（Ｏ）Ｒ’_２、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−ＮＣＯ、−ＮＣＳ、−ＮＲ’−ＮＲ’Ｒ’、−Ｎ、−Ｎ＝Ｃ＝Ｎ−Ｒ’、−ＳＯ_２Ｃｌ、−Ｃ（Ｏ）Ｃｌ、およびエポキシド基からなる群から選択され、場合によっては、ハロ、−ＯＲ’、−（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｘ−Ｒ’、−（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｙ−ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ’Ｒ’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’Ｃ（Ｓ）Ｒ’、−ＮＲ’Ｒ’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’、−ＮＲ’Ｃ（Ｓ）ＮＲ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−ＳＯ_２Ｒ’、−ＳＯ_２（ＯＲ’）、−ＳＯ_２ＮＲ’_２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）_２、−Ｐ（Ｏ）Ｒ’（ＯＲ’）、−Ｐ（Ｏ）Ｒ’_２、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−ＮＣＯ、−ＮＣＳ、−ＮＲ’−ＮＲ’Ｒ’、−Ｎ、−Ｎ＝Ｃ＝Ｎ−Ｒ’、−ＳＯ_２Ｃｌ、−Ｃ（Ｏ）Ｃｌ、およびエポキシド基は、−（ＣＨ_２）_ｎ−リンカー（式中、ｎは、１、２、または３である）によって、それが付着される炭素原子にそれぞれ独立に連結され；
Ｒ’が、出現毎に、独立に、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_５〜Ｃ_６シクロアルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル、Ｃ_５〜Ｃ_６アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールである］または薬学的に許容されるその塩の組成物である、請求項１に記載の組成物。
Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３、Ｒ^１４、Ｒ^１７、Ｒ^１８、Ｒ^１９、およびＲ^２０のうちの少なくとも１つが、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｓ）Ｒ’、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−ＮＣＯ、−ＮＣＳ、−ＮＲ’ −ＮＲ’Ｒ’、−Ｎ_３、−Ｎ＝Ｃ＝Ｎ−Ｒ’、−ＳＯ_２Ｃｌ、−Ｃ（Ｏ）Ｃｌ、およびエポキシド基から選択される基である、請求項１６に記載の組成物。
Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３、Ｒ^１４、Ｒ^１７、Ｒ^１８、Ｒ^１９、およびＲ^２０のうちの少なくとも１つが、ハロ、−ＯＲ’、−（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｘ−Ｒ’、−（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｙ−ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ’Ｒ’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’Ｃ（Ｓ）Ｒ’、−ＮＲ’Ｒ’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’、−ＮＲ’Ｃ（Ｓ）ＮＲ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−ＳＯ_２Ｒ’、−ＳＯ_２（ＯＲ’）、−ＳＯ_２ＮＲ’_２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）_２、−Ｐ（Ｏ）Ｒ’（ＯＲ’）、−Ｐ（Ｏ）Ｒ’_２、−ＮＯ_２、および−ＣＮから選択される基である、請求項１６に記載の組成物。
Ａ^１、Ａ^４、およびＡ^５のうちの少なくとも１つが、窒素原子であり、Ａ^６、Ａ^９、およびＡ^１０のうちの少なくとも１つが、窒素原子である、請求項１６に記載の組成物。
式Ｉ−ｗの組成物が、式Ｉ−ｘ

または薬学的に許容されるその塩の組成物である、請求項１９に記載の組成物。
Ｍが、アクチニウム−２２５（^２２５Ａｃ^３＋）、ラジウム−２２３（^２３３Ｒａ^２＋）、ビスマス−２１３（^２１３Ｂｉ^３＋）、鉛−２１２（^２１２Ｐｂ^２＋および／または^２１２Ｐｂ^４＋）、テルビウム−１４９（^１４９Ｔｂ^３＋）、フェルミウム−２５５（^２５５Ｆｍ^３＋）、トリウム−２２７（^２２７Ｔｈ^４＋）、トリウム−２２６（^２２６Ｔｈ^４＋）、アスタチン−２１１（^２１１Ａｔ^＋）、アスタチン−２１７（^２１７Ａｔ^＋）、およびウラン−２３０から選択される、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の組成物。
式ＩＩ

［式中、Ｍは、α線放出放射線核種であり；
Ａ^１は、ＮまたはＣＲ^１であり；
Ａ^２は、ＮまたはＣＲ^２であり；
Ａ^３は、ＮまたはＣＲ^３であり；
Ａ^４は、ＮまたはＣＲ^４であり；
Ａ^５は、ＮまたはＣＲ^５であり；
Ａ^６は、ＮまたはＣＲ^６であり；
Ａ^７は、ＮまたはＣＲ^７であり；
Ａ^８は、ＮまたはＣＲ^８であり；
Ａ^９は、ＮまたはＣＲ^９であり；
Ａ^１０は、ＮまたはＣＲ^１０であり；ただし、Ａ^１、Ａ^２、Ａ^３、Ａ^４、およびＡ^５のうち３個以下は、Ｎであり、Ａ^６、Ａ^７、Ａ^８、Ａ^９、およびＡ^１０のうち３個以下は、Ｎであり；
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、およびＲ^１０のうちの少なくとも１つは、選択的ながん細胞標的指向化基、またはアルキレン、−Ｏ−、−（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｚ−（式中、ｚは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０である）、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｓ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’−、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ’Ｃ（Ｓ）−、−ＮＲ’−、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｎ−、−ＮＲ’Ｃ（Ｓ）Ｎ−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ_２−、−Ｓ（Ｏ）_２Ｏ−、−ＳＯ_２ＮＲ’−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）−、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ’）−、−Ｃ（ＮＲ’）−、−ＯＣ（ＮＲ’）−、−ＳＣ（ＮＲ’）−によって、それが付着される炭素原子に連結されている選択的ながん細胞標的指向化基であり、場合によっては、−Ｏ−、−（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｚ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｓ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’−、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ’Ｃ（Ｓ）−、−ＮＲ’−、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｎ−、−ＮＲ’Ｃ（Ｓ）Ｎ−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ_２−、−Ｓ（Ｏ）_２Ｏ−、−ＳＯ_２ＮＲ’−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）−、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ’）−、−Ｃ（ＮＲ’）−、−ＯＣ（ＮＲ’）−、−ＳＣ（ＮＲ’）−は、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキレンによって、それが付着される炭素原子にそれぞれ独立に連結され；
残りのＲ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、およびＲ^１０は、それぞれ独立に、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロ、−ＯＲ’、−（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｘ−Ｒ’（式中、ｘは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０である）、−（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｙ−ＯＲ’（式中、ｙは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０である）、−ＳＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ’Ｒ’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’Ｃ（Ｓ）Ｒ’、−ＮＲ’Ｒ’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’、−ＮＲ’Ｃ（Ｓ）ＮＲ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−ＳＯ_２Ｒ’、−ＳＯ_２（ＯＲ’）、−ＳＯ_２ＮＲ’_２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）_２、−Ｐ（Ｏ）Ｒ’（ＯＲ’）、−Ｐ（Ｏ）Ｒ’_２、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−ＮＣＯ、−ＮＣＳ、−ＮＲ’−ＮＲ’Ｒ’、−Ｎ、−Ｎ＝Ｃ＝Ｎ−Ｒ’、−ＳＯ_２Ｃｌ、−Ｃ（Ｏ）Ｃｌ、およびエポキシド基から選択され、場合によっては、ハロ、−ＯＲ’、−（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｘ−Ｒ’、−（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｙ−ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ’Ｒ’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’Ｃ（Ｓ）Ｒ’、−ＮＲ’Ｒ’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’、−ＮＲ’Ｃ（Ｓ）ＮＲ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−ＳＯ_２Ｒ’、−ＳＯ_２（ＯＲ’）、−ＳＯ_２ＮＲ’_２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）_２、−Ｐ（Ｏ）Ｒ’（ＯＲ’）、−Ｐ（Ｏ）Ｒ’_２、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−ＮＣＯ、−ＮＣＳ、−ＮＲ’−ＮＲ’Ｒ’、−Ｎ、−Ｎ＝Ｃ＝Ｎ−Ｒ’、−ＳＯ_２Ｃｌ、−Ｃ（Ｏ）Ｃｌ、およびエポキシド基は、−（ＣＨ_２）_ｎ−リンカー（式中、ｎは、１、２、または３である）によって、それが付着される炭素原子にそれぞれ独立に連結され；
または直接隣接するＲ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、およびＲ^１０基のうち１もしくは２対は、相互接続されて、５から６員の置換もしくは非置換の炭素環式または窒素含有環を形成し；
Ｒ’は、出現毎に、独立に、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_５〜Ｃ_６シクロアルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル、Ｃ_５〜Ｃ_６アリール、ヘテロシクリル、もしくはヘテロアリールである、または同じ原子に付着した２つのＲ’基は、相互接続されて、３から６員環を形成し、
Ｌ^１およびＬ^２は、それぞれ独立に、−（ＣＨ_２）_ｐ−（式中、ｐは、１、２、または３の値である）から選択され；
ｒは、０または１であり；
ｓは、０または１である］または薬学的に許容されるその塩の組成物である、がんの標的放射線療法に有用な組成物。
前記選択的ながん細胞標的指向化基が、ペプチド結合によって連結されているアミノ酸を含有する、請求項２２に記載の組成物。
前記選択的ながん細胞標的指向化基が、がん標的指向化抗体または抗体フラグメントである、請求項２３に記載の組成物。
前記選択的ながん細胞標的指向化基が、５０個までのアミノ酸を含有するオリゴペプチドである、請求項２３に記載の組成物。
式ＩＩ

［式中、Ｍは、α線放出放射線核種であり；
Ａ^１は、ＮまたはＣＲ^１であり；
Ａ^２は、ＮまたはＣＲ^２であり；
Ａ^３は、ＮまたはＣＲ^３であり；
Ａ^４は、ＮまたはＣＲ^４であり；
Ａ^５は、ＮまたはＣＲ^５であり；
Ａ^６は、ＮまたはＣＲ^６であり；
Ａ^７は、ＮまたはＣＲ^７であり；
Ａ^８は、ＮまたはＣＲ^８であり；
Ａ^９は、ＮまたはＣＲ^９であり；
Ａ^１０は、ＮまたはＣＲ^１０であり；ただし、Ａ^１、Ａ^２、Ａ^３、Ａ^４、およびＡ^５のうち３個以下は、Ｎであり、Ａ^６、Ａ^７、Ａ^８、Ａ^９、およびＡ^１０のうち３個以下は、Ｎであり；
