KR102670305B1 - 알파-방출 방사선핵종의 거대고리형 복합체 및 암의 표적화된 방사선요법에서의 이의 용도 - Google Patents

알파-방출 방사선핵종의 거대고리형 복합체 및 암의 표적화된 방사선요법에서의 이의 용도 Download PDF

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Abstract

본 기술은 암의 치료를 위해 유용한 하기 화학식으로 표시된 화합물뿐만 아니라 이러한 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 조성물을 제공한다:

식 중, M은 알파-방출 방사선핵종이다.

Description

알파-방출 방사선핵종의 거대고리형 복합체 및 암의 표적화된 방사선요법에서의 이의 용도
관련 출원에 대한 교차-참조
본 출원은 2017년 3월 30일에 출원된 미국 가특허 출원번호 62/478,945의 이익을 주장하며, 이의 전체 개시내용은 임의의 그리고 모든 목적을 위해 본원에 참조로 편입되어 있다.
미국 정부 라이선스 권리
본 출원은 미국국립보건원에 의해 부여된 과제번호 UL1TR00457 하의 정부 지원이 이루어졌다. 정부는 본 발명에 특정 권리를 가진다.
기술분야
본 기술은 일반적으로 알파-방출 방사선핵종의 거대고리형 복합체뿐만 아니라 이러한 화합물을 포함하는 조성물 및 사용 방법에 관한 것이다.
요약
일 양태에서, 하기 화학식 I의 조성물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 제공된다:
식 중, M은 알파-방출 방사선핵종이고, A1은 질소 원자 (N) 또는 CR1을 나타내고; A2는 질소 원자 (N) 또는 CR2를 나타내고; A3는 질소 원자 (N) 또는 CR3을 나타내고; A4는 질소 원자 (N) 또는 CR4를 나타내고; A5는 질소 원자 (N) 또는 CR5를 나타내고; A6는 질소 원자 (N) 또는 CR6를 나타내고; A7은 질소 원자 (N) 또는 CR7을 나타내고; A8은 질소 원자 (N) 또는 CR8를 나타내고; A9은 질소 원자 (N) 또는 CR9를 나타내고; A10은 질소 원자 (N) 또는 CR10을 나타내고; 단, A1, A2, A3, A4, 및 A5 중 3개 이하는 질소 원자일 수 있고, A6, A7, A8, A9, 및 A10 중 3개 이하는 질소 원자일 수 있고; R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, 및 R10은 각각 독립적으로 H, 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 사이클로알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 할로, -OR', -(OCH2CH2) x -R' (식 중, x는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10임), -(OCH2CH2) y -OR' (식 중, y는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10임), -SR', -OC(O)R', -C(O)OR', -C(S)OR', -C(O)NR'R', -C(S)NR'R', -NR'C(O)R', -NR'C(S)R', -NR'R', -NR'C(O)NR', -NR'C(S)NR', -S(O)R', -SO2R', -SO2(OR'), -SO2NR'2, -P(O)(OR')2, -P(O)R'(OR'), -P(O)R'2, -NO2, -CN, -OCN, -SCN, -NCO, -NCS, -NR'-NR'R', -N, -N=C=N-R', -SO2Cl, -C(O)Cl, 및 에폭사이드기로부터 선택되고, 선택적으로, 여기서 할로, -(OCH2CH2) x -R', -(OCH2CH2) y -OR', -OR', -SR', -OC(O)R', -C(O)OR', -C(S)OR', -C(O)NR'R', -C(S)NR'R', -NR'C(O)R', -NR'C(S)R', -NR'R', -NR'C(O)NR', -NR'C(S)NR', -S(O)R', -SO2R', -SO2(OR'), -SO2NR'2, -P(O)(OR')2, -P(O)R'(OR'), -P(O)R'2, -NO2, -CN, -OCN, -SCN, -NCO, -NCS, -NR'-NR'R', -N, -N=C=N-R', -SO2Cl, -C(O)Cl, 및 에폭사이드기는 각각 독립적으로 -(CH2) n - 링커에 의해 이들이 탄소 원자에 부착되는 탄소 원자에 연결되고, 여기서 식 중, n은 1, 2, 또는 3이고; 또는 직접적으로 인접한 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, 및 R10 기의 1 또는 2개의 쌍은 상호연결되어 5- 내지 6-원 치환된 또는 비치환된 카보사이클릭 또는 질소-함유 고리를 형성하고; 여기서 R'는 독립적으로 각각의 경우에 H, C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C2-C6 알케닐, C5-C6 사이클로알케닐, C2-C6 알키닐, C5-C6 아릴, 헤테로사이클릴, 또는 헤테로아릴이거나, 또는 여기서 동일한 원자에 부착된 2개의 R' 기는 상호연결되어 3- 내지 6-원 고리를 형성한다.
화학식 (I)에서 기 L1 및 L2는 독립적으로 -(CH2) p - (식 중, p는 1, 2, 또는 3의 값임)로부터 선택된 링커이다. 화학식 (I)에서 하첨자 r 및 s는 독립적으로 0 또는 1이다. r이 0이거나 또는 s가 0인 경우, L1 또는 L2는 각각 존재하지 않고, 이는 각각의 방향족 고리와 거대고리 사이의 직접 결합을 야기한다.
일 양태에서, 하기 화학식 (II)으로 표시되는 표적 조성물이 제공된다:
화학식 (II)에서, A1-A10, M, L1, L2, r, 및 s는 R1-R10 중 적어도 하나가 선택적 암 세포 표적 기이거나 또는 이를 포함하는 것을 제외하고 본원의 임의의 구현예에 대해 제공되는 것과 동일한 의미를 가진다.
다른 양태에서, 화학식 (I) 및/또는 화학식 (II)에 따른 조성물의 제조 방법이 제공된다.
다른 양태에서, 또한 본 기술은 본원에 개시된 화학식 II의 화합물 (또는 이의 약학적으로 허용가능한 염)의 구현예 중 임의의 하나 및 약학적으로 허용가능한 캐리어 또는 하나 이상의 부형제 또는 충전제를 포함하는 조성물 (예를 들어, 약학적 조성물) 및 약제를 제공한다.
다른 양태에서, 본 기술은 암을 갖는 대상체에게 화학식 (II)에 따른 표적 조성물의 유효량을 투여하는 것에 의한 암의 치료 방법을 제공한다.
도 1a 및 1b는 [La(H매크로파)(H2O)]·(ClO4)2의 x-선 결정 구조(도 1a, 측면도; 도 2b, 상면도)을 보여준다. 도 1c 및 1d는 [Lu(매크로파)]·ClO4·DMF의 x-선 결정 구조(도 1c, 측면도; 도 1d, 상면도)를 보여준다. 타원체는 50% 확률 수준으로 도시된다. 탄소에 부착된 수소 원자 및 반대음이온은 명확성을 위해 생략된다.
도 2a-c는 마우스로의 정맥 주사 이후 선택된 기관에 대한 225Ac(NO3)3 (도 2a), [225Ac(매크로파)]+ (도 2b), 및 [225Ac(DOTA)]- (도 2c)의 체내분포를 보여준다. 성체 C57BL/6 마우스는 주사 이후 15분, 1시간, 또는 5시간에 희생시켰다. 각 시점에 대한 값은 평균 % ID/g ± 1 SD로서 주어진다.
하기 용어가 하기 정의된 바와 같이 전반에서 사용된다.
본원 및 첨부된 청구항에서 사용되는 바와 같이, 구성요소를 기술하는 맥락에서 (특히 하기 청구항의 맥락에서) 단수 관사("a" 및 "an" 및 "the") 및 단수 지시대상은 본원에 달리 나타내거나 또는 문맥에서 명확하게 모순되지 않는 한, 단수와 복수 모두를 포괄하는 것으로 해석되어야 한다. 본원에 달리 나타내지 않는 한, 본원의 값의 범위의 언급은 단순히 상기 범위 내에 속하는 각 개별적인 값을 개별적으로 지칭하는 속기 방법으로서 역할을 하는 것으로 의도되며, 각 별개의 값은 본원에 개별적으로 인용되는 것처럼 명세서에 편입된다. 본원에 기재된 모든 방법은 본원에 달리 나타내거나 또는 맥락에서 분명하게 달리 모순되지 않는 한, 임의의 적합한 순서로 수행될 수 있다. 본원에 제공되는 임의의 그리고 모든 예, 또는 예시적 표현 (예를 들어, "예컨대")의 사용은 단순히 구현예를 잘 설명하기 위한 것으로 의도되며, 달리 언급하지 않는 한, 청구범위에 대한 제한을 부여하지 않는다. 본 명세서에서의 어떠한 표현도 청구되지 않은 구성요소를 필수적으로 나타내는 것으로 해석해서는 안된다.
본원에 사용되는 바와 같은 "약"은 당업자에 의해 이해될 것이며, 이것이 사용되는 맥락에 따라 일정 범위로 변화될 것이다. 당업자에게 명확하지 않은 용어의 사용이 있는 경우, 그 용어가 사용되는 맥락을 고려하여, "약"은 특정 용어의 최대 플러스 또는 마이너스 10%를 의미할 것이다.
일반적으로, 특정 원소 예컨대 수소 또는 H에 대한 언급은 그 원소의 모든 동위 원소를 포함하는 것을 의미한다. 예를 들어, R 기가 수소 또는 H를 포함하는 것으로 정의되는 경우, 이는 또한 중수소 및 삼중 수소를 포함한다. 방사성 동위원소 예컨대 삼중 수소, C14, P32 및 S35를 포함하는 화합물은 따라서 본 기술의 범위 내에 있다. 이러한 표지를 화합물에 삽입시키기 위한 과정은 본원의 개시내용에 기초하여 당업자에게 쉽게 이해될 것이다.
일반적으로, "치환된"은 본원에 포함된 수소 원자에 대한 하나 이상의 결합이 비-수소 또는 비-탄소 원자에 대한 결합으로 대체되는 하기에 정의된 바와 같은 유기기 (예를 들어, 알킬기)를 지칭한다. 또한, 치환된 기는 탄소(들) 또는 수소(들) 원자에 대한 하나 이상의 결합이 헤테로원자에 대한 이중 또는 삼중 결합을 포함하는 하나 이상의 결합으로 대체되는 기를 포함한다. 따라서, 치환된 기는 달리 구체화되지 않는 한, 하나 이상의 치환기로 치환된다. 일부 구현예에서, 치환된 기는 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 치환기로 치환된다. 치환기의 예는 하기를 포함한다: 할로겐 (즉, F, Cl, Br, 및 I); 하이드록실; 알콕시, 알케녹시, 아릴옥시, 아르알킬옥시, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로사이클릴옥시, 및 헤테로사이클릴알콕시기; 카보닐 (옥소); 카복실레이트; 에스테르; 우레탄; 옥심; 하이드록실아민; 알콕시아민; 아르알콕시아민; 티올; 설파이드; 설폭사이드; 설폰; 설포닐; 펜타플루오로설파닐 (즉, SF5), 설폰아미드; 아민; N-산화물; 하이드라진; 하이드라자이드; 하이드라존; 아자이드; 아미드; 우레아; 아미딘; 구아니딘; 엔아민; 이미드; 이소시아네이트; 이소티오시아네이트; 시아네이트; 티오시아네이트; 이민; 니트로기; 니트릴 (즉, CN); 등.
치환된 고리기 예컨대 치환된 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴 및 헤테로아릴기는 또한 수소 원자에 대한 결합이 탄소 원자에 대한 결합으로 대체되는 고리 및 고리계를 포함한다. 따라서, 치환된 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴 및 헤테로아릴기는 또한 아래에 정의된 바와 같은 치환된 또는 비치환된 알킬, 알케닐, 및 알키닐기로 치환될 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, 기의 앞에 사용되는 경우의 Cm-Cn, 예컨대 C1-C12, C1-C8, 또는 C1-C6은 m 내지 n개의 탄소 원자를 함유하는 이 기를 지칭한다.
알킬기는 1 내지 12개의 탄소 원자, 전형적으로 1 내지 10개의 탄소 또는, 일부 구현예에서, 1 내지 8개, 1 내지 6개, 또는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 및 분지쇄 알킬기를 포함한다. 직쇄 알킬기의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, n-펜틸, n-헥실, n-헵틸, 및 n-옥틸기와 같은 기를 포함한다. 분지형 알킬기의 예는 비제한적으로, 이소프로필, 이소-부틸, sec-부틸, tert-부틸, 네오펜틸, 이소펜틸, 및 2,2-디메틸프로필기를 포함한다. 알킬기는 치한되거나 또는 비치환될 수 있다. 대표적인 치환된 알킬기는 1회 이상 상기에 열거된 것과 같은 치환기로 치환될 수 있고, 이는 비제한적으로 할로알킬 (예를 들어, 트리플루오로메틸), 하이드록시알킬, 티오알킬, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬, 알콕시알킬, 카복시알킬 등을 포함한다.
사이클로알킬기는 고리(들) 내의 3 내지 12개의 탄소 원자, 또는 일부 구현예에서, 3 내지 10개, 3 내지 8개, 또는 3 내지 4개, 5, 또는 6개의 탄소 원자를 갖는 모노-, 비- 또는 트리사이클릭 알킬기를 포함한다. 예시적인 모노사이클릭 사이클로알킬기는 비제한적으로, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 및 사이클로옥틸기를 포함한다. 일부 구현예에서, 사이클로알킬기는 3 내지 8개의 고리원을 가지고, 반면에 다른 구현예에서, 고리 탄소 원자의 수는 3 내지 5, 3 내지 6, 또는 3 내지 7의 범위이다. 비- 및 트리사이클릭 고리계는 가교된 사이클로알킬기 및 융합된 고리, 예컨대, 비제한적으로, 바이사이클로[2.1.1]헥산, 아다만틸, 데칼리닐 등 모두를 포함한다. 사이클로알킬기는 치환되거나 또는 비치환될 수 있다. 치환된 사이클로알킬기는 1회 이상 상기 정의된 바와 같은 비-수소 및 비-탄소 기로 치환될 수 있다. 그러나, 치환된 사이클로알킬기는 또한 상기 정의된 바와 같은 직쇄 또는 분지쇄 알킬기로 치환된 고리를 포함한다. 상기 열거된 것과 같은 치환기로 치환될 수 있는, 비제한적으로 2,2-, 2,3-, 2,4- 2,5- 또는 2,6-이치환된 사이클로헥실기와 같이 대표적인 치환된 사이클로알킬기는 일-치환될 수 있거나 또는 일치환 초과로 치환될 수 있다.
사이클로알킬알킬기는 알킬기의 수소 또는 탄소 결합이 상기 정의된 바와 같은 사이클로알킬기에 대한 결합으로 대체되는 상기 정의된 바와 같은 알킬기이다. 일부 구현예에서, 사이클로알킬알킬기는 4 내지 16개의 탄소 원자, 4 내지 12개의 탄소 원자, 전형적으로 4 내지 10개의 탄소 원자를 가진다. 사이클로알킬알킬기는 치환되거나 또는 비치환될 수 있다. 치환된 사이클로알킬알킬기는 알킬, 사이클로알킬 또는 상기 기의 알킬 및 사이클로알킬 부분 모두에서 치환될 수 있다. 대표적인 치환된 사이클로알킬알킬기는 일치환되거나 일치환 초과로 치환될 수 있고, 예컨대, 비제한적으로, 상기에 열거된 것과 같은 치환기로 일-, 이- 또는 삼-치환될 수 있다.
알케닐기는 상기 정의된 바와 같이 직쇄 및 분지쇄 알킬기를 포함하고, 단, 적어도 하나의 이중 결합은 2개의 탄소 원자 사이에 존재한다. 알케닐기는 2 내지 12개의 탄소 원자, 2 내지 10개의 탄소 또는, 일부 구현예에서, 2 내지 8개, 2 내지 6개, 또는 2 내지 4개의 탄소 원자를 가진다. 일부 구현예에서, 알케닐기는 1, 2, 또는 3개의 탄소-탄소 이중 결합을 가진다. 그 예는 그 중에서도 비제한적으로 비닐, 알릴, -CH=CH(CH3), -CH=C(CH3)2, -C(CH3)=CH2, -C(CH3)=CH(CH3), -C(CH2CH3)=CH2를 포함한다. 알케닐기는 치환되거나 또는 비치환될 수 있다. 대표적인 치환된 알케닐기는 일치환되거나 또는 일치환 초과로 치환될 수 있고, 예컨대, 비제한적으로, 상기에 열거된 것과 같은 치환기로 일-, 이- 또는 삼-치환될 수 있다.
사이클로알케닐기는 2개의 탄소 원자 사이에 적어도 하나의 이중 결합을 갖는 상기 정의된 바와 같은 사이클로알킬기를 포함한다. 사이클로알케닐기는 치환되거나 또는 비치환될 수 있다. 일부 구현예에서, 사이클로알케닐기는 1, 2, 또는 3개의 이중 결합을 가질 수 있으나, 방향족 화합물을 포함하지 않는다. 사이클로알케닐기는 4 내지 14개의 탄소 원자, 또는, 일부 구현예에서, 5 내지 14개의 탄소 원자, 5 내지 10개의 탄소 원자, 또는 심지어 5, 6, 7, 또는 8개의 탄소 원자를 가진다. 사이클로알케닐기의 예는 사이클로헥세닐, 사이클로펜테닐, 사이클로헥사디에닐, 사이클로부타디에닐, 및 사이클로펜타디에닐을 포함한다.
사이클로알케닐알킬기는 알킬기의 수소 또는 탄소 결합이 상기 정의된 바와 같은 사이클로알케닐기에 대한 결합으로 대체되는 알킬기이다. 사이클로알케닐알킬기는 치환되거나 또는 비치환될 수 있다. 치환된 사이클로알케닐알킬기는 알킬, 사이클로알케닐 또는 상기 기의 알킬 및 사이클로알케닐 부분 모두에서 치환될 수 있다. 대표적인 치환된 사이클로알케닐알킬기는 1회 이상 상기에 열거된 것과 같은 치환기로 치환될 수 있다.
알키닐기는 상기 정의된 바와 같은 직쇄 및 분지쇄 알킬기를 포함하고, 단, 적어도 하나의 삼중 결합이 2개의 탄소 원자 사이에 존재한다. 알키닐기는 2 내지 12개의 탄소 원자, 전형적으로 2 내지 10개의 탄소 또는, 일부 구현예에서, 2 내지 8개, 2 내지 6개, 또는 2 내지 4개의 탄소 원자를 가진다. 일부 구현예에서, 알키닐기는 1, 2, 또는 3개의 탄소-탄소 삼중 결합을 가진다. 그 예는 그 중에서도 비제한적으로 -C≡CH, -C≡CCH3, -CH2C≡CCH3, -C≡CCH2CH(CH2CH3)2를 포함한다. 알키닐기는 치환되거나 또는 비치환될 수 있다. 대표적인 치환된 알키닐기는 일치환되거나 또는 일치환 초과로 치환될 수 있고, 예컨대, 비제한적으로, 상기에 열거된 것과 같은 치환기로 일-, 이- 또는 삼-치환될 수 있다.
아릴기는 헤테로원자를 함유하지 않는 사이클릭 방향족 탄화수소이다. 아릴기는 모노사이클릭, 비사이클릭 및 트리사이클릭 고리계를 포함한다. 따라서, 아릴기는 비제한적으로, 페닐, 아줄레닐, 헵타레닐, 바이페닐, 플루오레닐, 펜안트레닐, 안트라세닐, 인데닐, 인다닐, 펜타레닐, 및 나프틸기를 포함한다. 일부 구현예에서, 아릴기는 6-14개의 탄소, 그리고 다른 형태로 기의 고리 부분에 6 내지 12개 또는 심지어 6-10개의 탄소 원자를 함유한다. 일부 구현예에서, 아릴기는 페닐 또는 나프틸이다. 아릴기는 치환되거나 또는 비치환될 수 있다. 어구 "아릴기"는 융합된 고리, 예컨대 융합된 방향족-지방족 고리계 (예를 들어, 인다닐, 테트라하이드로나프틸 등)을 함유하는 기를 포함한다. 대표적인 치환된 아릴기는 일치환되거나 또는 일치환 초과로 치환될 수 있다. 예를 들어, 일치환된 아릴기는 비제한적으로, 2-, 3-, 4-, 5-, 또는 6-치환된 페닐 또는 나프틸기를 포함하고, 이는 상기에 열거된 것과 같은 치환기로 치환될 수 있다.
아르알킬기는 알킬기의 수소 또는 탄소 결합이 상기 정의된 바와 같은 아릴기에 대한 결합으로 대체되는 상기 정의된 바와 같은 알킬기이다. 일부 구현예에서, 아르알킬기는 7 내지 16개의 탄소 원자, 7 내지 14개의 탄소 원자, 또는 7 내지 10개의 탄소 원자를 함유한다. 아르알킬기는 치환되거나 또는 비치환될 수 있다. 치환된 아르알킬기는 알킬, 아릴 또는 상기 기의 알킬 및 아릴 부분 모두에서 치환될 수 있다. 대표적인 아르알킬기는 비제한적으로 벤질 및 펜에틸기 및 융합된 (사이클로알킬아릴)알킬기 예컨대 4-인다닐에틸을 포함한다. 대표적인 치환된 아르알킬기는 1회 이상 예컨대 상기에 열거된 것과 같은 치환기로 치환될 수 있다.
헤테로사이클릴기는 이 중 하나 이상이 헤테로원자 예컨대, 비제한적으로 N, O, 및 S인 3개 이상의 고리원을 함유하는 방향족 (또한 일명 헤테로아릴) 및 비-방향족 고리 화합물을 포함한다. 일부 구현예에서, 헤테로사이클릴기는 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유한다. 일부 구현예에서, 헤테로사이클릴기는 3 내지 16개의 고리원을 갖는 모노-, 비- 및 트리사이클릭 고리를 포함하고, 반면 다른 이러한 기는 3 내지 6개, 3 내지 10개, 3 내지 12개, 또는 3 내지 14개의 고리원을 가진다. 헤테로사이클릴기는 예컨대, 예를 들어, 이미다졸릴, 이미다졸리닐 및 이미다졸리디닐기와 같이 방향족, 부분적으로 불포화된 및 포화된 고리계를 포함한다. 어구 "헤테로사이클릴기"는 융합된 방향족 및 비-방향족 기, 예컨대, 예를 들어, 벤조트리아졸릴, 2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥시닐, 및 벤조[1,3]디옥솔릴을 포함하는 것을 비롯하여 융합된 고리 종을 포함한다. 또한, 상기 어구는 헤테로원자를 함유하는 가교된 폴리사이클릭 고리계, 예컨대, 비제한적으로, 퀴누클리딜을 포함한다. 헤테로사이클릴기는 치환되거나 또는 비치환될 수 있다. 헤테로사이클릴기는 비제한적으로, 아지리디닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 티아졸리디닐, 테트라하이드로티오페닐, 테트라하이드로푸라닐, 디옥솔릴, 푸라닐, 티오페닐, 피롤릴, 피롤리닐, 이미다졸릴, 이미다졸리닐, 피라졸릴, 피라졸리닐, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 티아졸리닐, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 피페리딜, 피페라지닐, 모폴리닐, 티오모폴리닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 옥사티안, 디옥실, 디티아닐, 피라닐, 피리딜, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 트리아지닐, 디하이드로피리딜, 디하이드로디티이닐, 디하이드로디티오닐, 호모피페라지닐, 퀴누클리딜, 인돌릴, 인돌리닐, 이소인돌릴,아자인돌릴 (피롤로피리딜), 인다졸릴, 인돌리지닐, 벤조트리아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 벤즈티아졸릴, 벤즈옥사디아졸릴, 벤즈옥사지닐, 벤조디티이닐, 벤족사티이닐, 벤조티아지닐, 벤즈옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 벤조[1,3]디옥솔릴, 피라졸로피리딜, 이미다조피리딜 (아자벤즈이미다졸릴), 트리아졸로피리딜, 이속사졸로피리딜, 퓨리닐, 크산티닐, 아데니닐, 구아니닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴놀리지닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 나프티리디닐, 프테리디닐, 티아나프틸, 디하이드로벤조티아지닐, 디하이드로벤조푸라닐, 디하이드로인돌릴, 디하이드로벤조디옥시닐, 테트라하이드로인돌릴, 테트라하이드로인다졸릴, 테트라하이드로벤즈이미다졸릴, 테트라하이드로벤조트리아졸릴, 테트라하이드로피롤로피리딜, 테트라하이드로피라졸로피리딜, 테트라하이드로이미다조피리딜, 테트라하이드로트리아졸로피리딜, 및 테트라하이드로퀴놀리닐기를 포함한다. 대표적인 치환된 헤테로사이클릴기는 비제한적으로, 2-, 3-, 4-, 5-, 또는 6-치환되거나, 또는 상기에 열거된 것과 같은 다양한 치환기로 2치환된 피리딜 또는 모폴리닐기와 같이 일치환되거나 또는 일치환 초과로 치환될 수 있다.
