KR20170117577A - 신규인 함질소 화합물 또는 그 염의 제조 방법 및 이들의 제조 중간체 - Google Patents

신규인 함질소 화합물 또는 그 염의 제조 방법 및 이들의 제조 중간체 Download PDF

Info

Publication number
KR20170117577A
KR20170117577A KR1020177026236A KR20177026236A KR20170117577A KR 20170117577 A KR20170117577 A KR 20170117577A KR 1020177026236 A KR1020177026236 A KR 1020177026236A KR 20177026236 A KR20177026236 A KR 20177026236A KR 20170117577 A KR20170117577 A KR 20170117577A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
group
general formula
added
integer
tert
Prior art date
Application number
KR1020177026236A
Other languages
English (en)
Other versions
KR102029746B1 (ko
Inventor
히로후미 후쿠나가
사치코 신조
다이스케 나카가와
신이치로 세키네
타카유키 야마카와
Original Assignee
후지필름 가부시키가이샤
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 후지필름 가부시키가이샤 filed Critical 후지필름 가부시키가이샤
Publication of KR20170117577A publication Critical patent/KR20170117577A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR102029746B1 publication Critical patent/KR102029746B1/ko

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/145—Amines having sulfur, e.g. thiurams (>N—C(S)—S—C(S)—N< and >N—C(S)—S—S—C(S)—N<), Sulfinylamines (—N=SO), Sulfonylamines (—N=SO2)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
    • A61K31/223—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin of alpha-aminoacids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/27—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carbamic or thiocarbamic acids, meprobamate, carbachol, neostigmine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4375—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having nitrogen as a ring heteroatom, e.g. quinolizines, naphthyridines, berberine, vincamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/555—Heterocyclic compounds containing heavy metals, e.g. hemin, hematin, melarsoprol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/74—Synthetic polymeric materials
    • A61K31/785—Polymers containing nitrogen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B59/00—Introduction of isotopes of elements into organic compounds ; Labelled organic compounds per se
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D255/00—Heterocyclic compounds containing rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D249/00 - C07D253/00
    • C07D255/02—Heterocyclic compounds containing rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D249/00 - C07D253/00 not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F1/00—Compounds containing elements of Groups 1 or 11 of the Periodic Table
    • C07F1/005—Compounds containing elements of Groups 1 or 11 of the Periodic Table without C-Metal linkages
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F1/00—Compounds containing elements of Groups 1 or 11 of the Periodic Table
    • C07F1/08—Copper compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
    • C07F5/003—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table without C-Metal linkages
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Optics & Photonics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

인테그린이 관여하는 질환의 처치제의 제조에 사용되는 함질소 화합물 또는 그 염의 효율적인 제조 방법 및 이들의 제조 중간체를 제공하는 것. (1)아미드화 반응에 의해 일반식[10]으로 나타내어지는 화합물 또는 그 염을 얻는 공정; 및 (2)일반식[10]으로 나타내어지는 화합물 또는 그 염을 탈보호하는 공정; 을 포함하는 신규인 함질소 화합물 또는 그 염의 제조 방법.

