CN111171026B

CN111171026B - 含氮化合物或其盐的制造中间体

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Publication number: CN111171026B
Application number: CN202010084360.XA
Authority: CN
Inventors: 福永广文; 新城幸子; 中川大辅; 关根慎一郎; 山川贵之
Original assignee: Fujifilm Corp
Current assignee: Fujifilm Corp
Priority date: 2015-03-25
Filing date: 2016-03-25
Publication date: 2023-03-03
Anticipated expiration: 2036-03-25
Also published as: HRP20211031T1; MX2017012184A; EP3275883A1; AU2019246859A1; EP3872079A1; US20210015802A1; BR112017020484A2; BR112017020484B1; AU2020244580B2; RU2017133107A3; CN111171026A; IL283224A; AU2016237099C1; PT3275883T; IL283288A; IL283288B; AU2020244580A1; IL283289B; RU2017133107A; MX2023005704A

Abstract

本发明提供含氮化合物或其盐的有效制造方法以及它们的制造中间体，所述含氮化合物或其盐用于制造整联蛋白相关疾病的处置剂。一种新型的含氮化合物或其盐的制造方法，其包括下述步骤：(1)通过酰胺化反应而得到通式[10]所示的化合物或其盐的工序；以及，(2)对通式[10]所示的化合物或其盐进行脱保护的工序。

Description

含氮化合物或其盐的制造中间体

本申请为申请日为2016年3月25日、最早优先权日为2015年3月25日、申请号为201680018240.1、发明名称为“新型的含氮化合物或其盐的制造方法以及它们的制造中间体”的发明专利申请的分案申请。

技术领域

本发明涉及新型的含氮化合物或其盐的制造方法以及它们的制造中间体。

背景技术

整联蛋白构成由α亚单元和β亚单位形成的异二聚体糖蛋白复合物家族，其是主要涉及细胞对于细胞外基质的粘附、自细胞外基质传递信息的一种细胞粘附受体。

已知的是：在整联蛋白之中，作为玻连蛋白受体的整联蛋白α_Vβ₃和α_Vβ₅在上皮细胞、成熟内皮细胞上的表达被抑制得较低，但在各种肿瘤细胞、新生血管处的表达亢进。整联蛋白α_Vβ₃和α_Vβ₅的表达亢进会涉及伴有肿瘤血管新生的癌的浸润、转移等恶化，据称其与恶性肿瘤的相关性高(非专利文献1)。作为这些整联蛋白会表达亢进的癌症，已经明确的是例如头颈部癌、直肠结肠癌、乳腺癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、成胶质细胞瘤、恶性黑色素瘤、胰腺癌、前列腺癌等(非专利文献2)。

进而，作为与整联蛋白相关的疾病，已经明确的是在缺血性心脏疾病、末梢血管疾病等缺血性疾病中，在缺血后的血管新生时，整联蛋白在血管内皮细胞中的表达亢进(非专利文献3)。

这些疾病与整联蛋白的表达的关系作为药品的目标而备受关注，报告有使用了低分子化合物(专利文献1～4)或导入了放射性同位素的化合物(专利文献5～7)的治疗或疾病的图像化。

例如，非专利文献4、5等报告了尝试使用具有Arg-Gly-Asp(RGD)序列的肽配体来进行图像化，专利文献5等报告了尝试使用非肽低分子。此外，导入有正电子核素的¹⁸F的化合物(非专利文献6、7)等也描绘出了人类肿瘤(非专利文献8、9)。

现有技术文献

专利文献

专利文献1：美国专利第6001961号说明书

专利文献2：美国专利第6130231号说明书

专利文献3：美国专利申请公开第2002/169200号说明书

专利文献4：美国专利申请公开第2001/53853号说明书

专利文献5：日本特表2002-532440号公报

专利文献6：国际公开第2013/048996号

专利文献7：国际公开第2011/149250号

非专利文献

非专利文献1：自然癌症综述(Nature Reviews Cancer)、第10卷、第9～23页、2010年

非专利文献2：临床癌症研究(Clin.Cancer Res.)、第12卷、第3942～3949页、2006年

非专利文献3：循环(Circulation)、第107卷、第1046～1052页、2003年

非专利文献4：癌症研究(Cancer Res.)、第61卷、第1781～1785页、2001年

非专利文献5：心血管研究(Cardiovascular Research)、第78卷、第395～403页、2008年

非专利文献6：临床癌症研究(Clin.Cancer Res.)、第13卷、第6610～6616页、2007年

非专利文献7：核医学杂志(J.Nucl.Med.)、第49卷、第879～886页、2008年

非专利文献8：癌症研究(Cancer Res.)、第62卷、第6146～6151页、2002年

非专利文献9：国际癌症杂志(Int.J.Cancer)、第123卷、第709～715页、2008年

发明内容

发明要解决的问题

根据本发明人等的见解，下述通式[11]所示的含氮化合物是向整联蛋白涉及的血管新生和肿瘤的聚集性和持续性高、血中清除率快的优异整联蛋白结合性化合物。通式[11]所示的含氮化合物或其盐与金属的络合物作为整联蛋白涉及的疾病的诊断或治疗等的处置剂是有用的。

[化1]

(式中，L¹表示通式[2a]所示的基团；L²表示通式[2b]所示的基团；L³表示通式[2c]所示的基团；A²表示通式[12]～[17]所示基团中的任一种基团；m表示1～3的整数。)

[化2]

(式中，R^3a、R^4a、R^5a和R^6a相同或不同地表示氢原子或C_1-6烷基；p¹表示1～3的整数；q¹表示0～3的整数；r¹表示1～6的整数。)

[化3]

(式中，R^3b、R^4b、R^5b和R^6b相同或不同地表示氢原子或C_1-6烷基；p²表示1～3的整数；q²表示0～3的整数；r²表示1～6的整数。)

[化4]

(式中，R^3c、R^4c、R^5c和R^6c相同或不同地表示氢原子或C_1-6烷基；p³表示1～3的整数；q³表示0～3的整数；r³表示1～6的整数。)

[化5]

(式中，*表示键合位置。)

作为通式[11]所示的含氮化合物，具体而言，可列举出2,2′,2”-(10-(2-(((R)-1-((2-(4-(4-(N-((S)-1-羧基-2-(5-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)戊酰胺)乙基)氨磺酰基)-3,5-二甲基苯氧基)丁酰胺)乙基)氨基)-1-氧代-3-磺基丙烷-2-基)氨基)-2-氧代乙基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三基)三乙酸(以下也称为化合物A)和2,2′-(7-((R)-1-羧基-4-(((R)-1-((2-(4-(4-(N-((S)-1-羧基-2-(5-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)戊酰胺)乙基)氨磺酰基)-3,5-二甲基苯氧基)丁酰胺)乙基)氨基)-1-氧代-3-磺基丙烷-2-基)氨基)-4-氧代丁基)-1,4,7-三氮杂环壬烷-1,4-二基)二乙酸(以下也称为化合物B)等。

本发明的课题在于，提供含氮化合物或其盐的有效制造方法以及它们的制造中间体，所述含氮化合物或其盐用于制造整联蛋白涉及的疾病的处置剂。

用于解决问题的方法

本发明人等为了解决上述课题而重复进行了深入研究，结果发现：通过下述制造方法，能够高效地制造用于制造整联蛋白涉及的疾病的处置剂的含氮化合物或其盐。此外，下述制造中间体是对于有效地制造含氮化合物或其盐而言有利的中间体，所述含氮化合物或其盐用于制造整联蛋白涉及的疾病的处置剂，从而完成了本发明。

即，本发明提供下述技术方案。

<1>一种通式[11]所示的化合物或其盐的制造方法，其包括下述工序：

(1)使通式[1]所示的化合物或其盐与通式[3]所示的化合物或其盐发生反应，从而得到通式[10]所示的化合物或其盐的工序；以及

(2)对通式[10]所示的化合物或其盐进行脱保护的工序。

[化6]

(式中，R¹表示氢原子或氨基保护基；R²表示羧基保护基；L¹表示通式[2a]所示的基团；L²表示通式[2b]所示的基团。)

[化7]

[化8]

[化9]

(式中，L³表示通式[2c]所示的基团；A¹表示通式[4]～[9]所示基团中的任一种基团；m表示1～3的整数。)

[化10]

[化11]

(式中，*表示键合位置；R⁷相同或不同地表示羧基保护基。)

[化12]

(式中，R¹、R²、L¹、L²、L³、A¹和m具有与上述相同的含义。)

[化13]

(式中，A²表示通式[12]～[17]所示基团中的任一种基团；L¹、L²、L³和m具有与上述相同的含义。)

[化14]

(式中，*表示键合位置。)

<2>根据<1>所述的制造方法，其中，R²为任选被取代的C_1-6烷基或者任选被取代的苯甲基。

<3>根据<1>或<2>所述的制造方法，其中，L³为通式[18c]所示的基团。

[化15]

(式中，R^5c和R^6c相同或不同地表示氢原子或C_1-6烷基；r³表示1～6的整数。)

<4>根据<1>～<3>中任一项所述的制造方法，其中，L¹为通式[18a]所示的基团。

[化16]

(式中，R^5a和R^6a相同或不同地表示氢原子或C_1-6烷基；r¹表示1～6的整数。)

<5>根据<1>～<4>中任一项所述的制造方法，其中，L²为通式[18b]所示的基团。

[化17]

(式中，R^5b和R^6b相同或不同地表示氢原子或C_1-6烷基；r²表示1～6的整数。)

<6>根据<1>～<5>中任一项所述的制造方法，其中，R¹为氢原子、任选被取代的C_1-6烷氧基羰基、任选被取代的芳基磺酰基、或者任选被取代的杂环式磺酰基。

<7>根据<1>～<6>中任一项所述的制造方法，其中，R⁷为任选被取代的C_1-6烷基或者任选被取代的苯甲基。

<8>根据<1>～<7>中任一项所述的制造方法，其中，脱保护工序是用酸进行脱保护的工序。

<9>一种金属络合物的制造方法，其包括：使通过<1>～<7>中任一项所述的制造方法得到的通式[11]所示的化合物或其盐与金属离子发生反应的工序。

<10>一种用通式[19]表示的化合物或其盐，

[化18]

(式中，R⁸表示任选被取代的C_2-6烷基或者任选被取代的苯甲基；R⁹表示氢原子、氨基保护基或通式[20]所示的基团；R¹和L¹具有与上述相同的含义。)

[化19]

(式中，*表示键合位置；R¹⁰表示羟基或通式[21]所示的基团；L²具有与上述相同的含义。)

[化20]

(式中，*、L³、A¹和m具有与上述相同的含义。)

<11>根据<10>所述的化合物或其盐，其中，R⁸为任选被取代的C_2-6烷基。

<12>根据<10>或<11>所述的化合物或其盐，其中，L³为通式[18c]所示的基团。

[化21]

(式中，R^5c、R^6c和r³具有与上述相同的含义。)

<13>根据<10>～<12>中任一项所述的化合物或其盐，其中，L¹为通式[18a]所示的基团。

[化22]

(式中，R^5a、R^6a和r¹具有与上述相同的含义。)

<14>根据<10>～<13>中任一项所述的化合物或其盐，其中，L²为通式[18b]所示的基团。

[化23]

(式中，R^5b、R^6b和r²具有与上述相同的含义。)

<15>根据<10>～<14>中任一项所述的化合物或其盐，其中，R¹为氢原子、任选被取代的C_1-6烷氧基羰基、任选被取代的芳基磺酰基、或者任选被取代的杂环式磺酰基。

<16>根据<10>～<15>中任一项所述的化合物或其盐，其中，R⁷为任选被取代的C_1-6烷基或者任选被取代的苯甲基。

<17>一种用通式[3]表示的化合物或其盐，

[化24]

(式中，L³、A¹和m具有与上述相同的含义。)

<18>根据<17>所述的化合物或其盐，其中，R⁷为任选被取代的C_1-6烷基或者任选被取代的苯甲基。

发明的效果

根据本发明的制造方法，能够以短工序、简便且工业性地获得光学纯度高的新型含氮化合物或其盐。

此外，本发明的制造中间体作为新型的含氮化合物或其盐的中间体是有用的。

附图说明

图1示出通过使用了[⁶⁴Cu]-(化合物A)的PET来实现整联蛋白表达肿瘤的图像化的结果。

图2示出通过使用了[⁶⁴Cu]-(化合物B)的PET来实现整联蛋白表达肿瘤的图像化的结果。

图3示出通过伽马射线照相机来实现整联蛋白表达肿瘤的图像化的结果。

图4示出头盖内肿瘤模型中的整联蛋白表达肿瘤的图像化结果。

图5示出使用了[¹¹¹In]-(化合物A)的猴子体内的放射能量的血中浓度推移。

图6示出使用了[¹¹¹In]-(化合物A)的猴子体内的经时平面成像化结果。

具体实施方式

以下详细说明本发明。

本发明中，在没有特别记载的情况下，各术语具有下述含义。

卤素原子是指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。

C_1-6烷基是指甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、2-甲基丁基、2-戊基、3-戊基和己基等直链状或者支链状的C_1-6烷基。

C_2-6烷基是指乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、2-甲基丁基、2-戊基、3-戊基和己基等直链状或支链状的C_2-6烷基。

C_3-8环烷基是指环丙基、环丁基、环戊基和环己基等C_3-8环烷基。

芳基是指苯基、萘基和芴基等C_6-13芳基。

芳基C_1-6烷基是指苯甲基、二苯基甲基、三苯甲基、苯乙基、2-苯基丙基、3-苯基丙基和萘基甲基等C_6-10芳基C_1-6烷基。

C_1-6烷氧基是指甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、环丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、环丁氧基、戊氧基和己氧基等直链状、环状或支链状的C_1-6烷氧基。

C_1-6烷氧基C_1-6烷基是指甲氧基甲基和1-乙氧基乙基等C_1-6烷氧基C_1-6烷基。

C_1-6烷基氨基是指甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、异丙基氨基、环丙基氨基、丁基氨基、仲丁基氨基、叔丁基氨基、环丁基氨基、戊基氨基、环戊基氨基、己基氨基和环己基氨基等直链状、支链状或环状的C_1-6烷基氨基。

二(C_1-6烷基)氨基是指二甲基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基、二异丙基氨基、二丁基氨基、二(叔丁基)氨基、二戊基氨基、二己基氨基、(乙基)(甲基)氨基、(甲基)(丙基)氨基、(环丙基)(甲基)氨基、(环丁基)(甲基)氨基和(环己基)(甲基)氨基等直链状、支链状或环状的二(C_1-6烷基)氨基。

C_2-6烷酰基是指乙酰基、丙酰基、戊酰基、异戊酰基和特戊酰基等直链状或支链状的C_2-6烷酰基。

芳酰基是指苯甲酰基和萘甲酰基等C_6-10芳酰基。

杂环式羰基是指呋喃甲酰基、噻吩甲酰基、吡咯烷基羰基、哌啶基羰基、哌嗪基羰基、吗啉基羰基和吡啶基羰基等单环式或二环式的杂环式羰基。

酰基是指甲酰基、C_2-6烷酰基、芳酰基或杂环式羰基。

C_1-6烷氧基羰基是指甲氧基羰基、乙氧基羰基、异丙氧基羰基、叔丁氧基羰基和1,1-二甲基丙氧基羰基等直链状或支链状的C_1-6烷氧基羰基。

芳基C_1-6烷氧基羰基是指苯甲基氧基羰基、苯乙基氧基羰基和芴基甲基氧基羰基等C_6-13芳基C_1-6烷氧基羰基。

芳氧基羰基是指苯氧基羰基和萘氧基羰基等C_6-10芳氧基羰基。

C_1-6烷基磺酰基是指甲基磺酰基、乙基磺酰基和丙基磺酰基等C_1-6烷基磺酰基。

芳基磺酰基是指苯磺酰基、对甲苯磺酰基和萘磺酰基等C_6-10芳基磺酰基。

C_1-6烷基磺酰氧基是指甲基磺酰氧基和乙基磺酰氧基等C_1-6烷基磺酰氧基。

芳基磺酰氧基是指苯磺酰氧基和对甲苯磺酰氧基等C_6-10芳基磺酰氧基。

杂环式磺酰基是指哌啶磺酰基、吡啶磺酰基、喹啉磺酰基、二氢苯并呋喃磺酰基、苯并呋喃磺酰基、色满磺酰基和苯并吡喃磺酰基等单环式或二环式的杂环式磺酰基。

单环的含氮杂环式基团是指吖丙啶基、吖丁啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、吡咯基、哌啶基、四氢吡啶基、二氢吡啶基、吡啶基、高哌啶基、八氢吖辛因基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、哌嗪基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、高哌嗪基、三唑基和四唑基等仅包含氮原子作为形成该环的杂原子的单环的杂环式基团。

单环的含氧杂环式基团是指氧杂环丁基、四氢呋喃基、呋喃基、四氢吡喃基、吡喃基、1,3-二噁烷基和1,4-二噁烷基等仅包含氧原子作为形成该环的杂原子的单环的杂环式基团。

单环的含硫杂环式基团是指噻吩基等仅包含硫原子作为形成环的杂原子的单环的杂环式基团。

单环的含氮/含氧杂环式基团是指噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、吗啉基和氧氮杂庚环基(oxazepanyl)等仅包含氮原子和氧原子作为形成该环的杂原子的单环的杂环式基团。

单环的含氮/含硫杂环式基团是指噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、硫代吗啉基、1-氧代硫代吗啉基和1,1-二氧代硫代吗啉基等仅包含氮原子和硫原子作为形成该环的杂原子的单环的杂环式基团。

单环的杂环式基团是指单环的含氮杂环式基团、单环的含氧杂环式基团、单环的含硫杂环式基团、单环的含氮/含氧杂环式基团、或者单环的含氮/含硫杂环式基团。

二环式的含氮杂环式基团是指二氢吲哚基、吲哚基、异二氢吲哚基、异吲哚基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并三唑基、吡唑并吡啶基、喹啉基、四氢喹啉基、喹啉基、四氢异喹啉基、异喹啉基、十氢喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、二氢喹喔啉基、喹喔啉基、萘啶基、嘌呤基、phtheridinyl和奎宁环基等仅包含氮原子作为形成该环的杂原子的二环式的杂环式基团。

二环式的含氧杂环式基团是指二氢苯并呋喃基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、二氢苯并呋喃基、色满基、苯并吡喃基、异色满基、色满基、1,3-苯并二氧杂环戊烯基、1,3-苯并二噁烷基和1,4-苯并二噁烷基等仅包含氧原子作为形成该环的杂原子的二环式的杂环式基团。

二环式的含硫杂环式基团是指2,3-二氢苯并噻吩基和苯并噻吩基等仅包含硫原子作为形成该环的杂原子的二环式的杂环式基团。

二环式的含氮/含氧杂环式基团是指苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噁二唑基、苯并吗啉基、二氢吡喃并吡啶基、二氧戊环并吡啶基、呋喃并吡啶基、二氢二氧吡啶基和二氢吡啶并噁嗪基等仅包含氮原子和氧原子作为形成该环的杂原子的二环式杂环式基团。

二环式的含氮/含硫杂环式基团是指苯并噻唑基、苯并异噻唑基和苯并噻二唑基等包含氮原子和硫原子作为形成该环的杂原子的二环式杂环式基团。

二环式的杂环式基团是指二环式的含氮杂环式基团、二环式的含氧杂环式基团、二环式的含硫杂环式基团、二环式的含氮/含氧杂环式基团、或者二环式的含氮/含硫杂环式基团。

杂环式基团是指单环的杂环式基团或二环式的杂环式基团。

甲硅烷基是指三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基或三丁基甲硅烷基等三烷基甲硅烷基。

作为氨基保护基，包括通常可用作氨基保护基的所有基团，可列举出例如W.格林(W.Greene)等人在《有机合成中的保护基》(Protective Groups in Organic Synthesis)第4版、第696～926页、2007年、John Wiley&Sons,INC.中记载的基团。具体而言，可列举出芳基C_1-6烷基、C_1-6烷氧基C_1-6烷基、酰基、C_1-6烷氧基羰基、芳基C_1-6烷氧基羰基、芳氧基羰基、C_1-6烷基磺酰基、杂环式磺酰基、芳基磺酰基和甲硅烷基等。这些基团任选被选自取代基组A中的一种以上取代基取代。