헤테로아릴기는 이 중 하나 이상이 헤테로원자 예컨대, 비제한적으로, N, O, 및 S인 5개 이상의 고리원을 함유하는 방향족 고리 화합물이다. 헤테로아릴기는 비제한적으로, 예컨대 피롤릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 티오페닐, 벤조티오페닐, 푸라닐, 벤조푸라닐, 인돌릴, 아자인돌릴 (피롤로피리디닐), 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 이미다조피리디닐 (아자벤즈이미다졸릴), 피라졸로피리디닐, 트리아졸로피리디닐, 벤조트리아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 이미다조피리디닐, 이속사졸로피리디닐, 티아나프틸, 퓨리닐, 크산티닐, 아데니닐, 구아니닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 및 퀴나졸리닐기와 같은 기를 포함한다. 헤테로아릴기는 인돌릴기와 같이 모든 고리가 방향족인 융합된 고리 화합물을 포함하고, 2,3-디하이드로 인돌릴기와 같이 고리 중 단 하나가 방향족인 융합된 고리 화합물을 포함한다. 헤테로아릴기는 치환되거나 또는 비치환될 수 있다. 따라서, 어구 "헤테로아릴기"는 융합된 고리 화합물을 포함할 뿐만 아니라 알킬기와 같이 고리원 중 하나에 결합된 다른 기를 갖는 헤테로아릴기를 포함한다. 대표적인 치환된 헤테로아릴기는 1회 이상 상기에 열거된 것과 같은 다양한 치환기로 치환될 수 있다.
헤테로사이클릴알킬기는 알킬기의 수소 또는 탄소 결합이 상기 정의된 바와 같은 헤테로사이클릴기에 대한 결합으로 대체되는 상기 정의된 바와 같은 알킬기이다. 헤테로사이클릴알킬기는 치환되거나 또는 비치환될 수 있다. 치환된 헤테로사이클릴알킬기는 알킬, 헤테로사이클릴 또는 상기 기의 알킬 및 헤테로사이클릴 부분 모두에서 치환될 수 있다. 대표적인 헤테로사이클릴 알킬기는 비제한적으로, 모폴린-4-일-에틸, 푸란-2-일-메틸, 이미다졸-4-일-메틸, 피리딘-3-일-메틸, 테트라하이드로푸란-2-일-에틸, 및 인돌-2-일-프로필을 포함한다. 대표적인 치환된 헤테로사이클릴알킬기는 1회 이상 상기에 열거된 것과 같은 치환기로 치환될 수 있다.
헤테로아르알킬기는 알킬기의 수소 또는 탄소 결합은 상기 정의된 바와 같은 헤테로아릴기에 대한 결합으로 대체되는 상기 정의된 바와 같은 알킬기이다. 헤테로아르알킬기는 치환되거나 또는 비치환될 수 있다. 치환된 헤테로아르알킬기는 알킬, 헤테로아릴 또는 상기 기의 알킬 및 헤테로아릴 부분 모두에서 치환될 수 있다. 대표적인 치환된 헤테로아르알킬기는 1회 이상 상기에 열거된 것과 같은 치환기로 치환될 수 있다.
본 기술의 화합물 내의 2개 이상의 부착점(즉, 2가, 3가, 또는 다가)을 갖는 본원에 기재된 기는 접미사, "엔(ene)"을 사용하여 표시된다. 예를 들어, 2가 알킬기는 알킬렌기이고, 2가 아릴기는 아릴렌기이고, 2가 헤테로아릴기는 2가 헤테로아릴렌기이고 기타 마찬가지이다. 본 기술의 화합물에 대한 단일 부착점을 갖는 치환된 기는 "엔" 표시를 사용하여 지칭되지 않는다. 따라서, 예를 들어, 클로로에틸은 클로로에틸렌으로서 본원에 언급되어 있다. 이러한 기는 추가로 치환되거나 또는 비치환될 수 있다.
알콕시기는 수소 원자에 대한 결합이 상기 정의된 바와 같은 치환된 또는 비치환된 알킬기의 탄소 원자에 대한 결합으로 대체되는 하이드록실기 (-OH)이다. 선형 알콕시기의 예는 비제한적으로 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 펜톡시, 헥소시 등을 포함한다. 분지형 알콕시기의 예는 비제한적으로 이소프로폭시, sec-부톡시, tert-부톡시, 이소펜톡시, 이소헥속시 등을 포함한다. 사이클로알콕시기의 예는 비제한적으로 사이클로프로필옥시, 사이클로부틸옥시, 사이클로펜틸옥시, 사이클로헥실옥시 등을 포함한다. 알콕시기는 치환되거나 또는 비치환될 수 있다. 대표적인 치환된 알콕시기는 1회 이상 상기에 열거된 것과 같은 치환기로 치환될 수 있다.
본원에 사용되는 용어 "알카노일" 및 "알카노일옥시"는 각각 -C(O)-알킬 및 -O-C(O)-알킬기로 지칭될 수 있고, 여기서 일부 구현예에서, 알카노일 또는 알카노일옥시기 각각은 2-5개의 탄소 원자를 함유한다. 유사하게는, 용어 "아릴로일" 및 "아릴로일옥시"는 각각 -C(O)-아릴 및 -O-C(O)-아릴기를 지칭한다.
용어 "아릴옥시" 및 "아릴알콕시"는 각각 산소 원자에 결합된 치환되거나 또는 비치환된 아릴기 및 알킬에서 산소 원자에 결합된 치환되거나 또는 비치환된 아르알킬기를 지칭한다. 그 예는 비제한적으로 페녹시, 나프틸옥시, 및 벤질옥시를 포함한다. 대표적인 치환된 아릴옥시 및 아릴알콕시기는 1회 이상 상기에 열거된 것과 같은 치환기로 치환될 수 있다.
본원에 사용되는 용어 "카복실산"은 -C(O)OH 기를 갖는 화합물을 지칭한다. 본원에 사용되는 용어 "카복실레이트"는 -C(O)O- 기를 지칭한다. "보호된 카복실레이트"는 -C(O)O-G (식 중, G는 카복실레이트 보호기임)를 지칭한다. 카복실레이트 보호기는 당해 분야의 숙련가에게 잘 알려져 있다. 카복실레이트기 작용성을 위한 보호기의 광범위한 목록은 문헌[Protective Groups in Organic Synthesis, Greene, T.W.; Wuts, P. G. M., John Wiley & Sons, New York, NY, (3rd Edition, 1999)]에서 찾을 수 있고, 이는 이에 제시된 절차를 사용하여 추가되거나 또는 제거될 수 있고, 이는 본원에 전체적으로 제시된 것과 같이 임의의 그리고 모든 목적을 위해 그 전문이 본원에 참조로 포함되어 있다.
본원에 사용되는 용어 "에스테르"는 -COOR70 기를 지칭한다. R70은 본원에 정의된 바와 같은 치환된 또는 비치환된 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴알킬 또는 헤테로사이클릴기이다.
용어 "아미드" (또는 "아미도")는 C- 및 N-아미드 기, 즉, 각각 -C(O)NR71R72, 및 -NR71C(O)R72 기를 포함한다. R71 및 R72는 독립적으로 본원에 사용되는 바와 같이 수소, 또는 치환된 또는 비치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴알킬 또는 헤테로사이클릴기이다. 따라서, 아미도기는 카바모일기 (-C(O)NH2) 및 포름아미드기 (-NHC(O)H)를 포함한다. 일부 구현예에서, 아미드는 -NR71C(O)-(C1-5 알킬)이고, 상기 기는 "카보닐아미노"로 지칭된고, 다른 아미드는 -NHC(O)-알킬이고, 상기 기는 "알카노일아미노"로 지칭된다.
본원에 사용되는 바와 같은 용어 "니트릴" 또는 "시아노"는 -CN 기를 지칭한다.
우레탄기는 N- 및 O-우레탄기, 즉, 각각 -NR73C(O)OR74 및 -OC(O)NR73R74 기를 포함한다. R73 및 R74는 독립적으로 본원에서 사용되는 바와 같이 치환된 또는 비치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴알킬, 또는 헤테로사이클릴기이다. 또한, R73은 H일 수 있다.
본원에 사용되는 바와 같은 용어 "아민" (또는 "아미노")은 -NR75R76 기를 지칭하고, 여기서 R75 및 R76은 독립적으로 본원에 정의된 바와 같은 수소, 또는 치환된 또는 비치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴알킬 또는 헤테로사이클릴기이다. 일부 구현예에서, 아민은 알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 또는 알킬아릴아미노이다. 다른 구현예에서, 아민은 NH2, 메틸아미노, 디메틸아미노, 에틸아미노, 디에틸아미노, 프로필아미노, 이소프로필아미노, 페닐아미노, 또는 벤질아미노이다.
용어 "설폰아미도"는 S- 및 N-설폰아미드 기, 즉, 각각 -SO2NR78R79 및 -NR78SO2R79 기를 포함한다. R78 및 R79는 독립적으로 본원에 정의된 바와 같은 수소, 또는 치환된 또는 비치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴알킬, 또는 헤테로사이클릴기이다. 따라서, 설폰아미도기는 비제한적으로 설파모일기 (-SO2NH2)를 포함한다. 본원의 일부 구현예에서, 설폰아미도는 -NHSO2-알킬이고, "알킬설포닐아미노" 기로서 지칭된다.
용어 "티올"은 -SH 기로 지칭되고, 한편 설파이드는 -SR80 기를 포함하고, 설폭사이드는 -S(O)R81 기를 포함하고, 설폰은 -SO2R82 기를 포함하고, 설포닐은 -SO2OR83을 포함한다. R80, R81, R82, 및 R83은 각각 독립적으로 본원에 정의된 바와 같이 치환된 또는 비치환된 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴 아르알킬, 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클릴알킬기이다. 일부 구현예에서, 설파이드는 알킬티오기, -S-알킬이다.
용어 "우레아"는 -NR84-C(O)-NR85R86 기를 지칭한다. R84, R85, 및 R86 기는 독립적으로 본원에 정의된 바와 같은 수소, 또는 치환된 또는 비치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴, 또는 헤테로사이클릴알킬기이다.
용어 "아미딘"은 -C(NR87)NR88R89 및 -NR87C(NR88)R89를 지칭하고, 식 중, R87, R88, 및 R89는 각각 독립적으로 본원에 정의된 바와 같은 수소, 또는 치환된 또는 비치환된 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴 아르알킬, 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클릴알킬기이다.
용어 "구아니딘"은 -NR90C(NR91)NR92R93을 지칭하고, 식 중, R90, R91, R92 및 R93은 각각 독립적으로 본원에 정의된 바와 같은 수소, 또는 치환된 또는 비치환된 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴 아르알킬, 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클릴알킬기이다.
용어 "엔아민"은 -C(R94)=C(R95)NR96R97 및 -NR94C(R95)=C(R96)R97을 지칭하고, 식 중, R94, R95, R96 및 R97은 각각 독립적으로 본원에 정의된 바와 같은 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴 아르알킬, 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클릴알킬기이다.
본원에 사용되는 바와 같은 용어 "할로겐" 또는 "할로"는 브롬, 염소, 불소, 또는 요오드를 지칭한다. 일부 구현예에서, 할로겐은 불소이다. 다른 구현예에서, 할로겐은 염소 또는 브롬이다.
본원에 사용되는 바와 같은 용어 "하이드록실"은 -OH 또는 그것의 이온화 형태, -O-로 지칭될 수 있다.
용어 "이미드"는 -C(O)NR98C(O)R99를 지칭하고, 식 중, R98 및 R99는 각각 독립적으로 본원에 정의된 바와 같은 수소, 또는 치환된 또는 비치환된 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴 아르알킬, 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클릴알킬기이다.
용어 "이민"은 -CR100(NR101) 및 -N(CR100R101) 기를 지칭하고, 식 중, R100 및 R101은 각각 독립적으로 본원에 정의된 바와 같은 수소 또는 치환된 또는 비치환된 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴 아르알킬, 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클릴알킬기이고, 단, R100 및 R101 둘 모두는 동시에 수소가 아니다.
본원에 사용되는 바와 같은 용어 "니트로"는 -NO2 기를 지칭한다.
본원에 사용되는 바와 같은 용어 "트리플루오로메틸"은 -CF3를 지칭한다.
본원에 사용되는 바와 같은 용어 "트리플루오로메톡시"는 -OCF3를 지칭한다.
용어 "아지도"는 -N3를 지칭한다.
용어 "트리알킬 암모늄"은 -N(알킬)3 기를 지칭한다. 트리알킬암모늄기는 양전하로 하전되고, 이에 따라 전형적으로 연관된 음이온, 예컨대 할로겐 음이온을 가진다.
용어 "트리플루오로메틸디아지리도"는 를 지칭한다.
용어 "이소시아노"는 -NC를 지칭한다.
용어 "이소티오시아노"는 -NCS를 지칭한다.
용어 "펜타플루오로설파닐"은 -SF5를 지칭한다.
당업자에게 이해될 것인 바와 같이, 임의의 그리고 모든 목적을 위해, 특히 기재된 설명을 제공하는 것과 관련하여, 본원에 개시된 모든 범위는 또는 임의의 그리고 모든 가능한 하위범위 및 이의 하위범위의 조합을 포괄한다. 임의의 열거된 범위는 동일 범위를 적어도 동등한 1/2, 1/3, 1/4, 1/5, 1/10 등으로 나누어지는 것을 충분하게 기술하고 가능하게 하는 것으로 쉽게 인식될 것이다. 비제한적인 예로서, 본원에 논의된 각각의 범위는 하위 1/3, 중간 1/3 및 상위 1/3로 쉽게 나누어질 수 있다. 또한, 당업자에 의해 이해될 것인 바와 같이, 모든 표현 예컨대 "최대", "적어도", "초과", "미만" 등은 인용된 수치를 포함하고, 상기 논의된 바와 같이 하위범위로 이후 나누어질 수 있는 범위를 지칭한다. 마지막으로, 당업자에 의해 이해될 것인 바와 같이, 범위의 각 개개의 구성원을 포함한다. 따라서, 예를 들어, 1-3개의 원자를 갖는 그룹은 1, 2, 또는 3개의 원자를 갖는 그룹을 지칭한다. 유사하게는, 1-5개의 원자를 갖는 그룹은 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 원자를 갖는 그룹 등을 지칭한다.
본원에 기재된 화합물의 약학적으로 허용가능한 염은 본 기술의 범위 내에 있고, 원하는 약리적 활성을 보유하고, 생물학적으로 바람직한 (예를 들어, 염은 지나치게 독성, 알러지성, 또는 자극적이 아니며, 생체이용가능한 것임) 산 또는 염기 부가염을 포함한다. 본 기술의 화합물이 염기성 기, 예를 들어, 아미노기를 가지는 경우, 약학적으로 허용가능한 염은 무기산 (예컨대 염산, 하이드로붕산(hydroboric acid), 질산, 황산, 및 인산), 유기산 (예를 들어, 알기네이트, 포름산, 아세트산, 벤조산, 글루콘산, 푸마르산, 옥살산, 타르타르산, 락트산, 말레산, 시트르산, 석신산, 말산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산, 나프탈렌 설폰산, 및 p-톨루엔설폰산) 또는 산성 아미노산 (예컨대 아스파르트산 및 글루탐산)으로 형성될 수 있다. 본 기술의 화합물이 산성 기 예컨대 예를 들어, 카복실산기를 가지는 경우, 이는 금속, 예컨대 알칼리 및 알칼리토 금속 (예를 들어, Na+, Li+, K+, Ca2+, Mg2+, Zn2+), 암모니아 또는 유기 아민 (예를 들어 디사이클로헥실아민, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 피리딘, 피콜린, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민) 또는 염기성 아미노산 (예를 들어, 아르기닌, 라이신 및 오르니틴)과 함께 염을 형성할 수 있다. 이러한 염은 화합물의 단리 및 정제 과정에서 원위치에서 또는 이의 유리 염기 또는 유리 산 형태로의 정제된 화합물을 각각 적절한 산 또는 염기와 별도로 반응시키고, 이에 따라 형성된 염을 단리하는 것에 의해 제조될 수 있다.
당업자는 본 기술의 화합물이 호변이성질체성, 형태적 이성질체성, 기하 이성질체성 및/또는 입체이성질체성의 현상을 나타낼 수 있다. 명세서 및 청구항 내의 화학식은 가능한 호변이성질체, 형태적 이성질체, 입체화학적 또는 기하 이성질체 형태 중 단 하나를 나타낼 수 있기 때문에, 본 기술은 본원에 기재된 유용성 중 하나 이상을 갖는 화합물의 임의의 호변이성질체성, 형태적 이성질체, 입체화학적 및/또는 기하 이성질체뿐만 아니라 이러한 다양한 상이한 형태의 혼합물을 포괄한다.
"호변이성질체"는 서로 평형화되는 평형 상태에 있는 화합물의 이성질체 형태를 지칭한다. 이성질체 형태의 존재 및 농도는 화합물이 발견되는 환경에 좌우될 것이고, 예를 들어 화합물이 고체이거나 또는 유기 용액 또는 수용액에 존재하는지 여부에 따라 상이할 수 있다. 예를 들어, 수용액에서, 퀴나졸리논은 하기 이성질체 형태를 나타낼 수 있고, 이는 하기의 각각의 다른 호변이성질체로 지칭된다:
다른 예에서, 구아니딘은 양성자성 유기 용액에서의 하기 이성질체 형태를 나타낼 수 있고, 이는 또한 하기의 각각의 다른 호변이성질체로 지칭된다:
구조식에 의해 화합물을 나타내는 한계 때문에, 본원에 기재된 화합물의 모든 화학식은 모든 호변이성질체 형태의 화합물을 나타내며 본 기술의 범위 내에 있는 것으로 이해되어야 한다.
화합물의 입체이성질체 (또한 광학 이성질체로도 알려짐)는 특정 입체화학이 명확하게 나타내지 않는 한, 구조의 모든 키랄, 부분입체이성질체 및 라세미 형태를 포함한다. 따라서, 본 기술에 사용된 화합물은 도식으로부터 자명한 바와 같이 임의의 또는 모든 비대칭 원자에서 농축된 또는 분해된 광학 이성질체를 포함한다. 라세미 및 부분입체이성질체 혼합물 둘 모두뿐만 아니라 개별적인 광학 이성질체는 그의 거울상 이성질체 또는 부분입체이성질체 파트너가 실질적으로 없도록 분리되거나 또는 합성될 수 있으며, 이러한 입체이성질체는 모두 본 기술의 범위 내에 있다.
본 기술의 화합물은 용매화물, 특히 수화물로서 존재할 수 있다. 수화물은 화합물 또는 상기 화합물을 포함하는 조성물의 제조 과정에서 형성될 수 있거나, 또는 수화물은 화합물의 흡습성 특징으로 인하여 시간에 따라 형성될 수 있다. 본 기술의 화합물은 특히 DMF, 에테르 및 알코올 용매화물을 포함하여 유기 용매화물로서 존재할 수 있다. 임의의 특정 용매화물의 확인 및 제조는 합성 유기 또는 의약 화학의 당업자의 기술범위 내에 있다.
본 개시내용 전반에 걸쳐, 다양한 공보, 특허 및 공개된 특허 명세서가 확인된 인용에 의해 참조된다. 또한, 본 개시내용에 참조된 문헌을 언급한 아라비아 숫자가 있으며, 그 전체 서지 정보는 청구 범위 바로 앞에 제공된다. 이러한 공보, 특허 및 공개된 특허 명세서의 개시 내용은 본 기술을 보다 완전하게 설명하기 위해 본원에 참고로 포함된다.
본 기술
표적화된 방사선요법이 방사선핵종의 거대고리형 복합체를 사용하여 몇시간 동안 실시되었지만, 현재 사용시 거대고리 (예를 들어, DOTA)는 일반적으로 더 큰 크기의 방사선핵종, 예컨대 악티늄, 라듐, 비스무트, 및 납 동위원소의 경우에 방사선핵종을 갖는 불충분한 안정성의 복합체를 형성한다. 이러한 불안정성은 거대고리로부터의 방사선핵종의 해리를 야기하고, 이는 표적화된 조직에 대한 선택도의 결여를 야기하며, 이는 또한 비-표적화된 조직에 대해 독성을 야기한다.
본 기술은 종래 기술의 것보다 실질적으로 보다 안정한 신규한 거대고리 복합체를 제공한다. 따라서, 이러한 신규한 복합체는 유리하게는 기술분야의 복합체보다 비-표적화된 조직에 대해 실질적으로 독성이 적으며, 보다 효율적으로 암 세포를 표적화할 수 있다. 또한, 신규한 복합체는 유리하게는 일반적으로 방사선핵종의 복합체화를 위해 고온 (예를 들어, 적어도 80℃)이 필요로 되는 DOTA-유형 복합체와 달리 실온에서 제조될 수 있다. 본 기술은 또한 특별하게는 베타 방사선핵종 대신에 알파-방출 방사선핵종을 이용한다. 알파-방출 방사선핵종은 훨씬 더 높은 에너지를 가진 것이며, 이에 따라 베타-방출 방사선핵종보다 실질적으로 보다 강력하다.
따라서, 일 양태에서, 하기 화학식 I 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 조성물이 제공된다:
식 중, M은 알파-방출 방사선핵종이다. 예시적인 알파-방출 방사선핵종은 비제한적으로, 악티늄-225 (225Ac3+), 라듐-223 (233Ra2+), 비스무트-213 (213Bi3+), 납-212 (212Pb2+ 및/또는 212Pb4+), 테르븀-149 (149Tb3+), 페르뮴-255 (255Fm3+), 토륨-227 (227Th4+), 토륨-226 (226Th4+), 아스타틴-211 (211At+), 아스타틴-217 (217At+), 및 우라늄-230을 포함한다.
화학식 I에서, A1은 질소 원자 (N) 또는 CR1을 나타내고; A2는 질소 원자 (N) 또는 CR2를 나타내고; A3는 질소 원자 (N) 또는 CR3을 나타내고; A4는 질소 원자 (N) 또는 CR4를 나타내고; A5는 질소 원자 (N) 또는 CR5를 나타내고; A6는 질소 원자 (N) 또는 CR6를 나타내고; A7은 질소 원자 (N) 또는 CR7을 나타내고; A8은 질소 원자 (N) 또는 CR8를 나타내고; A9은 질소 원자 (N) 또는 CR9를 나타내고; A10은 질소 원자 (N) 또는 CR10을 나타내고; 단, A1, A2, A3, A4, 및 A5 중 3개 이하는 질소 원자일 수 있고, A6, A7, A8, A9, 및 A10 중 3개 이하는 질소 원자일 수 있다. A 기가 독립적으로 선택되기 때문에, 조성물은 대칭 또는 비대칭일 수 있다. 비대칭 시스템의 경우, 예를 들어, 방향족 고리 중 하나는 고리 탄소 원자만을 가질 수 있고, 한편 다른 방향족 고리는 1, 2, 또는 3개의 고리 질소 원자를 가질 수 있거나, 또는 대안적으로, 예를 들어, 방향족 고리 중 하나는 단일 고리 질소 원자를 가질 수 있고, 한편 다른 방향족 고리는 2 또는 3개의 고리 질소 원자를 가질 수 있다. R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, 및 R10 (이하에서, "R 기")은 각각 독립적으로 H, 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 사이클로알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 할로, -OR', -(OCH2CH2) x -R' (식 중, x는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10임), -(OCH2CH2) y -OR' (식 중, y는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10임), -SR', -OC(O)R', -C(O)OR', -C(S)OR', -C(O)NR'R', -C(S)NR'R', -NR'C(O)R', -NR'C(S)R', -NR'R', -NR'C(O)NR', -NR'C(S)NR', -S(O)R', -SO2R', -SO2(OR'), -SO2NR'2, -P(O)(OR')2, -P(O)R'(OR'), -P(O)R'2, -NO2, -CN, -OCN, -SCN, -NCO, -NCS, -NR'-NR'R', -N, -N=C=N-R', -SO2Cl, -C(O)Cl, 및 에폭사이드기로부터 선택되고, 선택적으로 여기서 할로, -OR', -(OCH2CH2) x -R', -(OCH2CH2) y -OR', -SR', -OC(O)R', -C(O)OR', -C(S)OR', -C(O)NR'R', -C(S)NR'R', -NR'C(O)R', -NR'C(S)R', -NR'R', -NR'C(O)NR', -NR'C(S)NR', -S(O)R', -SO2R', -SO2(OR'), -SO2NR'2, -P(O)(OR')2, -P(O)R'(OR'), -P(O)R'2, -NO2, -CN, -OCN, -SCN, -NCO, -NCS, -NR'-NR'R', -N, -N=C=N-R', -SO2Cl, -C(O)Cl, 및 에폭사이드기는 각각 독립적으로 이것이 -(CH2) n - 링커에 의해 부착된 탄소 원자에 연결되고, 식 중, n은 1, 2, 또는 3이고; 또는 직접적으로 인접한 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, 및 R10 기의 1 또는 2개의 쌍은 상호연결되어 5- 내지 6-원 치환된 또는 비치환된 카보사이클릭 또는 질소-함유 고리를 형성하고; 여기서 R'는 독립적으로 각각의 경우에 H, C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C2-C6 알케닐, C5-C6 사이클로알케닐, C2-C6 알키닐, C5-C6 아릴, 폴리(에틸렌 글리콜), 헤테로사이클릴, 또는 헤테로아릴이거나, 또는 동일한 원자에 부착된 2개의 R' 기는 상호연결되어 3- 내지 6-원 고리를 형성한다. 헤테로원자-함유 작용기 (즉, "작용기")는 예를 들어, 친수성 또는 소수성을 조절하고, (예를 들어, 세표 표적화 제제에 결합되는) 반응성 작용기로서 역할을 하고, 또는 방사선핵종과 복합체하는 데 참여하는 기능을 할 수 있다. 작용기의 일부 예는 알키닐, 할로겐 원자 (예를 들어, F, Cl, Br, 또는 I), -OR', -(OCH2CH2) x -R' (식 중, x는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10임), -(OCH2CH2) y -OR' (식 중, y는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10임), -SR', -OC(O)R', -C(O)OR', -C(S)OR', -C(O)NR'R', -C(S)NR'R', -NR'C(O)R', -NR'C(S)R', -NR'R', -NR'C(O)NR', -NR'C(S)NR', -S(O)R', -SO2R', -SO2(OR'), -SO2NR'2, -P(O)(OR')2, -P(O)R'(OR'), -P(O)R'2, -NO2, -CN, -C(O)R', -C(S)R', -OCN, -SCN, -NCO, -NCS, -NR'-NR'R', -N3, -N=C=N-R', -SO2Cl, -C(O)Cl, 및 에폭사이드기, 또는 이의 하위세트를 포함한다. 본원의 임의의 구현예에서, 상기 작용기 중 임의의 하나 이상은 배제되거나 또는 존재할 것이 요구될 수 있다.