Description

신규인 함질소 화합물 또는 그 염의 제조 방법 및 이들의 제조 중간체
본 발명은 신규인 함질소 화합물 또는 그 염의 제조 방법 및 이들의 제조 중간체에 관한 것이다.
인테그린은 α 및 β 서브유닛으로 형성되는 헤테로다이머 당단백질 복합체 패밀리를 구성하고, 주로 세포외 매트릭스에의 세포접착, 세포외 매트릭스로부터의 정보전달에 관여하는 세포접착 수용체의 일종이다.
인테그린 중에서도 비트로넥틴 수용체인 인테그린 αVβ3 및 αVβ5는 상피세포나 성숙한 내피세포 상의 발현은 낮게 억제되어 있지만, 여러가지 종양세포나 신생 혈관에서 발현이 항진하는 것이 알려져 있다. 인테그린 αVβ3 및 αVβ5의 발현항진은 종양혈관신생을 수반하는 암의 침윤, 전이 등 병세악화에 관여하고 있어, 악성도와의 관련이 높다고 말해지고 있다(비특허문헌 1). 이들 인테그린이 발현항진하는 암으로서, 예를 들면, 두경부암, 직장결장암, 유방암, 소세포폐암, 비소세포폐암, 교아종, 악성 흑색종, 췌장암, 전립선암 등이 밝혀지고 있다(비특허문헌 2).
또한, 인테그린이 관계되는 질환으로서는 허혈성 심질환이나 말초혈관질환 등의 허혈성 질환으로 허혈 후의 혈관신생시에 혈관내피세포에서 인테그린의 발현이 항진하는 것이 밝혀지고 있다(비특허문헌 3).
이들의 질환과 인테그린의 발현의 관계는 의약품의 표적으로서 흥미 깊게 저분자 화합물(특허문헌 1∼4) 또는 방사성 동위원소를 도입한 화합물(특허문헌 5∼7)을 사용한 치료 또는 질환의 화상화가 보고되고 있다.
예를 들면, Arg-Gly-Asp(RGD) 배열을 갖는 펩티드 리간드를 사용한 화상화의 시도가 비특허문헌 4, 5 등에서 보고되고 있고, 비펩티드 저분자를 사용하는 시도가 특허문헌 5 등에서 보고되고 있다. 또한, 포지트론 핵종의 18F를 도입한 화합물(비특허문헌 6, 7) 등에서는 인간 종양의 묘출도 이루어지고 있다(비특허문헌 8, 9).
미국 특허 제6001961호 명세서 미국 특허 제6130231호 명세서 미국 특허 출원 공개 제2002/169200호 명세서 미국 특허 출원 공개 제2001/53853호 명세서 일본 특허 공표 2002-532440호 공보 국제공개 제2013/048996호 국제공개 제2011/149250호
네이처 리뷰즈 캔서(Nature Reviews Cancer), 제10권, 제9∼23페이지, 2010년 클리니컬 캔서 리서치(Clin. Cancer Res.), 제12권, 제3942∼3949페이지, 2006년 서큘레이션(Circulation), 제107권, 제1046∼1052페이지, 2003년 캔서 리서치(Cancer Res.), 제61권, 제1781∼1785페이지, 2001년 카디오바스큘라 리서치(Cardiovascular Research), 제78권, 제395∼403페이지, 2008년 클리니컬 캔서 리서치(Clin. Cancer Res.), 제13권, 제6610∼6616페이지, 2007년 저널 오브 누클레어 메디신(J. Nucl. Med.), 제49권, 제879∼886페이지, 2008년 캔서 리서치(Cancer Res.), 제62권, 제6146∼6151페이지, 2002년 인터내셔널 저널 오브 캔서(Int. J. Cancer), 제123권, 제709∼715페이지, 2008년
본 발명자들의 지견에 의하면, 하기의 일반식[11]로 나타내어지는 함질소 화합물은 인테그린이 관여하는 혈관신생 및 종양에의 집적성 및 지속성이 높고, 혈중 클리어런스가 빠른, 우수한 인테그린 결합성 화합물이다. 일반식[11]로 나타내어지는 함질소 화합물 또는 그 염과 금속의 착체는 인테그린이 관여하는 질환의 진단 또는 치료 등의 처치제로서 유용하다.
Figure pct00001
(식 중, L1은 일반식[2a]
Figure pct00002
(식 중, R3a, R4a, R5a 및 R6a는 동일하거나 또는 다르고, 수소원자 또는 C1-6 알킬기를 나타내고; p1은 1∼3의 정수를 나타내고; q1은 0∼3의 정수를 나타내고; r1은 1∼6의 정수를 나타낸다.)로 나타내어지는 기를 나타내고; L2는 일반식[2b]
Figure pct00003
(식 중, R3b, R4b, R5b 및 R6b는 동일하거나 또는 다르고, 수소원자 또는 C1-6 알킬기를 나타내고; p2는 1∼3의 정수를 나타내고; q2는 0∼3의 정수를 나타내고; r2는 1∼6의 정수를 나타낸다.)로 나타내어지는 기를 나타내고; L3은 일반식[2c]
Figure pct00004
(식 중, R3c, R4c, R5c 및 R6c는 동일하거나 또는 다르고, 수소원자 또는 C1-6 알킬기를 나타내고; p3은 1∼3의 정수를 나타내고; q3은 0∼3의 정수를 나타내고; r3은 1∼6의 정수를 나타낸다.)로 나타내어지는 기를 나타내고; A2는 일반식[12]∼[17]
Figure pct00005
(식 중, *은 결합 위치를 나타낸다.)로 나타내어지는 기 중 어느 1개의 기를 나타내고; m은 1∼3의 정수를 나타낸다.)
일반식[11]로 나타내어지는 함질소 화합물로서는, 구체적으로는, 2,2',2"-(10-(2-(((R)-1-((2-(4-(4-(N-((S)-1-카르복시-2-(5-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)펜탄아미드)에틸)술파모일)-3,5-디메틸페녹시)부탄아미드)에틸)아미노)-1-옥소-3-술포프로판-2-일)아미노)-2-옥소에틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리일)3아세트산(이하, 화합물 A라고도 한다.) 및 2,2'-(7-((R)-1-카르복시-4-(((R)-1-((2-(4-(4-(N-((S)-1-카르복시-2-(5-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)펜탄아미드)에틸)술파모일)-3,5-디메틸페녹시)부탄아미드)에틸)아미노)-1-옥소-3-술포프로판-2-일)아미노)-4-옥소부틸)-1,4,7-트리아조난-1,4-디일)2아세트산(이하, 화합물 B라고도 한다.) 등을 들 수 있다.
본 발명의 과제는 인테그린이 관여하는 질환의 처치제의 제조에 사용되는 함질소 화합물 또는 그 염의 효율적인 제조 방법 및 이들의 제조 중간체를 제공하는 것에 있다.
본 발명자들은 상기 과제를 해결하기 위해, 예의 연구를 거듭한 결과, 하기의 제조 방법에 의해 인테그린이 관여하는 질환의 처치제의 제조에 사용되는 함질소 화합물 또는 그 염을 효율적으로 제조할 수 있는 것을 찾아냈다. 또한, 하기의 제조 중간체가, 인테그린이 관여하는 질환의 처치제의 제조에 사용되는 함질소 화합물 또는 그 염의 효율적인 제조에 유리한 중간체인 것을 찾아내어 본 발명을 완성시켰다.
즉, 본 발명은 하기를 제공한다.
<1> (1)일반식[1]
Figure pct00006
(식 중, R1은 수소원자 또는 아미노 보호기를 나타내고; R2는 카르복실 보호기를 나타내고; L1은 일반식[2a]
Figure pct00007
(식 중, R3a, R4a, R5a 및 R6a는 동일하거나 또는 다르고, 수소원자 또는 C1-6 알킬기를 나타내고; p1은 1∼3의 정수를 나타내고; q1은 0∼3의 정수를 나타내고; r1은 1∼6의 정수를 나타낸다.)로 나타내어지는 기를 나타내고; L2는 일반식[2b]
Figure pct00008
(식 중, R3b, R4b, R5b 및 R6b는 동일하거나 또는 다르고, 수소원자 또는 C1-6 알킬기를 나타내고; p2는 1∼3의 정수를 나타내고; q2는 0∼3의 정수를 나타내고; r2는 1∼6의 정수를 나타낸다.)로 나타내어지는 기를 나타낸다.)로 나타내어지는 화합물 또는 그 염을 일반식[3]
Figure pct00009
(식 중, L3은 일반식[2c]
Figure pct00010
(식 중, R3c, R4c, R5c 및 R6c는 동일하거나 또는 다르고, 수소원자 또는 C1-6 알킬기를 나타내고; p3은 1∼3의 정수를 나타내고; q3은 0∼3의 정수를 나타내고; r3은 1∼6의 정수를 나타낸다.)로 나타내어지는 기를 나타내고; A1은 일반식[4]∼[9]
Figure pct00011
(식 중, *은 결합 위치를 나타내고; R7은 동일하거나 또는 다르고, 카르복실 보호기를 나타낸다.)로 나타내어지는 기 중 어느 1개의 기를 나타내고; m은 1∼3의 정수를 나타낸다.)로 나타내어지는 화합물 또는 그 염과 반응시켜서, 일반식[10]
Figure pct00012
(식 중, R1, R2, L1, L2, L3, A1 및 m은 상기와 동일한 의미를 갖는다.)으로 나타내어지는 화합물 또는 그 염을 얻는 공정; 및
(2)일반식[10]으로 나타내어지는 화합물 또는 그 염을 탈보호하는 공정;
을 포함하는 일반식[11]
Figure pct00013
(식 중, A2는 일반식[12]∼[17]
Figure pct00014
(식 중, *은 결합 위치를 나타낸다.)로 나타내어지는 기 중 어느 1개의 기를 나타내고; L1, L2, L3 및 m은 상기와 같은 의미를 갖는다.)로 나타내어지는 화합물 또는 그 염의 제조 방법.
<2>R2가 치환되어 있어도 좋은 C1-6 알킬기 또는 치환되어 있어도 좋은 벤질기인 <1>에 기재된 제조 방법.
<3>L3이 일반식[18c]
Figure pct00015
(식 중, R5c 및 R6c는 동일하거나 또는 다르고, 수소원자 또는 C1-6 알킬기를 나타내고; r3은 1∼6의 정수를 나타낸다.)로 나타내어지는 기인 <1> 또는 <2>에 기재된 제조 방법.
<4>L1이 일반식[18a]
Figure pct00016
(식 중, R5a 및 R6a는 동일하거나 또는 다르고, 수소원자 또는 C1-6 알킬기를 나타내고; r1은 1∼6의 정수를 나타낸다.)로 나타내어지는 기인 <1>∼<3> 중 어느 하나에 기재된 제조 방법.
<5>L2가 일반식[18b]
Figure pct00017
(식 중, R5b 및 R6b는 동일하거나 또는 다르고, 수소원자 또는 C1-6 알킬기를 나타내고; r2는 1∼6의 정수를 나타낸다.)로 나타내어지는 기인 <1>∼<4> 중 어느 하나에 기재된 제조 방법.
<6>R1이, 수소원자, 치환되어 있어도 좋은 C1-6 알콕시카르보닐기, 치환되어 있어도 좋은 아릴술포닐기 또는 치환되어 있어도 좋은 복소환식 술포닐기인 <1>∼<5> 중 어느 하나에 기재된 제조 방법.
<7>R7이, 치환되어 있어도 좋은 C1-6 알킬기 또는 치환되어 있어도 좋은 벤질기인 <1>∼<6> 중 어느 하나에 기재된 제조 방법.
<8>탈보호하는 공정이 산으로 탈보호하는 공정인 <1>∼<7> 중 어느 하나에 기재된 제조 방법.
<9> <1>∼<7> 중 어느 하나에 기재된 제조 방법으로 얻어지는 일반식[11]로 나타내어지는 화합물 또는 그 염을 금속 이온과 반응시키는 공정을 포함하는 금속 착체의 제조 방법.
<10>일반식[19]
Figure pct00018
(식 중, R8은 치환되어 있어도 좋은 C2-6 알킬기 또는 치환되어 있어도 좋은 벤질기를 나타내고; R9는 수소원자, 아미노 보호기 또는 일반식[20]
Figure pct00019
(식 중, *은 결합 위치를 나타내고; R10은 히드록실기 또는 일반식[21]
Figure pct00020
(식 중, *, L3, A1 및 m은 상기와 같은 의미를 갖는다.)로 나타내어지는 기를 나타내고; L2는 상기와 같은 의미를 갖는다.)로 나타내어지는 기를 나타내고; R1 및 L1은 상기와 같은 의미를 갖는다.)로 나타내어지는 화합물 또는 그 염.
<11>R8이 치환되어 있어도 좋은 C2-6 알킬기인 <10>에 기재된 화합물 또는 그 염.
<12>L3이 일반식[18c]
Figure pct00021
(식 중, R5c, R6c 및 r3은 상기와 같은 의미를 갖는다.)로 나타내어지는 기인 <10> 또는 <11>에 기재된 화합물 또는 그 염.
<13>L1이 일반식[18a]
Figure pct00022
(식 중, R5a, R6a 및 r1은 상기와 같은 의미를 갖는다.)로 나타내어지는 기인 <10>∼<12> 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 염.
<14>L2가 일반식[18b]
Figure pct00023
(식 중, R5b, R6b 및 r2는 상기와 같은 의미를 갖는다.)로 나타내어지는 기인 <10>∼<13> 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 염.
<15>R1이, 수소원자, 치환되어 있어도 좋은 C1-6 알콕시카르보닐기, 치환되어 있어도 좋은 아릴술포닐기 또는 치환되어 있어도 좋은 복소환식 술포닐기인 <10>∼<14> 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 염.
<16>R7이 치환되어 있어도 좋은 C1-6 알킬기 또는 치환되어 있어도 좋은 벤질기인 <10>∼<15> 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 염.
<17>일반식[3]
Figure pct00024
(식 중, L3, A1 및 m은 상기와 같은 의미를 갖는다.)로 나타내어지는 화합물 또는 그 염.
<18>R7이 치환되어 있어도 좋은 C1-6 알킬기 또는 치환되어 있어도 좋은 벤질기인 <17>에 기재된 화합물 또는 그 염.
(발명의 효과)
본 발명의 제조 방법에 의하면, 단공정, 간편하고 또한, 공업적으로, 높은 광학순도의 신규인 함질소 화합물 또는 그 염을 얻을 수 있다.
또한, 본 발명의 제조 중간체는 신규인 함질소 화합물 또는 그 염의 중간체로서 유용하다.
도 1은 [64Cu]-(화합물 A)를 사용한 PET에 의한 인테그린 발현 종양의 화상화 결과를 나타낸다.
도 2는 [64Cu]-(화합물 B)를 사용한 PET에 의한 인테그린 발현 종양의 화상화 결과를 나타낸다.
도 3은 감마 카메라에 의한 인테그린 발현 종양의 화상화 결과를 나타낸다.
도 4는 두개내종양 모델에 있어서의 인테그린 발현 종양의 화상화의 결과를 나타낸다.
도 5는 [111In]-(화합물 A)를 사용한 원숭이에 있어서의 방사능의 혈중농도 추이를 나타낸다.
도 6은 [111In]-(화합물 A)를 사용한 원숭이의 경시적인 플레이너 화상화 결과를 나타낸다.
이하, 본 발명을 상세하게 설명한다.
본 발명에 있어서, 특별히 언급하지 않는 한, 각 용어는 다음의 의미를 갖는다.
할로겐원자란 불소원자, 염소원자, 브롬원자 또는 요오드원자를 의미한다.
C1-6 알킬기란 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, sec-부틸, 이소부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 2-메틸부틸, 2-펜틸, 3-펜틸 및 헥실기 등의 직쇄상 또는 분지쇄상의 C1-6 알킬기를 의미한다.
C2-6 알킬기란 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, sec-부틸, 이소부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 2-메틸부틸, 2-펜틸, 3-펜틸 및 헥실기 등의 직쇄상 또는 분지쇄상의 C2-6 알킬기를 의미한다.
C3-8 시클로알킬기란 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실기 등의 C3-8시클로알킬기를 의미한다.
아릴기란 페닐, 나프틸 및 플루오레닐기 등의 C6-13 아릴기를 의미한다.
알 C1-6 알킬기란 벤질, 디페닐메틸, 트리틸, 페네틸, 2-페닐프로필, 3-페닐프로필 및 나프틸메틸기 등의 C6-10 알 C1-6 알킬기를 의미한다.
C1-6 알콕시기란 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 시클로프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, 시클로부톡시, 펜틸옥시 및 헥실옥시기 등의 직쇄상, 환상 또는 분지쇄상의 C1-6 알킬옥시기를 의미한다.
C1-6 알콕시 C1-6 알킬기란 메톡시메틸 및 1-에톡시에틸기 등의 C1-6 알킬옥시 C1-6 알킬기를 의미한다.
C1-6 알킬아미노기란 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 이소프로필아미노, 시클로프로필아미노, 부틸아미노, sec-부틸아미노, tert-부틸아미노, 시클로부틸아미노, 펜틸아미노, 시클로펜틸아미노, 헥실아미노 및 시클로헥실아미노기 등의 직쇄상, 분지쇄상 또는 환상의 C1-6 알킬아미노기를 의미한다.
디(C1-6 알킬)아미노기란 디메틸아미노, 디에틸아미노, 디프로필아미노, 디이소프로필아미노, 디부틸아미노, 디(tert-부틸)아미노, 디펜틸아미노, 디헥실아미노, (에틸)(메틸)아미노, (메틸)(프로필)아미노, (시클로프로필)(메틸)아미노, (시클로부틸)(메틸)아미노 및 (시클로헥실)(메틸)아미노기 등의 직쇄상, 분지쇄상 또는 환상의 디(C1-6 알킬)아미노기를 의미한다.
C2-6 알카노일기란 아세틸, 프로피오닐, 발레릴, 이소발레릴 및 피발로일기 등의 직쇄상 또는 분지쇄상의 C2-6 알카노일기를 의미한다.
아로일기란 벤조일 및 나프토일기 등의 C6-10 아로일기를 의미한다.
복소환식 카르보닐기란 푸로일, 테노일, 피롤리디닐카르보닐, 피페리디닐카르보닐, 피페라지닐카르보닐, 모르폴리닐카르보닐 및 피리디닐카르보닐기 등의 단환식 또는 2환식의 복소환식 카르보닐기를 의미한다.
아실기란 포르밀기, C2-6 알카노일기, 아로일기 또는 복소환식 카르보닐기를 의미한다.
C1-6 알콕시카르보닐기란 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, tert-부톡시카르보닐 및 1,1-디메틸프로폭시카르보닐기 등의 직쇄상 또는 분지쇄상의 C1-6 알킬옥시카르보닐기를 의미한다.
알 C1-6 알콕시카르보닐기란 벤질옥시카르보닐, 페네틸옥시카르보닐 및 플루오레닐메틸옥시카르보닐기 등의 C6-13 알 C1-6 알킬옥시카르보닐기를 의미한다.
아릴옥시카르보닐기란 페닐옥시카르보닐 및 나프틸옥시카르보닐기 등의 C6-10 아릴옥시카르보닐기를 의미한다.
C1-6 알킬술포닐기란 메틸술포닐, 에틸술포닐 및 프로필술포닐기 등의 C1-6 알킬술포닐기를 의미한다.
아릴술포닐기란 벤젠술포닐, p-톨루엔술포닐 및 나프탈렌술포닐기 등의 C6-10 아릴술포닐기를 의미한다.
C1-6 알킬술포닐옥시기란 메틸술포닐옥시 및 에틸술포닐옥시기 등의 C1-6 알킬술포닐옥시기를 의미한다.
아릴술포닐옥시기란 벤젠술포닐옥시 및 p-톨루엔술포닐옥시기 등의 C6-10 아릴술포닐옥시기를 의미한다.
복소환식 술포닐기란 피페리딘술포닐, 피리딘술포닐, 퀴놀린술포닐, 디히드로벤조푸란술포닐, 벤조푸란술포닐, 크로만술포닐 및 크로멘술포닐 등의 단환식 또는 2환식의 복소환식 술포닐기를 의미한다.
단환의 함질소 복소환식기란 아지리디닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 피롤릴, 피페리딜, 테트라히드로피리딜, 디히드로피리딜, 피리딜, 호모피페리디닐, 옥타히드로아조시닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸릴, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피라졸릴, 피페라지닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 호모피페라지닐, 트리아졸릴 및 테트라졸릴기 등의 상기 환을 형성하는 이항원자로서 질소원자만을 포함하는 단환의 복소환식기를 의미한다.
단환의 함산소 복소환식기란 옥세타닐, 테트라히드로푸라닐, 푸라닐, 테트라히드로피라닐, 피라닐, 1,3-디옥사닐 및 1,4-디옥사닐기 등의 상기 환을 형성하는 이항원자로서 산소원자만을 포함하는 단환의 복소환식기를 의미한다.
단환의 함황 복소환식기란 티에닐기 등의 환을 형성하는 이항원자로서 황원자만을 포함하는 단환의 복소환식기를 의미한다.
단환의 함질소·산소 복소환식기란 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 모르폴리닐 및 옥사제파닐기 등의 상기 환을 형성하는 이항원자로서 질소원자 및 산소원자만을 포함하는 단환의 복소환식기를 의미한다.
단환의 함질소·황 복소환식기란 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 티오모르폴리닐, 1-옥시드티오모르폴리닐 및 1,1-디옥시드티오모르폴리닐기 등의 상기 환을 형성하는 이항원자로서 질소원자 및 황원자만을 포함하는 단환의 복소환식기를 의미한다.
단환의 복소환식기란 단환의 함질소 복소환식기, 단환의 함산소 복소환식기, 단환의 함황 복소환식기, 단환의 함질소·산소 복소환식기 또는 단환의 함질소·황 복소환식기를 의미한다.
2환식의 함질소 복소환식기란 인돌리닐, 인돌릴, 이소인돌리닐, 이소인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 인다졸릴, 벤조트리아졸릴, 피라졸로피리디닐, 퀴놀릴, 테트라히드로퀴놀리닐, 퀴놀릴, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴놀리디닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 디히드로퀴녹살리닐, 퀴녹살리닐, 나프틸리디닐, 푸리닐, 프테리디닐 및 퀴누클리딘일기 등의 상기 환을 형성하는 이항원자로서 질소원자만을 포함하는 2환식의 복소환식기를 의미한다.
2환식의 함산소 복소환식기란 디히드로벤조푸라닐, 벤조푸라닐, 이소벤조푸라닐, 디히드로벤조푸라닐, 크로마닐, 크로메닐, 이소크로마닐, 크로마닐, 1,3-벤조디옥솔릴, 1,3-벤조디옥사닐 및 1,4-벤조디옥사닐기 등의 상기 환을 형성하는 이항원자로서 산소원자만을 포함하는 2환식의 복소환식기를 의미한다.
2환식의 함황 복소환식기란 2,3-디히드로벤조티에닐 및 벤조티에닐기 등의 상기 환을 형성하는 이항원자로서 황원자만을 포함하는 2환식의 복소환식기를 의미한다.
2환식의 함질소·산소 복소환식기란 벤조옥사졸릴, 벤조이소옥사졸릴, 벤조옥사디아졸릴, 벤조모르폴리닐, 디히드로피라노피리딜, 디옥소로피리딜, 프로피리디닐, 디히드로디옥시노피리딜 및 디히드로피리도옥사지닐기 등의 상기 환을 형성하는 이항원자로서 질소원자 및 산소원자만을 포함하는 2환식의 복소환식기를 의미한다.
2환식의 함질소·황 복소환식기란 벤조티아졸릴, 벤조이소티아졸릴 및 벤조티아디아졸릴기 등의 상기 환을 형성하는 이항원자로서 질소원자 및 황원자를 포함하는 2환식의 복소환식기를 의미한다.
2환식의 복소환식기란 2환식의 함질소 복소환식기, 2환식의 함산소 복소환식기, 2환식의 함황 복소환식기, 2환식의 함질소·산소 복소환식기 또는 2환식의 함질소·황 복소환식기를 의미한다.
복소환식기란 단환의 복소환식기 또는 2환식의 복소환식기를 의미한다.
실릴기란 트리메틸실릴, 트리에틸실릴 또는 트리부틸실릴기 등의 트리알킬실릴기를 의미한다.
아미노 보호기로서는 통상의 아미노기의 보호기로서 사용할 수 있는 모든 기를 포함하고, 예를 들면, W. 그린(W. Greene) 등, 프로텍티브 그룹스 인 오가닉 신세시스(Protective Groups in Organic Synthesis) 제4판, 제696∼926페이지, 2007년, 존 윌리 앤드 손즈사(John Wiley & Sons, INC.)에 기재되어 있는 기를 들 수 있다. 구체적으로는, 알 C1-6 알킬기, C1-6 알콕시 C1-6 알킬기, 아실기, C1-6 알콕시카르보닐기, 알 C1-6 알콕시카르보닐기, 아릴옥시카르보닐기, C1-6 알킬술포닐기, 복소환식 술포닐기, 아릴술포닐기 및 실릴기 등을 들 수 있다. 이들의 기는 치환기군 A에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되어도 좋다.
치환기군 A:할로겐원자, 니트로기, 시아노기, 보호되어도 좋은 아미노기, 보호되어도 좋은 히드록실기, C1-6 알킬기, C3-8 시클로알킬기, 아릴기, C1-6 알콕시기, C1-6 알킬아미노기, 디(C1-6 알킬)아미노기, 복소환식기, 옥소기.
카르복실 보호기로서는 통상의 카르복실기의 보호기로서 사용할 수 있는 모든 기를 포함하고, 예를 들면, W. 그린(W.Greene) 등, 프로텍티브 그룹스 인 오가닉 신세시스(Protective Groups in Organic Synthesis) 제4판, 제533∼646페이지, 2007년, 존 윌리 앤드 손즈사(John Wiley & Sons,INC.)에 기재되어 있는 기를 들 수 있다. 구체적으로는, C1-6 알킬기, 아릴기, 벤질기, 알 C1-6 알킬기, C1-6 알콕시 C1-6 알킬기 및 실릴기 등을 들 수 있다. 이들 기는 치환기군 A에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되어도 좋다.
히드록실 보호기란 통상의 히드록실기의 보호기로서 사용할 수 있는 모든 기를 포함하고, 예를 들면, W. 그린(W.Greene) 등, 프로텍티브 그룹스 인 오가닉 신세시스(Protective Groups in Organic Synthesis) 제4판, 제16∼299페이지, 2007년, 존 윌리 앤드 손즈사(John Wiley & Sons,INC.)에 기재되어 있는 기를 들 수 있다. 구체적으로는, C1-6 알킬기, 알 C1-6 알킬기, C1-6 알콕시 C1-6 알킬기, 아실기, C1-6 알콕시카르보닐기, 알 C1-6 알콕시카르보닐기, C1-6 알킬술포닐기, 아릴술포닐기, 실릴기, 테트라히드로푸라닐기 및 테트라히드로피라닐기 등을 들 수 있다. 이들 기는 치환기군 A에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되어도 좋다.
탈리기로서는 할로겐원자, C1-6 알킬술포닐옥시기 및 아릴술포닐옥시기 등을 들 수 있다. C1-6 알킬술포닐옥시기 및 아릴술포닐옥시기는 치환기군 A에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되어도 좋다.
할로겐화 탄화수소류로서는 염화메틸렌, 클로로포름 또는 디클로로에탄 등을 들 수 있다.
에테르류로서는 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 디옥산, 테트라히드로푸란, 아니졸, 에틸렌글리콜디메틸에테르, 디에틸렌글리콜디메틸에테르 또는 디에틸렌글리콜디에틸에테르 등을 들 수 있다.
알콜류로서는 메탄올, 에탄올, 프로판올, 2-프로판올, 부탄올 또는 2-메틸-2-프로판올 등을 들 수 있다.
에스테르류로서는 아세트산 메틸, 아세트산 에틸, 아세트산 프로필 또는 아세트산 부틸 등을 들 수 있다.
아미드류로서는 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 또는 N-메틸피롤리돈 등을 들 수 있다.
니트릴류로서는 아세토니트릴 또는 프로피오니트릴 등을 들 수 있다.
무기 염기로서는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬, tert-부톡시나트륨, tert-부톡시칼륨, 탄산수소나트륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산리튬 또는 탄산세슘 등을 들 수 있다.
유기 염기로서는 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, 1,8-디아자비시클로(5.4.0)운데카-7-엔(DBU), 4-디메틸아미노피리딘, 피리딘, 이미다졸, N-메틸이미다졸 또는 N-메틸모르폴린 등을 들 수 있다.
일반식[1], [3], [10], [11] 또는 [19]로 나타내어지는 화합물의 염으로서는 통상 알려져 있는 아미노기 등의 염기성기, 히드록실기 및 카르복실기 등의 산성기에 있어서의 염을 들 수 있다.
염기성기에 있어서의 염으로서는 예를 들면, 염산, 브롬화수소산, 질산 및 황산 등의 광산과의 염; 포름산, 아세트산, 시트르산, 옥살산, 푸말산, 말레산, 숙신산, 말산, 주석산, 아스파르트산, 트리클로로아세트산 및 트리플루오로아세트산 등의 유기 카르복실산과의 염; 및 메탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 메시틸렌술폰산 및 나프탈렌술폰산 등의 술폰산과의 염을 들 수 있다.
산성기에 있어서의 염으로서는 예를 들면, 리튬, 나트륨 및 칼륨 등의 알칼리 금속과의 염; 칼슘 및 마그네슘 등의 알칼리토류금속과의 염; 암모늄염; 및 트리메틸아민, 트리에틸아민, 트리부틸아민, 피리딘, N,N-디메틸아닐린, N-메틸피페리딘, N-메틸모르폴린, 디에틸아민, 디시클로헥실아민, 프로카인, 디벤질아민, N-벤질-β-페네틸아민, 1-에페나민 및 N,N'-디벤질에틸렌디아민 등의 함질소 유기 염기와의 염 등을 들 수 있다.
상기한 염 중에서 바람직한 염으로서는 약리학적으로 허용되는 염을 들 수 있다.
금속 이온 및 금속 착체의 금속으로서는 상자성 금속, X선 흡수 금속 및 방사성 금속 등을 들 수 있다.
금속 착체를 진단 또는 치료 등의 처치제로서 사용할 경우, 용도마다 이하의 것을 들 수 있다.
핵자기 공명 진단 등의 처치제에 사용되는 금속 착체로서는 예를 들면, 상자성 금속 이온(예를 들면, Co,Mn, Cu, Cr, Ni, V, Au, Fe, Eu, Gd, Dy, Tb, Ho 및 Er로 이루어지는 군에서 선택되는 금속의 이온)을 금속성분으로 하는 착체를 들 수 있다.
X선 진단 등의 처치제에 사용되는 금속 착체로서는 예를 들면, X선 흡수 금속 이온(예를 들면, Re, Sm, Ho, Lu, Pm, Y, Bi, Pb, Os, Pd, Gd, La, Au, Yb, Dy, Cu, Rh, Ag 및 Ir로 이루어지는 군에서 선택되는 금속의 이온)을 금속성분으로 하는 착체를 들 수 있다.
방사성 진단 또는 치료 등의 처치제에 사용되는 금속 착체로서는 예를 들면, 세포 비상해성 방사성 금속 이온(예를 들면, 18F알루미늄 착체, 18F갈륨 착체, 18F인듐 착체, 18F루테튬 착체, 18F타륨 착체, 44Sc, 47Sc, 51Cr, 52mMn, 55Co, 57Co, 58Co, 52Fe, 59Fe, 60Co, 62Cu, 64Cu, 67Cu, 67Ga, 68Ga, 72As, 72Se, 73Se, 75Se, 76As, 82Rb, 82Sr, 85Sr, 89Sr, 89Zr, 86Y, 87Y, 90Y, 95Tc, 99mTc, 103Ru, 103Pd, 105Rh, 109Pd, 111In, 114mIn, 117mSn, 111Ag, 113mIn, 140La, 149Pm, 149Tb, 152Tb, 155Tb, 161Tb, 153Sm, 159Gd, 165Dy, 166Dy, 166Ho, 165Er, 169Yb, 175Yb, 177Lu, 186Re, 188Re, 192Ir, 197Hg, 198Au, 199Au, 201Tl, 203Hg, 211At, 212Bi, 212Pb, 213Bi, 217Bi, 223Ra, 225Ac 및 227Th 등으로 이루어지는 군에서 선택되는 금속의 이온)을 금속성분으로 하는 착체를 들 수 있다.
금속 착체를 방사성 진단의 처치제로서 사용할 경우, 금속으로서 세포 비상해성 방사성 금속을 사용할 수 있다.