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、およびＲ^１０のうちの少なくとも１つは、選択的ながん細胞標的指向化基、またはアルキレン、−Ｏ−、−（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｚ−（式中、ｚは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０である）、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｓ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’−、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ’Ｃ（Ｓ）−、−ＮＲ’−、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｎ−、−ＮＲ’Ｃ（Ｓ）Ｎ−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ_２−、−Ｓ（Ｏ）_２Ｏ−、−ＳＯ_２ＮＲ’−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）−、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ’）−、−Ｃ（ＮＲ’）−、−ＯＣ（ＮＲ’）−、−ＳＣ（ＮＲ’）−によって、それが付着される炭素原子に連結されている選択的ながん細胞標的指向化基であり、場合によっては、−Ｏ−、−（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｚ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｓ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’−、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ’Ｃ（Ｓ）−、−ＮＲ’−、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｎ−、−ＮＲ’Ｃ（Ｓ）Ｎ−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ_２−、−Ｓ（Ｏ）_２Ｏ−、−ＳＯ_２ＮＲ’−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）−、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ’）−、−Ｃ（ＮＲ’）−、−ＯＣ（ＮＲ’）−、−ＳＣ（ＮＲ’）−は、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキレンによって、それが付着される炭素原子にそれぞれ独立に連結され；
残りのＲ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、およびＲ^１０は、それぞれ独立に、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロ、−ＯＲ’、−（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｘ−Ｒ’（式中、ｘは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０である）、−（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｙ−ＯＲ’（式中、ｙは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０である）、−ＳＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ’Ｒ’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’Ｃ（Ｓ）Ｒ’、−ＮＲ’Ｒ’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’、−ＮＲ’Ｃ（Ｓ）ＮＲ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−ＳＯ_２Ｒ’、−ＳＯ_２（ＯＲ’）、−ＳＯ_２ＮＲ’_２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）_２、−Ｐ（Ｏ）Ｒ’（ＯＲ’）、−Ｐ（Ｏ）Ｒ’_２、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−ＮＣＯ、−ＮＣＳ、−ＮＲ’−ＮＲ’Ｒ’、−Ｎ、−Ｎ＝Ｃ＝Ｎ−Ｒ’、−ＳＯ_２Ｃｌ、−Ｃ（Ｏ）Ｃｌ、およびエポキシド基から選択され、場合によっては、ハロ、−ＯＲ’、−（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｘ−Ｒ’、−（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｙ−ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ’Ｒ’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’Ｃ（Ｓ）Ｒ’、−ＮＲ’Ｒ’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’、−ＮＲ’Ｃ（Ｓ）ＮＲ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−ＳＯ_２Ｒ’、−ＳＯ_２（ＯＲ’）、−ＳＯ_２ＮＲ’_２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）_２、−Ｐ（Ｏ）Ｒ’（ＯＲ’）、−Ｐ（Ｏ）Ｒ’_２、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−ＮＣＯ、−ＮＣＳ、−ＮＲ’−ＮＲ’Ｒ’、−Ｎ、−Ｎ＝Ｃ＝Ｎ−Ｒ’、−ＳＯ_２Ｃｌ、−Ｃ（Ｏ）Ｃｌ、およびエポキシド基は、−（ＣＨ_２）_ｎ−リンカー（式中、ｎは、１、２、または３である）によって、それが付着される炭素原子にそれぞれ独立に連結され；
または直接隣接するＲ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、およびＲ^１０基のうち１もしくは２対は、相互接続されて、５から６員の置換もしくは非置換の炭素環式または窒素含有環を形成し；
Ｒ’は、出現毎に、独立に、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_５〜Ｃ_６シクロアルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル、Ｃ_５〜Ｃ_６アリール、ヘテロシクリル、もしくはヘテロアリールである、または同じ原子に付着した２つのＲ’基は、相互接続されて、３から６員環を形成し、
Ｌ^１およびＬ^２は、それぞれ独立に、−（ＣＨ_２）_ｐ−（式中、ｐは、１、２、または３の値である）から選択され；
ｒは、０または１であり；
ｓは、０または１である］または薬学的に許容されるその塩の組成物の有効量を、がんを有する対象に投与するステップを含む、対象においてがんを治療する方法。
前記選択的ながん細胞標的指向化基が、ペプチド結合によって連結されているアミノ酸を含有する、請求項２６に記載の方法。
前記選択的ながん細胞標的指向化基が、がん標的指向化抗体または抗体フラグメントである、請求項２７に記載の方法。
前記選択的ながん細胞標的指向化基が、５０個までのアミノ酸を含有するオリゴペプチドである、請求項２７に記載の方法。