화학식 (I)에서의 기 L1 및 L2는 -(CH2) p -로부터 독립적으로 선택된 링커이고, 식 중, p는 1, 2, 또는 3의 값이다. 화학식 (I)에서의 하첨자 r 및 s는 독립적으로 0 또는 1이다. r이 0이거나 또는 s가 0인 경우, L1 또는 L2는 각각 존재하지 않으며, 이는 각각의 방향족 고리와 거대고리 사이의 직접 결합을 야기한다.
본원의 임의의 구현예에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, 및 R10 중 적어도 하나는 할로겐 원자; -OR'; -(OCH2CH2) x -R' (식 중, x는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10임); -(OCH2CH2) y -OR' (식 중, y는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10임), -SR'; -OC(O)R'; -C(O)OR'; -C(S)OR'; -C(O)NR'R'; -C(S)NR'R'; -NR'C(O)R'; -NR'C(S)R'; -NR'R'; -NR'C(O)NR'; -NR'C(S)NR'; -S(O)R'; -SO2R'; -SO2(OR'); -SO2NR'2; -P(O)(OR')2; -P(O)R'(OR'); -P(O)R'2; -NO2; 및 CN, 또는 이의 하위세트 (본원에서 "제1 세트의 작용기"로서 지칭됨)로부터 선택된 작용기일 수 있다. 본원의 임의의 구현예에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, 및 R10 중 적어도 하나는 -C(O)R'; -C(S)R'; -OCN; -SCN; -NCO; -NCS; -NR'-NR'R'; -N3; -N=C=N-R'; -SO2Cl; -C(O)Cl; 및 에폭사이드기, 또는 이의 하위세트 (본원에서 "제2 세트의 작용기"로서 지칭됨)로부터 선택된 작용기일 수 있다. 본원의 임의의 구현예에서, R1, R2, R3, R4, 및 R5 중 적어도 하나 및/또는 R6, R7, R8, R9, 및 R10 중 적어도 하나는 제1 세트의 작용기로부터 선택된다. 본원의 임의의 구현예에서, R1, R2, R3, R4, 및 R5 중 적어도 하나 및/또는 R6, R7, R8, R9, 및 R10 중 적어도 하나는 제2 세트의 작용기로부터 선택될 수 있다. 본원의 임의의 구현예에서, R1, R2, R3, R4, 및 R5 중 적어도 하나 및/또는 R6, R7, R8, R9, 및 R10 중 적어도 하나는 제1 세트의 작용기로부터 선택되고, R1, R2, R3, R4, 및 R5 중 적어도 하나 및/또는 R6, R7, R8, R9, 및 R10 중 적어도 하나는 제2 세트의 작용기로부터 선택될 수 있다.
A1, A2, A3, A4, 및 A5가 질소 원자가 아니고, 및/또는 A6, A7, A8, A9, 및 A10이 질소 원자가 아닐 수 있다. 예를 들어, A1, A2, A3, A4, A5, A6, A7, A8, A9, 및 A10은 모두 질소가 아니고, 여기서 조성물은 하기 화학식 I-a 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 것이다:
본원의 임의의 구현예에서, A1, A2, A3, A4, A5, A6, A7, A8, A9, 및 A10 중 적어도 하나는 질소 원자일 수 있다. 본원의 임의의 구현예에서, A1, A2, A3, A4, 및 A5 중 적어도 하나는 질소 원자이고, A6, A7, A8, A9, 및 A10 중 적어도 하나는 질소 원자일 수 있다. 예를 들어, A1 또는 A5 및/또는 A6 또는 A10이 질소 원자일 수 있다. 하기 하위-부류 구조는 각각 방향족 고리에서 단일 질소 원자를 갖는 조성물의 하위-부류의 예시이다:
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
본원의 임의의 구현예에서, 상기 구조 중 임의의 것은 작용기로서, 또는 특별하게는 각각 "제1 세트의 작용기" 및 "제2 세트의 작용기"로 본원에서 지칭되는 제1 또는 제2 세트의 작용기로부터의 나타난 R 기의 적어도 하나를 취할 수 있다. 예를 들어, 화학식 (I-b)에서, R2, R3, R4, R5, R7, R8, R9, 및 R10 중 적어도 하나는 H가 아닐 수 있다. 본원의 임의의 구현예에서, 상기 구조 중 임의의 것은 제1 세트의 작용기로서 나타난 R 기 중 적어도 하나 및 제2 세트의 작용기로서 나타난 R 기 중 적어도 하나를 취할 수 있다. 예를 들어, 화학식 (I-b)에서, R2, R3, R4, R5, R7, R8, R9, 및 R10 중 적어도 하나는 제1 세트의 작용기이고, R2, R3, R4, R5, R7, R8, R9, 및 R10 중 적어도 하나는 제2 세트의 작용기일 수 있다. 본원의 임의의 구현예에서, 방향족 고리 중 하나 상의 R 기의 적어도 하나 및/또는 다른 방향족 고리 상의 R 기의 적어도 하나는 제1 세트의 작용기일 수 있다. 예를 들어, 화학식 (I-b)에서, R2, R3, R4, 및 R5 중 적어도 하나 및/또는 R7, R8, R9, 및 R10 중 적어도 하나가 제1 세트의 작용기일 수 있다. 본원의 임의의 구현예에서, 방향족 고리 중 하나 상의 R 기의 적어도 하나 및/또는 다른 방향족 고리 상의 R 기의 적어도 하나는 제2 세트의 작용기일 수 있다. 예를 들어, 화학식 (I-b)에서, R2, R3, R4, 및 R5 중 적어도 하나 및/또는 R7, R8, R9, 및 R10 중 적어도 하나는 제2 세트의 작용기일 수 있다. 본원의 임의의 구현예에서, 방향족 고리 중 하나 상의 R 기의 적어도 하나 및/또는 다른 방향족 고리 상의 R 기의 적어도 하나는 제1 세트의 작용기일 수 있고, 방향족 고리 중 하나 상의 R 기의 적어도 하나 및/또는 다른 방향족 고리 상의 R 기의 적어도 하나는 제2 세트의 작용기일 수 있다. 예를 들어, 화학식 (I-b)에서, R2, R3, R4, 및 R5 중 적어도 하나 및/또는 R7, R8, R9, 및 R10 중 적어도 하나는 제1 세트의 작용기일 수 있고, R2, R3, R4, 및 R5 중 적어도 하나 및/또는 R7, R8, R9, 및 R10 중 적어도 하나는 제2 세트의 작용기일 수 있다.
본원의 임의의 구현예에서, A1, A2, A3, A4, A5, A6, A7, A8, A9, 및 A10 중 적어도 2개는 질소 원자일 수 있다. 본원의 임의의 구현예에서, A1, A2, A3, A4, 및 A5 중 적어도 2개는 질소 원자이고 및/또는 A6, A7, A8, A9, 및 A10 중 적어도 2개는 질소 원자일 수 있다. 본원의 임의의 구현예에서, A1, A2, A3, A4, 및 A5 중 2개는 질소 원자이고, A6, A7, A8, A9, 및 A10 중 2개는 질소 원자일 수 있다. 하기 하위-부류 구조는 각각 방향족 고리 중의 2개의 질소 원자를 갖는 조성물의 하위-부류의 예시이다:
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
화학식 (I-e) 및 (I-f)의 본원의 임의의 구현예에서, R2, R3, R4, R5, R7, R8, R9, 및 R10 중 적어도 하나는 제1 세트의 작용기 또는 제2 세트의 작용기일 수 있다. 본원의 임의의 구현예에서, 상기 구조 중 임의의 것은 제1 세트의 작용기로서 나타난 R 기 중 적어도 하나 및 제2 세트의 작용기로서 나타난 R 기 중 적어도 하나를 취할 수 있다. 예를 들어, 화학식 (I-e)에서, R2, R3, R4, R7, R8, 및 R9 중 적어도 하나는 제1 세트의 작용기일 수 있고, R2, R3, R4, R7, R8, 및 R9 중 적어도 하나는 제2 세트의 작용기일 수 있다. 본원의 임의의 구현예에서, 방향족 고리 중 하나 상의 R 기의 적어도 하나 및/또는 다른 방향족 고리 상의 R 기의 적어도 하나는 제1 세트의 작용기일 수 있다. 예를 들어, 화학식 (I-e)에서, R2, R3, 및 R4 중 적어도 하나 및/또는 R7, R8, 및 R9 중 적어도 하나는 제1 세트의 작용기일 수 있다. 본원의 임의의 구현예에서, 방향족 고리 중 하나 상의 R 기의 적어도 하나 및/또는 다른 방향족 고리 상의 R 기의 적어도 하나는 제2 세트의 작용기일 수 있다. 예를 들어, 화학식 (I-e)에서, R2, R3, 및 R4 중 적어도 하나 및/또는 R7, R8, 및 R9 중 적어도 하나는 제2 세트의 작용기일 수 있다. 본원의 임의의 구현예에서, 방향족 고리 중 하나 상의 R 기의 적어도 하나 및/또는 다른 방향족 고리 상의 R 기의 적어도 하나는 제1 세트의 작용기이고, 방향족 고리 중 하나 상의 R 기의 적어도 하나 및/또는 다른 방향족 고리 상의 R 기의 적어도 하나는 제2 세트의 작용기일 수 있다. 예를 들어, 화학식 (I-e)에서, R2, R3, 및 R4 중 적어도 하나 및/또는 R7, R8, 및 R9 중 적어도 하나는 제1 세트의 작용기일 수 있고, R2, R3, 및 R4 중 적어도 하나 및/또는 R7, R8, 및 R9 중 적어도 하나는 제2 세트의 작용기일 수 있다. 유사한 세트의 예는 "R2, R3, 및 R4"의 경우를 "R2, R4, 및 R5"로 대체하고, "R7, R8, 및 R9"의 경우를 "R7, R9, 및 R10"로 대체함으로써 화학식 (I-f)에 대해 제공될 수 있다.
본원의 임의의 구현예에서, 화학식 (I)에서의 A1, A2, A3, A4, A5, A6, A7, A8, A9, 및 A10 중 적어도 3개는 질소 원자일 수 있다. 예를 들어, A1, A2, A3, A4, 및 A5 중 적어도 3개는 질소 원자이고 및/또는 A6, A7, A8, A9, 및 A10 중 적어도 3개는 질소 원자일 수 있다. 하기 하위-부류 구조는 각각 방향족 고리 내에 3개의 질소 원자를 갖는 조성물의 하위-부류의 예시이다:
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
화학식 (I-g)의 본원의 임의의 구현예에서, R2, R4, R7, 및 R9 중 적어도 하나는 제1 세트의 작용기 또는 제2 세트의 작용기일 수 있다. 화학식 (I-g)의 본원의 임의의 구현예에서, R2, R4, R7, 및 R9 중 적어도 하나는 제1 세트의 작용기일 수 있고, 적어도 하나의 R2, R4, R7, 및 R9는 제2 세트의 작용기일 수 있다. 화학식 (I-g)의 본원의 임의의 구현예에서, R2 및 R4 중 적어도 하나 및/또는 R7 및 R9 중 적어도 하나는 제1 세트의 작용기일 수 있다. 화학식 (I-g)의 본원의 임의의 구현예에서, R2 및 R4 중 적어도 하나 및/또는 R7 및 R9 중 적어도 하나는 제2 세트의 작용기일 수 있다. 화학식 (I-g)의 본원의 임의의 구현예에서, R2 및 R4 중 적어도 하나 및/또는 R7 및 R9 중 적어도 하나는 제1 세트의 작용기이고, R2 및 R4 중 적어도 하나 및/또는 R7 및 R9 중 적어도 하나는 제2 세트의 작용기일 수 있다.
본원의 임의의 구현예에서, 화학식 (I)에서의 방향족 고리의 적어도 하나에서의 A 기의 적어도 하나는 R 기로서 이에 부가된 제1 세트의 작용기를 갖는 탄소 원자일 수 있다. 본원의 임의의 구현예에서, 각각의 방향족 고리에서의 A 기의 적어도 하나는 R 기로서 이에 부가된 제1 세트의 작용기를 갖는 탄소 원자일 수 있다. 예를 들어, 화학식 (I), (I-a), 또는 (I-b)에서, A2 및/또는 A7 (또는 동등하게는, A4 및/또는 A9)는 이에 부가된 제1 세트의 작용기를 갖는 탄소 원자일 수 있다. 또 다른 예로서, A1 및/또는 A6 (또는 동등하게는 A5 및/또는 A10)가 탄소 원자인 경우에서, 탄소 원자는 이에 부가된 제1 세트의 작용기를 가질 수 있다. 하기 하위-부류 구조는 상기-기재된 조성물의 일부의 예시이다:
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
상기 구조는 또한 하기 예시적인 구조에 제공되는 것과 같이 작용기의 선택에 있어서 비대칭일 수 있다.
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
본원의 임의의 구현예에서, 화학식 (I)에서의 방향족 고리의 적어도 하나의 A 기의 적어도 하나는 R 기로서 이에 부가된 제2 세트의 작용기를 갖는 탄소 원자일 수 있다. 본원의 임의의 구현예에서, 각각의 방향족 고리에서의 A 기의 적어도 하나는 R 기로서 이에 부가된 제2 세트의 작용기를 갖는 탄소 원자일 수 있거나, 또는 방향족 고리 중 단지 하나는 적어도 하나의 제2 세트의 작용기를 함유한다. 본원의 임의의 구현예에서, 제2 세트의 작용기는 특별하게는 A2, A3, 또는 A4에, 또는 A7, A8 또는 A9에, 또는 보다 특별하게는 A3 또는 A8에 위치할 수 있다. 하기 하위-부류 구조는 적어도 하나제2 세트의 작용기를 함유하는 상기 기재된 조성물의 일부의 예시이다:
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
본원의 임의의 구현예에서, 방향족 고리 상의 상기 구조의 임의의 것에서 R 기의 적어도 하나는 제1 세트의 작용기일 수 있다. 본원의 임의의 구현예에서, 제1 세트의 작용기는 제2 세트의 작용기를 함유하는 동일한 고리 내에 있을 수 있다.
본원의 임의의 구현예에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, 및 R10 기 중에서 직접적으로 인접한 기의 1 또는 2개의 쌍은 상호연결되어 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, 및 R10에 대해 상기 제공된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 4- 내지 6-원 카보사이클릭 또는 질소-함유 고리를 형성하고, 여기서 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, 및 R10 기의 상호연결은 A1, A2, A3, A4, 및 A5를 함유하는 화학식 (I)에 나타낸 고리를 포함하는 융합된 고리계를 생성하고, 및/또는 A6, A7, A8, A9, 및 A10을 함유하는 화학식 (I)에 나타낸 고리를 포함하는 융합된 고리계를 생성한다.
본원의 임의의 구현예에서, 상기 구조는 A 기를 함유하는 나타난 방향족 고리 중 적어도 하나를 함유하는 적어도 하나의 융합된 고리계를 포함할 수 있다. 이러한 구조를 예시하는 하위-부류 구조는 하기와 같이 제공된다:
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
화학식 (I-v)에서, A1, A4, A5, A6, A9, A10, L1, L2, r, s, 및 M은 본원의 임의의 구현예에서 제공되고, R11, R12, R13, R14, R15, 및 R16은 독립적으로 H, 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 사이클로알케닐, 알키닐, 아릴, 할로, -OR', -(OCH2CH2) x -R' (식 중, x는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10임), -(OCH2CH2) y -OR' (식 중, y는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10임), -SR', -OC(O)R', -C(O)OR', -C(S)OR', -C(O)NR'R', -C(S)NR'R', -NR'C(O)R', -NR'C(S)R', -NR'R', -NR'C(O)NR', -NR'C(S)NR', -S(O)R', -SO2R', -SO2(OR'), -SO2NR'2, -P(O)(OR')2, -P(O)R'(OR'), -P(O)R'2, -NO2, -CN, -OCN, -SCN, -NCO, -NCS, -NR'-NR'R', -N, -N=C=N-R', -SO2Cl, -C(O)Cl, 및 에폭사이드기로 이루어진 군으로부터 선택되고, 선택적으로 여기서 할로, -OR', -(OCH2CH2) x -R', -(OCH2CH2) y -OR', -SR', -OC(O)R', -C(O)OR', -C(S)OR', -C(O)NR'R', -C(S)NR'R', -NR'C(O)R', -NR'C(S)R', -NR'R', -NR'C(O)NR', -NR'C(S)NR', -S(O)R', -SO2R', -SO2(OR'), -SO2NR'2, -P(O)(OR')2, -P(O)R'(OR'), -P(O)R'2, -NO2, -CN, -OCN, -SCN, -NCO, -NCS, -NR'-NR'R', -N, -N=C=N-R', -SO2Cl, -C(O)Cl, 및 에폭사이드기는 각각 독립적으로 이들이 -(CH2) n - 링커에 의해 부착된 탄소 원자에 연결되고, 식 중, n은 1, 2, 또는 3이고; R'는 독립적으로 각 경우에서 H, C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C2-C6 알케닐, C5-C6 사이클로알케닐, C2-C6 알키닐, C5-C6 아릴, 헤테로사이클릴, 또는 헤테로아릴이다. 본원의 임의의 구현예에서, 기 R15 및 R16은 선택적으로 상호연결되어 제2 융합된 고리를 형성할 수 있고, 이는 제1 융합된 고리와 동일하거나 상이할 수 있다. 본원의 임의의 구현예에서, R11, R12, R13, 및 R14는 추가로 상호연결되지 않을 수 있고, 이는 비사이클릭 융합된 고리계로서 융합된 고리를 남기며; 그러나 본원의 임의의 구현예에서, R11, R12, R13, 및 R14 중으로부터의 2개의 인접한 기가 상호연결될 수 있고, 그것에 의해 트리사이클릭 융합된 고리계를 형성할 수 있다.
화학식 (I-v)의 본원의 임의의 구현예에서, R11, R12, R13, R14, R15, 및 R16 중 적어도 하나는 -C(O)R'; -C(S)R'; -OCN; -SCN; -NCO; -NCS; -NR'-NR'R'; -N3; -N=C=N-R'; -SO2Cl; -C(O)Cl; 및 에폭사이드기로부터 선택된 기일 수 있다. 화학식 (I-v)의 본원의 임의의 구현예에서, R11, R12, R13, R14, R15, 및 R16 중 적어도 하나는 할로겐 원자; -OR'; -(OCH2CH2) x -R' (식 중, x는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10임), -(OCH2CH2) y -OR' (식 중, y는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10임), -SR'; -OC(O)R'; -C(O)OR'; -C(S)OR'; -C(O)NR'R'; -C(S)NR'R'; -NR'C(O)R'; -NR'C(S)R'; -NR'R'; -NR'C(O)NR'; -NR'C(S)NR'; -S(O)R'; -SO2R'; -SO2(OR'); -SO2NR'2; -P(O)(OR')2; -P(O)R'(OR'); -P(O)R'2; -NO2; 및 -CN으로부터 선택된 기일 수 있다.
본원의 임의의 구현예에서, 상기 구조는 A 기를 함유하는 나타난 방향족 고리 각각을 함유하는 2개의 융합된 고리계를 포함한다. 이러한 구조를 예시하는 하위-부류 구조는 하기와 같이 제공된다:
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
화학식 (I-w)에서, A1, A4, A5, A6, A9, A10, L1, L2, r, s, 및 M은 상기 정의된 바와 같고, R11, R12, R13, R14, R17, R18, R19, 및 R20은 독립적으로 H, 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 사이클로알케닐, 알키닐, 아릴, 할로, -OR', -(OCH2CH2) x -R' (식 중, x는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10임), -(OCH2CH2) y -OR' (식 중, y는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10임), -SR', -OC(O)R', -C(O)OR', -C(S)OR', -C(O)NR'R', -C(S)NR'R', -NR'C(O)R', -NR'C(S)R', -NR'R', -NR'C(O)NR', -NR'C(S)NR', -S(O)R', -SO2R', -SO2(OR'), -SO2NR'2, -P(O)(OR')2, -P(O)R'(OR'), -P(O)R'2, -NO2, -CN, -OCN, -SCN, -NCO, -NCS, -NR'-NR'R', -N, -N=C=N-R', -SO2Cl, -C(O)Cl, 및 에폭사이드기로 이루어진 군으로부터 선택되고, 선택적으로 여기서 할로, -OR', -(OCH2CH2) x -R', -(OCH2CH2) y -OR', -SR', -OC(O)R', -C(O)OR', -C(S)OR', -C(O)NR'R', -C(S)NR'R', -NR'C(O)R', -NR'C(S)R', -NR'R', -NR'C(O)NR', -NR'C(S)NR', -S(O)R', -SO2R', -SO2(OR'), -SO2NR'2, -P(O)(OR')2, -P(O)R'(OR'), -P(O)R'2, -NO2, -CN, -OCN, -SCN, -NCO, -NCS, -NR'-NR'R', -N, -N=C=N-R', -SO2Cl, -C(O)Cl, 및 에폭사이드기는 각각 독립적으로 이들이 -(CH2) n - 링커에 의해 부착되는 탄소 원자에 연결되고, 식 중, n은 1, 2, 또는 3이고; 여기서 R'는 독립적으로 각 경우에서 H, C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C2-C6 알케닐, C5-C6 사이클로알케닐, C2-C6 알키닐, C5-C6 아릴, 헤테로사이클릴, 또는 헤테로아릴이다.