세포 비상해성 방사성 금속으로서는 예를 들면, 감마선 방출 핵종 및 포지트론 방출 핵종을 들 수 있다. 구체적으로는, 18F알루미늄 착체, 18F갈륨 착체, 18F인듐 착체, 18F루테튬 착체, 18F타륨 착체, 99mTc, 111In, 113mIn, 114mIn, 67Ga, 68Ga, 82Rb, 86Y, 87Y, 152Tb, 155Tb, 201Tl, 51Cr, 52Fe, 57Co, 58Co, 60Co, 82Sr, 85Sr, 197Hg, 44Sc, 62Cu, 64Cu 및 89Zr 등을 들 수 있다.
금속 착체를 방사성 치료의 처치제로서 사용할 경우, 금속으로서 세포상해성 방사성 금속을 사용할 수 있다.
세포상해성 방사성 금속으로서는 예를 들면, 알파선 방출 핵종 및 베타선 방출 핵종을 들 수 있다. 구체적으로는, 90Y, 114mIn, 117mSn, 186Re, 188Re, 64Cu, 67Cu, 59Fe, 89Sr, 198Au, 203Hg, 212Pb, 165Dy, 103Ru, 149Tb, 161Tb, 212Bi, 166Ho, 165Er, 153Sm, 177Lu, 213Bi, 223Ra, 225Ac 및 227Th 등을 들 수 있다.
처치란 각종 질환에 대한 진단 또는 치료 등을 의미한다.
진단이란 대상이 되는 질환인 것 또는 대상이 되는 질환의 상태의 판단 등을 의미한다.
치료란 대상이 되는 질환 또는 상태의 개선 또는 진행의 억제 등을 의미한다.
처치제란 처치의 목적으로 제공되는 물질을 의미한다.
R1로서는 수소원자, 치환되어 있어도 좋은 C1-6 알콕시카르보닐기, 치환되어 있어도 좋은 복소환식 술포닐기 또는 치환되어 있어도 좋은 아릴술포닐기가 바람직하고, 수소원자, 치환기군 A에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되어 있어도 좋은 C1-6 알콕시카르보닐기, 치환기군 A에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되어 있어도 좋은 복소환식 술포닐기 또는 치환기군 A에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되어 있어도 좋은 아릴술포닐기가 보다 바람직하고, 수소원자, C1-6 알콕시카르보닐기, 2,2,4,6,7-펜타메틸디히드로벤조푸란-5-술포닐기 또는 2,2,5,7,8-펜타메틸크로만-6-술포닐기가 더욱 바람직하다.
R2로서는 치환되어 있어도 좋은 C1-6 알킬기 또는 치환되어 있어도 좋은 벤질기가 바람직하고, 치환기군 A에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되어 있어도 좋은 C1-6 알킬기 또는 치환기군 A에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되어 있어도 좋은 벤질기가 보다 바람직하고, 할로겐원자로 치환되어 있어도 좋은 C1-6 알킬기 또는 할로겐원자, 니트로기 및 C1-6 알콕시기에서 선택되는 하나 이상의 기로 치환되어 있어도 좋은 벤질기가 더욱 바람직하고, 할로겐원자로 치환되어 있어도 좋은 C1-6 알킬기가 특히 바람직하다.
R3a로서는 수소원자가 바람직하다.
R3b로서는 수소원자가 바람직하다.
R3c로서는 수소원자가 바람직하다.
R4a로서는 수소원자가 바람직하다.
R4b로서는 수소원자가 바람직하다.
R4c로서는 수소원자가 바람직하다.
R5a로서는 수소원자가 바람직하다.
R5b로서는 수소원자가 바람직하다.
R5c로서는 수소원자가 바람직하다.
R6a로서는 수소원자가 바람직하다.
R6b로서는 수소원자가 바람직하다.
R6c로서는 수소원자가 바람직하다.
R7로서는 치환되어 있어도 좋은 C1-6 알킬기 또는 치환되어 있어도 좋은 벤질기가 바람직하고, 치환기군 A에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되어 있어도 좋은 C1-6 알킬기 또는 치환기군 A에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되어 있어도 좋은 벤질기가 보다 바람직하고, 할로겐원자로 치환되어 있어도 좋은 C1-6 알킬기 또는 할로겐원자, 니트로기 및 C1-6 알콕시기에서 선택되는 하나 이상의 기로 치환되어 있어도 좋은 벤질기가 더욱 바람직하고, 할로겐원자로 치환되어 있어도 좋은 C1-6 알킬기가 특히 바람직하다.
R8로서는 치환되어 있어도 좋은 C2-6 알킬기가 바람직하고, 치환기군 A에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되어 있어도 좋은 C2-6 알킬기 또는 치환기군 A에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되어 있어도 좋은 벤질기가 보다 바람직하고, 할로겐원자로 치환되어 있어도 좋은 C2-6 알킬기 또는 할로겐원자, 니트로기 및 C1-6 알콕시기에서 선택되는 하나 이상의 기로 치환되어 있어도 좋은 벤질기가 더욱 바람직하고, C2-6 알킬기가 더욱 바람직하다.
R9로서는 수소원자 또는 일반식[20]
Figure pct00025
(식 중, *, R10 및 L2는 상기와 같은 의미를 갖는다.)로 나타내어지는 기가 바람직하다.
R9가 아미노 보호기인 경우, 아미노 보호기로서는 치환기군 A에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되어 있어도 좋은 알 C1-6 알킬기, 치환기군 A에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되어 있어도 좋은 C1-6 알콕시카르보닐기 또는 치환기군 A에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되어 있어도 좋은 알 C1-6 알콕시카르보닐기가 바람직하고, 벤질기, tert-부톡시카르보닐기, 벤질옥시카르보닐기 또는 9-플루올레닐메틸옥시카르보닐기가 보다 바람직하다.
L1로서는 일반식[18a]
Figure pct00026
(식 중, R5a, R6a 및 r1은 상기와 같은 의미를 갖는다.)로 나타내어지는 기가 바람직하다.
L2로서는 일반식[18b]
Figure pct00027
(식 중, R5b, R6b 및 r2는 상기와 같은 의미를 갖는다.)로 나타내어지는 기가 바람직하다.
L3으로서는 일반식[18c]
Figure pct00028
(식 중, R5c, R6c 및 R3은 상기와 같은 의미를 갖는다.)로 나타내어지는 기가 바람직하다.
A1로서는 일반식[4] 또는 [5]
Figure pct00029
(식 중, * 및 R7은 상기와 같은 의미를 갖는다.)로 나타내어지는 기가 바람직하다.
A2로서는 일반식[12] 또는 [13]
Figure pct00030
(식 중, *은 상기와 같은 의미를 갖는다.)
로 나타내어지는 기가 바람직하다.
m으로서는 1 또는 2가 바람직하다.
p1로서는 1 또는 2가 바람직하다.
p2로서는 1 또는 2가 바람직하다.
p3으로서는 1 또는 2가 바람직하다.
q1로서는 0 또는 1이 바람직하고, 0이 보다 바람직하다.
q2로서는 0 또는 1이 바람직하고, 0이 보다 바람직하다.
q3으로서는 0 또는 1이 바람직하고, 0이 보다 바람직하다.
r1로서는 3∼5의 정수가 바람직하고, 3 또는 4가 보다 바람직하고, 4가 더욱 바람직하다.
r2로서는 2∼4의 정수가 바람직하고, 3 또는 4가 보다 바람직하고, 3이 더욱 바람직하다.
r3으로서는 2∼4의 정수가 바람직하고, 2 또는 3이 보다 바람직하고, 2가 더욱 바람직하다.
세포 비상해성 방사성 금속으로서는 18F알루미늄 착체, 111In, 67Ga, 68Ga, 64Cu 및 89Zr이 반감기, 방사선 에너지 및 표식반응의 용이함 등의 관점에서 바람직하다.
세포상해성 방사성 금속으로서는 64Cu, 67Cu, 90Y, 153Sm, 166Ho, 177Lu 및 225Ac가 반감기, 방사선 에너지, 표식반응의 용이함 및 착체의 안정성 등의 관점에서 바람직하다.
다음에 본 발명의 제조 방법에 대해서 설명한다.
제조 방법 1
Figure pct00031
(식 중, R1, R2, L1, L2, L3, A1, A2 및 m은 상기와 같은 의미를 갖는다.)
(1)
일반식[1]로 나타내어지는 화합물을 축합제의 존재 하에서, 또한, 염기의 존재 하에서 또는 부존재 하에서 일반식[3]으로 나타내어지는 화합물과 반응시킴으로써, 일반식[10]으로 나타내어지는 화합물을 제조할 수 있다.
이 반응은 예를 들면, 바이오콘쥬게이트 케미스트리(Bioconjugate Chem.), 제3권, 제2항, 1992년 또는 케미컬 리뷰즈(Chemical Reviews), 제97권, 제2243페이지, 1997년 등에 기재된 방법에 의해 행할 수 있다.
이 반응에 사용되는 용매로서는 반응에 영향을 미치지 않는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면, 에테르류, 에스테르류, 할로겐화 탄화수소류, 니트릴류, 아미드류, 알콜류 및 물을 들 수 있고, 이들의 용매는 혼합해서 사용해도 좋다. 용매로서는 아미드류가 바람직하고, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 및 N-메틸피롤리돈이 보다 바람직하다.
용매의 사용량은 특별히 한정되지 않지만, 일반식[1]로 나타내어지는 화합물에 대해서 1∼1000배량(v/w)이면 좋다.
이 반응에 소망에 따라 사용되는 염기로서는 무기 염기 또는 유기 염기를 들 수 있다. 염기로서는 유기 염기가 바람직하고, 트리에틸아민 또는 N,N-디이소프로필에틸아민이 보다 바람직하다.
염기의 사용량은 일반식[1]로 나타내어지는 화합물에 대해서 1∼50배몰이면 좋고,1∼10배몰이 바람직하다.
이 반응에 사용되는 축합제로서는 예를 들면, N,N'-디시클로헥실카르보디이미드 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 등의 카르보디이미드류; 카르보닐디이미다졸 등의 카르보닐류; 디페닐포스포릴아지드 등의 산아지드류; 디에틸포스포릴시아니드 등의 산시아니드류; 2-에톡시-1-에톡시카르보닐-1,2-디히드로퀴놀린 등의 활성 카르바메이트류; O-벤조트리아졸-1-일-1,1,3,3-테트라메틸우로늄=헥사플루오로포스페이트 및 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄=헥사플루오로포스페이트 등의 우레아류; 및 벤조트리아졸-1-일옥시-트리스디메틸아미노포스포늄헥사플루오로포스페이트 및 (벤조트리아졸-1-일옥시)트리피롤리디노포스포늄헥사플루오로포스페이트 등의 포스포늄염 등을 들 수 있다. 축합제로서는 카르보디이미드류 또는 우레아류가 바람직하고, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드, O-벤조트리아졸-1-일-1,1,3,3-테트라메틸우로늄=헥사플루오로포스페이트 및 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄=헥사플루오로포스페이트가 보다 바람직하다.
축합 방법은 일반식[1]로 나타내어지는 화합물 및 일반식[3]으로 나타내어지는 화합물을 혼합한 후, 축합제를 첨가하면 좋다. 다른 방법으로서, 일반식[1]로 나타내어지는 화합물을 미리 축합제로 활성화한 후에 일반식[3]으로 나타내어지는 화합물과 반응시켜도 좋다. 또한, N-히드록시숙신이미드 또는 펜타플루오로페놀 등의 활성 에스테르를 사용할 수도 있다.
일반식[3]으로 나타내어지는 화합물의 사용량은 특별히 한정되지 않지만, 일반식[1]로 나타내어지는 화합물에 대해서 0.5∼10배몰량이면 좋다.
반응온도는 -30∼100℃이면 좋고,0∼50℃가 바람직하다.
반응시간은 1분간∼72시간이면 좋다.
(2)
일반식[10]으로 나타내어지는 화합물을 탈보호함으로써, 일반식[11]로 나타내어지는 화합물을 제조할 수 있다.
이 반응은 예를 들면 T. W. 그린(T.W.Greene) 등, 프로텍티브 그룹스 인 오가닉 신세시스(Protective Groups in Organic Synthesis) 제4판, 제696∼926페이지, 2007년, 존 윌리 앤드 손즈사(John Wiley & Sons,INC.)에 기재된 방법에 의해 행할 수 있다.
일반식[10]으로 나타내어지는 화합물을 탈보호하는 방법으로서는 산으로 탈보호함으로써, 일반식[11]로 나타내어지는 화합물의 광학순도의 저하를 억제할 수 있다.
산으로서는 염산, 브롬화수소산, 황산, 메탄술폰산, 아세트산, 포름산, p-톨루엔술폰산, 트리플루오로메탄술폰산 및 트리플루오로아세트산 등을 들 수 있고, 염산, 포름산 및 트리플루오로아세트산이 바람직하다.
산의 사용량은 일반식[10]으로 나타내어지는 화합물에 대해서 1배량(w/w) 이상이면 좋고, 1∼100배량(w/w)이 바람직하다. 산의 사용은 용매로서 단독으로 사용해도 좋고, 반응에 영향을 미치지 않는 용매로 희석해서 사용해도 좋다.
제조 방법 2
일반식[11]로 나타내어지는 화합물 또는 그 염과 금속의 착체는 예를 들면, 다음과 같이 해서 제조할 수 있다.
일반식[11]로 나타내어지는 화합물 또는 그 염 및 금속 이온을 완충액의 존재 하에서 혼합함으로써, 착체를 제조할 수 있다.
이 반응에 사용되는 완충액으로서는 반응에 영향을 미치지 않는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면, 아세트산나트륨 완충액, 아세트산암모늄 완충액, 시트르산나트륨 완충액 또는 시트르산암모늄 완충액을 들 수 있다.
완충액의 pH 범위는 3∼6이 바람직하다.
반응온도 및 반응시간은 일반식[11]로 나타내어지는 화합물 또는 그 염과 방사성 금속의 조합에 따라 다르지만, 0∼150℃, 5∼60분이면 좋다.
상기 제조법으로 얻어지는 착체는 추출, 창출, 증류 또는 컬럼크로마토그래피 등의 통상의 방법에 의해 단리 정제할 수 있다.
금속이 방사성 금속인 경우에도, 상기 제조법에 준해서 착체를 제조할 수 있지만, 방사성 금속이 방사선을 방출하는 것 및 방사성 금속이 미량인 것을 고려해서 이하의 점에 유의할 필요가 있다.
불필요한 반응시간의 연장은 방사선에 의한 화합물의 분해를 야기할 가능성이 있어 바람직하지 못하다. 통상, 80%를 초과하는 방사 화학 수율로 표식 화합물을 얻을 수 있지만, 보다 높은 순도가 필요한 경우에는 분취 액체 크로마토그래피, 분취 TLC, 투석, 고상 추출 및/또는 한외여과 등의 방법에 의해 정제할 수 있다.
또한, 불화물과 금속의 결합체인 불화 금속 착체를 금속으로 간주하여 일반식[11]로 나타내어지는 화합물 또는 그 염과 반응시켜서 착체를 제조할 수도 있다. 이 반응은 예를 들면, 일본 특허 제5388355호 공보에 기재된 방법에 의해 행할 수 있다.
방사선에 의한 분해를 억제하기 위해서, 겐티진산, 아스코르브산, 벤질알콜, 토코페롤, 갈릭산, 갈릭산 에스테르 또는 α-티오글리세롤등의 첨가물을 첨가하는 것이 바람직하다.
다음에 제조 원료의 제조 방법에 대해서 설명한다.
제조 방법 A
Figure pct00032
(식 중, X는 할로겐원자를 나타내고; Ra는 아미노 보호기를 나타내고; R1, R2, L1 및 L2는 상기와 같은 의미를 갖는다.)
일반식[24]로 나타내어지는 화합물로서는 예를 들면, 4-(4-(클로로술포닐)-3,5-디메틸페녹시)부탄산 등이 알려져 있다.
(1)
일반식[22]로 나타내어지는 화합물의 보호기 Ra를 탈보호함으로써, 일반식[23]으로 나타내어지는 화합물을 제조할 수 있다.
이 반응은 제조 방법 1(2)에 준해서 행하면 좋지만, R1의 아미노 보호기 및R2의 카르복실 보호기를 동시에 탈보호하지 않는 조건으로 행한다. 예를 들면 R1의 아미노 보호기 및 R2의 카르복실 보호기가 산성 조건 하에서 탈보호할 수 있는 보호기인 경우, Ra로서 벤질옥시카르보닐기 등의 중성 조건 하의 수소화 환원으로 탈보호가 가능한 보호기, 또는 9-플루올레닐옥시카르보닐기 등의 염기성 조건 하에서 탈보호가 가능한 보호기를 선택하고, 중성 조건 하에서 또는 염기성 조건 하에서 처리한다.
(2)
일반식[23]으로 나타내어지는 화합물을 염기의 존재 하에서 일반식[24]로 나타내어지는 화합물과 반응시킴으로써, 일반식[1]로 나타내어지는 화합물을 제조할 수 있다.
이 반응에 사용되는 용매로서는 반응에 영향을 미치지 않는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면, 에테르류, 에스테르류, 할로겐화 탄화수소류, 니트릴류 및 아미드류를 들 수 있고, 이들의 용매는 혼합해서 사용해도 좋다. 용매로서는 할로겐화 탄화수소류 및 에테르류가 바람직하고, 염화메틸렌 및 테트라히드로푸란이 보다 바람직하다.
용매의 사용량은 특별히 한정되지 않지만, 일반식[23]으로 나타내어지는 화합물에 대해서 1∼1000배량(v/w)이면 좋다.
이 반응에 사용되는 염기로서는 무기 염기 또는 유기 염기를 들 수 있다. 염기로서는 탄산수소나트륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨 및 N-메틸이미다졸이 바람직하고, 탄산수소나트륨 또는 탄산나트륨이 보다 바람직하다.
염기의 사용량은 일반식[23]으로 나타내어지는 화합물에 대해서 1∼50배몰이면 좋고, 1∼10배몰이 바람직하다.
일반식[24]로 나타내어지는 화합물의 사용량은 특별히 한정되지 않지만, 일반식[23]으로 나타내어지는 화합물에 대해서 1∼50배몰이면 좋고,1∼10배몰이 바람직하다.
반응온도는 -30∼100℃이면 좋고, 0∼50℃가 바람직하다.
반응시간은 1분간∼72시간이면 좋다.
제조 방법 Aa
R1이 수소원자인 경우, 일반식[22]로 나타내어지는 화합물은 일반식[27]로 나타내어지는 화합물이다.
Figure pct00033
(식 중, Ra, R2 및 L1은 상기와 같은 의미를 갖는다.)
일반식[25]로 나타내어지는 화합물로서는 예를 들면, 5-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)펜탄산 등이 알려져 있다.
일반식[26]으로 나타내어지는 화합물로서는 예를 들면 (S)-tert-부틸 3-아미노-2-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)프로파노에이트 등이 알려져 있다.
일반식[25]로 나타내어지는 화합물을 축합제의 존재 하에서 또한, 염기의 존재 하에서 또는 부존재 하에서 일반식[26]으로 나타내어지는 화합물과 반응시킴으로써, 일반식[27]로 나타내어지는 화합물을 제조할 수 있다.
이 반응은 제조 방법 1(1)에 준해서 행하면 좋다.
제조 방법 Ab
R1이 아미노 보호기인 경우, 일반식[22]로 나타내어지는 화합물은 일반식[31]로 나타내어지는 화합물이다.
Figure pct00034
(식 중, Rb는 카르복실 보호기를 나타내고, Rc는 아미노 보호기를 나타내고, Ra, R2 및 L1은 상기와 같은 의미를 갖는다.)
일반식[28]로 나타내어지는 화합물로서는 예를 들면, 에틸 5-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)펜타노에이트 및 메틸 5-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)펜타노에이트 등이 알려져 있다.
일반식[31]로 나타내어지는 화합물은 일반식[28]로 나타내어지는 화합물로부터 제조할 수 있다.
(1)
일반식[28]로 나타내어지는 화합물의 1,2,3,4-테트라히드로-1,8-나프티리디닐기의 아미노기를 보호함으로써, 일반식[29]로 나타내어지는 화합물을 제조할 수 있다.
Rc로서는 치환되어 있어도 좋은 C1-6 알콕시카르보닐기, 치환되어 있어도 좋은 복소환식 술포닐기 또는 치환되어 있어도 좋은 아릴술포닐기가 바람직하고, 치환기군 A에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되어 있어도 좋은 C1-6 알콕시카르보닐기, 치환기군 A에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되어 있어도 좋은 복소환식 술포닐기 또는 치환기군 A에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되어 있어도 좋은 아릴술포닐기가 보다 바람직하고, C1-6 알콕시카르보닐기, 2,2,4,6,7-펜타메틸디히드로벤조푸란-5-술포닐기 또는 2,2,5,7,8-펜타메틸크로만-6-술포닐기가 더욱 바람직하다.
Rc가 2,2,4,6,7-펜타메틸디히드로벤조푸란-5-술포닐기 또는 2,2,5,7,8-펜타메틸크로만-6-술포닐기인 경우에는 Rc를 선택적으로 탈보호할 수 있다.
(2)
일반식[29]로 나타내어지는 화합물의 보호기 Rb를 탈보호함으로써, 일반식[30]으로 나타내어지는 화합물을 제조할 수 있다.
이 반응은 제조 방법 1(2)에 준해서 행하면 좋지만, 보호기 Rc를 동시에 탈보호하지 않는 조건으로 제조할 수 있다. 예를 들면, 보호기 Rc가 C1-6 알콕시카르보닐기, C1-6 알킬술포닐기, 아릴술포닐기 또는 복소환식 술포닐기인 경우, 알칼리 가수분해로 제조할 수 있다.
(3)
일반식[30]으로 나타내어지는 화합물을 축합제의 존재 하에서 또한, 염기의 존재 하에서 또는 부존재 하에서 일반식[26]으로 나타내어지는 화합물과 반응시킴으로써, 일반식[31]로 나타내어지는 화합물을 제조할 수 있다.
이 반응은 제조 방법 1(1)에 준해서 행하면 좋다.
다른 방법으로서, 일반식[31]로 나타내어지는 화합물은 일반식[27]로 나타내어지는 화합물의 아미노기를 보호함으로써, 제조할 수 있다.
이 반응은 제조 방법 Ab(1)에 준해서 행하면 좋다.
제조 방법 B
Figure pct00035
(식 중, Rd는 히드록실기 또는 탈리기를 나타내고; Re는 아미노 보호기를 나타내고; Rf는 아미노 보호기를 나타내고; L3, A1 및 m은 상기와 같은 의미를 갖는다.)
일반식[32]로 나타내어지는 화합물로서는 예를 들면, 벤질 (2-아미노에틸)카르바메이트 등이 알려져 있다.
일반식[33]으로 나타내어지는 화합물로서는 예를 들면 (R)-2-((((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐)아미노)-3-술포프로판산 등이 알려져 있다.
(1)
일반식[32]로 나타내어지는 화합물을 염기의 존재 하에서 일반식[33]으로 나타내어지는 화합물과 반응시킴으로써, 일반식[34]로 나타내어지는 화합물을 제조할 수 있다.
이 반응은 제조 방법 1(1)에 준해서 행하면 좋다.
(2)
일반식[35]로 나타내어지는 화합물은 일반식[34]로 나타내어지는 화합물의 보호기 Re를 탈보호함으로써 제조할 수 있다.
이 반응은 제조 방법 1(2)에 준해서 행하면 좋다.
m이 2 또는 3인 경우, 일반식[33]으로 나타내어지는 화합물과 반응시킨 후에 보호기 Re를 탈보호하는 조작을 반복함으로써, 일반식[35]로 나타내어지는 화합물을 제조할 수 있다.
(3)
일반식[36]으로 나타내어지는 화합물은 2관능성 킬레이트로서 알려져 있는 화합물이다.
일반식[36]으로 나타내어지는 화합물로서는 예를 들면, 카르복실기가 보호된 DOTA(1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7,10-4아세트산트리-tert-부틸에스테르) 및 카르복실기가 보호된 NODAGA((R)-4-(4,7-비스(2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸)-1,4,7-트리아조난-1-일)-5-(tert-부톡시)-5-옥소펜탄산) 등이 알려져 있다.
일반식[36]의 Rd가 히드록실기인 경우, 일반식[35]로 나타내어지는 화합물을 축합제의 존재 하에서 또한, 염기의 존재 하에서 또는 부존재 하에서 일반식[36]으로 나타내어지는 화합물과 반응시킴으로써, 일반식[37]로 나타내어지는 화합물을 제조할 수 있다.
일반식[36]의 Rd가 숙신이미드옥시기 등의 활성 에스테르인 경우, 일반식[35]로 나타내어지는 화합물을 염기의 존재 하에서 또는 부존재 하에서 일반식[36]으로 나타내어지는 화합물과 반응시킴으로써, 일반식[37]로 나타내어지는 화합물을 제조할 수 있다.
이 반응은 제조 방법 1(1)에 준해서 행하면 좋다.
(4)
일반식[37]로 나타내어지는 화합물의 보호기 Rf를 탈보호함으로써, 일반식[3]으로 나타내어지는 화합물을 제조할 수 있다.
이 반응은 제조 방법 1(2)에 준해서 행하면 좋다.
상기의 제조법으로 얻어지는 화합물은 예를 들면, 축합, 부가, 산화, 환원, 전위, 치환, 할로겐화, 탈수 혹은 가수분해 등의 자체 공지의 반응에 부여함으로써 또는 이들의 반응을 적당하게 조합함으로써, 다른 화합물로 유도할 수 있다.
상기의 제조법으로 얻어지는 화합물은 추출, 창출, 증류 또는 컬럼크로마토그래피 등의 통상의 방법에 의해, 단리 정제할 수 있다. 또한, 상기 제조법에 의해 얻어지는 화합물은 단리하지 않고 그대로 다음 반응에 사용해도 좋다.
상기 제조법으로 얻어지는 화합물 및 이들의 중간체에 있어서, 아미노, 히드록실 또는 카르복실기가 존재할 경우, 이들의 보호기를 적당하게 재조합해서 반응을 행할 수 있다. 또한, 보호기가 2 이상인 경우, 자체 공지의 반응에 부여함으로써 선택적으로 탈보호할 수 있다.
상기 제조법에서 사용되는 화합물에 있어서, 염의 형태를 취할 수 있는 화합물은 염으로서 사용할 수도 있다.
상기 제조법에서 사용되는 화합물에 있어서, 이성체(예를 들면, 광학 이성체, 기하 이성체 및 호변 이성체 등)가 존재할 경우, 이들의 이성체도 사용할 수 있다. 또한, 용매화물, 수화물 및 여러가지 형상의 결정이 존재할 경우, 이들의 용매화물, 수화물 및 가지가지인 형상의 결정도 사용할 수 있다.
실시예
다음에 참고예 및 실시예를 들어서 본 발명을 더 상세하게 설명하지만, 본 발명은 이들에 한정되는 것은 아니다.
특별히 기재하지 않는 경우, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 있어서의 담체는 실리카겔 60N(구상/중성) 63∼210㎛(간토 가가쿠사)를 사용했다.
용리액에 있어서의 혼합비는 용량비이다.
예를 들면, 「헥산/아세트산 에틸=90/10∼50/50」은 「헥산:아세트산 에틸=90:10」의 용리액을 「헥산:아세트산 에틸=50:50」의 용리액으로 변화시킨 것을 의미한다.
1H-NMR 스펙트럼은 내부기준으로서 테트라메틸실란을 사용하고, Bruker AV300(Bruker사) 또는 JEOL JNM-AL400형(JEOL)을 사용하여 측정하고,δ값을 ppm으로 나타냈다.
특별히 기재하지 않는 경우, HPLC 분석은 Nexera HPLC System(Shimadzu Corporation사)(컬럼:TSKgel ODS-100Z(토소사), 4.6×150mm, 컬럼:GL Inertsustain C18(GL 사이언스사), 4.6×150mm, 또는 컬럼:Waters BEH C18(Waters사), 2.1×100mm), 용매:(포름산계)A액=포름산:물(1:1000), B액=포름산:메탄올:아세토니트릴(1:800:200), (아세트산 암모늄계)A액=5mM아세트산 암모늄 수용액, B액=5mM 아세트산 암모늄 수용액:메탄올:아세토니트릴(5:36:9) 또는 (TFA계)A액=TFA:물:아세토니트릴(1:900:100), B액=TFA:물:아세토니트릴(1:100:900), 그라디언트 사이클:0min(A액/B액=90/10), 30min(A액/B액=0/100), 유속:1.0mL/min)을 사용하여 행하고, 유지시간(분)을 rt(min)로서 나타냈다. 분석 조건이 다른 경우에는 그 조건을 참고예 또는 실시예에 기재했다.
특별히 기재하지 않는 경우, 분취 HPLC는 Waters 600E 시스템(Waters사)(컬럼:SunFire PrepC18OBD 30×150mm(Waters사) 또는 SunFire PrepC18OBD 19×150mm(Waters사), 용매:A액=포름산:물(1:1000), B액=포름산:메탄올:아세토니트릴(1:800:200) 또는 용매:A액=10mM 아세트산 암모늄 수용액, B액=10mM 아세트산 암모늄 수용액:메탄올:아세토니트릴(10:800:200))을 사용해서 행했다.
특별히 기재하지 않는 경우, TLC 분석은 실리카겔 60F254(MERCK사) 또는 RP-18F254(MERCK사)를 사용했다.
MS 및 LC/MS 분석은 ACQUITY SQD LC/MS System(Waters사)(컬럼:BEHC18 2.1×30mm(Waters사), A액=0.1% 포름산/물, B액=0.1% 포름산/아세토니트릴, 그라디언트 사이클:0min(A액/B액=95/5), 2min(A액/B액=5/95), 3min(A액/B액=5/95), 유속:0.5mL/min)을 사용해서 행했다. 유지시간(분)을 rt(min)로서 나타내고, ESI 포지티브 및 네가티브 이온 피크를 검출했다.
각 약호는 이하의 의미를 갖는다.
Boc:tert-부톡시카르보닐
(BOC)2O:2탄산디-tert-부틸
tBu:tert-부틸
DIEA:N,N-디이소프로필에틸아민
DMAc:N,N-디메틸아세트아미드
DMF:N,N-디메틸포름아미드
Et:에틸
Fmoc:9-플루오레닐메틸옥시카르보닐
HBTU:O-벤조트리아졸-1-일1,1,3,3-테트라메틸우로늄헥사플루오로포스페이트
IPA:2-프로판올
Me:메틸
NMP:N-메틸피롤리돈
TBME:tert-부틸메틸에테르
TFA:트리플루오로아세트산
THF:테트라히드로푸란
Z:벤질옥시카르보닐
Figure pct00036
참고예 1
(1)
Figure pct00037
5-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)펜탄산(41.9g), (S)-tert-부틸 3-아미노-2-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)프로파노에이트(50.0g) 및 DIEA(57.8mL)의 DMAc(500mL) 용액에 HBTU(67.9g)를 10분 간격으로 5회로 나누어서 첨가하고, 실온에서 2시간 교반했다. 포화 탄산수소나트륨 수용액(50mL)을 첨가하여 10분간 교반한 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액(200mL)을 첨가하여 30분간 더 교반했다. 아세트산 에틸(300mL)을 첨가해서 10분간 교반한 후, 불용물을 여과하고, 아세트산 에틸(100mL)로 2회 세정했다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액(250mL)으로 2회 세정하고, 포화 염화나트륨 수용액(100mL)으로 2회 세정했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 하에서 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔사에 아세트산 에틸(300mL) 및 헥산(170mL)을 첨가해서 밤새 교반해서 고체를 석출시키고, 헥산(430mL)을 더 첨가해서 실온에서 2시간 교반했다. 고체를 여과채취하고, (S)-tert-부틸 2-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-3-(5-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)펜탄아미드)프로파노에이트(69.0g)를 담황색 고체로서 얻었다.