取代基组A：卤素原子、硝基、氰基、任选被保护的氨基、任选被保护的羟基、C_1-6烷基、C_3-8环烷基、芳基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷基氨基、二(C_1-6烷基)氨基、杂环式基团、氧基。

作为羧基保护基，包括通常可用作羧基保护基的所有基团，可列举出例如W.格林(W.Greene)等人在《有机合成中的保护基》(Protective Groups in Organic Synthesis)第4版、第533～646页、2007年、John Wiley&Sons,INC.中记载的基团。具体而言，可列举出C_1-6烷基、芳基、苯甲基、芳基C_1-6烷基、C_1-6烷氧基C_1-6烷基和甲硅烷基等。这些基任选被选自取代基组A中的一种以上取代基取代。

羟基保护基包括通常可用作羟基保护基的全部基团，可列举出例如例如W.格林(W.Greene)等人在《有机合成中的保护基》(Protective Groups in Organic Synthesis)第4版、第16～299页、2007年、John Wiley&Sons,INC.中记载的基团。具体而言，可列举出C_1-6烷基、芳基C_1-6烷基、C_1-6烷氧基C_1-6烷基、酰基、C_1-6烷氧基羰基、芳基C_1-6烷氧基羰基、C_1-6烷基磺酰基、芳基磺酰基、甲硅烷基、四氢呋喃基和四氢吡喃基等。这些基团任选被选自取代基组A中的一种以上取代基取代。

作为离去基团，可列举出卤素原子、C_1-6烷基磺酰氧基和芳基磺酰氧基等。C_1-6烷基磺酰氧基和芳基磺酰氧基任选被选自取代基组A中的一种以上取代基取代。

作为卤代烃类，可列举出二氯甲烷、氯仿或二氯乙烷等。

作为醚类，可列举出二乙醚、二异丙醚、二噁烷、四氢呋喃、茴香醚、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚或二乙二醇二乙醚等。

作为醇类，可列举出甲醇、乙醇、丙醇、2-丙醇、丁醇或2-甲基-2-丙醇等。

作为酯类，可列举出乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯或乙酸丁酯等。

作为酰胺类，可列举出N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺或N-甲基吡咯烷酮等。

作为腈类，可列举出乙腈或丙腈等。

作为无机碱，可列举出氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、叔丁醇钠、叔丁醇钾、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸锂或碳酸铯等。

作为有机碱，可列举出三乙胺、N,N-二异丙基乙基胺、1,8-二氮杂双环(5.4.0)十一碳-7-烯(DBU)、4-二甲基氨基吡啶、吡啶、咪唑、N-甲基咪唑或N-甲基吗啉等。

作为通式[1]、[3]、[10]、[11]或[19]所示的化合物的盐，可列举出通常已知的氨基等碱性基团的盐、羟基和羧基等酸性基团的盐。

作为碱性基团的盐，可列举出例如与盐酸、氢溴酸、硝酸和硫酸等无机酸形成的盐；与甲酸、乙酸、柠檬酸、草酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、苹果酸、酒石酸、天冬氨酸、三氯乙酸和三氟乙酸等有机羧酸形成的盐；以及，与甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、均三甲基苯磺酸和萘磺酸等磺酸形成的盐。

作为酸性基团的盐，可列举出例如与锂、钠和钾等碱金属形成的盐；与钙和镁等碱土金属形成的盐；铵盐；以及，与三甲胺、三乙胺、三丁胺、吡啶、N,N-二甲基苯胺、N-甲基哌啶、N-甲基吗啉、二乙胺、二环己胺、普鲁卡因、二苯甲胺、N-苯甲基-β-苯乙胺、1-二苯羟甲胺(エフェナミン)和N,N′-二苯甲基乙二胺等含氮有机碱形成的盐等。

上述盐之中，作为优选的盐，可列举出药理学上可允许的盐。

作为金属离子和金属络合物中的金属，可列举出顺磁性金属、X射线吸收金属和放射性金属等。

将金属络合物用作诊断或治疗等的处置剂时，可分用途列举出下述金属络合物。

作为核磁共振诊断等的处置剂中使用的金属络合物，可列举出例如以顺磁性金属离子(选自由例如Co、Mn、Cu、Cr、Ni、V、Au、Fe、Eu、Gd、Dy、Tb、Ho和Er组成的组中的金属的离子)作为金属成分的络合物。

作为X射线诊断等的处置剂中使用的金属络合物，可列举出例如以X射线吸收金属离子(选自由例如Re、Sm、Ho、Lu、Pm、Y、Bi、Pb、Os、Pd、Gd、La、Au、Yb、Dy、Cu、Rh、Ag和Ir组成的组中的金属的离子)作为金属成分的络合物。

作为放射性诊断或治疗等的处置剂中使用的金属络合物，可列举出例如以无细胞伤害性放射性金属离子(选自由例如¹⁸F铝络合物、¹⁸F镓络合物、¹⁸F铟络合物、¹⁸F镥络合物、¹⁸F铊络合物、⁴⁴Sc、⁴⁷Sc、⁵¹Cr、^52mMn、⁵⁵Co、⁵⁷Co、⁵⁸Co、⁵²Fe、⁵⁹Fe、⁶⁰Co、⁶²Cu、⁶⁴Cu、⁶⁷Cu、⁶⁷Ga、⁶⁸Ga、⁷²As、⁷²Se、⁷³Se、⁷⁵Se、⁷⁶As、⁸²Rb、⁸²Sr、⁸⁵Sr、⁸⁹Sr、⁸⁹Zr、⁸⁶Y、⁸⁷Y、⁹⁰Y、⁹⁵Tc、^99mTc、¹⁰³Ru、¹⁰³Pd、¹⁰⁵Rh、¹⁰⁹Pd、¹¹¹In、^114mIn、^117mSn、¹¹¹Ag、^113mIn、¹⁴⁰La、¹⁴⁹Pm、¹⁴⁹Tb、¹⁵²Tb、¹⁵⁵Tb、¹⁶¹Tb、¹⁵³Sm、¹⁵⁹Gd、¹⁶⁵Dy、¹⁶⁶Dy、¹⁶⁶Ho、¹⁶⁵Er、¹⁶⁹Yb、¹⁷⁵Yb、¹⁷⁷Lu、¹⁸⁶Re、¹⁸⁸Re、¹⁹²Ir、¹⁹⁷Hg、¹⁹⁸Au、¹⁹⁹Au、²⁰¹Tl、²⁰³Hg、²¹¹At、²¹²Bi、²¹²Pb、²¹³Bi、²¹⁷Bi、²²³Ra、²²⁵Ac和²²⁷Th等组成的组中的金属的离子)作为金属成分的络合物。

将金属络合物用作放射性诊断的处置剂时，作为金属，可以使用无细胞伤害性放射性金属。

作为无细胞伤害性放射性金属，可列举出例如伽马射线释放核素和正电子释放核素。具体而言，可列举出¹⁸F铝络合物、¹⁸F镓络合物、¹⁸F铟络合物、¹⁸F镥络合物、¹⁸F铊络合物、^99mTc、¹¹¹In、^113mIn、^114mIn、⁶⁷Ga、⁶⁸Ga、⁸²Rb、⁸⁶Y、⁸⁷Y、¹⁵²Tb、¹⁵⁵Tb、²⁰¹Tl、⁵¹Cr、⁵²Fe、⁵⁷Co、⁵⁸Co、⁶⁰Co、⁸²Sr、⁸⁵Sr、¹⁹⁷Hg、⁴⁴Sc、⁶²Cu、⁶⁴Cu和⁸⁹Zr等。

将金属络合物用作放射性治疗的处置剂时，作为金属，可以使用细胞伤害性放射性金属。

作为细胞伤害性放射性金属，可列举出例如α射线释放核素和贝塔射线释放核素。具体而言，可列举出⁹⁰Y、^114mIn、^117mSn、¹⁸⁶Re、¹⁸⁸Re、⁶⁴Cu、⁶⁷Cu、⁵⁹Fe、⁸⁹Sr、¹⁹⁸Au、²⁰³Hg、²¹²Pb、¹⁶⁵Dy、¹⁰³Ru、¹⁴⁹Tb、¹⁶¹Tb、²¹²Bi、¹⁶⁶Ho、¹⁶⁵Er、¹⁵³Sm、¹⁷⁷Lu、²¹³Bi、²²³Ra、²²⁵Ac和²²⁷Th等。

处置是指对各种疾病进行诊断或治疗等。

诊断是指对对象疾病或者对象疾病的状态的判断等。

治疗是指对象疾病或状态的改善或者抑制恶化等。

处置剂是指出于处置的目的而施予的物质。

作为R¹，优选为氢原子、任选被取代的C_1-6烷氧基羰基、任选被取代的杂环式磺酰基、或者任选被取代的芳基磺酰基，更优选为氢原子、任选被选自取代基组A中的一种以上取代基取代的C_1-6烷氧基羰基、任选被选自取代基组A中的一种以上取代基取代的杂环式磺酰基、或者任选被选自取代基组A中的一种以上取代基取代的芳基磺酰基，进一步优选为氢原子、C_1-6烷氧基羰基、2，2，4，6，7-五甲基二氢苯并呋喃-5-磺酰基、或者2,2,5,7,8-五甲基色满-6-磺酰基。

作为R²，优选为任选被取代的C_1-6烷基或者任选被取代的苯甲基，更优选为任选被选自取代基组A中的一种以上取代基取代的C_1-6烷基、或者任选被选自取代基组A中的一种以上取代基取代的苯甲基，进一步优选为任选被卤素原子取代的C_1-6烷基或者任选被选自卤素原子、硝基和C_1-6烷氧基中的一种以上基团取代的苯甲基，特别优选为任选被卤素原子取代的C_1-6烷基。

作为R^3a，优选为氢原子。

作为R^3b，优选为氢原子。

作为R^3c，优选为氢原子。

作为R^4a，优选为氢原子。

作为R^4b，优选为氢原子。

作为R^4c，优选为氢原子。

作为R^5a，优选为氢原子。

作为R^5b，优选为氢原子。

作为R^5c，优选为氢原子。

作为R^6a，优选为氢原子。

作为R^6b，优选为氢原子。

作为R^6c，优选为氢原子。

作为R⁷,优选为任选被取代的C_1-6烷基或者任选被取代的苯甲基，更优选为任选被选自取代基组A中的一种以上取代基取代的C_1-6烷基、或者任选被选自取代基组A中的一种以上取代基取代的苯甲基，进一步优选为任选被卤素原子取代的C_1-6烷基或者任选被选自卤素原子、硝基和C_1-6烷氧基中的一种以上基团取代的苯甲基，特别优选为任选被卤素原子取代的C_1-6烷基。

作为R⁸，优选为任选被取代的C_2-6烷基，更优选为任选被选自取代基组A中的一种以上取代基取代的C_2-6烷基、或者任选被选自取代基组A中的一种以上取代基取代的苯甲基，进一步优选为任选被卤素原子取代的C_2-6烷基或者任选被选自卤素原子、硝基和C_1-6烷氧基中的一种以上基团取代的苯甲基，进一步优选为C_2-6烷基。

作为R⁹，优选为氢原子或通式[20]所示的基团。

[化25]

(式中，*、R¹⁰和L²具有与上述相同的含义。)

R⁹为氨基保护基时，作为氨基保护基，优选为任选被选自取代基组A中的一种以上取代基取代的芳基C_1-6烷基、任选被选自取代基组A中的一种以上取代基取代的C_1-6烷氧基羰基、或者任选被选自取代基组A中的一种以上取代基取代的芳基C_1-6烷氧基羰基，更优选为苯甲基、叔丁氧基羰基、苯甲基氧基羰基或9-芴基甲基氧基羰基。

作为L¹，优选为通式[18a]所示的基团，

[化26]

(式中，R^5a、R^6a和r¹具有与上述相同的含义。)

作为L²，优选为通式[18b]所示的基团。

[化27]

(式中，R^5b、R^6b和r²具有与上述相同的含义。)

作为L³，优选为通式[18c]所示的基团。

[化28]

(式中，R^5c、R^6c和r³具有与上述相同的含义。)

作为A¹，优选为通式[4]或[5]所示的基团。

[化29]

(式中，*和R⁷具有与上述相同的含义。)

作为A²，优选为通式[12]或[13]所示的基团。

[化30]

(式中，*具有与上述相同的含义。)

作为m，优选为1或2。

作为p¹，优选为1或2。

作为p²，优选为1或2。

作为p³，优选为1或2。

作为q¹，优选为0或1，更优选为0。

作为q²，优选为0或1，更优选为0。

作为q³，优选为0或1，更优选为0。

作为r¹，优选为3～5的整数，更优选为3或4，进一步优选为4。

作为r²，优选为2～4的整数，更优选为3或4，进一步优选为3。

作为r³，优选为2～4的整数，更优选为2或3，进一步优选为2。

作为无细胞伤害性放射性金属，从半衰期、放射线放射线能量和标记反应容易度等的观点出发，优选为¹⁸F铝络合物、¹¹¹In、⁶⁷Ga、⁶⁸Ga、⁶⁴Cu和⁸⁹Zr。

作为细胞伤害性放射性金属，从半衰期、放射线放射线能量、标记反应容易度和络合物的稳定性等的观点出发，优选为⁶⁴Cu、⁶⁷Cu、⁹⁰Y、¹⁵³Sm、¹⁶⁶Ho、¹⁷⁷Lu和²²⁵Ac。

接着，针对本发明的制造方法进行说明。

制造方法1

[化31]

(式中，R¹、R²、L¹、L²、L³、A¹、A²和m具有与上述相同的含义。)

(1)通过在缩合剂的存在下、且存在或不存在碱的条件下，使通式[1]所示的化合物与通式[3]所示的化合物发生反应，能够制造通式[10]所示的化合物。

该反应可通过例如生物偶联化学(Bioconjugate Chem.)、第3卷、第2项、1992年或者化学评述(Chemical Reviews)、第97卷、第2243页、1997年等记载的方法来进行。

作为该反应中使用的溶剂，只要不对反应造成影响就没有特别限定，可列举出例如醚类、酯类、卤代烃类、腈类、酰胺类、醇类和水，这些溶剂也可以混合使用。作为溶剂，优选为酰胺类，更优选为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺和N-甲基吡咯烷酮。

溶剂的用量没有特别限定，相对于通式[1]所示的化合物可以为1～1000倍量(v/w)。

作为该反应中期望使用的碱，可列举出无机碱或有机碱。作为碱，优选为有机碱，更优选为三乙胺或N,N-二异丙基乙胺。

碱的用量相对于通式[1]所示的化合物可以为1～50倍摩尔，优选为1～10倍摩尔。

作为该反应中使用的缩合剂，可列举出例如N,N′-二环己基碳二亚胺和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺等碳二亚胺类；羰基二咪唑等羰基类；二苯基磷酰基叠氮等酸叠氮类；二乙基磷酰基氰化物等酰氰化物类；2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1,2-二氢喹啉等活性氨基甲酸酯类；O-苯并三唑-1-基-1,1,3,3-四甲基脲＝六氟磷酸盐和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲＝六氟磷酸盐等脲类；以及苯并三唑-1-基氧基-三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐和(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯基磷鎓六氟磷酸盐等磷鎓盐等。作为缩合剂，优选为碳二亚胺类或脲类，更优选为1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺、O-苯并三唑-1-基-1,1,3,3-四甲基脲＝六氟磷酸盐和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲＝六氟磷酸盐。

缩合方法可以是将通式[1]所示的化合物与通式[3]所示的化合物混合后，再添加缩合剂。作为其它方法，也可以预先用缩合剂使通式[1]所示的化合物进行活化后，再使其与通式[3]所示的化合物发生反应。进而，还可以使用N-羟基琥珀酰亚胺或五氟苯酚等的活性酯。

通式[3]所示的化合物的用量没有特别限定，相对于通式[1]所示的化合物可以为0.5～10倍摩尔量。

反应温度可以为-30～100℃，优选为0～50℃。

反应时间可以为1分钟～72小时。

(2)通过将通式[10]所示的化合物进行脱保护，可以制造通式[11]所示的化合物。

该反应可以利用例如T.W.格林(T.W.Greene)等人在《有机合成中的保护基》(Protective Groups in Organic Synthesis)第4版、第696～926页、2007年、John Wiley&Sons,INC.中记载的方法来进行。

作为将通式[10]所示的化合物进行脱保护的方法，可通过用酸进行脱保护来抑制通式[11]所示化合物的光学纯度降低。

作为酸，可列举出盐酸、氢溴酸、硫酸、甲磺酸、乙酸、甲酸、对甲苯磺酸、三氟甲磺酸和三氟乙酸等，优选为盐酸、甲酸和三氟乙酸。

酸的用量相对于通式[10]所示的化合物可以为1倍量(w/w)以上，优选为1～100倍量(w/w)。关于酸的使用，可以作为溶剂而单独使用，也可以用不对反应造成影响的溶剂进行稀释后再行使用。

制造方法2

通式[11]所示的化合物或其盐与金属的络合物例如可如下操作来制造。

通过将通式[11]所示的化合物或其盐和金属离子在缓冲液的存在下进行混合，能够制造络合物。

作为该反应中使用的缓冲液，只要不对反应造成影响就没有特别限定，可列举出例如乙酸钠缓冲液、乙酸铵缓冲液、柠檬酸钠缓冲液或柠檬酸铵缓冲液。

缓冲液的pH范围优选为3～6。

反应温度和反应时间因通式[11]所示的化合物或其盐与放射性金属的组合而异，可以为0～150℃、5～60分钟。

通过上述制造方法得到的络合物可通过萃取、析晶、蒸馏或柱色谱法等通常方法进行分离提纯。

在金属为放射性金属的情况下，也可以按照上述制造方法来制造络合物，但考虑到放射性金属会释放放射线且放射性金属为微量，需要注意下述方面。

不必要的反应时间的延长有可能因放射线而引发化合物的分解，故不优选。通常，能够以超过80％的放射化学收率来获得标记化合物，但需要更高的纯度时，可以通过制备液相色谱法、制备TLC、透析、固相萃取和/或超滤等方法来进行提纯。

此外，也可以将氟化物与金属的结合物、即氟化金属络合物视作金属，使其与通式[11]所示的化合物或其盐发生反应来制造络合物。该反应可通过例如日本特许第5388355号公报记载的方法来进行。

为了抑制由放射线导致的分解，优选添加龙胆酸、抗坏血酸、苯甲醇、生育酚、没食子酸、没食子酸酯或α-硫代甘油等添加物。

接着，对制造原料的制造方法进行说明。

制造方法A

[化32]

(式中，X表示卤素原子；R^a表示氨基保护基；R¹、R²、L¹和L²具有与上述相同的含义。)

作为通式[24]所示的化合物，已知例如4-(4-(氯磺酰基)-3,5-二甲基苯氧基)丁酸等。

(1)通过将通式[22]所示化合物的保护基R^a进行脱保护，能够制造通式[23]所示的化合物。

该反应可以按照制造方法1(2)来进行，但要在R¹的氨基保护基和R²的羧基保护基不会同时脱保护的条件下进行。例如，R¹的氨基保护基和R²的羧基保护基是能够在酸性条件下进行脱保护的保护基时，作为R^a，选择苯甲氧基羰基等能够通过中性条件下的氢化还原来进行脱保护的保护基、或者9-芴氧基羰基等能够在碱性条件下进行脱保护的保护基，在中性条件下或碱性条件下进行处理。

(2)通过使通式[23]所示的化合物在碱的存在下与通式[24]所示的化合物发生反应，能够制造通式[1]所示的化合物。

作为该反应中使用的溶剂，只要不对反应造成影响就没有特别限定，可列举出例如醚类、酯类、卤代烃类、腈类和酰胺类，这些溶剂可以混合使用。作为溶剂，优选为卤代烃类和醚类，更优选为二氯甲烷和四氢呋喃。

溶剂的用量没有特别限定，相对于通式[23]所示的化合物，可以为1～1000倍量(v/w)。

作为该反应中使用的碱，可列举出无机碱或有机碱。作为碱，优选为碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾和N-甲基咪唑，更优选为碳酸氢钠或碳酸钠。