화학식 (I-w)의 본원의 임의의 구현예에서, A1, A4, A5, A6, A9, 및 A10 중 적어도 하나는 질소 원자일 수 있다. 화학식 (I-w)의 본원의 임의의 구현예에서, A1, A4, 및 A5 중 적어도 하나 (즉, 1, 2, 또는 모두)는 질소 원자이고, A6, A9, 및 A10 중 적어도 하나 (즉, 1, 2, 또는 모두)는 질소 원자일 수 있다. 이러한 구조를 예시하는 하위-부류 구조는 하기와 같이 제공된다:
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
또 다른 양태에서, 본 기술은 암의 표적화된 방사선요법에서 유용한 조성물을 제공한다. 조성물은 선택적으로 조성물을 암 세포로 선택적으로 유도하는 선택적인 암 세포 표적 기를 그 구조에 포함시킴으로써 암 세포를 표적화한다 (즉, 선택적으로 이에 결합된다). 조성물은 화학식 (I)로 편리하게 표현될 수 있고, 단, R 기의 적어도 하나는 선택적인 암 세포 표적 기를 포함한다. 선택적인 암 세포 표적 기는 선택적으로 암 세포를 표적화할 수 있는 본 기술분야에 공지된 임의의 기일 수 있다. 예로서, 선택적인 암 세포 표적 기는 암 세포에 특이적인 수용체 부위를 표적화할 수 있다. 암 세포 표적 기는 펩타이드 결합에 의해 연결된 아미노산으로 구성될 수 있다. 본원의 임의의 구현예의 선택적인 암 세포 표적 기는 암-표적 항체, 항체 단편, 최대 50개의 아미노산을 함유하는 선택적인 표적 올리고펩타이드, 효소, 핵염기-함유 모이어티 (예컨대 올리고뉴클레오타이드, DNA 또는 RNA 벡터, 또는 압타머), 또는 렉틴을 포함할 수 있다. 본원의 임의의 구현예에서, 임의의 전술한 암 세포 표적 치료제는 입자 (예를 들어, 나노입자 또는 극미립자) 상에 결합되거나 또는 흡착될 수 있고, 상기 입자는 반응성 작용기를 통해 거대고리형 조성물의 방향족 고리 중 하나에 결합된다.
표적화 조성물은 하기 화학식 (II)에 의해 나타난다:
화학식 (II)에서, A1-A10, M, L1, L2, r, 및 s는 본원의 임의의 구현예에 대해 제공되는 것과 동일한 의미를 가지고, 단, R 기 (R1-R10) 중 적어도 하나는 선택적인 암 세포 표적 기이거나 또는 이를 포함하고, 이는 이러한 기를 함유하는 입자를 포함하는 상기 제공된 선택적인 암 세포 표적 기 중 임의의 하나 이상일 수 있다. 특히, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, 및 R10 중 적어도 하나는 선택적인 암 세포 표적 기 또는 이것이 알킬렌, -O-, -S-, -(OCH2CH2) z - (식 중, z는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10임), -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -C(S)O-, -C(O)NR'-, -C(S)NR', -NR'C(O)-, -NR'C(S)-, -NR'-, -NR'C(O)N-, -NR'C(S)N-, -S(O)-, -SO2-, -S(O)2O-, -SO2NR'-, -P(O)(OR')-, -P(O)(R')-, -C(NR')-, -OC(NR')-, -SC(NR')-에 의해 탄소 원자에 부착된 탄소 원자에 연결된 선택적인 암 세포 표적 기이고, 선택적으로 여기서 -O-, -S-, -(OCH2CH2) z -, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -C(S)O-, -C(O)NR'-, -C(S)NR', -NR'C(O)-, -NR'C(S)-, -NR'-, -NR'C(O)N-, -NR'C(S)N-, -S(O)-, -SO2-, -S(O)2O-, -SO2NR'-, -P(O)(OR')-, -P(O)(R')-, -C(NR')-, -OC(NR')-, -SC(NR')-은 각각 독립적으로 이들이 C1-C3 알킬렌에 의해 부착된 탄소 원자에 연결된다. 따라서, 화학식 (II)는 R 기 (R1-R10) 중 적어도 하나가 선택적인 암 세포 표적 기이거나 또는 이를 포함하는 것을 제외한 화학식 (I) 하에 동일한 수의 하위-부류 구조를 포함하다. 화학식 (II) 하의 유사한 시리즈의 하위-부류 구조는 선택적인 암 세포 표적 기를 포함하도록 이러한 하위-부류 화학식 각각에서 R 기 (R1-R10)의 적어도 하나를 필요로 함으로써 화학식 (I-a) 내지 (I-x)로부터 유래된다. 화학식 (II) 하의 하위-부류 구조는 이에 따라 화학식 (II-a) 내지 (II-x)와 유사하게 화학식 (II-a) 내지 (II-x)로서 확인될 수 있다.
다른 양태에서, 화학식 (I) 및 화학식 (II)에 따른 조성물의 제조 방법이 제공된다. 그와 같은 방법에서, 방향족 고리는 리간드 모이어티를 생성하는 것으로 당해 분야에 잘 알려진 방법에 의해 거대고리형 부분에 부착될 수 있고, 이는 알파-방출 방사선핵종 M을 사용하지 않는 것을 제외하고 화학식 (I) 또는 화학식 (II)에 나타난 구조에 해당한다. 리간드는 이후 당해 분야에서 잘 알려진 방법에 의해 방사선핵종과 함께 복합체화된다. 방향족 고리가 거대고리형 부분에 부착되는 경우에, 작용기, 예컨대 R1-R10에 대해 제공된 것 중 임의의 것은 전형적으로 방향족 고리 상에 종종 보호된 형태로 존재하고; 그러나, 일부 경우에서, 방향족 고리는 R1-R10에 대해 제공되는 임의의 작용기로 작용화되기 전에 거대고리형 부분에 부착될 수 있다. 화학식 (II) 하의 조성물을 제조하기 위해, 적어도 하나의 반응성 작용기를 함유하는 화학식 (I) 하의 조성물은 선택적인 암 세포 표적 기와 반응하여, 반응성 작용기를 통해 거대고리형 부분에 대해 부착된 방향족 고리에 선택적인 암 세포 표적 기를 결합시킨다. 예를 들어, 이소시아네이트 또는 이소티오시아네이트 반응성 작용기는 화학식 (I)의 조성물의 적어도 하나의 방향족 고리 상에 포함될 수 있고, 생성된 작용화된 조성물은 화학식 (II)의 표적 조성물을 제조하기 위해 아미노산-함유 표적 치료제에서 이소시아네이트 또는 이소티오시아네이트기를 아미노기와 반응시킴으로써 아미노산-함유 표적 치료제에 부가된다. 이러한 방식으로, 아미노-함유 표적 치료제는 우레아 또는 티오우레아 연결에 의해 거대고리형 복합체에 대해 결합된다. 상이한 연결기를 사용한 부착의 다수의 다른 방식은 사용되는 반응성 작용기에 따라 가능하다. 선택적인 암 세포 표적 기의 부착은 화학식 (I)의 복합체화되지 않은 또는 복합체화된 형태 상에서 수행될 수 있다. 유의미하게는, 화학식 (I)의 복합체화되지 않은 형태는 높은 방사화학적 수율로, 예를 들어, 90%, 95%, 97%, 또는 98% 이상 또는 그 초과로 실온 (일반적으로 18-30℃, 또는 약 또는 최대 20℃, 25℃, 또는 30℃)에서 방사선핵종과 함께 복합체화될 수 있다.
화학식 (II)에 따른 표적 조성물은 표적 치료제를 함유하기 때문에, 반응성 작용기와 표적 치료제와의 반응에 의해 부착됨에 따라, 화학식 (II)에 따른 표적 조성물은 일반적으로 실질적으로 반응성 작용기, 예컨대 최초 위치에서 표적 치료제를 부착하기 위해 사용된 것을 포함하지 않는다. 따라서, 본원의 임의의 구현예에서, 화학식 (II)에 따른 표적화 조성물은 제2 세트의 작용기에서 발견되는 반응성 작용기를 제외하고 화학식 (I) 하의 R1-R10에 대해 열거된 임의의 기를 포함할 수 있다.
또한, 본 기술은 본원에 개시된 화학식 II의 화합물 (또는 이의 약학적으로 허용가능한 염)의 구현예 중 임의의 하나 및 약학적으로 허용가능한 캐리어 또는 하나 이상의 부형제 또는 충전제 (달리 구체화되지 않는 한, 집합적으로 "약학적으로 허용가능한 캐리어"로 지칭됨)를 포함하는 조성물 (예를 들어, 약학적 조성물) 및 약제를 제공한다. 상기 조성물은 본원에 기재된 방법 및 치료에서 사용될 수 있다. 상기 약학적 조성물은 본원에 개시된 본 기술의 화합물의 구현예 중 임의의 하나의 유효량을 포함할 수 있다. 상기 구현예 중 임의의 것에서, 유효량은 대상체와 관련하여 결정될 수 있다. "유효량"은 원하는 효과를 생성하기 위해 요구되는 화합물 또는 조성물의 양과 관련된다. 유효량의 하나의 비제한적인 예는 비제한적으로, 예를 들어, 전립선암, 유방암, 또는 방광암의 치료를 포함하는 치료적 (약학적) 사용을 위한 허용가능한 독성 및 생체이용률 수준을 산출하는 양 또는 투약량을 포함한다. 유효량의 다른 예는 예를 들어, 전립선암, 유방암, 또는 방광암, 예컨대, 예를 들어, 전립선암, 유방암, 또는 방광암의 증식 및/또는 전이에서의 감소와 관련된 증상을 감소시킬 수 있는 양 또는 투약량을 포함한다. 유효량은 조성물의 그램당 약 0.01 μg 내지 약 1 mg의 화합물, 바람직하게는 조성물의 그램당 약 0.1 μg 내지 약 500 μg의 화합물일 수 있다. 본원에 사용되는 바와 같이, "대상체" 또는 "환자"는 포유동물, 예컨대, 고양이, 개, 설치류 또는 영장류이다. 전형적으로, 대상체는 인간이고, 바람직하게는 비-소세포 폐암, 방광암, 또는 결장암 (예컨대 결장 선암종)을 앓고 있거나 또는 앓고 있는 것으로 의심되는 인간이다. 용어 "대상체" 및 "환자"는 상호교환적으로 사용될 수 있다.
본원에 기재된 본 기술의 구현예 중 임의의 것에 있어서, 약학적 조성물은 단위 투약 형태로 패키징될 수 있다. 단위 투약 형태는 비-소세포 폐암, 방광암, 또는 결장암 (예컨대 결장 선암종)을 치료하는 데 효과적이다. 일반적으로, 본 기술의 화합물을 포함하는 단위 투약량은 환자 고려사항들에 따라 변화될 것이다. 이러한 고려사항은 예를 들어, 연령, 프로토콜, 상태, 성별, 질환 정도, 사용금지사유, 수반되는 요법 등을 포함한다. 또한, 고려사항들에 기초한 예시적인 단위 투약량은 당업계에서 숙련된 의사에 의해 조정되거나 또는 변형될 수 있다. 예를 들어, 본 기술의 화합물을 포함하는 환자에 대한 단위 투약량은 1 × 10-4 g/kg 내지 1 g/kg, 바람직하게는, 1 × 10-3 g/kg 내지 1.0 g/kg으로 변화될 수 있다. 또한, 본 기술의 화합물의 투약량은 0.01 mg/kg 내지 100 mg/kg 또는, 바람직하게는, 0.1 mg/kg 내지 10 mg/kg로 변화될 수 있다. 적합한 단위 투약 형태는 비제한적으로 분말, 정제, 알약, 캡슐, 로젠지, 좌약, 패치, 비강 스프레이, 주사, 이식가능 지속-방출 제형, 르누코부착 필름(rnucoadherent film), 국소 바니스(topical varnish), 지질 복합체 등을 포함한다.
약학적 조성물은 화학식 II의 하나 이상의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 입체이성질체, 이의 호변이성질체, 또는 이의 용매화물을 암 (예를 들어 전립선암, 유방암, 또는 방광암)과 관련된 장애를 예방하고 치료하기 위한 약학적으로 허용가능한 캐리어, 부형제, 결합제, 희석제 등과 혼합함으로써 제조될 수 있다. 본원에 기재된 화합물 및 조성물은 예를 들어 전립선암, 유방암, 또는 방광암을 치료하는 제형 및 약제를 제조하기 위해 사용될 수 있다. 이러한 조성물은 예를 들어, 과립, 분말, 정제, 캡슐, 시럽, 좌약, 주사, 에멀션, 엘릭시르, 현탁액 또는 용액의 형태일 수 있다. 본 조성물은 다양한 투여 경로를 위해, 예를 들어, 경구, 비경구, 국소, 직장, 비강, 질 투여에 의해, 또는 이식된 저장소를 통해 제형화될 수 있다. 비경구 또는 전신 투여는 비제한적으로, 피하, 정맥내, 복강내, 및 근육내, 주사를 포함한다. 하기 투약 형태는 예로서 주어지고, 본 기술을 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다.
경구, 볼, 및 설하 투여를 위해, 분말, 현탁액, 과립, 정제, 알약, 캡슐, 젤라틴캡슐, 및 타원형 당의정은 고체 투약 형태로서 허용가능하다. 이는 예를 들어 본 기술의 하나 이상의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 호변이성질체와 적어도 하나의 첨가제 예컨대 전분 또는 다른 첨가제와 혼합함으로써 제조될 수 있다. 적합한 첨가제는 수크로스, 락토스, 셀룰로스 당, 만니톨, 말티톨, 덱스트란, 전분, 한천, 알기네이트, 키틴, 키토산, 펙틴, 트라가칸쓰 검, 아라비아검, 젤라틴, 콜라겐, 카세인, 알부민, 합성 또는 반-합성 폴리머 또는 글리세라이드이다. 선택적으로, 경구 투약 형태는 투여를 보조하는 다른 성분, 예컨대 불활성 희석제, 또는 윤활제 예컨대 스테아르산마그네슘, 또는 보존제 예컨대 파라벤 또는 소르브산, 또는 산화방지제 예컨대 아스코르브산, 토코페롤 또는 시스테인, 붕해제, 결합제, 증점제, 완충액, 감미제, 풍미제 또는 방향제를 함유할 수 있다. 정제 및 알약은 당업계에서 알려진 적절한 코팅 물질로 추가로 처리될 수 있다.
경구 투여를 위한 액체 투약 형태는 약학적으로 허용가능한 에멀션, 시럽, 엘릭시르, 현탁액, 및 용액의 형태일 수 있고, 이는 불활성 희석제, 예컨대 물을 함유할 수 있다. 약학적 제형 및 약제는 멸균 액체, 예컨대, 비제한적으로, 오일, 물, 알코올, 및 이들의 조합을 사용하여 액체 현탁액 또는 용액으로서 제조될 수 있다. 약제학적으로 적합한 계면활성제, 현탁화제, 유화제는 경구 또는 비경구 투여를 위해 첨가될 수 있다.
전술한 바와 같이, 현탁액은 오일을 포함할 수 있다. 이러한 오일은 비제한적으로, 땅콩 오일, 참께 오일, 목화씨 오일, 옥수수 오일 및 올리브 오일을 포함한다. 현탁액 제제는 또한 지방산의 에스테르, 예컨대 에틸 올레에이트, 이소프로필 미리스테이트, 지방산 글리세라이드 및 아세틸화된 지방산 글리세라이드를 함유할 수 있다. 현탁액 제형은 알코올, 예컨대, 비제한적으로, 에탄올, 이소프로필 알코올, 헥사데실 알코올, 글리세롤 및 프로필렌 글리콜을 포함할 수 있다. 에테르, 예컨대 비제한적으로, 폴리(에틸렌글리콜), 석유 탄화수소 예컨대 광유 및 바셀린; 및 물은 또한 현탁액 제형에서 사용될 수 있다.
주입가능 투약 형태는 일반적으로 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제를 사용하여 제조될 수 있는 수성 현탁액 또는 오일 현탁액을 포함한다. 주사가능 형태는 용액상 또는 현탁액의 형태일 수 있고, 이는 용매 또는 희석제로 제조된다. 허용가능한 용매 또는 비히클은 멸균수, 링거액, 또는 등장성 식염수를 포함한다. 대안적으로, 멸균 오일은 용매 또는 현탁화제로서 이용될 수 있다. 전형적으로, 오일 또는 지방산은 비-휘발성이고, 이는 천연 또는 합성 오일, 지방산, 모노-, 디- 또는 트리-글리세라이드를 포함한다.
주사의 경우, 약학적 제형 및/또는 약제는 상기에 기재된 바와 같은 적절한 용액으로의 재구성에 적합한 분말일 수 있다. 이의 예는 비제한적으로, 동결 건조된, 회전 증발된 또는 분무 건조된 분말, 비정질 분말, 과립, 침전물, 또는 미립자를 포함한다. 주사의 경우, 제형은 선택적으로 안정화제, pH 조절제, 계면활성제, 생체이용률 개질제 및 이들의 조합을 함유할 수 있다.
본 기술의 화합물은 비강 또는 구강을 통한 흡입에 의해 폐로 투여될 수 있다. 흡입을 위한 적합한 약학적 제형은 용액, 스프레이, 건조 분말, 또는 에어로졸 (임의의 적절한 용매 및 선택적으로 다른 화합물 함유) 예컨대, 비제한적으로, 안정화제, 항미생물제, 산화방지제, pH 조절제, 계면활성제, 생체이용률 개질제 및 이들의 조합을 포함한다. 캐리어 및 안정화제는 특정 화합물의 요건에 따라 변화되나, 전형적으로 비이온성 계면활성제 (트윈스(Tweens), 플루로닉스, 또는 폴리에틸렌 글리콜), 무해한 단백질 예컨대 혈청 알부민, 소르비탄 에스테르, 올레산, 레시틴, 아미노산 예컨대 글리신, 완충액, 염, 당류 또는 당 알코올을 포함한다. (예를 들어, 불화탄소 추진제에서) 수성 및 비수성 에어로졸은 전형적으로 흡입에 의해 본 기술의 화합물의 전달을 위해 사용된다.
상기 기재된 대표적인 투약 형태 이외에, 약학적으로 허용가능한 부형제 및 캐리어는 일반적으로 당해 분야의 숙련가에게 알려져 있고, 이에 따라 본 기술에 포함된다. 이러한 부형제 및 캐리어는 예를 들어 문헌["Remingtons Pharmaceutical Sciences" Mack Pub. Co., New Jersey (1991)]에 기재되어 있고, 이는 본원에 참조로 포함되어 있다. 본 조성물은 또한 예를 들어, 교질입자 또는 리포좀, 또는 일부 다른 캡슐화된 형태를 포함할 수 있다.
특정 투약량은 질환의 상태, 연령, 체중, 일반적인 건강 상태, 성별, 및 대상체의 식단, 투약 간격, 투여 경로, 배설률, 및 약물의 조합에 따라 조정될 수 있다. 유효량을 함유하는 임의의 상기 투약 형태는 익히 일상적인 실험과정의 한도 내에 있고, 이에 따라 본 기술의 범위 내에 있다.
다양한 분석 및 모델 시스템이 본 기술에 따른 치료의 치료적 유효성을 결정하기 위해 용이하게 이용될 수 있다.
나타낸 조건에 경우, 시험 대상체는 위약 치료된 또는 다른 적합한 대조군 대상체와 비교하여 대상체에서의 장애에 의해 야기되는, 또는 이와 관련된 하나 이상의 증상(들)에서 10%, 20%, 30%, 50% 이상의 감소, 최대 75-90%, 또는 95% 이상의 감소를 나타낼 것이다.
또 다른 양태에서, 본 기술은 암을 갖는 대상체에게 화학식 (II)에 따른 표적 조성물의 유효량을 투여함으로써 암을 치료하는 방법을 제공한다. 암 세포 표적 치료제가 임의의 다양한 암을 표적화하기 위해 선택될 수 있기 때문에, 치료를 위해 본원에 고려되는 암은 제한되지 않는다. 암은 본질적으로 임의의 유형의 암일 수 있다. 예를 들어, 항체 또는 펩타이드 벡터는 임의의 다양한 암을 표적화하도록 제조될 수 있다. 본원에 기재된 표적 조성물은 전형적으로 혈류로의 주사에 의해 투여되고, 그러나 투여의 다른 방식, 예컨대 경구 또는 국소 투여가 또한 고려된다. 일부 구현예에서, 표적 조성물은 표적 세포가 존재하는 부위, 즉, 특정 조직, 장기, 또는 체액 (예를 들어, 혈액, 뇌척수액 등)으로 국소적으로 투여될 수 있다. 혈류를 통해 표적화될 수 있는 임의의 암은 본원에서의 특정 고려대상이다. 암 세포를 함유하는 적용가능한 신체 부분의 일부 예는 유방, 폐, 위, 장, 전립선, 난소, 자궁경부, 췌장, 신장, 간, 피부, 림프, 골, 방광, 자궁, 결장, 직장, 및 뇌를 포함한다. 암은 또한 하나 이상의 암종, 육종, 림프종, 모세포종, 또는 기형종 (생식세포 종양)의 존재를 포함할 수 있다. 암은 또한 백혈병의 형태일 수 있다. 일부 구현예에서, 암은 삼중 음성 유방암이다.
당해 분야에서 잘 알려진 바와 같이, 활성 성분(들)의 투약량은 일반적으로 치료되는 장애 또는 병태, 장애 또는 병태의 범위, 투여의 방법, 환자의 크기, 및 잠재적 부작용에 좌우된다. 상이한 구현예에서, 이러한 그리고 다른 인자에 따라, 표적 조성물의 적합한 투약량은 정확하게, 예를 들어, 1 mg, 10 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg, 300 mg, 400 mg, 500 mg, 600 mg, 700 mg, 800 mg, 900 mg, 1000 mg, 1200 mg, 또는 1500 mg, 또는 임의의 전술한 예시적인 투약량에 의해 한정된 범위 내의 투약량의 이상이거나, 초과이거나, 이하이거나, 또는 그 미만일 수 있다. 또한, 조성물은 1, 2, 3, 4, 또는 5일, 또는 1, 2, 3, 또는 4주, 또는 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개월, 또는 이들 사이의 기간 내의 총 치료 시간 동안, 임의의 적합한 스케줄로 예를 들어, 1일 1회, 2회, 또는 3회로 또는 격일로 나타낸 양으로 투여될 수 있다. 대안적으로, 또는 부가적으로, 상기 조성물은 장애 또는 병태에서의 바람직한 변화가 인식될 때까지, 또는 예방적 효과가 제공되는 것으로 여겨지는 경우에 투여될 수 있다.
본원에서의 실시예는 본 기술의 이점을 예시하기 위해 그리고 본 기술의 화합물 또는 이의 염, 약학적 조성물, 유도체, 전구약물, 또는 호변이성질체 형태를 제조하거나 또는 사용하는 데 당해 분야의 숙련가를 추가로 보조하기 위해 제공된다. 본원에서의 실시예는 또한 본 기술의 바람직한 양태를 보다 완전하게 예시하기 위해 제공된다. 실시예는 결코 첨부된 청구항에 의해 정의된 본 기술의 범위를 제한하는 것으로 해석되지 않아야 한다. 실시예는 상기 기재된 본 기술의 변형예, 양태 또는 구현예 중 임의의 것을 포함하거나 또는 통합할 수 있다. 상기 기재된 변형예, 양태 또는 구현예는 또한 각각 본 기술의 임의의 또는 모든 다른 변형예의 변형예, 양태 또는 구현예를 더 포함하거나 또는 통합할 수 있다.
실시예
예시적인 합성 절차 및 특성화
물질 및 장비. 달리 언급되지 않는 한, 모든 용매 및 시약은 상업적 공급처로부터 구입하고, 추가의 정제 없이 받은 대로 사용하였다. "건조"로 주지된 용매는 3Å 분자체 상에서의 저장 이후 수득되었다. 금속염은 Strem Chemicals (매사추세츠주 뉴버리포트 소재)로부터 구입하였고, 이용가능한 최고 순도의 것이었고; Lu(ClO4)3는 15.1 wt% Lu를 함유하는 수용액으로서 제공되었다. 이작용성 리간드 p-SCN-Bn-DOTA는 Macrocyclics (텍사스주 플래이노 소재)으로부터 구입하였다. NMe4OH는 H2O 중의 25 wt% 용액(미량 금속 기준, Beantown Chemical, 뉴헴프셔주 허드슨 소재)으로서 구입하였다. 염산 (BDH Aristar Plus, VWR, 펜실베니아 래드너 소재) 및 질산 (Optima, ThermoFisher Scientific, 메사추세스주 월섬 소재)은 미량 금속 등급이었다. 225Ac-복합체 챌린지 분석을 위해 사용된 Chelex 100 (나트륨 형태, 50-100 메쉬) 및 인간 혈청 둘 모두를 Sigma Aldrich (미주리주 세인트 루이스 소재)로부터 구입하였다. 탈이온수 (≥18 MΩ cm)는 Millipore Direct-Q® 3UV 또는 Elga Purelab Flex 2 정수 시스템을 사용하여 현장에서 제조되었다.