MS(ESI,m/z):511[M+H]+
1H-NMR(CDCl3)δ:7.38-7.27(5H,m), 7.05(1H,d,J=7.3Hz), 6.33(1H,d,J=7.3Hz), 6.15-6.03(2H,m), 6.01(2H,brd,J=5.9Hz), 5.10(2H,s), 4.95-4.82(1H,m), 4.31(1H,dt,J=5.9Hz,5.9Hz), 3.64(2H,t,J=5.9Hz), 3.42-3.31(2H,m), 2.67(2H,t,J=6.3Hz), 2.58-2.46(2H,m), 2.23-2.11(2H,m), 1.99-1.81(2H,m), 1.73-1.59(4H,m), 1.45(9H,s).
HPLC(TSKgel ODS-100Z, 포름산계) rt(min):15.69
(2)
Figure pct00038
(S)-tert-부틸 2-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-3-(5-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)펜탄아미드)프로파노에이트(5.00g)에 메탄올(25mL) 및 10% 팔라듐 탄소(0.250g)를 첨가하고, 0.4MPa 수소 분위기 하에서 1시간 교반했다. 불용물을 여과 제거하고, 감압 하에서 메탄올을 증류 제거했다. 잔류물에 아세토니트릴(10mL)을 첨가해서 감압 하에서 용매를 증류 제거하는 조작을 2회 반복하고, (S)-tert-부틸 2-아미노-3-(5-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)펜탄아미드)프로파노에이트(3.83g)를 담황색 유상물로서 얻었다.
MS(ESI,m/z):377[M+H]+
1H-NMR(CDCl3)δ:7.04(d,J=7.3Hz,1H), 6.33(d,J=7.3Hz,1H), 6.26-6.13(m,1H), 5.01-4.88(m,1H), 3.70-3.57(m,1H), 3.51-3.44(m,1H), 3.43-3.35(m,2H), 3.32-3.20(m,1H), 2.73-2.63(m,2H), 2.60-2.50(m,2H), 2.26-2.15(m,2H), 1.96-1.84(m,2H), 1.80-1.61(m,6H), 1.46(s,9H).
HPLC(TSKgel ODS-100Z, 아세트산 암모늄계) rt(min):21.41
(3)
Figure pct00039
(S)-tert-부틸 2-아미노-3-(5-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)펜탄아미드)프로파노에이트(1.99g) 및 탄산수소나트륨(1.23g)의 염화메틸렌(20mL) 현탁액에 빙냉 하에서 4-(4-(클로로술포닐)-3,5-디메틸페녹시)부탄산(0.670g)을 첨가해서 30분간 교반한 후, 4-(4-(클로로술포닐)-3,5-디메틸페녹시)부탄산(0.340g)을 첨가해서 30분간 교반하고, 추가로 4-(4-(클로로술포닐)-3,5-디메틸페녹시)부탄산(0.340g)을 첨가해서 1시간 교반했다. 실온에서 14시간 교반한 후, 감압 하에서 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔사에 아세트산 에틸(30mL) 및 물(30mL)을 첨가해서 교반하고, 탄산나트륨(3.0g)을 첨가해서 pH를 9.6로 조정했다. 물(50mL) 및 아세트산 에틸(50mL)을 첨가해서 분액하고, 수층을 아세트산 에틸(40mL)로 세정했다. 수층에 아세토니트릴(80mL) 및 염화암모늄(30g)을 첨가해서 교반한 후, 유기층을 분리하고, 수층을 아세토니트릴(40mL)로 추출하고, 모든 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조했다. 감압 하에서 용매를 증류 제거하고, (S)-4-(4-(N-(1-(tert-부톡시)-1-옥소-3-(5-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)펜탄아미드)프로판-2-일)술파모일)-3,5-디메틸페녹시)부탄산(2.58g)을 황색 아모르포스상 고형물로서 얻었다.
MS(ESI,m/z):647[M+H]+
1H-NMR(CDCl3)δ:7.24(1H,d,J=7.3Hz), 6.67(2H,s), 6.27(1H,d,J=7.3Hz), 6.08-5.86(1H,m), 5.85-5.62(1H,m), 4.17-3.99(2H,m), 3.93-3.83(1H,m), 3.58-3.25(4H,m), 2.80-2.56(11H,m), 2.54-2.42(2H,m), 2.19-2.05(2H,m), 2.01-1.76(4H,m), 1.73-1.45(4H,m), 1.40(9H,s).
HPLC(TSKgel ODS-100Z, 포름산계) rt(min):15.90
참고예 2
(1)
Figure pct00040
(S)-tert-부틸 2-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-3-(5-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)펜탄아미드)프로파노에이트(2.3g), THF(25mL) 및 DIEA(2.4mL)의 혼합물에 (BOC)2O(3.1mL)를 첨가하고, 8시간 가열 환류했다. 감압 하에서 용매를 증류 제거하고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/아세트산 에틸=1/1)로 정제하고, (S)-tert-부틸 7-(5-((2-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-3-(tert-부톡시)-3-옥소프로필)아미노)-5-옥소펜틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복실레이트(1.86g)를 담황색 유상물로서 얻었다.
LC/MS rt(min):1.37
MS(ESI,m/z):611.4[M+H]+
(2)
Figure pct00041
스테인리스 튜브에 (S)-tert-부틸 7-(5-((2-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-3-(tert-부톡시)-3-옥소프로필)아미노)-5-옥소펜틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복실레이트(750mg), 10% 팔라듐탄소(0.13g) 및 메탄올(30mL)을 첨가하고, 0.5MPa의 수소 분위기 하에서 4시간 교반했다. 불용물을 여과 제거하고, 감압 하에서 용매를 증류 제거하고, (S)-tert-부틸 7-(5-((2-아미노-3-(tert-부톡시)-3-옥소프로필)아미노)-5-옥소펜틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복실레이트(617mg)를 담황색 유상물로서 얻었다.
LC/MS rt(min):0.79
MS(ESI,m/z):477.3[M+H]+
(3)
Figure pct00042
(S)-tert-부틸 7-(5-((2-아미노-3-(tert-부톡시)-3-옥소프로필)아미노)-5-옥소펜틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복실레이트(2.8g)의 THF(10mL) 용액에 0℃에서 N-메틸이미다졸(0.5mL) 및 4-(4-(클로로술포닐)-3,5-디메틸페녹시)부탄산(1.8g)을 첨가하고, 0℃에서 3시간 교반한 후, 감압 하에서 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔사에 아세트산 에틸(30mL) 및 물(30mL)을 첨가해서 교반하고, 유기층을 분취하고, 포화 염화나트륨 수용액(30mL)으로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조했다. 감압 하에서 용매를 증류 제거하고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(디올 실리카(CHROMATOREX-DIOL, 후지 시리시아사), 헥산/아세트산 에틸=55/45∼20/80)로 정제하고, (S)-4-(4-(N-(1-(tert-부톡시)-3-(5-(8-(tert-부톡시카르보닐)-5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)펜탄아미드)-1-옥소프로판-2-일)술파모일)-3,5-디메틸페녹시)부탄산(1.58g)을 황색 아모르포스상 고체로서 얻었다.
LC/MS rt(min):1.23
MS(ESI,m/z):747.4[M+H]+
1H-NMR(CDCl3)δ:7.33(1H,d,J=7.9Hz), 6.84(1H,d,J=7.9Hz), 6.63(2H,s), 5.75(1H,t,J=5.6Hz), 5.64(1H,d,J=7.3Hz), 4.17-3.97(3H,m), 3.86-3.65(3H,m), 3.54-3.28(2H,m), 2.77-2.68(4H,m), 2.62(6H,s), 2.51(2H,t,J=6.6Hz), 2.15-1.86(6H,m), 1.74-1.47(6H,m), 1.50(9H,s), 1.37(9H,s)
참고예 3
(1-A-1)
Figure pct00043
메틸 5-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)펜타노에이트(2.00g), 탄산칼륨(1.66g) 및 아세토니트릴(12mL)의 혼합물에 2,2,5,7,8-펜타메틸크로만-6-일)술포닐클로라이드(3.02g)를 첨가하고, 70℃에서 1.5시간 교반했다. 아세트산 에틸(20mL) 및 물(30mL)을 첨가해서 유기층을 분취한 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액(20mL)으로 1회 세정하고, 포화 염화나트륨 수용액(20mL)으로 2회 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에서 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/아세트산 에틸=90/10∼75/25)로 정제하고, 메틸 5-(8-((2,2,5,7,8-펜타메틸크로만-6-일)술포닐)-5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)펜타노에이트(2.87g)를 담황색 기포형상물로서 얻었다.
LC/MS rt(min):2.06
MS(ESI,m/z):515.5[M+H]+
(1-A-2)
Figure pct00044
메틸 5-(8-((2,2,5,7,8-펜타메틸크로만-6-일)술포닐)-5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)펜타노에이트(1.94g), THF(10mL) 및 물(1mL)의 혼합물에 2.5M 수산화나트륨 수용액(3mL) 및 메탄올(5mL)을 첨가하고, 실온에서 3시간 교반했다. 감압 하에서 용매를 증류 제거하고, 물(15mL) 및 황산수소나트륨을 첨가해서 pH를 4로 조정했다. 아세트산 에틸(15mL)을 첨가해서 유기층을 분취한 후, 물(20mL) 및 포화 염화나트륨 수용액(20mL)으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조했다. 감압 하에서 용매를 증류 제거하고, 5-(8-((2,2,5,7,8-펜타메틸크로만-6-일)술포닐)-5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)펜탄산(2.00g)을 무색 기포형상물로서 얻었다.
LC/MS rt(min):1.78
MS(ESI,m/z):501.4[M+H]+
1H-NMR(CDCl3)δ: 7.18(1H,d,J=7.2Hz), 6.55(1H,d,J=7.1Hz), 4.06-4.09(2H,m), 2.75(2H,t,J=6.6Hz), 2.64(2H,t,J=6.6Hz), 2.59(s,3H), 2.53(s,3H), 2.35(2H,t,J=7.2Hz), 2.16(2H,t,J=7.2Hz), 2.12(3H,s), 2.02-2.08(2H,m), 1.81(2H,t,J=7.2Hz), 1.33-1.47(2H,m), 1.14-1.26(2H,m).
(1-A-3)
Figure pct00045
5-(8-((2,2,5,7,8-펜타메틸크로만-6-일)술포닐)-5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)펜탄산(1.47g), (S)-tert-부틸 3-아미노-2-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)프로파노에이트(951mg) 및 DIEA(1.13mL)의 DMF(8mL) 용액에 HBTU(1.22g)를 첨가하고, 실온에서 30분간 교반했다. 물(30mL) 및 아세트산 에틸(30mL)을 첨가해서 교반한 후, 유기층을 분취하고, 5% 시트르산 수용액(15mL), 물(15mL), 포화 염화나트륨 수용액(15mL), 포화 탄산수소나트륨 수용액(15mL) 및 포화 염화나트륨 수용액(15mL)으로 순차적으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압 하에서 용매를 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/아세트산 에틸=60/40∼30/70)로 정제하고, (S)-tert-부틸 2-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-3-(5-(8-((2,2,5,7,8-펜타메틸크로만-6-일)술포닐)-5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)펜탄아미드)프로파노에이트(2.16g)를 무색 기포형상물로서 얻었다.
LC/MS rt(min):2.08
MS(ESI,m/z):777.7[M+H]+
(1-B)
Figure pct00046
(S)-tert-부틸 2-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-3-(5-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)펜탄아미드)프로파노에이트(1.0g), 탄산칼륨(0.677g) 및 아세토니트릴(5.6mL)의 혼합 용액에 실온에서 2,2,5,7,8-펜타메틸크로만-6-일)술포닐 클로라이드(0.712g)를 첨가하고, 실온에서 1시간 교반한 후, 3시간 가열 환류했다. 반응액을 실온으로 되돌리고, 물(10mL)을 첨가하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 하에서 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/아세트산 에틸)로 정제하고, (S)-tert-부틸 2-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-3-(5-(8-((2,2,5,7,8-펜타메틸크로만-6-일)술포닐)-5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)펜탄아미드)프로파노에이트(0.500g)를 백색 고체로서 얻었다.
LC/MS rt(min):2.08
MS(ESI,m/z):777.7[M+H]+
1H-NMR(CDCl3)δ:7.37-7.29(m,4H), 7.15(d,1H,J=7.9Hz), 6.53(d,1H,J=7.9Hz), 5.99-5.90(m,1H), 5.79-5.71(m,1H), 5.09(s,2H), 4.34-4.22(m,1H), 4.11-4.02(m,2H), 3.72-3.50(m,2H), 2.73(t,2H,J=6.3Hz), 2.63(t,2H,J=6.6Hz), 2.56(s,3H), 2.53(s,3H), 2.31(t,2H,J=7.3Hz), 2.13-1.90(m,5H), 1.79(t,2H,J=6.9Hz), 1.58-1.50(m,8H), 1.48-1.35(m,8H), 1.33-1.15(m,6H).
(2)
Figure pct00047
10% 팔라듐 탄소 카트리지를 장착한 플로우식 수소화 반응 장치(H-Cube, THALES Nano사)에 (S)-tert-부틸 2-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-3-(5-(8-((2,2,5,7,8-펜타메틸크로만-6-일)술포닐)-5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)펜탄아미드)프로파노에이트(0.500g)의 메탄올(14mL) 용액을 통액하고, 감압 하에서 용매를 증류 제거하고, (S)-tert-부틸 2-아미노-3-(5-(8-((2,2,5,7,8-펜타메틸크로만-6-일)술포닐)-5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)펜탄아미드)프로파노에이트(0.309g)를 박황색 고체로서 얻었다.
LC/MS rt(min):1.45
MS(ESI,m/z):643.6[M+H]+
1H-NMR(CDCl3)δ:7.16(d,1H,J=7.9Hz), 6.54(d,1H,J=7.9Hz), 6.09-5.98(m,1H), 4.12-4.02(m,2H), 3.67-3.56(m,1H), 3.49-3.42(m,1H), 3.30-3.18(m,1H),2.74(t,2H,J=6.3Hz), 2.64(t,2H,J=6.9Hz), 2.57(s,3H), 2.54(s,3H), 2.33(t,2H,J=7.3Hz), 2.14-1.97(m,6H), 1.90-1.68(m,4H), 1.51-1.37(m,11H), 1.34-1.16(m,9H).
(3)
Figure pct00048
(S)-tert-부틸 2-아미노-3-(5-(8-((2,2,5,7,8-펜타메틸크로만-6-일)술포닐)-5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)펜탄아미드)프로파노에이트(100mg), 탄산수소나트륨(39.3mg) 및 N,N-디메틸아세트아미드(1.6mL)의 혼합 용액에 4-(4-(클로로술포닐)-3,5-디메틸페녹시)부탄산(57.4mg)을 첨가하고, 실온에서 27시간 교반하고, (S)-4-(4-(N-(1-(tert-부톡시)-1-옥소-3-(5-(8-((2,2,5,7,8-펜타메틸크로만-6-일)술포닐)-5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)펜탄아미드)프로판-2-일)술파모일)-3,5-디메틸페녹시)부탄산을 포함하는 반응 혼합물을 얻었다.
참고예 4
(1-A-1)
Figure pct00049
메틸 5-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)펜타노에이트(1.04g), 2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디히드로벤조푸란-5-일)술포닐 클로라이드(1.33g) 및 탄산칼륨(870mg)의 혼합물에 아세토니트릴(8mL)을 첨가해서 70℃에서 8시간 교반했다. 아세트산 에틸(20mL) 및 물(30mL)을 첨가해서 유기층을 분취한 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액(30mL)으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에서 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/아세트산 에틸=85/15∼65/35)로 정제한 후, IPA/헥산으로부터 재결정하고, 메틸 5-(8-((2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디히드로벤조푸란-5-일)술포닐)-5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)펜타노에이트(1.18g)를 백색 고체로서 얻었다.
LC/MS rt(min):1.96
MS(ESI,m/z):501.4[M+H]+
1H-NMR(CDCl3)δ:7.19(1H,d,J=8.1Hz), 6.56(1H,d,J=8.1Hz), 4.06-4.13(2H,m), 3.64(3H,s), 2.98(2H,s), 2.75(2H,t,J=7.2Hz), 2.56(3H,s), 2.50(3H,s), 2.37(2H,t,J=7.2Hz), 2.16(2H,t,J=7.5Hz), 2.08(3H,s), 2.01-2.05(2H,m), 1.22-1.32(2H,m).
(1-A-2)
Figure pct00050
메틸 5-(8-((2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디히드로벤조푸란-5-일)술포닐)-5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)펜타노에이트(499mg), THF(5mL), 물(0.3mL) 및 MeOH(2.5mL)의 혼합물에 2.5M 수산화나트륨 수용액(1.2mL)을 첨가하고, 실온에서 7시간 교반했다. 반응 혼합물에 물(25mL) 및 황산수소나트륨을 pH가 4가 될 때까지 첨가하고, 추가로 아세트산 에틸(30mL)을 첨가해서 유기층을 분취했다. 얻어진 유기층을 물(20mL)로 2회 세정하고, 포화 염화나트륨 수용액(20mL)으로 1회 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 감압 하에서 용매를 증류 제거하고, 5-(8-((2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디히드로벤조푸란-5-일)술포닐)-5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)펜탄산(501mg)을 무색 기포형상물로서 얻었다.
LC/MS rt(min):1.49
MS(ESI,m/z):487.4[M+H]+
(1-A-3)
Figure pct00051
5-(8-((2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디히드로벤조푸란-5-일)술포닐)-5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)펜탄산(501mg), (S)-tert-부틸 3-아미노-2-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)프로파노에이트(294mg) 및 DIEA(0.42mL)의 DMF(4mL) 용액에 HBTU(436mg)를 첨가하고, 실온에서 30분간 교반했다. 포화 염화암모늄 수용액(20mL) 및 아세트산 에틸(30mL)을 첨가해서 교반한 후, 유기층을 분취하고, 물(20mL) 및 포화 염화나트륨 수용액(20mL)으로 순차적으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 하에서 용매를 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/아세트산 에틸=60/40∼30/70)로 정제하고, (S)-tert-부틸 2-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-3-(5-(8-((2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디히드로벤조푸란-5-일)술포닐)-5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)펜탄아미드)프로파노에이트(768mg)를 무색 기포형상물로서 얻었다.
LC/MS rt(min):2.01
MS(ESI,m/z):763.6[M+H]+
(1-B)
Figure pct00052
(S)-tert-부틸 2-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-3-(5-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)펜탄아미드)프로파노에이트(1.0g)를 사용하여, 참고예 3(1-B)과 동일한 방법에 의해, (S)-tert-부틸 2-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-3-(5-(8-((2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디히드로벤조푸란-5-일)술포닐)-5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)펜탄아미드)프로파노에이트(136mg)를 박황색 고체로서 얻었다.
LC/MS rt(min):2.01
MS(ESI,m/z):763.7[M+H]+
1H-NMR(CDCl3)δ:7.37-7.29(m,4H), 7.16(d,1H,J=7.3Hz), 6.54(d,1H,J=7.3Hz), 5.98-5.89(m,1H), 5.78-5.69(m,1H), 5.10(s,2H), 4.34-4.24(m,1H), 4.10-4.04(m,2H), 3.71-3.52(m,2H), 2.97(s,2H), 2.73(t,2H,J=6.3Hz), 2.55(s,3H), 2.49(s,3H), 2.35(t,2H,J=7.6Hz), 2.10-1.92(m,5H), 1.58-1.50(m,5H), 1.49-1.35(m,15H), 1.33-1.21(m,2H).
(2)
Figure pct00053
오토클레이브에 (S)-tert-부틸 2-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-3-(5-(8-((2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디히드로벤조푸란-5-일)술포닐)-5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)펜탄아미드)프로파노에이트(150mg), 메탄올(3mL) 및 10% 팔라듐 탄소(30mg)를 넣고, 0.9MPa의 수소 분위기 하에서 실온에서 2.5시간 교반했다. 수소를 추가하고, 0.9MPa의 수소 분위기 하에서 실온에서 3시간 교반했다. 불용물을 여과 제거하고, 감압 하에서 용매를 증류 제거하고, (S)-tert-부틸 2-아미노-3-(5-(8-((2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디히드로벤조푸란-5-일)술포닐)-5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)펜탄아미드)프로파노에이트(130mg)를 박흑색 유상물로서 얻었다.
LC/MS rt(min):1.51
MS(ESI,m/z):629[M+H]+
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ:7.17(1H,d,J=7.3Hz), 6.55(1H,d,J=7.3Hz), 6.01-5.94(1H,m), 4.11-4.04(2H,m), 3.66-3.56(1H,m), 3.51-3.39(1H,m), 3.28-3.18(1H,m), 2.98(2H,s), 2.74(2H,t,J=6.3Hz), 2.56(3H,s), 2.50(3H,s), 2.36(2H,t,J=7.3Hz), 2.10-1.97(7H,m), 1.60-1.52(4H,m), 1.46(15H,s), 1.34-1.22(2H,m).
(3)
Figure pct00054
(S)-tert-부틸 2-아미노-3-(5-(8-((2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디히드로벤조푸란-5-일)술포닐)-5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)펜탄아미드)프로파노에이트(99mg), DMAc(1mL) 및 탄산수소나트륨(40mg)의 혼합물에 4-(4-(클로로술포닐)-3,5-디메틸페녹시)부탄산(58mg)을 첨가하고, 실온에서 15시간 교반하고, (S)-4-(4-(N-(1-(tert-부톡시)-1-옥소-3-(5-(8-((2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디히드로벤조푸란-5-일)술포닐)-5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)펜탄아미드)프로판-2-일)술파모일)-3,5-디메틸페녹시)부탄산을 포함하는 반응 혼합물을 얻었다.
LC/MS rt(min):1.86
MS(ESI,m/z):899.4[M+H]+
참고예 5
(1)
Figure pct00055
L-시스테인산(50g)의 물(400mL) 용액에 탄산수소나트륨(50g)을 첨가해서 교반했다. 이것에 탄산9-플루오레닐메틸N-숙신이미딜(109.7g)의 아세톤(800mL) 용액을 25분에 걸쳐서 적하한 후, 실온에서 7시간 교반했다. 아세톤(400mL)을 첨가하고, 고체를 여과 채취하고, 또한, 아세톤(100mL)으로 3회 세정했다. 고체를 물(600mL)에 용해하고, 50℃로 가열한 후, 교반하면서 메탄올(1200ml)을 첨가하고, 또한, 물(200mL) 및 메탄올(400mL)을 첨가해서 실온에서 2시간 교반했다. 고체를 여과 채취하고, 함수 메탄올(메탄올:물=2:1, 100mL)로 3회 세정하고, (R)-2-((((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐)아미노)-3-술포프로판산 2나트륨(93.5g)을 백색 고체로서 얻었다.
LC/MS rt(min):1.01
MS(ESI,m/z):390.1[free form M-H]-
1H-NMR(300MHz,D2O)δ:7.82(d,2H,J=7.2Hz), 7.66(d,2H,J=7.8Hz), 7.41(t,2H,J=7.8Hz), 7.33(t,2H,J=7.2Hz).
HPLC(TSKgel ODS-100Z, 아세트산 암모늄계) rt(min):13.5
(2)
Figure pct00056
(R)-2-((((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐)아미노)-3-술포프로판산 2나트륨(87.1g)의 DMAc(500mL) 현탁액에 메탄술폰산(46g)을 5분에 걸쳐서 적하하고, 실온에서 40분간 교반했다. N-(벤질옥시)카르보닐-1,2-디아미노에탄염산염(51.2g)을 첨가하고, 실온에서 30분간 교반한 후, DIEA(165mL) 및 HBTU(83.5g)를 첨가하고, 실온에서 1.5시간 교반했다. 반응액에 물(1L)을 첨가하고, 실온에서 교반하면서 아세트산 칼륨 수용액(아세트산 칼륨(196g)/물(800mL))을 적하하고, 50℃∼55℃에서 30분간 교반한 후, 실온으로 냉각해서 2시간 교반했다. 고체를 여과 채취하고, 얼음물(300mL)로 3회 세정했다. 얻어진 고체에 아세톤(2L)을 첨가해서 실온에서 1시간 교반한 후에 여과 채취하고, 아세톤(200mL)으로 3회 세정하고, (R)-2-((((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐)아미노)-3-((2-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)에틸)아미노)-3-옥소프로판-1-술폰산 칼륨(106.7g)을 백색 고체로서 얻었다.
LC/MS rt(min):1.22
MS(ESI,m/z):566.2[free form M-H]-
HPLC(TSKgel ODS-100Z, 아세트산 암모늄계) rt(min):24.2
(3)
Figure pct00057