碱的用量相对于通式[23]所示的化合物可以为1～50倍摩尔，优选为1～10倍摩尔。

通式[24]所示化合物的用量没有特别限定，相对于通式[23]所示的化合物可以为1～50倍摩尔，优选为1～10倍摩尔。

反应温度可以为-30～100℃，优选为0～50℃。

反应时间可以为1分钟～72小时。

制造方法Aa

R¹为氢原子时，通式[22]所示的化合物为通式[27]所示的化合物。

[化33]

(式中，R^a、R²和L¹具有与上述相同的含义。)

作为通式[25]所示的化合物，已知例如5-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)戊酸等。

作为通式[26]所示的化合物，已知例如3-氨基-2-(((苯甲基氧基)羰基)氨基)丙酸(S)-叔丁酯等。

通过在缩合剂的存在下、且在存在或不存在碱的条件下，使通式[25]所示的化合物与通式[26]所示的化合物发生反应，能够制造通式[27]所示的化合物。

该反应可以按照制造方法1(1)来进行。

制造方法Ab

R¹为氨基保护基时，通式[22]所示的化合物为通式[31]所示的化合物。

[化34]

(式中，R^b表示羧基保护基，R^c表示氨基保护基，R^a、R²和L¹具有与上述相同的含义。)

作为通式[28]所示的化合物，已知例如5-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)戊酸乙酯和5-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)戊酸甲酯等。

通式[31]所示的化合物可以由通式[28]所示的化合物进行制造。

(1)通过保护通式[28]所示化合物的1,2,3,4-四氢-1,8-萘啶基的氨基，能够制造通式[29]所示的化合物。

作为R^c，优选为任选被取代的C_1-6烷氧基羰基、任选被取代的杂环式磺酰基或者任选被取代的芳基磺酰基，更优选为任选被选自取代基组A中的一种以上取代基取代的C_1-6烷氧基羰基、任选被选自取代基组A中的一种以上取代基取代的杂环式磺酰基、或者任选被选自取代基组A中的一种以上取代基取代的芳基磺酰基，进一步优选为C_1-6烷氧基羰基、2,2,4,6,7-五甲基二氢苯并呋喃-5-磺酰基或2,2,5,7,8-五甲基色满-6-磺酰基。

R^c为2,2,4,6,7-五甲基二氢苯并呋喃-5-磺酰基或2,2,5,7,8-五甲基色满-6-磺酰基时，可以选择性地将R^c进行脱保护。

(2)通过将通式[29]所示化合物的保护基R^b进行脱保护，能够制造通式[30]所示的化合物。

该反应可以按照制造方法1(2)来进行，但可以在不同时对保护基R^c进行脱保护的条件下进行制造。例如，保护基R^c为C_1-6烷氧基羰基、C_1-6烷基磺酰基、芳基磺酰基或杂环式磺酰基时，可以通过碱水解来制造。

(3)通过在缩合剂的存在下、且存在或不存在碱的条件下，使通式[30]所示的化合物与通式[26]所示的化合物发生反应，能够制造通式[31]所示的化合物。

该反应可以按照制造方法1(1)来进行。

作为其它方法，通式[31]所示的化合物可通过保护通式[27]所示化合物的氨基来制造。

该反应可按照制造方法Ab(1)来进行。

制造方法B

[化35]

(式中，R^d表示羟基或离去基团；R^e表示氨基保护基；R^f表示氨基保护基；L³、A¹和m具有与上述相同的含义。)

作为通式[32]所示的化合物，已知例如(2-氨基乙基)氨基甲酸苯甲酯等。

作为通式[33]所示的化合物，已知例如(R)-2-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-3-磺基丙酸等。

(1)通过使通式[32]所示的化合物在碱的存在下与通式[33]所示的化合物发生反应，能够制造通式[34]所示的化合物。

该反应可以按照制造方法1(1)来进行。

(2)通式[35]所示的化合物通过将通式[34]所示化合物的保护基R^e进行脱保护来制造。

该反应可以按照制造方法1(2)来进行。

m为2或3时，通过反复进行使其与通式[33]所示的化合物反应后再对保护基R^e进行脱保护的操作，能够制造通式[35]所示的化合物。

(3)通式[36]所示的化合物是作为二官能性螯合剂而已知的化合物。

作为通式[36]所示的化合物，已知例如羧基被保护的DOTA(1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸三叔丁酯)以及羧基被保护的NODAGA((R)-4-(4,7-双(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)-1,4,7-三氮杂环壬烷-1-基)-5-(叔丁氧基)-5-氧代戊酸)等。

通式[36]的R^d为羟基时，通过在缩合剂的存在下、且存在或不存在碱的条件下，使使通式[35]所示的化合物与通式[36]所示的化合物发生反应，能够制造通式[37]所示的化合物。

通式[36]的R^d为琥珀酰亚胺氧基等活性酯时，通过使通式[35]所示的化合物在存在或不存在碱的条件下与通式[36]所示的化合物发生反应，能够制造通式[37]所示的化合物。

该反应可以按照制造方法1(1)来进行。

(4)通过将通式[37]所示化合物的保护基R^f进行脱保护，能够制造通式[3]所示的化合物。

该反应可以按照制造方法1(2)来进行。

通过上述制造方法得到的化合物可以通过实施例如缩合、加成、氧化、还原、重排、置换、卤代、脱水或水解等自身公知的反应而衍生为其它化合物，或者通过将这些反应进行适当组合而衍生为其它化合物。

通过上述制造方法得到的化合物可以通过萃取、析晶、蒸馏或柱色谱法等通常方法来分离提纯。此外，通过上述制造方法得到的化合物也可以直接用于后续反应而不进行分离。

通过上述制造方法得到的化合物和它们的中间体中存在氨基、羟基或羧基时，可以适当替换这些保护基来进行反应。此外，保护基为2个以上时，可通过实施自身公知的反应来选择性地进行脱保护。

对于上述制造方法所使用的化合物而言，可呈现盐形态的化合物也可以以盐的形式进行使用。

上述制造方法所使用的化合物中存在异构体(例如光学异构体、几何异构体和互变异构体等)时，也可以使用这些异构体。此外，存在溶剂合物、水合物和各种形状的结晶时，也可以使用这些溶剂合物、水合物和各种形状的结晶。

实施例

接着，列举出参考例和实施例，更详细地说明本发明，但本发明不限定于它们。

在没有特别记载的情况下，硅胶柱色谱法中的载体使用了SILICA GEL 60N(球状/中性)63～210μm(关东化学株式会社)。

洗脱液中的混合比为容量比。

例如，“己烷/乙酸乙酯＝90/10～50/50”是指将“己烷:乙酸乙酯＝90:10”的洗脱液变更为“己烷:乙酸乙酯＝50:50”的洗脱液。

¹H-NMR光谱通过使用四甲基硅烷作为内标，并使用Bruker AV300(Bruker公司)或JEOL JNM-AL400型(JEOL)进行测定，δ值用ppm来表示。

在没有特别记载的情况下，HPLC分析使用Nexera HPLC System(岛津制作所)(柱：TSK gel ODS-100Z(东曹株式会社)、4.6×150mm、柱：GL Inertsustain C18(GL ScienceInc.)、4.6×150mm或者柱：Waters BEH C18(Waters公司)、2.1×100mm)、溶剂：(甲酸系)A液＝甲酸:水(1:1000)、B液＝甲酸:甲醇:乙腈(1:800:200)、(乙酸铵系)A液＝5mM乙酸铵水溶液、B液＝5mM乙酸铵水溶液:甲醇:乙腈(5:36:9)或(TFA系)A液＝TFA:水:乙腈(1:900:100)、B液＝TFA:水:乙腈(1:100:900)、梯度循环：0分钟(A液/B液＝90/10)、30分钟(A液/B液＝0/100)、流速：1.0mL/分钟)来进行，保留时间(分钟)以rt(分钟)的形式表示。在分析条件不同的情况下，将其条件记载于参考例或实施例。

在没有特别记载的情况下，制备HPLC使用Waters 600E系统(Waters公司)(柱：SunFire PrepC18OBD 30x150mm(Waters公司)或SunFire PrepC18OBD 19x150mm(Waters公司)、溶剂：A液＝甲酸:水(1:1000)、B液＝甲酸:甲醇:乙腈(1:800:200)或者溶剂：A液＝10mM乙酸铵水溶液、B液＝10mM乙酸铵水溶液:甲醇:乙腈(10:800:200))来进行。

在没有特别记载的情况下，TLC分析使用了SILICA GEL60F₂₅₄(MERCKCorporation)或RP-18F₂₅₄(MERCK Corporation)。

MS和LC/MS分析使用ACQUITY SQD LC/MS System(Waters公司)(柱：BEHC182.1x30mm(Waters公司)、A液＝0.1％甲酸/水、B液＝0.1％甲酸/乙腈、梯度循环：0分钟(A液/B液＝95/5)、2分钟(A液/B液＝5/95)、3分钟(A液/B液＝5/95)、流速为0.5mL/分钟)来进行。保留时间(分钟)以rt(min)的形式来表示，检测ESI正离子峰和负离子峰。

各简称具有下述含义。

Boc：叔丁氧基羰基

(BOC)₂O：二碳酸二叔丁酯

^tBu：叔丁基

DIEA：N,N-二异丙基乙胺

DMAc：N,N-二甲基乙酰胺

DMF：N,N-二甲基甲酰胺

Et：乙基

Fmoc：9-芴基甲氧基羰基

HBTU：O-苯并三唑-1-基-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐

IPA：2-丙醇

Me：甲基

NMP：N-甲基吡咯烷酮

TBME：叔丁基甲基醚

TFA：三氟乙酸

THF：四氢呋喃

Z：苯甲氧基羰基

[化36]

参考例1

(1)

[化37]

每隔10分钟分5次向5-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)戊酸(41.9g)、3-氨基-2-(((苯甲基氧基)羰基)氨基)丙酸(S)-叔丁酯(50.0g)和DIEA(57.8mL)的DMAc(500mL)溶液中添加HBTU(67.9g)，在室温下搅拌2小时。添加饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)并搅拌10分钟后，进一步添加饱和碳酸氢钠水溶液(200mL)并搅拌30分钟。添加乙酸乙酯(300mL)并搅拌10分钟后，滤去不溶物，用乙酸乙酯(100mL)清洗2次。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液(250mL)清洗2次，并用饱和氯化钠水溶液(100mL)清洗2次。将有机层用无水硫酸钠进行干燥，在减压下蒸馏去除溶剂。向所得残渣中添加乙酸乙酯(300mL)和己烷(170mL)并搅拌一夜而使固体析出，进一步添加己烷(430mL)，在室温下搅拌2小时。滤取固体，得到淡黄色固体形式的2-(((苯甲基氧基)羰基)氨基)-3-(5-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)戊酰胺)丙酸(S)-叔丁酯(69.0g)。

MS(ESI,m/z)：511[M+H]⁺

¹H-NMR(CDCl₃)δ：7.38-7.27(5H、m)、7.05(1H、d、J＝7.3Hz)、6.33(1H、d、J＝7.3Hz)、6.15-6.03(2H、m)、6.01(2H、brd、J＝5.9Hz)、5.10(2H、s)、4.95-4.82(1H、m)、4.31(1H、dt、J＝5.9Hz、5.9Hz)、3.64(2H、t、J＝5.9Hz)、3.42-3.31(2H、m)、2.67(2H、t、J＝6.3Hz)、2.58-2.46(2H、m)、2.23-2.11(2H、m)、1.99-1.81(2H、m)、1.73-1.59(4H、m)、1.45(9H、s)。

HPLC(TSK gel ODS-100Z、甲酸系)rt(分钟)：15.69

(2)

[化38]

向2-(((苯甲基氧基)羰基)氨基)-3-(5-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)戊酰胺)丙酸(S)-叔丁酯(5.00g)中添加甲醇(25mL)和10％钯碳(0.250g)，在0.4MPa的氢气气氛下搅拌1小时。滤去不溶物，在减压下蒸馏去除甲醇。将向残留物中添加乙腈(10mL)并在减压下蒸馏去除溶剂的操作重复2次，得到淡黄色油状物形式的2-氨基-3-(5-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)戊酰胺)丙酸(S)-叔丁酯(3.83g)。

MS(ESI,,m/z)：377[M+H]⁺

¹H-NMR(CDCl₃)δ：7.04(d、J＝7.3Hz、1H)、6.33(d、J＝7.3Hz、1H)、6.26-6.13(m、1H)、5.01-4.88(m、1H)、3.70-3.57(m、1H)、3.51-3.44(m、1H)、3.43-3.35(m、2H)、3.32-3.20(m、1H)、2.73-2.63(m、2H)、2.60-2.50(m、2H)、2.26-2.15(m、2H)、1.96-1.84(m、2H)、1.80-1.61(m、6H)、1.46(s,9H)。

HPLC(TSK gel ODS-100Z、乙酸铵系)rt(分钟)：21.41

(3)

[化39]

在冰冷下，向2-氨基-3-(5-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)戊酰胺)丙酸(S)-叔丁酯(1.99g)和碳酸氢钠(1.23g)的二氯甲烷(20mL)悬浮液中添加4-(4-(氯磺酰基)-3,5-二甲基苯氧基)丁酸(0.670g)，并搅拌30分钟后，添加4-(4-(氯磺酰基)-3,5-二甲基苯氧基)丁酸(0.340g)并搅拌30分钟，进一步添加4-(4-(氯磺酰基)-3,5-二甲基苯氧基)丁酸(0.340g)，并搅拌1小时。在室温下搅拌14小时后，在减压下蒸馏去除溶剂。向所得残渣中添加乙酸乙酯(30mL)和水(30mL)，并进行搅拌，添加碳酸钠(3.0g)而将pH调整至9.6。添加水(50mL)和乙酸乙酯(50mL)并进行分液，将水层用乙酸乙酯(40mL)进行清洗。向水层中添加乙腈(80mL)和氯化铵(30g)并搅拌后，分离有机层，将水层用乙腈(40mL)萃取，将所有的有机层用无水硫酸钠进行干燥。在减压下蒸馏去除溶剂，得到黄色非晶状固态物形式的(S)-4-(4-(N-(1-(叔丁氧基)-1-氧代-3-(5-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)戊酰胺)丙烷-2-基)氨磺酰基)-3,5-二甲基苯氧基)丁酸(2.58g)。

MS(ESI,,m/z)：647[M+H]⁺

¹H-NMR(CDCl₃)δ：7.24(1H、d、J＝7.3Hz)、6.67(2H、s)、6.27(1H、d、J＝7.3Hz)、6.08-5.86(1H、m)、5.85-5.62(1H、m)、4.17-3.99(2H、m)、3.93-3.83(1H、m)、3.58-3.25(4H、m)、2.80-2.56(11H、m)、2.54-2.42(2H、m)、2.19-2.05(2H、m)、2.01-1.76(4H、m)、1.73-1.45(4H、m)、1.40(9H、s)。

HPLC(TSK gel ODS-100Z、甲酸系)rt(分钟)：15.90

参考例2

(1)

[化40]

向2-(((苯甲基氧基)羰基)氨基)-3-(5-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)戊酰胺)丙酸(S)-叔丁酯(2.3g)、THF(25mL)和DIEA(2.4mL)的混合物中添加(BOC)₂O(3.1mL)，加热回流8小时。在减压下蒸馏去除溶剂，利用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯＝1/1)进行提纯，得到淡黄色油状物形式的7-(5-((2-(((苯甲基氧基)羰基)氨基)-3-(叔丁氧基)-3-氧代丙基)氨基)-5-氧代戊基)-3,4-二氢-1,8-萘啶-1(2H)羧酸(S)-叔丁酯(1.86g)。

LC/MS rt(分钟)：1.37

MS(ESI,m/z)：611.4[M+H]⁺

(2)

[化41]

向不锈钢管中添加7-(5-((2-(((苯甲基氧基)羰基)氨基)-3-(叔丁氧基)-3-氧代丙基)氨基)-5-氧代戊基)-3,4-二氢-1,8-萘啶-1(2H)-羧酸(S)-叔丁酯(750mg)、10％钯碳(0.13g)和甲醇(30mL)，在0.5MPa的氢气气氛下搅拌4小时。滤去不溶物，在减压下蒸馏去除溶剂，得到淡黄色油状物形式的7-(5-((2-氨基-3-(叔丁氧基)-3-氧代丙基)氨基)-5-氧代戊基)-3,4-二氢-1,8-萘啶-1(2H)-羧酸(S)-叔丁酯(617mg)。

LC/MS rt(分钟)：0.79

MS(ESI,m/z)：477.3[M+H]⁺

(3)

[化42]

在0℃下，向7-(5-((2-氨基-3-(叔丁氧基)-3-氧代丙基)氨基)-5-氧代戊基)-3,4-二氢-1,8-萘啶-1(2H)-羧酸(S)-叔丁酯(2.8g)的THF(10mL)溶液中添加N-甲基咪唑(0.5mL)和4-(4-(氯磺酰基)-3,5-二甲基苯氧基)丁酸(1.8g)，以0℃搅拌3小时后，在减压下蒸馏去除溶剂。向所得残渣中添加乙酸乙酯(30mL)和水(30mL)，并进行搅拌，分取有机层，用饱和氯化钠水溶液(30mL)清洗后，用无水硫酸钠进行干燥。在减压下蒸馏去除溶剂，通过硅胶柱色谱法(二醇二氧化硅(CHROMATOREX-DIOL、FUJI SILYSIA CHEMICAL LTD)、己烷/乙酸乙酯＝55/45～20/80)进行提纯，得到黄色非晶状固体形式的(S)-4-(4-(N-(1-(叔丁氧基)-3-(5-(8-(叔丁氧基羰基)-5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)戊酰胺)-1-氧代丙烷-2-基)氨磺酰基)-3,5-二甲基苯氧基)丁酸(1.58g)。

LC/MS rt(分钟)：1.23

MS(ESI,m/z)：747.4[M+H]⁺

¹H-NMR(CDCl₃)δ：7.33(1H、d、J＝7.9Hz)、6.84(1H、d、J＝7.9Hz)、6.63(2H、s)、5.75(1H、t、J＝5.6Hz)、5.64(1H、d、J＝7.3Hz)、4.17-3.97(3H、m)、3.86-3.65(3H、m)、3.54-3.28(2H、m)、2.77-2.68(4H、m)、2.62(6H、s)、2.51(2H、t、J＝6.6Hz)、2.15-1.86(6H、m)、1.74-1.47(6H、m)、1.50(9H、s)、1.37(9H、s)

参考例3

(1-A-1)

[化43]

向5-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)戊酸甲酯(2.00g)、碳酸钾(1.66g)和乙腈(12mL)的混合物中添加2,2,5,7,8-五甲基色满-6-基)磺酰氯(3.02g)，以70℃搅拌1.5小时。添加乙酸乙酯(20mL)和水(30mL)并分取有机层后，用饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)进行1次清洗，并用饱和氯化钠水溶液(20mL)进行2次清洗，使无水硫酸钠干燥，在减压下蒸馏去除溶剂。将所得残渣用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯＝90/10～75/25)进行提纯，得到淡黄色泡状物形式的5-(8-((2,2,5,7,8-五甲基色满-6-基)磺酰基)-5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)戊酸甲酯(2.87g)。

LC/MS rt(分钟)：2.06

MS(ESI,m/z)：515.5[M+H]⁺

(1-A-2)

[化44]

向5-(8-((2,2,5,7,8-五甲基色满-6-基)磺酰基)-5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)戊酸甲酯(1.94g)、THF(10mL)和水(1mL)的混合物中添加2.5M氢氧化钠水溶液(3mL)和甲醇(5mL)，在室温下搅拌3小时。在减压下蒸馏去除溶剂，添加水(15mL)和硫酸氢钠而将pH调整至4。添加乙酸乙酯(15mL)并分取有机层后，用水(20mL)和饱和氯化钠水溶液(20mL)清洗，并用无水硫酸钠进行干燥。在减压下蒸馏去除溶剂，得到无色泡状物形式的5-(8-((2,2,5,7,8-五甲基色满-6-基)磺酰基)-5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)戊酸(2.00g)。