반응을 박막 크로마토그래피 (TLC, Whatman UV254 알루미늄-배킹 실리카겔)에 의해 모니터링하였다. 화합물의 분석 및 정제에 사용된 HPLC 시스템은 CBM-20A 통신 버스 모듈, LC-20AP (분취) 또는 LC-20AT (분석) 펌프, 및 270nm에서 모니터링하는 SPD-20AV UV/Vis 검출기로 구성되었다 (Shimadzu, 일본 소재). 달리 언급하지 않는 한, 분석 크로마토그래피를 1.0 mL/분의 유량으로 Ultra Aqueous C18 컬럼, 100Å, 5㎛, 250 mm x 4.6 mm (Restek, 펜실베니아주 벨폰테 소재)을 사용하여 수행하였다. 달리 언급하지 않는 한, 14 mL/min의 유량으로 Epic Polar 분취 컬럼, 120Å, 10㎛, 25 cm x 20 mm (ES Industries, 뉴저지주 웨스트 베를린 소재)을 사용하여 정제를 수행하였다. H2O (A) 및 MeOH (B) 또는 ACN (C)를 함유한 이원 이동상을 사용하여 구배 HPLC 방법을 이용하였다. HPLC 방법 A: 10% B (0-5 분), 10-100% B (5-25 분). 방법 B: 10% C (0-5 분), 10-100% C (5-25 분). 방법 C: 10% C (0-5 분), 10-100% C (5-40 분). 방법 D: 10% C (0-5 분), 10-100% C (5-20 분). 0.2% TFA가 사용된 방법 C를 제외하고 용매계는 0.1% 트리플루오로아세트산 (TFA)을 함유하였다. NMR 스펙트럼을 실온에서 Varian Inova 300 MHz, 400 MHz, 500 MHz 또는 600 MHz 분광계, 또는 Bruker AV III HD 500 MHz 분광계 (광대역 Prodigy 냉동프로브가 구비됨) 상에서 기록하였다. 화학 이동은 ppm으로 기록된다. 1H 및 13C NMR 스펙트럼은 TMS 내부 표준 (0 ppm), 잔류 용매 피크 또는 아세토니트릴 내부 표준 (D2O 스펙트럼에서 2.06 ppm)을 참조하였다. 19F NMR 스펙트럼은 모노플루오로벤젠 내부 표준 (-113.15 ppm)을 참조하였다. 기록된 1H 스펙트럼에서의 양자 공명의 분할은 하기와 같이 정의된다: s = 단일선, d = 이중선, t = 삼중선, q = 사중선, m = 다중선, dt = 삼중선 중 이중선, td = 이중선 중 삼중선, br = 넓음. IR 분광법은 Nicolet Avatar 370 DTGS (ThermoFisher Scientific, 메사추세스주 월섬 소재)를 사용하여 샘플의 KBr 펠릿에 대해 수행되었다. 고해상도 질량 스펙트럼 (HRMS)을 양성 ESI 모드 (ThermoFisher Scientific, 메사추세스주 월섬 소재)로의 Exactive Orbitrap 질량 분석기 상에서 기록하였다. 달리 언급되지 않는 한, 1 cm 석영 큐벳을 사용하여 Cary 8454 UV-Vis (Agilent Technologies, 캘리포니아주 산타 클라라 소재) 상에서 UV/가시 스펙트럼을 기록하였다. 원소 분석 (EA)을 Atlantic Microlab, Inc. (조지아주 노크로스 소재)에 의해 수행하였다.
매크로파 복합체(Macropa Complex), 매크로파-NCS, 및 매크로파-NHC(S)NHCH 3 의 합성 및 특성화. EMD Millipore (독일 다름슈타트 소재)를 통해 구입하거나 또는 문헌 프로토콜을 통해 합성된 1,7,10,16-테트라옥사-4,13-디아자사이클로옥타데칸 (7)을 사용하여 N,N'-비스[(6-카복시-2-피리딜)메틸]-4,13-디아자-18-크라운-6 (H2매크로파·2HCl·4H2O)[102,103]을 제조하였다.[104] 켈리담산 일수화물 (1)을 TCI America (오리건주 포틀랜드 소재)로부터 구입하였다. 디메틸 4-클로로피리딘-2,6-디카복실레이트 (2),[105] 디메틸 4-아지도피리딘- 2,6-디카복실레이트 (3),[106] 및 6-클로로메틸피리딘-2-카복실산 메틸 에스테르 (8)[102]를 나타낸 문헌 프로토콜을 통해 제조하였다.
[La(매크로파)] 2+ 의 제조
2-프로판올 중의 H2매크로파·2HCl·4H2O (0.0233 g, 0.034 mmol)의 현탁액에 트리에틸아민 (20 μL, 0.143 mmol)을 첨가하였다. 2-프로판올 (0.5 mL) 중의 La(ClO4)3·6H2O (0.0209 g, 0.038 mmol)의 용액을 적가하기 이전에 25분 동안 옅은-금색 용액을 환류 가열하였다. 침전물이 즉각 형성되었다. 크림색 현탁액을 이를 냉각시키고 원심분리 하기 전 추가의 1.5 시간 동안 환류 교반하였다. 상청액을 제거하고, 펠릿을 2-프로판올 (2 × 1 mL)로 세정하고, 이후 여과지 상에서 공기-건조시켜 0.64 당량의 2-프로판올을 함유하는 옅은-황갈색 고형물 (0.0177 g)로서 표제 복합체를 얻었다. 1H NMR (500 MHz, D2O, pD 9) δ= 7.87 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 5.21 (d, J = 15.7 Hz, 2H), 4.44 (t, J = 11.6 Hz, 2H), 4.09 (t, J = 11.2 Hz, 4H), 4.01 (t, J = 10.4 Hz, 2H), 3.74 (d, J = 9.9 Hz, 2H), 3.65-3.60 (m, 4H), 3.58-3.47 (m, 4H), 3.44 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 2.75 (td, J = 13.1, 2.7 Hz, 2H), 2.56 (d, J = 13.9 Hz, 2H), 2.38 (d, J = 14.0 Hz, 2H). 13C{1H} APT NMR (126 MHz, D2O, pD 9) δ= 172.62, 158.70, 150.19, 140.94, 126.89, 122.32, 71.88, 70.12, 69.20, 68.05, 60.14, 56.08, 54.01. EA 실측치: C, 35.16; H, 4.73; N, 5.91. C26H35LaN4O8·2ClO4·2H2O·0.64iPrOH에 대한 계산치: C, 35.53; H, 4.71; N, 5.94. IR (cm-1): 3443, 2913, 1630, 1596, 1461, 1370, 1265, 1083, 948, 839, 770, 678, 617, 513. HPLC tR = 18.104분 (방법 A). HRMS (m/z): 669.14289, 335.07519; [C26H34LaN4O8]+ 및 [C26H35LaN4O8]2+에 대한 계산치 각각: 669.14346, 335.07537.
[ Lu ( 매크로파 )] + 의 제조
2-프로판올 (2 mL) 중의 H2매크로파·2HCl·4H2O (0.0730 g, 0.108 mmol)의 현탁액에 트리에틸아민 (61.5 μL, 0.441 mmol)을 첨가하였다. 2-프로판올 (1.8 mL) 중의 수성 Lu(ClO4)3 (0.1372 g, 0.118 mmol Lu)의 용액을 적가하기 이전에 25분 동안 옅은-금색 용액을 환류 가열하였다. 침전물이 즉각 형성되었다. 추가의 1시간 동안 환류 교반한 이후, 크림색 현탁액을 20시간 동안 실온에서 혼화하고, 이후 원심분리하였다. 상청액을 제거하고, 펠릿을 2-프로판올 (2 × 2 mL)로 세정하고, 이후 여과지 상에서 공기-건조시켜 잔류 2-프로판올 및 트리에틸아민염을 함유하는 옅은-황갈색 고형물 (0.0605 g)로서 표제 복합체를 얻었다. 1H NMR (600 MHz, D2O, pD 7-8) δ= 7.85 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 4.68 (d, J = 16.3 Hz, 2H), 4.56 (td, J = 11.2, 1.7 Hz, 2H), 4.42-4.38 (m, 2H), 4.23-4.19 (m, 6H), 4.07 (d, J = 16.3 Hz, 2H), 3.96-3.87 (m, 2H), 3.71-3.63 (m, 4H), 3.38 (td, J = 10.0, 4.7 Hz, 2H), 3.00 (m, 2H), 2.93 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 2.52 (dt, J = 14.8, 4.5 Hz, 2H). 13C{1H} APT NMR (126 MHz, D2O, pD 7-8) δ= 172.13, 158.67, 148.98, 141.81, 127.38, 122.83, 75.33, 73.12, 71.97, 71.70, 64.65, 57.37, 55.08. IR (cm-1): 3400, 1639, 1396, 1274, 1091, 913, 770, 678, 622. HPLC tR = 안정하지 않음 (방법 A). HRMS (m/z): 705.17772; [C26H34LuN4O8]+에 대한 계산치: 705.17788.
디메틸 4-아미노피리딘-2,6-디카복실레이트 (4)의 제조
디메틸 4-아지도피리딘-2,6-디카복실레이트 (3, 0.9445 g, 4.0 mmol), 10% Pd/C (0.1419 g), 및 DCM:MeOH (1:1, 18 mL)를 둥근-바닥 플라스크에 조합하였다. H2의 벌룬을 갖는 플라스크를 퍼징한 이후, 반응물을 46시간 동안 H2 분위기 하에 실온에서 강하게 교반하였다. 회색 혼합물을 DMF (450 mL)로 희석시켰고, 셀라이트의 층을 통해 여과시켰다. 0.22 μm 나일론 막을 통한 후속 여과 이후, 여과물을 감압 하에 60℃에서 농축시켰고, 진공 중에 추가로 건조시켜 옅은-황갈색 고형물 (0.824 g, 98% 수율)로서 4를 얻었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ): δ= 7.36 (s, 2 H), 6.72 (s, 2 H), 3.84 (s, 6 H). 13C{1H} APT NMR (126 MHz, DMSO-d6): δ= 165.51, 156.24, 148.05, 111.99, 52.29. IR (cm-1): 3409, 3339, 3230, 1726, 1639, 1591, 1443, 1265, 996, 939, 787, 630, 543. HPLC tR = 9.369분 (방법 B). HRMS (m/z): 211.07213 [M + H]+; 계산치: 211.07133.
에틸 4-아미노-6-(하이드록시메틸)피콜리네이트 (5)의 제조.
절대 EtOH (27 mL) 중의 4 (0.677 g, 3.22 mmol)의 환류 현탁액에 1시간에 걸쳐 분할하여 NaBH4 (0.1745 g, 4.61 mmol)를 첨가하여 옅은-황색 현탁액을 얻었다. 반응물을 이후 아세톤 (32 mL)으로 켄칭시켰고, 감압 하에 황갈색 고형물로 60℃에서 농축시켰다. 조 생성물을 H2O (60 mL)에 용해시켰고, 에틸 아세테이트 (4 × 150 mL)로 세정하였다. 조합된 유기물을 황산나트륨 상에서 건조시켰고, 감압 하에 40℃에서 농축시켰다. 진공 중에서 추가로 건조하여 옅은-황색 고형물 (0.310 g, 49% 수율)로서 5를 산출하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ= 7.07 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.78 (m, 1H), 6.32 (s, 2H), 5.30 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.39 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.26 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.28 (t, J = 7.1 Hz, 3H). 13C APT NMR (126 MHz, DMSO-d 6 ) δ= 165.57, 162.38, 155.68, 147.25, 108.50, 107.01, 63.95, 60.61, 14.24. IR (cm-1): 3439, 3217, 2974, 2917, 1717, 1643, 1600, 1465, 1396, 1378, 1239, 1135, 1022, 974, 865, 783. HPLC tR = 8.461분 (방법 B). HRMS (m/z): 197.09288 [M + H]+; 계산치: 197.09207.
에틸 4-아미노-6-(클로로메틸)피콜리네이트 (6)의 제조.
염화티오닐 (2.5 mL) 및 5 (0.301 g, 1.53 mmol)의 혼합물을 1시간 동안, 이후 30분 동안 실온에서 빙조에서 교반하였다. 황색-오렌지색 에멀젼을 감압 하에 40℃에서 유성 잔류물로 농축시켰다. 잔류물을 포화 수성 NaHCO3 (12 mL)로 중화시켰고, 이후 에틸 아세테이트 (75 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 H2O (2 mL)로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰고, 감압 하에 40℃에서 농축시켰다. 진공 중에서 추가로 건조하여 호박색 왁스 (0.287 g, 80% 수율, 잔류 에틸 아세테이트에 대해 수집됨)로서 6을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ= 7.18 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.62 (br s, 2H), 4.62 (s, 2H), 4.29 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.30 (t, J = 7.1 Hz, 3H). 13C{1H} APT NMR (126 MHz, DMSO-d 6 ) δ= 164.75, 156.42, 156.19, 147.17, 109.79, 109.50, 60.97, 46.47, 14.15. IR (cm - 1): 3452, 3322, 3209, 2978, 2922, 1726, 1639, 1604, 1513, 1465, 1378, 1248, 1126, 1026, 983, 861, 783, 752, 700. HPLC tR = 12.364분 (방법 B). HRMS (m/z): 215.05903 [M + H]+; 계산치: 215.05818.
메틸 6-((1,4,10,13-테트라옥사-7,16-디아자사이클로옥타데칸-7-일)메틸)피콜리네이트 (9·2TFA·1H 2 O)의 제조.
75℃에서의 건조 ACN (1.075 L) 중의 1,7,10,16-테트라옥사-4,13-디아자사이클로옥타데칸 (7, 1.9688 g, 7.5 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.8354 g, 6.5 mmol)의 투명하고 무색의 용액에 2시간 40분에 걸쳐 건조 ACN (125 mL) 중의 6 (0.9255 g, 5.0 mmol)의 용액을 적가하였다. 플라스크에 이후 응축기 및 건조 튜브를 구비시켰고, 약간-황색의 용액을 42시간 동안 환류 가열시켰다. 이후, 미세한 백색 침전물을 함유하는 짙은-금색 용액을 호박색 오일로 감압 하에 60℃에서 농축시켰다. 조 오일에 0.1% TFA (10 mL)를 함유하는 10% MeOH/H2O를 첨가하였다. 약간의 현탁액을 여과시켰고, 여과물을 분취 HPLC (방법 A)에 의해 정제하였다. 순수 분획을 조합하고, 감압 하에 60℃에서 농축시키고, 이후 동결건조시켜 옅은-오렌지색 고형물로서 9 (1.6350 g, 50% 수율)을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ= 8.75 (br s, 2H), 8.17-8.06 (m, 2H), 7.83 (dd, J = 7.4, 1.5 Hz, 1H), 4.68 (br s, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.85 (br t, J = 5.1 Hz, 4H), 3.69 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 3.59 (br s, 8H), 3.50 (br s, 4H), 3.23 (br t, J = 5.1 Hz, 4H). 13C{1H} APT NMR (126 MHz, DMSO-d 6 ) δ 164.68, 158.78-157.98 (q, TFA), 151.44, 147.13, 139.01, 128.63, 124.87, 120.08-113.01 (q, TFA), 69.33, 69.00, 65.31, 64.60, 56.43, 53.29, 52.67, 46.32. 19F NMR (470 MHz, DMSO-d 6) δ= -73.84. EA 실측치: C, 43.88; H, 5.29; N, 6.28. C20H33N3O6·2CF3COOH·1H2O에 대한 계산치: C, 43.84; H, 5.67; N, 6.39. HPLC tR = 12.372분 (방법 B). HRMS (m/z): 412.24568 [M + H]+; C계산치: 412.24421.
에틸 4-아미노-6-((16-((6-(메톡시카보닐)피리딘-2-일)메틸)-1,4,10,13-테트라옥사- 7,16-디아자사이클로옥타데칸-7-일)메틸)피콜리네이트 (10)의 제조.
응축기 및 건조 튜브가 구비된 둥근-바닥 플라스크로 9 (0.4210 g, 0.64 mmol), Na2CO3 (0.3400 g, 3.2 mmol), 및 건조 ACN (10 mL)을 첨가하였다. 옅은-황색 현탁액을 15분에 걸쳐 환류 가열하였고, 이후 6 (0.1508 g, 0.70 mmol, 잔류 에틸 아세테이트에 대해 수집됨)을 건조 ACN (3.5 mL) 중의 약간의 현탁액으로서 첨가하였다. 혼합물을 44시간 동안 환류 가열하였고, 이후 여과시켰다. 오렌지색 여과물을 감압 하에 오렌지색-갈색 오일 (0.612 g)로 60℃에서 농축시켰고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용되었다. HRMS (m/z): 590.32021 [M + H]+; 계산치: 590.31844.
4-아미노-6-((16-((6-카복시피리딘-2-일)메틸)-1,4,10,13-테트라옥사-7,16-디아자사이클로옥타데칸-7-일)메틸)피콜린산 (11·4TFA)의 제조.
화합물 10 (0.612 g)을 6 M HCl (7 mL)에 용해시켰고, 17시간 동안 90℃에서 가열하였다. 약간의 침전물을 함유하는 오렌지색-갈색 용액을 옅은-황갈색 고형물로 감압 하에 60℃에서 농축시켰다. 이러한 고형물에 0.1% TFA (3 mL)를 함유하는 10% MeOH/H2O를 첨가하였다. 약간의 현탁액을 여과시켰고, 여과물을 방법 A를 사용하여 분취 HPLC에 의해 정제하였다. 순수 분획을 조합하였고, 감압 하에 60℃에서 농축시켰고, 이후 동결건조시켜 회백색 고형물 (0.2974 g, 2단계에 걸쳐 46% 수율)로서 11을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ= 8.13-8.08 (m, 2H), 7.80 (dd, J = 7.3, 1.6 Hz, 1H), 7.64 (br s), 7.24 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.74 (s, 2H), 4.15 (s, 2H), 3.85 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 3.63 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 3.57-3.50 (m, 12H), 3.09 (br t, J = 5.2 Hz, 4H). 13C{1H} NMR (126 MHz, DMSO-d 6 ) δ 165.96, 163.37, 159.47, 158.78-157.98 (q, TFA), 151.93, 151.64, 148.25, 144.68, 139.59, 128.43, 124.96, 120.79-113.68 (q, TFA), 109.40, 108.96, 70.03, 69.89, 67.09, 65.16, 57.28, 55.85, 54.47, 53.81. 19F NMR (470 MHz, DMSO-d 6) δ= -74.03. EA 실측치: C, 40.60; H, 4.29; N, 7.04. C26H37N5O8·4CF3COOH에 대한 계산치: C, 40.69; H, 4.12; N, 6.98. IR (cm-1): 3387, 3161, 1735, 1670, 1204, 1130, 791, 722. HPLC tR = 11.974분 (방법 B); 11.546분 (방법 D). HRMS (m/z): 548.26883 [M + H]+; 계산치 548.27149.
6-((16-((6-카복시피리딘-2-일)메틸)-1,4,10,13-테트라옥사-7,16-디아자사이클로옥타데칸-7- 일)메틸)-4-이소티오시아나토피콜린산 (12, 매크로파-NCS)의 제조.
11 (0.1598 g, 0.16 mmol) 및 Na2CO3 (0.2540 g, 2.4 mmol)의 백색 현탁액을 CSCl2 (CSCl2의 305 μL, 85%, Acros Organics)의 느린 첨가 이전에 30분 동안 아세톤 (10 mL) 중에서 환류 가열시켰다. 생성된 오렌지색 현탁액을 3시간 동안 환류 가열시켰고, 이후 옅은-오렌지색 고형물로 감압 하에 30℃에서 농축시켰다. 고형물을 0.2% TFA (총 8 mL)를 함유하는 10% ACN/H2O에 분할하여 용해시켰고, 여과하였고, 방법 C를 사용하는 분취 HPLC에 의해 즉각 정제하였다.[108] 순수 분획을 조합하고, 감압 하에 실온으로 농축시켜 유기 용매를 제거하였고, 이후 동결 건조시켰다. 즉각 농축될 수 있는 분획은 -80℃에서 냉동시켰다. 이소티오시아네이트 12를 백색 및 옅은-황색 고형물 (0.0547 g)의 혼합물로서 얻어졌고, Drierite의 병에 -80℃에서 저장하였다. 공지된 농도의 플루오로벤젠으로 스파이킹된(spiked) 12의 샘플의 1H NMR 및 19F NMR 스펙트럼으로부터의 계산으로 12가 테트라-TFA 염으로서 단리되었음을 추정하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ= 8.17-8.06 (m, 2H), 8.00 (s w/미세 분할, 1H), 7.84 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.81-7.75 (d w/미세 분할, J = 7.16 Hz, 1H), 4.71 (s, 2H), 4.64 (s, 2H), 3.89-3.79 (m, 8H), 3.62-3.46 (m, 16H). 19F NMR (470 MHz, DMSO-d 6) δ= -74.17. IR (cm-1): ~3500-2800, 2083, 2026, 1735, 1670, 1591, 1448, 1183, 1130, 796, 717. HPLC tR = 15.053분 (방법 B); 13.885분 (방법 D). HRMS (m/z): 590.22600 [M + H]+; 계산치: 590.22791.
6-((16-((6-카복시피리딘-2-일)메틸)-1,4,10,13-테트라옥사-7,16-디아자사이클로옥타데칸-7-일)메틸)-4-(3-메틸티오우레이도)피콜린산 (13, 매크로파-NHC(S)NHCH 3 )의 제조.
정제 단계를 생략한 것을 제외하고 0.0873 g (0.087 mmol)의 11을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 화합물 12를 제조하였다. 대신, 조 고형물에 대해 직접적으로 THF (4 mL) 중의 2 M 메틸아민을 첨가하였다. 황갈색-오렌지색 현탁액을 2시간 동안 실온에서 교반하였고, 이후 옅은-복숭아색 고형물로 감압 하에 실온에서 농축시켰다. 고형물을 0.2% TFA (2 mL)를 함유하는 10% ACN/H2O에 용해시키고, 여과시키고, 방법 C를 사용하는 분취 HPLC에 의해 정제하였다. 순수 분획을 조합하고, 감압 하에 50℃에서 농축시켜 유기 용매를 제거하였고, 이후 동결건조시켰다. 짙은-금색의 약간 끈적한 고형물을 Et2O를 사용하여 ACN로부터 재결정화시켰다. 현탁액을 원심분리시켰고, 펠릿을 Et2O (2 x 1.5 mL)로 세정하였고, 진공 중에서 건조시켜 황갈색 분말 (0.0166 g, 11로부터의 22% 최적화되지 않은 수율)로서 13을 얻었다. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ= 10.56 (s, 1H), 8.64 (br s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.13-8.02 (m, 2H), 7.81-7.73 (d, J = 7.40 Hz, 1H), 4.74-4.48 (m, 4H), 3.82 (br s, 8H), 3.57 (br s, 8H), 3.54-3.25 (m, 8 H), 2.97 (d, J = 4.4 Hz, 4H). 13C{1H} NMR (126 MHz, DMSO-d 6 ) δ 180.71, 165.44, 165.39, 158.77-157.95 (q, TFA), 151.04, 150.96, 149.79, 147.95, 147.71, 139.22, 127.76, 124.55, 119.68-112.66 (q, TFA), 116.45, 114.85, 69.36, 64.52, 64.50, 57.00, 56.75, 53.42, 53.37, 31.02. 19F NMR (470 MHz, DMSO-d 6) δ= -74.49. EA 실측시: C, 44.66; H, 5.36; N, 9.83. C28H40N6O8S·2CF3COOH·1H2O에 대한 계산치: C, 44.34; H, 5.12; N, 9.70. HPLC tR = 14.067분 (방법 B). HRMS (m/z): 621.26799 [M + H]+; 계산치: 621.27011.
X-선 회절 연구. x-선 회절에 대해 적절한 H2매크로파·2HCl·4H2O의 단결정을 실온에서 정치시 포화된 H2O:아세톤 (1:5) 용액으로부터 성장되었다. [La(H매크로파)(H2O)]·(ClO4)2의 단결정을 복합체의 첨가시 산성 (pH ~2)으로 제조된 수용액으로의 THF의 증기 확산을 통해 성장시켰다. [Lu(매크로파)]·ClO4·DMF의 단결정을 복합체의 DMF 용액으로의 Et2O의 증기 확산을 통해 성장시켰다.