(R)-2-((((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐)아미노)-3-((2-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)에틸)아미노)-3-옥소프로판-1-술폰산 칼륨(50.0g), 물(100mL) 및 아세토니트릴(300mL)의 혼합물에 디에틸아민(85.5mL)을 첨가하고, 실온에서 7시간 교반했다. 감압 하에서 용매를 증류 제거하고, 잔류물에 아세토니트릴(100mL) 및 톨루엔(200mL)을 첨가해서 감압 농축하는 조작을 2번 행해서 백색 고형물을 얻었다. 고형물에 아세토니트릴(750mL)을 첨가해서 고형물을 분산시킨 후, 여과 채취하고, (R)-2-아미노-3-((2-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)에틸)아미노)-3-옥소프로판-1-술폰산 칼륨(38g)을 얻었다. 물(500mL)에 용해시키고, 불용물을 여과 제거한 후, 실온에서 교반하면서 농염산(15mL)을 적하하고, 실온에서 3시간 교반했다. 반응 혼합물을 10℃까지 냉각한 후, 고체를 여과 채취하고, 얼음물(100mL)로 3회 세정한 후, 건조시키고, (R)-2-아미노-3-((2-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)에틸)아미노)-3-옥소프로판-1-술폰산(20.1g)을 백색 고체로서 얻었다.
LC/MS rt(min):0.70
MS(ESI,m/z):346.1[M+H]+
HPLC(TSKgel ODS-100Z, 포름산계) rt(min):10.0
(4)
Figure pct00058
(R)-2-아미노-3-((2-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)에틸)아미노)-3-옥소프로판-1-술폰산(16.5g), 2-(4,7,10-트리스(2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일)아세트산(24.8g), DMAc(125mL) 및 DIEA(18.9mL)의 혼합물을 실온에서 20분간 교반한 후, HBTU(17.7g)를 10분마다 5회 첨가하고, 실온에서 1시간 더 교반했다. 반응 혼합물에 포화 염화나트륨 수용액(125mL) 및 아세트산 에틸(250mL)을 첨가한 후, 유기층을 분취하고, 포화 염화나트륨 수용액(125mL)으로 2회 세정하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액(125mL)으로 2회 세정했다. 무수 황산나트륨으로 건조후, 감압 하에서 용매를 증류 제거하고, (R)-3-((2-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)에틸)아미노)-3-옥소-2-(2-(4,7,10-트리스(2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일)아세트아미드)프로판-1-술폰산(47.6g)을 무색 기포형상물로서 얻었다.
LC/MS rt(min):1.21
MS(ESI,m/z):900.6[M+H]+
HPLC(TSKgel ODS-100Z, 포름산계) rt(min):18.5
(5)
Figure pct00059
스테인리스 튜브에 10% 팔라듐 탄소(0.489g) 및 (R)-3-((2-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)에틸)아미노)-3-옥소-2-(2-(4,7,10-트리스(2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일)아세트아미드)프로판-1-술폰산(2.05g)의 메탄올(20mL) 용액을 첨가하고, 0.5MPa의 수소 분위기 하에서 30℃에서 5시간 교반했다. 불용물을 여과 제거하고, 감압 하에서 용매를 증류 제거한 후, 톨루엔(20mL)을 첨가하고, 다시 감압 하에서 용매를 증류 제거하고, (R)-3-((2-아미노에틸)아미노)-3-옥소-2-(2-(4,7,10-트리스(2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일)아세트아미드)프로판-1-술폰산(1.47g)을 담홍색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ:8.58-8.35(1H,m), 7.90-7.68(1H,m), 4.73-4.59(1H,m), 3.69-1.87(33H,m), 1.49-1.34(27H,m).
HPLC(TSKgel ODS-100Z) rt(min):10.1
참고예 6
(1-A)
Figure pct00060
(R)-2-((((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐)아미노)-3-술포프로판산 2나트륨(130.6mg)의 DMF(1mL) 현탁액에 메탄술폰산(43μL)을 첨가하고, 실온에서 20분간 교반한 후, (R)-2-아미노-3-((2-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)에틸)아미노)-3-옥소프로판-1-술폰산(103.6mg), DIEA(230μL) 및 HBTU(125mg)를 첨가하고, 실온에서 20분간 교반했다. 반응액에 물(0.4mL)을 첨가하고, 교반하면서 아세트산 나트륨 혼합액(아세트산 나트륨(250mg)/물(125μL)/메탄올(3mL))을 첨가하고, 추가로 IPA(9mL) 및 메탄올(2mL)을 첨가했다. 얻어진 고체를 여과 채취하고, 메탄올(1mL)로 3회 세정한 후, 감압 하에서 건조하고, (9R,12R)-12-((((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐)아미노)-3,8,11-트리옥소-1-페닐-9-(설포네이토메틸)-2-옥사-4,7,10-트리아자트리데칸-13-술폰산 2나트륨(213mg)을 백색 고체로서 얻었다.
LC/MS rt(min):1.15
MS(ESI,m/z):717.1[free form M-H]-
(1-B)
Figure pct00061
(R)-2-((((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐)아미노)-3-술포프로판산 2나트륨(5.22g)의 DMF(35.0mL) 현탁액에 메탄술폰산(2.54g)을 적하하고, 균일해질 때까지 실온에서 교반했다. 용액에 (R)-2-아미노-3-((2-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)에틸)아미노)-3-옥소프로판-1-술폰산(4.14g), DIEA(9.2mL) 및 HBTU(5.0g)를 첨가하고, 실온에서 1.5시간 교반했다. 반응액에 물(50.0mL)을 첨가해서 실온에서 30분간 교반한 후, 불용물을 여과 제거했다. 여과액에 실온에서 교반하면서 아세트산 칼륨 수용액(아세트산 칼륨(11.8g)/물(40.0mL))을 첨가하고, 1시간 교반한 후, 고체를 여과 채취하고, 얼음물(50.0mL)로 세정했다. 고체에 아세토니트릴(200mL)을 첨가해서 60℃에서 1시간 교반한 후, 35℃까지 냉각해서 고체를 여과 채취하고, (9R,12R)-12-((((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐)아미노)-3,8,11-트리옥소-1-페닐-9-(설포네이토메틸)-2-옥사-4,7,10-트리아자트리데칸-13-술폰산 2칼륨(8.71g)을 백색 고체로서 얻었다.
LC/MS rt(min):1.15
MS(ESI,m/z):717.2[free form M-H]-
1H-NMR(300MHz,DMSO)δ:8.42(d,1H,J=6.6Hz), 7.95(1H,br), 7.89(2H,d,J=7.2Hz), 7.70(2H,t,J=6.6Hz), 7.52(1H,d,J=5.7Hz), 7.41(2H,d,J=7.2Hz), 7.25-7.35(7H,m), 7.10(1H,br), 4.90-5.01(2H,m), 4.25(3H,s), 4.16-4.30(1H,m), 2.79-3.13(8H,m)
(2)
Figure pct00062
(9R,12R)-12-((((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐)아미노)-3,8,11-트리옥소-1-페닐-9-(설포네이토메틸)-2-옥사-4,7,10-트리아자트리데칸-13-술폰산 2칼륨(556.5mg)의 물(1.4mL) 및 아세토니트릴(4.2mL) 현탁액에 디에틸아민(1mL)을 첨가하고, 실온에서 2시간 교반했다. 감압 하에서 용매를 증류 제거하고, 잔사에 아세토니트릴(10mL) 및 톨루엔(10mL)을 첨가하고, 감압 하에서 용매를 증류 제거했다. 아세토니트릴(20mL)을 첨가해서 철야 교반한 후, 고체를 여과 채취하고, (9R,12R)-12-아미노-3,8,11-트리옥소-1-페닐-9-(설포네이토메틸)-2-옥사-4,7,10-트리아자트리데칸-13-술폰산 2칼륨(452mg)을 백색 고체로서 얻었다.
LC/MS rt(min):0.65
MS(ESI,m/z):495.1[free form M-H]-
1H-NMR(DMSO-d6/TFA-d)δ:8.75(1H,d,J=7.2Hz), 8.10(2H,brs), 7.28-7.26(2H,m), 7.17(1H,brs), 5.01(2H,brs), 4.43(1H,q,J=7.2Hz), 3.98-4.01(1H,m), 2.78-3.18(8H,m).
(3)
Figure pct00063
(9R,12R)-12-아미노-3,8,11-트리옥소-1-페닐-9-(설포네이토메틸)-2-옥사-4,7,10-트리아자트리데칸-13-술폰산 2칼륨(224mg) 및 2-(4,7,10-트리스(2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일)아세트산(236mg)의 DMF(4.5mL) 용액을 실온에서 20분간 교반한 후, DIEA(0.14mL) 및 HBTU(157mg)를 첨가하고, 1시간 교반했다. 물(0.1mL) 및 아세트산 에틸(13.5mL)을 첨가해서 교반한 후, 석출한 고체를 여과 채취하고, 감압 하에서 용매를 증류 제거한 후에 물(3mL) 및 아세트산 에틸(3mL)을 첨가하고, 수층을 분취했다. 아세트산 에틸(3mL)로 세정한 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액(2mL)을 첨가하고, 용액을 역상계 실리카겔 컬럼(유리 컬럼 내경:10.5cm, Daisogel-SR120-40/60-ODS-RPS:400g)에 차지하고, 상압 하에서 포화 탄산나트륨 수용액(6mL), 물(6ml), 0.1% 포름산 함유 물(6mL), 0.1% 포름산/20% 아세토니트릴 함유 물(6mL), 0.1% 포름산/40% 아세토니트릴 함유 물(12mL) 및 0.1% 포름산/60% 아세토니트릴 함유 물(12mL)의 순으로 용출하고, (9R,12R)-3,8,11-트리옥소-1-페닐-9-(술포메틸)-12-(2-(4,7,10-트리스(2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일)아세트아미드)-2-옥사-4,7,10-트리아자트리데칸-13-술폰산(265mg)을 백색 고체로서 얻었다.
MS(ESI,m/z):1151[M+H]+
1H-NMR(D2O)δ:7.49-7.35(5H,m), 5.10(2H,s), 4.35-2.82(34H,m), 1.57-1.38(27H,m).
(4)
Figure pct00064
스테인리스 튜브에 10% 팔라듐 탄소(26mg), (9R,12R)-3,8,11-트리옥소-1-페닐-9-(술포메틸)-12-(2-(4,7,10-트리스(2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일)아세트아미드)-2-옥사-4,7,10-트리아자트리데칸-13-술폰산(244mg), 물(0.15mL) 및 메탄올(3mL)을 첨가하고, 0.9MPa의 수소 분위기 하에서 실온에서 2시간 교반했다. 불용물을 여과 제거하고, 감압 하에서 용매를 증류 제거하고, (R)-3-((2-아미노에틸)아미노)-3-옥소-2-((R)-3-술포-2-(2-(4,7,10-트리스(2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일)아세트아미드)프로판아미드)프로판-1-술폰산(209mg)을 백색 고체로서 얻었다.
MS(ESI,m/z):917[M+H]+
1H-NMR(D2O)δ:3.83-3.25(16H,m), 3.18-2.78(18H,m), 1.51-1.45(27H,m).
참고예 7
(1-A-1)
Figure pct00065
브롬화 칼륨(60.2g), 물(300mL), 브롬화 수소산(40mL) 및 (S)-2-아미노-5-(벤질옥시)-5-옥소펜탄산(40.0g)의 혼합물을 3℃로 냉각하고, 아질산나트륨(23.3g)의 물(60mL) 용액을 1시간 50분간에 걸쳐서 적하하고, 추가로 40분간 교반했다. 황산(10mL)을 첨가해서 10분간 교반한 후, 아세트산 에틸(400mL)을 첨가해서 유기층을 분취하고, 물(400mL)로 2회 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 감압 하에서 용매를 농축했다. 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/아세트산 에틸=100/0∼50/50)로 정제하고, (S)-5-(벤질옥시)-2-브로모-5-옥소펜탄산(36.1g)을 무색 유상물로서 얻었다.
MS(ESI,m/z):299[M-H]-
1HNMR(CDCl3,300MHz)δ:7.38-7.33(4H,m), 5.15(2H,s), 4.42(1H,dd,J=8.6,5.9Hz), 2.67-2.59(2H,m), 2.53-2.25(2H,m).
광학순도:97%ee
(1-A-2)
Figure pct00066
(S)-5-(벤질옥시)-2-브로모-5-옥소펜탄산(36.1g), 클로로포름(72.0mL) 및 헥산(72.0mL)의 혼합물에 4℃에서 tert-부틸2,2,2-트리클로로아세트이미데이트(43.0mL) 및 헥산(72mL)의 혼합액을 30분간에 걸쳐서 적하한 후에 3불화 붕소 디에틸에테르 착체(1.51mL)를 5분간에 걸쳐서 첨가하고, 추가로 1시간 교반했다. 탄산수소나트륨(10g)을 첨가하고, 1시간 교반한 후, 불용물을 여과 제거하고, 감압 하에서 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/아세트산 에틸=100/0∼85/15)로 정제하고, (S)-O5-벤질 O1-tert-부틸 2-브로모펜탄디오에이트(39.0g)를 무색 유상물로서 얻었다.
1HNMR(CDCl3,300MHz)δ:7.37(5H,s), 5.14(2H,s), 4.24(1H,dd,J=8.6,5.9Hz), 2.60-2.52(2H,m), 2.44-2.18(2H,m), 1.52(9H,s).
광학순도:94%ee
(1-A-3)
Figure pct00067
1,4,7-트리아자시클로노난(41.1g)의 클로로포름(200mL) 용액에 실온에서 O5-벤질 O1-tert-부틸 2-브로모펜탄디오에이트(38.0g)의 클로로포름(380mL) 용액을 30분간에 걸쳐서 적하하고, 또한, 실온에서 19시간 교반했다. 반응 혼합물에 물(400mL)을 첨가해서 유기층을 분취하고, 수층을 클로로포름(200mL)으로 추출했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 하에서 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄/에탄올=100/0∼99/1)로 정제하고, (R)-O5-벤질 O1-tert-부틸 2-(1,4,7-트리아조난-1-일)펜탄디오에이트(23.0g)를 무색 유상물로서 얻었다.
MS(ESI,m/z):406[M+H]+
1HNMR(CDCl3,300MHz)δ:7.34(5H,s), 5.13(2H,s), 3.22(1H,dd,J=8.6,6.6Hz), 2.87-2.62(12H,m), 2.61-2.51(2H,m), 2.11-1.85(4H,m), 1.46(9H,s).
(1-A-4)
Figure pct00068
(R)-O5-벤질 O1-tert-부틸 2-(1,4,7-트리아조난-1-일)펜탄디오에이트(23.0g)의 아세토니트릴(230mL) 용액에 3℃에서 탄산칼륨(19.6g) 및 브로모아세트산 tert-부틸(16.5mL)을 첨가하고, 실온에서 5시간 교반했다. 불용물을 여과 제거하고, 감압 하에서 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/아세트산 에틸=100/0∼85/15)로 정제하고, (R)-O5-벤질 O1-tert-부틸 2-(4,7-비스(2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸)-1,4,7-트리아조난-1-일)펜탄디오에이트(30.7g)를 무색 유상물로서 얻었다.
MS(ESI,m/z):634[M+H]+
1HNMR(CDCl3,300MHz)δ:7.35(5H,s), 5.13(2H,s), 3.28(4H,s), 3.18(1H,dd,J=8.9,6.3Hz), 2.98-2.65(12H,m), 2.65-2.44(2H,m), 2.08-1.81(2H,m), 1.44(27H,s).
광학순도:96%ee
(1-A-5)
Figure pct00069
오토클레이브에 (R)-O5-벤질 O1-tert-부틸 2-(4,7-비스(2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸)-1,4,7-트리아조난-1-일)펜탄디오에이트(30.6g), 테트라히드로푸란(150mL) 및 수산화 팔라듐/탄소(6.1g)를 첨가하고, 5.0MPa의 수소 분위기 하에서 실온에서 3시간 교반했다. 불용물을 셀라이트로 여과 제거하고, 감압 하에서 용매를 증류 제거하고, 흑색 유상물을 얻었다. 얻어진 유상물에 아세트산 에틸(150mL) 및 활성탄소(10g)를 첨가해서 교반한 후, 불용물을 여과 제거하고, 감압 하에서 용매를 증류 제거하고, (R)-4-(4,7-비스(2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸)-1,4,7-트리아조난-1-일)-5-(tert-부톡시)-5-옥소펜탄산(24.2g)을 박황색 고체로서 얻었다.
LC/MS rt(min):1.34
MS(ESI,m/z):544.5[M+H]+
1HNMR(CDCl3,300MHz)δ:3.38(4H,s), 3.32(1H,dd,J=9.8,4.0Hz), 3.19-2.93(8H,m), 2.82(4H,s), 2.74-2.64(1H,m), 2.57-2.47(1H,m), 2.07-1.89(2H,m), 1.48(9H,s), 1.45(18H,s).
광학순도:98%ee
(1-B-1)
Figure pct00070
(S)-tert-부틸 5-옥소테트라히드로푸란-2-카르복실레이트(5.0g)의 테트라히드로푸란(20mL) 용액에 8.0M 수산화칼륨 수용액(3.36mL)을 첨가하고, 40℃에서 1시간 교반했다. 물(23.5mL)을 첨가하고, 2시간 교반한 후에 45℃에서 1.5시간 교반했다. 8.0M 수산화칼륨 수용액(0.67mL) 및 물(4.71mL)을 첨가해서 2.5시간 교반하고, 감압 하에서 용매를 증류 제거했다. 얻어진 고체에 N,N'-디메틸포름아미드(20mL)를 첨가해서 교반하고, 추가로 4-브로모메틸비페닐(5.98g)을 첨가하고, 16시간 교반했다. 반응 혼합물을 물(150mL)에 첨가하고, 아세트산 에틸(50mL)로 2회 추출 후, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 하에서 용매를 증류 제거했다. 얻어진 조생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(CHROMATOREX(후지 시리시아사), 헥산/아세트산 에틸=100/0∼85/15)를 사용하여 정제하고, 백색 고체(6.0g)를 얻었다. 얻어진 고체(5.2g)의 아세트산 에틸(8mL) 용액을 70℃에서 교반해서 용해시킨 후에 헥산(72mL)을 첨가하고, 실온에서 4시간 교반했다. 석출된 고체를 여과 채취하고, 헥산으로 세정 후, 감압 건조하고, (S)-O5-([1,1'-비페닐]-4-일메틸) O1-tert-부틸 2-히드록시펜탄디오에이트(4.28g)를 백색 고체로서 얻었다.
LC/MS rt(min):1.78
MS(ESI,m/z):371.3[M+H]+
1H-NMR(CDCl3)δ:7.62-7.56(4H,m), 7.48-7.41(4H,m), 7.39-7.32(1H,m), 5.17(2H,s), 4.13-4.07(1H,m), 2.87(1H,d,J=5.3Hz), 2.63-2.43(2H,m), 2.23-2.12(1H,m), 1.98-1.86(1H,m), 1.49(9H,s).
광학순도:100%ee
(1-B-2)
Figure pct00071
(S)-O5-([1,1'-비페닐]-4-일메틸) O1-tert-부틸 2-히드록시펜탄디오에이트(1.0g)의 염화메틸렌(5mL) 용액에 4-메틸모르폴린(594μL) 및 클로로메탄술포닐클로라이드(436μL)를 0℃에서 첨가하고, 30분간 교반했다. 물(20mL)을 첨가한 후에 유기층을 분취하고, 무수 황산나트륨으로 건조후, 감압 하에서 용매를 증류 제거하고, (S)-O5-([1,1'-비페닐]-4-일메틸) O1-tert-부틸 2-(((클로로메틸)술포닐)옥시)펜탄디오에이트(1.46g)를 박황색 유상물로서 얻었다.
LC/MS rt(min):1.96
MS(ESI,m/z):484.2[M+H]+
1H-NMR(CDCl3)δ:7.60-7.59(4H,m), 7.48-7.41(4H,m), 7.38-7.34(1H,m), 5.19(2H,s), 5.09(1H,dd,J=8.3,4.3Hz), 4.73(2H,dd,J=17.5,12.2Hz), 2.68-2.50(2H,m), 2.43-2.15(2H,m).
(1-B-3)
Figure pct00072
디-tert-부틸 2,2'-(1,4,7-트리아조난-1,4-디일)디아세테이트(89mg)의 아세토니트릴(1mL) 용액에 탄산칼륨(57mg)을 첨가하고, 5분간 교반했다. 얻어진 혼합물에 (S)-O5-([1,1'-비페닐]-4-일메틸) O1-tert-부틸 2-tert-부틸 2-(((클로로메틸)술포닐)옥시)펜탄디오에이트(100mg)의 아세토니트릴(1mL) 용액을 첨가하고, 20시간 교반했다. 물(2mL)을 첨가한 후에 아세트산 에틸(3mL)로 2회 추출하고, 유기층을 분취했다. 감압 하에서 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(KP-NH(biotage사), 헥산/아세트산 에틸=100/0∼80/20)를 사용하여 정제하고, (R)-O5-([1,1'-비페닐]-4-일메틸) O1-tert-부틸 2-(4,7-비스(2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸)-1,4,7-트리아조난-1-일)펜탄디오에이트(126mg)를 박황색 유상물로서 얻었다.
LC/MS rt(min):1.96
MS(ESI,m/z):710.5[M+H]+
1H-NMR(CDCl3)δ:7.62-7.56(4H,m), 7.48-7.41(4H,m), 7.39-7.32(1H,m), 5.17(2H,s), 3.28(4H,s), 3.19(1H,dd,J=8.9,6.3Hz), 2.98-2.67(12H,m), 2.65-2.46(2H,m), 2.08-1.84(2H,m), 1.44(27H,s).
광학순도:98.9%ee
(1-B-4)
Figure pct00073
스테인리스 튜브에 10% 수산화 팔라듐 탄소(340mg) 및 (R)-O5-([1,1'-비페닐]-4-일메틸) O1-tert-부틸 2-(4,7-비스(2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸)-1,4,7-트리아조난-1-일)펜탄디오에이트(1.71g)의 테트라히드로푸란(17mL) 용액을 첨가하고, 0.9MPa의 수소 분위기 하에서 실온에서 4시간 교반했다. 불용물을 여과 제거하고, 감압 하에서 용매를 증류 제거했다. 얻어진 흑색 유상물에 아세트산 에틸(8.5mL) 및 활성탄(510mg)을 첨가하고, 실온에서 15분간 교반했다. 셀라이트를 사용하여 불용물을 여과 제거하고, 감압 하에서 용매를 증류 제거하고, 갈색 유상물(1.49g)을 얻었다. 얻어진 유상물(500mg)에 물(10mL) 용액을 첨가한 후, 빙냉 하에서 30분간 교반하고, 불용물을 여과 제거했다. 얻어진 여과액을 클로로포름(10mL)으로 2회 추출하고, 감압 하에서 용매를 증류 제거하고, (R)-4-(4,7-비스(2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸)-1,4,7-트리아조난-1-일)-5-(tert-부톡시)-5-옥소펜탄산(456mg)을 황색 유상물로서 얻었다.
LC/MS rt(min):1.34
MS(ESI,m/z):544.5[M+H]+
(2)
Figure pct00074
(R)-4-(4,7-비스(2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸)-1,4,7-트리아조난-1-일)-5-(tert-부톡시)-5-옥소펜탄산(22.0g), DMAc(150mL), DIEA(16.9mL) 및 (R)-2-아미노-3-((2-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)에틸)아미노)-3-옥소프로판-1-술폰산(14.7g)의 혼합물을 실온에서 20분간 교반한 후, HBTU(16.9g)를 첨가하고, 실온에서 1.5시간 교반했다. 7℃까지 냉각한 후, 포화 염화나트륨 수용액(600mL) 및 아세트산 에틸(600mL)을 첨가하고, 교반했다. 유기층을 분취해서 포화 탄산수소나트륨 수용액(600mL)으로 2회 세정하고, 황산나트륨으로 건조후, 감압 하에서 용매를 증류 제거하고, (R)-3-((2-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)에틸)아미노)-2-((R)-4-(4,7-비스(2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸)-1,4,7-트리아조난-1-일)-5-(tert-부톡시)-5-옥소펜탄아미드)-3-옥소프로판-1-술폰산(37.2g)을 황색 고체로서 얻었다.
LC/MS rt(min):1.45
MS(ESI,m/z):871[M+H]+
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ:7.52(1H,brs), 7.30(5H,m), 6.10(1H,brs), 5.06(2H,brs), 4.84(1H,brs), 3.80-1.67(29H,m), 1.47-1.41(27H,m).
HPLC(Waters BEH C18, 포름산계, 그라디언트 사이클:0min(A액/B액=50/50), 15min(A액/B액=0/100), 18min(A액/B액=0/100), 유속:0.4mL/min)) rt(min):8.95
(3)
Figure pct00075
오토클레이브에 수산화팔라듐탄소(3.7g), 에탄올(250mL) 및 (R)-3-((2-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)에틸)아미노)-2-((R)-4-(4,7-비스(2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸)-1,4,7-트리아조난-1-일)-5-(tert-부톡시)-5-옥소펜탄아미드)-3-옥소프로판-1-술폰산(37.0g)을 넣고, 4.0MPa의 수소 분위기 하에서 3시간 교반했다. 불용물을 여과 제거하고, 감압 하에서 용매를 증류 제거했다. 얻어진 유상물에 에탄올(150mL) 및 활성탄소(8g)를 첨가하고, 실온에서 30분간 교반한 후, 불용물을 여과 제거하고, 감압 하에서 용매를 증류 제거하고, (R)-3-((2-아미노에틸)아미노)-2-((R)-4-(4,7-비스(2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸)-1,4,7-트리아조난-1-일)-5-(tert-부톡시)-5-옥소펜탄아미드)-3-옥소프로판-1-술폰산(30.0g)을 흑색 고체로서 얻었다.
LC/MS rt(min):1.13
MS(ESI,m/z):737[M+H]+
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ:7.72(1H,brs), 4.83(1H,brs), 3.75-1.82(31H,m), 1.46(27H,s).
HPLC(Waters BEH, 포름산계, 그라디언트 사이클:0min(A액/B액=50/50), 7min(A액/B액=40/60), 15min(A액/B액=0/100), 유속:0.4mL/min)) rt(min):6.70
참고예 8
Figure pct00076
(1)
6-옥소헵탄산(99.2g)의 메탄올(1L) 용액에 농황산(20mL)을 첨가하고, 4시간 가열 환류했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각 후, 용매를 감압 하에서 증류 제거하고, 물(1L) 및 아세트산 에틸(600mL)을 첨가했다. 유기층을 분취하고, 5% 탄산수소나트륨 수용액(600mL) 및 포화 염화나트륨 수용액(600mL)으로 세정하고, 감압 하에서 용매를 증류 제거하고, (O1)(95.2g)을 얻었다.
TLC Rf:0.45(헥산/아세트산 에틸=2/1)
(2)
2-아미노니코틴알데히드(133g) 및 메탄올(500mL)의 혼합물에 (O1)(189g) 및 메탄올(600mL)을 첨가한 후, 피롤리딘(100mL)을 첨가하고, 8시간 가열 환류했다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고, 용매를 감압 하에서 증류 제거한 후, 톨루엔(100mL)을 첨가하고, 감압 하에서 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔사에 톨루엔(150mL)을 첨가하고, 50℃에서 2시간 교반 후, 실온에서 3시간 교반하고, 고체를 여과 채취하고, (O2)(149g)을 얻었다.
TLC Rf:0.56(아세트산 에틸/메탄올=5/1)
LC/MS rt(min):0.73
MS(ESI,m/z):245.2[M+H]+
(3)
오토클레이브에 10% 팔라듐탄소(10.0g), (O2)(97.5g) 및 메탄올(250mL)을 넣고, 5MPa 수소 분위기 하에서 8시간 교반했다. 불용물을 여과 제거하고, 용매를 감압 하에서 증류 제거했다. 얻어진 잔사에 아세토니트릴(100mL)을 첨가하고, 고체를 여과 채취하고, (O3)(71.5g)을 얻었다.
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ:7.05(1H,d,J=7.5Hz), 6.34(1H,d,7.5Hz), 4.74(1H,brs), 3.66(3H,s), 3.37-3.42(2H,m), 2.68(2H,t,J=6.0Hz), 2.52-2.57(2H,m), 2.30-2.3 7(2H,m), 1.90(2H,tt,J=5.7,6.0Hz), 1.63-1.7 0(4H,m).
HPLC(Waters 600E 시스템(Waters사)(컬럼:CAPCELL PAK C18MG 4.6×150mm(시세이도사), 용매:A액=포름산:물(1:1000), B액=포름산:메탄올:아세토니트릴(1:800:200), 그라디언트 사이클:0min(A액/B액=80/20), 10min(A액/B액=0/100), 15min(A액/B액=0/100), 유속:1.0mL/min) rt(min):8.06
(4)