LC/MS rt(分钟)：1.78

MS(ESI,m/z)：501.4[M+H]⁺

¹H-NMR(CDCl₃)δ：7.18(1H、d、J＝7.2Hz)、6.55(1H、d、J＝7.1Hz)、4.06-4.09(2H、m)、2.75(2H、t、J＝6.6Hz)、2.64(2H、t、J＝6.6Hz)、2.59(s,3H)、2.53(s,3H)、2.35(2H、t、J＝7.2Hz)、2.16(2H、t、J＝7.2Hz)、2.12(3H、s)、2.02-2.08(2H、m)、1.81(2H、t、J＝7.2Hz)、1.33-1.47(2H、m)、1.14-1.26(2H、m)。

(1-A-3)

[化45]

向5-(8-((2,2,5,7,8-五甲基色满-6-基)磺酰基)-5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)戊酸(1.47g)、3-氨基-2-(((苯甲基氧基)羰基)氨基)丙酸(S)-叔丁酯(951mg)和DIEA(1.13mL)的DMF(8mL)溶液中添加HBTU(1.22g)，在室温下搅拌30分钟。添加水(30mL)和乙酸乙酯(30mL)并搅拌后，分取有机层，用5％柠檬酸水溶液(15mL)、水(15mL)、饱和氯化钠水溶液(15mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(15mL)和饱和氯化钠水溶液(15mL)依次清洗，利用无水硫酸钠使其干燥后，在减压下蒸馏去除溶剂。将残渣用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯＝60/40～30/70)进行提纯，得到无色泡状物形式的2-(((苯甲基氧基)羰基)氨基)-3-(5-(8-((2,2,5,7,8-五甲基色满-6-基)磺酰基)-5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)戊酰胺)丙酸(S)-叔丁酯(2.16g)。

LC/MS rt(分钟)：2.08

MS(ESI,m/z)：777.7[M+H]⁺

(1-B)

[化46]

在室温下向2-(((苯甲基氧基)羰基)氨基)-3-(5-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)戊酰胺)丙酸(S)-叔丁酯(1.0g)、碳酸钾(0.677g)和乙腈(5.6mL)的混合溶液中添加2,2,5,7,8-五甲基色满-6-基)磺酰氯(0.712g)，在室温下搅拌1小时后，加热回流3小时。将反应液恢复室温，添加水(10mL)，并用乙酸乙酯进行萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液清洗后，并用无水硫酸钠进行干燥，在减压下蒸馏去除溶剂。将所得残留物利用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯)进行提纯，得到白色固体形式的2-(((苯甲基氧基)羰基)氨基)-3-(5-(8-((2,2,5,7,8-五甲基色满-6-基)磺酰基)-5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)戊酰胺)丙酸(S)-叔丁酯(0.500g)。

LC/MS rt(分钟)：2.08

MS(ESI,m/z)：777.7[M+H]⁺

¹H-NMR(CDCl₃)δ：7.37-7.29(m、4H)、7.15(d、1H、J＝7.9Hz)、6.53(d、1H、J＝7.9Hz)、5.99-5.90(m、1H)、5.79-5.71(m、1H)、5.09(s,2H)、4.34-4.22(m、1H)、4.11-4.02(m、2H)、3.72-3.50(m、2H)、2.73(t、2H、J＝6.3Hz)、2.63(t、2H、J＝6.6Hz)、2.56(s,3H)、2.53(s,3H)、2.31(t、2H、J＝7.3Hz)、2.13-1.90(m、5H)、1.79(t、2H、J＝6.9Hz)、1.58-1.50(m、8H)、1.48-1.35(m、8H)、1.33-1.15(m、6H)。

(2)

[化47]

向安装有10％钯碳盒的流动式氢化反应装置(H-Cube、THALES Nano公司)中通液2-(((苯甲基氧基)羰基)氨基)-3-(5-(8-((2,2,5,7,8-五甲基色满-6-基)磺酰基)-5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)戊酰胺)丙酸(S)-叔丁酯(0.500g)的甲醇(14mL)溶液，在减压下蒸馏去除溶剂，得到淡黄色固体形式的2-氨基-3-(5-(8-((2,2,5,7,8-五甲基色满-6-基)磺酰基)-5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)戊酰胺)丙酸(S)-叔丁酯(0.309g)。

LC/MS rt(分钟)：1.45

MS(ESI,m/z)：643.6[M+H]+

¹H-NMR(CDCl₃)δ：7.16(d、1H、J＝7.9Hz)、6.54(d、1H、J＝7.9Hz)、6.09-5.98(m、1H)、4.12-4.02(m、2H)、3.67-3.56(m、1H)、3.49-3.42(m、1H)、3.30-3.18(m、1H)、2.74(t、2H、J＝6.3Hz)、2.64(t、2H、J＝6.9Hz)、2.57(s,3H)、2.54(s,3H)、2.33(t、2H、J＝7.3Hz)、2.14-1.97(m、6H)、1.90-1.68(m、4H)、1.51-1.37(m、11H)、1.34-1.16(m、9H)。

(3)

[化48]

向2-氨基-3-(5-(8-((2,2,5,7,8-五甲基色满-6-基)磺酰基)-5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)戊酰胺)丙酸(S)-叔丁酯(100mg)、碳酸氢钠(39.3mg)和N,N-二甲基乙酰胺(1.6mL)的混合溶液中添加4-(4-(氯磺酰基)-3,5-二甲基苯氧基)丁酸(57.4mg)，在室温下搅拌27小时，得到包含(S)-4-(4-(N-(1-(叔丁氧基)-1-氧代-3-(5-(8-((2,2,5,7,8-五甲基色满-6-基)磺酰基)-5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)戊酰胺)丙烷-2-基)氨磺酰基)-3,5-二甲基苯氧基)丁酸的反应混合物。

参考例4

(1-A-1)

[化49]

向5-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)戊酸甲酯(1.04g)、2,2,4,6,7-五甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)磺酰氯(1.33g)和碳酸钾(870mg)的混合物中添加乙腈(8mL)，以70℃搅拌8小时。添加乙酸乙酯(20mL)和水(30mL)并分取有机层后，用饱和碳酸氢钠水溶液(30mL)清洗，并用无水硫酸钠使其干燥，在减压下蒸馏去除溶剂。将所得残渣用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯＝85/15～65/35)进行提纯后，由IPA/己烷进行重结晶，得到白色固体形式的5-(8-((2,2,4,6,7-五甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)磺酰基)-5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)戊酸甲酯(1.18g)。

LC/MS rt(分钟)：1.96

MS(ESI,m/z)：501.4[M+H]⁺

¹H-NMR(CDCl₃)δ：7.19(1H、d、J＝8.1Hz)、6.56(1H、d、J＝8.1Hz)、4.06-4.13(2H、m)、3.64(3H、s)、2.98(2H、s)、2.75(2H、t、J＝7.2Hz)、2.56(3H、s)、2.50(3H、s)、2.37(2H、t、J＝7.2Hz)、2.16(2H、t、J＝7.5Hz)、2.08(3H、s)、2.01-2.05(2H、m)、1.22-1.32(2H、m)。

(1-A-2)

[化50]

向5-(8-((2,2,4,6,7-五甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)磺酰基)-5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)戊酸甲酯(499mg)、THF(5mL)、水(0.3mL)和MeOH(2.5mL)的混合物中添加2.5M氢氧化钠水溶液(1.2mL)，在室温下搅拌7小时。向反应混合物中添加水(25mL)和硫酸氢钠直至pH达到4为止，进一步添加乙酸乙酯(30mL)，分取有机层。将所得有机层用水(20mL)进行2次清洗，用饱和氯化钠水溶液(20mL)进行1次清洗，用无水硫酸钠进行干燥后，在减压下蒸馏去除溶剂，得到无色泡状物形式的5-(8-((2,2,4,6,7-五甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)磺酰基)-5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)戊酸(501mg)。

LC/MS rt(分钟)：1.49

MS(ESI，m/z)：487.4[M+H]⁺

(1-A-3)

[化51]

向5-(8-((2,2,4,6,7-五甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)磺酰基)-5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)戊酸(501mg)、3-氨基-2-(((苯甲基氧基)羰基)氨基)丙酸(S)-叔丁酯(294mg)和DIEA(0.42mL)的DMF(4mL)溶液中添加HBTU(436mg)，在室温下搅拌30分钟。添加饱和氯化铵水溶液(20mL)和乙酸乙酯(30mL)并搅拌后，分取有机层，用水(20mL)和饱和氯化钠水溶液(20mL)依次清洗，用无水硫酸镁使其干燥后，在减压下蒸馏去除溶剂。将残渣用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯＝60/40～30/70)进行提纯，得到无色泡状物形式的2-(((苯甲基氧基)羰基)氨基)-3-(5-(8-((2,2,4,6,7-五甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)磺酰基)-5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)戊酰胺)丙酸(S)-叔丁酯(768mg)。

LC/MS rt(分钟)：2.01

MS(ESI,m/z)：763.6[M+H]⁺

(1-B)

[化52]

使用2-(((苯甲基氧基)羰基)氨基)-3-(5-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)戊酰胺)丙酸(S)-叔丁酯(1.0g)，通过与参考例3(1-B)相同的方法，得到淡黄色固体形式的2-(((苯甲基氧基)羰基)氨基)-3-(5-(8-((2,2,4,6,7-五甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)磺酰基)-5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)戊酰胺)丙酸(S)-叔丁酯(136mg)。

LC/MS rt(分钟)：2.01

MS(ESI,m/z)：763.7[M+H]+

¹H-NMR(CDCl₃)δ：7.37-7.29(m、4H)、7.16(d、1H、J＝7.3Hz)、6.54(d、1H、J＝7.3Hz)、5.98-5.89(m、1H)、5.78-5.69(m、1H)、5.10(s,2H)、4.34-4.24(m、1H)、4.10-4.04(m、2H)、3.71-3.52(m、2H)、2.97(s,2H)、2.73(t、2H、J＝6.3Hz)、2.55(s,3H)、2.49(s,3H)、2.35(t、2H、J＝7.6Hz)、2.10-1.92(m、5H)、1.58-1.50(m、5H)、1.49-1.35(m、15H)、1.33-1.21(m、2H)。

(2)

[化53]

向高压釜中投入2-(((苯甲基氧基)羰基)氨基)-3-(5-(8-((2,2,4,6,7-五甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)磺酰基)-5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)戊酰胺)丙酸(S)-叔丁酯(150mg)、甲醇(3mL)和10％钯碳(30mg)，在0.9MPa的氢气气氛下，在室温下搅拌2.5小时。追加氢气，在0.9MPa的氢气气氛下，在室温下搅拌3小时。滤去不溶物，在减压下蒸馏去除溶剂，得到淡黑油状物形式的2-氨基-3-(5-(8-((2,2,4,6,7-五甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)磺酰基)-5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)戊酰胺)丙酸(S)-叔丁酯(130mg)。

LC/MS rt(分钟)：1.51

MS(ESI,m/z)：629[M+H]⁺

¹H-NMR(CDCl₃,300MHz)δ：7.17(1H、d、J＝7.3Hz)、6.55(1H、d、J＝7.3Hz)、6.01-5.94(1H、m)、4.11-4.04(2H、m)、3.66-3.56(1H、m)、3.51-3.39(1H、m)、3.28-3.18(1H、m)、2.98(2H、s)、2.74(2H、t、J＝6.3Hz)、2.56(3H、s)、2.50(3H、s)、2.36(2H、t、J＝7.3Hz)、2.10-1.97(7H、m)、1.60-1.52(4H、m)、1.46(15H、s)、1.34-1.22(2H、m)。

(3)

[化54]

向2-氨基-3-(5-(8-((2,2,4,6,7-五甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)磺酰基)-5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)戊酰胺)丙酸(S)-叔丁酯(99mg)、DMAc(1mL)和碳酸氢钠(40mg)的混合物中添加4-(4-(氯磺酰基)-3,5-二甲基苯氧基)丁酸(58mg)，在室温下搅拌15小时，得到包含(S)-4-(4-(N-(1-(叔丁氧基)-1-氧代-3-(5-(8-((2,2,4,6,7-五甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)磺酰基)-5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)戊酰胺)丙烷-2-基)氨磺酰基)-3,5-二甲基苯氧基)丁酸的反应混合物。

LC/MS rt(分钟)：1.86

MS(ESI,m/z)：899.4[M+H]⁺

参考例5

(1)

[化55]

向L-磺丙氨酸(50g)的水(400mL)溶液中添加碳酸氢钠(50g)，并进行搅拌。耗费25分钟向其中滴加碳酸9-芴基甲基-N-琥珀酰亚胺酯(109.7g)的丙酮(800mL)溶液后，在室温下搅拌7小时。添加丙酮(400mL)，滤取固体，进一步用丙酮(100mL)进行3次清洗。将固体溶解于水(600mL)，加热至50℃后，一边搅拌一边添加甲醇(1200ml)，进一步添加水(200mL)和甲醇(400mL)，在室温下搅拌2小时。滤取固体，用含水甲醇(甲醇:水＝2:1、100mL)进行3次清洗，得到白色固体形式的(R)-2-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-3-磺基丙酸二钠(93.5g)。

LC/MS rt(分钟)：1.01

MS(ESI,m/z)：390.1[游离形式M-H]^-

¹H-NMR(300MHz、D₂O)δ：7.82(d、2H、J＝7.2Hz)、7.66(d、2H、J＝7.8Hz)、7.41(t、2H、J＝7.8Hz)、7.33(t、2H、J＝7.2Hz)。

HPLC(TSK gel ODS-100Z、乙酸铵系)rt(分钟)：13.5

(2)

[化56]

耗费5分钟向(R)-2-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-3-磺基丙酸二钠(87.1g)的DMAc(500mL)悬浮液中滴加甲磺酸(46g)，在室温下搅拌40分钟。添加N-(苯甲基氧基)羰基-1,2-二氨基乙烷盐酸盐(51.2g)，在室温下搅拌30分钟后，添加DIEA(165mL)和HBTU(83.5g)，在室温下搅拌1.5小时。向反应液中添加水(1L)，在室温下一边搅拌一边滴加乙酸钾水溶液(乙酸钾(196g)/水(800mL))，以50℃～55℃搅拌30分钟后，冷却至室温并搅拌2小时。滤取固体，用冰水(300mL)进行3次清洗。向所得固体中添加丙酮(2L)，在室温下搅拌1小时后，进行滤取，用丙酮(200mL)进行3次清洗，得到白色固体形式的(R)-2-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-3-((2-(((苯甲基氧基)羰基)氨基)乙基)氨基)-3-氧代丙烷-1-磺酸钾(106.7g)。

LC/MS rt(分钟)：1.22

MS(ESI,m/z)：566.2[游离形式M-H]^-

HPLC(TSK gel ODS-100Z、乙酸铵系)rt(分钟)：24.2

(3)

[化57]

向(R)-2-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-3-((2-(((苯甲基氧基)羰基)氨基)乙基)氨基)-3-氧代丙烷-1-磺酸钾(50.0g)、水(100mL)和乙腈(300mL)的混合物中添加二乙胺(85.5mL)，在室温下搅拌7小时。在减压下蒸馏去除溶剂，将向残留物中添加乙腈(100mL)和甲苯(200mL)并进行减压浓缩的操作进行2次，得到白色固态物。向固态物中添加乙腈(750mL)而使固态物分散后，进行滤取，得到(R)-2-氨基-3-((2-(((苯甲基氧基)羰基)氨基)乙基)氨基)-3-氧代丙烷-1-磺酸钾(38g)。使其溶解于水(500mL)，滤去不溶物后，在室温下一边搅拌一边滴加浓盐酸(15mL)，在室温下搅拌3小时。将反应混合物冷却至10℃后，滤取固体，用冰水(100mL)进行3次清洗后，使其干燥，得到白色固体形式的(R)-2-氨基-3-((2-(((苯甲基氧基)羰基)氨基)乙基)氨基)-3-氧代丙烷-1-磺酸(20.1g)。

LC/MS rt(分钟)：0.70

MS(ESI,m/z)：346.1[M+H]⁺

HPLC(TSK gel ODS-100Z、甲酸系)rt(分钟)：10.0

(4)

[化58]

将(R)-2-氨基-3-((2-(((苯甲基氧基)羰基)氨基)乙基)氨基)-3-氧代丙烷-1-磺酸(16.5g)、2-(4,7,10-三(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基)乙酸(24.8g)、DMAc(125mL)和DIEA(18.9mL)的混合物在室温下搅拌20分钟后，每隔10分钟分5次添加HBTU(17.7g)，在室温下进一步搅拌1小时。向反应混合物中添加饱和氯化钠水溶液(125mL)和乙酸乙酯(250mL)后，分取有机层，用饱和氯化钠水溶液(125mL)进行2次清洗，用饱和碳酸氢钠水溶液(125mL)进行2次清洗。用无水硫酸钠进行干燥后，在减压下蒸馏去除溶剂，得到无色泡状物形式的(R)-3-((2-(((苯甲基氧基)羰基)氨基)乙基)氨基)-3-氧代-2-(2-(4,7,10-三(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基)乙酰胺)丙烷-1-磺酸(47.6g)。

LC/MS rt(分钟)：1.21

MS(ESI,m/z)：900.6[M+H]⁺

HPLC(TSK gel ODS-100Z、甲酸系)rt(分钟)：18.5

(5)

[化59]

向不锈钢管中添加10％钯碳(0.489g)和(R)-3-((2-(((苯甲基氧基)羰基)氨基)乙基)氨基)-3-氧代-2-(2-(4,7,10-三(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基)乙酰胺)丙烷-1-磺酸(2.05g)的甲醇(20mL)溶液，在0.5MPa的氢气气氛下，以30℃搅拌5小时。滤去不溶物，在减压下蒸馏去除溶剂后，添加甲苯(20mL)，再次在减压下蒸馏去除溶剂，得到淡红色固体形式的(R)-3-((2-氨基乙基)氨基)-3-代基-2-(2-(4,7,10-三(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基)乙酰胺)丙烷-1-磺酸(1.47g)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：8.58-8.35(1H、m)、7.90-7.68(1H、m)、4.73-4.59(1H、m)、3.69-1.87(33H、m)、1.49-1.34(27H、m)。

HPLC(TSK gel ODS-100Z)rt(分钟)：10.1

参考例6

(1-A)

[化60]

向(R)-2-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-3-磺基丙酸二钠(130.6mg)的DMF(1mL)悬浮液中添加甲磺酸(43μL)，在室温下搅拌20分钟后，添加(R)-2-氨基-3-((2-(((苯甲基氧基)羰基)氨基)乙基)氨基)-3-氧代丙烷-1-磺酸(103.6mg)、DIEA(230μL)和HBTU(125mg)，在室温下搅拌20分钟。向反应液中添加水(0.4mL)，一边搅拌一边添加乙酸钠混合液(乙酸钠(250mg)/水(125μL)/甲醇(3mL))，进一步添加IPA(9mL)和甲醇(2mL)。滤取所得固体，用甲醇(1mL)进行3次清洗后，在减压下进行干燥，得到白色固体形式的(9R,12R)-12-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-3,8,11-三氧代-1-苯基-9-(磺酸根合甲基)-2-氧代-4,7,10-三氮杂十三烷-13-磺酸二钠(213mg)。

LC/MS rt(分钟)：1.15

MS(ESI,m/z)：717.1[游离形式M-H]^-

(1-B)

[化61]

向(R)-2-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-3-磺基丙酸二钠(5.22g)的DMF(35.0mL)悬浮液中滴加甲磺酸(2.54g)，在室温下搅拌至达到均匀为止。向溶液中添加(R)-2-氨基-3-((2-(((苯甲基氧基)羰基)氨基)乙基)氨基)-3-氧代丙烷-1-磺酸(4.14g)、DIEA(9.2mL)和HBTU(5.0g)，在室温下搅拌1.5小时。向反应液中添加水(50.0mL)，在室温下搅拌30分钟后，滤去不溶物。在室温下一边搅拌一边向滤液中添加乙酸钾水溶液(乙酸钾(11.8g)/水(40.0mL))，搅拌1小时后，滤取固体，用冰水(50.0mL)进行清洗。向固体中添加乙腈(200mL)，以60℃搅拌1小时后，冷却至35℃为止并滤取固体，得到白色固体形式的(9R,12R)-12-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-3,8,11-三氧代-1-苯基-9-(磺酸根合甲基)-2-氧代-4,7,10-三氮杂十三烷-13-磺酸二钾(8.71g)。

LC/MS rt(分钟)：1.15

MS(ESI,m/z)：717.2[游离形式M-H]^-

¹H-NMR(300MHz、DMSO)δ：8.42(d、1H、J＝6.6Hz)、7.95(1H、br)、7.89(2H、d、J＝7.2Hz)、7.70(2H、t、J＝6.6Hz)、7.52(1H、d、J＝5.7Hz)、7.41(2H、d、J＝7.2Hz)、7.25-7.35(7H、m)、7.10(1H、br)、4.90-5.01(2H、m)、4.25(3H、s)、4.16-4.30(1H、m)、2.79-3.13(8H、m)

(2)

[化62]

向(9R,12R)-12-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-3,8,11-三氧代-1-苯基-9-(磺酸根合甲基)-2-氧代-4,7,10-三氮杂十三烷-13-磺酸二钾(556.5mg)的水(1.4mL)和乙腈(4.2mL)悬浮液中添加二乙胺(1mL)，在室温下搅拌2小时。在减压下蒸馏去除溶剂，向残渣中添加乙腈(10mL)和甲苯(10mL)，在减压下蒸馏去除溶剂。添加乙腈(20mL)并整夜搅拌后，滤取固体，得到白色固体形式的(9R,12R)-12-氨基-3,8,11-三氧代-1-苯基-9-(磺酸根合甲基)-2-氧代-4,7,10-三氮杂十三烷-13-磺酸二钾(452mg)。

LC/MS rt(分钟)：0.65

MS(ESI,m/z)：495.1[游离形式M-H]^-

¹H-NMR(DMSO-d₆/TFA-d)δ：8.75(1H、d、J＝7.2Hz)、8.10(2H、brs)、7.28-7.26(2H、m)、7.17(1H、brs)、5.01(2H、brs)、4.43(1H、q,J＝7.2Hz)、3.98-4.01(1H、m)、2.78-3.18(8H、m)。

(3)

[化63]

将(9R,12R)-12-氨基-3,8,11-三氧代-1-苯基-9-(磺酸根合甲基)-2-氧代-4,7,10-三氮杂十三烷-13-磺酸二钾(224mg)和2-(4,7,10-三(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基)乙酸(236mg)的DMF(4.5mL)溶液在室温下搅拌20分钟后，添加DIEA(0.14mL)和HBTU(157mg)并搅拌1小时。添加水(0.1mL)和乙酸乙酯(13.5mL)并搅拌后，滤取所析出的固体，在减压下蒸馏去除溶剂后，添加水(3mL)和乙酸乙酯(3mL)，分取水层。用乙酸乙酯(3mL)清洗后，添加饱和碳酸氢钠水溶液(2mL)，将溶液填充至反相系硅胶柱(玻璃柱内径：10.5cm、Daisogel-SR120-40/60-ODS-RPS:400g)，在常压下依次用饱和碳酸钠水溶液(6mL)、水(6ml)、含0.1％甲酸的水(6mL)、含0.1％甲酸/20％乙腈的水(6mL)、含0.1％甲酸/40％乙腈的水(12mL)、以及含0.1％甲酸/60％乙腈的水(12mL)进行洗脱，得到白色固体形式的(9R,12R)-3,8,11-三氧代-1-苯基-9-(磺基甲基)-12-(2-(4,7,10-三(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基)乙酰胺)-2-氧代-4,7,10-三氮杂十三烷-13-磺酸(265mg)。

MS(ESI,m/z)：1151[M+H]⁺

¹H-NMR(D₂O)δ：7.49-7.35(5H、m)、5.10(2H、s)、4.35-2.82(34H、m)、1.57-1.38(27H、m)。

(4)

[化64]

向不锈钢管中添加10％钯碳(26mg)、(9R,12R)-3,8,11-三氧代-1-苯基-9-(磺基甲基)-12-(2-(4,7,10-三(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基)乙酰胺)-2-氧代-4,7,10-三氮杂十三烷-13-磺酸(244mg)、水(0.15mL)和甲醇(3mL)，在0.9MPa的氢气气氛下，在室温下搅拌2小时。滤去不溶物，在减压下蒸馏去除溶剂，得到白色固体形式的(R)-3-((2-氨基乙基)氨基)-3-氧代-2-((R)-3-磺基-2-(2-(4,7,10-三(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基)乙酰胺)丙烷酰胺)丙烷-1-磺酸(209mg)。

MS(ESI,m/z)：917[M+H]⁺

¹H-NMR(D₂O)δ：3.83-3.25(16H、m)、3.18-2.78(18H、m)、1.51-1.45(27H、m)。

参考例7

(1-A-1)

[化65]

将溴化钾(60.2g)、水(300mL)、氢溴酸(40mL)和(S)-2-氨基-5-(苯甲基氧基)-5-氧代戊酸(40.0g)的混合物冷却至3℃，耗费1小时50分钟滴加亚硝酸钠(23.3g)的水(60mL)溶液，进一步搅拌40分钟。添加硫酸(10mL)并搅拌10分钟后，添加乙酸乙酯(400mL)并分取有机层，用水(400mL)进行2次清洗，用无水硫酸钠进行干燥后，在减压下浓缩溶剂。利用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯＝100/0～50/50)进行提纯，得到无色油状物形式的(S)-5-(苯甲基氧基)-2-溴-5-氧代戊酸(36.1g)。

MS(ESI,m/z)：299[M-H]^-

¹HNMR(CDCl₃,300MHz)δ：7.38-7.33(4H、m)、5.15(2H、s)、4.42(1H、dd、J＝8.6,5.9Hz)、2.67-2.59(2H、m)、2.53-2.25(2H、m)。

光学纯度：97％ee

(1-A-2)

[化66]

在4℃下，耗费30分钟向(S)-5-(苯甲基氧基)-2-溴-5-氧代戊酸(36.1g)、氯仿(72.0mL)和己烷(72.0mL)的混合物中滴加2,2,2-三氯乙酰亚胺酸叔丁酯(43.0mL)和己烷(72mL)的混合液后，耗费5分钟添加三氟化硼二乙醚络合物(1.51mL)，进一步搅拌1小时。添加碳酸氢钠(10g)并搅拌1小时后，滤去不溶物，在减压下蒸馏去除溶剂。将所得残渣用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯＝100/0～85/15)进行提纯，得到无色油状物形式的2-溴戊二酸(S)-O⁵-苯甲酯-O¹-叔丁酯(39.0g)。

¹HNMR(CDCl₃,300MHz)δ：7.37(5H、s)、5.14(2H、s)、4.24(1H、dd、J＝8.6,5.9Hz)、2.60-2.52(2H、m)、2.44-2.18(2H、m)、1.52(9H、s)。

光学纯度：94％ee

(1-A-3)

[化67]

在室温下，耗费30分钟向1,4,7-三氮杂环壬烷(41.1g)的氯仿(200mL)溶液中滴加2-溴戊二酸O⁵-苯甲酯-O¹-叔丁酯(38.0g)的氯仿(380mL)溶液，进一步在室温下搅拌19小时。向反应混合物中添加水(400mL)，并分取有机层，将水层用氯仿(200mL)进行萃取。将有机层用无水硫酸钠进行干燥，在减压下蒸馏去除溶剂。将所得残渣用硅胶柱色谱法(二氯甲烷/乙醇＝100/0～99/1)进行提纯，得到无色油状物形式的2-(1,4,7-三氮杂环壬烷-1-基)戊二酸(R)-O⁵-苯甲酯-O¹-叔丁酯(23.0g)。

MS(ESI,m/z)：406[M+H]⁺

¹HNMR(CDCl₃,300MHz)δ：7.34(5H、s)、5.13(2H、s)、3.22(1H、dd、J＝8.6,6.6Hz)、2.87-2.62(12H、m)、2.61-2.51(2H、m)、2.11-1.85(4H、m)、1.46(9H、s)。

(1-A-4)

[化68]

在3℃下，向2-(1,4,7-三氮杂环壬烷-1-基)戊二酸(R)-O⁵-苯甲酯-O¹-叔丁酯(23.0g)的乙腈(230mL)溶液中添加碳酸钾(19.6g)和溴乙酸叔丁酯(16.5mL)，在室温下搅拌5小时。滤去不溶物，在减压下蒸馏去除溶剂，将所得残渣用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯＝100/0～85/15)进行提纯，得到无色油状物形式的2-(4,7-双(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)-1,4,7-三氮杂环壬烷-1-基)戊二酸(R)-O⁵-苯甲酯-O¹-叔丁酯(30.7g)。

MS(ESI,m/z)：634[M+H]⁺

¹HNMR(CDCl₃,300MHz)δ：7.35(5H、s)、5.13(2H、s)、3.28(4H、s)、3.18(1H、dd、J＝8.9,6.3Hz)、2.98-2.65(12H、m)、2.65-2.44 2H、m)、2.08-1.81(2H、m)、1.44(27H、s)。

光学纯度：96％ee

(1-A-5)

[化69]

向高压釜中添加2-(4,7-双(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)-1,4,7-三氮杂环壬烷-1-基)戊二酸(R)-O⁵-苯甲酯-O¹-叔丁酯(30.6g)、四氢呋喃(150mL)和氢氧化钯/碳(6.1g)，在5.0MPa的氢气气氛下，在室温下搅拌3小时。将不溶物用硅藻土过滤，在减压下蒸馏去除溶剂，得到黑色油状物。向所得油状物中添加乙酸乙酯(150mL)和活性碳(10g)并搅拌后，滤去不溶物，在减压下蒸馏去除溶剂，得到淡黄色固体形式的(R)-4-(4,7-双(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)-1,4,7-三氮杂环壬烷-1-基)-5-(叔丁氧基)-5-氧代戊酸(24.2g)。

LC/MS rt(分钟)：1.34

MS(ESI,m/z)：544.5[M+H]⁺

¹HNMR(CDCl₃,300MHz)δ：3.38(4H、s)、3.32(1H、dd、J＝9.8,4.0Hz)、3.19-2.93(8H、m)、2.82(4H、s)、2.74-2.64(1H、m)、2.57-2.47(1H、m)、2.07-1.89(2H、m)、1.48(9H、s)、1.45(18H、s)。

光学纯度：98％ee

(1-B-1)

[化70]

向5-氧代四氢呋喃-2-羧酸(S)-叔丁酯(5.0g)的四氢呋喃(20mL)溶液中添加8.0M氢氧化钾水溶液(3.36mL)，以40℃搅拌1小时。添加水(23.5mL)并搅拌2小时后，以45℃搅拌1.5小时。添加8.0M氢氧化钾水溶液(0.67mL)和水(4.71mL)并搅拌2.5小时，在减压下蒸馏去除溶剂。向所得固体中添加N,N′-二甲基甲酰胺(20mL)，并进行搅拌，进一步添加4-溴甲基联苯(5.98g)，搅拌16小时。将反应混合物添加至水(150mL)中，用乙酸乙酯(50mL)萃取2次后，将有机层用无水硫酸钠进行干燥，在减压下蒸馏去除溶剂。使用硅胶柱色谱(CHROMATOREX(FUJI SILYSIA LTD)、己烷/乙酸乙酯＝100/0～85/15)，对所得粗产物进行提纯，得到白色固体(6.0g)。将所得固体(5.2g)的乙酸乙酯(8mL)溶液以70℃进行搅拌而使其溶解后，添加己烷(72mL)，在室温下搅拌4小时。滤取所析出的固体，用己烷清洗后，进行减压干燥，得到白色固体形式的2-羟基戊二酸(S)-O⁵-([1,1′-联苯]-4-基甲基)酯-O¹-叔丁酯(4.28g)。

LC/MS rt(分钟)：1.78

MS(ESI,m/z)：371.3[M+H]⁺

¹H-NMR(CDCl₃)δ：7.62-7.56(4H、m)、7.48-7.41(4H、m)、7.39-7.32(1H、m)、5.17(2H、s)、4.13-4.07(1H、m)、2.87(1H、d、J＝5.3Hz)、2.63-2.43(2H、m)、2.23-2.12(1H、m)、1.98-1.86(1H、m)、1.49(9H、s)。

光学纯度：100％ee

(1-B-2)

[化71]

在0℃下，向2-羟基戊二酸(S)-O⁵-([1,1′-联苯]-4-基甲基)酯-O¹-叔丁酯(1.0g)的二氯甲烷(5mL)溶液中添加4-甲基吗啉(594μL)和氯甲烷磺酰氯(436μL)，并搅拌30分钟。添加水(20mL)后，分取有机层，用无水硫酸钠进行干燥后，在减压下蒸馏去除溶剂，得到淡黄色油状物形式的2-(((氯甲基)磺酰基)氧基)戊二酸(S)-O⁵-([1,1′-联苯]-4-基甲基)酯-O¹-叔丁酯(1.46g)。

LC/MS rt(分钟)：1.96

MS(ESI,m/z)：484.2[M+H]⁺

¹H-NMR(CDCl₃)δ：7.60-7.59(4H、m)、7.48-7.41(4H、m)、7.38-7.34(1H、m)、5.19(2H、s)、5.09(1H、dd、J＝8.3,4.3Hz)、4.73(2H、dd、J＝17.5,12.2Hz)、2.68-2.50(2H、m)、2.43-2.15(2H、m)。

(1-B-3)

[化72]

向2,2′-(1,4,7-三氮杂环壬烷-1,4-二基)二乙酸二叔丁酯(89mg)的乙腈(1mL)溶液中添加碳酸钾(57mg)，并搅拌5分钟。向所得混合物中添加2-(((氯甲基)磺酰基)氧基)戊二酸(S)-O⁵-([1,1′-联苯]-4-基甲基)酯-O¹-叔丁基-2-叔丁酯(100mg)的乙腈(1mL)溶液，搅拌20小时。添加水(2mL)后，用乙酸乙酯(3mL)进行2次萃取，分取有机层。在减压下蒸馏去除溶剂，使用硅胶柱色谱(KP-NH(biotage公司)、己烷/乙酸乙酯＝100/0～80/20)，对残渣进行提纯，得到淡黄色油状物形式的2-(4,7-双(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)-1,4,7-三氮杂环壬烷-1-基)戊二酸(R)-O⁵-([1,1′-联苯]-4-基甲基)酯-O¹-叔丁酯(126mg)。

LC/MS rt(分钟)：1.96

MS(ESI,m/z)：710.5[M+H]⁺

¹H-NMR(CDCl₃)δ：7.62-7.56(4H、m)、7.48-7.41(4H、m)、7.39-7.32(1H、m)、5.17(2H、s)、3.28(4H、s)、3.19(1H、dd、J＝8.9,6.3Hz)、2.98-2.67(12H、m)、2.65-2.46(2H、m)、2.08-1.84(2H、m)、1.44(27H、s)。

光学纯度：98.9％ee

(1-B-4)

[化73]

向不锈钢管中添加10％氢氧化钯碳(340mg)和2-(4,7-双(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)-1,4,7-三氮杂环壬烷-1-基)戊二酸(R)-O⁵-([1，1′-联苯]-4-基甲基)酯-O¹-叔丁酯(1.71g)的四氢呋喃(17mL)溶液，在0.9MPa的氢气气氛下，在室温下搅拌4小时。滤去不溶物，在减压下蒸馏去除溶剂。向所得黑色油状物中添加乙酸乙酯(8.5mL)和活性炭(510mg)，在室温下搅拌15分钟。使用硅藻土滤去不溶物，在减压下蒸馏去除溶剂，得到褐色油状物(1.49g)。向所得油状物(500mg)中添加水(10mL)溶液后，在冰冷下搅拌30分钟，滤去不溶物。将所得滤液用氯仿(10mL)进行2次萃取，在减压下蒸馏去除溶剂，得到黄色油状物形式的(R)-4-(4，7-双(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)-1，4，7-三氮杂环壬烷-1-基)-5-(叔丁氧基)-5-氧代戊酸(456mg)。

LC/MS rt(分钟)：1.34

MS(ESI，m/z)：544.5[M+H]⁺

(2)

[化74]

将(R)-4-(4，7-双(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)-1，4，7-三氮杂环壬烷-1-基)-5-(叔丁氧基)-5-氧代戊酸(22.0g)、DMAc(150mL)、DIEA(16.9mL)和(R)-2-氨基-3-((2-(((苯甲基氧基)羰基)氨基)乙基)氨基)-3-氧代丙烷-1-磺酸(14.7g)的混合物在室温下搅拌20分钟后，添加HBTU(16.9g)，在室温下搅拌1.5小时。冷却至7℃为止，然后添加饱和氯化钠水溶液(600mL)和乙酸乙酯(600mL)，并进行搅拌。分取有机层，并用饱和碳酸氢钠水溶液(600mL)进行2次清洗，用硫酸钠进行干燥后，在减压下蒸馏去除溶剂，得到黄色固体形式的(R)-3-((2-(((苯甲基氧基)羰基)氨基)乙基)氨基)-2-((R)-4-(4，7-双(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)-1，4，7-三氮杂环壬烷-1-基)-5-(叔丁氧基)-5-氧代戊酰胺)-3-氧代丙烷-1-磺酸(37.2g)。

LC/MS rt(分钟)：1.45

MS(ESI，m/z)：871[M+H]⁺

¹H-NMR(CDCl₃，300MHz)δ：7.52(1H、brs)、7.30(5H、m)、6.10(1H、brs)、5.06(2H、brs)、4.84(1H、brs)、3.80-1.67(29H、m)、1.47-1.41(27H、m)。

HPLC(Waters BEH C18、甲酸系、梯度循环：0分钟(A液/B液＝50/50)、15分钟(A液/B液＝0/100)、18分钟(A液/B液＝0/100)、流速：0.4mL/分钟))rt(分钟)：8.95

(3)

[化75]

向高压釜中投入氢氧化钯碳(3.7g)、乙醇(250mL)和(R)-3-((2-(((苯甲基氧基)羰基)氨基)乙基)氨基)-2-((R)-4-(4，7-双(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)-1，4，7-三氮杂环壬烷-1-基)-5-(叔丁氧基)-5-氧代戊酰胺)-3-氧代丙烷-1-磺酸(37.0g)，在4.0MPa的氢气气氛下搅拌3小时。滤去不溶物，在减压下蒸馏去除溶剂。向所得油状物中添加乙醇(150mL)和活性碳(8g)，在室温下搅拌30分钟后，滤去不溶物，在减压下蒸馏去除溶剂，得到黑色固体形式的(R)-3-((2-氨基乙基)氨基)-2-((R)-4-(4,7-双(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)-1,4,7-三氮杂环壬烷-1-基)-5-(叔丁氧基)-5-氧代戊酰胺)-3-氧代丙烷-1-磺酸(30.0g)。

LC/MS rt(分钟)：1.13

MS(ESI,m/z)：737[M+H]⁺

¹H-NMR(CDCl₃,300MHz)δ：7.72(1H、brs)、4.83(1H、brs)、3.75-1.82(31H、m)、1.46(27H、s)。

HPLC(Waters BEH、甲酸系、梯度循环：0分钟(A液/B液＝50/50)、7分钟(A液/B液＝40/60)、15分钟(A液/B液＝0/100)、流速：0.4mL/分钟))rt(分钟)：6.70

参考例8

[化76]

(1)向6-氧代庚酸(99.2g)的甲醇(1L)溶液中添加浓硫酸(20mL)，加热回流4小时。将反应混合物冷却至室温后，在减压下蒸馏去除溶剂，并添加水(1L)和乙酸乙酯(600mL)。分取有机层，用5％碳酸氢钠水溶液(600mL)和饱和氯化钠水溶液(600mL)进行清洗，在减压下蒸馏去除溶剂，得到(O1)(95.2g)。

TLC Rf：0.45(己烷/乙酸乙酯＝2/1)

(2)向2-氨基烟醛(133g)和甲醇(500mL)的混合物中添加(O1)(189g)和甲醇(600mL)后，添加吡咯烷(100mL)，并加热回流8小时。将反应混合物冷却至室温为止，在减压下蒸馏去除溶剂后，添加甲苯(100mL)，在减压下蒸馏去除溶剂。向所得残渣中添加甲苯(150mL)，以50℃搅拌2小时后，在室温下搅拌3小时，并滤取固体，得到(O2)(149g)。

TLC Rf：0.56(乙酸乙酯/甲醇＝5/1)