H2매크로파·2HCl·4H2O, [La(H매크로파)(H2O)]·(ClO4)2, 및 [Lu(매크로파)]·ClO4·DMF에 대한 X-선 회절 데이터를 223 K에서 Bruker APEX 2 CCD 카파 회절분석기 (Mo Kα, λ= 0.71073 Å) 상에서 수집하였다. 구조는 SHELXT[109]를 사용한 고유 페이징(intrinsic phasing)을 통해 밝혀졌고, 확립된 정제 전략에 따라 SHELXT[110]를 사용한 전체-행렬 최소 제곰에 의해 모든 데이터를 F2에 대해 정제되었다.[111] 모든 비-수소 원자는 이방성으로 정제되었다. 수소 원자는 기하적으로 계산된 위치에서 모델에 포함되었고, 라이딩 모델 (riding model)을 사용하여 정제되었다. 질소 및 산소에 대해 결합된 수소 원자는 다른 푸리에 합성시에 위치되고, 이후 거리 제한의 도움으로 반-자유롭게 정제되었다. 모든 수소 원자의 등방성 변위 파라미터(isotropic displacement parameter)는 이들이 연결된 원자의 U 값의 1.2 배로 고정되었다 (메틸기의 경우 1.5 배). [La (H매크로파)(H2O)]·(ClO4)2의 경우, 물의 부분적으로 점유된 용매 분자는 단위 셀에 포함되었으나, 만족스럽게 모델링할 수는 없었다. 따라서, 이 용매는 Olex2에서 용매 마스킹 기능에 의해 특정 원자 위치를 사용하지 않고 전체 산란에 대한 확산 기여도(diffuse contribution)로 처리되었다.[112]
매크로파로의 La 3+ 및 Lu 3+ 적정. 10 mM 3-(N-모폴리노)프로판설폰산 (MOPS) 완충액의 pH를 수성 NMe4OH를 사용하여 7.4로 조정하였다. 이온 강도는 NMe4Cl을 사용하여 100 mM로 고정되었다. LaCl3·6.8H2O (40 mM) 및 LuCl3·6H2O (21 mM)의 저장 용액을 1mM HCl에서 제조하였다. H2매크로파·2HCl·4H2O (8.8 mM)의 저장 용액을 MOPS 완충액에서 제조하였다. 이러한 저장 용액으로부터, 매크로파(100 μM) 및 LaCl3 또는 LuCl3를 함유하는 적정 용액을 MOPS에서 제조하였다. MOPS에 3000 μL의 매크로파(100 μM)를 함유하는 큐벳에 5-10μL 분취량의 적정제를 첨가함으로써 실온에서 각 금속 이온 적정을 실시하였다. 스펙트럼을 획득하기 이전에 모든 첨가 이후 5분 동안 각 샘플을 평형화시켰다. 금속 이온의 복합체화는 매크로파의 λmax인 268 nm에서 흡광도 감소에 의해 모니터링되었다. 적정제는 추가의 스펙트럼 변화가 감지될 때까지 첨가되었다.
매크로파의 La 3 + 및 Lu 3 + 복합체의 키네틱 불활성화: 트랜스킬레이트화 실시. 수성 NMe4OH를 사용하여 6.6으로 초기 현탁액의 pH를 조정함으로써 MOPS 완충액 (상기에 기재된 바와 같이 제조됨)에서 에틸렌디아민테트라아세트산 (EDTA, 100 mM)의 저장 용액을 제조하였다. EDTA에 대해 기재된 바와 같이 7.4로 pH를 조정함으로써 디에틸렌트리아민펜타아세트산 (DTPA, 125 mM)의 저장 용액을 H2O에서 제조하였다. 이러한 용액을 H2O로 연속 희석하여 DTPA의 12.5 mM 및 1.25 mM 용액을 산출하였다.
매크로파의 사전형성된 La3+ 및 Lu3+ 복합체를 EDTA를 사용하여 실시되었다. 상기 실시는 MOPS 완충액 중의 EDTA (98.7 mM) 및 매크로파 (100 μM)를 함유하는 분취량의 용액을 복합체의 각 용액에 첨가함으로써 개시되었다. M:매크로파:EDTA의 최종 비는 대략 1:1:20 (La) 및 1:1:10 (Lu)이었다. 용액은 임의의 스펙트럼 변화에 대해 21일 과정에 걸쳐 UV 분광법에 의해 반복적으로 분석되었다. 각 용액의 최종 pH는 7.18 내지 7.25이었다.
La3+와 매크로파 사이의 원위치에서 형성된 복합체를 과량의 DTPA를 사용하여 보다 철저하게 실시하였다. 상기 기재된 LaCl3 및 매크로파 저장 용액을 사용하여 제조된 500 μM의 복합체를 함유하는 용액을 정치시켜 5분 동안 평형화시켰다. 이후, 이를 큐벳에 분배하였고, 125 mM DTPA, 12.5 mM DTPA, 1.25 mM DTPA, 또는 MOPS로 희석시켜 1000-, 100-, 10-, 또는 0-배 과량의 DTPA 및 100 μM 농도의 매크로파를 함유하는 용액을 산출하였다. 이러한 용액을 임의의 스펙트럼 변화에 대해 21일 과정에 걸쳐 UV 분광법에 의해 반복적으로 분석되었다. 각 용액의 최종 pH는 7.11 내지 7.42이었다.
매크로파 및 DOTA의 225 Ac 방사선라벨링.
일반. 225Ac 및 225Ra는 우라늄 카바이드의 붕괴에 의해 생성되었으며, TRIUMF (밴쿠버, BC, 캐나다 소재)에서의 동위 원소 분리기 및 가속기 (ISAC) 동위 원소 분리 온라인 (ISOL) 설비를 사용하여 질량 분리기에 의해 다른 방사선핵종으로부터 하류에서 분리되었고, 문헌 프로토콜을 통해 수집하였다.[103,104] 225Ac를 이후 DGA 컬럼[105,106] (분지형, 50-100 μm, Eichrom Technologies LLC)을 통해 225Ra로부터 분리하였고, 방사선라벨링 실험에서 사용하기 위한 0.05 M HNO3에서 얻었다. 알루미늄-배킹된 TLC 플레이트 (실리카겔 60, F254, EMD Millipore, 독일 다름슈타트 소재)를 사용하여 225Ac 방사선라벨링 반응 진행을 분석하였다. 실리카겔이 함침된 즉석 박막 크로마토그래피 종이 (iTLC-SG, Agilent Technologies, 캐나다 온타리오주 미시소거 소재)를 사용하여 La3+ 및 혈청 안정성 시행에서 사용하였다. TLC 플레이트를 개발하였고, 이후 딸 동위 원소가 완전히 붕괴되는 시간을 허용되도록 적어도 8시간 이후 BioScan Autochanger 1000 및 WinScan 소프트웨어가 구비된 BioScan System 200 이미징 스캐너 상에서 계수되었고, 이는 측정된 방사선활성 신호는 모 225Ac로부터 생성되었다는 것을 보장하였다. 225Ac, 221Fr, 및 213Bi의 정량적 방사선 측정은 NIST-추적가능 혼합형 133Ba 및 152Eu 공급원을 사용하여 보정된 고순도 게르마늄 (HPGe) 검출기 (Canberra GR1520, 코네티컷주 매리던 소재)를 사용하여 감마-분광법을 통해 결정되었다. 검출기 데드 타임(dead time)은 모든 측정값에 대해 10% 미만으로 유지되었다. 데이터는 Genie 2000 소프트웨어 (v3.4, Canberra, 코네티컷주 매리던 소재)를 사용하여 분석하였다.
농도 의존성. 매크로파 및 DOTA의 다양한 농도는 >95% 방사선라벨링이 여전히 일어나는 최저 농도를 결정하기 위해 225Ac3+로 방사선라벨링되었다. H2매크로파·2HCl·4H2O (10-3-10-8 M) 및 H4DOTA (10-3, 10-5, 및 10-7 M)의 저장 용액을 H2O에서 제조하였다. 각각의 방사선라벨링 반응의 경우, 리간드 (10 μL) 및 225Ac (10-26 kBq, 10-30 μL)를 이후 NH4OAc 완충액 (pH 6, 0.15 M, 150 μL)에 첨가하여 매크로파에 대해 5.3 × 10-5-5.9 × 10-10 M 그리고 DOTA에 대해 5.9 × 10-5-5.9 × 10-9 M의 최종 리간드 농도를 얻었다. 모든 라벨링 반응의 최종 pH는 5.5 내지 6이었다. 반응 용액을 주위 온도 또는 80℃에서 유지하였다. 반응 용액 3-5mL를 TLC 플레이트 상에 스포팅(spotting)하여 5 분 및 30 분에 반응 진행을 모니터링하였다. 10 % MeOH를 함유하는 0.4M 시트르산 나트륨 (pH 4)의 이동상으로 플레이트를 전개시켰고, 이후 계수하였다. 이러한 조건 하에서, [225Ac(매크로파)]+ 및 [225Ac(DOTA)]-는 기준선 (RF=0)에서 유지되었고, 임의의 킬레이트화되지 않은 225Ac (225Ac-시트레이트)는 용매 전면 (RF=1)으로 이동되었다. 방사선크로마토그램에서 피크하 면적을 적분하고, 225Ac-복합체(RF=0)와 연관된 수를 TLC 플레이트의 길이를 따라 적분된 총수로 나눔으로써 방사화학 수율 (RCY)을 계산하였다.
매크로파 및 DOTA의 225 Ac 복합체의 키네틱 불활성화.
일반. La(NO3)3 (0.001 M 또는 0.1 M)의 저장 용액을 H2O에서 제조하였다. 매크로파 (10 μL의 10-5 M 저장액; 1.0 × 10-10 몰) 또는 DOTA (10 μL의 10-3 M 저장액; 1.0 × 10-8 몰) 및 NH4OAc 완충액 (pH 6, 0.15 M, 150 μL) 중의 225Ac (10 μL, 26 kBq)을 함유하는 방사선라벨링된 샘플에 대해 50-배 몰 과량의 La3+를 첨가하였다 (5 μL의 0.001 M 또는 0.1 M 저장액을 각각 매크로파 및 DOTA를 함유하는 용액에 첨가하였다). 용액을 실온에서 유지시켰고, 8일 과정에 걸쳐 다수의 시점에서 iTLC에 의해 분석되었다. iTLC 플레이트를 용출액으로서 시트르산 (0.05 M, pH 5)을 사용하여 전개시켰다. 이러한 조건 하에, [225Ac(매크로파)]+ 및 [225Ac(DOTA)]-를 기준선 (RF=0)에서 유지되었고, 임의의 킬레이트화되지 않은 225Ac (225Ac-시트레이트)는 용매 전면 (RF=1)으로 이동되었다. 방사선크로마토그램 상의 피크하 면적을 적분하고, 225Ac-복합체 (RF=0)와 연관된 수를 iTLC 플레이트의 길이를 따라 적분된 총수로 나눔으로써 완전하게 유지되는 복합체의 백분율을 계산하였다.
La 3+ 에 의한 금속교환반응 . 5.9 × 10-7 M (매크로파) 및 5.9 × 10-5 M (DOTA)의 최종 리간드 용액을 얻기 위해 각각 매크로파 및 DOTA의 10-5 M 및 10-3 M 저장 용액 (10 μL)을 사용하여 [225Ac(매크로파)]+ 및 [225Ac(DOTA)]-를 제조하였다. 이동상으로서 10% MeOH를 함유하는 0.4 M 시트르산 나트륨 (pH 4)을 사용하여 TLC에 의해 >90%의 방사화학 수율을 확인한 이후, 160 μL의 인간 혈청 (라벨링 반응 부피에 기초한 동등한 부피)을 각각의 방사선라벨링된 용액에 첨가하였다. 물이 리간드에 대해 치환되는 대조군 용액을 또한 제조하였다. 용액을 iTLC에 의해 8일의 과정에 걸쳐 모니터링한다. 플레이트를 용출액으로서 EDTA (50 mM, pH 5)를 사용하여 전개시켰다. 이러한 조건 하에, [225Ac(매크로파)]+ 및 [225Ac(DOTA)]- 복합체는 기준선 (RF=0)에서 유지되었고, 혈청에 의해 트랜스킬레이트화된 임의의 225Ac (225Ac-EDTA)는 용매 전면 (RF=1)으로 이동되었다. 완전하게 유지되는 복합체의 백분율을 계산하였다.
매크로파 및 DOTA의 225 Ac 복합체의 생체내 체내분포. 모든 실험은 브리티시 컬럼비아대학교의 동물실험윤리위원회(IACC)에 의해 승인되었고, 동물 관리 지침에 대한 캐나다 협의회에 따라 수행하였다. 총 9마리 암컷 C57BL/6 마우스 (6-8 주령, 20-25 g)를 각 시점에 대해 n = 3의 각 라디오메탈 복합체의 체내분포 연구를 위해 사용하였다.
매크로파 (NH4OAc 중의 100 μL의 1mg/mL 용액)을 387 μL의 NH4OAc (1 M, pH 7)로 희석시켰고, 분취량 (203 μL)의 225Ac(NO3)3 (~157 kBq)를 이후 첨가하였고; 이 용액의 pH를 1 M NaOH (210 μL, 미량 금속 등급)의 첨가에 의해 6.5-7로 조정하였다. 주위 온도에서의 5분 이후, 반응 용액을 TLC (용출액으로서 0.4 M pH 4 시트르산 나트륨)로 분석하였고, 이는 >95% 방사화학 수율을 확인하였다. 반응을 밤새 진행시켰고, 방사화학 수율을 다시 다음날 아침에 >95%인 것을 확인하였다. 이 시점에서, 마우스를 2% 아이소플루레인에 의해 마취시켰고, 대략 100 μL (10-15 kBq)의 [225Ac(매크로파)]+ 복합체를 각 마우스의 꼬리 정맥으로 주사하였다. 주사 이후, 마우스를 회수하고, 그의 우리에서 자유롭게 움직이게 하였고, 주사후 15분, 1시간 또는 5시간 (각 시점에서 n = 3)에서 CO2 흡입에 의해 안락사시켰다. 혈액을 심장 천자에 의해 수집하였고, 섬광 계수를 위해 적절한 시험 튜브로 배치시켰다. 수집된 조직으로는 심장, 간, 신장, 폐, 소장, 대장, 뇌, 방광, 비장, 위, 췌장, 골, 갑상선, 꼬리, 소변, 및 대변이 포함되었다. 조직을 칭량하고, 이후 하기 3개의 에너지 윈도우를 사용하는 보정된 감마 계수기 (Packard, Cobra II 모델 5002)로 계수하였다: 60-120 keV (윈도우 A), 180-260 keV (윈도우 B), 및 400-480 keV (윈도우 C). 계수를 희생 직후 및 7일 이후 모두에서 수행하였고; 수는 감소되고 주사 시점으로부터 보정되었고, 이후 조직 그램당 주사된 용량의 백분율 (% ID/g)으로 전환시켰다. 데이터 사이의 주지된 차이점은 없었고; 이에 따라 체내분포는 윈도우 A를 사용하여 즉각적으로 얻은 데이터를 사용하여 기록된다.
[225Ac(DOTA)]- 및 225Ac(NO3)3의 체내분포 연구를 하기와 같이 변형하여 [225Ac(매크로파)]+에 대해 상기 기재된 바와 같이 실시하였다. 225Ac(NO3)3 (338 μL, 1.1 MBq)를 NH4OAc (467 μL, 0.15 M, pH 7) 중의 DOTA (100 μg, H2O 중 20 mg/mL)의 용액에 첨가하여 [225Ac(DOTA)-를 제조하였다. 용액의 pH를 NH4OAc (150 μL, 1 M, pH 7)를 사용하여 7로 조정하였고, 용액을 45분 동안 85℃로 가열하였다. 상기 기재된 TLC에 의해 RCY > 99%를 확인하였다. [225Ac(DOTA)]-를 0.05 MBq/100 μL의 최종 농도까지 염수로 희석시켰고, 100 μL를 각 마우스에 주입하였다. 225Ac(NO3)3 (~58 μL, 0.4 MBq)를 희석시켰고, [225Ac(DOTA)]-와 동일한 방식으로 주입하였다. [225Ac(DOTA)]- 연구에서 5시간 시점에서 안락사된 한 마리의 마우스는 주입 이후 직후에 사멸하였다. 동일한 방식으로, 225Ac(NO3)3 연구에서 1시간 시점에서 안락사된 한 마리의 마우스가 사멸하였다.
매크로파-NCS 및 p -SCN-Bn-DOTA의 가수분해. 대략 1 mg의 매크로파-NCS (화합물 12, n = 4) 또는 p-SCN-Bn-DOTA (n = 5)를 함유하는 스크류 캡 바이알에 사전-평형화된 Chelex의 컬럼에 통과된 0.154 M NaCl을 함유하는 1 mL의 0.1 M pH 9.1 NaHCO3 완충액을 첨가하였다. 1분 동안 교반한 이후, 각 용액을 0.2 μm PES 또는 PTFE 막을 통해 여과시켰다. 46-72 시간의 과정에 걸쳐 다양한 시점에서 5 μL 분취량을 바이알로부터 제거하였고, HPLC로 분석하였다. 방법 D를 매크로파-NCS에 대해 이용하였다. 방법 B를 1 mL/min의 유량으로 Epic Polar C18 컬럼, 120Å, 10 μm, 25 cm x 4.6 mm (ES Industries, 뉴저지주 웨스트 베를린 소재)을 사용하여 p-SCN-Bn-DOTA에 대해 이용하였다. 샘플링 사이에서, 바이알을 빛이 닿지 않는 곳에 실온 (23 ± 1℃)에서 저장하였다. 13.8 분 (12에 해당함) 또는 18.417 분 (p-SCN-Bn-DOTA에 해당함)에서의 피크가 사라지거나 또는 무시할만한 적분값을 가지는 경우에 가수분해가 완료된 것으로 고려하였다. ln 피크 면적 대 시간의 플롯에 대해 수행된 선형 회귀는 유사-1차 속도 상수 (k obs)가 음의 기울기로서 제공되었다. 반감기 (t 1/2)는 식 t 1/2 = 0.693/k obs을 사용하여 계산되었다. 각 화합물의 반감기는 평균 ± 1 표준 편차로서 기록된다.
La 3+ 를 갖는 매크로파-NHC(S)NHCH 3 접합체의 적정. 13 (0.760 mM)의 저장 용액이 MOPS 대신 ACN에서 제조된 것을 제외하고, La3+를 갖는 매크로파-NHC(S)NHCH3 접합체의 적정은 매크로파에 대해 pH 7.4에서 실시되었다. 샘플에서의 ACN의 양은 3.3 부피%를 초과하지 않는다. 각 분취량의 첨가 이후 3분의 대기 시간은 샘플이 스펙트럼 획득 이전에 평형화에 도달되기에 충분한 것으로 밝혀졌다. 금속 이온의 복합체화는 300 nm에서의 흡광도의 증가를 사용하여 모니터링되었다. 적정의 종료시 용액의 pH는 7.43이었다.
La-매크로파-NHC(S)NHCH 3 의 키네틱 불활성화: 트랜스킬레이트화 실시. 디에틸렌트리아민펜타아세트산 (DTPA; 125 mM 및 12.5 mM)의 용액을 MOPS 완충액 (pH 7.4)에서 제조하였다. 매크로파-NHC(S)NHCH3 (126.7 μM, 16.7 부피% ACN) 및 LaCl3 (126.2 μM)를 함유하는 MOPS 용액을 상기 기재된 저장 용액을 사용하여 제조하였고, 정치시켜 10분 동안 평형화시켰다. 이후, 이를 큐벳으로 분배하였고, 125 mM DTPA, 12.5 mM DTPA, 또는 MOPS로 희석하여 1000-, 100-, 또는 0-배 과량의 DTPA를 함유하는 용액을 산출하였다. 각 큐벳에서의 매크로파-NHC(S)NHCH3의 최종 농도는 25.3 μM이었다. 이러한 용액은 임의의 스펙트럼 변화에 대해 21일 과정에 걸쳐 UV 분광법으로 반복하여 분석하였다. 각 용액의 최종 pH는 7.42 내지 7.49이었다. 실험을 3회 수행하였다.
매크로파-NCS 및 p -SCN-Bn DOTA의 트라스투주맙에의 접합.
일반. 모든 유리용기를 1M HCl에서 밤새 세정하였다. 염수 (0.154 M NaCl) 및 모든 완충 용액을 적절한 완충액으로 사전-평형화된 Chelex-100의 컬럼에 통과시켰다. 트라스투주맙 (Tmab, Genentech)을 제조자의 프로토콜에 따라 이동상으로서 염수를 갖는 Zeba 스핀 탈염 컬럼 (2 mL 또는 5 mL, 40 MWCO, Thermo Scientific, 메사추세스주 월섬 소재)을 사용하여 정제하였다. 정제된 Tmab의 농도는 1.446 mL mg-1 cm-1의 ε280 및 A280을 사용하여 비어-람버트 법칙을 통해 계산하였다.[107] 정제된 Tmab 및 Tmab 접합체를 4℃에서 저장하였다.
Tmab에 대한 매크로파-NCS의 접합. 4.4 mg/mL의 매크로파-NCS (12)를 함유하는 저장 용액을 0.154 M NaCl를 함유하는 0.1 M pH 9.1 NaHCO3 완충액에서 제조하였고, -80℃에서 저장하였다. 저장 과정 동안 12의 안정성은 분석 HPLC에 의해 입증되었다. 염수 (74 μL) 중의 Tmab의 일부에 12 (52 μL) 및 NaHCO3 완충액 (266 μL)을 첨가하였고, 이로써 Tmab 및 12의 최종 농도는 각각 5.1 mg/mL 및 0.59 mg/mL이었다. 매크로파-NCS는 12 (테트라-TFA 염)에 대해 1045.76 g/mol의 분자량에 기초하여 Tmab에 대해 16-배 몰 과량인 것으로 추정되었다. 이러한 용액의 pH는 리트머스 종이에 의해 8 내지 9이었다. 용액을 17.5 시간 동안 실온에서 온건하게 회전시켰고, 이후 스핀 컬럼을 사용하여 정제하였다.
Tmab에 대한 p -NCS-Bn-DOTA의 접합. 3.05 mg/mL의 p-NCS-Bn-DOTA를 함유하는 저장 용액을 H2O에서 제조하였고, -80℃에서 저장하였다. 염수 (66 μL)에서의 Tmab의 일부에 p-NCS-Bn-DOTA (49 μL) 및 NaHCO3 완충액 (274.5 μL)을 첨가하였고, 이로써 Tmab 및 p-NCS-Bn-DOTA의 최종 농도는 각각 5.1 mg/mL 및 0.38 mg/mL (L의 16-배 몰 과량)이었다. 이러한 용액의 pH는 리트머스 종이에 의해 8 내지 9이었다. 용액을 17.5 시간 동안 실온에서 온건하게 회전시켰고, 이후 스핀 컬럼을 사용하여 정제하였다.
BCA 분석에 의한 접합체 단백질 농도의 결정. 매크로파-Tmab 및 DOTA-Tmab 접합체에서의 단백질의 농도를 PierceTM BCA 단백질 분석 키트 (Thermo Scientific, 메사추세스주 월섬 소재, 마이크로플레이트 프로토콜)를 사용하여 결정하였다. Tmab를 단백질 표준으로서 이용하였다. 정제된 Tmab의 저장 용액을 염수로 희석시켰고, 이 용액 (1.83 mg/mL)의 농도를 NanoDrop 1000 분광광도계 (Thermo Scientific, 메사추세스주 월섬 소재)를 사용하여 결정하였다. 표준 곡선은 측정된 농도 범위 (0-1828 μg/mL)에 결쳐 선형이었다 (r2 = 0.9966). 각 접합체의 단백질 농도를 2개의 독립적 희석액으로부터 계산하였고, 각각 3회 측정되었고, 결과를 평균화하여 매크로파-Tmab에 대해 4.557 mg/mL 그리고 DOTA-Tmab에 대해 2.839 mg/mL의 단백질 농도를 얻었다.
MALDI-ToF에 의한 리간드-대-단백질 비 분석. Tmab에 접합된 매크로파 또는 DOTA 리간드의 평균수는 임의의 부분에 기재된 과정을 사용하여 질량 분석 분광기 설비 (알버타 대학교, 캐나다) 및 알버타 프로테오믹스(Alberta Proteomics)에서 Bruker 오토플렉스 스피드 상에서 MALDI-ToF MS/MS에 의해 결정되었다.[108] 정제된 Tmab 및 접합체를 2회 분석하였고, 크로마토그램으로부터의 [M+H]+ 질량 신호를 각 화합물에 대해 평균화하였다. 접합체의 분자량으로부터 Tmab의 분자량을 차감하고, 이후 이작용성 리간드의 질량으로 나누어 각 접합체에 대한 리간드-대-단백질 (L:P) 비를 얻었다.
Tmab 접합체의 225 Ac 방사선라벨링 및 복합체의 혈청 안정성.
일반. 실리카겔에 함침된 즉석 박막 크로마토그래피 종이 (iTLC-SG, Agilent Technologies, 캐나다 온타리오주 미시소거 소재)를 사용하여 225Ac 방사선라벨링 반응의 진행을 모니터링하였고, 혈청 안정성을 결정하였다. TLC 플레이트를 하기 기재된 바와 같이 전개시켰고, 이후 딸 동위원소가 완전하게 감소되도록 적어도 8시간 이후에 BioScan Autochanger 1000 및 WinScan 소프트웨어가 구비된 BioScan System 200 영상화 스캐너 상에서 계수하였고, 이는 측성된 방사선활성 신호가 모 225Ac에 의해 생성되었음을 보장하였다.