(O3)(70.0g)에 메탄올(210mL)을 첨가하고, 40℃에서 가열 용해한 후, 수산화나트륨(16.9g) 및 물(105mL)의 혼합물을 15분에 걸쳐서 적하하고, 40℃에서 1시간 교반했다. 용매를 감압 하에서 증류 제거하고, 물(210mL)을 첨가하고, 40℃로 가온 하고, 농염산을 pH5가 될 때까지 50℃ 이하를 유지하도록 적하했다. 물(50mL)을 첨가하고, 실온까지 냉각하고, 24시간 방치했다. 고형물을 여과 채취하고, (O4)(62.2g)을 얻었다.
LC/MS rt(min):0.62
MS(ESI,m/z):235.2[M+H]+
HPLC(Waters 600E 시스템(Waters사)(컬럼:CAPCELL PAK C18MG 4.6×150mm(시세이도사), 용매:A액=포름산:물(1:1000), B액=포름산:메탄올:아세토니트릴(1:800:200), 그라디언트 사이클:0min(A액/B액=80/20), 10min(A액/B액=0/100), 15min(A액/B액=0/100), 유속:1.0mL/min) rt(min):7.03
(5)
메틸 (2S)-3-아미노-2-((4-(4-((2-(벤질옥시카르보닐아미노)에틸)아미노)-4-옥소부톡시)-2,6-디메틸페닐)술포닐아미노)프로파노에이트(7.40g), (O4)(3.37g), DMF(50mL) 및 DIEA(3.86mL)의 혼합물에 HBTU(4.98g)를 조금씩 첨가하고, 실온에서 2시간 교반했다. 반응 혼합물에 5% 탄산수소나트륨 수용액(200mL) 및 아세트산 에틸(200mL)을 첨가하고, 실온에서 10분간 교반했다. 유기층을 분취하고, 포화 염화나트륨 수용액으로 3회 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 감압 하에서 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔류물에 아세트산 에틸(50mL)을 첨가하고, 고형물을 여과 채취하고, (O5)(9.20g)을 얻었다.
LC/MS rt(min):1.12
MS(ESI,m/z):781.5[M+H]+ ,779.6[M-H]-
(6)
(O5)(7.20g) 및 10% Pd/C(300mg)에 메탄올(40mL)을 첨가하고, 수소 분위기 하에서 실온에서 3시간 교반했다. 불용물을 여과 제거하고, 감압 하에서 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔류물에 톨루엔(50mL)을 첨가하고, 감압 하에서 용매를 증류 제거하고, (O6)(5.45g)을 얻었다.
LC/MS rt(min):0.73
MS(ESI,m/z):647.4[M+H]+
(7)
(O6)(120mg), Fmoc-시스테인산(145mg), DMF(2mL) 및 DIEA(140μL) 용액에 HBTU(141mg)의 DMF(1.5mL) 용액을 첨가하고, 실온에서 20분간 교반했다. 물(2mL)을 첨가하고, 분취 HPLC로 정제하고, (O7)(87.7mg)을 얻었다.
LC/MS(LCMS-2010EV(Shimadzu Corporation사)(컬럼:SunFire C18 4.6×150mm(Waters사), 용매:A액=0.1% 포름산/물, B액=0.1% 포름산/메탄올:아세토니트릴(4:1), 그라디언트 사이클:0min(A액/B액=80/20), 10min(A액/B액=0/100), 15min(A액/B액=0/100), 유속:1mL/min) rt(min):11.83
MS(ESI,m/z):1020.25[M+H]+,1018.50[M-H]-
Figure pct00077
(8)
(O7)(28.1mg)의 DMF(0.5mL) 용액에 디에틸아민(0.5mL)을 첨가하고, 실온에서 1.5시간 교반했다. 감압 하에서 용매를 증류 제거하고, DMF(400μL) 및 DIEA(20μL)을 첨가한 후, 1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7,10-4아세트산 트리-tert-부틸(31.6mg), DMF(150μL), DIEA(20μL) 및 HBTU(20.9mg)의 DMF(150μL) 용액을 첨가하고, 실온에서 45분간 교반했다. 물(500μL)을 첨가하고, 헥산/아세트산 에틸(1/1)(0.5mL)로 3회 추출한 후, 분취 HPLC로 정제하고, (P1)(19.6mg)을 얻었다.
LC/MS rt(min):1.12
MS(ESI,m/z):1352.5[M+H]+, 1350.6[M-H]-
HPLC(Waters 600E 시스템(Waters사)(컬럼:SunFire C18OBD 4.6×150mm(Waters사), 용매:A액=포름산:물(1:1000), B액=포름산:메탄올:아세토니트릴(1:800:200), 그라디언트 사이클:0min(A액/B액=80/20), 10min(A액/B액=0/100), 15min(A액/B액=0/100), 유속:1.0mL/min) rt(min):9.71
(9)
(P1)(11.8mg)에 THF(1.4mL), 물(200μL) 및 3mol/L 수산화리튬 수용액(200μL)을 첨가하고, 실온에서 1.5시간 교반했다. TFA를 첨가하고, 감압 하에서 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔사에 TFA/트리에틸실란(95/5)(1mL)을 첨가하고, 실온에서 100분간 교반했다. 감압 하에서 용매를 증류 제거하고, 물/아세토니트릴(2/1)(1.8mL) 및 포름산(1.8μL)을 첨가하고, 분취 HPLC로 정제하고, (P2)(화합물 A)(8.9mg)를 얻었다.
LC/MS rt(min):0.75
MS(ESI,m/z):1170.4[M+H]+, 585.9[M+2H]2+, 1168.4[M-H]-
HPLC(Waters 600E 시스템(Waters사)(컬럼:SunFire C18OBD 4.6×150mm(Waters사), 용매:A액=포름산:물(1:1000), B액=포름산:메탄올:아세토니트릴(1:800:200), 그라디언트 사이클:0min(A액/B액=80/20), 10min(A액/B액=0/100), 15min(A액/B액=0/100), 유속:1.0mL/min) rt(min):8.75
참고예 9
Figure pct00078
(1)
L-글루탐산 γ벤질에스테르(5.0g), 물(10mL), 브롬화나트륨(7.6g) 및 브롬화수소산(6mL)의 혼합물에 아질산나트륨(2.6g)을 10분간에 걸쳐서 5℃ 이하에서 첨가하고, 5℃에서 2시간 교반했다. 반응 혼합물에 디이소프로필에테르 및 농황산(2mL)을 첨가하고, 유기층을 분취하고, 물 및 포화 염화나트륨 수용액으로 순차적으로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조했다. 감압 하에서 용매를 증류 제거한 후, 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/아세트산 에틸=1/1)로 정제하고, (Aa1)(3.1g)을 얻었다.
LC/MS rt(min):1.32
MS(ESI,m/z):301.1[M+H]+
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ:7.31-7.38(5H,m), 5.1(2H,s), 4.41(1H,dd,J=6.0,7.8Hz), 2.58-2.63(2H,m), 2.25-2.50(2H,m).
(2)
(Aa1)(3.1g)의 클로로포름(15mL) 용액에 tert-부틸2,2,2-트리클로로아세트이미데이트(4.3mL) 및 헥산(12mL)의 혼합물을 실온에서 20분간에 걸쳐서 첨가했다. DMAc(1.5mL) 및 BF3·OEt2(220μL)를 첨가하고, 실온에서 40시간 교반한 후, 용매를 감압 하에서 증류 제거하고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/아세트산 에틸=95/5∼85/15)로 정제하고, (Aa2)(2.84g)을 얻었다.
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ:7.31-7.38(5H,m), 5.14(2H,s), 4.24(1H,dd,J=6.0,8.7Hz), 2.53-2.59(2H,m), 2.19-2.43(2H,m), 1.47(9H,s).
(3)
1,4,7-트리아자시클로노난(1.84g)의 클로로포름(60mL) 용액에 (Aa2)(1.70g)의 클로로포름(50mL) 용액을 90분간에 걸쳐서 첨가하고, 실온에서 3일간 교반했다. 용매를 감압 하에서 증류 제거하고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/아세트산 에틸=50/50∼0/100 후, 아세트산 에틸/메탄올=80/20)로 정제하고, (Aa3)(0.76g)을 얻었다.
LC/MS rt(min):0.91
MS(ESI,m/z):406.5[M+H]+
(4)
(Aa3)(0.76g), DMAc(7mL) 및 탄산칼륨(607mg)의 혼합물에 브로모아세트산 tert-부틸(580μL)을 첨가하고, 실온에서 2시간 교반했다. 아세트산 에틸(30mL) 및 물(30mL)을 첨가하고, 유기층을 분취하고, 물(30mL)로 2회, 포화 염화나트륨 수용액(30mL)으로 1회, 순차적으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압 하에서 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/아세트산 에틸=95/5∼60/40)로 정제하고, (Aa4)(1.04g)을 얻었다.
LC/MS rt(min):1.63
MS(ESI,m/z):634.7[M+H]+
(5)
실드 튜브에 (Aa4)(0.28g), 이소프로필알콜(20mL), 물(0.5mL) 및 10% 팔라듐 탄소(0.10g)를 넣고, 0.5MPa 수소 분위기 하에서 7시간 교반했다. 불용물을 여과 제거하고, 감압 하에서 용매를 증류 제거하고, (Aa5)(0.24g)을 얻었다.
LC/MS rt(min):1.34
MS(ESI,m/z):544.7[M+H]+
(6)
(Aa5)(94.9mg), (R)-2-아미노-3-((2-(4-(4-(N-((S)-1-메톡시-1-옥소-3-(5-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)펜탄아미드)프로판-2-일)술파모일)-3,5-디메틸페녹시)부탄아미드)에틸)아미노)-3-옥소프로판-1-술폰산(104mg), DMF(0.8mL), N,N-디이소프로필에틸아민(61μL)의 혼합물에 HBTU(64.5mg)를 첨가하고, 실온에서 35분간 교반했다. 물(1.1mL) 및 아세토니트릴(0.8mL)을 첨가해서 교반한 후, 분취 HPLC로 정제하고, (Aa6)(151mg)을 얻었다.
LC/MS rt(min):1.28
MS(ESI,m/z):1324.2[M+H]+, 1322.2[M-H]-
HPLC(Waters 600E 시스템(Waters사)(컬럼:CAPCELL PAK C18MG 4.6×150mm(시세이도사), 용매:A액=포름산:물(1:1000), B액=포름산:메탄올:아세토니트릴(1:800:200), 그라디언트 사이클:0min(A액/B액=80/20), 10min(A액/B액=0/100), 15min(A액/B액=0/100), 유속:1.0mL/min) rt(min):11.82
(7)
(Aa6)(73mg)에 농염산(2.5mL)을 첨가하고, 실온에서 2일간 교반한 후, 감압 농축했다. 50% 함수 아세토니트릴(2mL)로 희석한 후, 분취 HPLC로 정제하고, (Aa7)(화합물 B)(33.3mg)을 얻었다.
LC/MS rt(min):0.77
MS(ESI,m/z):1141.8[M+H]+, 1139.8[M-H]-
HPLC(Waters 600E 시스템(Waters사)(컬럼:CAPCELL PAK C18MG 4.6×150mm(시세이도사), 용매:A액=포름산:물(1:1000), B액=포름산:메탄올:아세토니트릴(1:800:200), 그라디언트 사이클:0min(A액/B액=80/20), 10min(A액/B액=0/100), 15min(A액/B액=0/100), 유속:1.0mL/min) rt(min):9.37
참고예 10
본 참고예에서는 참고예 8에서 얻어진 화합물 A 및 참고예 9에서 얻어진 화합물 B를 사용했다.
(A)
화합물 A(8.5μg) 및 0.2mol/L 아세트산 나트륨 완충 용액(pH4.0)(1.5mL)의 혼합액에 [111In]염화인듐 용액(80MBq, 100μL)을 첨가했다. 100℃에서 15분간 가열한 후, 실온에서 5분간 방치하고, [111In]-(화합물 A)를 얻었다. 역상 TLC(Whatman, KC18F, 전개 용매:메탄올/0.5mol/L 아세트산 암모늄 수용액(50/50))로 분석한 결과, 방사 표식 화합물의 Rf값은 0.4였다. 조제 직후 및 실온 24시간 후의 방사 화학적 순도는 모두 95% 이상이었다.
(B)
화합물 A(79μg), 겐티진산(1.8mg), 0.6mol/L 아세트산 나트륨 완충 용액(pH4.0, 120μL) 및 0.4mol/L 수산화나트륨 수용액(24μL)의 혼합액에 [90Y]염화이트륨 용액(700MBq, 240μL)을 첨가했다. 100℃에서 20분간 가열한 후, 실온에서 5분간 방치하고, [90Y]-(화합물 A)를 얻었다. 역상 TLC(Whatman, KC18F, 전개 용매:메탄올/0.5mol/L 아세트산 암모늄 수용액(50/50))로 분석한 결과, 방사 표식 화합물의 Rf값은 0.4였다. 조제 직후 및 실온 24시간 후의 방사 화학적 순도는 모두 95% 이상이었다.
(C)
화합물 A(5.8μg) 및 0.2mol/L 아세트산 나트륨 완충 용액(pH4.0, 219μL)의 혼합액에 [64Cu]염화구리 용액(pH5, 35MBq, 55μL)을 첨가했다. 100℃에서 15분간 가열한 후, 실온에서 5분간 방치하고, [64Cu]-(화합물 A)를 얻었다. 역상 TLC(Whatman, KC18F, 전개 용매:메탄올/0.5mol/L 아세트산 암모늄 수용액(50/50))로 분석한 결과, 방사 표식 화합물의 Rf값은 0.4였다. 조제 직후 및 실온 22시간 후의 방사 화학적 순도는 모두 90% 이상이었다.
(D)
화합물 B(4.2μg), 겐티진산(1mg) 및 0.2mol/L 아세트산 나트륨 완충 용액(pH4.0)(5.0μL)의 혼합액에 [64Cu]염화구리 0.2mol/L 아세트산 나트륨 완충 용액(pH4.0)(40MBq, 155μL)을 첨가했다. 100℃에서 15분간 가열한 후, 실온에서 5분간 방치하고, [64Cu]-(화합물 B)를 얻었다. 역상 TLC(Merck, RP-8 F254S, 전개 용매:메탄올/0.5mol/L 아세트산 암모늄 수용액(50/50))로 분석한 결과, 방사 표식 화합물의 Rf값은 0.4였다. 조제 직후 및 실온 24시간 후의 방사 화학적 순도는 모두 90% 이상이었다.
실시예 1
(1)
Figure pct00079
(S)-4-(4-(N-(1-(tert-부톡시)-1-옥소-3-(5-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)펜탄아미드)프로판-2-일)술파모일)-3,5-디메틸페녹시)부탄산(0.500g), (R)-3-((2-아미노에틸)아미노)-3-옥소-2-(2-(4,7,10-트리스(2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일)아세트아미드)프로판-1-술폰산(0.711g), DIEA(0.328mL) 및 DMAc(5.0mL)의 혼합물에 HBTU(0.252g)를 첨가하고, 10분간 교반한 후, HBTU(0.100g)를 첨가해서 2시간 더 교반했다. 반응 혼합물에 물(15mL)을 첨가하고, 10분간 교반한 후, 물(10mL)을 첨가해서 30분간 더 교반했다. 상청액의 물을 제거하고, 잔류물에 물(10mL)을 첨가하고, 10분간 교반한 후, 상청액의 물을 제거하고, 메탄올(10mL)을 첨가해서 감압 하에서 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔사를 12% 메탄올 함유 아세트산 에틸(2.26mL)에 용해하고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(NH실리카겔, 메탄올/아세트산 에틸=3/97∼30/70)로 정제하고, (R)-3-((2-(4-(4-(N-((S)-1-(tert-부톡시)-1-옥소-3-(5-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)펜탄아미드)프로판-2-일)술파모일)-3,5-디메틸페녹시)부탄아미드)에틸)아미노)-3-옥소-2-(2-(4,7,10-트리스(2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일)아세트아미드)프로판-1-술폰산(0.776g)을 백색 아모르포스 고체로서 얻었다.
MS(ESI,m/z):1394[M+H]+
1H-NMR(CDCl3)δ:8.57-8.29(1H,m), 8.14-8.00(1H,m), 7.10-6.97(2H,m), 6.66(2H,s), 6.33(1H,d,J=7.3Hz), 6.30-6.22(1H,m), 4.98-4.84(1H,m), 4.74-4.61(1H,m), 4.08-3.94(2H,m), 3.78-1.55(59H,m), 1.51-1.38(27H,m), 1.30(9H,s).
HPLC(TSKgel ODS-100Z) rt(min):15.84
(2-1)
Figure pct00080
(R)-3-((2-(4-(4-(N-((S)-1-(tert-부톡시)-1-옥소-3-(5-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)펜탄아미드)프로판-2-일)술파모일)-3,5-디메틸페녹시)부탄아미드)에틸)아미노)-3-옥소-2-(2-(4,7,10-트리스(2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일)아세트아미드)프로판-1-술폰산(20.0g)에 TFA/트리에틸실란(100mL/13.7mL)의 혼합물을 실온에서 10분간에 걸쳐서 첨가하고, 7시간 교반했다. 감압 하에서 TFA를 증류 제거하고, 얻어진 잔류물에 아세토니트릴(50mL)을 첨가해서 감압 하에서 용매를 증류 제거하는 조작을 2회 반복했다. 얻어진 잔사를 아세토니트릴(80mL)에 용해하고, TBME(160mL)를 실온에서 첨가하고, 30분간 교반했다. 석출된 고체를 여과 채취하고, 2,2',2"-(10-(2-(((R)-1-((2-(4-(4-(N-((S)-1-카르복시-2-(5-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)펜탄아미드)에틸)술파모일)-3,5-디메틸페녹시)부탄아미드)에틸)아미노)-1-옥소-3-술포프로판-2-일)아미노)-2-옥소에틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸1,4,7-트리일)3아세트산((화합물 A)의 TFA염(21.3g)을 백색 고체로서 얻었다.
MS(ESI,m/z):1170[free form M +H]+
(2-2)
Figure pct00081
(2-1)에서 얻어진 고체에 물(200mL) 및 탄산리튬(5.0g)을 첨가해서 pH8.3로 조정했다. 반응 혼합물을 역상계 실리카겔 컬럼(유리 컬럼 내경:10.5cm, Daisogel-SR120-40/60-ODS-RPS:400g)에 차지하고, 상압 하에서 5% 메탄올 함유 물(400mL), 10% 메탄올 함유 물(1200mL), 20% 메탄올 함유 물(800mL), 30% 메탄올 함유 물(1600mL)의 순으로 용출하고, 화합물 A의 리튬염(12.3g)을 백색 아모르포스 고체로서 얻었다.
MS(ESI,m/z):1170[free form M +H]+
(2-3)
Figure pct00082
(2-2)에서 얻어진 고체(12.3g)에 물(120mL) 및 포름산(5.0mL)을 첨가하고, 반응 혼합액을 역상계 실리카겔 컬럼(유리 컬럼 내경:10.5cm, Daisogel-SR120-40/60-ODS -RPS:400g)에 차지하고, 상압 하에서 0.1% 포름산 5% 아세토니트릴 함유 물(800mL), 10% 아세토니트릴 함유 물(800mL), 30% 아세토니트릴 함유 물(2400mL)의 순으로 용출하고, 화합물 A(11.1g)를 백색 고체로서 얻었다.
LC/MS rt(min):0.75
MS(ESI,m/z):1170.4[M+H]+, 1168.4[M-H]-
1H-NMR(D2O)δ:7.49(1H,d,J=7.3Hz), 6.71(2H,s), 6.50(1H,d,J=7.3Hz), 4.67(1H,dd,J=7.9,5.0Hz), 4.00(2H,t,J=5.9Hz), 3.93-3.02(34H,m), 2.72(2H,t,J=6.1Hz), 2.59(2H,t,J=7.3Hz), 2.34(2H,t,J=7.3Hz), 2.12-1.80(6H,m), 1.62-1.38(4H,m).
HPLC(TSKgel ODS-100Z, 포름산계) rt(min):11.17
실시예 2
(1)
Figure pct00083
(S)-4-(4-(N-(1-(tert-부톡시)-3-(5-(8-(tert-부톡시카르보닐)-5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)펜탄아미드)-1-옥소프로판-2-일)술파모일)-3,5-디메틸페녹시)부탄산(668mg), (R)-3-((2-아미노에틸)아미노)-3-옥소-2-(2-(4,7,10-트리스(2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일)아세트아미드)프로판-1-술폰산(0.719mg) 및 DIEA(187μL)의 NMP(4mL) 용액에 HBTU(509mg)를 첨가하고, 실온에서 2시간 교반한 후, 물(50mL)에 첨가하고, 교반했다. 생성된 고형물을 여과 채취하고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/아세트산 에틸=25/75∼0/100 후에 아세트산 에틸/메탄올=70/30))로 정제하고, (R)-3-((2-(4-(4-(N-((S)-1-(tert-부톡시)-3-(5-(8-(tert-부톡시카르보닐)-5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)펜탄아미드)-1-옥소프로판-2-일)술파모일)-3,5-디메틸페녹시)부탄아미드)에틸)아미노)-3-옥소-2-(2-(4,7,10-트리스(2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일)아세트아미드)프로판-1-술폰산(381mg)을 백색 아모르포스 고체로서 얻었다.
LC/MS rt(min):1.27
MS(ESI,m/z):1495[M+H]+
(2)
Figure pct00084
(R)-3-((2-(4-(4-(N-((S)-1-(tert-부톡시)-3-(5-(8-(tert-부톡시카르보닐)-5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)펜탄아미드)-1-옥소프로판-2-일)술파모일)-3,5-디메틸페녹시)부탄아미드)에틸)아미노)-3-옥소-2-(2-(4,7,10-트리스(2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일)아세트아미드)프로판-1-술폰산(250mg)의 클로로포름(1mL) 현탁액에 TFA/트리에틸실란(1/1)(2mL)을 첨가하고, 실온에서 4시간 교반했다. 용매를 감압 하에서 증류 제거하고, 얻어진 잔류물에 아세토니트릴(1mL)을 첨가해서 감압 하에서 용매를 증류 제거하는 조작을 2회 반복했다. 얻어진 잔사를 역상계 실리카겔 컬럼(Sep-Pak C18, Waters사), 물/메탄올=100/0∼60/40)으로 정제하고, 화합물 A(109.9mg)를 백색 고체로서 얻었다.
LC/MS rt(min):0.75
MS(ESI,m/z):1170.4[M+H]+
1H-NMR(D2O)δ:7.49(1H,d,J=7.3Hz), 6.71(2H,s), 6.50(1H,d,J=7.3Hz), 4.67(1H,dd,J=7.9,5.0Hz), 4.00(2H,t,J=5.9Hz), 3.93-3.02(34H,m), 2.72(2H,t,J=6.1Hz), 2.59(2H,t,J=7.3Hz), 2.34(2H,t,J=7.3Hz), 2.12-1.80(6H,m), 1.62-1.38(4H,m).
실시예 3
(1)
Figure pct00085
(S)-4-(4-(N-(1-(tert-부톡시)-1-옥소-3-(5-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)펜탄아미드)프로판-2-일)술파모일)-3,5-디메틸페녹시)부탄산(140mg), (R)-3-((2-아미노에틸)아미노)-3-옥소-2-((R)-3-술포-2-(2-(4,7,10-트리스(2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일)아세트아미드)프로판아미드)프로판-1-술폰산(189mg), DIEA(0.076mL) 및 DMF(3.0mL)의 혼합물에 빙욕 하에서 HBTU(82mg)를 첨가해서 실온에서 1시간 교반했다. 반응 혼합물에 물(0.1mL)을 첨가하고, 감압 하에서 용매를 증류 제거했다. 잔사에 아세토니트릴(4mL) 및 포화 염화나트륨 수용액(1.5mL)을 첨가해서 유기층을 분취하고, 수층을 아세토니트릴(3mL)로 2회 추출했다. 유기층의 용매를 감압 하에서 증류 제거하고, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(디올실리카겔(Purif-Pack DIOL 60·m, SHOKO SCIENTIFIC사), 헥산/아세트산 에틸=50/50∼0/100, 클로로포름/에탄올=100/0∼80/20)를 사용하여 정제하고, (R)-3-((2-(4-(4-(N-((S)-1-(tert-부톡시)-1-옥소-3-(5-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)펜탄아미드)프로판-2-일)술파모일)-3,5-디메틸페녹시)부탄아미드)에틸)아미노)-3-옥소-2-((R)-3-술포-2-(2-(4,7,10-트리스(2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일)아세트아미드)프로판아미드)프로판-1-술폰산(296mg)을 백색 아모르포스 고체로서 얻었다.
MS(ESI,m/z):1545[M+H]+
1H-NMR(D2O)δ:7.35(1H,d,J=7.3Hz), 6.80(2H,s), 6.52(1H,d,J=7.3Hz), 4.63-4.58(1H,m), 4.10-4.02(2H,m), 3.92-3.83(1H,m), 3.75-2.95(33H,m), 2.70(2H,t,J=6.1Hz), 2.55(6H,s), 2.36(2H,t,J=7.3Hz), 2.17-2.08(2H,m), 2.07-1.98(2H,m), 1.90(9H,s), 1.88-1.81(2H,m), 1.58-1.12(37H,m).
(2)
Figure pct00086
(R)-3-((2-(4-(4-(N-((S)-1-(tert-부톡시)-1-옥소-3-(5-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)펜탄아미드)프로판-2-일)술파모일)-3,5-디메틸페녹시)부탄아미드)에틸)아미노)-3-옥소-2-((R)-3-술포-2-(2-(4,7,10-트리스(2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일)아세트아미드)프로판아미드)프로판-1-술폰산(262mg)에 0℃로 냉각한 6mol/L 염산(1mL)을 첨가하고, 실온에서 12.5시간 교반했다. 빙욕에서 냉각한 후에 내온을 13℃ 이하로 유지하면서 5mol/L 수산화나트륨 수용액(1mL)을 10분에 걸쳐서 첨가하고, 추가로 아세트산 나트륨 3수화물(172mg)을 첨가했다. 얻어진 반응 혼합물을 역상계 셀리카겔컬럼(Waters Sep-Pak C18, Waters사)에 차지하고, 상압 하에서 0.1% 포름산 함유 물(12mL), 0.1% 포름산·5% 아세토니토릴 함유 물(6mL), 0.1% 포름산·10% 아세토니토릴 함유 물(6mL), 0.1% 포름산·15% 아세토니토릴 함유 물(6mL), 0.1% 포름산·20% 아세토니토릴 함유 물(6mL), 0.1% 포름산·25% 아세토니토릴 함유 물(6mL), 0.1% 포름산·30% 아세토니토릴 함유 물(6mL), 0.1% 포름산·35% 아세토니토릴 함유 물(6mL) 및 0.1% 포름산·40% 아세토니토릴 함유 물(6mL)의 순으로 용출하고, 용매를 감압 하에서 증류 제거함으로써 2,2',2"-(10-((4R,7R)-16-(4-(N-((S)-1-카르복시-2-(5-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)펜탄아미드)에틸)술파모일)-3,5-디메틸페녹시)-2,5,8,13-테토라옥소-4,7-비스(술포메틸)-3,6,９,12-테트라아자헥사데실)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리일)3아세트산(159mg)을 무색 고체로서 얻었다.
MS(ESI,m/z):1321[M+H]+
1H-NMR(D2O)δ:7.52(1H,d,J=7.3Hz), 6.76(2H,s), 6.53(1H,d,J=7.3Hz), 4.68-4.61(1H,m), 4.04(2H,t,J=6.1Hz), 3.99-3.10(38H,m), 2.74(2H,t,J=6.1Hz), 2.61(2H,t,J=7.4Hz), 2.54(6H,s), 2.33(2H,t,J=7.3Hz), 1.95(6H,ddt,J=42.9,19.8,6.6Hz), 1.60-1.35(4H,m).
실시예 4
(1)
Figure pct00087
참고예 3 (3)에서 얻어진 (S)-4-(4-(N-(1-(tert-부톡시)-1-옥소-3-(5-(8-((2,2,5,7,8-펜타메틸크로만-6-일)술포닐)-5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)펜탄아미드)프로판-2-일)술파모일)-3,5-디메틸페녹시)부탄산을 포함하는 반응 혼합물에 (R)-3-((2-아미노에틸)아미노)-3-옥소-2-(2-(4,7,10-트리스(2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일)아세트아미드)프로판-1-술폰산(143mg) 및 디이소프로필에틸아민(66.3μL)을 첨가하고, 실온에서 20분간 교반한 후, HBTU(70.9mg)를 첨가했다. 실온에서 21시간 교반한 후, 반응액에 물을 첨가하고, 3 시간 교반했다. 수층을 데칸트 조작에 의해 제거한 후, 물을 첨가해서 현탁 교반하고, 고체를 여과 채취했다. 고체를 여과 채취했다. 고체를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올)로 정제하고, (R)-3-((2-(4-(4-(N-((S)-1-(tert-부톡시)-1-옥소-3-(5-(8-((2,2,5,7,8-펜타메틸크로만-6-일)술포닐)-5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)펜탄아미드)프로판-2-일)술파모일)-3,5-디메틸페녹시)부탄아미드)에틸)아미노)-3-옥소-2-(2-(4,7,10-트리스(2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸1-일)아세트아미드)프로판-1-술폰산(83.0mg)을 백색 고체로서 얻었다.
LC/MS rt(min):1.75
MS(ESI,m/z):1662.1[M+H]+