LC/MS rt(分钟)：0.73

MS(ESI,m/z)：245.2[M+H]⁺

(3)向高压釜中投入10％钯碳(10.0g)、(O2)(97.5g)和甲醇(250mL)，在5MPa的氢气气氛下搅拌8小时。滤去不溶物，在减压下蒸馏去除溶剂。向所得残渣中添加乙腈(100mL)，滤取固体，得到(O3)(71.5g)。

¹H-NMR(300MHz、CDCl₃)δ：7.05(1H、d、J＝7.5Hz)、6.34(1H、d、7.5Hz)、4.74(1H、brs)、3.66(3H、s)、3.37-3.42(2H、m)、2.68(2H、t、J＝6.0Hz)、2.52-2.57(2H、m)、2.30-2.37(2H、m)、1.90(2H、tt、J＝5.7,6.0Hz)、1.63-1.70(4H、m)。

HPLC(Waters 600E系统(Waters公司)(柱：CAPCELL PAK C18MG 4.6x150mm(资生堂株式会社)、溶剂：A液＝甲酸:水(1:1000)、B液＝甲酸:甲醇:乙腈(1:800:200)、梯度循环：0分钟(A液/B液＝80/20)、10分钟(A液/B液＝0/100)、15分钟(A液/B液＝0/100)、流速：1.0mL/分钟)rt(分钟)：8.06

(4)向(O3)(70,0g)中加入甲醇(210mL)，以40℃进行加热溶解后，耗费15分钟滴加氢氧化钠(16.9g)和水(105mL)的混合物，以40℃搅拌1小时。在减压下蒸馏去除溶剂，添加水(210mL)，加热至40℃，以保持50℃以下的方式滴加浓盐酸，直至pH达到5为止。添加水(50mL)，并冷却至室温为止，放置一昼夜。滤取固态物，得到(O4)(62.2g)。

LC/MS rt(分钟)：0.62

MS(ESI,m/z)：235.2[M+H]⁺

HPLC(Waters 600E系统(Waters公司)(柱：CAPCELL PAK C18MG 4.6x150mm(资生堂株式会社)、溶剂：A液＝甲酸:水(1:1000)、B液＝甲酸:甲醇:乙腈(1:800:200)、梯度循环：0分钟(A液/B液＝80/20)、10分钟(A液/B液＝0/100)、15分钟(A液/B液＝0/100)、流速：1.0mL/分钟)rt(分钟)：7.03

(5)向(2S)-3-氨基-2-((4-(4-((2-(苯甲基氧基羰基氨基)乙基)氨基)-4-氧代丁氧基)-2,6-二甲基苯基)磺酰基氨基)丙酸甲酯(7.40g)、(O4)(3.37g)、DMF(50mL)和DIEA(3.86mL)的混合物中一点点地添加HBTU(4.98g)，在室温下搅拌2小时。向反应混合物中添加5％碳酸氢钠水溶液(200mL)和乙酸乙酯(200mL)，在室温下搅拌10分钟。分取有机层，用饱和氯化钠水溶液进行3次清洗，用无水硫酸钠进行干燥后，在减压下蒸馏去除溶剂。向所得残留物中添加乙酸乙酯(50mL)，滤取固态物，得到(O5)(9.20g)。

LC/MS rt(分钟)：1.12

MS(ESI,m/z)：781.5[M+H]⁺,779.6[M-H]^-

(6)向(O5)(7.20g)和10％Pd/C(300mg)中添加甲醇(40mL)，在氢气气氛下，在室温下搅拌3小时。滤去不溶物，在减压下蒸馏去除溶剂。向所得残留物中添加甲苯(50mL)，在减压下蒸馏去除溶剂，得到(O6)(5.45g)。

LC/MS rt(分钟)：0.73

MS(ESI,m/z)：647.4[M+H]⁺

(7)向(O6)(120mg)、Fmoc-磺丙氨酸(145mg)、DMF(2mL)和DIEA(140μL)溶液中添加HBTU(141mg)的DMF(1.5mL)溶液，在室温下搅拌20分钟。添加水(2mL)，利用制备HPLC进行提纯，得到(O7)(87.7mg)。

LC/MS(LCMS-2010EV(岛津制作所)(柱：SunFire C18 4.6x150mm(Waters公司)、溶剂：A液＝0.1％甲酸/水、B液＝0.1％甲酸/甲醇:乙腈(4:1)、梯度循环：0分钟(A液/B液＝80/20)、10分钟(A液/B液＝0/100)、15分钟(A液/B液＝0/100)、流速1mL/分钟)rt(分钟)：11.83

MS(ESI,m/z)：1020.25[M+H]⁺,1018.50[M-H]^-

[化77]

(8)向(O7)(28.1mg)的DMF(0.5mL)溶液中添加二乙胺(0.5mL)，在室温下搅拌1.5小时。在减压下蒸馏去除溶剂，添加DMF(400μL)和DIEA(20μL)后，添加1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸三叔丁酯(31.6mg)、DMF(150μL)、DIEA(20μL)和HBTU(20.9mg)的DMF(150μL)溶液，在室温下搅拌45分钟。添加水(500μL)，用己烷/乙酸乙酯(1/1)(0.5mL)进行3次萃取后，利用制备HPLC进行提纯，得到(P1)(19.6mg)。

LC/MS rt(分钟)：1.12

MS(ESI,m/z)：1352.5[M+H]⁺,1350.6[M-H]^-

HPLC(Waters 600E系统(Waters公司)(柱：SunFire C18OBD 4.6x150mm(Waters公司)、溶剂：A液＝甲酸:水(1:1000)、B液＝甲酸:甲醇:乙腈(1:800:200)、梯度循环：0分钟(A液/B液＝80/20)、10分钟(A液/B液＝0/100)、15分钟(A液/B液＝0/100)、流速：1.0mL/分钟)rt(分钟)：9.71

(9)向(P1)(11.8mg)中添加THF(1.4mL)、水(200μL)和3mol/L氢氧化锂水溶液(200μL)，在室温下搅拌1.5小时。添加TFA，在减压下蒸馏去除溶剂。向所得残渣中添加TFA/三乙基硅烷(95/5)(1mL)，在室温下搅拌100分钟。在减压下蒸馏去除溶剂，添加水/乙腈(2/1)(1.8mL)和甲酸(1.8μL)，利用制备HPLC进行提纯，得到(P2)(化合物A)(8.9mg)。

LC/MS rt(分钟)：0.75

MS(ESI,m/z)：1170.4[M+H]⁺,585.9[M+2H]²⁺,1168.4[M-H]^-

HPLC(Waters 600E系统(Waters公司)(柱：SunFire C18OBD 4.6x150mm(Waters公司)、溶剂：A液＝甲酸:水(1:1000)、B液＝甲酸:甲醇:乙腈(1:800:200)、梯度循环：0分钟(A液/B液＝80/20)、10分钟(A液/B液＝0/100)、15分钟(A液/B液＝0/100)、流速：1.0mL/分钟)rt(分钟)：8.75

参考例9

[化78]

(1)耗费10分钟在5℃以下向L-谷氨酸-γ-苯甲酯(5.0g)、水(10mL)、溴化钠(7.6g)和氢溴酸(6mL)的混合物中添加亚硝酸钠(2.6g)，以5℃搅拌2小时。向反应混合物中添加二异丙醚和浓硫酸(2mL)，分取有机层，依次用水和饱和氯化钠水溶液进行清洗后，用无水硫酸钠进行干燥。在减压下蒸馏去除溶剂后，将所得残渣用硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯＝1/1)进行提纯，得到(Aa1)(3.1g)。

LC/MS rt(分钟)：1.32

MS(ESI,m/z)：301.1[M+H]⁺

¹H-NMR(300MHz、CDCl₃)δ：7.31-7.38(5H、m)、5.1(2H、s)、4.41(1H、dd、J＝6.0、7.8Hz)、2.58-2.63(2H、m)、2.25-2.50(2H、m)。

(2)在室温下耗费20分钟向(Aa1)(3.1g)的氯仿(15mL)溶液中添加2,2,2-三氯乙酰亚胺酸叔丁酯(4.3mL)和己烷(12mL)的混合物。添加DMAc(1.5mL)和BF₃·OEt₂(220μL)，在室温下搅拌40小时后，在减压下蒸馏去除溶剂，用硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯＝95/5～85/15)进行提纯，得到(Aa2)(2.84g)。

¹H-NMR(300MHz、CDCl₃)δ：7.31-7.38(5H、m)、5.14(2H、s)、4.24(1H、dd、J＝6.0、8.7Hz)、2.53-2.59(2H、m)、2.19-2.43(2H、m)、1.47(9H、s)。

(3)耗费90分钟向1,4,7-三氮杂环壬烷(1.84g)的氯仿(60mL)溶液中添加(Aa2)(1.70g)的氯仿(50mL)溶液，在室温下搅拌3天。将溶剂在减压下进行蒸馏去除，用硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯＝50/50～0/100之后、乙酸乙酯/甲醇＝80/20)进行提纯，得到(Aa3)(0.76g)。

LC/MS rt(分钟)：0.91

MS(ESI,m/z)：406.5[M+H]⁺

(4)向(Aa3)(0.76g)、DMAc(7mL)和碳酸钾(607mg)的混合物中添加溴乙酸叔丁酯(580μL)，在室温下搅拌2小时。添加乙酸乙酯(30mL)和水(30mL)，分取有机层，依次用水(30mL)清洗2次、用饱和氯化钠水溶液(30mL)清洗1次，用无水硫酸钠使其干燥。在减压下蒸馏去除溶剂，将所得残渣用硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯＝95/5～60/40)进行提纯，得到(Aa4)(1.04g)。

LC/MS rt(分钟)：1.63

MS(ESI,m/z)：634.7[M+H]⁺

(5)向密封管中投入(Aa4)(0.28g)、异丙醇(20mL)、水(0.5mL)和10％钯碳(0.10g)，在0.5MPa的氢气气氛下搅拌7小时。滤去不溶物，在减压下蒸馏去除溶剂，得到(Aa5)(0.24g)。

LC/MS rt(分钟)：1.34

MS(ESI,m/z)：544.7[M+H]⁺

(6)向(Aa5)(94.9mg)、(R)-2-氨基-3-((2-(4-(4-(N-((S)-1-甲氧基-1-氧代-3-(5-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)戊酰胺)丙烷-2-基)氨磺酰基)-3,5-二甲基苯氧基)丁酰胺)乙基)氨基)-3-氧代丙烷-1-磺酸(104mg)、DMF(0.8mL)、N,N-二异丙基乙胺(61μL)的混合物中添加HBTU(64.5mg)，在室温下搅拌35分钟。添加水(1.1mL)和乙腈(0.8mL)并进行搅拌后，利用制备HPLC进行提纯，得到(Aa6)(151mg)。

LC/MS rt(分钟)：1.28

MS(ESI,m/z)：1324.2[M+H]⁺,1322.2[M-H]^-

HPLC(Waters 600E系统(Waters公司)(柱：CAPCELL PAK C18MG 4.6x150mm(资生堂株式会社)、溶剂：A液＝甲酸:水(1:1000)、B液＝甲酸:甲醇:乙腈(1:800:200)、梯度循环：0分钟(A液/B液＝80/20)、10分钟(A液/B液＝0/100)、15分钟(A液/B液＝0/100)、流速：1.0mL/分钟)rt(分钟)：11.82

(7)向(Aa6)(73mg)中添加浓盐酸(2.5mL)，在室温下搅拌2天后，进行减压浓缩。用50％的含水乙腈(2mL)稀释后，利用制备HPLC进行提纯，得到(Aa7)(化合物B)(33.3mg)。

LC/MS rt(分钟)：0.77

MS(ESI,m/z)：1141.8[M+H]⁺,1139.8[M-H]^-

HPLC(Waters 600E系统(Waters公司)(柱：CAPCELL PAK C18MG 4.6x150mm(资生堂株式会社)、溶剂：A液＝甲酸:水(1:1000)、B液＝甲酸:甲醇:乙腈(1:800:200)、梯度循环：0分钟(A液/B液＝80/20)、10分钟(A液/B液＝0/100)、15分钟(A液/B液＝0/100)、流速：1.0mL/分钟)rt(分钟)：9.37

参考例10

本参考例中，使用了通过参考例8得到的化合物A和通过参考例9得到的化合物B。

(A)向化合物A(8.5μg)和0.2mol/L乙酸钠缓冲溶液(pH4.0)(1.5mL)的混合液中添加[¹¹¹In]氯化铟溶液(80MBq、100μL)。以100℃加热15分钟后，在室温下放置5分钟，得到[¹¹¹In]-(化合物A)。利用反相TLC(Whatman、KC18F、展开溶剂：甲醇/0.5mol/L乙酸铵水溶液(50/50))进行分析的结果，放射标记化合物的Rf值为0.4。刚制备后以及室温24小时后的放射化学的纯度均为95％以上。

(B)向化合物A(79μg)、龙胆酸(1.8mg)、0.6mol/L乙酸钠缓冲溶液(pH4.0、120μL)和0.4mol/L氢氧化钠水溶液(24μL)的混合液中添加[⁹⁰Y]氯化钇溶液(700MBq、240μL)。以100℃加热20分钟后，在室温下放置5分钟，得到[⁹⁰Y]-(化合物A)。利用反相TLC(Whatman、KC18F、展开溶剂：甲醇/0.5mol/L乙酸铵水溶液(50/50))进行分析的结果，放射标记化合物的Rf值为0.4。刚制备后以及室温24小时后的放射化学的纯度均为95％以上。

(C)向化合物A(5.8μg)和0.2mol/L乙酸钠缓冲溶液(pH4.0、219μL)的混合液中添加[⁶⁴Cu]氯化铜溶液(pH5、35MBq、55μL)。以100℃加热15分钟后，在室温下放置5分钟，得到[⁶⁴Cu]-(化合物A)。利用反相TLC(Whatman、KC18F、展开溶剂：甲醇/0.5mol/L乙酸铵水溶液(50/50))进行分析的结果，放射标记化合物的Rf值为0.4。刚制备后以及室温22小时后的放射化学的纯度均为90％以上。

(D)向化合物B(4.2μg)、龙胆酸(1mg)和0.2mol/L乙酸钠缓冲溶液(pH4.0)(5.0μL)的混合液中添加[⁶⁴Cu]氯化铜的0.2mol/L乙酸钠缓冲溶液(pH4.0)(40MBq、155μL)。以100℃加热15分钟后，在室温下放置5分钟，得到[⁶⁴Cu]-(化合物B)。利用反相TLC(Merck、RP-8F_254S、展开溶剂：甲醇/0.5mol/L乙酸铵水溶液(50/50))进行分析的结果，放射标记化合物的Rf值为0.4。刚制备后以及室温24小时后的放射化学的纯度均为90％以上。

实施例1

(1)

[化79]

向(S)-4-(4-(N-(1-(叔丁氧基)-1-氧代-3-(5-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)戊酰胺)丙烷-2-基)氨磺酰基)-3,5-二甲基苯氧基)丁酸(0.500g)、(R)-3-((2-氨基乙基)氨基)-3-氧代-2-(2-(4,7,10-三(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基)乙酰胺)丙烷-1-磺酸(0.711g)、DIEA(0.328mL)和DMAc(5.0mL)的混合物中添加HBTU(0.252g)，并搅拌10分钟后，进一步添加HBTU(0.100g)，搅拌2小时。向反应混合物中添加水(15mL)，并搅拌10分钟后，进一步添加水(10mL)并搅拌30分钟。去除上清的水，向残留物中添加水(10mL)，并搅拌10分钟后，去除上清的水，添加甲醇(10mL)，并在减压下蒸馏去除溶剂。将所得残渣溶解于含12％甲醇的乙酸乙酯(2.26mL)，利用硅胶柱色谱(NH硅胶、甲醇/乙酸乙酯＝3/97～30/70)进行提纯，得到白色非晶固体形式的(R)-3-((2-(4-(4-(N-((S)-1-(叔丁氧基)-1-氧代-3-(5-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)戊酰胺)丙烷-2-基)氨磺酰基)-3,5-二甲基苯氧基)丁酰胺)乙基)氨基)-3-氧代-2-(2-(4,7,10-三(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基)乙酰胺)丙烷-1-磺酸(0.776g)。

MS(ESI,,m/z)：1394[M+H]⁺

¹H-NMR(CDCl₃)δ：8.57-8.29(1H、m)、8.14-8.00(1H、m)、7.10-6.97(2H、m)、6.66(2H、s)、6.33(1H、d、J＝7.3Hz)、6.30-6.22(1H、m)、4.98-4.84(1H、m)、4.74-4.61(1H、m)、4.08-3.94(2H、m)、3.78-1.55(59H、m)、1.51-1.38(27H、m)、1.30(9H、s)。

HPLC(TSK gel ODS-100Z)rt(分钟)：15.84

(2-1)

[化80]

在室温下耗费10分钟向(R)-3-((2-(4-(4-(N-((S)-1-(叔丁氧基)-1-氧代-3-(5-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)戊酰胺)丙烷-2-基)氨磺酰基)-3,5-二甲基苯氧基)丁酰胺)乙基)氨基)-3-氧代-2-(2-(4,7,10-三(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基)乙酰胺)丙烷-1-磺酸(20.0g)中添加TFA/三乙基硅烷(100mL/13.7mL)的混合物，并搅拌7小时。在减压下蒸馏去除TFA，将向所得残留物中添加乙腈(50mL)并在减压下蒸馏去除溶剂的操作反复进行2次。将所得残渣溶解于乙腈(80mL)，在室温下添加TBME(160mL)，并搅拌30分钟。滤取所析出的固体，得到白色固体形式的2,2′,2”-(10-(2-(((R)-1-((2-(4-(4-(N-((S)-1-羧基-2-(5-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)戊酰胺)乙基)氨磺酰基)-3,5-二甲基苯氧基)丁酰胺)乙基)氨基)-1-氧代-3-磺基丙烷-2-基)氨基)-2-氧代乙基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三基)三乙酸(化合物A)的TFA盐(21.3g)。

MS(ESI,m/z)：1170[游离形式M+H]⁺

(2-2)

[化81]

向通过(2-1)得到的固体中添加水(200mL)和碳酸锂(5.0g)，将pH调整至8.3。将反应混合物填充至反相系硅胶柱(玻璃柱内径：10.5cm、Daisogel-SR120-40/60-ODS-RPS：400g)，在常压下依次用含5％甲醇的水(400mL)、含10％甲醇的水(1200mL)、含20％甲醇的水(800mL)、含30％甲醇的水(1600mL)进行洗脱，得到白色非晶固体形式的化合物A的锂盐(12.3g)。

MS(ESI,m/z)：1170[游离形式M+H]⁺

(2-3)

[化82]

向通过(2-2)得到的固体(12.3g)中添加水(120mL)和甲酸(5.0mL)，将反应混合液填充至反相系硅胶柱(玻璃柱内径：10.5cm、Daisogel-SR120-40/60-ODS-RPS：400g)，在常压下依次用含0.1％甲酸和5％乙腈的水(800mL)、含10％乙腈的水(800mL)、含30％乙腈的水(2400mL)进行洗脱，得到白色固体形式的化合物A(11.1g)。

LC/MS rt(分钟)：0.75

MS(ESI,m/z)：1170.4[M+H]⁺,1168.4[M-H]^-

¹H-NMR(D₂O)δ：7.49(1H、d、J＝7.3Hz)、6.71(2H、s)、6.50(1H、d、J＝7.3Hz)、4.67(1H、dd、J＝7.9,5.0Hz)、4.00(2H、t、J＝5.9Hz)、3.93-3.02(34H、m)、2.72(2H、t、J＝6.1Hz)、2.59(2H、t、J＝7.3Hz)、2.34(2H、t、J＝7.3Hz)、2.12-1.80(6H、m)、1.62-1.38(4H、m)。

HPLC(TSK gel ODS-100Z、甲酸系)rt(分钟)：11.17

实施例2

(1)

[化83]

向(S)-4-(4-(N-(1-(叔丁氧基)-3-(5-(8-(叔丁氧基羰基)-5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)戊酰胺)-1-氧代丙烷-2-基)氨磺酰基)-3,5-二甲基苯氧基)丁酸(668mg)、(R)-3-((2-氨基乙基)氨基)-3-氧代-2-(2-(4,7,10-三(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基)乙酰胺)丙烷-1-磺酸(0.719mg)和DIEA(187μL)的NMP(4mL)溶液中添加HBTU(509mg)，在室温下搅拌2小时后，添加至水(50mL)中并进行搅拌。滤取所生成的固态物，利用硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯＝25/75～0/100之后、乙酸乙酯/甲醇＝70/30))进行提纯，得到白色非晶固体形式的(R)-3-((2-(4-(4-(N-((S)-1-(叔丁氧基)-3-(5-(8-(叔丁氧基羰基)-5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)戊酰胺)-1-氧代丙烷-2-基)氨磺酰基)-3,5-二甲基苯氧基)丁酰胺)乙基)氨基)-3-氧代-2-(2-(4,7,10-三(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基)乙酰胺)丙烷-1-磺酸(381mg)。

LC/MS rt(分钟)：1.27

MS(ESI,m/z)：1495[M+H]⁺

(2)

[化84]

向(R)-3-((2-(4-(4-(N-((S)-1-(叔丁氧基)-3-(5-(8-(叔丁氧基羰基)-5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)戊酰胺)-1-氧代丙烷-2-基)氨磺酰基)-3,5-二甲基苯氧基)丁酰胺)乙基)氨基)-3-氧代-2-(2-(4,7,10-三(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基)乙酰胺)丙烷-1-磺酸(250mg)的氯仿(1mL)悬浮液中添加TFA/三乙基硅烷(1/1)(2mL)，在室温下搅拌4小时。在减压下蒸馏去除溶剂，将向所得残留物中添加乙腈(1mL)并在减压下蒸馏去除溶剂的操作反复进行2次。将所得残渣用反相系硅胶柱(Sep-PakC18、Waters公司)、水/甲醇＝100/0～60/40)进行提纯，得到白色固体形式的化合物A(109.9mg)。

LC/MS rt(分钟)：0.75

MS(ESI,m/z)：1170.4[M+H]⁺

实施例3

(1)

[化85]

在冰浴下，向(S)-4-(4-(N-(1-(叔丁氧基)-1-氧代-3-(5-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)戊酰胺)丙烷-2-基)氨磺酰基)-3,5-二甲基苯氧基)丁酸(140mg)、(R)-3-((2-氨基乙基)氨基)-3-氧代-2-((R)-3-磺基-2-(2-(4,7,10-三(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基)乙酰胺)丙烷酰胺)丙烷-1-磺酸(189mg)、DIEA(0.076mL)和DMF(3.0mL)的混合物中添加HBTU(82mg)，在室温下搅拌1小时。向反应混合物中添加水(0.1mL)，在减压下蒸馏去除溶剂。向残渣中添加乙腈(4mL)和饱和氯化钠水溶液(1.5mL)，并分取有机层，将水层用乙腈(3mL)进行2次萃取。在减压下蒸馏去除有机层的溶剂，使用硅胶柱色谱(二醇硅胶(Purif-Pack DIOL 60·m、SHOKO SCIENTIFIC公司)、己烷/乙酸乙酯＝50/50～0/100、氯仿/乙醇＝100/0～80/20)对残渣进行提纯，得到白色非晶固体形式的(R)-3-((2-(4-(4-(N-((S)-1-(叔丁氧基)-1-氧代-3-(5-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)戊酰胺)丙烷-2-基)氨磺酰基)-3,5-二甲基苯氧基)丁酰胺)乙基)氨基)-3-氧代-2-((R)-3-磺基-2-(2-(4,7,10-三(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基)乙酰胺)丙烷酰胺)丙烷-1-磺酸(296mg)。

MS(ESI,m/z)：1545[M+H]⁺

¹H-NMR(D₂O)δ：7.35(1H、d、J＝7.3Hz)、6.80(2H、s)、6.52(1H、d、J＝7.3Hz)、4.63-4.58(1H、m)、4.10-4.02(2H、m)、3.92-3.83(1H、m)、3.75-2.95(33H、m)、2.70(2H、t、J＝6.1Hz)、2.55(6H、s)、2.36(2H、t、J＝7.3Hz)、2.17-2.08(2H、m)、2.07-1.98(2H、m)、1.90(9H、s)、1.88-1.81(2H、m)、1.58-1.12(37H、m)。

(2)

[化86]

向(R)-3-((2-(4-(4-(N-((S)-1-(叔丁氧基)-1-氧代-3-(5-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)戊酰胺)丙烷-2-基)氨磺酰基)-3,5-二甲基苯氧基)丁酰胺)乙基)氨基)-3-氧代-2-((R)-3-磺基-2-(2-(4,7,10-三(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基)乙酰胺)丙烷酰胺)丙烷-1-磺酸(262mg)中添加被冷却至0℃的6mol/L盐酸(1mL)，在室温下搅拌12.5小时。用冰浴冷却后，一边将内部温度保持在13℃以下，一边耗费10分钟添加5mol/L氢氧化钠水溶液(1mL)，进一步添加乙酸钠三水合物(172mg)。将所得反应混合物填充至反相系硅胶柱(Waters Sep-Pak C18、Waters公司)中，在常压下依次用含0.1％甲酸的水(12mL)、含0.1％甲酸·5％乙腈的水(6mL)、含0.1％甲酸·10％乙腈的水(6mL)、含0.1％甲酸·15％乙腈的水(6mL)、含0.1％甲酸·20％乙腈的水(6mL)、含0.1％甲酸·25％乙腈的水(6mL)、含0.1％甲酸·30％乙腈的水(6mL)、含0.1％甲酸·35％乙腈的水(6mL)、以及含0.1％甲酸·40％乙腈的水(6mL)进行洗脱，并在减压下蒸馏去除溶剂，从而得到无色固体形式的2,2′,2”-(10-((4R,7R)-16-(4-(N-((S)-1-羧基-2-(5-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)戊酰胺)乙基)氨磺酰基)-3,5-二甲基苯氧基)-2,5,8,13-四氧代-4,7-双(磺基甲基)-3,6,9,12-四氮杂十六烷基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三基)三乙酸(159mg)。

MS(ESI,m/z)：1321[M+H]⁺

¹H-NMR(D₂O)δ：7.52(1H、d、J＝7.3Hz)、6.76(2H、s)、6.53(1H、d、J＝7.3Hz)、4.68-4.61(1H、m)、4.04(2H、t、J＝6.1Hz)、3.99-3.10(38H、m)、2.74(2H、t、J＝6.1Hz)、2.61(2H、t、J＝7.4Hz)、2.54(6H、s)、2.33(2H、t、J＝7.3Hz)、1.95(6H、ddt、J＝42.9,19.8,6.6Hz)、1.60-1.35(4H、m)。

实施例4

(1)

[化87]

向通过参考例3(3)得到的包含(S)-4-(4-(N-(1-(叔丁氧基)-1-氧代-3-(5-(8-((2,2,5,7,8-五甲基色满-6-基)磺酰基)-5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)戊酰胺)丙烷-2-基)氨磺酰基)-3,5-二甲基苯氧基)丁酸的反应混合物中添加(R)-3-((2-氨基乙基)氨基)-3-氧代-2-(2-(4,7,10-三(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基)乙酰胺)丙烷-1-磺酸(143mg)和二异丙基乙胺(66.3μL)，在室温下搅拌20分钟后，添加HBTU(70.9mg)。在室温下搅拌21小时后，向反应液中添加水，并搅拌3小时。通过倾析操作而去除水层后，添加水并进行悬浮搅拌，滤取固体。将固体用硅胶柱色谱(氯仿/甲醇)进行提纯，得到白色固体形式的(R)-3-((2-(4-(4-(N-((S)-1-(叔丁氧基)-1-氧代-3-(5-(8-((2,2,5,7,8-五甲基色满-6-基)磺酰基)-5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)戊酰胺)丙烷-2-基)氨磺酰基)-3,5-二甲基苯氧基)丁酰胺)乙基)氨基)-3-氧代-2-(2-(4,7,10-三(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基)乙酰胺)丙烷-1-磺酸(83.0mg)。

LC/MS rt(分钟)：1.75

MS(ESI,m/z)：1662.1[M+H]⁺

¹H-NMR(CDCl₃)δ：8.60-8.48(m、1H)、7.72-7.54(m、1H)、7.18(d、1H、J＝7.6Hz)、6.66(s,2H)、6.56(d、1H、J＝7.6Hz)、6.18-6.07(m、1H)、5.79-5.69(m、1H)、4.81-4.69(m、1H)、4.12-2.47(m、45H)、2.42-2.28(m、4H)、2.14-1.12(m、67H)。

(2)

[化88]

向(R)-3-((2-(4-(4-(N-((S)-1-(叔丁氧基)-1-氧代-3-(5-(8-((2,2,5,7,8-五甲基色满-6-基)磺酰基)-5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)戊酰胺)丙烷-2-基)氨磺酰基)-3,5-二甲基苯氧基)丁酰胺)乙基)氨基)-3-氧代-2-(2-(4,7,10-三(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基)乙酰胺)丙烷-1-磺酸(20mg)中添加三氟乙酸(0.4mL)和三乙基硅烷(19.2μL)的混合溶液，在室温下搅拌24小时后，并在减压下蒸馏去除溶剂。向所得残渣中添加TBME(5mL)，滤取固体，得到白色固体形式的化合物A的TFA(21.4mg)。

LC/MS rt(分钟)：0.70

MS(ESI,m/z)：1170.9[M+H]⁺,1168.9[M-H]^-

实施例5

(1)

[化89]

利用与实施例4(1)相同的方法，使通过参考例4(3)得到的包含(S)-4-(4-(N-(1-(叔丁氧基)-1-氧代-3-(5-(8-((2,2,4,6,7-五甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)磺酰基)-5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)戊酰胺)丙烷-2-基)氨磺酰基)-3,5-二甲基苯氧基)丁酸的反应混合物与(R)-3-((2-氨基乙基)氨基)-3-氧代-2-(2-(4,7,10-三(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基)乙酰胺)丙烷-1-磺酸(21.3mg)发生反应，得到白色固体(56.2mg)形式的(R)-3-((2-(4-(4-(N-((S)-1-(叔丁氧基)-1-氧代-3-(5-(8-((2,2,4,6,7-五甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)磺酰基)-5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)戊酰胺)丙烷-2-基)氨磺酰基)-3,5-二甲基苯氧基)丁酰胺)乙基)氨基)-3-氧代-2-(2-(4,7,10-三(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基)乙酰胺)丙烷-1-磺酸。

LC/MS rt(分钟)：1.68

MS(ESI,m/z)：1648.1[M+H]⁺

¹H-NMR(CDCl₃)δ：8.59-8.46(m、1H)、7.74-7.64(m、1H)、7.59-7.46(m、1H)、7.19(d、1H、J＝7.6Hz)、6.66(s,2H)、6.58(d、1H、J＝7.6Hz)、6.17-6.06(m、1H)、5.77-5.67(m、1H)、4.81-4.70(m、1H)、4.12-2.79(m、30H)、2.74(t、2H、J＝6.3Hz)、2.61(s,6H)、2.56(s,3H)、2.50(s,3H)、2.44-2.30(m、4H)、2.14-1.19(m、65H)。

(2)

[化90]

向(R)-3-((2-(4-(4-(N-((S)-1-(叔丁氧基)-1-氧代-3-(5-(8-((2,2,4,6,7-五甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)磺酰基)-5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)戊酰胺)丙烷-2-基)氨磺酰基)-3,5-二甲基苯氧基)丁酰胺)乙基)氨基)-3-氧代-2-(2-(4,7,10-三(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基)乙酰胺)丙烷-1-磺酸(10mg)中添加三氟乙酸(0.4mL)和三乙基硅烷(19.2μL)的混合溶液，在室温下搅拌24小时后，在减压下蒸馏去除溶剂。向所得残渣中添加TBME(5mL)，并滤取固体，得到白色固体形式的化合物A的TFA(8.2mg)。

LC/MS rt(分钟)：0.70

MS(ESI,m/z)：1170.9[M+H]⁺,1168.9[M-H]^-

实施例6

(1)

[化91]

向(R)-3-((2-氨基乙基)氨基)-2-((R)-4-(4,7-双(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)-1,4,7-三氮杂环壬烷-1-基)-5-(叔丁氧基)-5-氧代戊酰胺)-3-氧代丙烷-1-磺酸(29.5g)、DMAc(150mL)、DIEA(17.4mL)和(S)-4-(4-(N-(1-(叔丁氧基)-1-氧代-3-(5-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)戊酰胺)丙烷-2-基)氨磺酰基)-3,5-二甲基苯氧基)丁酸(23.3g)的混合物中添加HBTU(18.3g)，在室温下搅拌1.5小时。将反应液滴加至被冷却为6℃的饱和氯化铵水溶液(600mL)中，搅拌10分钟。去除上清后，向残渣中添加水(600mL)，并搅拌10分钟，然后再次去除上清，将所得粘性固体溶解于乙醇/氯仿(20/1)(100mL)后，进行减压浓缩。将向残渣中添加乙醇(100mL)并对溶剂进行减压浓缩的操作反复进行2次而去除水后，利用硅胶柱色谱(NH二氧化硅(NH-Sil、Biotage Ltd.)、氯仿/甲醇＝100/0～70/30～20/80)进行提纯，得到白色固体形式的(R)-2-((R)-4-(4,7-双(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)-1,4,7-三氮杂环壬烷-1-基)-5-(叔丁氧基)-5-氧代戊酰胺)-3-((2-(4-(4-(N-((S)-1-(叔丁氧基)-1-氧代-3-(5-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)戊酰胺)丙烷-2-基)氨磺酰基)-3,5-二甲基苯氧基)丁酰胺)乙基)氨基)-3-氧代丙烷-1-磺酸(27.7g)。

LC/MS rt(分钟)：1.40

MS(ESI,m/z)：1365[M+H]⁺

¹H-NMR(CDCl₃,300MHz)δ：7.61(1H、brs)、7.33(1H、brs)、7.23(1H、brs)、6.65(2H、s)、6.52(1H、brs)、6.36(1H、d、J＝7.3Hz)、4.71(1H、m)、3.98(2H、t、J＝6.3Hz)、3.87(1H、brs)、3.60-1.53(57H、m)、1.49-1.42(27H、m)、1.34(9H、s)。

HPLC(Waters BEH C18、甲酸系、梯度循环：0分钟(A液/B液＝30/70)、10分钟(A液/B液＝0/100)、12分钟(A液/B液＝0/100)、流速：0.4mL/分钟))rt(分钟)：4.81

(2)

[化92]

向(R)-2-((R)-4-(4,7-双(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)-1,4,7-三氮杂环壬烷-1-基)-5-(叔丁氧基)-5-氧代戊酰胺)-3-((2-(4-(4-(N-((S)-1-(叔丁氧基)-1-氧代-3-(5-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)戊酰胺)丙烷-2-基)氨磺酰基)-3,5-二甲基苯氧基)丁酰胺)乙基)氨基)-3-氧代丙烷-1-磺酸(15.1g)中添加6mol/L盐酸(300mL)，在室温下搅拌14小时。用冰浴进行冷却后，一边控制使内部温度达到13℃以下，一边耗费1小时20分钟滴加5mol/L氢氧化钠水溶液(300mL)，进一步添加乙酸酐钠(49.5g)，将反应液的pH调整至4.07。将所得反应混合物填充至反相系硅胶柱(玻璃柱内径：10.5cm、Daisogel-SR120-40/60-ODS-RPS：315g)，在常压下依次用水(600mL)、含10％乙腈的水(600mL)、含30％乙腈的水(1800mL)进行洗脱。将含有2,2′-(7-((R)-1-羧基-4-(((R)-1-((2-(4-(4-(N-((S)-1-羧基-2-(5-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)戊酰胺)乙基)氨磺酰基)-3,5-二甲基苯氧基)丁酰胺)乙基)氨基)-1-氧代-3-磺基丙烷-2-基)氨基)-4-氧基丁基)-1,4,7-三氮杂环壬烷-1,4-二基)二乙酸的级分合并，在减压下蒸馏去除溶剂。向所得残渣中添加水(100mL)，在冰冷下一边搅拌一边分4次添加碳酸锂(1.38g)，将反应液的pH调整至8.10后，填充至反相系硅胶柱(玻璃柱内径：10.5cm、Daisogel-SR120-40/60-ODS-RPS：315g)，在常压下依次用水(600mL)、含5％乙腈的水(600mL)、含10％乙腈的水(600mL)、含15％乙腈的水(600mL)、含20％乙腈的水(600mL)、含25％乙腈的水(600mL)进行洗脱，在减压下将含有2,2′-(7-((R)-1-羧基-4-(((R)-1-((2-(4-(4-(N-((S)-1-羧基-2-(5-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)戊酰胺)乙基)氨磺酰基)-3,5-二甲基苯氧基)丁酰胺)乙基)氨基)-1-氧代-3-磺基丙烷-2-基)氨基)-4-氧代丁基)-1,4,7-三氮杂环壬烷-1,4-二基)二乙酸的锂盐的级分进行浓缩。向溶液中添加水(100mL)，在冰浴中一边搅拌一边添加甲酸(2.79mL)，将所得混合物填充至反相系硅胶柱(玻璃柱内径：6.5cm、Daisogel-SR120-40/60-ODS-RPS：150g)，在常压下依次用0.1％甲酸水溶液(300mL)、水(300mL)、含30％乙腈的水(300mL)、含40％乙腈的水(300mL)、含50％乙腈的水(300mL)进行洗脱，收集含有2,2′-(7-((R)-1-羧基-4-(((R)-1-((2-(4-(4-(N-((S)-1-羧基-2-(5-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)戊酰胺)乙基)氨磺酰基)-3,5-二甲基苯氧基)丁酰胺)乙基)氨基)-1-氧代-3-磺基丙烷-2-基)氨基)-4-氧代丁基)-1,4,7-三氮杂环壬烷-1,4-二基)二乙酸的级分，在减压下蒸馏去除溶剂。向所得残渣中添加水(150mL)后，进行冷冻干燥，得到白色固体形式的2,2′-(7-((R)-1-羧基-4-(((R)-1-((2-(4-(4-(N-((S)-1-羧基-2-(5-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)戊酰胺)乙基)氨磺酰基)-3,5-二甲基苯氧基)丁酰胺)乙基)氨基)-1-氧代-3-磺基丙烷-2-基)氨基)-4-氧代丁基)-1,4，7-三氮杂环壬烷-1，4-二基)二乙酸(8.93g)。

LC/MS rt(分钟)：0.76

MS(ESI，m/z)：1141[M+H]⁺

¹H-NMR(D₂O，300MHz)δ：7.51(1H、d、J＝7.5Hz)、6.75(2H、s)、6.53(1H、d、J＝7.5Hz)、4.65(1H、dd、J＝7.9,5.0Hz)、4.03(2H、t、J＝5.9Hz)、3.91(1H、dd、J＝9.2,4.3Hz)、3.74(4H、s)、3.60-2.88(24H、m)、2.73(2H、t、J＝5.9Hz)、2.61(2H、t、J＝7.3Hz)、2.53(6H、s)、2.50-2.41(1H、m)、2.32(2H、t、J＝7.4Hz)、2.13-1.80(8H、m)、1.62-1.37(4H、m)。

HPLC(GL Inertsustain C18、TFA系、梯度循环：0分钟(A液/B液＝90/10)、20分钟(A液/B液＝75/25)、30分钟(A液/B液＝75/25)、流速：1.0mL/分钟)rt(分钟)：9.80

实施例7

(1)

[化93]