225 Ac 방사선라벨링 연구. NH4OAc 완충액 (pH 6, 0.15 M)으로 이루어진 200 μL의 총 반응 부피로, 225Ac (10 또는 20 kBq, 7-10 μL)을 25-100 μg의 매크로파-Tmab (5.5-22 μL) 또는 DOTA-Tmab (8.81-35.2 μL)와 혼합하였고, NaOH를 사용하여 pH를 ~5로 조정하였다. 미개질된 Tmab (25 μg)를 접합체 대신에 치환된 대조군 용액을 또한 제조하였다. 반응 용액을 주위 온도에서 유지하였고, iTLC 스트립 상에 3회로 8 μL를 스포팅함으로써 5분, 30분, 1시간, 2시간, 3시간, 및 4시간 시점에서 분석하였다. 스트립을 0.05 M 시트르산 (pH 5)의 이동상으로 전개시켰다. 이러한 조건 하에, 225Ac-매크로파-Tmab 및 225Ac-DOTA-Tmab를 플레이트의 기준선 (RF=0)에서 유지시켰고, 임의의 킬레이트화되지 않은 225Ac (225Ac-시트레이트)는 용매 전면 (RF=1)으로 이동되었다. 방사화학 수율 (RCY)을 방사선크로마토그램 상의 피크하 면적을 적분하고, 225Ac-복합체 (RF=0)와 관련된 수를 TLC 플레이트의 길이에 따라 적분된 총수로 나누어 계산하였다.
인간 혈청에서의 225 Ac-매크로파-Tmab의 안정성. 225Ac-매크로파-Tmab의 용액을 100 μg의 단백질을 사용하여 제조하였다. >95%의 RCY가 달성된 것을 TLC에 의해 확인된 이후, 인간 혈청을 실온에서 해동시켰고, 방사선표지화된 면역적합체에 첨가되어 90 부피%의 혈청을 함유하는 용액을 얻었다. 샘플을 37℃에서 배양하였다. 7일 과정에 걸쳐 다양한 시점에서, 분취량 (15-30 μL)을 샘플로부터 제거하였고, iTLC 스트립 상에 3회 스포팅하였다. 스트립을 EDTA (50 mM, pH 5.2) 이동상을 사용하여 전개시켰고, 계수하였다. 이러한 조건 하에, 225Ac-매크로파-Tmab는 기준선 (RF=0)에서 유지되었고, 혈청으로 트랜스킬레이트화된 임의의 225Ac (225Ac-EDTA)는 용매 전면 (RF=1)으로 이동되었다. 완전하게 유지된 복합체의 백분율을 계산하였다.
추가의 실시로서, 별개의 분취량 (39 μL)을 또한 1 및 7일차에 혈청 샘플로부터 제거하였고, 50 mM DTPA (pH 7, 13 μL)와 혼합하여 방사선면역접합체에 의해 단지 느슨하게 결합된 임의의 225Ac만을 제거하였다. 15분 동안 37℃에서의 이러한 용액의 배양 이후, 분취량 (30 μL)을 iTLC 플레이트 상에서 3회 스포팅하였고, EDTA (50 mM, pH 5.2) 이동상을 사용하여 전개시켰다. 완전하게 잔류된 복합체의 백분율을 계산하였다.
[ 225 Ac(매크로파)] + , [ 225 Ac(DOTA)] - , 및 225 Ac(NO 3 ) 3 의 생체내 체내분포.
[표 1] 마우스에서의 정맥 주사 이후 225 Ac 복합체의 기관 분포. 성체 C57BL/6 마우스에 [225Ac(매크로파)]+, [225Ac(DOTA)]-, 또는 225Ac(NO3)3를 주입하였고, 15분, 1시간, 또는 5시간 이후에 희생시켰다. 각 시점에 대한 값은 에너지 윈도우 A (60-120 keV)를 사용하여 % ID/g (n=3)로서 주어진다.
[표 2] 마우스에서의 정맥 주사 이후 225 Ac 복합체의 기관 분포. 성체 C57BL/6 마우스에 [225Ac(매크로파)]+, [225Ac(DOTA)]-, 또는 225Ac(NO3)3를 주입하였고, 15분, 1시간, 또는 5시간 이후에 희생시켰다. 각 시점에 대한 값은 에너지 윈도우 B (180-260 keV)를 사용하여 % ID/g (n=3)로서 주어진다.
[표 3] 마우스에서의 정맥 주사 이후 225 Ac 복합체의 기관 분포. 성체 C57BL/6 마우스에 [225Ac(매크로파)]+, [225Ac(DOTA)]-, 또는 225Ac(NO3)3를 주입하였고, 15분, 1시간, 또는 5시간 이후에 희생시켰다. 각 시점에 대한 값은 에너지 윈도우 C (400-480 keV)를 사용하여 % ID/g (n=3)로서 주어진다.
225 Ac-매크로파-Tmab의 생체내 연구.
하기 표 4에 나타난 시점에서, 혈청에서의 분취량의 복합체를 제거하였고, 라디오-TLC에 의해 직접적으로 분석하거나 또는 과량의 DTPA와 우선 혼합하여 임의의 느슨하게-결합된 225Ac를 제거하였다. 나타난 감쇠-보정된 값은 EDTA 이동상에의 노출 이후 TLC 플레이트 상에서 RF=0에서 복합체와 관련된 %활성을 나타낸다. 기록된 불확실성 (± 1 SD)은 각 시점에서 3회로 스포팅된 TLC 플레이트로부터 유도되었다. 잔류된 %완전한 복합체는 DTPA 실시 대 (p > 0.05, 2-테일 t-시험)이 아닌 것에 가해진 샘플과 유의미하게 상이하지 않았다. 그 결과는 225Ac가 7-일 기간에 걸쳐 인간 혈청에서 매크로파-Tmab에 의해 강하게 결합하여 유지된 것을 입증한다.
[표 4] 37℃에서 인간 혈청에서의 225 Ac-매크로파-Tmab의 복합체 안정성 (잔류된 %완전한 복합체).
이온 킬레이트화에 대한 18-원 거대고리 리간드의 특성화
라듐-223 (223Ra)은 암 환자에서의 임상적 사용을 위해 승인된 최초의 치료적 알파 (α)-방출 방사선핵종이고, 골전이를 제거하는 데 효과적이다. 연조직 전이에 대한 α-미립자의 치료적 잠재력을 이용하기 위해, 표적화된 알파-입자 요법(TAT)의 전략이 수립되었고, 이에 의해 치명적인 α-방출 방사선핵종은 이작용성 킬레이터를 사용하여 종양-표적화 벡터에 접합되어 암 세포에 세포독성 알파 방사선을 선택적으로 전달한다. 악티늄-225 (225Ac)는 항체 기반 표적화 벡터와 양립가능한 10일의 긴 반감기 및 세포에 매우 치명적인 4 고에너지 α- 방출로 인하여 TAT에서 사용하기 위해 검사되었다. 12-원 테트라아자 거대고리 H4DOTA는 현재 225Ac3+ 이온의 킬레이트화를 위한 최신 기술이지만, 그러나 H4DOTA의 복합체의 열역학적 안정성은 금속 이온의 이온 반경이 증가함에 따라 감소되며, 이는 이러한 리간드가 Ac3+ 이온 (주기율표 상에서의 최대 +3 이온)의 킬레이트화를 위해 최적이 아님을 나타낸다. 본 기술의 거대고리 복합체는 공지된 복합체에 비해 유의미하고 예상하지 못한 개선을 제공하며, 본 발명의 예 (H2매크로파 및 H2매크로파-NCS; 도식 1)는 본 기술에 따른 개선된 225Ac 이작용성 킬레이터를 나타낸다.
[도식 1] H2매크로파 및 H2매크로파-NCS의 구조.
이전의 연구는 전체 란타나이드 계열에 대한 열역학적 친화성이 평가되는 매크로파가 더 작은 Lu3+, Ca2+, 및 Cm3+ 이온에 비해 더 큰 금속 이온 La3+, Pb2+, 및 Am3+에 대해 선택적이었음을 나타내었다.[24-26] 이론에 구속됨을 의도하지 않고, 매크로파는 큰 Ac3+ 이온을 효과적으로 킬레이트화하는 것으로 여겨졌다. 이의 Ac- 킬레이트화 특성을 평가하기 전에, 복합체 형성은 매크로파와 차가운 La3+ 및 Lu3+ 이온 사이에서 현장에서 평가되었다. 이러한 연구에서, La3+는 225Ac3+에 대한 비-방사선 대체재로서 사용되었고, 이는 이것이 약간 더 작지만 (1.03Å, CN 6) 화학적으로 유사하기 때문이다. 매크로파에 의한 더 작은 Lu3+ 이온 (0.861Å, CN 6)의 복합체화는 이의 크기 선택성을 입증하기 위해 조사되었다. La3+ 및 Lu3+ 적정으로 이전에 측정된 안정성 상수와 일치되는 pH 7.4에서의 매크로파에 대한 이러한 금속 이온의 높은 친화도를 확인하였다 (log KLaL = 14.99, log KLuL = 8.25).[24] 원위치에서 형성된 이러한 복합체의 키네틱 불활성화는 Lu3+ 및 La3+ 이온에 대해 매크로파보다 더 높은 열역학적 친화도를 갖는 과량의 에틸렌디아민테트라아세트산(EDTA) 또는 디에틸렌트리아민펜타아세트산(DTPA) 킬레이터를 사용하여 이들을 실시하여 조사되었다.[27] Lu3+ 이온은 단지 10 당량의 EDTA의 첨가시 1분 이내에 트랜스킬레이트화시켰고, 반면 La3+ 복합체는 1000 당량의 DTPA의 존재 하에 최대 21일까지 완전하게 유지되었다. 이러한 결과는 La3+를 트랜스킬레이트화하는 DTPA에 대한 강한 열역학적 선호도에도 불구하고, 매크로파 복합체의 키네틱 불활성화의 높은 수준은 검출가능한 시간 규모에서 이러한 과정을 억제하는 것을 입증한다.
매크로파의 La3+ 및 Lu3+ 복합체를 단리하였고, 이의 고체-상태 구조를 X- 선 결정학에 의해 밝혀내었다 (도 1a-1d). La3+ 및 Lu3+ 이온은 18원 거대고리 위에 존재하고, 2개의 피콜리네이트 아암은 거대고리의 동일한 측면에 위치된다. Lu3+ 이온의 배위 구체는 탈양성자화된 피콜리네이트 아암 모두를 갖는 매크로파의 10개의 공여체에 의해 충족되고; 반면 더 큰 La3+ 이온은 거대고리를 통과하는 내부-구체 물분자의 혼입에 의해 11-배위 복합체를 형성한다. 안정한 11-배위 복합체를 형성하는 매크로파의 능력은 특히 유의미하며, 이는 최근의 EXAFS 연구는 Ac3+가 수용액에서 11의 배위 수가 선호되는 것으로 입증되었기 때문이다.[29,30]
매크로파는 더 큰 방사성 225Ac3+ 이온의 킬레이트화를 검사하였고, DOTA와 비교하였다. 두 리간드 (59 μM)를 pH 5.5-6에서 0.15 M NH4OAc 완충액 중의 225Ac (26 kBq)와 함께 배양하였고, 복합체화 반응을 5분 이후에 라디오-TLC로 모니터링하였다. 놀랍세도, 매크로파는 실온에서 단지 5분 이후에 모든 225Ac를 복합체화하였고, 반면 DOTA는 이러한 조건 하에 단지 10%를 복합체화하였다. 매크로파의 100-배 낮은 농도 (0.59 μM), 단지 1800의 L:M 비에서, 방사선라벨링은 실온에서 5분 내에 완료되었다. 이 농도에서, DOTA는 225Ac와 복합체를 형성하지 못하였다. 종합하면, 이러한 연구는 매크로파가 주위 온도에서 서브마이크로몰 리간드 농도, DOTA가 실패한 조건에서 우수한 방사선라벨링 키네틱(radiolabeling kinetic)을 나타내는 것으로 밝혀졌다.
225Ac의 긴 반감기는 유리 225Ac3+의 방출로부터 일어나는 정상 조직에 대한 표적외 손상을 회피하기 위해 생체내 안정한 복합체 체류를 필요로 한다. 또한, 금속교환반응 및 트랜스킬레이트화에 대한 225Ac 복합체의 안정성은 높을 것이 요구된다. 키네틱 불활성화를 결정하기 위해, [225Ac(매크로파)]+는 이러한 금속 이온에 대한 매크로파의 확립된 높은 친화성으로 인하여 La3+를 사용하여 실시되었다. 리간드 농도와 관련하여 50-배 과량의 La3+를 실온에서 매크로파 (0.59 μM)의 225Ac-방사선라벨링된 용액에 첨가하였다. 7일 동안, 225Ac 복합체의 98%는 라디오-TLC에 의해 완전하게 유지되었고, 이는 더 큰 몰당량의 La3+는 225Ac3+를 대체할 수 없음을 의미한다. 인간 혈청에서의 [225Ac(매크로파)]+의 안정성은 라디오-TLC에 의해 평가되었고, 225Ac3+가 적어도 8일 동안 매크로파에 의해 복합체화되어 유지되는 것으로 밝혀졌다.
[ 225 Ac(매크로파)] + 복합체의 체내분포의 평가
생체내 안정성 [225Ac(매크로파)]+를 225Ac(NO3)3 및 [225Ac(DOTA)]-의 것에 대한 이의 체내분포와 비교함으로써 검사하였다. C57BL/6 마우스에 10-50 kBq의 각 라디오메탈 복합체를 꼬리 정맥을 통해 주입하였고, 15분, 1시간, 또는 5시간 이후에 희생시켰다. 각 기관에 유지되는 225Ac의 양은 감마 계수에 의해 정량화하였고, 조직의 그램당 주입 용량의 백분율(% ID/g)로서 기록하였다. 이러한 연구의 결과는 표 1-3에 편집되어 있다. 생체내 방사선동위원소의 손실을 야기하는 225Ac 복합체의 불충분한 안정성은 마우스의 간, 비장, 및 골에서의 225Ac의 축적에 의해 나타난다.[11,12,32] 도 2a는 복합체화되지 않은 225Ac(NO3)3의 간 및 비장에서의 더 많은 축적과 결합하여 느린 혈액 청소도 및 배출을 입증한다. [225Ac(매크로파)]+의 체내분포 프로파일 (도 3b)은 225Ac(NO3)3의 것과 현저하게 다르다. [225Ac(매크로파)]+는 마우스로부터 급속적으로 청소되고, 주사후 1시간까지 혈액에서 매우 적은 활성이 측정되었다. 주입된 용량의 대부분은 신장으로 배출되었고, 이후 소변에서 검출되었고, 이는 주사후 15분 및 1시간 시점에서 마우스에서 관찰된 [225Ac(매크로파)]+의 중간 정도의 신장 및 방광 흡수를 나타낸다. 중요하게는, [225Ac(매크로파)]+는 연구 기간에 걸쳐 임의의 기관에서 축적되지 않았고, 이는 복합체가 생체내 유리 225Ac3+를 방출하지 않음을 나타낸다. 이의 체내분포 프로파일은 [225Ac(DOTA)]-의 것과 유사하였고 (도 3c), 이는 이전에 생체내에 225Ac3+를 보유하는 것을 나타내었다.[7]
[ 225 Ac(매크로파)] + TAT 복합체의 합성 및 특성화
[225Ac(매크로파)]+ 복합체의 고유 안정성으로 인하여, 매크로파는 종양-표적화 구조체로 혼입되었다. 이의 접합을 촉진하기 위해서, 반응성 이소티오시아네이트 작용기는 매크로파의 피콜리네이트 아암 중 하나 상에 고정되어 신규한 이작용성 리간드 매크로파-NCS (도식 1)를 생성하였다. 상기 예시된 바와 같이, 매크로파-NCS를 8개의 단계에 걸쳐 합성하였고, 종래 기술에 의해 특성화하였다. 하나의 종양-표적화 구조체의 경우, 매크로파-NCS는 유방 및 다른 암에서의 인간 표피 성장 인자 수용체 2 (HER2)를 표적화하는 FDA-승인된 단일클론성 항체인 트라스투주맙 (Tmab)에 접합되었다.[33] 수주의 생물학적 반감기를 가지므로,[34,35] Tmab는 종양 세포에 대한 장기-생존된 225Ac 방사선핵종을 운반하는 이상적인 벡터이다. 225Ac-매크로파-Tmab는 37℃에서 인간 혈청에서의 우수한 안정성을 나타내었고; 7일 이후, 복합체의 >99%가 완전하게 유지되었다 (표 4). 이와 함께, 이러한 결과는 항체 구조체뿐만 아니라 다른 암-표적화된 구조체에서 225Ac에 대한 킬레이터로서의 매크로파의 효능을 강조한다.
참조문헌
특정 구현예가 예시되고 설명되었지만, 당해 분야의 숙련가는, 상기 명세서를 읽은 후, 본원에 제시된 본 기술의 화합물 또는 이의 염, 약학적 조성물, 유도체, 전구약물, 대사체, 호변 이성질체 또는 라세미 혼합물에 대한 변형, 균등물의 치환 및 다른 유형의 변경을 실시할 수 있다. 상기 기재된 각각의 양태 및 구현예는 또한 임의의 또는 모든 다른 양태 및 구현예와 관련하여 개시된 이러한 변형예 또는 양태와 함께 포함되거나 또는 편입되어 있다.
본 기술은 또한 본원에 기재된 특정 양태와 관련하여 제한되지 않아야 하며, 이는 본 기술의 개개의 양태의 단일 예시로서 의도된다. 본 기술의 다수의 수정 및 변형은 당해 분야의 숙련가에게 자명한 바와 같이 이의 사상 및 범위로부터 벗어남 없이 이루어질 수 있다. 본원에 열거된 것 이외에 본 기술의 범위 내의 기능적으로 동등한 방법은 상기 설명으로부터 당해 분야의 숙련가에게 자명할 것이다. 이러한 수정 및 변형은 첨부된 청구 범위의 범위 내에 포함되는 것으로 의도된다. 본 기술은 특정 방법, 시약, 화합물, 조성물, 라벨링된 화합물 또는 생물학적 시스템으로 제한되지 않으며, 이는 물론 변화될 수 있는 것으로 이해된다. 또한, 본원에 사용되는 용어는 특정 양태를 기술하기 위한 목적을 위한 것이며, 제한하는 것으로 의도되지 않는 것으로 이해된다. 따라서, 본 기술의 폭, 범위 및 사상을 단지 예시하는 것으로 고려되는 명세서는 첨부된 청구범위, 그 내의 정의 및 이의 임의의 균등물을 나타내는 것으로 의도된다.
본원에 예시적으로 기재된 구현예는 본원에 구체적으로 개시되지 않은 임의의 성분 또는 성분들, 제한 또는 제한들 없이 적절하게 실시될 수 있다. 이에 따라서, 예를 들어, 용어 "포함하는(comprising)", "포함하는(including)", "함유하는(containing)" 등은 광범위하게 그리고 제한 없이 판독되어야 한다. 추가적으로, 본원에 이용되는 용어 및 표현은 설명의 용어로서 제한 없이 사용되었고, 도시되고 기술된 특징의 임의의 균등물 또는 이의 일부를 배제하는 이러한 용어 및 표현을 사용하는 의도가 없으나, 다양한 수정예는 청구된 기술의 범위 내에서 가능한 것으로 인식된다. 추가적으로, 문구 "~로 본질적으로 이루어지는"은 구체적으로 언급된 성분 및 청구된 기술의 기본적 그리고 신규한 특징에 실질적으로 영향을 미치지 않는 추가적인 성분을 포함하는 것으로 이해될 것이다. 문구 "~로 이루어지는"은 특정되지 않은 임의의 성분을 배제한다.
또한, 본 개시내용의 특징 또는 양태가 마쿠쉬 그룹과 관련하여 기재되는 경우, 당해 분야의 숙련가는 본 개시내용이 또한 마쿠쉬 그룹의 임의의 개개의 구성원 또는 그 구성원의 하위그룹과 관련하여 이에 의해 기술되는 것으로 인식할 것이다. 일반적인 개시 내용에 포함되는 더 좁은 종 및 하위 그룹 각각은 또한 본 발명의 일부를 형성한다. 이는 절제된 물질이 본원에 구체적으로 언급되는지 여부에 관계없이 종(genus)으로부터 임의의 주제를 제거하는 단서 또는 부정적 제한을 갖는 본 발명의 일반적인 설명이 포함된다.
당해 분야의 숙련가가 이해할 것인 바와 같이, 임의의 그리고 모든 목적을 위해, 특히 기록된 설명을 제공하는 관점에서, 본원에 개시된 모든 범위는 또한 임의의 그리고 모든 가능한 하위범위 및 이의 하위범위의 조합을 포괄한다. 임의의 열거된 범위는 동일한 범위가 적어도 동일한 1/2, 1/3, 1/4, 1/5, 1/0 등으로 세분화되는 것을 충분하게 기술하고, 가능하게 하는 것으로 쉽게 인식할 수 있다. 비제한적인 예로서, 본원에 기재된 각각의 범위는 하위 1/3, 중간 1/3, 상위 1/3 등으로 용이하게 세분될 수 있다. 당해 분야의 숙련가가 이해할 것인 바와 같이, "최대", "적어도", "초과", "미만" 등과 같은 모든 표현은 인용된 수를 포함하고, 상기 논의된 바와 같은 하위범위로 이후 세분될 수 있는 범위를 지칭한다. 마지막으로, 당해 분야의 숙련가가 이해할 것인 바와 같이, 범위는 각 개별적인 수를 포함한다.
본 명세서에 언급된 모든 특허, 특허 출원, 발행된 특허, 및 다른 문헌 (예를 들어, 저널, 논문 및/또는 교과서)은 각 개별적인 공보, 특허 출원, 발행된 특허, 또는 다른 문헌이 구체적으로 그리고 개별적으로 그 전문이 본원에 참조로 편입된 것으로 나타난 것처럼 본원에 참조로 본원에 편입되어 있다. 참조로 편입된 텍스트에 포함된 정의는 이들의 본 개시내용의 정의와 상충되는 범위에서 제외된다.
본 기술은 비제한적으로 하기 기재된 단락에서 언급된 특징 및 특징의 조합을 포함할 수 있고, 하기 단락이 본원에 첨부된 청구범위의 범위를 제한하는 것으로 또는 이러한 모든 특징이 이러한 청구항에 필수적으로 포함되어야 하는 것을 강제하는 것으로 해석되어서는 안되는 것으로 이해된다.
A. 하기 화학식 I 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 조성물:
식 중, M은 알파-방출 방사선핵종이고;
A1은 N 또는 CR1이고;
A2는 N 또는 CR2이고;
A3은 N 또는 CR3이고;
A4는 N 또는 CR4이고;
A5는 N 또는 CR5이고;
A6은 N 또는 CR6이고;
A7은 N 또는 CR7이고;
A8은 N 또는 CR8이고;
A9는 N 또는 CR9이고;
A10은 N 또는 CR10이고; 단, A1, A2, A3, A4, 및 A5 중 3개 이하가 N이고, A6, A7, A8, A9, 및 A10 중 3개 이하가 N이고;
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, 및 R10은 각각 독립적으로 H, 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 사이클로알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 할로, -OR', -(OCH2CH2) x -R' (식 중, x는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10임), -(OCH2CH2) y -OR' (식 중, y는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10임), -SR', -OC(O)R', -C(O)OR', -C(S)OR', -C(O)NR'R', -C(S)NR'R', -NR'C(O)R', -NR'C(S)R', -NR'R', -NR'C(O)NR', -NR'C(S)NR', -S(O)R', -SO2R', -SO2(OR'), -SO2NR'2, -P(O)(OR')2, -P(O)R'(OR'), -P(O)R'2, -NO2, -CN, -OCN, -SCN, -NCO, -NCS, -NR'-NR'R', -N, -N=C=N-R', -SO2Cl, -C(O)Cl, 및 에폭사이드기로부터 선택되고, 선택적으로 여기서 할로, -OR', -(OCH2CH2) x -R', -(OCH2CH2) y -OR', -SR', -OC(O)R', -C(O)OR', -C(S)OR', -C(O)NR'R', -C(S)NR'R', -NR'C(O)R', -NR'C(S)R', -NR'R', -NR'C(O)NR', -NR'C(S)NR', -S(O)R', -SO2R', -SO2(OR'), -SO2NR'2, -P(O)(OR')2, -P(O)R'(OR'), -P(O)R'2, -NO2, -CN, -OCN, -SCN, -NCO, -NCS, -NR'-NR'R', -N, -N=C=N-R', -SO2Cl, -C(O)Cl, 및 에폭사이드기는 각각 독립적으로 이것이 -(CH2) n - 링커에 의해 부착된 탄소 원자에 연결되고, 식 중, n은 1, 2, 또는 3이고;
또는 직접적으로 인접한 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, 및 R10 기 중 1 또는 2개의 쌍은 상호연결되어 5- 내지 6-원 치환된 또는 비치환된 카보사이클릭 또는 질소-함유 고리를 형성하고;
R'는 독립적으로 각각의 경우에 H, C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C2-C6 알케닐, C5-C6 사이클로알케닐, C2-C6 알키닐, C5-C6 아릴, 헤테로사이클릴, 또는 헤테로아릴이거나, 또는 동일한 원자에 부착된 2개의 R' 기는 상호연결되어 3- 내지 6-원 고리를 형성하고,
L1 및 L2는 각각 독립적으로 -(CH2) p -로부터 선택되고, 식 중, p는 1, 2, 또는 3의 값이고;
r은 0 또는 1이고;
s는 0 또는 1이다.