1H-NMR(CDCl3)δ:8.60-8.48(m,1H), 7.72-7.54(m,1H), 7.18(d,1H,J=7.6Hz), 6.66(s,2H), 6.56(d,1H,J=7.6Hz), 6.18-6.07(m,1H), 5.79-5.69(m,1H), 4.81-4.69(m,1H), 4.12-2.47(m,45H), 2.42-2.28(m,4H), 2.14-1.12(m,67H).
(2)
Figure pct00088
(R)-3-((2-(4-(4-(N-((S)-1-(tert-부톡시)-1-옥소-3-(5-(8-((2,2,5,7,8-펜타메틸크로만-6-일)술포닐)-5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)펜탄아미드)프로판-2-일)술파모일)-3,5-디메틸페녹시)부탄아미드)에틸)아미노)-3-옥소-2-(2-(4,7,10-트리스(2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일)아세트아미드)프로판1-술폰산(20mg)에 트리플루오로아세트산(0.4mL) 및 트리에틸실란(19.2μL)의 혼합 용액을 첨가하고, 실온에서 24시간 교반한 후, 감압 하에서 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔사에 TBME(5mL)를 첨가하고, 고체를 여과 채취하고, 화합물 A의 TFA(21.4mg)를 백색 고체로서 얻었다.
LC/MS rt(min):0.70
MS(ESI,m/z):1170.9[M+H]+, 1168.9[M-H]-
실시예 5
(1)
Figure pct00089
실시예 4 (1)과 동일한 방법에 의해, 참고예 4(3)에서 얻어진 (S)-4-(4-(N-(1-(tert-부톡시)-1-옥소-3-(5-(8-((2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디히드로벤조푸란-5-일)술포닐)-5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)펜탄아미드)프로판-2-일)술파모일)-3,5-디메틸페녹시)부탄산을 포함하는 반응 혼합물을 (R)-3-((2-아미노에틸)아미노)-3-옥소-2-(2-(4,7,10-트리스(2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일)아세트아미드)프로판-1-술폰산(21.3mg)과 반응시키고, (R)-3-((2-(4-(4-(N-((S)-1-(tert-부톡시)-1-옥소-3-(5-(8-((2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디히드로벤조푸란-5-일)술포닐)-5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)펜탄아미드)프로판-2-일)술파모일)-3,5-디메틸페녹시)부탄아미드)에틸)아미노)-3-옥소-2-(2-(4,7,10-트리스(2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸1-일)아세트아미드)프로판-1-술폰산을 백색 고체(56.2mg)로서 얻었다.
LC/MS rt(min):1.68
MS(ESI,m/z):1648.1[M+H]+
1H-NMR(CDCl3)δ:8.59-8.46(m,1H), 7.74-7.64(m,1H), 7.59-7.46(m,1H), 7.19(d,1H,J=7.6Hz), 6.66(s,2H), 6.58(d,1H,J=7.6Hz), 6.17-6.06(m,1H), 5.77-5.67(m,1H), 4.81-4.70(m,1H), 4.12-2.79(m,30H), 2.74(t,2H,J=6.3Hz), 2.61(s,6H), 2.56(s,3H), 2.50(s,3H), 2.44-2.30(m,4H), 2.14-1.19(m,65H).
(2)
Figure pct00090
(R)-3-((2-(4-(4-(N-((S)-1-(tert-부톡시)-1-옥소-3-(5-(8-((2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디히드로벤조푸란-5-일)술포닐)-5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)펜탄아미드)프로판-2-일)술파모일)-3,5-디메틸페녹시)부탄아미드)에틸)아미노)-3-옥소-2-(2-(4,7,10-트리스(2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸)-1,4,7,10-테트라아자시트리플루오로아세트산(0.4mL) 및 트리에틸실란(19.2μL)의 혼합 용액을 첨가하고, 실온에서 24시간 교반한 후, 감압 하에서 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔사에 TBME(5mL)를 첨가하고, 고체를 여과 채취하고, 화합물 A의 TFA(8.2mg)를 백색 고체로서 얻었다.
LC/MS rt(min):0.70
MS(ESI,m/z):1170.9[M+H]+, 1168.9[M-H]-
실시예 6
(1)
Figure pct00091
(R)-3-((2-아미노에틸)아미노)-2-((R)-4-(4,7-비스(2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸)-1,4,7-트리아조난-1-일)-5-(tert-부톡시)-5-옥소펜탄아미드)-3-옥소프로판-1-술폰산(29.5g), DMAc(150mL), DIEA(17.4mL) 및 (S)-4-(4-(N-(1-(tert-부톡시)-1-옥소-3-(5-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)펜탄아미드)프로판-2-일)술파모일)-3,5-디메틸페녹시)부탄산(23.3g)의 혼합물에 HBTU(18.3g)를 첨가하고, 실온에서 1.5시간 교반했다. 반응액을 6℃로 냉각한 포화 염화암모늄 수용액(600mL)에 적하하고, 10분간 교반했다. 상청액을 제거한 후, 잔사에 물(600mL)을 첨가하고, 10분간 교반한 후, 다시 상청액을 제거하고, 얻어진 점성 고체를 에탄올/클로로포름(20/1)(100mL)에 용해한 후, 감압 농축했다. 잔사에 에탄올(100mL)을 첨가해서 용매를 감압 농축하는 조작을 2회 반복하여 물을 제거한 후, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(NH실리카(NH-Sil,바이오타지사), 클로로포름/메탄올=100/0∼70/30∼20/80)로 정제하고, (R)-2-((R)-4-(4,7-비스(2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸)-1,4,7-트리아조난-1-일)-5-(tert-부톡시)-5-옥소펜탄아미드)-3-((2-(4-(4-(N-((S)-1-(tert-부톡시)-1-옥소-3-(5-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)펜탄아미드)프로판-2-일)술파모일)-3,5-디메틸페녹시)부탄아미드)에틸)아미노)-3-옥소프로판-1-술폰산(27.7g)을 백색 고체로서 얻었다.
LC/MS rt(min):1.40
MS(ESI,m/z):1365[M+H]+
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ:7.61(1H,brs), 7.33(1H,brs), 7.23(1H,brs), 6.65(2H,s), 6.52(1H,brs), 6.36(1H,d,J=7.3Hz), 4.71(1H,m), 3.98(2H,t,J=6.3Hz), 3.87(1H,brs), 3.60-1.53(57H,m), 1.49-1.42(27H,m), 1.34(9H,s).
HPLC(Waters BEH C18, 포름산계, 그라디언트 사이클:0min(A액/B액=30/70), 10min(A액/B액=0/100), 12min(A액/B액=0/100), 유속:0.4mL/min)) rt(min):4.81
(2)
Figure pct00092
(R)-2-((R)-4-(4,7-비스(2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸)-1,4,7-트리아조난-1-일)-5-(tert-부톡시)-5-옥소펜탄아미드)-3-((2-(4-(4-(N-((S)-1-(tert-부톡시)-1-옥소-3-(5-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)펜탄아미드)프로판-2-일)술파모일)-3,5-디메틸페녹시)부탄아미드)에틸)아미노)-3-옥소프로판-1-술폰산(15.1g)에 6mol/L 염산(300mL)을 첨가하고, 실온에서 14시간 교반했다. 빙욕에서 냉각한 후에 5mol/L 수산화나트륨 수용액(300mL)을 내온이 13℃ 이하가 되도록 제어하면서 1시간 20분간에 걸쳐서 첨가하고, 추가로 무수 아세트산 나트륨(49.5g)을 첨가하고, 반응액의 pH를 4.07로 조정했다. 얻어진 반응 혼합물을 역상계 실리카겔 컬럼(유리 컬럼 내경:10.5cm, Daisogel-SR120-40/60-ODS-RPS:315g)에 차지하고, 상압 하에서 물(600mL), 10% 아세토니트릴 함유 물(600mL), 30% 아세토니트릴 함유 물(1800mL)의 순으로 용출했다. 2,2'-(7-((R)-1-카르복시-4-(((R)-1-((2-(4-(4-(N-((S)-1-카르복시-2-(5-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)펜탄아미드)에틸)술파모일)-3,5-디메틸페녹시)부탄아미드)에틸)아미노)-1-옥소-3-술포프로판-2-일)아미노)-4-옥소부틸)-1,4,7-트리아조난-1,4-디일)2아세트산을 함유하는 획분을 합하고, 용매를 감압 하에서 증류 제거했다. 얻어진 잔사에 물(100mL)을 첨가하고, 빙냉 하에서 교반하면서 탄산나트륨(1.38g)을 4회로 나누어서 첨가하고, 반응액의 pH를 8.10으로 조정한 후, 역상계 실리카겔 컬럼(유리 컬럼 내경:10.5cm, Daisogel-SR120-40/60-ODS-RPS:315g)에 차지하고, 상압 하에서 물(600mL), 5% 아세토니토릴 함유 물(600mL), 10% 아세토니토릴 함유 물(600mL), 15% 아세토니토릴 함유 물(600mL), 20% 아세토니토릴 함유 물(600mL), 25% 아세토니토릴 함유 물(600mL)의 순으로 용출하고, 2,2'-(7-((R)-1-카르복시-4-(((R)-1-((2-(4-(4-(N-((S)-1-카르복시-2-(5-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)펜탄아미드)에틸)술파모일)-3,5-디메틸페녹시)부탄아미드)에틸)아미노)-1-옥소-3-술포프로판-2-일)아미노)-4-옥소-부틸)-1,4,7-트리아조난-1,4-디일)2아세트산의 리튬염을 함유하는 획분을 감압 하에서 농축했다. 용액에 물(100mL)을 첨가하고, 빙용 중에서 교반하면서 포름산(2.79mL)을 첨가하고, 얻어진 혼합물을 역상계 실리카겔 컬럼(유리 컬럼 내경:6.5cm, Daisogel-SR120-40/60-ODS-RPS:150g)에 차지하고, 상압 하에서 0.1% 포름산 수용액(300mL), 물(300mL), 30% 아세토니토릴 함유 물(300mL), 40% 아세토니토릴 함유 물(300mL), 50% 아세토니토릴 함유 물(300mL)의 순으로 용출하고, 2,2'-(7-((R)-1-카르복시-4-(((R)-1-((2-(4-(4-(N-((S)-1-카르복시-2-(5-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)펜탄아미드)에틸)술파모일)-3,5-디메틸페녹시)부탄아미드)에틸)아미노)-1-옥소-3-술포프로판-2-일)아미노)-4-옥소부틸)-1,4,7-트리아조난-1,4-디일)2아세트산을 함유하는 획분을 모으고, 감압 하에서 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔사에 물(150mL)을 첨가한 후에 동결 건조하고, 2,2'-(7-((R)-1-카르복시-4-(((R)-1-((2-(4-(4-(N-((S)-1-카르복시-2-(5-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)펜탄아미드)에틸)술파모일)-3,5-디메틸페녹시)부탄아미드)에틸)아미노)-1-옥소-3-술포프로판-2-일)아미노)-4-옥소-부틸)-1,4,7-트리아조난-1,4-디일)2아세트산(8.93g)을 백색 고체로서 얻었다.
LC/MS rt(min):0.76
MS(ESI,m/z):1141[M+H]+
1H-NMR(D2O,300MHz)δ:7.51(1H,d,J=7.5Hz), 6.75(2H,s), 6.53(1H,d,J=7.5Hz), 4.65(1H,dd,J=7.9,5.0Hz), 4.03(2H,t,J=5.9Hz), 3.91(1H,dd,J=9.2,4.3Hz), 3.74(4H,s), 3.60-2.88(24H,m), 2.73(2H,t,J=5.9Hz), 2.61(2H,t,J=7.3Hz), 2.53(6H,s), 2.50-2.41(1H,m), 2.32(2H,t,J=7.4Hz), 2.13-1.80(8 H,m), 1.62-1.37(4H,m).
HPLC(GL Inertsustain C18, TFA계, 그라디언트 사이클:0min(A액/B액=90/10), 20min(A액/B액=75/25), 30min(A액/B액=75/25), 유속:1.0mL/min) rt(min):9.80
실시예 7
(1)
Figure pct00093
참고예 4 (3)에서 얻어진 (S)-4-(4-(N-(1-(tert-부톡시)-1-옥소-3-(5-(8-((2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디히드로벤조푸란-5-일)술포닐)-5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)펜탄아미드)프로판-2-일)술파모일)-3,5-디메틸페녹시)부탄산을 포함하는 반응 혼합물에 DIEA(67μL), (R)-3-((2-아미노에틸)아미노)-2-((R)-4-(4,7-비스(2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸)-1,4,7-트리아조난-1-일)-5-(tert-부톡시)-5-옥소펜탄아미드)-3-옥소프로판-1-술폰산(140mg) 및 HBTU(72mg)를 첨가해서, 실온에서 2.5시간 교반했다. 반응 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액(4mL)을 첨가하고 교반한 후, 상청액을 제거하고, 얻어진 점성 고체를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(NH 실리카, 클로로포름/메탄올=100/0∼80/20∼70/30∼50/50)로 정제하고, (R)-2-((R)-4-(4,7-비스(2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸)-1,4,7-트리아조난-1-일)-5-(tert-부톡시)-5-옥소펜탄아미드)-3-((2-(4-(4-(N-((S)-1-(tert-부톡시)-1-옥소-3-(5-(8-((2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디히드로벤조푸란-5-일)술포닐)-5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)펜탄아미드)프로판-2-일)술파모일)-3,5-디메틸페녹시)부탄아미드)에틸)아미노)-3-옥소프로판-1-술폰산(25mg)을 백색 고체로서 얻었다.
LC/MS rt(min):1.90
MS(ESI,m/z):1618[M+H]+
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ:7.95-7.31(2H,m), 7.18(1H,d,J=7.3Hz), 6.65(2H,s), 6.58(1H,d,J=7.3Hz), 6.11(1H,s), 5.72(1H,brs), 4.80(1H,brs), 4.13-3.95(4H,m), 3.75-2.24(49H,m), 2.19-1.75(12H,m), 1.54-1.16(46H,m).
(2)
Figure pct00094
(R)-2-((R)-4-(4,7-비스(2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸)-1,4,7-트리아조난-1-일)-5-(tert-부톡시)-5-옥소펜탄아미드)-3-((2-(4-(4-(N-((S)-1-(tert-부톡시)-1-옥소-3-(5-(8-((2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디히드로벤조푸란-5-일)술포닐)-5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)펜탄아미드)프로판-2-일)술파모일)-3,5-디메틸페녹시)부탄아미드)에틸)아미노)-3-옥소프로판-1-술폰산(5mg)에 TFA(0.5mL)를 첨가하고, 실온에서 6시간 교반하고, 용매를 증류 제거했다. 분취 HPLC로 정제하고, 2,2'-(7-((R)-1-카르복시-4-(((R)-1-((2-(4-(4-(N-((S)-1-카르복시-2-(5-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)펜탄아미드)에틸)술파모일)-3,5-디메틸페녹시)부탄아미드)에틸)아미노)-1-옥소-3-술포프로판-2-일)아미노)-4-옥소부틸)-1,4,7-트리아조난-1,4-디일)2아세트산(2mg)을 백색 고체로서 얻었다.
LC/MS rt(min):0.75
MS(ESI,m/z):1141[M+H]+
실시예 8
본 실시예에서는 실시예 1에서 얻어진 화합물 A 및 실시예 6에서 얻어진 화합물 B를 사용했다.
(A)
화합물 A(21μg), 겐티진산(1.0mg), 0.2mol/L 아세트산 나트륨 완충 용액(pH4.0, 730.7μL) 및 4.5mol/L 수산화나트륨 수용액(6.3μL)의 혼합액에 [67Ga]염화갈륨 용액(200MBq, 63μL)을 첨가했다. 100℃에서 15분간 가열한 후, 실온에서 5분간 방치하고, [67Ga]-(화합물 A)를 얻었다. 역상 TLC(Merck, RP-8F254s, 전개 용매:메탄올/0.5mol/L 아세트산 암모늄 수용액/암모니아수 28%(50/50/1)로 분석한 결과, 방사 표식 화합물의 Rf값은 0.4였다. 조제 직후 및 실온 3.5시간 후의 방사 화학적 순도는 모두 95% 이상이었다.
(B)
화합물 A(70.0μg), 겐티진산(1.8mg) 및 0.2mol/L 아세트산 나트륨 완충 용액(pH4.0, 83.3μL)의 혼합액에 0.2mol/L 아세트산 나트륨 완충 용액(pH4.0)에 용해시킨 [177Lu]염화 루테튬 용액(666MBq, 333μL)을 첨가했다. 100℃에서 15분간 가열한 후, 실온에서 5분간 방치하고, [177Lu]-(화합물 A)를 얻었다. 역상 TLC(Merck, RP-8F254s, 전개 용매:메탄올/0.5mol/L 아세트산 암모늄 수용액/암모니아수28%(50/50/1)로 분석한 결과, 방사 표식 화합물의 Rf값은 0.4였다. 조제 직후 및 실온 3시간 후의 방사 화학적 순도는 모두 95% 이상이었다.
(C)
화합물 B(4.1μg), 겐티진산(1.0mg), 0.2mol/L 아세트산 나트륨 완충 용액(pH4.5, 147.13μL) 및 4.5mol/L 수산화나트륨 수용액(1.17μL)의 혼합액에 [67Ga]염화갈륨 용액(40MBq, 11.7μL)을 첨가했다. 100℃에서 15분간 가열한 후, 실온에서 5분간 방치하고, [67Ga]-(화합물 B)를 얻었다. 역상 TLC(Merck, RP-8F254s, 전개 용매:메탄올/0.5mol/L 아세트산 암모늄 수용액/암모니아수 28%(50/50/1)로 분석한 결과, 방사 표식 화합물의 Rf값은 0.5였다. 조제 직후 및 실온 5.5시간 후의 방사 화학적 순도는 모두 95% 이상이었다.
이하의 시험예 1∼9에서는 참고예 8에서 얻어진 화합물 A 및 참고예 9에서 얻어진 화합물 B를 사용했다.
시험예 1 integrinαVβ3 결합 친화성 시험
96 웰 플레이트(Corning사)에 0.2μg/mL의 αVβ3(Chemicon사)을 고정화하고, 1% Block Ace(DS 파마바이오메디칼사) 용액으로 블록킹한 후, T-PBS(0.05% Tween20을 포함하는 PBS)로 세정했다. 2배 농도의 평가 화합물 용액(0.3μmol/L로부터 3.16배 희석의 10농도, 버퍼(20mM Tris-HCl pH7.5, 150mM NaCl, 1mM CaCl2, 1mM MgCl2, 1mM MnCl2)) 및 4μg/mL의 비오틴화 비트로넥틴 용액(비트로넥틴(Upstate Biotechnology사)을 EZ-Link Sulfo-NHS-Biotinylation Kit(Pierce사)로 표식 후, 농도를 조정)을 각 50μL 첨가하고, 실온에서 2시간 진탕했다. T-PBS로 세정하고, 0.2μg/mL의 아비딘 퍼옥시다아제(Pierce사) 용액을 첨가하고, 실온에서 1시간 진탕했다. T-PBS로 세정 후, o-페닐렌디아민(Sigma사) 용액으로 발색시키고(4mol/L 황산으로 정지), 흡광도(490nm, Reference:595nm)를 측정했다. IC50값은 XLfit3.0(ID Business Solutions Ltd.)을 사용하여 산출했다. 플레이트마다 QC 샘플로서 RGDfV(Bachem AG사)를 duplicate로 측정했다.
시험예 2 integrinαVβ5 결합 친화성 시험
96 웰 플레이트(Corning사)에 0.2μg/mL의 αVβ5(Chemicon사)를 고정화하고, 1% Block Ace(DS 파마바이오메디칼사) 용액으로 블록킹한 후, PBST(10mM Na2HPO4 pH7.5, 150mM NaCl, 0.01% Tween20)로 세정했다. 2배 농도의 평가 화합물 용액(0.3μmol/L로부터 3.16배 희석의 10농도, 버퍼(20mM Tris-HCl pH7.5, 150mM NaCl, 1mM CaCl2, 1mM MgCl2, 1mM MnCl2)) 및 4μg/mL의 비오틴화 비트로넥틴 용액(비트로넥틴(Upstate Biotechnology사)을 EZ-Link Sulfo-NHS-Biotinylation Kit(Pierce사)로 표식 후, 농도를 조정)을 각 50μL 첨가하고, 실온에서 2시간 진탕했다. PBST로 세정하고, 0.2μg/mL의 아비딘 퍼옥시다아제(Pierce사) 용액을 첨가하고, 실온에서 1시간 진탕했다. PBST로 세정 후, o-페닐렌디아민(Sigma사) 용액으로 발색시키고(4mol/L 황산으로 정지), 흡광도(490nm, Reference:595nm)를 측정했다. IC50값은 XLfit 3.0(ID Business Solutions Ltd.)을 사용하여 산출했다. 플레이트마다 QC 샘플로서 RGDfV(Bachem AG사)를 duplicate로 측정했다.
시험예 1 및 시험예 2의 평가 화합물에는 화합물 A 및 화합물 B를 사용했다. 결과를 이하에 나타낸다.
Figure pct00095
Figure pct00096
표 2의 화합물은 우수한 인테그린 결합 친화성을 나타냈다.
시험예 3 111In 표식 화합물, 64Cu 표식 화합물 및 90Y 표식 화합물의 종양 방사능 농도에 의한 평가
U87MG 세포 1×107개를 Balb/c AJcl-nu/nu(6∼9주령, 니폰 크레아사 또는 니폰 에스엘시사)의 우측 옆구리 피하에 이식하고, 2∼3주간 후, 종양이 200∼500㎣가 된 시점에서, 1시점에 대해서 3마리의 군으로 나누었다. 111In 표식 화합물(740kBq)을 미정맥 내에 투여하고, 일정 시간 후에 동물을 도살하고, 종양을 적출했다. 종양의 중량을 측정하고, 방사능을 감마 카운터에 의해 측정하여 종양 방사능 농도(%ID/g)를 산출했다. 같은 방법으로 64Cu 표식 화합물(500kBq) 및 90Y 표식 화합물(500kBq)에 대해서도 종양 방사능 농도(%ID/g)를 산출했다.
결과를 이하에 나타낸다.
Figure pct00097
표 3의 화합물의 종양 방사능 농도는 투여 후 4시간에서 9.25∼12.52%ID/g, 투여 후 24시간에서 8.48∼15.29%ID/g이었다.
시험예 4 [64Cu]-(화합물 A) 및 [64Cu]-(화합물 B)를 사용한 양전자 방사 단층 촬영(PET)에 의한 인테그린 발현 종양의 화상화
U87MG 세포 1×107개를 Balb/c AJcl-nu/nu(숫컷, 6∼9주령, 니폰 크레아사 또는 니폰 에스엘사)의 우측 옆구리 피하에 이식하고, 2주간 후, 종양이 250∼650㎣가 된 마우스에 [64Cu]-(화합물 A)를 1마리당 4.8MBq 미정맥 내에 투여하고, 1, 4, 24, 48시간후에 이소풀루레인 마취 하에서 microPET/CT(Inveon, Siemens사)로 촬상을 행했다. 48시간의 촬상 후에 이소풀루레인에 의한 심마취 하에서 후대정맥으로부터 전체 채혈을 행하고, 안락사시킨 후, 종양을 적출했다. 종양의 중량을 측정하고, 감마 카운터로 방사능을 측정하고, 종양 방사능 농도(%ID/g)를 산출했다. 동일한 방법으로 [64Cu]-(화합물 B)의 촬상을 행했다.
도 1 및 도 2에 각 화합물의 각 시점에서의 PET 화상을 나타낸다.
투여 1시간 후부터 어느 화합물에 대해서나 종양에의 집적이 확인되고, 48시간 후까지 종양은 묘출되었다. 또한, [64Cu]-(화합물 A)에 대해서는 화상 상에서 종양 중심부에 집적이 낮은 부분이 보여졌기 때문에, 48시간의 촬상 종료 후에 적출한 종양을 관찰한 결과, 화상과 일치하는 중심부에 혈종이 확인되었다. 해부 시점(투여 48시간 후)의 종양 방사능 농도는 5.6%ID/g이었다.
시험예 5 [111In]-(화합물 A)를 사용한 감마 카메라에 의한 인테그린 발현 종양의 화상화
U87MG 세포 1×107개를 Balb/c AJcl-nu/nu(숫컷, 6주령, 니폰 크레아)의 우측 옆구리 피하에 이식하고, 2주간 후, 종양이 300∼600㎣가 된 마우스에 [111In]-(화합물 A) 투여액을 1마리당 1MBq를 미정맥 내에 투여하고, 투여 24, 48, 72시간 후에 이소풀루레인 마취 하에서 감마 카메라(Symbia, Siemens사)에 의한 플레이너 촬상을 행했다. 화상해석에 의해 종양의 방사능(%ID)을 산출했다.
도 3에 각 시점에서의 화상과 종양 방사능을 나타낸다. 투여 후 24시간부터 72시간까지 종양의 방사능은 다른 장기보다 높아 종양을 명료하게 확인할 수 있었다.
시험예 6 [111In]-(화합물 A)를 사용한 인테그린 발현 종양의 화상화(두개내종양 모델)
U87MG 세포 1×107개를 Balb/c AJcl-nu/nu(숫컷, 6주령, 니폰 크레아)의 두개내에 2단 바늘로 이식하고, 2∼4주간 후, 마우스에 [111In]-(화합물 A) 투여액을 1마리당 1MBq 미정맥 내에 투여했다. 투여 24, 48, 72시간 후에 이소풀루레인 마취 하에서 감마 카메라(Symbia, Siemens사)에 의한 플레이너 촬상을 행했다(도 4). 종시점 촬상 후, 뇌를 적출해서 동결 절편을 제작했다. 종양의 절편 중 수매를 IP 플레이트에 콘택트해서 오토라지오그래피(ARG)에 의해 집적상을 얻었다. 연속하는 절편에서 헤마톡시린 에오딘 염색을 행하고, 종양을 확인했다. 플레이너 이미징 및 ARG에 의해 두개내종양 모델에서 종양에 일치하는 [111In]-(화합물 A)의 집적을 확인했다.
시험예 7 [90Y]-(화합물 A)를 사용한 U87MG 피하 이식 모델의 치료 실험
U87MG 세포 1×107개를 Balb/c Slc-nu/nu(숫컷, 6주령, 니폰 에스엘시사)의 우측 옆구리 피하에 이식하고, 2주간 후, 종양이 100∼500㎣가 된 마우스로 그루핑을 행했다. 인산 완충 생리식염수(PBS) 또는 [90Y]-(화합물 A)를 미정맥 내에 투여하고, 종양 체적을 측정했다. PBS군의 마우스의 종양 체적이 인도적 엔드 포인트인 2000㎣를 초과한 시점에서 항종양 작용을 평가했다. 평가값은 종양 증식의 저해율((1-(화합물 투여군의 평균 종양 체적-화합물 투여군의 투여 전의 평균 종양 체적)/(PBS군의 평균 종양 체적-PBS군의 투여 전의 평균 종양 체적))×100(단 100%를 초과한 경우에는 100%로 했다)) 및 개시시의 종양 체적 이하의 개체수(퇴축수)로 했다.
결과를 이하에 나타낸다.
Figure pct00098
표 4의 화합물은 우수한 항종양 작용을 나타냈다.
시험예 8 [90Y]-(화합물 A)를 사용한 T98G 피하 이식 모델의 치료 실험
T98G 세포 현탁액(인간 신경교아종, 1×107cells) 및 마트리겔(니폰 BD사)의 등량 혼합물을 Balb/cSlc-nu/nu(숫컷, 6주령, 니폰 에스엘시사)의 우측 옆구리 피하에 이식하고, 77일 후, 종양이 300∼1200㎣가 된 시점에서, 그루핑을 행했다. 인산 완충 생리식염수(PBS) 또는 [90Y]-(P2)를 미정맥 내에 투여하고, 종양 체적을 측정했다. 시험예 7과 동일한 방법으로 평가값을 산출하고, 항종양 작용을 평가했다.
결과를 이하에 나타낸다.
Figure pct00099
표 5의 화합물은 우수한 항종양 작용을 나타냈다.
시험예 9 [111In]-(화합물 A)를 사용한 원숭이의 이미징
[111In]-(화합물 A)를 사용하여, 필리핀 원숭이에 있어서의 경시적인 채혈에 의한 방사능의 혈액중 농도로부터 혈중 동태 파라미터를 OLINDA/EXM 1.0에 의해 산출했다. 또한, [111In]-(화합물 A)를 사용하여, 이미징에 의한 장기 분포로부터 인간에게 투여한 경우의 각 장기의 흡수선량을 OLINDA/EXM 1.0에 의해 산출했다.
필리핀 원숭이(햄리, 숫컷, 3세, 3.4kg)에게 마취 하에서 [111In]-(화합물 A)(98MBq/9.3μg)을 투여하고, 투여 후부터 경시적으로 채혈 및 감마 카메라에 의한 이미징을 행했다. 채혈은 투여 10, 30, 60분, 2, 4, 5, 6, 24, 48, 72 및 144시간 후에 행했다. 이미징은 1, 2, 4, 6, 24, 48, 72 및 144시간 후에 감마 카메라(Symbia, Siemens사)에 의한 플레이너 촬상을 행했다. 마취는 [111In]-(화합물 A)투여 전에 케타민 20mg/kg으로 마취를 행하고, 흡입 마취(이소풀루레인 2∼3%, 5∼8L/min)로 투여 6시간 후의 촬영 종료까지 유지했다. 24시간 이후는 케타민 20mg/kg 및 자일라진 2mg/kg으로 도입하고, 채혈 및 촬상을 행했다.
도 5에 [111In]-(화합물 A)를 사용한 원숭이에 있어서의 방사능의 혈중 농도 추이를 나타낸다. 또한, 혈중 동태 파라미터를 이하에 나타낸다.
Figure pct00100
AUC가 0.22(%ID·h/mL), T1/2α가 0.46(h), T1/2β가 19.3(h), Cmax가 0.018(%ID/mL), CL이 130.2(mL/h/kg), Vss가 3.52(L/kg)였다.
도 6에 [111In]-(화합물 A)를 사용한 원숭이의 경시적인 플레이너 화상화 결과를 나타낸다. 이미징에서는 투여 후부터 6시간 후까지 방광 및 담낭에의 집적이 경시적으로 증가했다. 또한, 피폭선량 해석 소프트 OLINDA/EXM 1.0을 사용해서 인간에 있어서의 각 표식체에서의 흡수선량 시뮬레이트한 결과를 이하에 나타낸다.
Figure pct00101
(산업상의 사용 가능성)
본 발명의 제조 방법은 신규인 함질소 화합물 또는 그 염의 제조 방법으로서 유용하다. 또한, 본 발명의 제조 중간체는 신규인 함질소 화합물 또는 그 염의 효율적인 제조의 중간체로서 유용하다.