向通过参考例4(3)得到的包含(S)-4-(4-(N-(1-(叔丁氧基)-1-氧代-3-(5-(8-((2，2，4，6，7-五甲基-2，3-二氢苯并呋喃-5-基)磺酰基)-5，6，7，8-四氢-1，8-萘啶-2-基)戊酰胺)丙烷-2-基)氨磺酰基)-3，5-二甲基苯氧基)丁酸的反应混合物中添加DIEA(67μL)、(R)-3-((2-氨基乙基)氨基)-2-((R)-4-(4，7-双(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)-1，4，7-三氮杂环壬烷-1-基)-5-(叔丁氧基)-5-氧代戊酰胺)-3-氧代丙烷-1-磺酸(140mg)和HBTU(72mg)，在室温下搅拌2.5小时。向反应混合物中添加饱和氯化铵水溶液(4mL)并搅拌后，去除上清，将所得粘性固体用硅胶柱色谱(NH二氧化硅、氯仿/甲醇＝100/0～80/20～70/30～50/50)进行提纯，得到白色固体形式的(R)-2-((R)-4-(4,7-双(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)-1,4,7-三氮杂环壬烷-1-基)-5-(叔丁氧基)-5-氧代戊酰胺)-3-((2-(4-(4-(N-((S)-1-(叔丁氧基)-1-氧代-3-(5-(8-((2,2,4,6,7-五甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)磺酰基)-5，6，7，8-四氢-1,8-萘啶-2-基)戊酰胺)丙烷-2-基)氨磺酰基)-3,5-二甲基苯氧基)丁酰胺)乙基)氨基)-3-氧代丙烷-1-磺酸(25mg)。

LC/MS rt(分钟)：1.90

MS(ESI,m/z)：1618[M+H]⁺

¹H-NMR(CDCl₃,300MHz)δ：7.95-7.31(2H、m)、7.18(1H、d、J＝7.3Hz)、6.65(2H、s)、6.58(1H、d、J＝7.3Hz)、6.11(1H、s)、5.72(1H、brs)、4.80(1H、brs)、4.13-3.95(4H、m)、3.75-2.24(49H、m)、2.19-1.75(12H、m)、1.54-1.16(46H、m)。

(2)

[化94]

向(R)-2-((R)-4-(4,7-双(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)-1,4,7-三氮杂环壬烷-1-基)-5-(叔丁氧基)-5-氧代戊酰胺)-3-((2-(4-(4-(N-((S)-1-(叔丁氧基)-1-氧代-3-(5-(8-((2,2,4,6,7-五甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)磺酰基)-5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)戊酰胺)丙烷-2-基)氨磺酰基)-3,5-二甲基苯氧基)丁酰胺)乙基)氨基)-3-氧代丙烷-1-磺酸(5mg)中添加TFA(0.5mL)，在室温下搅拌6小时，蒸馏去除溶剂。利用制备HPLC进行提纯，得到白色固体形式的2,2′-(7-((R)-1-羧基-4-(((R)-1-((2-(4-(4-(N-((S)-1-羧基-2-(5-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)戊酰胺)乙基)氨磺酰基)-3,5-二甲基苯氧基)丁酰胺)乙基)氨基)-1-氧代-3-磺基丙烷-2-基)氨基)-4-氧代丁基)-1,4,7-三氮杂环壬烷-1,4-二基)二乙酸(2mg)。

LC/MS rt(分钟)：0.75

MS(ESI,m/z)：1141[M+H]⁺

实施例8

本实施例中，使用了通过实施例1得到的化合物A和通过实施例6得到的化合物B。

(A)向化合物A(21μg)、龙胆酸(1.0mg)、0.2mol/L乙酸钠缓冲溶液(pH4.0、730.7μL)和4.5mol/L氢氧化钠水溶液(6.3μL)的混合液中添加[⁶⁷Ga]氯化镓溶液(200MBq、63μL)。以100℃加热15分钟后，在室温下放置5分钟，得到[⁶⁷Ga]-(化合物A)。利用反相TLC(Merck、RP-8F_254s、展开溶剂：甲醇/0.5mol/L乙酸铵水溶液/氨水28％(50/50/1)进行分析的结果，放射标记化合物的Rf值为0.4。刚制备后以及室温3.5小时后的放射化学的纯度均为95％以上。

(B)向化合物A(70.0μg)、龙胆酸(1.8mg)和0.2mol/L乙酸钠缓冲溶液(pH4.0、83.3μL)的混合液中添加已溶解于0.2mol/L乙酸钠缓冲溶液(pH4.0)的[¹⁷⁷Lu]氯化镥溶液(666MBq、333μL)。以100℃加热15分钟后，在室温下放置5分钟，得到[¹⁷⁷Lu]-(化合物A)。利用反相TLC(Merck、RP-8F_254s、展开溶剂：甲醇/0.5mol/L乙酸铵水溶液/氨水28％(50/50/1)进行分析的结果，放射标记化合物的Rf值为0.4。刚制备后以及室温3小时后的放射化学的纯度均为95％以上。

(C)向化合物B(4.1μg)、龙胆酸(1.0mg)、0.2mol/L乙酸钠缓冲溶液(pH4.5、147.13μL)和4.5mol/L氢氧化钠水溶液(1.17μL)的混合液中添加[⁶⁷Ga]氯化镓溶液(40MBq、11.7μL)。以100℃加热15分钟后，在室温下放置5分钟，得到[⁶⁷Ga]-(化合物B)。利用反相TLC(Merck、RP-8F_254s、展开溶剂：甲醇/0.5mol/L乙酸铵水溶液/氨水28％(50/50/1)进行分析的结果，放射标记化合物的Rf值为0.5。刚制备后以及室温5.5小时后的放射化学的纯度均为95％以上。

下述试验例1～9中，使用了通过参考例8得到的化合物A和通过参考例9得到的化合物B。

试验例1整联蛋白αVβ3结合亲和性试验

向96孔板(Corning Incorporated)固定0.2μg/mL的α_Vβ₃(Chemicon公司)，利用1％Block Ace(DS PHARMA BIOMEDICAL CO.,LTD.)溶液封闭后，用T-PBS(包含0.05％Tween20的PBS)进行清洗。各添加50μL的2倍浓度的评价化合物溶液(自0.3μmol/L稀释3.16倍而得到的10浓度、缓冲液(20mM Tris-HCl pH7.5、150mM NaCl、1mM CaCl₂、1mM MgCl₂、1mMMnCl₂))和4μg/mL的生物素化玻连蛋白溶液(将玻连蛋白(Upstate Biotechnology Inc.)用EZ-Link Sulfo-NHS-Biotinylation Kit(Pierce公司)标记后，调整浓度)，在室温下振荡2小时。用T-PBS进行清洗，添加0.2μg/mL的抗生物素蛋白·过氧化酶(Pierce公司)溶液，在室温下振荡1小时。用T-PBS进行清洗后，用邻苯二胺(Sigma公司)溶液使其显色(用4mol/L硫酸使其终止)，测定吸光度(490nm、对照：595nm)。IC₅₀值使用XLfit3.0(ID BusinessSolutions Ltd.)来算出。针对每个板，作为QC样品，利用复制物(duplicate)来测定RGDfV(Bachem AG公司)。

试验例2整联蛋白αVβ₅结合亲和性试验

向96孔板(Corning Incorporated)固定0.2μg/mL的α_Vβ₅(Chemicon公司)，利用1％Block Ace(DS PHARMA BIOMEDICAL CO.,LTD.)溶液封闭后，用PBST(10mM Na₂HPO₄ pH7.5、150mM NaCl、0.01％Tween20)进行清洗。各添加50μL的2倍浓度的评价化合物溶液(自0.3μmol/L稀释3.16倍而得到的10浓度、缓冲液(20mM Tris-HCl pH7.5、150mM NaCl、1mMCaCl₂、1mM MgCl₂、1mM MnCl₂))和4μg/mL的生物素化玻连蛋白溶液(将玻连蛋白(UpstateBiotechnology Inc.)用EZ-Link Sulfo-NHS-Biotinylation Kit(Pierce公司)标记后，调整浓度)，在室温下振荡2小时。用PBST进行清洗，添加0.2μg/mL的抗生物素蛋白·过氧化酶(Pierce公司)溶液，在室温下振荡1小时。用PBST进行清洗后，用邻苯二胺(Sigma公司)溶液使其显色(用4mol/L硫酸使其终止)，测定吸光度(490nm、对照：595nm)。IC₅₀值使用XLfit3.0(ID Business Solutions Ltd.)来算出。针对每个板，作为QC样品，利用复制物来测定RGDfV(Bachem AG公司)。

试验例1和试验例2的评价化合物使用了化合物A和化合物B。以下示出结果。

[表1]

[表2]

表2的化合物显示出优异的整联蛋白结合亲和性。

试验例3利用肿瘤放射能量浓度进行的¹¹¹In标记化合物、⁶⁴Cu标记化合物和⁹⁰Y标记化合物的评价

将1×10⁷个U87MG细胞移植至Balb/c AJcl-nu/nu(6～9周龄、CLEA Japan,Inc.或Japan SLC,Inc.)的右肋腹皮下，在2～3星期后，至肿瘤达到200～500mm³的时刻，对每1个时刻分出3只的组。将¹¹¹In标记化合物(740kBq)施与至尾静脉内，在一定时间后杀死动物，摘出肿瘤。测定肿瘤的重量，利用伽马粒子计数器来测定放射能量，算出肿瘤放射能量浓度(％ID/g)。利用相同的方法，针对⁶⁴Cu标记化合物(500kBq)和⁹⁰Y标记化合物(500kBq)，算出肿瘤放射能量浓度(％ID/g)。

以下示出结果。

[表3]

表3的化合物的肿瘤放射能量浓度在施与后4小时时为9.25～12.52％ID/g，在施与后24小时时为8.48～15.29％ID/g。

试验例4通过使用了[⁶⁴Cu]-(化合物A)和[⁶⁴Cu]-(化合物B)的正电子成像术(PET)而实现的整联蛋白表达肿瘤的图像化

将1×10⁷个U87MG细胞移植至Balb/c AJcl-nu/nu(雄性、6～9周龄、CLEA Japan,Inc.或Japan SLC,Inc.)的右肋腹皮下，在2个星期后，对肿瘤达到250～650mm³的小鼠以平均1只为4.8MBq的量向尾静脉内施与[⁶⁴Cu]-(化合物A)，在1、4、24、48小时后，在异氟烷麻醉下利用microPET/CT(Inveon、Siemens公司)进行拍摄。在48小时的拍摄后，在基于异氟烷的深度麻醉下，从后大静脉进行全采血，使其安乐死后，摘出肿瘤。测定肿瘤的重量，利用伽马粒子计数器测定放射能量，算出肿瘤放射能量浓度(％ID/g)。利用相同的方法进行[⁶⁴Cu]-(化合物B)的拍摄。

图1和图2示出各化合物在各时刻下的PET图像。

自施与1小时后起，确认到任意化合物均聚积于肿瘤，至48小时后为止描画出肿瘤。此外，关于[⁶⁴Cu]-(化合物A)，在图像上的肿瘤中心部观察到聚积程度低的部分，因此，针对48小时的拍摄结束后摘出的肿瘤进行观察时，在与图像一致的中心部确认到血肿。解剖时刻(施与48小时后)的肿瘤放射能量浓度为5.6％ID/g。

试验例5通过使用了[¹¹¹In]-(化合物A)的伽马射线照相机而实现的整联蛋白表达肿瘤的图像化

将1×10⁷个U87MG细胞移植至Balb/c AJcl-nu/nu(雄性、6周龄、CLEA Japan,Inc.)的右肋腹皮下，在2个星期后，对肿瘤达到300～600mm³的小鼠以平均1只为1MBq的量向尾静脉内施与[¹¹¹In]-(化合物A)施与液，在施与24、48、72小时后，在异氟烷麻醉下利用伽马射线照相机(Symbia、Siemens公司)进行平面成像。通过图像分析来算出肿瘤的放射能量(％ID)。

图3示出各时刻下的图像和肿瘤放射能量。自施与后24小时起至72小时为止的肿瘤放射能量高于其它脏器，可明确地确认到肿瘤。

试验例6使用了[¹¹¹In]-(化合物A)的整联蛋白表达肿瘤的图像化(头盖内肿瘤模型)

利用2段针将1×10⁷个U87MG细胞移植至Balb/c AJcl-nu/nu(雄性、6周龄、CLEAJapan,Inc.)的头盖内，在2～4个星期后，对小鼠以平均1只为1MBq的量向尾静脉内施与[¹¹¹In]-(化合物A)施与液。在施与24、48、72小时后，在异氟烷麻醉下利用伽马射线照相机(Symbia、Siemens公司)进行平面成像(图4)。在最终时刻的拍摄后，摘出脑并制作冷冻切片。使肿瘤切片之中的数片接触IP板，并利用放射自显影术(ARG)来获得聚积图像。通过连续切片来进行苏木精-伊红染色，确认肿瘤。通过平面成像和ARG来确认在头盖内肿瘤模型中与肿瘤一致的[¹¹¹In]-(化合物A)的聚积。

试验例7使用了[⁹⁰Y]-(化合物A)的U87MG皮下移植模型的治疗实验

将1×10⁷个U87MG细胞移植至Balb/c Slc-nu/nu(雄性、6周龄、Japan SLC,Inc.)的右肋腹皮下，在2个星期后，用肿瘤达到100～500mm³的小鼠进行分组。将磷酸缓冲生理盐水(PBS)或[⁹⁰Y]-(化合物A)施与至尾静脉内，测定肿瘤体积。利用PBS组的小鼠的肿瘤体积超过人道终点2000mm³的时刻来评价抗肿瘤作用。评价值设为肿瘤增殖的抑制率((1-(化合物施与组的平均肿瘤体积-化合物施与组在施与前的平均肿瘤体积)/(PBS组的平均肿瘤体积-PBS组在施与前的平均肿瘤体积))×100(其中，超过100％时记作100％))和开始时的肿瘤体积以下的个体数(缩小数)。

以下示出结果。

[表4]

(平均±SD)

表4的化合物显示出优异的抗肿瘤作用。

试验例8使用了[⁹⁰Y]-(化合物A)的T98G皮下移植模型的治疗实验

将T98G细胞悬浮液(人神经成胶质细胞瘤、1×10⁷cells)和MATRIGEL(日本BD公司)的等量混合物移植至Balb/cSlc-nu/nu(雄性、6周龄、Japan SLC,Inc.)的右肋腹皮下，在77天后，在肿瘤达到300～1200mm³的时刻进行分组。将磷酸缓冲生理盐水(PBS)或[⁹⁰Y]-(P2)施与至尾静脉内，测定肿瘤体积。利用与试验例7相同的方法来算出评价值，评价抗肿瘤作用。

以下示出结果。

[表5]

(平均±SD)

表5的化合物显示出优异的抗肿瘤作用。

试验例9使用了[¹¹¹In]-(化合物A)的猴子的成像

使用[¹¹¹In]-(化合物A)，通过OLINDA/EXM1.0，根据食蟹猴的基于经时采血得到的放射能量的血液中浓度来算出血中动态参数。此外，使用[¹¹¹In]-(化合物A)，通过OLINDA/EXM1.0，由基于成像的脏器分布算出对人施与时的各脏器的吸收剂量。

在麻醉下对食蟹猴(Hamri、雄性、3岁、3.4kg)施与[¹¹¹In]-(化合物A)(98MBq/9.3μg)，自施与后起经时性地进行采血和基于伽马射线照相机的成像。采血在施与10分钟、30分钟、60分钟、2小时、4小时、5小时、6小时、24小时、48小时、72小时和144小时后进行。成像在1小时、2小时、4小时、6小时、24小时、48小时、72小时和144小时后利用伽马射线照相机(Symbia、Siemens公司)来进行平面成像。麻醉在施与[¹¹¹In]-(化合物A)之前以20mg/kg的氯胺酮来进行麻醉，通过吸入麻醉(异氟烷2～3％、5～8L/分钟)维持至施与6小时后的拍摄结束为止。在24小时以后，导入氯胺酮20mg/kg和甲苯噻嗪2mg/kg，进行采血和拍摄。

图5示出使用了[¹¹¹In]-(化合物A)的猴子的放射能量的血中浓度推移。此外，以下示出血中动态参数。

[表6]

AUC为0.22(％ID·h/mL)、T_1/2α为0.46(h)、T_1/2β为19.3(h)、Cmax为0.018(％ID/mL)、CL为130.2(mL/h/kg)、Vss为3.52(L/kg)。

图6示出使用了[¹¹¹In]-(化合物A)的猴子的经时平面成像化结果。在成像中，自施与后起至6小时后为止，对于膀胱和胆嚢的聚积经时性地增加。此外，以下示出使用被曝剂量分析软件OLINDA/EXM1.0，对人体中的各标记体的吸收剂量进行模拟而得到的结果。

[表7]

产业上的可利用性

本发明的制造方法作为新型含氮化合物或其盐的制造方法是有用的。此外，本发明的制造中间体作为新型含氮化合物或其盐的有效制造中间体是有用的。

Claims

1.一种用通式[19]表示的化合物或其盐，

通式[19]中，R¹表示氢原子或氨基保护基；R⁸表示任选被取代的C_2-6烷基或者任选被取代的苯甲基；R⁹表示通式[20]所示的基团；L¹表示通式[2a]所示的基团，

通式[20]中，*表示键合位置；R¹⁰表示通式[21]所示的基团；L²表示通式[2b]所示的基团，

通式[21]中，*表示键合位置；L³表示通式[2c]所示的基团；A¹表示通式[4]～[9]所示基团中的任一种基团；m表示1～3的整数，

通式[2c]中，R^3c、R^4c、R^5c和R^6c相同或不同地表示氢原子或C_1-6烷基；p³表示1～3的整数；q³表示0～3的整数；r³表示1～6的整数，

通式[4]～[9]中，*表示键合位置；R⁷表示羧基保护基，

通式[2b]中，R^3b、R^4b、R^5b和R^6b相同或不同地表示氢原子或C_1-6烷基；p²表示1～3的整数；q²表示0～3的整数；r²表示1～6的整数，

通式[2a]中，R^3a、R^4a、R^5a和R^6a相同或不同地表示氢原子或C_1-6烷基；p¹表示1～3的整数；q¹表示0～3的整数；r¹表示1～6的整数。

2.根据权利要求1所述的化合物或其盐，其中，R⁸为任选被取代的C_2-6烷基。

3.根据权利要求1或2所述的化合物或其盐，其中，L³为通式[18c]所示的基团，

通式[18c]中，R^5c和R^6c相同或不同地表示氢原子或C_1-6烷基；r³表示1～6的整数。

4.根据权利要求1或2所述的化合物或其盐，其中，L¹为通式[18a]所示的基团，

通式[18a]中，R^5a和R^6a相同或不同地表示氢原子或C_1-6烷基；r¹表示1～6的整数。

5.根据权利要求1或2所述的化合物或其盐，其中，L²为通式[18b]所示的基团，

通式[18b]中，R^5b和R^6b相同或不同地表示氢原子或C_1-6烷基；r²表示1～6的整数。

6.根据权利要求1或2所述的化合物或其盐，其中，R¹为氢原子、任选被取代的C_1-6烷氧基羰基、任选被取代的芳基磺酰基、或者任选被取代的杂环式磺酰基。

7.根据权利要求1或2所述的化合物或其盐，其中，R⁷为任选被取代的苯甲基。

8.根据权利要求1或2所述的化合物或其盐，其中，R⁷为C_1-6烷基。

9.一种金属络合物，其为2,2',2”-(10-(2-(((R)-1-((2-(4-(4-(N-((S)-1-羧基-2-(5-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)戊酰胺)乙基)氨磺酰基)-3,5-二甲基苯氧基)丁酰胺)乙基)氨基)-1-氧代-3-磺基丙烷-2-基)氨基)-2-氧代乙基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三基)三乙酸与²²⁵Ac的金属络合物。

10.一种医药组合物，其含有权利要求9所述的金属络合物。

11.根据权利要求10所述的医药组合物，其中，医药组合物为治疗整联蛋白相关疾病的处置剂。

12.根据权利要求11所述的医药组合物，其中，整联蛋白相关疾病为肿瘤。

13.一种金属络合物，其为2,2',2”-(10-(2-(((R)-1-((2-(4-(4-(N-((S)-1-羧基-2-(5-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)戊酰胺)乙基)氨磺酰基)-3,5-二甲基苯氧基)丁酰胺)乙基)氨基)-1-氧代-3-磺基丙烷-2-基)氨基)-2-氧代乙基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三基)三乙酸与⁶⁷Ga的金属络合物。

14.一种医药组合物，其含有权利要求13所述的金属络合物。

15.根据权利要求14所述的医药组合物，其中，医药组合物为治疗整联蛋白相关疾病的处置剂。

16.根据权利要求15所述的医药组合物，其中，整联蛋白相关疾病为肿瘤。