B. 단락 A에 있어서, 상기 A1, A2, A3, A4, A5, A6, A7, A8, A9, 및 A10 중 적어도 하나가 N인 조성물.
C. 단락 A 또는 단락 B에 있어서, 상기 A1, A2, A3, A4, 및 A5 중 적어도 하나가 N이고, A6, A7, A8, A9, 및 A10 중 적어도 하나가 N인 조성물.
D. 단락 A 또는 단락 B에 있어서, 상기 A1, A2, A3, A4, 및 A5가 N이 아닌 조성물.
E. 단락 A 또는 단락 B에 있어서, 상기 A6, A7, A8, A9, 및 A10이 N이 아닌 조성물.
F. 단락 A 및 D-E 중 어느 하나에 있어서, 상기 화학식 I의 조성물이 하기 화학식 I-a 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 조성물인 조성물:
.
G. 단락 A-F 중 어느 하나에 있어서, 상기 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, 및 R10 중 적어도 하나가 -C(O)R', -C(S)R', -OCN, -SCN, -NCO, -NCS, -NR'-NR'R', -N3, -N=C=N-R', -SO2Cl, -C(O)Cl, 및 에폭사이드기로부터 선택된 기인 조성물.
H. 단락 A-F 중 어느 하나에 있어서, 상기 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, 및 R10 중 적어도 하나가 할로, -OR', -(OCH2CH2) x -R', -(OCH2CH2) y -OR', -SR', -OC(O)R', -C(O)OR', -C(S)OR', -C(O)NR'R', -C(S)NR'R', -NR'C(O)R', -NR'C(S)R', -NR'R', -NR'C(O)NR', -NR'C(S)NR', -S(O)R', -SO2R', -SO2(OR'), -SO2NR'2, -P(O)(OR')2, -P(O)R'(OR'), -P(O)R'2, -NO2, 및 -CN으로부터 선택된 기인 조성물.
I. 단락 A-H 중 어느 하나에 있어서, 상기 r 및 s 중 적어도 하나가 1인 조성물.
J. 단락 A-J 중 어느 하나에 있어서, 상기 r 및 s 중 적어도 하나가 0인 조성물.
K. 단락 A-C 및 G-J에 있어서, 상기 화학식 I의 조성물은 하기 화학식 I-b 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 조성물인 조성물:
.
L. 단락 A-K 중 어느 하나에 있어서, 상기 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, 및 R10 기 중의 직접적으로 인접한 기의 1 또는 2개의 쌍은 상호연결되어 치환된 또는 비치환된 4- 내지 6-원 카보사이클릭 또는 질소-함유 고리를 형성하는 조성물.
M. 단락 A-C, G-J, 및 L 중 어느 하나에 있어서, 상기 화학식 I의 조성물이 하기 화학식 I-v 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 조성물인 조성물:
식 중, R11, R12, R13, R14, R15, 및 R16은 각각 독립적으로 H, 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 사이클로알케닐, 알키닐, 아릴, 할로, -OR', -(OCH2CH2) x -R' (식 중, x는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10임), -(OCH2CH2) y -OR' (식 중, y는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10임), -SR', -OC(O)R', -C(O)OR', -C(S)OR', -C(O)NR'R', -C(S)NR'R', -NR'C(O)R', -NR'C(S)R', -NR'R', -NR'C(O)NR', -NR'C(S)NR', -S(O)R', -SO2R', -SO2(OR'), -SO2NR'2, -P(O)(OR')2, -P(O)R'(OR'), -P(O)R'2, -NO2, -CN, -OCN, -SCN, -NCO, -NCS, -NR'-NR'R', -N, -N=C=N-R', -SO2Cl, -C(O)Cl, 및 에폭사이드기로 이루어진 군으로부터 선택되고, 선택적으로 여기서 할로, -OR', -(OCH2CH2) x -R', -(OCH2CH2) y -OR,' -SR', -OC(O)R', -C(O)OR', -C(S)OR', -C(O)NR'R', -C(S)NR'R', -NR'C(O)R', -NR'C(S)R', -NR'R', -NR'C(O)NR', -NR'C(S)NR', -S(O)R', -SO2R', SO2(OR'), -SO2NR'2, -P(O)(OR')2, -P(O)R'(OR'), -P(O)R'2, -NO2, -CN, -OCN, -SCN, -NCO, -NCS, -NR'-NR'R', -N, -N=C=N-R', -SO2Cl, -C(O)Cl, 및 에폭사이드기는 각각 독립적으로 이것이 -(CH2) n - 링커에 의해 부착된 탄소 원자에 연결되고, 식 중, n은 1, 2, 또는 3이고;
R'는 독립적으로 각 경우에서 H, C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C2-C6 알케닐, C5-C6 사이클로알케닐, C2-C6 알키닐, C5-C6 아릴, 헤테로사이클릴, 또는 헤테로아릴이다.
N. 단락 A-C, G-J, 및 L 중 어느 하나에 있어서, 상기 화학식 I의 조성물이 하기 화학식 I-w 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 조성물인 조성물:
식 중, R11, R12, R13, R14, R17, R18, R19, 및 R20은 각각 독립적으로 H, 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 사이클로알케닐, 알키닐, 아릴, 할로, -OR', -(OCH2CH2) x -R' (식 중, x는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10임), -(OCH2CH2) y -OR' (식 중, y는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10임), -SR', -OC(O)R', -C(O)OR', -C(S)OR', -C(O)NR'R', -C(S)NR'R', -NR'C(O)R', -NR'C(S)R', -NR'R', -NR'C(O)NR', -NR'C(S)NR', -S(O)R', -SO2R', -SO2(OR'), -SO2NR'2, -P(O)(OR')2, -P(O)R'(OR'), -P(O)R'2, -NO2, -CN, -OCN, -SCN, -NCO, -NCS, -NR'-NR'R', -N, -N=C=N-R', -SO2Cl, -C(O)Cl, 및 에폭사이드기로 이루어진 군으로부터 선택되고, 선택적으로 여기서 할로, -OR', -(OCH2CH2) x -R', -(OCH2CH2) y -OR', -SR', -OC(O)R', -C(O)OR', -C(S)OR', -C(O)NR'R', -C(S)NR'R', -NR'C(O)R', -NR'C(S)R', -NR'R', -NR'C(O)NR', -NR'C(S)NR', -S(O)R', -SO2R', -SO2(OR'), -SO2NR'2, -P(O)(OR')2, -P(O)R'(OR'), -P(O)R'2, -NO2, -CN, -OCN, -SCN, -NCO, -NCS, -NR'-NR'R', -N, -N=C=N-R', -SO2Cl,
-C(O)Cl, 및 에폭사이드기는 각각 독립적으로 이것이 -(CH2) n - 링커에 의해 부착된 탄소 원자에 연결되고, 식 중, n은 1, 2, 또는 3이고;
R'은 독립적으로 각 경우에서 H, C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C2-C6 알케닐, C5-C6 사이클로알케닐, C2-C6 알키닐, C5-C6 아릴, 헤테로사이클릴, 또는 헤테로아릴이다.
O. 단락 A-C, G-J, L, 및 N 중 어느 하나에 있어서, 하기 화학식 I-x 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 조성물인 조성물:
.
P. 단락 A-O 중 어느 하나에 있어서, 상기 M이 악티늄-225 (225Ac3+), 라듐-223 (233Ra2+), 비스무트-213 (213Bi3+), 납-212 (212Pb2+ 및/또는 212Pb4+), 테르븀-149 (149Tb3+), 페르뮴-255 (255Fm3+), 토륨-227 (227Th4+), 토륨-226 (226Th4+), 아스타틴-211 (211At+), 아스타틴-217 (217At+), 및 우라늄-230으로부터 선택되는 조성물.
Q. 암의 표적화된 방사선요법에서 유용한 조성물로서, 하기 화학식 II 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 조성물인 조성물:
식 중, M은 알파-방출 방사선핵종이고;
A1은 N 또는 CR1이고;
A2는 N 또는 CR2이고;
A3은 N 또는 CR3이고;
A4는 N 또는 CR4이고;
A5는 N 또는 CR5이고;
A6은 N 또는 CR6이고;
A7은 N 또는 CR7이고;
A8은 N 또는 CR8이고;
A9는 N 또는 CR9이고;
A10은 N 또는 CR10이고; 단, A1, A2, A3, A4, 및 A5 중 3개 이하가 N이고, A6, A7, A8, A9, 및 A10 중 3개 이하가 N이고;
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, 및 R10 중 적어도 하나가 선택적인 암 세포 표적 기 또는 이것이 알킬렌, -O-, -(OCH2CH2) z - (식 중, z는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10임), -S-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -C(S)O-, -C(O)NR'-, -C(S)NR', -NR'C(O)-, -NR'C(S)-, -NR'-, -NR'C(O)N-, -NR'C(S)N-, -S(O)-, -SO2-, -S(O)2O-, -SO2NR'-, -P(O)(OR')-, -P(O)(R')-, -C(NR')-, -OC(NR')-, -SC(NR')-에 의해 부착된 탄소 원자에 연결된 선택적인 암 세포 표적 기이고, 선택적으로 -O-, -(OCH2CH2) z -, -S-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, C(S)O-, -C(O)NR'-, -C(S)NR', -NR'C(O)-, -NR'C(S)-, -NR'-, -NR'C(O)N-, -NR'C(S)N-, -S(O)-, -SO2-, -S(O)2O-, -SO2NR'-, -P(O)(OR')-, -P(O)(R')-, -C(NR')-, -OC(NR')-, -SC(NR')-는 각각 독립적으로 이들이 C1-C3 알킬렌에 의해 부착된 탄소 원자에 연결되고;
나머지 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, 및 R10은 각각 독립적으로 H, 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 사이클로알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 할로, -OR', -(OCH2CH2) x -R' (식 중, x는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10임), -(OCH2CH2) y -OR' (식 중, y는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10임), -SR', -OC(O)R', -C(O)OR', -C(S)OR', -C(O)NR'R', -C(S)NR'R', -NR'C(O)R', -NR'C(S)R', -NR'R', -NR'C(O)NR', -NR'C(S)NR', -S(O)R', -SO2R', -SO2(OR'), -SO2NR'2, -P(O)(OR')2, -P(O)R'(OR'), -P(O)R'2, -NO2, -CN, -OCN, -SCN, -NCO, -NCS, -NR'-NR'R', -N, -N=C=N-R', -SO2Cl, -C(O)Cl, 및 에폭사이드기로부터 선택되고, 선택적으로 여기서 할로, -OR', -(OCH2CH2) x -R', -(OCH2CH2) y -OR', -SR', -OC(O)R', -C(O)OR', -C(S)OR', -C(O)NR'R', -C(S)NR'R', -NR'C(O)R', -NR'C(S)R', -NR'R', -NR'C(O)NR', -NR'C(S)NR', -S(O)R', -SO2R', -SO2(OR'), -SO2NR'2, -P(O)(OR')2, -P(O)R'(OR'), -P(O)R'2, -NO2, -CN, -OCN, -SCN, -NCO, -NCS, -NR'-NR'R', -N, -N=C=N-R', -SO2Cl, -C(O)Cl, 및 에폭사이드는 각각 독립적으로 이것이 -(CH2) n - 링커에 의해 부착된 탄소 원자에 연결되며, 식 중, n은 독립적으로 각 경우에서 1, 2, 또는 3이고;
또는 직접적으로 인접한 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, 및 R10 기 중 1 또는 2개의 쌍은 상호연결되어 5- 내지 6-원 치환된 또는 비치환된 카보사이클릭 또는 질소-함유 고리를 형성하고;
R'는 독립적으로 각각의 경우에 H, C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C2-C6 알케닐, C5-C6 사이클로알케닐, C2-C6 알키닐, C5-C6 아릴, 헤테로사이클릴, 또는 헤테로아릴이거나, 또는 동일 원자에 부착된 2개의 R' 기는 상호연결되어 3- 내지 6-원 고리를 형성하고,
L1 및 L2는 각각 독립적으로 -(CH2) p -로부터 선택되고, 식 중, p는 1, 2, 또는 3의 값이고;
r은 0 또는 1이고;
s는 0 또는 1이다.
R. 단락 Q에 있어서, 상기 선택적인 암 세포 표적 기는 펩타이드 결합에 의해 연결된 아미노산을 함유하는 조성물.
S. 단락 Q 또는 단락 R에 있어서, 상기 선택적인 암 세포 표적 기는 암-표적 항체 또는 항체 단편인 조성물.
T. 단락 Q 또는 단락 R에 있어서, 상기 선택적인 암 세포 표적 기는 최대 50개의 아미노산을 함유하는 올리고펩타이드인 조성물.
U. 대상체에서의 암의 치료 방법으로서, 하기 화학식 II 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 조성물의 유효량을 암을 갖는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 암의 치료 방법:
식 중, M은 알파-방출 방사선핵종이고;
A1은 N 또는 CR1이고;
A2는 N 또는 CR2이고;
A3은 N 또는 CR3이고;
A4는 N 또는 CR4이고;
A5는 N 또는 CR5이고;
A6은 N 또는 CR6이고;
A7은 N 또는 CR7이고;
A8은 N 또는 CR8이고;
A9는 N 또는 CR9이고;
A10은 N 또는 CR10이고; 단, A1, A2, A3, A4, 및 A5 중 3개 이하가 N이고, A6, A7, A8, A9, 및 A10 중 3개 이하가 N이고;
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, 및 R10 중 적어도 하나가 선택적인 암 세포 표적 기 또는 이것이 알킬렌, -O-, -(OCH2CH2) z -, -S-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -C(S)O-, -C(O)NR'-, -C(S)NR', -NR'C(O)-, -NR'C(S)-, -NR'-, -NR'C(O)N-, -NR'C(S)N-, -S(O)-, -SO2-, -S(O)2O-, -SO2NR'-, -P(O)(OR')-, -P(O)(R')-, -C(NR')-, -OC(NR')-, -SC(NR')-에 의해 부착된 탄소 원자에 연결된 선택적인 암 세포 표적 기이고, 선택적으로 -O-, -(OCH2CH2) z -, -S-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -C(S)O-, -C(O)NR'-, -C(S)NR', -NR'C(O)-, -NR'C(S)-, -NR'-, -NR'C(O)N-, -NR'C(S)N-, -S(O)-, -SO2-, -S(O)2O-, -SO2NR'-, -P(O)(OR')-, -P(O)(R')-, -C(NR')-, -OC(NR')-, -SC(NR')-는 각각 독립적으로 이들이 C1-C3 알킬렌에 의해 부착된 탄소 원자에 연결되고;
나머지 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, 및 R10은 각각 독립적으로 H, 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 사이클로알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 할로, -OR', -(OCH2CH2) x -R' (식 중, x는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10임), -(OCH2CH2) y -OR' (식 중, y는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10임), -SR', -OC(O)R', -C(O)OR', -C(S)OR', -C(O)NR'R', -C(S)NR'R', -NR'C(O)R', -NR'C(S)R', -NR'R', -NR'C(O)NR', -NR'C(S)NR', -S(O)R', -SO2R', -SO2(OR'), -SO2NR'2, -P(O)(OR')2, -P(O)R'(OR'), -P(O)R'2, -NO2, -CN, -OCN, -SCN, -NCO, -NCS, -NR'-NR'R', -N, -N=C=N-R', -SO2Cl, -C(O)Cl, 및 에폭사이드기로부터 선택되고, 선택적으로 여기서 할로, -OR', -(OCH2CH2) x -R', -(OCH2CH2) y -OR', -SR', -OC(O)R', -C(O)OR', -C(S)OR', -C(O)NR'R', -C(S)NR'R', -NR'C(O)R', -NR'C(S)R', -NR'R', -NR'C(O)NR', -NR'C(S)NR', -S(O)R', -SO2R', -SO2(OR'), -SO2NR'2, -P(O)(OR')2, -P(O)R'(OR'), -P(O)R'2, -NO2, -CN, -OCN, -SCN, -NCO, -NCS, -NR'-NR'R', -N, -N=C=N-R', -SO2Cl, -C(O)Cl, 및 에폭사이드는 각각 독립적으로 이것이 -(CH2) n - 링커에 의해 부착된 탄소 원자에 연결되며, 식 중, n은 1, 2, 또는 3이고;
직접적으로 인접한 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, 및 R10 기 중 1 또는 2개의 쌍은 상호연결되어 5- 내지 6-원 치환된 또는 비치환된 카보사이클릭 또는 질소-함유 고리를 형성하고;
R'는 독립적으로 각각의 경우에 H, C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C2-C6 알케닐, C5-C6 사이클로알케닐, C2-C6 알키닐, C5-C6 아릴, 헤테로사이클릴, 또는 헤테로아릴이거나, 또는 동일 원자에 부착된 2개의 R' 기는 상호연결되어 3- 내지 6-원 고리를 형성하고,
L1 및 L2는 각각 독립적으로 -(CH2) p -로부터 선택되고, 식 중, p는 1, 2, 또는 3의 값이고;
r은 0 또는 1이고;
s는 0 또는 1이다.
V. 단락 U에 있어서, 상기 선택적인 암 세포 표적 기가 펩타이드 결합에 의해 연결된 아미노산을 함유하는 방법.
W. 단락 U 또는 단락 V에 있어서, 상기 선택적인 암 세포 표적 기가 암-표적 항체 또는 항체 단편인 방법.
X. 단락 U 또는 단락 V에 있어서, 상기 선택적인 암 세포 표적 기가 최대 50개의 아미노산을 함유하는 올리고펩타이드인 방법.
Y. 단락 Q-T 중 어느 하나, 또는 단락 U-X 중 어느 하나에 있어서, 상기 M이 악티늄-225 (225Ac3+), 라듐-223 (233Ra2+), 비스무트-213 (213Bi3+), 납-212 (212Pb2+ 및/또는 212Pb4+), 테르븀-149 (149Tb3+), 페르뮴-255 (255Fm3+), 토륨-227 (227Th4+), 토륨-226 (226Th4+), 아스타틴-211 (211At+), 아스타틴-217 (217At+), 및 우라늄-230으로부터 선택되는 조성물 또는 방법.
Z. 약학적으로 허용가능한 캐리어 및 단락 A-T 중 어느 하나의 조성물를 포함하는 조성물.
다른 구현예는 이러한 청구항에서 청구되는 균등물의 전체 범위와 함께 하기 청구항에 제시되어 있다.

Claims (29)

  1. 하기 화학식 I-b 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 화합물:

    식 중, M은 알파-방출 방사선핵종으로서 악티늄-225 (225Ac3+), 라듐-223 (233Ra2+), 비스무트-213 (213Bi3+), 납-212 (212Pb2+ 및 212Pb4+ 중 적어도 하나임), 테르븀-149 (149Tb3+), 페르뮴-255 (255Fm3+), 토륨-227 (227Th4+), 토륨-226 (226Th4+), 아스타틴-211 (211At+), 아스타틴-217 (217At+), 및 우라늄-230으로부터 선택된 것이고;
    R2 및 R7은 -C(O)OH이고;
    R9는 NCS 또는 NH2이고;
    R3, R4, R5, R8, 및 R10은 각각 H이고;
    L1 및 L2는 각각 -(CH2) p -이고, 식 중, p는 1의 값이고, r은 1이고;
    s는 1이다.
  2. 제1항의 화합물을 포함하는 암 치료에 있어서의 약물로서 사용하기 위한 약학적 조성물.
  3. 하기 화학식 11의 화합물:
  4. 하기 매크로파-NCS 화학식의 화합물:
  5. 하기 화학식 10의 화합물:
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Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2020180756A1 (en) * 2019-03-01 2020-09-10 Washington University Compositions and methods for radiotherapy using chelated radiotherapeutic agents and non-target tissue blockade
AU2020273654A1 (en) * 2019-05-10 2021-11-25 Janssen Biotech, Inc. Macrocyclic chelators and methods of use thereof
AU2021379306A1 (en) 2020-11-10 2023-07-06 Janssen Biotech, Inc. Macrocyclic compounds and methods of use thereof
EP4284446A2 (en) 2021-01-27 2023-12-06 Janssen Biotech, Inc. Immunoconjugates comprising kallikrein related peptidase 2 antigen binding domains and their uses
TW202241526A (zh) * 2021-02-01 2022-11-01 德商拜耳廠股份有限公司 用於靶向放射療法之多聚體螯合劑化合物
JP2024060110A (ja) * 2021-02-19 2024-05-02 住友化学株式会社 放射性金属錯体及びその製造方法
JP2024045789A (ja) * 2021-02-19 2024-04-03 住友化学株式会社 化合物及び金属錯体
US20230011134A1 (en) 2021-05-27 2023-01-12 Janssen Biotech, Inc. Compositions and methods for the treatment of prostate cancer
CN118176213A (zh) 2021-08-27 2024-06-11 詹森生物科技公司 抗psma抗体及其用途
WO2023026236A1 (en) * 2021-08-27 2023-03-02 Janssen Biotech, Inc. Anti-psma radioconjugates and uses thereof
CA3240194A1 (en) 2021-11-09 2023-05-19 Edward Cleator Macrocyclic compounds and methods of making the same
CA3236851A1 (en) 2021-11-09 2023-05-19 Janssen Biotech, Inc. Macrocyclic compounds and diagnostic uses thereof
WO2023144723A1 (en) 2022-01-26 2023-08-03 Janssen Biotech, Inc. Immunoconjugates comprising kallikrein related peptidase 2 antigen binding domains and their uses
WO2023215293A1 (en) 2022-05-02 2023-11-09 Athanor Biosciences, Inc. Cancer eradicating – bio-nanoparticles (ce-bnp)
WO2023215560A1 (en) 2022-05-05 2023-11-09 Atoosa Corporation Tumor cell/immune cell multivalent receptor engager – bio-nanoparticle (timre-bnp)
WO2023222557A1 (en) 2022-05-17 2023-11-23 Bayer Aktiengesellschaft Radiopharmaceutical complexes targeting prostate-specific membrane antigen and its combinations
EP4279092A1 (en) 2022-05-17 2023-11-22 Bayer AG Radiopharmaceutical complexes targeting prostate-specific membrane antigen

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4597903A (en) 1984-08-21 1986-07-01 University Of Maryland Process for the direct preparation of N,N-disubstituted derivatives for 4,13-diaza-18-crown-6
US5747345A (en) * 1996-08-15 1998-05-05 Johnson & Johnson Clinical Diagnostics, Inc. Calcium specific diaza-18-crown-6-ether chromoionophores
JP2002098981A (ja) * 2000-09-21 2002-04-05 Seiko Epson Corp 液晶装置およびその製造方法、並びに電子機器
GB0624587D0 (en) * 2006-12-08 2007-01-17 Univ Muenchen Tech Chelating agent
ES2354666B1 (es) * 2009-07-27 2012-01-03 Universidade Da Coruña Y En Su Nombre Y Representacion El Rector Jose Maria Barja Perez Compuesto para la extraccion selectiva de estroncio (ii) y plomo (ii).
CN103421133A (zh) * 2013-08-03 2013-12-04 大连理工大学 一种催化α-烯烃高立构规整性聚合的稀土金属催化体系
EP3142710A4 (en) * 2014-05-16 2018-04-25 Memorial Sloan Kettering Cancer Center One-step labeling of antibodies to high specific activity with actinium-225
MA41176A (fr) * 2014-12-17 2017-10-24 Bayer As Complexes radio-pharmaceutiques
US10806806B2 (en) * 2016-06-23 2020-10-20 Cornell University Trifunctional constructs with tunable pharmacokinetics useful in imaging and anti-tumor therapies

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Justin J Wilson 외. Nuclear Medicine And Biology. Vol. 42(5), 2015, pp. 428-438
Mark P. Jensen 외. Aqueous Complexes for Efficient Size-based Separation of Americium from Curium. Inorg. Chem. 2014, Vol. 53, pp. 6003-6012*

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