Claims (18)

  1. (1)일반식[1]
    Figure pct00102

    (식 중, R1은 수소원자 또는 아미노 보호기를 나타내고; R2는 카르복실 보호기를 나타내고; L1은 일반식[2a]
    Figure pct00103

    (식 중, R3a, R4a, R5a 및 R6a는 동일하거나 또는 다르고, 수소원자 또는 C1-6 알킬기를 나타내고; p1은 1∼3의 정수를 나타내고; q1은 0∼3의 정수를 나타내고; r1은 1∼6의 정수를 나타낸다.)로 나타내어지는 기를 나타내고; L2는 일반식[2b]
    Figure pct00104

    (식 중, R3b, R4b, R5b 및 R6b는 동일하거나 또는 다르고, 수소원자 또는 C1-6 알킬기를 나타내고; p2는 1∼3의 정수를 나타내고; q2는 0∼3의 정수를 나타내고; r2는 1∼6의 정수를 나타낸다.)로 나타내어지는 기를 나타낸다.)로 나타내어지는 화합물 또는 그 염을 일반식[3]
    Figure pct00105

    (식 중, L3은 일반식[2c]
    Figure pct00106

    (식 중, R3c, R4c, R5c 및 R6c는 동일하거나 또는 다르고, 수소원자 또는 C1-6 알킬기를 나타내고; p3은 1∼3의 정수를 나타내고; q3은 0∼3의 정수를 나타내고; r3은 1∼6의 정수를 나타낸다.)로 나타내어지는 기를 나타내고; A1은 일반식[4]∼[9]
    Figure pct00107

    (식 중, *은 결합 위치를 나타내고; R7은 동일하거나 또는 다르고, 카르복실 보호기를 나타낸다.)로 나타내어지는 기 중 어느 1개의 기를 나타내고; m은 1∼3의 정수를 나타낸다.)으로 나타내어지는 화합물 또는 그 염과 반응시키고, 일반식[10]
    Figure pct00108

    (식 중, R1, R2, L1, L2, L3, A1 및 m은 상기와 동일한 의미를 갖는다.)으로 나타내어지는 화합물 또는 그 염을 얻는 공정; 및
    (2)일반식[10]으로 나타내어지는 화합물 또는 그 염을 탈보호하는 공정;
    을 포함하는 일반식[11]
    Figure pct00109

    (식 중, A2는 일반식[12]∼[17]
    Figure pct00110

    (식 중, *은 결합 위치를 나타낸다.)로 나타내어지는 기 중 어느 1개의 기를 나타내고; L1, L2, L3 및 m은 상기와 같은 의미를 갖는다.)로 나타내어지는 화합물 또는 그 염의 제조 방법.
  2. 제 1 항에 있어서,
    R2가, 치환되어 있어도 좋은 C1-6 알킬기 또는 치환되어 있어도 좋은 벤질기인 제조 방법.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    L3이 일반식[18c]
    Figure pct00111

    (식 중, R5c 및 R6c는 동일하거나 또는 다르고, 수소원자 또는 C1-6 알킬기를 나타내고; r3은 1∼6의 정수를 나타낸다.)로 나타내어지는 기인 제조 방법.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    L1이 일반식[18a]
    Figure pct00112

    (식 중, R5a 및 R6a는 동일하거나 또는 다르고, 수소원자 또는 C1-6 알킬기를 나타내고; r1은 1∼6의 정수를 나타낸다.)로 나타내어지는 기인 제조 방법.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    L2가 일반식[18b]
    Figure pct00113

    (식 중, R5b 및 R6b는 동일하거나 또는 다르고, 수소원자 또는 C1-6 알킬기를 나타내고; r2는 1∼6의 정수를 나타낸다.)로 나타내어지는 기인 제조 방법.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이, 수소원자, 치환되어 있어도 좋은 C1-6 알콕시카르보닐기, 치환되어 있어도 좋은 아릴술포닐기 또는 치환되어 있어도 좋은 복소환식 술포닐기인 제조 방법.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R7이, 치환되어 있어도 좋은 C1-6 알킬기 또는 치환되어 있어도 좋은 벤질기인 제조 방법.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
    탈보호하는 공정이 산으로 탈보호하는 공정인 제조 방법.
  9. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 기재된 제조 방법으로 얻어지는 일반식[11]로 나타내어지는 화합물 또는 그 염을 금속 이온과 반응시키는 공정을 포함하는 금속 착체의 제조 방법.
  10. 일반식[19]
    Figure pct00114

    (식 중, R1은 수소원자 또는 아미노 보호기를 나타내고; R8은 치환되어 있어도 좋은 C2-6 알킬기 또는 치환되어 있어도 좋은 벤질기를 나타내고; R9는 수소원자, 아미노 보호기 또는 일반식[20]
    Figure pct00115

    (식 중, *은 결합 위치를 나타내고; R10은 히드록실기 또는 일반식[21]
    Figure pct00116

    (식 중, *은 결합 위치를 나타내고; L3은 일반식[2c]
    Figure pct00117

    (식 중, R3c, R4c, R5c 및 R6c는 동일하거나 또는 다르고, 수소원자 또는 C1-6 알킬기를 나타내고; p3은 1∼3의 정수를 나타내고; q3은 0∼3의 정수를 나타내고; r3은 1∼6의 정수를 나타낸다.)로 나타내어지는 기를 나타내고; A1은 일반식[4]∼[9]
    Figure pct00118

    (식 중, *은 결합 위치를 나타내고; R7은 카르복실 보호기를 나타낸다.)로 나타내어지는 기 중 어느 1개의 기를 나타내고; m은 1∼3의 정수를 나타낸다.)로 나타내어지는 기를 나타내고; L2는 일반식[2b]
    Figure pct00119

    (식 중, R3b, R4b, R5b 및 R6b는 동일하거나 또는 다르고, 수소원자 또는 C1-6 알킬기를 나타내고; p2는 1∼3의 정수를 나타내고; q2는 0∼3의 정수를 나타내고; r2는 1∼6의 정수를 나타낸다.)로 나타내어지는 기를 나타낸다.)로 나타내어지는 기를 나타내고; L1은 일반식[2a]
    Figure pct00120

    (식 중, R3a, R4a, R5a 및 R6a는 동일하거나 또는 다르고, 수소원자 또는 C1-6 알킬기를 나타내고; p1은 1∼3의 정수를 나타내고; q1은 0∼3의 정수를 나타내고; r1은 1∼6의 정수를 나타낸다.)로 나타내어지는 기를 나타낸다.)로 나타내어지는 화합물 또는 그 염.
  11. 제 10 항에 있어서,
    R8이, 치환되어 있어도 좋은 C2-6 알킬기인 화합물 또는 그 염.
  12. 제 10 항 또는 제 11 항에 있어서,
    L3이 일반식[18c]
    Figure pct00121

    (식 중, R5c 및 R6c는 동일하거나 다르고, 수소원자 또는 C1-6 알킬기를 나타내고; r3은 1∼6의 정수를 나타낸다.)로 나타내어지는 기인 화합물 또는 그 염.
  13. 제 10 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서,
    L1이 일반식[18a]
    Figure pct00122

    (식 중, R5a 및 R6a는 동일하거나 또는 다르고, 수소원자 또는 C1-6 알킬기를 나타내고; r1은 1∼6의 정수를 나타낸다.)로 나타내어지는 기인 화합물 또는 그 염.
  14. 제 10 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서,
    L2가 일반식[18b]
    Figure pct00123

    (식 중, R5b 및 R6b는 동일하거나 또는 다르고, 수소원자 또는 C1-6 알킬기를 나타내고; r2는 1∼6의 정수를 나타낸다.)로 나타내어지는 기인 화합물 또는 그 염.
  15. 제 10 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이, 수소원자, 치환되어 있어도 좋은 C1-6 알콕시카르보닐기, 치환되어 있어도 좋은 아릴술포닐기 또는 치환되어 있어도 좋은 복소환식 술포닐기인 화합물 또는 그 염.
  16. 제 10 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R7이, 치환되어 있어도 좋은 C1-6 알킬기 또는 치환되어 있어도 좋은 벤질기인 화합물 또는 그 염.
  17. 일반식[3]
    Figure pct00124

    (식 중, L3은 일반식[2c]
    Figure pct00125

    (식 중, R3c, R4c, R5c 및 R6c는 동일하거나 또는 다르고, 수소원자 또는 C1-6 알킬기를 나타내고; p3은 1∼3의 정수를 나타내고; q3은 0∼3의 정수를 나타내고; r3은 1∼6의 정수를 나타낸다.)로 나타내어지는 기를 나타내고; A1은 일반식[4]∼[9]
    Figure pct00126

    (식 중, *은 결합 위치를 나타내고; R7은 카르복실 보호기를 나타낸다.)로 나타내어지는 기 중 어느 1개의 기를 나타내고; m은 1∼3의 정수를 나타낸다.)으로 나타내어지는 화합물 또는 그 염.
  18. 제 17 항에 있어서,
    R7이, 치환되어 있어도 좋은 C1-6 알킬기 또는 치환되어 있어도 좋은 벤질기인 화합물 또는 그 염.
KR1020177026236A 2015-03-25 2016-03-25 신규인 함질소 화합물 또는 그 염의 제조 방법 및 이들의 제조 중간체 KR102029746B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JPJP-P-2015-062306 2015-03-25
JP2015062306 2015-03-25
PCT/JP2016/059729 WO2016153054A1 (ja) 2015-03-25 2016-03-25 新規な含窒素化合物またはその塩の製造方法およびそれらの製造中間体

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20170117577A true KR20170117577A (ko) 2017-10-23
KR102029746B1 KR102029746B1 (ko) 2019-10-08

Family

ID=56977546

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020177026236A KR102029746B1 (ko) 2015-03-25 2016-03-25 신규인 함질소 화합물 또는 그 염의 제조 방법 및 이들의 제조 중간체

Country Status (24)

Country Link
US (3) US20180008583A1 (ko)
EP (3) EP3275883B1 (ko)
JP (1) JP6411634B2 (ko)
KR (1) KR102029746B1 (ko)
CN (2) CN111171026B (ko)
AU (4) AU2016237099C1 (ko)
BR (1) BR112017020484B1 (ko)
CA (1) CA2980268C (ko)
CO (1) CO2017010806A2 (ko)
CY (1) CY1124387T1 (ko)
DK (1) DK3275883T3 (ko)
ES (1) ES2877707T3 (ko)
HR (1) HRP20211031T1 (ko)
HU (1) HUE059670T2 (ko)
IL (4) IL254532B (ko)
LT (1) LT3275883T (ko)
MX (3) MX2017012184A (ko)
PL (1) PL3275883T3 (ko)
PT (1) PT3275883T (ko)
RS (1) RS62165B1 (ko)
RU (2) RU2767398C2 (ko)
SG (2) SG11201707899SA (ko)
SI (1) SI3275883T1 (ko)
WO (1) WO2016153054A1 (ko)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT3929196T (pt) 2013-09-24 2023-09-11 Fujifilm Corp Composição farmacêutica de um novo composto contendo azoto ou seu sal, ou seu complexo de metal
WO2018160522A1 (en) 2017-02-28 2018-09-07 Lazuli, Inc. Inhibitors of (alpha-v)(beta-6) integrin
CA3054604A1 (en) 2017-02-28 2018-09-07 Morphic Therapeutic, Inc. Inhibitors of .alpha.v.beta.6 integrin
TW202035400A (zh) 2018-08-29 2020-10-01 美商莫菲克醫療股份有限公司 抑制αvβ6整合素
TW202028179A (zh) 2018-10-08 2020-08-01 美商普萊恩醫療公司 胺基酸化合物及使用方法
CN113853220A (zh) * 2019-03-11 2021-12-28 生物相容英国有限公司 用于中枢神经系统肿瘤治疗的放射性微球
GB202010626D0 (en) 2020-07-10 2020-08-26 Univ Nottingham Compound
CA3202908A1 (en) 2020-12-21 2022-06-30 Valeria Muzio Radiolabelled alpha-v beta-3 and/or alpha-v beta-5 integrins antagonist for use as theragnostic agent

Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6001961A (en) 1995-09-15 1999-12-14 Merck Patent Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung Cyclic adhesion inhibitors
US6130231A (en) 1996-11-27 2000-10-10 Dupont Pharmaceuticals Integrin receptor antagonists
US20010053853A1 (en) 2000-01-24 2001-12-20 Askew Ben C. Alpha V integrin receptor antagonists
US20020010176A1 (en) * 1997-12-17 2002-01-24 Askew Ben C. Integrin receptor antagonists
JP2002532440A (ja) 1998-12-18 2002-10-02 デュポン ファーマシューティカルズ カンパニー ビトロネクチン受容体拮抗剤薬剤
US20020169200A1 (en) 2001-01-29 2002-11-14 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. Substituted indoles and their use as integrin antagonists
WO2011149250A2 (ko) 2010-05-24 2011-12-01 서울대학교 산학협력단 트리카르보닐 테크네슘-99ｍ 또는 레늄-188 표지 고리 알지디 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 신생혈관 관련 질환의 진단 또는 치료용 약학적 조성물
WO2013048996A1 (en) 2011-09-30 2013-04-04 Ge Healthcare Limited Method for the purification of a peptide-based imaging agent precursor

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5941386B2 (ja) 1977-01-14 1984-10-06 株式会社紀文 高蛋白水産練製品様食品の製法
IL136495A0 (en) * 1997-12-17 2001-06-14 Merck & Co Inc Integrin receptor antagonists
ES2288040T3 (es) * 1998-12-18 2007-12-16 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Medicamentos antagonistas del receptor de la vitronectina.
WO2001098294A2 (en) * 2000-06-21 2001-12-27 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Vitronectin receptor antagonist pharmaceuticals for use in combination therapy
FR2968999B1 (fr) * 2010-12-20 2013-01-04 Guerbet Sa Nanoemulsion de chelate pour irm
FR2980364B1 (fr) * 2011-09-26 2018-08-31 Guerbet Nanoemulsions et leur utilisation comme agents de contraste
CA2870264C (en) * 2012-04-17 2016-11-08 Fujifilm Corporation Nitrogen-containing heterocyclic compound or salt thereof
FR3001154B1 (fr) * 2013-01-23 2015-06-26 Guerbet Sa Magneto-emulsion vectorisee
PT3929196T (pt) * 2013-09-24 2023-09-11 Fujifilm Corp Composição farmacêutica de um novo composto contendo azoto ou seu sal, ou seu complexo de metal

Patent Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6001961A (en) 1995-09-15 1999-12-14 Merck Patent Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung Cyclic adhesion inhibitors
US6130231A (en) 1996-11-27 2000-10-10 Dupont Pharmaceuticals Integrin receptor antagonists
US20020010176A1 (en) * 1997-12-17 2002-01-24 Askew Ben C. Integrin receptor antagonists
JP2002532440A (ja) 1998-12-18 2002-10-02 デュポン ファーマシューティカルズ カンパニー ビトロネクチン受容体拮抗剤薬剤
US20010053853A1 (en) 2000-01-24 2001-12-20 Askew Ben C. Alpha V integrin receptor antagonists
US20020169200A1 (en) 2001-01-29 2002-11-14 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. Substituted indoles and their use as integrin antagonists
WO2011149250A2 (ko) 2010-05-24 2011-12-01 서울대학교 산학협력단 트리카르보닐 테크네슘-99ｍ 또는 레늄-188 표지 고리 알지디 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 신생혈관 관련 질환의 진단 또는 치료용 약학적 조성물
WO2013048996A1 (en) 2011-09-30 2013-04-04 Ge Healthcare Limited Method for the purification of a peptide-based imaging agent precursor

Non-Patent Citations (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 14(17), 4411-4415, 2004.* *
네이처 리뷰즈 캔서(Nature Reviews Cancer), 제10권, 제9∼23페이지, 2010년
서큘레이션(Circulation), 제107권, 제1046∼1052페이지, 2003년
인터내셔널 저널 오브 캔서(Int. J. Cancer), 제123권, 제709∼715페이지, 2008년
저널 오브 누클레어 메디신(J. Nucl. Med.), 제49권, 제879∼886페이지, 2008년
카디오바스큘라 리서치(Cardiovascular Research), 제78권, 제395∼403페이지, 2008년
캔서 리서치(Cancer Res.), 제61권, 제1781∼1785페이지, 2001년
캔서 리서치(Cancer Res.), 제62권, 제6146∼6151페이지, 2002년
클리니컬 캔서 리서치(Clin. Cancer Res.), 제12권, 제3942∼3949페이지, 2006년
클리니컬 캔서 리서치(Clin. Cancer Res.), 제13권, 제6610∼6616페이지, 2007년

Also Published As

Publication number Publication date
CA2980268A1 (en) 2016-09-29
JP6411634B2 (ja) 2018-10-24
AU2019246859B2 (en) 2020-07-02
IL283288B (en) 2022-02-01
EP3872079A1 (en) 2021-09-01
IL283289B (en) 2022-02-01
HRP20211031T1 (hr) 2021-10-01
CN107428755B (zh) 2020-03-03
PL3275883T3 (pl) 2021-11-15
EP3275883A4 (en) 2018-03-07
US20240108607A1 (en) 2024-04-04
RS62165B1 (sr) 2021-08-31
RU2767398C2 (ru) 2022-03-17
EP4059936A1 (en) 2022-09-21
CN107428755A (zh) 2017-12-01
EP3275883B1 (en) 2021-06-02
BR112017020484B1 (pt) 2023-03-28
IL254532A0 (en) 2017-11-30
IL254532B (en) 2021-12-01
CY1124387T1 (el) 2022-07-22
IL283224A (en) 2021-07-29
AU2019246859A1 (en) 2019-10-31
PT3275883T (pt) 2021-07-07
LT3275883T (lt) 2021-08-25
WO2016153054A1 (ja) 2016-09-29
JPWO2016153054A1 (ja) 2018-04-19
IL283289A (en) 2021-07-29
US20180008583A1 (en) 2018-01-11
AU2020244580A1 (en) 2020-11-05
AU2016237099B2 (en) 2019-11-07
IL283224B (en) 2022-02-01
BR112017020484A2 (pt) 2018-07-03
SG10201902609TA (en) 2019-04-29
RU2720989C2 (ru) 2020-05-15
ES2877707T3 (es) 2021-11-17
AU2020244578B2 (en) 2022-08-11
RU2020115068A (ru) 2020-06-26
AU2020244580B2 (en) 2022-08-11
SG11201707899SA (en) 2017-10-30
MX2023005704A (es) 2023-05-29
US20210015802A1 (en) 2021-01-21
RU2020115068A3 (ko) 2020-08-17
CN111171026A (zh) 2020-05-19
RU2017133107A3 (ko) 2019-04-25
MX2017012184A (es) 2018-01-09
CO2017010806A2 (es) 2018-01-16
AU2016237099C1 (en) 2023-01-19
AU2016237099A1 (en) 2017-10-19
KR102029746B1 (ko) 2019-10-08
CA2980268C (en) 2021-10-26
EP3275883A1 (en) 2018-01-31
SI3275883T1 (sl) 2021-09-30
AU2020244578A1 (en) 2020-11-05
IL283288A (en) 2021-07-29
MX2023005703A (es) 2023-05-29
DK3275883T3 (da) 2021-06-28
RU2017133107A (ru) 2019-04-25
CN111171026B (zh) 2023-03-03
HUE059670T2 (hu) 2022-12-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR102029746B1 (ko) 신규인 함질소 화합물 또는 그 염의 제조 방법 및 이들의 제조 중간체
JP2019522660A (ja) ピロロベンゾジアゼピンおよびその結合体
WO2019147662A1 (en) 2,8-diacyl-2,8-diazaspiro[5.5]undecane compounds useful as immunomodulators
KR20190092565A (ko) 면역조정제로서 유용한 화합물
JP6532515B2 (ja) 新規な含窒素化合物もしくはその塩またはそれらと金属との錯体
WO2017201132A2 (en) Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof
JP7317044B2 (ja) ２，６－ジアミノ－３，４－ジヒドロピリミジン－４－オン誘導体および治療におけるその使用
JP6286467B2 (ja) インテグリンが関与する疾患の診断または治療の処置剤
WO2023231988A1 (zh) 一种药物连接体偶联物的制备方法及其中间体

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant