BR112017020484B1 - Métodos para fabricar um composto contendo nitrogênio ou sal do mesmo e um complexo metálico, compostos contendo nitrogênio, complexos dos ditos compostos e composições farmacêuticas compreendendo os ditos complexos - Google Patents
Métodos para fabricar um composto contendo nitrogênio ou sal do mesmo e um complexo metálico, compostos contendo nitrogênio, complexos dos ditos compostos e composições farmacêuticas compreendendo os ditos complexos Download PDFInfo
- Publication number
- BR112017020484B1 BR112017020484B1 BR112017020484-3A BR112017020484A BR112017020484B1 BR 112017020484 B1 BR112017020484 B1 BR 112017020484B1 BR 112017020484 A BR112017020484 A BR 112017020484A BR 112017020484 B1 BR112017020484 B1 BR 112017020484B1
- Authority
- BR
- Brazil
- Prior art keywords
- formula
- fact
- group
- integer
- compound
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 196
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims abstract description 79
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 75
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 38
- 150000004696 coordination complex Chemical class 0.000 title claims description 16
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims 23
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 20
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 title abstract description 10
- -1 nitrogen-containing compound Chemical class 0.000 claims abstract description 121
- 102000006495 integrins Human genes 0.000 claims abstract description 33
- 108010044426 integrins Proteins 0.000 claims abstract description 33
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 27
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 22
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 22
- NAWXUBYGYWOOIX-SFHVURJKSA-N (2s)-2-[[4-[2-(2,4-diaminoquinazolin-6-yl)ethyl]benzoyl]amino]-4-methylidenepentanedioic acid Chemical compound C1=CC2=NC(N)=NC(N)=C2C=C1CCC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CC(=C)C(O)=O)C(O)=O)C=C1 NAWXUBYGYWOOIX-SFHVURJKSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 60
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 58
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 56
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 50
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 50
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 47
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 46
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 45
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 claims description 31
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 30
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 25
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 25
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 22
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 21
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 20
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 19
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 16
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 231100000065 noncytotoxic Toxicity 0.000 claims description 14
- 230000002020 noncytotoxic effect Effects 0.000 claims description 14
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 claims description 12
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 claims description 11
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 claims description 11
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 9
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- ILJSQTXMGCGYMG-UHFFFAOYSA-N triacetic acid Chemical compound CC(=O)CC(=O)CC(O)=O ILJSQTXMGCGYMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052738 indium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- APFVFJFRJDLVQX-UHFFFAOYSA-N indium atom Chemical compound [In] APFVFJFRJDLVQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- GYHNNYVSQQEPJS-UHFFFAOYSA-N Gallium Chemical compound [Ga] GYHNNYVSQQEPJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052765 Lutetium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910052733 gallium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- OHSVLFRHMCKCQY-UHFFFAOYSA-N lutetium atom Chemical compound [Lu] OHSVLFRHMCKCQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052716 thallium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- BKVIYDNLLOSFOA-UHFFFAOYSA-N thallium Chemical compound [Tl] BKVIYDNLLOSFOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000005260 alpha ray Effects 0.000 claims description 2
- 230000005250 beta ray Effects 0.000 claims description 2
- 230000005251 gamma ray Effects 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 15
- DNSISZSEWVHGLH-UHFFFAOYSA-N butanamide Chemical compound CCCC(N)=O DNSISZSEWVHGLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 5
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 claims 2
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 249
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 177
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 174
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 162
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 115
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 114
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 103
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 96
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 88
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 78
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 75
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 58
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 53
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 51
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 44
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 44
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 42
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 42
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 40
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 39
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 39
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 38
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 33
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 30
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 30
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 27
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 27
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 27
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 24
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 24
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 24
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- XZOWIJDBQIHMFC-UHFFFAOYSA-N butanamide Chemical compound CCCC(N)=O.CCCC(N)=O XZOWIJDBQIHMFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 21
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 20
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 19
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 19
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 19
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 18
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 18
- HLEKYJVHEBHTMR-UHFFFAOYSA-N pentanamide Chemical compound CCCCC(N)=O.CCCCC(N)=O HLEKYJVHEBHTMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 16
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 16
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 15
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 14
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 14
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 14
- 239000002585 base Substances 0.000 description 13
- KCXFHTAICRTXLI-UHFFFAOYSA-N propane-1-sulfonic acid Chemical compound CCCS(O)(=O)=O KCXFHTAICRTXLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(O)=CC=C1O WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 12
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 11
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 11
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 10
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 10
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 10
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 10
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 10
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 10
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 10
- AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N triethylsilane Chemical compound CC[SiH](CC)CC AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 9
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 9
- 125000002618 bicyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 9
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 9
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 9
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 9
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 8
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 8
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 8
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 8
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 8
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 8
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 8
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 8
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- AVYQPULWSBXEOF-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chlorosulfonyl-3,5-dimethylphenoxy)butanoic acid Chemical compound CC1=CC(OCCCC(O)=O)=CC(C)=C1S(Cl)(=O)=O AVYQPULWSBXEOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 7
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 7
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 7
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 7
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 7
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 7
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 7
- 125000002911 monocyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 7
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 7
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 6
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UPWPDUACHOATKO-UHFFFAOYSA-K gallium trichloride Chemical compound Cl[Ga](Cl)Cl UPWPDUACHOATKO-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 6
- 229960005219 gentisic acid Drugs 0.000 description 6
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 6
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 6
- 125000004739 (C1-C6) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 5
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 5
- PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N Isoflurane Chemical compound FC(F)OC(Cl)C(F)(F)F PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 5
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 5
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 238000011161 development Methods 0.000 description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 5
- 229960002725 isoflurane Drugs 0.000 description 5
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 5
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 5
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 5
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 5
- IWASTQONMBBKEF-NSHDSACASA-N (2R)-2-amino-3-oxo-3-[2-(phenylmethoxycarbonylamino)ethylamino]propane-1-sulfonic acid Chemical compound N[C@@H](CS(=O)(=O)O)C(=O)NCCNC(=O)OCC1=CC=CC=C1 IWASTQONMBBKEF-NSHDSACASA-N 0.000 description 4
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000005947 C1-C6 alkylsulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010031318 Vitronectin Proteins 0.000 description 4
- 102100035140 Vitronectin Human genes 0.000 description 4
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 4
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 4
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000005279 aryl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000000692 cap cell Anatomy 0.000 description 4
- ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L copper(II) chloride Chemical compound Cl[Cu]Cl ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 4
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 4
- 229940052308 general anesthetics halogenated hydrocarbons Drugs 0.000 description 4
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 4
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 4
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 4
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 4
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 4
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 4
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 4
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 4
- QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N propionamide Chemical compound CCC(N)=O QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 4
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 4
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 4
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 4
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004890 (C1-C6) alkylamino group Chemical group 0.000 description 3
- 125000006619 (C1-C6) dialkylamino group Chemical group 0.000 description 3
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- MCTWTZJPVLRJOU-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-1H-imidazole Chemical compound CN1C=CN=C1 MCTWTZJPVLRJOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100027324 2-hydroxyacyl-CoA lyase 1 Human genes 0.000 description 3
- OBOSXEWFRARQPU-UHFFFAOYSA-N 2-n,2-n-dimethylpyridine-2,5-diamine Chemical compound CN(C)C1=CC=C(N)C=N1 OBOSXEWFRARQPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MHEPPPLJPXDIBI-UHFFFAOYSA-N 5-[8-[(2,2,4,6,7-pentamethyl-3H-1-benzofuran-5-yl)sulfonyl]-6,7-dihydro-5H-1,8-naphthyridin-2-yl]pentanoic acid Chemical compound CC1(OC2=C(C1)C(=C(C(=C2C)C)S(=O)(=O)N1CCCC=2C=CC(=NC1=2)CCCCC(=O)O)C)C MHEPPPLJPXDIBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101001009252 Homo sapiens 2-hydroxyacyl-CoA lyase 1 Proteins 0.000 description 3
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 3
- ADHGPCATMVZKLP-HXUWFJFHSA-N O=C(CC[C@@H](N1CCN(CC(=O)OC(C)(C)C)CCN(CC1)CC(=O)OC(C)(C)C)C(=O)OC(C)(C)C)O Chemical compound O=C(CC[C@@H](N1CCN(CC(=O)OC(C)(C)C)CCN(CC1)CC(=O)OC(C)(C)C)C(=O)OC(C)(C)C)O ADHGPCATMVZKLP-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 3
- XBJFCYDKBDVADW-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;formic acid Chemical compound CC#N.OC=O XBJFCYDKBDVADW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 125000005161 aryl oxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000000376 autoradiography Methods 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 3
- UQLDLKMNUJERMK-UHFFFAOYSA-L di(octadecanoyloxy)lead Chemical compound [Pb+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O UQLDLKMNUJERMK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 3
- LNTHITQWFMADLM-UHFFFAOYSA-N gallic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 LNTHITQWFMADLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 3
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 3
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L lithium carbonate Chemical compound [Li+].[Li+].[O-]C([O-])=O XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229910052808 lithium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- AEDROEGYZIARPU-UHFFFAOYSA-K lutetium(iii) chloride Chemical compound Cl[Lu](Cl)Cl AEDROEGYZIARPU-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 3
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 3
- NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);dihydroxide Chemical compound O[Pd]O NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000007974 sodium acetate buffer Substances 0.000 description 3
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 3
- GEYOCULIXLDCMW-UHFFFAOYSA-N 1,2-phenylenediamine Chemical compound NC1=CC=CC=C1N GEYOCULIXLDCMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ITWBWJFEJCHKSN-UHFFFAOYSA-N 1,4,7-triazonane Chemical compound C1CNCCNCCN1 ITWBWJFEJCHKSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidine Chemical compound CN1CCCCC1 PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BREOKHDXONYFEN-UHFFFAOYSA-N 5-(5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naphthyridin-2-yl)pentanoic acid Chemical compound C1CCNC2=NC(CCCCC(=O)O)=CC=C21 BREOKHDXONYFEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IYMAXBFPHPZYIK-BQBZGAKWSA-N Arg-Gly-Asp Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O IYMAXBFPHPZYIK-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 108090001008 Avidin Proteins 0.000 description 2
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 description 2
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 229910052688 Gadolinium Inorganic materials 0.000 description 2
- YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N Ketamine Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C1(NC)CCCCC1=O YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- 241000282567 Macaca fascicularis Species 0.000 description 2
- 229910021380 Manganese Chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- GLFNIEUTAYBVOC-UHFFFAOYSA-L Manganese chloride Chemical compound Cl[Mn]Cl GLFNIEUTAYBVOC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000003992 Peroxidases Human genes 0.000 description 2
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WDLRUFUQRNWCPK-UHFFFAOYSA-N Tetraxetan Chemical compound OC(=O)CN1CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC1 WDLRUFUQRNWCPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010724 Wisteria floribunda Nutrition 0.000 description 2
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 2
- 231100000987 absorbed dose Toxicity 0.000 description 2
- WDJHALXBUFZDSR-UHFFFAOYSA-N acetoacetic acid Chemical compound CC(=O)CC(O)=O WDJHALXBUFZDSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000007413 biotinylation Methods 0.000 description 2
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 2
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 2
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 description 2
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 2
- 230000021164 cell adhesion Effects 0.000 description 2
- 125000003016 chromanyl group Chemical group O1C(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 125000000723 dihydrobenzofuranyl group Chemical group O1C(CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- KCIDZIIHRGYJAE-YGFYJFDDSA-L dipotassium;[(2r,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl] phosphate Chemical compound [K+].[K+].OC[C@H]1O[C@H](OP([O-])([O-])=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O KCIDZIIHRGYJAE-YGFYJFDDSA-L 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 2
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 2
- 210000002744 extracellular matrix Anatomy 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 235000004515 gallic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229940074391 gallic acid Drugs 0.000 description 2
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 2
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 description 2
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-L glutarate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCC([O-])=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229960003299 ketamine Drugs 0.000 description 2
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 2
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 2
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- 239000011565 manganese chloride Substances 0.000 description 2
- 235000002867 manganese chloride Nutrition 0.000 description 2
- 229910001512 metal fluoride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 2
- 125000001820 oxy group Chemical group [*:1]O[*:2] 0.000 description 2
- 230000005298 paramagnetic effect Effects 0.000 description 2
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 2
- 108040007629 peroxidase activity proteins Proteins 0.000 description 2
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 2
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M potassium bromide Chemical compound [K+].[Br-] IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 238000012552 review Methods 0.000 description 2
- 102200082402 rs751610198 Human genes 0.000 description 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 2
- WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M sodium bisulfate Chemical compound [Na+].OS([O-])(=O)=O WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910000342 sodium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M sodium bromide Chemical compound [Na+].[Br-] JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 2
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N succinimide Chemical compound O=C1CCC(=O)N1 KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUTOOFAUODQZRP-LBPRGKRZSA-N tert-butyl (2s)-3-amino-2-(phenylmethoxycarbonylamino)propanoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)[C@H](CN)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 GUTOOFAUODQZRP-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- CQXDYHPBXDZWBA-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2,2,2-trichloroethanimidate Chemical compound CC(C)(C)OC(=N)C(Cl)(Cl)Cl CQXDYHPBXDZWBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BNWCETAHAJSBFG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-bromoacetate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CBr BNWCETAHAJSBFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 description 2
- WMSUFWLPZLCIHP-UHFFFAOYSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) 9h-fluoren-9-ylmethyl carbonate Chemical compound C12=CC=CC=C2C2=CC=CC=C2C1COC(=O)ON1C(=O)CCC1=O WMSUFWLPZLCIHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BUTKUPGRCQCTTA-INIZCTEOSA-N (2r)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-3-sulfopropanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N[C@@H](CS(O)(=O)=O)C(=O)O)C3=CC=CC=C3C2=C1 BUTKUPGRCQCTTA-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- BGGHCRNCRWQABU-JTQLQIEISA-N (2s)-2-amino-5-oxo-5-phenylmethoxypentanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)OCC1=CC=CC=C1 BGGHCRNCRWQABU-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- IHFVLLMHOWMWGA-JTQLQIEISA-N (2s)-2-bromo-5-oxo-5-phenylmethoxypentanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](Br)CCC(=O)OCC1=CC=CC=C1 IHFVLLMHOWMWGA-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005871 1,3-benzodioxolyl group Chemical group 0.000 description 1
- IGERFAHWSHDDHX-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxanyl Chemical group [CH]1OCCCO1 IGERFAHWSHDDHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005877 1,4-benzodioxanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005940 1,4-dioxanyl group Chemical group 0.000 description 1
- HZQLUIZFUXNFHK-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-4-phenylbenzene Chemical group C1=CC(CBr)=CC=C1C1=CC=CC=C1 HZQLUIZFUXNFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RRQYJINTUHWNHW-UHFFFAOYSA-N 1-ethoxy-2-(2-ethoxyethoxy)ethane Chemical compound CCOCCOCCOCC RRQYJINTUHWNHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFZYPCNLVHSQTG-UHFFFAOYSA-N 2,2,5,7,8-pentamethyl-3,4-dihydrochromene Chemical group C1CC(C)(C)OC2=C(C)C(C)=CC(C)=C21 XFZYPCNLVHSQTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBNGYFFABRKICK-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5,6-pentafluorophenol Chemical compound OC1=C(F)C(F)=C(F)C(F)=C1F XBNGYFFABRKICK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXFQSRIDYRFTJW-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-trimethylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC(C)=C(S(O)(=O)=O)C(C)=C1 LXFQSRIDYRFTJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDKLKNJTMLIAFE-UHFFFAOYSA-N 2-(3-fluorophenyl)-1,3-oxazole-4-carbaldehyde Chemical compound FC1=CC=CC(C=2OC=C(C=O)N=2)=C1 BDKLKNJTMLIAFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNYYZJVCZKLCJM-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethylsulfonyloxy)pentanedioic acid Chemical compound ClCS(=O)(=O)OC(C(=O)O)CCC(=O)O LNYYZJVCZKLCJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMLKQXIAPAAIEJ-UHFFFAOYSA-N 2-(phenylmethoxycarbonylamino)ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.NCCNC(=O)OCC1=CC=CC=C1 QMLKQXIAPAAIEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RVUXZXMKYMSWOM-UHFFFAOYSA-N 2-[4,7,10-tris[2-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-2-oxoethyl]-1,4,7,10-tetrazacyclododec-1-yl]acetic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CN1CCN(CC(O)=O)CCN(CC(=O)OC(C)(C)C)CCN(CC(=O)OC(C)(C)C)CC1 RVUXZXMKYMSWOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 1
- NXMFJCRMSDRXLD-UHFFFAOYSA-N 2-aminopyridine-3-carbaldehyde Chemical compound NC1=NC=CC=C1C=O NXMFJCRMSDRXLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- FOXRXVSTFGNURG-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-(phenylmethoxycarbonylamino)propanoate Chemical compound NCC(C(O)=O)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 FOXRXVSTFGNURG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006201 3-phenylpropyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- FCRCSPBTVRWAAI-UHFFFAOYSA-N 5-[8-[(2,2,5,7,8-pentamethyl-3,4-dihydrochromen-6-yl)sulfonyl]-6,7-dihydro-5H-1,8-naphthyridin-2-yl]pentanoic acid Chemical compound CC1(OC2=C(C(=C(C(=C2CC1)C)S(=O)(=O)N1CCCC=2C=CC(=NC1=2)CCCCC(=O)O)C)C)C FCRCSPBTVRWAAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQJWNVJQNNUEPE-UHFFFAOYSA-N C(C1=CC=CC=C1)OC(=O)NC(CNC(CCCCC1=CC=C2CCCN(C2=N1)C(=O)O)=O)C(=O)OC(C)(C)C Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC(=O)NC(CNC(CCCCC1=CC=C2CCCN(C2=N1)C(=O)O)=O)C(=O)OC(C)(C)C NQJWNVJQNNUEPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000041 C6-C10 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052692 Dysprosium Inorganic materials 0.000 description 1
- GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N EEDQ Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)OCC)C(OCC)C=CC2=C1 GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052691 Erbium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052693 Europium Inorganic materials 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 206010018852 Haematoma Diseases 0.000 description 1
- 229910052689 Holmium Inorganic materials 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 102100022337 Integrin alpha-V Human genes 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- XVOYSCVBGLVSOL-UHFFFAOYSA-N L-cysteine sulfonic acid Natural products OC(=O)C(N)CS(O)(=O)=O XVOYSCVBGLVSOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- OYFULPBMHUPJNX-CYBMUJFWSA-N N[C@@](C)(C(=O)NCCNC(=O)OCC1=CC=CC=C1)S(=O)(=O)O Chemical compound N[C@@](C)(C(=O)NCCNC(=O)OCC1=CC=CC=C1)S(=O)(=O)O OYFULPBMHUPJNX-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000018262 Peripheral vascular disease Diseases 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 229910052772 Samarium Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052771 Terbium Inorganic materials 0.000 description 1
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010048673 Vitronectin Receptors Proteins 0.000 description 1
- 229910052769 Ytterbium Inorganic materials 0.000 description 1
- WXIONIWNXBAHRU-UHFFFAOYSA-N [dimethylamino(triazolo[4,5-b]pyridin-3-yloxy)methylidene]-dimethylazanium Chemical compound C1=CN=C2N(OC(N(C)C)=[N+](C)C)N=NC2=C1 WXIONIWNXBAHRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 description 1
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 102000019997 adhesion receptor Human genes 0.000 description 1
- 108010013985 adhesion receptor Proteins 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229940040526 anhydrous sodium acetate Drugs 0.000 description 1
- 108010072041 arginyl-glycyl-aspartic acid Proteins 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004069 aziridinyl group Chemical group 0.000 description 1
- UPABQMWFWCMOFV-UHFFFAOYSA-N benethamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCC1=CC=CC=C1 UPABQMWFWCMOFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004604 benzisothiazolyl group Chemical group S1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004603 benzisoxazolyl group Chemical group O1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000005874 benzothiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003354 benzotriazolyl group Chemical group N1N=NC2=C1C=CC=C2* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- QMMFTRJQCCVPCE-UHFFFAOYSA-N benzyl n-(2-aminoethyl)carbamate Chemical compound NCCNC(=O)OCC1=CC=CC=C1 QMMFTRJQCCVPCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001588 bifunctional effect Effects 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 229910052797 bismuth Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 229910052792 caesium Inorganic materials 0.000 description 1
- TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N caesium atom Chemical compound [Cs] TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 239000013522 chelant Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- KQDDQXNVESLJNO-UHFFFAOYSA-N chloromethanesulfonyl chloride Chemical compound ClCS(Cl)(=O)=O KQDDQXNVESLJNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004230 chromenyl group Chemical group O1C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000000259 cinnolinyl group Chemical group N1=NC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 1
- ORTQZVOHEJQUHG-OUMJLSBWSA-L copper-64(2+);dichloride Chemical compound Cl[64Cu]Cl ORTQZVOHEJQUHG-OUMJLSBWSA-L 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 208000035250 cutaneous malignant susceptibility to 1 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N d-alpha-tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- 229940019778 diethylene glycol diethyl ether Drugs 0.000 description 1
- VLNZUSMTOFYNPS-UHFFFAOYSA-N diethylphosphorylformonitrile Chemical compound CCP(=O)(CC)C#N VLNZUSMTOFYNPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004925 dihydropyridyl group Chemical group N1(CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 1
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphoryl azide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMGLORMDRHDFPA-DDZMJONUSA-L disodium (2R)-2-(9H-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-3-sulfopropanoate Chemical compound [Na+].[Na+].OS(=O)(=O)C[C@H](NC(=O)OCC1c2ccccc2-c2ccccc12)C([O-])=O.OS(=O)(=O)C[C@H](NC(=O)OCC1c2ccccc2-c2ccccc12)C([O-])=O VMGLORMDRHDFPA-DDZMJONUSA-L 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000002224 dissection Methods 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- CHYXYVKQGNVFAC-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-(5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naphthyridin-2-yl)pentanoate Chemical compound C1CCNC2=NC(CCCCC(=O)OCC)=CC=C21 CHYXYVKQGNVFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006125 ethylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000005713 exacerbation Effects 0.000 description 1
- 125000003983 fluorenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3CC12)* 0.000 description 1
- 125000005519 fluorenylmethyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000000232 gallbladder Anatomy 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003707 hexyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010191 image analysis Methods 0.000 description 1
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002636 imidazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- PSCMQHVBLHHWTO-UHFFFAOYSA-K indium(iii) chloride Chemical compound Cl[In](Cl)Cl PSCMQHVBLHHWTO-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 125000003387 indolinyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052741 iridium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 208000023589 ischemic disease Diseases 0.000 description 1
- 125000001977 isobenzofuranyl group Chemical group C=1(OC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000003384 isochromanyl group Chemical group C1(OCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000004594 isoindolinyl group Chemical group C1(NCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000005928 isopropyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(OC(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052745 lead Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229950010610 lutetium chloride Drugs 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229910052748 manganese Inorganic materials 0.000 description 1
- 108010082117 matrigel Proteins 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- WNPFGIUGMLXQRD-UHFFFAOYSA-N methyl 5-(5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naphthyridin-2-yl)pentanoate Chemical compound C1CCNC2=NC(CCCCC(=O)OC)=CC=C21 WNPFGIUGMLXQRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- PJUIMOJAAPLTRJ-UHFFFAOYSA-N monothioglycerol Chemical compound OCC(O)CS PJUIMOJAAPLTRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 1
- YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N n-Propyl acetate Natural products CCCOC(C)=O YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001038 naphthoyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C(=O)* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004923 naphthylmethyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C* 0.000 description 1
- 125000004593 naphthyridinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000002414 normal-phase solid-phase extraction Methods 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000005961 oxazepanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003566 oxetanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000005522 oxopentanoic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- IZUPBVBPLAPZRR-UHFFFAOYSA-N pentachloro-phenol Natural products OC1=C(Cl)C(Cl)=C(Cl)C(Cl)=C1Cl IZUPBVBPLAPZRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002688 persistence Effects 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 description 1
- 150000004714 phosphonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004262 preparative liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N propionitrile Chemical compound CCC#N FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940090181 propyl acetate Drugs 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 1
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003072 pyrazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002755 pyrazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001422 pyrrolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000004621 quinuclidinyl group Chemical group N12C(CC(CC1)CC2)* 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 230000006798 recombination Effects 0.000 description 1
- 238000005215 recombination Methods 0.000 description 1
- 229910052702 rhenium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000003625 skull Anatomy 0.000 description 1
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229940087562 sodium acetate trihydrate Drugs 0.000 description 1
- GJPYYNMJTJNYTO-UHFFFAOYSA-J sodium aluminium sulfate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-]S([O-])(=O)=O.[O-]S([O-])(=O)=O GJPYYNMJTJNYTO-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 229960002317 succinimide Drugs 0.000 description 1
- DTOYFKJIBUUHNE-UHFFFAOYSA-N sulfo propanoate Chemical compound CCC(=O)OS(O)(=O)=O DTOYFKJIBUUHNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000003039 tetrahydroisoquinolinyl group Chemical group C1(NCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000005942 tetrahydropyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000147 tetrahydroquinolinyl group Chemical group N1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 description 1
- 235000010384 tocopherol Nutrition 0.000 description 1
- 229960001295 tocopherol Drugs 0.000 description 1
- 229930003799 tocopherol Natural products 0.000 description 1
- 238000003325 tomography Methods 0.000 description 1
- 229910021654 trace metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000017105 transposition Effects 0.000 description 1
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 description 1
- YWYZEGXAUVWDED-UHFFFAOYSA-N triammonium citrate Chemical compound [NH4+].[NH4+].[NH4+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O YWYZEGXAUVWDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002306 tributylsilyl group Chemical group C(CCC)[Si](CCCC)(CCCC)* 0.000 description 1
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-DYCDLGHISA-N trifluoroacetic acid-d1 Chemical compound [2H]OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-DYCDLGHISA-N 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 230000005747 tumor angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 1
- 238000000108 ultra-filtration Methods 0.000 description 1
- 125000003774 valeryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000001631 vena cava inferior Anatomy 0.000 description 1
- BPICBUSOMSTKRF-UHFFFAOYSA-N xylazine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1NC1=NCCCS1 BPICBUSOMSTKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001600 xylazine Drugs 0.000 description 1
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/145—Amines having sulfur, e.g. thiurams (>N—C(S)—S—C(S)—N< and >N—C(S)—S—S—C(S)—N<), Sulfinylamines (—N=SO), Sulfonylamines (—N=SO2)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
- A61K31/223—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin of alpha-aminoacids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/27—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carbamic or thiocarbamic acids, meprobamate, carbachol, neostigmine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/4375—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having nitrogen as a ring heteroatom, e.g. quinolizines, naphthyridines, berberine, vincamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/555—Heterocyclic compounds containing heavy metals, e.g. hemin, hematin, melarsoprol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/74—Synthetic polymeric materials
- A61K31/785—Polymers containing nitrogen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
- A61K51/04—Organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B59/00—Introduction of isotopes of elements into organic compounds ; Labelled organic compounds per se
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D255/00—Heterocyclic compounds containing rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D249/00 - C07D253/00
- C07D255/02—Heterocyclic compounds containing rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D249/00 - C07D253/00 not condensed with other rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F1/00—Compounds containing elements of Groups 1 or 11 of the Periodic Table
- C07F1/005—Compounds containing elements of Groups 1 or 11 of the Periodic Table without C-Metal linkages
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F1/00—Compounds containing elements of Groups 1 or 11 of the Periodic Table
- C07F1/08—Copper compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
- C07F5/003—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table without C-Metal linkages
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Optics & Photonics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
MÉTODO PARA A FABRICAÇÃO DE NOVO COMPOSTO CONTENDO NITROGÊNIO OU SAL DO MESMO E INTERMEDIÁRIO DE FABRICAÇÃO DO NOVO COMPOSTO CONTENDO NITROGÊNIO OU SAL DO MESMO. Um método para fabricar eficazmente um composto contendo nitrogênio, que é usado para fabricar um agente de tratamento para doenças relacionadas à integrina, ou um sal do mesmo, e um intermediário de fabricação do composto ou um sal do mesmo são fornecidos. Um método para fabricar um novo composto contendo nitrogênio ou um sal do mesmo inclui (1) uma etapa de obter um composto representado pela Fórmula [10] ou um sal do mesmo através de uma reação de amidação; e (2) uma etapa de desproteger o composto representado pela Fórmula [10] ou um sal do mesmo.
Description
[001]A presente invenção se refere a um método para a fabricação de um novo composto contendo nitrogênio ou um sal do mesmo e fabricação do intermediário do composto ou um sal do mesmo.
[002]Integrinas são um tipo de receptores de adesão celular que constituem uma família de complexos de glicoproteína heterodimérica formados de subunidades α e β e estão, principalmente, envolvidos na adesão celular à matriz extracelular e na transmissão de informação a partir da matriz extracelular.
[003]Entre as integrinas, as integrinas αVβ3 e αVβ5 que são receptores de vitronectina são conhecidas pelo fato de que são expressadas em um baixo nível em células epiteliais ou células endoteliais maduras, enquanto hiper-expressadas em várias células de tumor ou novos vasos sanguíneos. A hiper-expressão de integrinas αVβ3 e αVβ5 é considerada envolvida na exacerbação de câncer, tal como infiltração ou metástase acompanhando a angiogênese do tumor e altamente correlacionada à malignidade (Documento de Não Patente 1). Foi revelado que a hiper-expressão de integrina é observada no câncer, tal como câncer de cabeça e pescoço, câncer colorretal, câncer de mama, câncer de pulmão de células pequenas, câncer de pulmão de células não pequenas, glioblastoma, melanoma maligno, câncer pancreático e câncer prostático (Documento de Não Patente 2).
[004]Além disso, foi revelado que, nas doenças relacionadas à integrina, tais como doenças isquêmicas, incluindo uma doença cardíaca isquêmica ou uma doença vascular periférica, a integrina é hiper-expressado em células endoteliais de vasos sanguíneos no tempo da angiogênese após isquemia (Documento de Não Patente 3).
[005]A relação entre as doenças anteriormente mencionadas e a expressão de integrina é muito interessante como um alvo de produtos farmacêuticos e existem relatos que se referem ao tratamento usando um composto de baixo peso molecular (Documentos de Patente 1 a 4) ou um composto em que um isótopo radioativo é introduzido (Documentos de Patente 5 a 7) ou se referem ao imageamento de doenças.
[006]Por exemplo, uma tentativa de realizar o imageamento usando um ligante peptídico que apresenta uma sequência Arg-Gly-Asp (RGD) é relatada nos Documentos de Não Patente 4 e 5 e semelhantes e uma tentativa usando um composto de baixo peso molecular não peptídico é relatado em Cardiovascular Research, Vol. 78, páginas 395 a 403, 2008 e semelhantes. Além disso, o composto em que 18F de um nuclídeo emissor de pósitron é introduzido (Documentos de Não Patente 6 e 7) é usado para caracterizar um tumor humano (Documentos de Não Patente 8 e 9) DOCUMENTOS DA TÉCNICA ANTERIOR DOCUMENTOS DE PATENTE Documento de Patente 1: US6001961A Documento de Patente 2: US 6130231A Documento de Patente 3: US 2002/169200A Documento de Patente 4: US 2001/53853A Documento de Patente 5: JP 2002-532440A Documento de Patente 6: WO 2013/048996 Documento de Patente 7: WO 2011/149250A DOCUMENTOS DE NÃO PATENTE Documento de Não Patente 1: Nature Reviews cancer, Vol. 10, páginas 9 a 23, 2010 Documento de Não Patente 2: Clin. Cancer Res. Vol. 12, páginas 3942 a 3949, 2006 Documento de Não Patente 3: Circulation, Vol. 107, páginas 1046 a 1052, 2003 Documento de Não Patente 4: Cancer Res. Vol. 61, páginas 1781 a 1785, 2001 Documento de Não Patente 5: Cardiovascular Research, Vol. 78, páginas 395 a 403, 2008 Documento de Não Patente 6: Clin. Cancer Res., Vol. 13, páginas 6610 a 6616, 2007 Documento de Não Patente 7: J. Nucl. Med., Vol. 49, páginas 879 a 886, 2008 Documento de Não Patente 8: Cancer Res., Vol. 62, páginas 6146 a 6151, 2002 Documento de Não Patente 9: Int. J. Cancer., Vol. 123, páginas 709 a 715, 2008
[007]De acordo com o conhecimento dos inventores da presente invenção, um composto contendo nitrogênio representado pela seguinte Fórmula [11] é um excelente composto de ligação à integrina que exibe altas propriedades de integração e persistência com respeito à angiogênese e tumor que se referem às integrinas e mostra uma alta taxa de depuração no sangue. O complexo do composto contendo nitrogênio representado pela Fórmula [11] ou um sal do mesmo e um metal é útil como um agente de tratamento para o diagnóstico ou tratamento de doenças relacionadas à integrina. (Na fórmula, L1 representa um grupo representado pela Fórmula [2a] (na fórmula, R3a, R4a, R5a e R6a são os mesmos ou diferentes entre si e representam um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila C1-6; p1 representa um número inteiro de 1 a 3; q1 representa um número inteiro de 0 a 3; e r1 representa um número inteiro de 1 a 6; L2 representa um grupo representado pela Fórmula [2b](na fórmula, R3b, R4b, R5b e R6b são os mesmos ou diferentes entre si e representam um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila C1-6; p2 representa um número inteiro de 1 a 3; q2 representa um número inteiro de 0 a 3; e r2 representa um número inteiro de 1 a 6); L3 representa um grupo representado pela Fórmula [2c] (na fórmula, R3c, R4c, R5c e R6c são os mesmos ou diferentes entre si e representam um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila C1-6; p3 representa um número inteiro de 1 a 3; q3 representa um número inteiro de 0 a 3; e r3 representa um número inteiro de 1 a 6); A2 representa qualquer um entre os grupos representados pelas Fórmulas [12] a [17] (nas fórmulas, * representa uma posição de ligação); e m representa um número inteiro de 1 a 3).
[008]Exemplos específicos do composto contendo nitrogênio representado pela Fórmula [11] incluem ácido 2,2’,2’’-(10-(2-(((R)-1-((2-(4-(4-(N-((S)-1-carbóxi-2-(5- (5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)pentanamida)etil)sulfamoil)-3,5- diemetilfenóxi)butanamida)etil)amino)-1-oxo-3-sulfopropan-2-il)amino)-2-oxoetil)- 1,4,7,10-tetra-azaciclododecano-1,4,7-tri-il)triacético (em seguida, também referido como um composto A), ácido 2,2’-(7-((R)-1-carbóxi-4-(((R)-1-((2-(4-(4-(N-((S)-1- carbóxi-2-(5-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)pentanamida)etil)sulfamoil)-3,5- dimetilfenóxi)pentanamida)etil)amino)-1-oxo-3-sulfopropan-2-il)amino)-4-oxobutil)- 1,4,7-triazonano-1,4-di-il)diacético (em seguida, também referido como um composto B) e semelhantes.
[009]Os objetivos da presente invenção são fornecer um método eficaz para fabricar um composto contendo nitrogênio usado para fabricar um agente de tratamento para tratar doenças relacionadas à integrina ou um sal do mesmo e fornecer um intermediário de fabricação do composto ou do sal.
[010]De modo a obter os objetivos anteriormente mencionados, os inventores da presente invenção repetiram a pesquisa completa. Como um resultado, descobriram que, pelo seguinte método de fabricação, um composto contendo nitrogênio usado para fabricar um agente de tratamento para tratar doenças relacionadas à integrina ou um sal do mesmo pode ser eficazmente fabricado. Além disso, descobriram que o seguinte intermediário de fabricação é um intermediário vantajoso para fabricar eficazmente o composto contendo nitrogênio usado para fabricar um agente de tratamento para tratar doenças relacionadas à integrina ou um sal do mesmo. Com base no que foi descoberto, os inventores realizaram a presente invenção.
[011]Isto é, a presente invenção fornece o seguinte. 1. Um método para fabricar um composto representado pela Fórmula [11] ou um sal do mesmo, compreendendo (1) uma etapa de reagir um composto representado pela Fórmula [1] ou um sal do mesmo (na fórmula, R1 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo de proteção amino; R2 representa um grupo de proteção carboxila; L1 representa um grupo representado pela Fórmula [2a] (na fórmula, R3a, R4a, R5a e R6a são os mesmos ou diferentes entre si e representam um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila C1-6; p1 representa um número inteiro de 1 a 3; q1 representa um número inteiro de 0 a 3; e r1 representa um número inteiro de 1 a 6; e L2 representa um grupo representado pela Fórmula [2b] (na fórmula, R3b, R4b, R5b e R6b são os mesmos ou diferentes entre si e representam um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila C1-6; p2 representa um número inteiro de 1 a 3, q2 representa um número inteiro de 0 a 3; e r2 representa um número inteiro de 1 a 6)) com um composto representado pela Fórmula [3] ou um sal do mesmo(na fórmula, L3 representa um grupo representado pela Fórmula [2c] (na fórmula, R3c, R4c, R5c e R6c são os mesmos ou diferentes entre si e representam um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila C1-6; p3 representa um número inteiro de 1 a 3; q3 representa um número inteiro de 0 a 3; e r3 representa um número inteiro de 1 a 6); A1 representa qualquer um entre os grupos representados pelas Fórmulas [4] a [9] (nas fórmulas, * representa uma posição de ligação; e R7’s são os mesmos ou diferentes entre si e representam um grupo de proteção carboxila); e m representa um número inteiro de 1 a 3)), de modo a obter um composto representado pela Fórmula [10] ou um sal do mesmo; (na fórmula, R1, R2, L1, L2, L3, A1 e m apresentam a mesma definição de R1, R2, L1, L2, L3, A1 e m descritos acima); e (2) uma etapa de desproteger o composto representado pela Fórmula [10] ou um sal do mesmo, (na fórmula, A2 representa qualquer um entre os grupos representados pelas Fórmulas [12] a [17] (nas fórmulas, * representa uma posição de ligação); e L1, L2, L3 e m apresentam a mesma definição de L1, L2, L3 e m descritos acima). 2. O método de fabricação descrito em 1., em que R2 é um grupo alquila C1-6 que pode ser substituído ou um grupo benzila que pode ser substituído. 3. O método de fabricação descrito em 1. ou 2., em que L3 é um grupo representado pela Fórmula [18c] (na fórmula, R5c e R6c podem ser os mesmos ou diferentes entre si e representam um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila C1-6; e r3 representa um número inteiro de 1 a 6). 4. O método de fabricação descrito em qualquer um entre 1. a 3., em que L1 é um grupo representado pela Fórmula [18a] (na fórmula, R5a e R6a são os mesmos ou diferentes entre si e representam um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila C1-6; e r1 representa um número inteiro de 1 a 6). 5. O método de fabricação descrito em qualquer um entre 1. a 4., em que L2 é um grupo representado pela Fórmula [18b] (na fórmula, R5b e R6b são os mesmos ou diferentes entre si e representam um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila C1-6; e r2 representa um número inteiro de 1 a 6). 6. O método de fabricação descrito em qualquer um entre 1. a 5., em que R1 é um átomo de hidrogênio, um grupo alcoxicarbonila C1-6 que pode ser substituído, um grupo arilsulfonila que pode ser substituído ou um grupo sulfonila heterocíclico que pode ser substituído. 7. O método de fabricação descrito em qualquer um entre 1. a 6., em que R7 é um grupo alquila C1-6 que pode ser substituído ou um grupo benzila que pode ser substituído. 8. O método de fabricação descrito em qualquer um entre 1. a 7., em que a etapa de desproteger é uma etapa de desproteger por meio do uso de um ácido. 9. Um método para fabricar um complexo metálico, compreendendo uma etapa de reagir o composto representado pela Fórmula [11] ou um sal do mesmo obtido pelo método de fabricação descrito em qualquer um entre 1. a 7. com um íon metálico. 10. Um composto representado pela Fórmula [19] ou um sal do mesmo (na fórmula, R8 representa um grupo alquila C2-6 que pode ser substituído ou um grupo benzila que pode ser substituído; R9 representa um átomo de hidrogênio, um grupo de proteção amino ou um grupo representado pela Fórmula [20] (na fórmula, * representa uma posição de ligação; R10 representa um grupo hidroxila ou um grupo representado pela Fórmula [21] (na fórmula, *, L3, A1 e m apresentam a mesma definição de *, L3, A1 e m descritos acima); e L2 apresenta a mesma definição de L2 descrito acima); e R1 e L1 apresentam a mesma definição de R1 e L1 descritos acima). 11. O composto descrito em 10. ou um sal do mesmo, em que R8 é um grupo alquila C2-6 que pode ser substituído. 12. O composto descrito em 10. ou 11. ou um sal do mesmo, em que L3 é um grupo representado pela Fórmula [18c] (na fórmula, R5c, R6c e r3 apresentam a mesma definição de R5c, R6c e r3 descritos acima). 13. O composto descrito em qualquer um entre 10. a 12. ou um sal do mesmo, em que L1 é um grupo representado pela Fórmula [18a] (na fórmula, R5a, R6a e r1 apresentam a mesma definição de R5a, R6a e r1 descritos acima). 14. O composto descrito em qualquer um entre 10. a 13. ou um sal do mesmo, em que L2 é um grupo representado pela Fórmula [18b] (na fórmula, R5b, R6b e r2 apresentam a mesma definição de R5b, R6b e r2 descritos acima). 15. O composto descrito em qualquer um entre 10. a 14. ou um sal do mesmo, em que R1 é um átomo de hidrogênio, um grupo alcoxicarbonila C1-6 que pode ser substituído, um grupo arilsulfonila que pode ser substituído ou um grupo sulfonila heterocíclico que pode ser substituído. 16. O composto descrito em qualquer um entre 10. a 15. ou um sal do mesmo, em que R7 é um grupo alquila C1-6 que pode ser substituído ou um grupo benzila que pode ser substituído. 17. Um composto representado pela Fórmula [3] ou um sal do mesmo (na fórmula, L3, A1 e m apresentam a mesma definição de L3, A1 e m descritos acima). 18. O composto descrito em 17. ou um sal do mesmo, em que R7 é um grupo alquila C1-6 que pode ser substituído ou um grupo benzila que pode ser substituído.
[012]De acordo com o método de fabricação da presente invenção, é possível obter industrialmente um novo composto contendo nitrogênio que apresenta alta pureza óptica ou um sal do mesmo em uma maneira simples através de etapas curtas.
[013]Além disso, o intermediário de fabricação da presente invenção é útil como um intermediário de um novo composto contendo nitrogênio ou um sal do mesmo.
[014]A Fig. 1 mostra os resultados obtidos por meio do imageamento de um tumor de expressão de integrina por PET usando [64Cu]-(composto A).
[015]A Fig. 2 mostra os resultados obtidos por meio do imageamento de um tumor de expressão de integrina por PET usando [64Cu]-(composto B).
[016]A Fig. 3 mostra os resultados obtidos por meio do imageamento de um tumor de expressão de integrina usando uma câmera gama.
[017]A Fig. 4 mostra os resultados obtidos por meio do imageamento de um tumor de expressão de integrina em um modelo de tumor intracraniano.
[018]A Fig. 5 mostra uma tendência de concentração de radioatividade no sangue de um macaco para o qual [111In]-(composto A) é usado.
[019]A Fig. 6 mostra os resultados obtidos por meio da realização temporária do imageamento planar em um macaco para o qual [111In]-(composto A) é usado.
[020]Em seguida, a presente invenção será especificamente descrita.
[021]Na presente invenção, a menos que de outro modo especificado, cada termo apresenta o seguinte significado.
[022]Um átomo de halogênio significa um átomo de flúor, um átomo de cloro, um átomo de bromo ou um átomo de iodo.
[023]Um grupo alquila C1-6 significa um grupo alquila C1-6 linear ou ramificado, tal como um grupo etila, metila, propila, isopropila, butila, sec-butila, isobutila, terc- butila, pentila, isopentila, 2-metilbutila, 2-pentila, 3-pentila ou hexila.
[024]Um grupo alquila C2-6 significa um grupo alquila C2-6 linear ou ramificado, tal como um grupo etila, propila, isopropila, butila, sec-butila, isobutila, terc-butila, pentila, isopentila, 2-metilbutila, 2-pentila, 3-pentila ou hexila.
[025]Um grupo cicloalquila C3-8 significa um grupo cicloalquila C3-8, tal como um grupo ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila ou ciclo-hexila.
[026]Um grupo arila significa um grupo arila C6-13, tal como um grupo fenila, naftila ou fluorenila.
[027]Um grupo alquila C1-6 Ar significa um grupo alquila C6-10 Ar C1-6, tal como um grupo benzila, difenilmetila, tritila, fenetila, 2-fenilpropila, 3-fenilpropila ou naftilmetila.
[028]Um grupo alcóxi C1-6 significa um grupo alquilóxi C1-6 linear, cíclico ou ramificado, tal como um grupo metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, ciclopropóxi, butóxi, isobutóxi, sec-butóxi, terc-butóxi, ciclobutóxi, pentilóxi ou hexilóxi.
[029]Um grupo alcóxi C1-6 alquila C1-6 significa um grupo alquilóxi C1-6 alquila C1-6, tal como um grupo metoximetila ou 1-etoxietila.
[030]Um grupo alquilamino C1-6 significa um grupo alquilamino C1-6 linear, ramificado ou cíclico, tal como um grupo metilamino, etilamino, propilamino, isopropilamino, ciclopropilamino, butilamino, sec-butilamino, terc-butilamino, ciclobutilamino, pentilamino, ciclopentilamino, hexilamino ou ciclo-hexilamino.
[031]Um grupo di(alquila C1-6)amino significa um grupo di(alquila C1-6)amino linear, ramificado ou cíclico, tal como um grupo dimetilamino, dietilamino, dipropilamino, di-isopropilamino, dibutilamino, di(terc-butil)amino, dipentilamino, di- hexilamino, (etil)(metil)amino, (metil)(propil)amino, (ciclopropil)(metil)amino, (ciclobutil)(metil)amino ou (ciclo-hexil)(metil)amino.
[032]Um grupo alcanoila C2-6 significa um grupo alcanoila C2-6 linear ou ramificado, tal como um grupo acetila, propionila, valerila, isovalerila ou pivaloila.
[033]Um grupo aroila significa um grupo arila C6-10, tal como um grupo benzoila ou naftoila.
[034]Um grupo carbonila heterocíclico significa um grupo carbonila heterocíclico monocíclico ou bicíclico, tal como um grupo furoila, tenoila, pirrolidinilcarbonila, piperidinilcarbonila, piperazinilcarbonila, morfolinilcarbonila ou piridinilcarbonila.
[035]Um grupo acila significa um grupo formila, um grupo alcanoila C2-6, um grupo aroila ou um grupo carbonila heterocíclico.
[036]Um grupo alcoxicarbonila C1-6 significa um grupo alquiloxicarbonila C1-6 linear ou ramificado, tal como um grupo metoxicarbonila, etoxicarbonila, isopropoxicarbonila, terc-butoxicarbonila ou 1,1-dimetilpropoxicarbonila.
[037]Um grupo alcoxicarbonila C1-6 Ar significa um grupo alquiloxicarbonila C613 Ar C1-6, tal como um grupo benziloxicarbonila, fenetiloxicarbonila ou fluorenilmetiloxicarbonila.
[038]Um grupo ariloxicarbonila significa um grupo ariloxicarbonila C6-10, tal como um grupo feniloxicarbonila ou naftiloxicarbonila.
[039]Um grupo alquilsulfonila C1-6 significa um grupo alquilsulfonila C1-6, tal como um grupo metilsulfonila, etilsulfonila ou propilsulfonila.
[040]Um grupo arilsulfonila significa um grupo arilsulfonila C6-10, tal como um grupo benzenossulfonila, p-toluenossulfonila ou naftalenossulfonila.
[041]Um grupo alquilsulfonilóxi C1-6 significa um grupo alquilsulfonilóxi C1-6, tal como um grupo metilsulfonilóxi ou etilsulfonilóxi.
[042]Um grupo arilsulfonilóxi significa um grupo arilsulfonilóxi C6-10, tal como um grupo benzenossulfonilóxi ou p-toluenossulfonilóxi.
[043]Um grupo sulfonila heterocíclico significa um grupo sulfonila heterocíclico monocíclico ou bicíclico, tal como um piperidinossulfonila, piridinossulfonila, quinolinossulfonila, di-hidrobenzofuransulfonila, benzofuransulfonila,cromanossulfonila e cromenossulfonila.
[044]Um grupo heterocíclico contendo nitrogênio monocíclico significa um grupo heterocíclico monocíclico contendo apenas átomos de nitrogênio como heteroátomos que formam o anel, tais como um grupo aziridinila, azetidinila, pirrolidinila, pirrolinila, pirrolila, piperidila, tetra-hidropiridila, di-hidropiridila, piridila, homopiperidinila, octa-hidroazocinila, imidazolidinila, imidazolinila, imidazolila, pirazolidinila, pirazolinila, pirazolila, piperazinila, pirazinila, piridazinila, pirimidinila, homopiperazinila, triazolila ou tetrazolila.
[045]Um grupo heterocíclico contendo oxigênio monocíclico significa um grupo heterocíclico monocíclico contendo apenas átomos de oxigênio como heteroátomos que formam o anel, tais como um grupo oxetanila, tetra-hidrofuranila, furanila, tetra-hidropiranila, piranila, 1,3-dioxanila ou 1,4-dioxanila.
[046]Um grupo heterocíclico contendo enxofre monocíclico significa um grupo heterocíclico monocíclico contendo apenas átomos de enxofre como heteroátomos que formam o anel, tais como um grupo tienila.
[047]Um grupo heterocíclico contendo nitrogênio^oxigênio monocíclico significa um grupo heterocíclico monocíclico contendo apenas átomos de nitrogênio e átomos de oxigênio como heteroátomos que formam o anel, tais como um grupo oxazolila, isoxazolila, oxadiazolila, morfolinila ou oxazepanila.
[048]Um grupo heterocíclico contendo nitrogênio^enxofre monocíclico significa um grupo heterocíclico monocíclico contendo apenas átomos de nitrogênio e átomos de enxofre como heteroátomos que formam o anel, tais como um grupo tiazolila, isotiazolila, tiadiazolila, monomorfolinila, 1-oxidotiomorfolinila ou 1,1- dioxidotiomorfolinila.
[049]Um grupo heterocíclico monocíclico significa um grupo heterocíclico contendo nitrogênio monocíclico, um grupo heterocíclico contendo oxigênio monocíclico, um grupo heterocíclico contendo enxofre monocíclico, um grupo heterocíclico contendo nitrogênio^oxigênio monocíclico ou um grupo heterocíclico contendo nitrogênio^enxofre monocíclico.
[050]Um grupo heterocíclico contendo nitrogênio bicíclico significa um grupo heterocíclico bicíclico contendo apenas átomos de nitrogênio como heteroátomos que formam o anel, tais como um grupo indolinila, indolila, isoindolinila, isoindolila, benzimidazolila, indazolila, benzotriazolila, pirazolopiridinila, quinolila, tetra- hidroquinolinila, tetra-hidroisoquinolinila, isoquinolinila, quinolidinila, cinolinila, ftalazinila, quinazolinila, di-hidroquinoxalinila, quinoxalinila, naftiridinila, purinila, fteridinila ou quinuclidinila.
[051]Um grupo heterocíclico contendo oxigênio bicíclico significa um grupo heterocíclico bicíclico contendo apenas átomos de oxigênio como heteroátomos que formam o anel, tais como um grupo di-hidrobenzofuranila, benzofuranila, isobenzofuranila, di-hidrobenzofuranila, cromanila, cromenila, isocromanila, cromanila, 1,3-benzodioxolila, 1,3-benzodioxanila ou 1,4-benzodioxanila.
[052]Um grupo heterocíclico contendo enxofre bicíclico significa um grupo heterocíclico bicíclico contendo apenas átomos de enxofre como heteroátomos que formam o anel, tais como um grupo 2,3-di-hidrobenzotienila ou benzotienila.
[053]Um grupo heterocíclico contendo nitrogênio^oxigênio bicíclico significa um grupo heterocíclico bicíclico contendo apenas átomos de nitrogênio e átomos de oxigênio como heteroátomos que formam o anel, tais como um grupo benzoxazolila, benzisoxazolila, benzoxadiazolila, benzomorfolinila, di-hidropiranopiridila, dioxopirrolidila, fluoropiridinila, di-hidrodioxinopiridila ou di-hidropiridooxazinila.
[054]Um grupo heterocíclico contendo nitrogênio^enxofre bicíclico significa um grupo heterocíclico bicíclico contendo apenas átomos de nitrogênio e átomos de enxofre como heteroátomos que formam o anel, tais como um grupo benzotiazolila, benzisotiazolila ou benzotiadiazolila.
[055]Um grupo heterocíclico bicíclico significa um grupo heterocíclico bicíclico contendo nitrogênio, um grupo heterocíclico contendo oxigênio bicíclico, um grupo heterocíclico contendo enxofre bicíclico, um grupo heterocíclico contendo nitrogênio^oxigênio bicíclico ou um grupo heterocíclico contendo nitrogênio^enxofre bicíclico.
[056]Um grupo heterocíclico significa um grupo heterocíclico monocíclico ou um grupo heterocíclico bicíclico.
[057]Um grupo silila significa um grupo trialquilsilila, tal como um grupo trimetilsilila, trietilsilila ou tributilsilila.
[058]Um grupo de proteção amino inclui todos os grupos que podem ser usados como um grupo de proteção de grupo amino geral e exemplos dos mesmos incluem aqueles descritos em W. Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 4a edição, páginas 696 a 926, 2007, John Wiley & Sons, INC. Especificamente, exemplos do grupo de proteção amino incluem um grupo alquila C16 Ar, um grupo alcóxi C1-6 alquila C1-6, um grupo acila, um grupo alcoxicarbonila C1-6, um grupo alcoxicarbonila C1-6 Ar, um grupo ariloxicarbonila, um grupo alquilsulfonila C1-6, um grupo sulfonila heterocíclico, um grupo arilsulfonila, um grupo silila e semelhantes. Estes grupos podem ser substituídos com um ou mais substituintes selecionados a partir do substituinte grupo A.
[059]Substituinte grupo A: um átomo de halogênio, um grupo nitro, um grupo ciano, um grupo amino que pode ser protegido, um grupo hidroxila que pode ser protegido, um grupo alquila C1-6, um grupo cicloalquila C3-8, um grupo arila, um grupo alcóxi C1-6, um grupo alquilamino C1-6, um grupo di(alquila C1-6)amino, um grupo heterocíclico e um grupo óxi.
[060]Um grupo de proteção carboxila inclui todos os grupos que podem ser usados como um grupo de proteção de grupo carboxila geral e exemplos dos mesmos incluem aqueles descritos em W. Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 4a edição, páginas 533 a 646, 2007, John Wiley & Sons, INC. Exemplos específicos do grupo de proteção carboxila incluem um grupo alquila C1-6, um grupo arila, um grupo benzila, um grupo alquila C1-6 Ar, um grupo alcóxi C1-6 alquila C1-6, um grupo silila e semelhantes. Estes grupos podem ser substituídos por um ou mais substituintes selecionados a partir do substituinte grupo A.
[061]Um grupo de proteção hidroxila inclui todos os grupos que podem ser usados como um grupo de proteção de grupo hidroxila geral e exemplos dos mesmos incluem aqueles descritos em W. Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 4a edição, páginas 16 a 299, 2007, John Wiley & Sons, INC. Exemplos específicos do grupo de proteção hidroxila incluem um grupo alquila C1-6, um grupo alquila C1-6 Ar, um grupo alcóxi C1-6 alquila C1-6, um grupo acila, um grupo alcoxicarbonila C1-6, um grupo alcoxicarbonila C1-6 Ar, um grupo alquilsulfonila C1-6, um grupo arilsulfonila, um grupo silila, um grupo tetra-hidrofuranila, um grupo tetra- hidropiranila e semelhantes. Estes grupos podem ser substituídos por um ou mais substituintes selecionados a partir do substituinte grupo A.
[062]Exemplos de um grupo de partida incluem um átomo de halogênio, um grupo alquilsulfonilóxi C1-6, um grupo arilsulfonilóxi e semelhantes. O grupo alquilsulfonilóxi C1-6 e o grupo arilsulfonilóxi podem ser substituídos por um ou mais substituintes selecionados a partir do substituinte grupo A.
[063]Exemplos de hidrocarbonetos halogenados incluem cloreto de metileno, clorofórmio, dicloroetano e semelhantes.
[064]Exemplos de éteres incluem éter dietílico, éter di-isopropílico, dioxano, tetra-hidrofurano, anisol, éter dimetílico de etileno glicol, éter dimetílico de dietileno glicol, éter dietílico de dietileno glicol e semelhantes.
[065]Exemplos de álcoois incluem metanol, etanol, propanol, 2-propanol, butanol, 2-metil-2-propanol e semelhantes.
[066]Exemplos de ésteres incluem acetato de metila, acetato de etila, acetato de propila, acetato de butila e semelhantes.
[067]Exemplos de amidas incluem N,N-dimetilformamida, N,N- dimetilacetamida, N-metilpirrolidona e semelhantes.
[068]Exemplos de nitrilas incluem acetonitrila, propionitrila e semelhantes.
[069]Exemplos de uma base inorgânica incluem hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de lítio, terc-butóxido de sódio, terc-butóxido de potássio, hidrogenocarbonato de sódio, carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de lítio, carbonato de césio e semelhantes.
[070]Exemplos de uma base orgânica incluem trietilamina, N,N-di- isopropiletilamina, 1,8-diazabiciclo(5,4,0)undec-7-eno (DBU), 4-dimetilaminopiridina, piridina, imidazol, N-metilimidazol, N-metilmorfolina e semelhantes.
[071]Exemplos do sal do composto representado pela Fórmula [1], [3], [10], [11], ou [19] incluem um sal geralmente conhecido em um grupo básico, tal como um grupo amino e em um grupo ácido, tal como um grupo hidroxila e um grupo carboxila.
[072]Exemplos do sal em um grupo básico incluem um sal com um ácido mineral, tal como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido nítrico e ácido sulfúrico; um sal com ácido carboxílico orgânico, tal como ácido fórmico, ácido acético, ácido cítrico, ácido oxálico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido succínico, ácido málico, ácido tartárico, ácido aspártico, ácido tricloroacético e ácido trifluoroacético; e um sal com um ácido sulfônico, tal como ácido metanossulfônico, ácido benzenossulfônico, ácido p-toluenossulfônico, ácido mesitilenossulfônico e ácido naftalenossulfônico.
[073]Exemplos do sal em um grupo ácido incluem um sal com um metal alcalino, tal como lítio, sódio e potássio; um sal com um metal alcalino terroso, tal como potássio e magnésio; um sal de amônio; um sal com uma base orgânica contendo nitrogênio, tal como trimetilamina, trietilamina, tributilamina, piridina, N,N- dimetilanilina, N-metilpiperidina, N-metilmorfolina, dietilamina, diciclo-hexilamina, procaína, dibenzilamina, N-benzil-β-fenetilamina, 1-efenamina e N,N’- dibenziletilenodiamina; e semelhantes.
[074]Entre os sais acima, sais farmacologicamente aceitáveis são exemplificados como sais preferidos.
[075]Exemplos de um metal de íon metálico e um complexo metálico incluem um metal paramagnético, um metal absorvente de raios X, um metal radioativo e semelhantes.
[076]Em um caso onde um complexo metálico é usado como um agente de tratamento para diagnóstico ou tratamento, exemplos do complexo metálico incluem os seguintes complexos metálicos, de acordo com o uso dos mesmos.
[077]Exemplos do complexo metálico usado em um agente de tratamento para diagnóstico por ressonância magnética nuclear ou semelhantes incluem complexos contendo um íon metálico paramagnético (por exemplo, um íon de um metal selecionado a partir do grupo que consiste de Co, Mn, Cu, Cr, Ni, V, Au, Fe, Eu, Gd, Dy, Tb, Ho e Er) como um componente metálico.
[078]Exemplos do complexo metálico usado em um agente de tratamento para diagnóstico por raios X ou semelhantes incluem complexos contendo um íon metálico absorvente de raios X (por exemplo, um íon de um metal selecionado a partir do grupo que consiste de Re, Sm, Ho, Lu, Pm, Y, Bi, Pb, Os, Pd, Gd, La, Au, Yb, Dy, Cu, Rh, Ag e Ir) como um componente metálico.
[079]Exemplos do complexo metálico usado em um agente de tratamento para radiodiagnóstico, tratamento ou semelhantes incluem complexos contendo um íon metálico radioativo não citotóxico (por exemplo, um íon de um metal selecionado a partir do grupo que consiste de um complexo de alumínio 18F, um complexo de gálio 18F, um complexo de índio 18F, um complexo de lutécio 18F, um complexo de tálio 18F,44Sc, 47Sc, 51Cr, 52mMn, 55Co, 57Co, 58Co, 52Fe, 59Fe, 60Co, 62Cu, 64Cu, 67Cu, 67Ga, 68Ga, 72As, 72Se, 73Se, 75Se, 76As, 82Rb, 82Sr, 85Sr, 89Sr, 89Zr, 86Y, 87Y, 90Y, 95Tc, 99mTc, 103Ru, 103Pd, 105Rh, 109Pd, 111In, 114mIn, 117mSn, 111Ag, 113mIn, 140La, 149Pm, 149Tb, 152Tb, 155Tb, 161Tb, 153Sm, 159Gd, 165Dy, 166Dy, 166Ho, 165Er, 169Yb, 175Yb, 177Lu, 186Re, 188Re, 192Ir, 197Hg, 198Au, 199Au, 201Tl, 203Hg, 211At, 212Bi, 212Pb, 213Bi, 217Bi, 223Ra, 225Ac e 227Th) como um componente metálico.
[080]Em um caso onde um complexo metálico é usado como um agente de tratamento para radiodiagnóstico, como um metal, um metal radioativo não citotóxico pode ser usado.
[081]Exemplos do metal radioativo não citotóxico incluem um nuclídeo emissor de raio gama e um nuclídeo emissor de pósitron. Exemplos específicos dos mesmos incluem um complexo de alumínio 18F, complexo de gálio 18F, complexo de índio 18F, complexo de lutécio 18F, complexo de tálio 18F, 99mTc, 111In, 113mIn, 114mIn, 67Ga, 68Ga, 82Rb, 86Y, 87Y, 152Tb, 155Tb, 201Tl, 51Cr, 52Fe, 57Co, 58Co, 60Co, 82Sr, 85Sr, 197Hg, 44Sc, 62Cu, 64Cu, 89Zr e semelhantes.
[082]Em um caso onde um complexo metálico é usado como um agente de tratamento para radioterapia, como um metal, um metal radioativo citotóxico pode ser usado.
[083]Exemplos do metal radioativo citotóxico incluem nuclídeo emissor de raios α e um nuclídeo emissor de raios β. Exemplos específicos dos mesmos incluem 90Y, 114mIn, 117mSn, 186Re, 188Re, 64Cu, 67Cu, 59Fe, 89Sr, 198Au, 203Hg, 212Pb, 165Dy, 103Ru, 149Tb, 161Tb, 212Bi, 166Ho, 165Er, 153Sm, 177Lu, 213Bi, 223Ra, 225Ac, 227Th e semelhantes.
[084]O tratamento significa diagnóstico ou tratamento para várias doenças.
[085]O diagnóstico significa um processo para determinar se uma certa doença é uma doença de interesse ou determinar o estado de uma doença de interesse.
[086]O tratamento significa a melhora do estado de uma doença de interesse, a inibição do progresso de uma doença de interesse ou semelhantes.
[087]O agente de tratamento significa uma substância administrada para o procedimento.
[088]R1 é, preferivelmente, um átomo de hidrogênio, um grupo alcoxicarbonila C1-6 que pode ser substituído, um grupo sulfonila heterocíclico que pode ser substituído, ou um grupo arilsulfonila que pode ser substituído, mais preferivelmente, um átomo de hidrogênio, um grupo alcoxicarbonila C1-6 que pode ser substituído por um ou mais substituintes selecionados a partir do substituinte grupo A, um grupo sulfonila heterocíclico que pode ser substituído por um ou mais substituintes selecionados a partir do substituinte grupo A ou um grupo arilsulfonila que pode ser substituído por um ou mais substituintes selecionados a partir do substituinte grupo A, e, ainda mais preferivelmente, um átomo de hidrogênio, um grupo alcoxicarbonila C16, um grupo 2,2,4,6,7-pentametildi-hidrobenzofuran-5-sulfonila ou um grupo 2,2,5,7,8- pentametilcromano-6-sulfonila.
[089]R2 é, preferivelmente, um grupo alquila C1-6 que pode ser substituído ou um grupo benzila que pode ser substituído, mais preferivelmente, um grupo alquila C1-6 que pode ser substituído por um ou mais substituintes selecionados a partir do substituinte grupo A ou um grupo benzila que pode ser substituído por um ou mais substituintes selecionados a partir do substituinte grupo A, ainda mais preferivelmente, um grupo alquila C1-6 que pode ser substituído por um átomo de halogênio ou um grupo benzila que pode ser substituído por um ou mais grupos selecionados a partir de um átomo de halogênio, um grupo nitro e um grupo alcóxi C1-6, e, particular e preferivelmente, um grupo alquila C1-6 que pode ser substituído por um átomo de halogênio.
[090]R3a é, preferivelmente, um átomo de hidrogênio.
[091]R3b é, preferivelmente, um átomo de hidrogênio.
[092]R3c é, preferivelmente, um átomo de hidrogênio.
[093]R4a é, preferivelmente, um átomo de hidrogênio.
[094]R4b é, preferivelmente, um átomo de hidrogênio.
[095]R4c é, preferivelmente, um átomo de hidrogênio.
[096]R5a é, preferivelmente, um átomo de hidrogênio.
[097]R5b é, preferivelmente, um átomo de hidrogênio.
[098]R5c é, preferivelmente, um átomo de hidrogênio.
[099]R6a é, preferivelmente, um átomo de hidrogênio.
[0100]R6b é, preferivelmente, um átomo de hidrogênio.
[0101]R6c é, preferivelmente, um átomo de hidrogênio.
[0102]R7 é, preferivelmente, um grupo alquila C1-6 que pode ser substituído ou um grupo benzila que pode ser substituído, mais preferivelmente, um grupo alquila C1-6 que pode ser substituído por um ou mais substituintes selecionados a partir do substituinte grupo A ou um grupo benzila que pode ser substituído por um ou mais substituintes selecionados a partir do substituinte grupo A, ainda mais preferivelmente, um grupo alquila C1-6 que pode ser substituído por um átomo de halogênio ou um grupo benzila que pode ser substituído por um ou mais grupos selecionados a partir de um átomo de halogênio, um grupo nitro e um grupo alcóxi C1-6, e, particular e preferivelmente, um grupo alquila C1-6 que pode ser substituído por um átomo de halogênio.
[0103]R8 é, preferivelmente, um grupo alquila C2-6 que pode ser substituído, um grupo alquila C2-6 que pode ser substituído por um ou mais substituintes selecionados a partir do substituinte grupo A, ou um grupo benzila que pode ser substituído por um ou mais substituintes selecionados a partir do substituinte grupo A, ainda mais preferivelmente, um grupo alquila C2-6 que pode ser substituído por um átomo de halogênio ou um grupo benzila que pode ser substituído por um ou mais grupos selecionados a partir de um átomo de halogênio, um grupo nitro e um grupo alcóxi C1-6, e, ainda mais preferivelmente, um grupo alquila C2-6.
[0104]R9 é, preferivelmente, um átomo de hidrogênio ou um grupo representado pela Fórmula [20]. (Na fórmula, *, R10 e L2 apresentam a mesma definição de *, R10 e L2 descritos acima.)
[0105]Em um caso onde R9 é um grupo de proteção amino, o grupo de proteção amino é, preferivelmente, um grupo alquila C1-6 que pode ser substituído por um ou mais substituintes selecionados a partir do substituinte grupo A, um grupo alcoxicarbonila C1-6 que pode ser substituído por um ou mais substituintes selecionados a partir do substituinte grupo A, ou um grupo alcoxicarbonila C1-6 Ar que pode ser substituído por um ou mais substituintes selecionados a partir do substituinte grupo A, e, mais preferivelmente, um grupo benzila, um grupo terc-butoxicarbonila, um grupo benziloxicarbonila ou um grupo 9-fluorenilmetiloxicarbonila.
[0106]L1 é, preferivelmente, um grupo representado pela Fórmula [18a]. (Na fórmula, R5a, R6a e r1 apresentam a mesma definição de R5a, R6a e r1 descritos acima.)
[0107]L2 é, preferivelmente, um grupo representado pela Fórmula [18b].(Na fórmula, R5b, R6b e r2 apresentam a mesma definição de R5b, R6b e r2 descritos acima.)
[0108]L3 é, preferivelmente, um grupo representado pela Fórmula [18c]. (Na fórmula, R5c, R6c e r3 apresentam a mesma definição de R5c, R6c e r3 descritos acima.)
[0109]A1 é, preferivelmente, um grupo representado pela Fórmula [4] ou [5]. (Na fórmula, * e R7 apresentam a mesma definição de * e R7 descritos acima.)
[0110]A2 é, preferivelmente, um grupo representado pela Fórmula [12] ou [13]. (Na fórmula, * apresenta a mesma definição de * descrito acima.)
[0111]m é, preferivelmente, 1 ou 2.
[0112]p1 é, preferivelmente, 1 ou 2.
[0113]p2 é, preferivelmente, 1 ou 2.
[0114]p3 é, preferivelmente, 1 ou 2.
[0115]q1 é, preferivelmente, 0 ou 1 e, mais preferivelmente, 0.
[0116]q2 é, preferivelmente, 0 ou 1 e, mais preferivelmente, 0.
[0117]q3 é, preferivelmente, 0 ou 1 e, mais preferivelmente, 0.
[0118]r1 é, preferivelmente, um número inteiro de 3 a 5, mais preferivelmente, 3 ou 4, e, ainda mais preferivelmente, 4.
[0119]r2 é, preferivelmente, um número inteiro de 2 a 4, mais preferivelmente, 3 ou 4, e, ainda mais preferivelmente, 3.
[0120]r3 é, preferivelmente, um número inteiro de 2 a 4, mais preferivelmente, 2 ou 3, e, ainda mais preferivelmente, 2.
[0121]Como o metal radioativo não citotóxico, a partir do ponto de vista da meia-vida, da energia de radiação, da facilidade de uma reação de marcação e semelhantes, um complexo de alumínio 18F, 111In, 67Ga, 68Ga, 64Cu e 89Zr são preferidos.
[0122]Como o metal radioativo citotóxico, a partir do ponto de vista da meia- vida, da energia de radiação, da facilidade de uma reação de marcação e da estabilidade do complexo, 64Cu, 67Cu, 90Y, 153Sm, 166Ho, 177Lu e 225Ac são preferidos.
[0123]Em seguida, o método de fabricação da presente invenção será descrito.(Nas fórmulas, R1, R2, L1, L2, L3, A1, A2 e m apresentam a mesma definição de R1, R2, L1, L2, L3, A1, A2 e m descritos acima).
[0124]Por meio da realização de uma reação entre o composto representado pela Fórmula [1] e o composto representado pela Fórmula [3] na presença de um agente de condensação e na presença ou ausência de uma base, o composto representado pela Fórmula [10] pode ser fabricado.
[0125]Esta reação pode ser realizada pelos métodos descritos, por exemplo, em Bioconjugate Chem. Vol. 3, p. 2, 1992, Chemical Reviews, Vol. 97, p. 2243, 1997 e semelhantes.
[0126]O solvente usado nesta reação não é particularmente limitado, contanto que o solvente não afete a reação. Exemplos do solvente incluem éteres, ésteres, hidrocarbonetos halogenados, nitrilas, amidas, álcoois e água e estes solventes podem ser usados sendo misturados. Como o solvente, as amidas são preferidas e N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida e N-metilpirrolidona são mais preferidas.
[0127]A quantidade do solvente usado não é particularmente limitada e pode ser maior do que a quantidade do composto representado pela Fórmula [1] por um fator de 1 a 1,000 (v/p).
[0128]Exemplos da base que é usada, conforme desejado, nesta reação incluem uma base inorgânica e uma base orgânica. Como a base, uma base orgânica é preferida e trietilamina ou N,N-di-isopropiletilamina é mais preferida.
[0129]A quantidade da base usada pode ser maior do que a quantidade do composto representado pela Fórmula [1] por um fator de 1 a 50 em termos de mol e, preferivelmente, maior do que a quantidade do composto por um fator de 1 a 10 em termos de mol.
[0130]Exemplos do agente de condensação usado nesta reação incluem carbodi-imidas, tais como N,N’-diciclo-hexilcarbodi-imida e 1-etil-3-(3- dimetilaminopropil)carbodi-imida; carbonilas, tais como carbonildi-imidazol; azidas de ácido, tais como difenilfosforil azida; cianetos de ácido, tais como cianeto de dietilfosforila; carbamatos ativos, tais como 2-etóxi-1-etoxicarbonil-1,2-di- hidroquinolina; ureias, tais como hexafluorofosfato de O-benzotriazol-1-il-1,1,3,3- tetrametilurônio e hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3- tetrametilurônio; um sal de fosfônio, tal como hexafluorofosfato de benzotriazol-1-ilóxi- trisdimetilaminofosfônio e hexafluorofosfato de (benzotriazol-1- ilóxi)tripirrolidinofosfônio; e semelhantes. Como o agente de condensação, carbodi- imidas ou ureias são preferidas e 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodi-imida, hexafluorofosfato de O-benzotriazol-1-il-1,1,3,3-tetrametilurônio e hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametilurônio são mais preferidos.
[0131]Como um método de condensação, depois que o composto representado pela Fórmula [1] e o composto representado pela Fórmula [3] são misturados, o agente de condensação pode ser adicionado. Como um outro método, depois de ser ativado antecipadamente pelo agente de condensação, o composto representado pela Fórmula [1] pode ser reagido com o composto representado pela Fórmula [3]. Além disso, é possível usar um éster ativo, tal como N- hidroxissuccinimida ou pentafluorofenol.
[0132]A quantidade do composto representado pela Fórmula [3] usado não é particularmente limitada e pode ser maior do que a quantidade do composto representado pela Fórmula [1] por um fator de 0,5 a 10 em termos de mol.
[0133]A temperatura de reação pode ser -30 °C a 100 °C e é, preferivelmente, 0 °C a 50 °C.
[0134]O tempo de reação pode ser 1 minuto a 72 horas.(2)
[0135]Por meio da desproteção do composto representado pela Fórmula [10], o composto representado pela Fórmula [11] pode ser fabricado.
[0136]Esta reação pode ser realizada, por exemplo, pelo método descrito em T. W. Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 4a edição, páginas 696 a 926, 2007, John Wiley & Sons, INC.
[0137]Como o método para desproteger o composto representado pela Fórmula [10], por meio da desproteção do composto usando um ácido, a diminuição da pureza óptica do composto representado pela Fórmula [11] pode ser inibida.
[0138]Exemplos do ácido incluem ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido metanossulfônico, ácido acético, ácido fórmico, ácido p- toluenossulfônico, ácido trifluorometanossulfônico, ácido trifluoroacético e semelhantes. Entre estes, ácido clorídrico, ácido fórmico e ácido trifluoroacético são preferidos.
[0139]A quantidade do ácido usado pode ser igual a ou maior do que a quantidade do composto representado pela Fórmula [10] por um fator de 1 (p/p) e é, preferivelmente, maior do que a quantidade do composto por um fator de 1 a 100 (p/p). O ácido pode ser usado unicamente como um solvente ou pode ser usado sendo diluído com um solvente que não afete a reação.MÉTODO DE FABRICAÇÃO 2
[0140]Um complexo do composto representado pela Fórmula [11] ou um sal do mesmo e um metal pode ser fabricado, conforme abaixo, por exemplo.
[0141]Por meio da mistura do composto representado pela Fórmula [11] ou um sal do mesmo com um íon metálico na presença de uma solução tampão, o complexo pode ser fabricado.
[0142]A solução tampão usada nesta reação não é particularmente limitada, contanto que a solução tampão não afete a reação. Exemplos da solução tampão incluem uma solução tampão acetato de sódio, uma solução tampão acetato de amônio, uma solução tampão citrato de sódio e uma solução tampão citrato de amônio.
[0143]O pH da solução tampão está, preferivelmente, dentro de uma faixa de 3 a 6.
[0144]A temperatura de reação e o tempo de reação variam com a combinação do composto representado pela Fórmula [11] ou um sal do mesmo e um metal radioativo, mas pode ser 0 °C a 150 °C e 5 a 60 minutos, respectivamente.
[0145]O complexo obtido pelo método de fabricação anteriormente mencionado pode ser isolado e purificado por um método geral, tal como extração, cristalização, destilação ou cromatografia em coluna.
[0146]Em um caso onde um metal radioativo é usado como um metal, o complexo também pode ser fabricado com base no método de fabricação anteriormente mencionado. Considerando o fato de que o metal radioativo emite radiação e o fato de que o metal radioativo é um metal de traço, atenção precisa ser dada aos seguintes pontos.
[0147]Não é preferido prolongar desnecessariamente o tempo de reação, pelo fato de que o composto, provavelmente, será decomposto devido à radiação. Em geral, um composto marcado pode ser obtido em um rendimento radioquímico maior do que 80 %. Entretanto, em um caso onde maior pureza é exigida, o composto pode ser purificado por um método, tal como cromatografia líquida preparativa, TLC preparativa, diálise, extração de fase sólida e/ou ultrafiltração.
[0148]Além disso, com respeito a um complexo de fluoreto metálico, que é uma combinação de um fluoreto e um metal, como um metal, um complexo pode ser fabricado por meio da realização de uma reação entre o complexo de fluoreto metálico e o composto representado pela Fórmula [11] ou um sal do mesmo. Esta reação pode ser realizada, por exemplo, pelo método descrito no JP 5388355A.
[0149]De modo a inibir a decomposição causada por radiação, é preferido adicionar um aditivo, tal como ácido gentísico, ácido ascórbico, álcool benzílico, tocoferol, ácido gálico, um éster de ácido gálico ou α-tioglicerol.
[0150]Em seguida, o método para fabricar materiais brutos para fabricar será descrito.MÉTODO DE FABRICAÇÃO A(Nas fórmulas, X representa um átomo de halogênio; Ra representa um grupo de proteção amino; e R1, R2, L1 e L2 apresentam a mesma definição de R1, R2, L1 e L2 descritos acima.)
[0151]Como o composto representado pela Fórmula [24], por exemplo, ácido 4-(4-(clorossulfonil)-3,5-dimetilfenóxi)butanoico é conhecido.(1)
[0152]Por meio da desproteção do grupo de proteção Ra do composto representado pela Fórmula [22], o composto representado pela Fórmula [23] pode ser fabricado.
[0153]Esta reação pode ser realizada com base em (2) do Método de Fabricação 1, sob a condição de que o grupo de proteção amino R1 e o grupo de proteção carboxila R2 não sejam simultaneamente desprotegidos. Por exemplo, em um caso onde o grupo de proteção amino R1 e o grupo de proteção carboxila R2 são grupos de proteção que podem ser desprotegidos sob as condições ácidas, como Ra, um grupo de proteção, tal como grupo benziloxicarbonila que pode ser desprotegido através de redução de hidrogenação sob as condições neutras ou um grupo de proteção, tal como grupo 9-fluoreniloxicarbonila que pode ser desprotegido sob as condições básicas, é selecionado e tratado sob as condições neutras ou as condições básicas.(2)
[0154]Por meio da realização de uma reação entre o composto representado pela Fórmula [23] e o composto representado pela Fórmula [24] na presença de uma base, o composto representado pela Fórmula [1] pode ser fabricado.
[0155]O solvente usado nesta reação não é particularmente limitado, contanto que o solvente não afete a reação. Exemplos do solvente incluem éteres, ésteres, hidrocarbonetos halogenados, nitrilas e amidas. Estes solventes podem ser usados sendo misturados. Como o solvente, hidrocarbonetos halogenados e éteres são preferidos e cloreto de metileno e tetra-hidrofurano são mais preferidos.
[0156]A quantidade do solvente usado não é particularmente limitada e pode ser maior do que a quantidade do composto representado pela Fórmula [23] por um fator de 1 a 1,000 (v/p).
[0157]Exemplos da base usada nesta reação incluem uma base inorgânica e uma base orgânica. Como a base, hidrogenocarbonato de sódio, carbonato de sódio, carbonato de potássio e N-metilimidazol são preferidos e hidrogenocarbonato de sódio e carbonato de sódio são mais preferidos.
[0158]A quantidade da base usada pode ser maior do que a quantidade do composto representado pela Fórmula [23], por um fator de 1 a 50 em termos de mol e é, preferivelmente, maior do que a quantidade do composto por um fator de 1 a 10 em termos de mol.
[0159]A quantidade do composto representado pela Fórmula [24] usado não é particularmente limitada. A quantidade pode ser maior do que a quantidade do composto representado pela Fórmula [23] por um fator de 1 a 50 em termos de mol e é, preferivelmente, maior do que a quantidade do composto por um fator de 1 a 10 em termos de mol.
[0160]A temperatura de reação pode ser -30 °C a 100 °C e é, preferivelmente, 0 °C a 50 °C.
[0161]O tempo de reação é, preferivelmente, 1 minuto a 72 horas.MÉTODO DE FABRICAÇÃO Aa
[0162]Em um caso onde R1 é um átomo de hidrogênio, o composto representado pela fórmula [22] é um composto representado pela Fórmula [27].(Nas fórmulas, Ra, R2 e L1 apresentam a mesma definição de Ra, R2 e L1 descritos acima.)
[0163]Como o composto representado pela Fórmula [25], por exemplo, ácido 5-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)pentanoico é conhecido.
[0164]Como o composto representado pela Fórmula [26], por exemplo, 3- amino-2-(((benzilóxi)carbonil)amino)propanoato de (S)-terc-butila é conhecido.
[0165]Por meio da realização de uma reação entre o composto representado pela Fórmula [25] e o composto representado pela Fórmula [26] na presença de um agente de condensação e na presença ou ausência de uma base, o composto representado pela Fórmula [27] pode ser fabricado.
[0166]Esta reação pode ser realizada com base em (1) do Método de Fabricação 1.MÉTODO DE FABRICAÇÃO Ab
[0167]Em um caso onde R1 é um grupo de proteção amino, o composto representado pela Fórmula [22] é um composto representado pela Fórmula [31].(Nas fórmulas, Rb representa um grupo de proteção carboxila, Rc representa um grupo de proteção amino e Ra, R2 e L1 apresentam a mesma definição de Ra, R2 e L1 descritos acima.)
[0168]Como o composto representado pela Fórmula [28], por exemplo, 5- (5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)pentanoato de etila e 5-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8- naftiridin-2-il)pentanoato de metila são conhecidos.
[0169]O composto representado pela Fórmula [31] pode ser fabricado a partir do composto representado pela Fórmula [28].
[0170](1)
[0171]Por meio da proteção de um grupo amino de um grupo 1,2,3,4-tetra- hidro-1,8-naftiridinila do composto representado pela Fórmula [28], o composto representado pela Fórmula [29] pode ser fabricado.
[0172]Rc é, preferivelmente, um grupo alcoxicarbonila C1-6 que pode ser substituído, um grupo sulfonila heterocíclico que pode ser substituído ou um grupo arilsulfonila que pode ser substituído, mais preferivelmente, um grupo alcoxicarbonila C1-6 que pode ser substituído por um ou mais substituintes selecionados a partir do substituinte grupo A, um grupo sulfonila heterocíclico que pode ser substituído por um ou mais substituintes selecionados a partir do substituinte grupo A, ou um grupo arilsulfonila que pode ser substituído por um ou mais substituintes selecionados a partir do substituinte grupo A, e, ainda mais preferivelmente, um grupo alcoxicarbonila C1-6, um grupo 2,2,4,6,7-pentametildi-hidrobenzofuran-5-sulfonila ou um grupo 2,2,5,7,8-pentametilcromano-6-sulfonila.
[0173]Em um caso onde Rc é um grupo 2,2,4,6,7-pentametildi- hidrobenzofuran-5-sulfonila ou um grupo 2,2,5,7,8-pentametilcromano-6-sulfonila, Rc pode ser seletivamente desprotegido.(2)
[0174]Por meio da desproteção do grupo de proteção Rb do composto representado pela Fórmula [29], um composto representado pela Fórmula [30] pode ser fabricado.
[0175]Esta reação pode ser realizada com base em (2) do Método de Fabricação 1, sob as condições em que o grupo de proteção Rc não é simultaneamente desprotegido. Por exemplo, em um caso onde o grupo de proteção Rc é um grupo alcoxicarbonila C1-6, um grupo alquilsulfonila C1-6, um grupo arilsulfonila ou um grupo sulfonila heterocíclico, o composto representado pela Fórmula [30] pode ser fabricado por hidrólise alcalina.(3)
[0176]Por meio da realização de uma reação entre o composto representado pela Fórmula [30] e o composto representado pela Fórmula [26] na presença de um agente de condensação e na presença ou ausência de uma base, o composto representado pela Fórmula [31] pode ser fabricado.
[0177]Esta reação pode ser realizada com base em (1) do Método de Fabricação 1.
[0178]Como um outro método, por meio da proteção de um grupo amino do composto representado pela Fórmula [27], o composto representado pela Fórmula [31] pode ser fabricado.
[0179]Esta reação pode ser realizada com base em (1) do Método de Fabricação Ab.MÉTODO DE FABRICAÇÃO B(Nas fórmulas, Rd representa um grupo hidroxila ou um grupo de partida; Re representa um grupo de proteção amino; Rf representa um grupo de proteção amino; e L3, A1 e m apresentam a mesma definição de L3, A1 e m descritos acima.)
[0180]Como o composto representado pela Fórmula [32], por exemplo, (2- aminoetil)carbamato de benzila é conhecido.
[0181]Como o composto representado pela Fórmula [33], por exemplo, ácido (R)-2-((((9H-fluoren-9-il)metóxi)carbonil)amino)-3-sulfopropanoico é conhecido.(1)
[0182]Por meio da realização de uma reação entre o composto representado pela Fórmula [32] e o composto representado pela Fórmula [33] na presença de uma base, o composto representado pela Fórmula [34] pode ser fabricado.
[0183]Esta reação pode ser realizada com base em (1) do Método de Fabricação 1.(2)
[0184]O composto representado pela Fórmula [35] pode ser fabricado por meio da desproteção do grupo de proteção Re do composto representado pela Fórmula [34].
[0185]Esta reação pode ser realizada com base em (2) do Método de Fabricação 1.
[0186]Em um caso onde m é 2 ou 3, por meio da repetição de uma operação de reagir o composto representado pela Fórmula [34] com o composto representado pela Fórmula [33] e depois desproteger o grupo de proteção Re, o composto representado pela Fórmula [35] pode ser fabricado.(3)
[0187]O composto representado pela Fórmula [36] é um composto conhecido como um quelato bifuncional.
[0188]Como o composto representado pela Fórmula [36], por exemplo, éster tri-terc-butílico 1,4,7,10-tetra-azaciclododecano-1,4,7,10-tetra-acético (DOTA) que apresenta um grupo carboxila protegido e ácido ((R)-4-(4,7-bis(2-(terc-butóxi)-2- oxoetil)-1,4,7-triazonan-1-il)-5-(terc-butóxi)-5-oxopentanoico (NODAGA) que apresenta um grupo carboxila protegido são conhecidos.
[0189]Em um caso onde Rd na Fórmula [36] é um grupo hidroxila, por meio da realização de uma reação entre o composto representado pela Fórmula [35] e o composto representado pela Fórmula [36] na presença de um agente de condensação e na presença ou ausência de uma base, o composto representado pela Fórmula [37] pode ser fabricado.
[0190]Em um caso onde Rd na Fórmula [36] é um éster ativo de um grupo óxido de succinimida ou semelhantes, por meio da realização de uma reação entre o composto representado pela Fórmula [35] e o composto representado pela Fórmula [36] na presença ou ausência de uma base, o composto representado pela Fórmula [37] pode ser fabricado.
[0191]Esta reação pode ser realizada com base em (1) do Método de Fabricação 1.(4)
[0192]Por meio da desproteção do grupo de proteção Rf do composto representado pela Fórmula [37], o composto representado pela Fórmula [3] pode ser fabricado.
[0193]Esta reação pode ser realizada com base em (2) do Método de Fabricação 1.
[0194]Sendo submetidos a uma reação conhecida, tal como condensação, adição, oxidação, redução, transposição, substituição, halogenação, desidratação ou hidrólise ou sendo submetidos a uma reação realizada por meio da combinação apropriada das reações acima, os compostos obtidos pelos métodos de fabricação anteriormente mencionados podem ser induzidos em outros compostos.
[0195]Os compostos obtidos pelos métodos de fabricação anteriormente mencionados podem ser isolados e purificados por um método geral, tal como extração, cristalização, destilação ou cromatografia em coluna. Além disso, os compostos obtidos pelos métodos de fabricação anteriormente mencionados podem ser usados para a próxima reação sem que sejam isolados.
[0196]Em um caso onde um grupo amino, hidroxila ou carboxila está presente nos compostos obtidos pelos métodos de fabricação anteriormente mencionados e intermediários dos mesmos, a reação pode ser realizada por meio da recombinação apropriada dos grupos de proteção destes. Em um caso onde existem dois ou mais grupos de proteção, os grupos de proteção podem ser seletivamente desprotegidos sendo submetidos a uma reação conhecida.
[0197]Entre os compostos usados nos métodos de fabricação anteriormente mencionados, o composto que pode tomar uma forma de sal pode ser usado como um sal.
[0198]Em um caso onde os compostos usados nos métodos de fabricação anteriormente mencionados apresentam isômeros (por exemplo, um isômero óptico, um isômero geométrico e um tautômero), estes isômeros também podem ser usados. Além disso, em um caso onde existe um solvato, um hidrato e cristais de várias formas, estes solvato, hidrato e cristais de várias formas também podem ser usados.
[0199]Em seguida, a presente invenção será mais especificamente descrita com base nos exemplos de referência e exemplos, mas a presente invenção não é limitado aos mesmos.
[0200]A menos que de outro modo especificado, como um portador para cromatografia em coluna em gel de sílica, 63 a 210 μm de gel de sílica 60 N (esférico/neutro) (fabricado pela KANTO KAGAKU) foram usados.
[0201]A razão de mistura em um eluente é uma razão em volume.
[0202]Por exemplo, “hexano/acetato de etila = 90/10 a 50/50” significa que um eluente de “hexano:acetato de etila = 90:10” foi modificado para um eluente de “hexano:acetato de etila = 50:50”.
[0203]Espectros de RMN de 1H foram medidos usando Bruker A V300 (fabricado pela Bruker) ou modelo JEOL JNM-AL400 (JEOL) por meio do uso de tetrametilsilano como padrão interno e valores δ foram descritos usando ppm.
[0204]A menos que de outro modo especificado, a análise de HPLC foi realizada usando Sistema HPLC Nexera (Shimadzu Corporation) (coluna: TSKgel ODS-100Z (Tosoh Corporation), 4,6 x 150 mm, coluna: GL Intertsustain C18 (GL Sciences Inc.), 4,6 x 150 mm, ou coluna: Waters BEH C18 (WATERS), 2,1 x 100 mm), solvente: solução A (com base em ácido fórmico) = ácido fórmico:água (1:1000), solução B = ácido fórmico:metanol:acetonitrila (1:800:200), solução A (com base em acetato de amônio) = solução de acetato de amônio aquosa 5 mM, solução B = solução de acetato de amônio aquosa 5 mM:metanol:acetonitrila (5:36:9) ou solução A (com base em TFA) = TFA:água:acetonitrila (1:900:100), solução B = TFA:água:acetonitrila (1:100:900), ciclo do gradiente: 0 min (solução A/solução B = 90/10), 30 min (solução A/solução B = 0/100), taxa de fluxo: 1,0 mL/min). O tempo de retenção (min) foi descrito usando rt (min). Em um caso onde as condições de análise são diferentes, as condições são descritas nos exemplos de referência ou exemplos.
[0205]A menos que de outro modo especificado, a HPLC preparativa foi realizada usando sistema Waters 600E (Waters) (coluna:SunFire PrepC18OBD 30 x 150 mm (Waters) ou SunFire PrepC18OBD 19 x 150 mm (Waters), solvente: solução A = ácido fórmico:água (1:1,000), solução B = ácido fórmico:metanol:acetonitrila (1:800:200) ou um solvente:solução A = solução de acetato de amônio aquosa 10 mM, solução B = solução de acetato de amônio aquosa 10 mM:metanol:acetonitrila (10:800:200)).
[0206]A menos que de outro modo especificado, para a análise de TLC, gel de sílica 60F254 (Merck) ou RP-18F254 (Merck) foi usado.
[0207]As análises de MS e LC/MS foram realizadas usando um Sistema de LC/MS ACQUITY SQD (Waters) (coluna: BEHC18 2,1 x 30 mm (Waters), solução A = ácido fórmico 0,1 %/água, solução B = ácido fórmico 0,1 %/acetonitrila, ciclo do gradiente: 0 min (solução A/solução B = 95/5), 2 min (solução A/solução B = 5/95), 3 min (solução A/solução B = 5/95), taxa de fluxo: 0,5 mL/min). O tempo de retenção (min) foi descrito usando rt (min) e picos de íon positivo e negativo de ESI foram detectados.
[0208]Cada abreviação significa o seguinte.
[0209]Boc: terc-butoxicarbonila
[0210](BOC)2O: dicarbonato de di-terc-butila
[0211]tBU: terc-butila
[0212]DIEA: N,N-di-isopropiletilamina
[0213]DMAc: N,N-diemetilacetamida
[0214]DMF: N,N-dimetilformamida
[0215]Et: etila
[0216]Fmoc: 9-fluorenilmetiloxicarbonila
[0217]HBTU: hexafluorofosfato de 0-benaotriazol-1-il 1,1,3,3-tetrametilurônio
[0218]IPA: 2-propanol
[0219]Me: metila
[0220]NMP: N-metilpirrolidona
[0221]TBME: éter terc-butilmetílico
[0222]TFA: ácido trifluoroacético
[0223]THF: tetra-hidrofurano
[0225]HBTU (67,9 g) foi adicionado em 5 porções divididas em um intervalo de 10 minutos em uma solução de DMAc (500 mL) de ácido 5-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8- naftiridin-2-il)pentanoico (41,9 g), 3-amino-2-(((benzilóxi)carbonil)amino)propanoato de (S)-terc-butila (50,0 g), e DIEA (57,8 mL), seguido por agitação durante 2 horas na temperatura ambiente. Uma solução de hidrogenocarbonato de sódio aquosa saturada (50 mL) foi adicionada à mesma, seguido por agitação durante 10 minutos. Depois, uma solução de hidrogenocarbonato de sódio aquosa saturada (200 mL) foi ainda adicionada, seguido por agitação durante 30 minutos. Acetato de etila (300 mL) foi adicionada à mesma, seguido por agitação durante 10 minutos. Em seguida, a matéria insolúvel foi removida por filtração, e o resultante foi lavado duas vezes com acetato de etila (100 mL). A camada orgânica foi lavada duas vezes com uma solução de hidrogenocarbonato de sódio aquosa saturada (250 mL) e depois duas vezes com uma solução de cloreto de sódio aquosa saturada (100 mL). A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro, e o solvente foi destilado sob pressão reduzida. Acetato de etila (300 mL) e hexano (170 mL) foram adicionados ao resíduo obtido, e a solução foi agitada durante a noite de modo a precipitar um sólido. Hexano (430 mL) depois foi adicionado à mesma, seguido por agitação durante 2 horas na temperatura ambiente. O sólido foi coletado por filtração, desse modo, obtendo 2- (((benzilóxi)carbonil)amino)-3-(5-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)pentanamida)propanoato de (S)-terc-butila (69,0 g) como um sólido amarelo claro. MS (ESI, m/z): 511 [M + H]+RMN de 1H (CDCl3) δ: 7,38 - 7,27 (5H, m), 7,05 (1H, d, J = 7,3 Hz), 6,33 (1H, d, J = 7,3 Hz), 6,15 - 6,03 (2H, m), 6,01 (2H, brd, J = 5,9 Hz), 5,10 (2H, s), 4,95 - 4,82 (1H, m), 4,31 (1H, dt, J = 5,9 Hz, 5,9 Hz), 3,64 (2H, t, J = 5,9 Hz), 3,42 - 3,31 (2H, m), 2,67 (2H, t, J = 6,3 Hz), 2,58 - 2,46 (2H, m), 2,23 - 2,11 (2H, m), 1,99 - 1,81 (2H, m), 1,73 - 1,59 (4H, m), 1,45 (9H, s).HPCL (TSKgel ODS-100Z, com base em ácido fórmico) rt (min): 15,69. (2)
[0226]Metanol (25 mL) e paládio 10 % em carbono (0,250 g) foram adicionados a 2-(((benzilóxi)carbonil)amino)-3-(5-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)pentanamida)propanoato de (S)-terc-butila (5,00 g), seguido por agitação durante 1 hora em uma atmosfera de hidrogênio em 0,4 MPa. A matéria insolúvel foi removida por filtração, e metanol foi destilado sob pressão reduzida. Uma operação de adicionar acetonitrila (10 mL) ao resíduo e destilar o solvente sob pressão reduzida foi repetida duas vezes, desse modo, obtendo 2-amino-3-(5-(5,6,7,8-terrahidro-1,8-naftiridin-2- il)pentanamida)propanoato de (S)-terc-butila (3,83 g) como uma substância oleosa amarela clara. MS (ESI, m/z): 377 [M + H]+RMN de 1H (CDCl3) δ: 7,04 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,33 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,26 - 6,13 (m, 1H), 5,01 - 4,88 (m, 1H), 3,70 - 3,57 (m, 1H), 3,51 - 3,44 (m, 1H), 3,43 - 3,35 (m, 2H), 3,32 - 3,20 (m, 1H), 2,73 - 2,63 (m, 2H), 2,60 - 2,50 (m, 2H), 2,26 - 2,15 (m, 2H), 1,96 - 1,84 (m, 2H), 1,80 - 1,61 (m, 6H), 1,46 (s, 9H).HPCL (TSKgel ODS-100Z, com base em ácido fórmico) rt (min): 21,41.(3)
[0227]Ácido 4-(4-(clorossulfonil)-3,5-dimetilfenóxi)butanoico (0,670 g) foi adicionado a uma suspensão de cloreto de metileno (20 mL) de 2-amino-3-(5-(5,6,7,8- terrahidro-1,8-naftiridin-2-il)pentanamida)propanoato de (S)-terc-butila (1,99 g) e hidrogenocarbonato de sódio (1,23 g) com resfriamento em gelo, seguido por agitação durante 30 minutos. Depois, ácido 4-(4-(clorossulfonil)-3,5-dimetilfenóxi)butanoico (0,340 g) foi adicionado à mesma, seguido por agitação durante 30 minutos. Em seguida, ácido 4-(4-(clorossulfonil)-3,5-dimetilfenóxi)butanoico (0,340 g) foi ainda adicionado, seguido por agitação durante 1 hora. A solução foi agitada durante 14 horas na temperatura ambiente, e o solvente foi destilado sob pressão reduzida. Acetato de etila (30 mL) e água (30 mL) foram adicionados ao resíduo obtido, a solução foi agitada, e carbonato de sódio (3,0 g) foi adicionado à mesma de modo a ajustar o pH a 9,6. A separação líquida foi realizada através da adição de água (50 mL) e acetato de etila (50 mL), e a camada aquosa foi lavada com acetato de etila (40 mL). Acetonitrila (80 mL) e cloreto de amônio (30 g) foram adicionados à camada aquosa, seguido por agitação. Depois, a camada orgânica foi separada, a camada aquosa foi extraída usando acetonitrila (40 mL), e a totalidade da camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro. O solvente foi destilado sob pressão reduzida, desse modo, obtendo ácido (S)-4-(4-(N-(1-(terc-butóxi)-1-oxo-3-(5-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8- naftiridin-2-il)pentanamida)propan-2-il)sulfamoil)-3,5-dimetilfenóxi)butanoico (2,58 g) como um sólido amorfo amarelo. MS (ESI, m/z): 647 [M + H] RMN de 1H (CDCl3) δ: 7,24 (1H, d, J = 7,3 Hz), 6,67 (2H, s), 6,27 (1H, d, J = 7,3 Hz), 6,08 - 5,86 (1H, m), 5,85 - 5,62 (1H, m), 4,17 - 3,99 (2H, m), 3,93 - 3,83 (1H, m), 3,58 - 3,25 (4H, m), 2,80 - 2,56 (11H, m), 2,54 - 2,42 (2H, m), 2,19 - 2,05 (2H, m), 2,01 - 1,76 (4H, m), 1,73 - 1,45 (4H, m), 1,40 (9H, s). HPCL (TSKgel ODS-100Z, com base em ácido fórmico) rt (min): 15,90. Exemplo de Referência 2 (1
[0228](BOC)2O (3,1 mL) foi adicionado a uma mistura de 2- (((benzilóxi)carbonil)amino)-3-(5-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)pentanamida)propanoato de (S)-terc-butila (2,3 g), THF (25 mL), e DIEA (2,4 mL), e a mistura foi aquecida durante 8 horas sob refluxo. O solvente foi destilado sob pressão reduzida, e o resultante foi purificado através de cromatografia em coluna em gel de sílica (hexano/acetato de etila = 1/1), desse modo, obtendo 7-(5-((2- (((benzilóxi)carbonil)amino)-3-(terc-butóxi)-3-oxopropil)amino)-5-oxopentil)-3,4-di- hidro-1,8-naftiridin-1(2H)-carboxilato de (S)-terc-butila (1,86 g) como uma substância oleosa amarela clara.LC/MS rt (min): 1,37. MS (ESI, m/z): 611,4 [M + H]+(2)
[0229]7-(5-((2-(((Benzilóxi)carbonil)amino)-3-(terc-butóxi)-3-oxopropil)amino)-5-oxopentil)-3,4-di-hidro-1,8-naftiridin-1(2H)-carboxilato de (S)-terc-butila (750 mg), paládio 10 % em carbono (0,13 g), e metanol (30 mL) foram colocados em um tubo de aço inoxidável e agitados durante 4 horas em uma atmosfera de nitrogênio em 0,5 MPa. A matéria insolúvel foi removida por filtração, e o solvente foi destilado sob pressão reduzida, desse modo, obtendo 7-(5-((2-amino-3-(terc-butóxi)-3- oxopropil)amino)-5-oxopentil)-3,4-di-hidro-1,8-naftiridin-1(2H)-carboxilato de (S)-terc- butila (617 mg) como uma substância oleosa amarela clara. LC/MS rt (min): 0,79. MS (ESI, m/z): 477,3 [M + H]+(3)
[0230]N-metilimidazol (0,5 mL) e ácido 4-(4-(clorossulfonil)-3,5- dimetilfenóxi)butanoico (1,8 g) foram adicionados a 0 °C a uma solução de THF (10 mL) de 7-(5-((2-amino-3-(terc-butóxi)-3-oxopropil)amino)-5-oxopentil)-3,4-di-hidro- 1,8-naftiridin-1(2H)-carboxilato de (S)-terc-butila (2,8 g), a mistura foi agitada durante 3 horas a 0 °C, e o solvente foi destilado sob pressão reduzida. Acetato de etila (30 mL) e água (30 mL) foram adicionados ao resíduo obtido, e a camada orgânica foi fracionada, lavada com uma solução de cloreto de sódio aquosa saturada (30 mL), e depois seca em sulfato de sódio anidro. O solvente foi destilado sob pressão reduzida, e o resultante foi purificado através de cromatografia em coluna em gel de sílica (sílica diol (CHROMATOREX-DIOL, FUJI SILYSIA CHEMICAL LTD), hexano/acetato de etila = 55/45 a 20/80), desse modo, obtendo ácido (S)-4-(4-(N-(1-(terc-butóxi)-3-(5-(8-(terc- butoxicarbonil)-5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)pentanamida)-1-oxopropan-2- il)sulfamoil)-3,5-dimetilfenóxi)butanoico (1,58 g) como um sólido amorfo amarelo.LC/MS rt (min): 1,23. MS (ESI, m/z): 747,4 [M + H]+ RMN de 1H (CDCl3) δ: 7,33 (1H, d, J = 7,9 Hz), 6,84 (1H, d, J = 7,9 Hz), 6,63 (2H, s), 5,75 (1H, t, J = 5,6 Hz), 5,64 (1H, d, J = 7,3 Hz), 4,17 - 3,97 (3H, m), 3,86 - 3,65 (3H, m), 3,54 -3,28 (2H, m), 2,77 - 2,68 (4H, m), 2,62 (6H, s), 2,51 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,15 - 1,86 (6H, m), 1,74 - 1,47 (6H, m), 1,50 (9H, s), 1,37 (9H, s).Exemplo de Referência 3
[0231]Cloreto de 2,2,5,7,8-pentametilcroman-6-il)sulfonila (3,02 g) foi adicionado a uma mistura de 5-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridina-2-il)pentanoato de metila (2,00 g), carbonato de potássio (1,66 g), e acetonitrila (12 mL), seguido por agitação durante 1,5 horas a 70 °C. Através da adição de acetato de etila (20 mL) e água (30 mL) à mesma, a camada orgânica foi fracionada. Em seguida, a camada orgânica foi lavada uma vez com uma solução de hidrogenocarbonato de sódio aquosa saturada (20 mL) e depois duas vezes com uma solução de cloreto de sódio aquosa saturada (20 mL) e seca em sulfato de sódio anidro, e o solvente foi destilado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado através de cromatografia em coluna em gel de sílica (hexano/acetato de etila = 90/10 a 75/25), desse modo, obtendo 5-(8-((2,2,5,7,8-pentametilcroman-6-il)sulfonil)-5,6,7,8-tetra-hidro-1,8- naftiridin-2-il)pentanoato de metila (2,87 g) como um substância espumosa amarela clara.LC/MS rt (min): 2,06. MS (ESI, m/z): 515,5 [M + H]+
[0232]A solução de hidróxido de sódio aquosa 2,5 M (3 mL) e metanol (5 mL) foram adicionados a uma mistura de 5-(8-((2,2,5,7,8-pentametilcroman-6-il)sulfonil)- 5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)pentanoato de metila (1,94 g), THF (10 mL), e água (1 mL), seguido por agitação durante 3 horas na temperatura ambiente. O solvente foi destilado sob pressão reduzida, e água (15 mL) e hidrogenossulfato de sódio foram adicionados à mesma de modo a ajustar o pH a 4. Através da adição de acetato de etila (15 mL), a camada orgânica foi fracionada. A camada orgânica depois foi lavada com água (20 mL) e uma solução de cloreto de sódio aquosa saturada (20 mL) e seca em sulfato de sódio anidro. O solvente foi destilado sob pressão reduzida, desse modo, obtendo ácido 5-(8-((2,2,5,7,8-pentametilcroman-6-il)sulfonil)-5,6,7,8- tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)pentanoico (2,00 g) como uma substância espumosa incolor.LC/MS rt (min): 1,78. MS (ESI, m/z): 501,4 [M + H]+ RMN de 1H (CDCl3) δ: 7,18 (1H, d, J = 7,2 Hz), 6,55 (1H, d, J = 7,1 Hz), 4,06 - 4,09 (2H, m), 2,75 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,64 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,59 (s, 3H), 2,53 (s, 3H), 2,35 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,16 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,12 (3H, s), 2,02 - 2,08 (2H, m), 1,81 (2H, t, J = 7,2 Hz), 1,33 - 1,47 (2H, m), 1,14 - 1,26 (2H, m).
[0233]HBTU (1,22 g) foi adicionado a uma solução de DMF (8 mL) de ácido 5-(8-((2,2,5,7,8-pentametilcroman-6-il)sulfonil)-5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)pentanoico (1,47 g), 3-amino-2-(((benzilóxi)carbonil)amino)propanoato de (S)-terc- butila (951 mg) e DIEA (1,13 mL), seguido por agitação durante 30 minutos na temperatura ambiente. Água (30 mL) e acetato de etila (30 mL) foram adicionados à mesma, seguido por agitação. A camada orgânica foi fracionada, sequencialmente lavada com uma solução de ácido cítrico aquosa 5 % (15 mL), água (15 mL), uma solução de cloreto de sódio aquosa saturada (15 mL), uma solução de hidrogenocarbonato de sódio aquosa saturada (15 mL), e uma solução de cloreto de sódio aquosa saturada (15 mL), e seca em sulfato de sódio anidro, e o solvente foi destilado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna em gel de sílica (hexano/acetato de etila = 60/40 a 30/70), desse modo, obtendo 2-(((benzilóxi)carbonil)amino)-3-(5-(8-((2,2,5,7,8-pentametilcroman-6- il)sulfonil)-5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)pentanamida)propanoato de (S)-terc- butila (2,16 g) como uma substância espumosa incolor.LC/MS rt (min): 2,08. MS (ESI, m/z): 777,7 [M + H]+
[0234]Cloreto de 2,2,5,7,8-pentametilcroman-6-il)sulfonila (0,712 g) foi adicionado a uma mistura de solução de 2-(((benzilóxi)carbonil)amino)-3-(5-(5,6,7,8- tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)pentanamida)propanoato de (S)-terc-butila (1,0 g), carbonato de potássio (0,677 g), e acetonitrila (5,6 mL) na temperatura ambiente, seguido por agitação durante 1 hora na temperatura ambiente, e a solução foi aquecida durante 3 horas sob refluxo. A temperatura da solução de reação foi retornada até a temperatura ambiente, água (10 mL) foi adicionada à mesma, e a extração foi realizada usando acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com uma solução de cloreto de sódio aquosa saturada, e seca em sulfato de sódio anidro, e o solvente foi destilado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado através de cromatografia em coluna em gel de sílica (hexano/acetato de etila), desse modo, obtendo 2-(((benzilóxi)carbonil)amino)-3-(5-(8-((2,2,5,7,8-pentametilcroman-6- il)sulfonil)-5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)pentanamida)propanoato de (S)-terc- butila (0,500 g) como um sólido branco. LC/MS rt (min): 2,08. MS (ESI, m/z): 777,7 [M + H]+RMN de 1H (CDCl3) δ: 7,37 - 7,29 (m, 4H), 7,15 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 6,53 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 5,99 - 5,90 (m, 1H), 5,79 - 5,71 (m, 1H), 5,09 (s, 2H), 4,34 - 4,22 (m, 1H), 4,11 - 4,02 (m,2H), 3,72 - 3,50 (m, 2H), 2,73 (t, 2H, J = 6,3 Hz), 2,63 (t, 2H, J = 6,6 Hz), 2,56 (s, 3H), 2,53 (s, 3H), 2,31 (t, 2H, J = 7,3 Hz), 2,13 - 1,90 (m, 5H), 1,79 (t, 2H, J = 6,9 Hz), 1,58 - 1,50 (m, 8H), 1,48 - 1,35 (m, 8H), 1,33 - 1,15 (m, 6H).
[0235]Uma solução de metanol (14 mL) de 2-(((benzilóxi)carbonil)amino)-3- (5-(8-((2,2,5,7,8-pentametilcroman-6-il)sulfonil)-5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)pentanamida)propanoato de (S)-terc-butila (0,500 g) foi deixada fluir através de um reator de hidrogenação de tipo fluxo (H-Cube, ThalesNano Inc.) equipado com um cartucho de paládio 10 % em carbono, e o solvente foi destilado sob pressão reduzida, desse modo, obtendo 2-amino-3-(5-(8-((2,2,5,7,8-pentametilcroman-6-il)sulfonil)- 5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)pentanamida)propanoato de (S)-terc-butila (0,309 g) como um sólido amarelo claro.LC/MS rt (min): 1,45. MS (ESI, m/z): 643,6 [M + H]+ RMN de 1H (CDCl3) δ: 7,16 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 6,54 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 6,09 - 5,98 (m, 1H), 4,12 - 4,02 (m, 2H), 3,67 - 3,56 (m, 1H), 3,49 - 3,42 (m, 1H), 3,30 - 3,18 (m, 1H), 2,74 (t, 2H, J = 6,3 Hz), 2,64 (t, 2H, J = 6,9 Hz), 2,57 (s, 3H), 2,54 (s, 3H), 2,33 (t, 2H, J = 7,3 Hz), 2,14 - 1,97 (m, 6H), 1,90 - 1,68 (m, 4H), 1,51 - 1,37 (m, 11H), 1,34 - 1,16 (m, 9H).
[0236]Ácido 4-(4-(clorossulfonil)-3,5-dimetilfenóxi)butanoico (57,4 mg) foi adicionado a uma mistura de solução de 2-amino-3-(5-(8-((2,2,5,7,8- pentametilcroman-6-il)sulfonil)-5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)pentanamida)propanoato de (S)-terc-butila (100 mg), hidrogenocarbonato de sódio (39,3 mg), e N,N-dimetilacetamida (1,6 mL), seguido por agitação durante 27 horas na temperatura ambiente, desse modo, obtendo uma mistura de reação contendo ácido (S)-4-(4-(N-(1-(terc-butóxi)-1-oxo-3-(5-(8-((2,2,5,7,8-pentametilcroman-6- il)sulfonil)-5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)pentanamida)propan-2-il)sulfamoil)- 3,5-dimetilfenóxi)butanoico.Exemplo de Referência 4
[0237]Acetonitrila (8 mL) foi adicionada a uma mistura de 5-(5,6,7,8-tetra- hidro-1,8-naftiridin-2-il)pentanoato de metila (1,04 g), cloreto de 2,2,4,6,7-pentametil- 2,3-di-hidrobenzofuran-5-il)sulfonila (1,33 g), e carbonato de potássio (870 mg), seguido por agitação durante 8 horas a 70 °C. Através da adição de acetato de etila (20 mL) e água (30 mL) à mesma, a camada orgânica foi fracionada. A camada orgânica depois foi lavada com uma solução de hidrogenocarbonato de sódio aquosa saturada (30 mL) e seca em sulfato de sódio anidro, e o solvente foi destilado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado através de cromatografia em coluna em gel de sílica (hexano/acetato de etila = 85/15 a 65/35) e depois recristalizado a partir de IPA/hexano, desse modo, obtendo 5-(8-((2,2,4,6,7-pentametil-2,3-di- hidrobenzofuran-5-il)sulfonil)-5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)pentanoato de metila (1,18 g) como um sólido branco.LC/MS rt (min): 1,96. MS (ESI, m/z): 501,4 [M + H]+ RMN de 1H (CDCl3) δ: 7,19 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,56 (1H, d, J = 8,1 Hz), 4,06 - 4,13 (2H, m), 3,64 (3H, s), 2,98 (2H, s), 2,75 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,56 (3H, s), 2,50 (3H, s), 2,37 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,16 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,08 (3H, s), 2,01 - 2,05 (2H, m), 1,22 - 1,32 (2H, m).
[0238]A solução de hidróxido de sódio aquosa 2,5 M (1,2 mL) foi adicionada a uma mistura de 5-(8-((2,2,4,6,7-pentametil-2,3-di-hidrobenzofuran-5-il)sulfonil)- 5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)pentanoato de metila (499 mg), THF (5 mL), água (0,3 mL), e MeOH (2,5 mL), seguido por agitação durante 7 horas na temperatura ambiente. Água (25 mL) e hidrogenossulfato de sódio foram adicionados à mistura de reação até que o pH torna-se 4, acetato de etila foi ainda adicionado (30 mL), e a camada orgânica foi fracionada. A camada orgânica obtida foi lavada duas vezes com água (20 mL) e depois uma vez com uma solução de cloreto de sódio aquosa saturada (20 mL) e seca em sulfato de sódio anidro. Em seguida, o solvente foi destilado sob pressão reduzida, desse modo, obtendo ácido 5-(8-((2,2,4,6,7-pentametil-2,3-di- hidrobenzofuran-5-il)sulfonil)-5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)pentanoico (501 mg) como uma substância espumosa incolor. LC/MS rt (min): 1,49. MS (ESI, m/z): 487,4 [M + H]+
[0239]HBTU (436 mg) foi adicionado a uma solução de DMF (4 mL) de ácido 5-(8-((2,2,4,6,7-pentametil-2,3-di-hidrobenzofuran-5-il)sulfonil)-5,6,7,8-tetra-hidro-1,8- naftiridin-2-il)pentanoico (501 mg), 3-amino-2-(((benzilóxi)carbonil)amino)propanoato de (S)-terc-butila (294 mg), e DIEA (0,42 mL), seguido por agitação durante 30 minutos na temperatura ambiente. Uma solução de cloreto de amônio aquosa saturada (20 mL) e acetato de etila (30 mL) foram adicionados à mesma, seguido por agitação. Em seguida, a camada orgânica foi fracionada, sequencialmente lavada com água (20 mL) e uma solução de cloreto de sódio aquosa saturada (20 mL), e seca em sulfato de magnésio anidro, e depois o solvente foi destilado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna em gel de sílica (hexano/acetato de etila = 60/40 a 30/70), desse modo, obtendo 2-(((benzilóxi)carbonil)amino)-3-(5-(8- ((2,2,4,6,7-pentametil-2,3-di-hidrobenzofuran-5-il)sulfonil)-5,6,7,8-tetra-hidro-1,8- naftiridin-2-il)pentanamida)propanoato de (S)-terc-butila (768 mg) como uma substância espumosa incolor. LC/MS rt (min): 2,01. MS (ESI, m/z): 763,6 [M + H]+
[0240]Por meio do uso de 2-(((benzilóxi)carbonil)amino)-3-(5-(-5,6,7,8-tetra- hidro-1,8-naftiridin-2-il)pentanamida)propanoato de (S)-terc-butila (1,0 g), 2- (((benzilóxi)carbonil)amino)-3-(5-(8-((2,2,4,6,7-pentametil-2,3-di-hidrobenzofuran-5- il)sulfonil)-5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)pentanamida)propanoato de (S)-terc- butila (136 mg) como um sólido amarelo claro pelo mesmo método como descrito no (1-B) Exemplo de Referência 3. LC/MS rt (min): 2,01. MS (ESI, m/z): 763,7 [M + H]+ RMN de 1H (CDCl3) δ: 7,37 - 7,29 (m, 4H), 7,16 (d, 1H, J = 7,3 Hz), 6,54 (d, 1H, J = 7,3 Hz), 5,98 - 5,89 (m, 1H), 5,78 - 5,69 (m, 1H), 5,10 (s, 2H), 4,34 - 4,24 (m, 1H), 4,10 - 4,04 (m, 2H), 3,71 - 3,52 (m, 2H), 2,97 (s, 2H), 2,73 (t, 2H, J = 6,3 Hz), 2,55 (s, 3H), 2,49 (s, 3H), 2,35 (t, 2H, J = 7,6 Hz), 2,10 - 1,92 (m, 5H), 1,58 - 1,50 (m, 5H), 1,49 - 1,35 (m, 15H), 1,33 - 1,21 (m, 2H).
[0241]2-(((Benzilóxi)carbonil)amino)-3-(5-(8-((2,2,4,6,7-pentametil-2,3-di- hidrobenzofuran-5-il)sulfonil)-5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)pentanamida)propanoato de (S)-terc-butila (150 mg), metanol (3 mL), e paládio 10 % em carbono (30 mg) foram colocados em um autoclave, e agitados durante 2,5 horas na temperatura ambiente em uma atmosfera de nitrogênio em 0,9 MPa. Hidrogênio foi adicionado aos mesmos, seguido por agitação durante 3 horas na temperatura ambiente em uma atmosfera de nitrogênio em 0,9 MPa. A matéria insolúvel foi removida por filtração, e o solvente foi destilado sob pressão reduzida, desse modo, obtendo 2-amino-3-(5-(8-((2,2,4,6,7-pentametil-2,3-di-hidrobenzofuran-5-il)sulfonil)- 5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)pentanamida)propanoato de (S)-terc-butila (130 mg) como uma substância oleosa preta. LC/MS rt (min): 1,51. MS (ESI, m/z): 629 [M + H]+ RMN de 1H (CDCl3, 300 MHz) δ: 7,17 (1H, d, J = 7,3 Hz), 6,55 (1H, d, J = 7,3 Hz), 6,01 - 5,94 (1H, m), 4,11 - 4,04 (2H, m), 3,66 - 3,56 (1H, m), 3,51 - 3,39 (1H, m), 3,28 - 3,18 (1H, m), 2,98 (2H, s), 2,74 (2H, t, J = 6,3 Hz), 2,56 (3H, s), 2,50 (3H, s), 2,36 (2H, t, J = 7,3 Hz), 2,10 - 1,97 (7H, m), 1,60 - 1,52 (4H, m), 1,46 (15H, s), 1,34 - 1,22 (2H, m).
[0242]Ácido 4-(4-(clorossulfonil)-3,5-dimetilfenóxi)butanoico (58 mg) foi adicionado a uma mistura de 2-amino-3-(5-(8-((2,2,4,6,7-pentametil-2,3-di- hidrobenzofuran-5-il)sulfonil)-5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)pentanamida)propanoato de (S)-terc-butila (99 mg), DMAc (1 mL), e hidrogenocarbonato de sódio (40 mg), seguido por agitação durante 15 horas na temperatura ambiente, desse modo, obtendo uma mistura de reação contendo ácido (S)-4-(4-(N-(1-(terc-butóxi)-1-oxo-3-(5-(8-((2,2,4,6,7-pentametil-2,3-di- hidrobenzofuran-5-il)sulfonil)-5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)pentanamida)propan-2-il)sulfamoil)-3,5-dimetilfenóxi)butanoico. LC/MS rt (min): 1,86. MS (ESI, m/z): 899,4 [M + H]+ Exemplo de Referência 5
[0243]Hidrogenocarbonato de sódio (50 g) foi adicionado a uma solução aquosa (400 mL) de ácido L-cisteico (50 g), seguido por agitação. Uma solução de acetona (800 mL) de carbonato de 9-fluorenilmetil N-succinimidila (109,7 g) foi adicionada, às gotas, à solução acima durante 25 minutos, seguido por agitação durante 7 horas na temperatura ambiente. Acetona (400 mL) foi adicionada à mesma, e o sólido foi coletado por filtração e lavado três vezes com acetona (100 mL). O sólido foi dissolvido em água (600 mL) e aquecido até 50 °C. Depois, metanol (1,200 mL) foi adicionado à mesma com agitação, e água (200 mL) e metanol (400 mL) foram ainda adicionados, seguido por agitação durante 2 horas na temperatura ambiente. O sólido foi coletado por filtração e lavado três vezes com metanol hidratado (metanol:água = 2:1, 100 mL), desse modo, obtendo (R)-2-((((9H-fluoren-9-il)metóxi)carbonil)amino)-3- sulfopropanoato de dissódio (93,5 g) como um sólido branco.LC/MS rt (min): 1,01. MS (ESI, m/z): 390,1 [livre a partir de M - H]- RMN de 1H (300 MHz, D2O) δ: 7,82 (d, 2H, J = 7,2 Hz), 7,66 (d, 2H, J = 7,8 Hz), 7,41 (t, 2H, J = 7,8 Hz), 7,33 (t, 2H, J = 7,2 Hz). HPLC (TSKgel ODS-100Z, com base em acetato de amônio) rt (min): 13,5.
[0244]Ácido metanossulfônico (46 g) foi adicionado, às gotas, a uma suspensão de DMAc (500 mL) de (R)-2-((((9H-fluoren-9-il)metóxi)carbonil)amino)-3- sulfopropanoato de dissódio (87,1 g) durante 5 minutos, seguido por agitação durante 40 minutos na temperatura ambiente. Cloridreto de N-(benzilóxi)carbonil-1,2- diaminoetano (51,2 g) foi adicionado à mesma, seguido por agitação durante 30 minutos na temperatura ambiente. Depois, DIEA (165 mL) e HBTU (83,5 g) foram adicionados à mesma, seguido por agitação durante 1,5 horas na temperatura ambiente. Água (1 L) foi adicionada à solução de reação, uma solução de acetato de potássio aquosa (acetato de potássio (196 g)/água (800 mL)) foi adicionada, às gotas, à mesma com agitação. A solução de reação foi agitada durante 30 minutos a uma temperatura de 50 °C até 55 °C, depois esfriada até a temperatura ambiente, e agitada durante 2 horas. O sólido foi coletado por filtração e lavado três vezes com água gelada (300 mL). Acetona (2 L) foi adicionada ao sólido obtido, seguido por agitação durante 1 hora na temperatura ambiente. Depois, o sólido foi coletado por filtração e lavado três vezes com acetona (200 mL), desse modo, obtendo (R)-2-((((9H-fluoren- 9-il)metóxi)carbonil)amino)-3-((2-(((benzilóxi)carbonil)amino)etil)amino)-3- oxopropano-1-sulfonato de potássio (106,7 g) como um sólido branco. LC/MS rt (min): 1,22. MS (ESI, m/z): 566,2 [livre a partir de M - H]- HPLC (TSKgel ODS-100Z, com base em acetato de amônio) rt (min): 24,2.
[0245]Dietilamina (85,5 mL) foi adicionada a uma mistura de (R)-2-((((9H- fluoren-9-il)metóxi)carbonil)amino)-3-((2-(((benzilóxi)carbonil)amino)etil)amino)-3- oxopropano-1-sulfonato de potássio (50,0 g), água (100 mL), e acetonitrila (300 mL), seguido por agitação durante 7 horas na temperatura ambiente. O solvente foi destilado sob pressão reduzida, e uma operação de adicionar acetonitrila (100 mL) e tolueno (200 mL) ao resíduo e que realiza concentração sob pressão reduzida foi realizada duas vezes, desse modo, obtendo um sólido branco. Acetonitrila (750 mL) foi adicionada ao sólido tal que o sólido foi dissolvido, e depois o sólido foi coletado por filtração, desse modo, obtendo (R)-2-amino-3- ((2(((benzilóxi)carbonil)amino)etil)amino)-3-oxopropano-1-sulfonato (38 g). O sólido foi dissolvido em água (500 mL), a matéria insolúvel foi removida por filtração, e depois ácido clorídrico concentrado (15 mL) foi adicionado, às gotas, à mesma na temperatura ambiente com agitação, seguido por agitação durante 3 horas na temperatura ambiente. A mistura de reação foi esfriada até 10 °C. Em seguida, o sólido foi coletado por filtração, lavado três vezes com água gelada (100 mL), e depois seco, desse modo, obtendo ácido (R)-2-amino-3-((2-(((benzilóxi)carbonil)amino)etil)amino)- 3-oxopropano-1-sulfônico (20,1 g) como um sólido branco. LC/MS rt (min): 0,70. MS (ESI, m/z): 346,1 [M + H]+ HPLC (TSKgel ODS-100Z, com base em ácido fórmico) rt (min): 10,0.
[0246]Uma mistura de ácido (R)-2-amino-3-((2- (((benzilóxi)carbonil)amino)etil)amino)-3-oxopropano-1-sulfônico (16,5 g), ácido 2- (4,7,10-tris(2-(terc-butóxi)-2-oxoetil)-1,4,7,10-tetra-azaciclododecan-1-il)acético (24,8 g), DMAc (125 mL), e DIEA (18,9 mL) foi agitada durante 20 minutos na temperatura ambiente, e depois HBTU (17,7 g) foi adicionado à mesma em cinco porções divididas em um intervalo de 10 minutos, seguido por agitação durante 1 hora na temperatura ambiente. Uma solução de cloreto de sódio aquosa saturada (125 mL) e acetato de etila (250 mL) foi adicionada à mistura de reação, e depois o ácido orgânico foi fracionado e lavado duas vezes com uma solução de cloreto de sódio aquosa saturada (125 mL) e depois duas vezes com uma solução de hidrogenocarbonato de sódio aquosa saturada (125 mL). A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro, e o solvente foi destilado sob pressão reduzida, desse modo, obtendo ácido (R)-3-((2- (((benzilóxi)carbonil)amino)etil)amino)-3-oxo-2-(2-(4,7,10-tris(2-(terc-butóxi)-2- oxoetil)-1,4,7,10-tetra-azaciclododecan-1-il)acetamida)propano-1-sulfônico (47,6 g) como uma substância espumosa incolor. LC/MS rt (min): 1,21. MS (ESI, m/z): 900,6 [M + H]+ HPLC (TSKgel ODS-100Z, com base em ácido fórmico) rt (min): 18,5.
[0247]Paládio 10 % em carbono (0,489 g) e uma solução de metanol (20 mL) de ácido (R)-3-((2-(((benzilóxi)carbonil)amino)etil)amino)-3-oxo-2-(2-(4,7,10-tris(2- (terc-butóxi)-2-oxoetil)-1,4,7,10-tetra-azaciclododecan-1-il)acetamida)propano-1- sulfônico (2,05 g) foram colocados em um tubo de aço inoxidável, seguido por agitação durante 5 horas a 30 °C em uma atmosfera de nitrogênio em 0,5 MPa. A matéria insolúvel foi removida por filtração, o solvente foi destilado sob pressão reduzida. Depois, tolueno (20 mL) foi adicionado aos mesmos, e depois o solvente foi destilado novamente sob pressão reduzida, desse modo, obtendo ácido (R)-3-((2- aminoetil)amino)-3-oxo-2-(2-(4,7,10-tris(2-terc-(butóxi)-2-oxoetil)-1,4,7,10-tetra- azaciclododecan-1-il)acetamida)propano-1-sulfônico (1,47 g) como um sólido rosa claro. RMN de 1H (CDCl3) δ: 8,58 - 8,35 (1H, m), 7,90 - 7,68 (1H, m), 4,73 - 4,59 (1H, m), 3,69 - 1,87 (33H, m), 1,49 - 1,34 (27H, m). HPLC (TSKgel ODS-100Z) rt (min): 10,1. Exemplo de Referência 6
[0248]Ácido metanossulfônico (43 μL) foi adicionado a uma suspensão de DMF (1 mL) de (R)-2-((((9H-fluoren-9-il)metóxi)carbonil)amino)-3-sulfopropanoato de dissódio (130,6 mg), seguido por agitação durante 20 minutos na temperatura ambiente. Depois, ácido (R)-2-amino-3-((2-(((benzilóxi)carbonil)amino)etil)amino)-3- oxopropano-2-sulfônico (103,6 mg), DIEA (230 μL), e HBTU (125 mg) foram adicionados à mesma, seguido por agitação durante 20 minutos na temperatura ambiente. Água (0,4 mL) foi adicionada à solução de reação, e uma mistura de solução de acetato de sódio (acetato de sódio (250 mg)/água (125 μL)/metanol (3 mL)) foi adicionada à mesma com agitação, e IPA (9 mL) e metanol (2 mL) foram ainda adicionados. O sólido obtido foi coletado por filtração, lavado três vezes com metanol (1 mL), e seco sob pressão reduzida, desse modo, obtendo (9R, 12R)-12-((((9H- fluoren-9-il)metóxi)carbonil)amino)-3,8,11-trioxo-1-fenil-9-(sulfonatometil)-2-oxa- 4,7,10-triazatridecano-13-sulfonato de dissódio (213 mg) como um sólido branco. LC/MS rt (min): 1,15.MS (ESI, m/z): 717,1 [livre a partir de M - H]-
[0249]Ácido metanossulfônico (2,54 g) foi adicionado, às gotas, a uma suspensão de DMF (35,0 mL) de (R)-2-((((9H-fluoren-9-il)metóxi)carbonil)amino)-3- sulfopropanoato de dissódio (5,22 g), seguido por agitação na temperatura ambiente até que uma solução homogênea foi obtida. Ácido (R)-2-amino-3-((2- (((benzilóxi)carbonil)amino)etil)amino)-3-oxopropano-1-sulfônico (4,14 g), DIEA (9,2 mL), e HBTU (5,0 g) foram adicionados à solução, seguido por agitação durante 1,5 horas na temperatura ambiente. Água (50,0 mL) foi adicionada à solução de reação, seguido por agitação durante 30 minutos na temperatura ambiente, e depois a matéria insolúvel foi removida por filtração. Uma solução de acetato de potássio aquosa (acetato de potássio (11,8 g)/água (40,0 mL)) foi adicionada ao filtrado na temperatura ambiente com agitação, seguido por agitação durante 1 hora, e depois o sólido foi coletado por filtração e lavado com água gelada (50,0 mL). Acetonitrila (200 mL) foi adicionada ao sólido, seguido por agitação durante 1 hora a 60 °C. Depois, o sólido foi esfriado até 35 °C e coletado por filtração, desse modo, obtendo (9R,12R)-12- ((((9H-fluoren-9-il)metóxi)carbonil)amino)-3,8,11-trioxo-1-fenil-9-(sulfonatometil)-2- oxa-4,7,10-triazatridecano-13-sulfonato de dipotássio (8,71 g) como um sólido branco. LC/MS rt (min): 1,15. MS (ESI, m/z): 717,2 [livre a partir de M - H]- RMN de 1H (300 MHz, DMSO) δ: 8,42 (d, 1H, J = 6,6 Hz), 7,95 (1H, br), 7,89 (2H, d, J = 7,2 Hz), 7,70 (2H, t, J = 6,6 Hz), 7,52 (1H, d, J = 5,7 Hz),7,41 (2H, d, J = 7,2 Hz), 7,25 - 7,35 (7H, m), 7,10 (1H, br), 4,90 - 5,01 (2H, m), 4,25 (3H, s), 4,16 - 4,30 (1H, m), 2,79 - 3,13 (8H, m).
[0250]Dietilamina (1 mL) foi adicionada à uma suspensão de água (1,4 mL) e acetonitrila (4,2 mL) de (9R,12R)-12-((((9H-fluoren-9-il)metóxi)carbonil)amino)-3,8,11- trioxo-1-fenil-9-(sulfonatometil)-2-oxa-4,7,10-triazatridecano-13-sulfonato de dipotássio (556,5 mg), seguido por agitação durante 2 horas na temperatura ambiente. O solvente foi destilado sob pressão reduzida, acetonitrila (10 mL) e tolueno (10 mL) foram adicionados ao resíduo, e o solvente foi destilado sob pressão reduzida. Acetonitrila (20 mL) foi adicionada aos mesmos, e o resultante foi agitado durante a noite. Depois, o sólido foi coletado por filtração, desse modo, obtendo (9R,12R)-12- amino-3,8,11-trioxo-1-fenil-9-(sulfonatometil)-2-oxa-4,7,10-triazatridecano-13- sulfonato de dipotássio (452 mg) como um sólido branco. LC/MS rt (min): 0,65. MS (ESI, m/z): 495,1 [livre a partir de M - H]-RMN de 1H (DMSO-d6/TFA-d) δ: 8,75 (1H, d, J = 7,2 Hz), 8,10 (2H, brs), 7,28 - 7,26 (2H, m), 7,17 (1H, brs), 5,01 (2H, brs), 4,43 (1H, q, J = 7,2Hz), 3,98 - 4,01 (1H, m), 2,78 - 3,18 (8H, m).
[0251]Uma solução de DMF (4,5 mL) de (9R,12R)-12-amino-3,8,11-trioxo-1- fenil-9-(sulfonatometil)-2-oxa-4,7,10-triazatridecano-13-sulfonato de dipotássio (224 mg) e ácido 2-(4,7,10-tris(2-(terc-butóxi)-2-oxoetil)-1,4,7,10-tetra-azaciclododecan-1- il)acético (236 mg) foram agitados durante 20 minutos na temperatura ambiente, e depois DIEA (0,14 mL) e HBTU (157 mg) foram adicionados aos mesmos, seguido por agitação. Água (0,1 mL) e acetato de etila (13,5 mL) foram adicionados aos mesmos, seguido por agitação. Em seguida, o sólido precipitado foi coletado por filtração, e o solvente foi destilado sob pressão reduzida. Depois, água (3 mL) e acetato de etila (3 mL) foram adicionados aos mesmos, e uma camada aquosa foi fracionada e lavada com acetato de etila (3 mL). Subsequentemente, uma solução de hidrogenocarbonato de sódio aquosa saturada (2 mL) foi adicionada aos mesmos, e uma coluna de gel de sílica em fase reversa (diâmetro interno da coluna de vidro: 10,5 cm, Daisogel-SR120-40/60-ODS-RPS: 400 g) foi carregada com a solução, e a eluição foi realizada sob uma pressão normal por meio do uso de uma solução de carbonato de sódio aquosa saturada (6 mL), água (6 mL), ácido fórmico 0,1 % contendo água (6 mL), ácido fórmico 0,1 %/acetonitrila 20 % contendo água (6 mL), ácido fórmico 0,1 %/acetonitrila 40 % contendo água (12 mL), e ácido fórmico 0,1 %/acetonitrila 60 % contendo água (12 mL) nesta ordem, desse modo, obtendo ácido (9R,12R)-3,8,11- trioxo-1-fenil-9-(sulfometil)-12-(2-(4,7,10-tris(2-(terc-butóxi)-2-oxoetil)-1,4,7,10-tetra- azaciclododecan-1-il)acetamida)-2-oxa-4,7,10-triazatridecano-13-sulfônico (265 mg) como um sólido branco. MS (ESI, m/z): 1151 [M + H]+ RMN de 1H (D2O) δ: 7,49 - 7,35 (5H, m), 5,10 (2H, s), 4,35 - 2,82 (34H, m),
[0252]Paládio 10 % em carbono (26 mg), ácido (9R,12R)-3,8,11-trioxo-1-fenil- 9-(sulfometil)-12-(2-(4,7,10-tris(2-(terc-butóxi)-2-oxoetil)-1,4,7,10-tetra- azaciclododecan-1-il)acetamida)-2-oxa-4,7,10-triazatridecano-13-sulfônico (244 mg), água (0,15 mL), e metanol (3 mL) foram colocados em um tubo de aço inoxidável, seguido por agitação durante 2 horas na temperatura ambiente em uma atmosfera de nitrogênio em 0,9 MPa. A matéria insolúvel foi removida por filtração, e o solvente foi destilado sob pressão reduzida, desse modo, obtendo ácido (R)-3-((2- aminoetil)amino)-3-oxo-2-((R)-3-sulfo-2-(2-(4,7,10-tris(2-(terc-butóxi)-2-oxoetil)- 1,4,7,10-tetra-azaciclododecan-1-il)acetamida)propanamida)propano-1-sulfônico (209 mg) como um sólido branco.MS (ESI, m/z): 917 [M + H]+ RMN de 1H (D2O) δ: 3,83 - 3,25 (16H, m), 3,18 - 2,78 (18H, m), 1,51 - 1,45 (27H, m).Exemplo de Referência 7
[0253]Uma mistura de brometo de potássio (60,2 g), água (300 mL), ácido bromídrico (40 mL), e ácido (S)-2-amino-5-(benzilóxi)-5-oxopentanoico (40,0 g) foi esfriada até 3 °C, e uma solução de nitrito de sódio aquosa (60 mL) (23,3 g) foi adicionada, às gotas, à mesma durante 1 hora e 50 minutos, seguido por agitação durante 40 minutos. Ácido sulfúrico (10 mL) foi adicionado à mesma, seguido por agitação durante 10 minutos. Depois, a camada orgânica foi fracionada através da adição de acetato de etila (400 mL), lavada duas vezes com água (400 mL), e seca em sulfato de sódio anidro, e depois o solvente foi concentrado sob pressão reduzida. O resultante foi purificado através de cromatografia em coluna em gel de sílica (hexano/acetato de etila = 100/0 a 50/50), desse modo, obtendo ácido (S)-5- (benzilóxi)-2-bromo-5-oxopentanoico (36,1 g) como uma substância oleosa incolor. MS (ESI, m/z): 299 [M - H]- RMN de 1H (CDCl3, 300 MHz) δ: 7,38 - 7,33 (4H, m), 5,15 (2H, s), 4,42 (1H, dd, J = 8,6, 5,9 Hz), 2,67 - 2,59 (2H, m), 2,53 - 2,25 (2H, m).Pureza óptica: 97 % ee
[0254]A uma temperatura de 4 °C, uma mistura de 2,2,2-tricloroacetimidato de terc-butila (43,0 mL) e hexano (72 mL) foi adicionada, às gotas, durante 30 minutos a uma mistura de ácido (S)-5-(benzilóxi)-2-bromo-5-oxopentanoico (36,1 g), clorofórmio (72,0 mL), e hexano (72,0 mL), e depois um complexo de trifluoreto de boro-éter dietílico (1,51 mL) foi adicionado à mesma durante 5 minutos, seguido por agitação durante 1 hora. Hidrogenocarbonato de sódio (10 g) foi adicionado à mesma, seguido por agitação durante 1 hora. Depois, a matéria insolúvel foi removida por filtração, e o solvente foi destilado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado através de cromatografia em coluna em gel de sílica (hexano/acetato de etila = 100/0 a 85/15), desse modo, obtendo 2-bromopentanodioato de (S)-O5-benzil- O1-terc-butila (39,0 g) como uma substância oleosa incolor.RMN de 1H (CDCl3, 300 MHz) δ: 7,37 (5H, s), 5,14 (2H, s), 4,24 (1H, dd, J = 8,6, 5,9 Hz), 2,60 - 2,52 (2H, m), 2,44 - 2,18 (2H, m), 1,52 (9H, s). Pureza óptica: 94 % ee
[0255]Na temperatura ambiente, uma solução de clorofórmio (380 mL) de 2- bromopentanodioato de (S)-O5-benzil O1-terc-butila (38,0 g) foi adicionada, às gotas, durante 30 minutos a uma solução de clorofórmio (200 mL) de 1,4,7-triazaciclononan (41,1 g), seguido por agitação durante 19 horas na temperatura ambiente. Através da adição de água (400 mL) à mistura de reação, a camada orgânica foi fracionada, e a camada aquosa foi extraída usando clorofórmio (200 mL). A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro, e o solvente foi destilado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado através de cromatografia em coluna em gel de sílica (diclorometano/etanol = 100/90 a 99/1), desse modo, obtendo 2-(1,4,7-triazonan-1- il)pentanodioato de (R)-O5-benzil O1-terc-butila (23,0 g) como uma substância oleosa incolor. MS (ESI, m/z): 406 [M + H]+ RMN de 1H (CDCl3, 300 MHz) δ: 7,34 (5H, s), 5,13 (2H, s), 3,22 (1H, dd, J = 8,6, 6,6 Hz), 2,87 - 2,62 (12H, m), 2,61 - 2,51 (2H, m), 2,11 - 1,85 (4H, m), 1,46 (9H, s).
[0256]A uma temperatura de 3 °C, carbonato de potássio (19,6 g) e bromoacetato de terc-butila (16,5 mL) foram adicionados a uma solução de acetonitrila (230 mL) de 2-(1,4,7-triazonan-1-il)pentanodioato de (R)-O5-benzil O1-terc-butila (23,0 g), seguido por agitação durante 5 horas na temperatura ambiente. A matéria insolúvel foi removida por filtração, o solvente foi destilado sob pressão reduzida, e o resíduo obtido foi purificado através de cromatografia em coluna em gel de sílica (hexano/acetato de etila = 100/0 a 85/15), desse modo, obtendo 2-(4,7-bis(2-(terc- butóxi)-2-oxoetil)-1,4,7-triazonan-1-il)pentanodioato de (R)-O5-benzil O1-terc-butila (30,7 g) como uma substância oleosa incolor. MS (ESI, m/z): 634 [M + H]+ RMN de 1H (CDCl3, 300 MHz) δ: 7,35 (5H, s), 5,13 (2H, s), 3,28 (4H, s), 3,18 (1H, dd, J = 8,9, 6,3 Hz), 2,98 - 2,65 (12H, m), 2,65 - 2,44 2H, m), 2,08 - 1,81 (2H, m), 1,44 (27H, s). Pureza óptica: 96 % ee
[0257]2-(4,7-bis(2-(terc-Butóxi)-2-oxoetil)-1,4,7-triazonan-1-il)pentanodioato de(R)-O5-benzil O1-terc-butila (30,6 g), tetra-hidrofurano (150 mL), e hidróxido de paládio /carbono (6,1 g) foram colocados em um autoclave, seguido por agitação durante 3 horas na temperatura ambiente em uma atmosfera de nitrogênio em 5,0 MPa. A matéria insolúvel foi removida por filtração com celite, o solvente foi removido sob pressão reduzida, desse modo, obtendo uma substância oleosa preta. Acetato de etila (150 mL) e carbono ativo (10 g) foram adicionados à substância oleosa obtida. Depois, a matéria insolúvel foi removida por filtração, e o solvente foi destilado sob pressão reduzida, desse modo, obtendo ácido (R)-4-(4,7-bis(2-(terc-butóxi)-2-oxoetil)- 1,4,7-triazonan-1-il)-5-(terc-butóxi)-5-oxopentanoico (24,2 g) como um sólido amarelo claro. LC/MS rt (min): 1,34. MS (ESI, m/z): 544,5 [M + H]+ RMN de 1H (CDCl3, 300 MHz) δ: 3,38 (4H, s), 3,32 (1H, dd, J = 9,8, 4,0 Hz), 3,19 - 2,93 (8H, m), 2,82 (4H, s), 2,74 - 2,64 (1H, m), 2,57 - 2,47 (1H, m), 2,07 - 1,89 (2H, m), 1,48 (9H, s), 1,45 (18H, s).Pureza óptica: 98 % ee
[0258]Uma solução de hidróxido de potássio aquosa 8,0 M (3,36 mL) foi adicionada a uma solução de tetra-hidrofurano (20 mL) de 5-oxotetra-hidrofuran-2- carboxilato de (S)-terc-butila (5,0 g), seguido por agitação durante 1 hora a 40 °C. Água (23,5 mL) foi adicionada à mesma, e a solução foi agitada durante 2 horas e depois durante 1,5 horas a 45 °C. Uma solução de hidróxido de potássio aquosa 8,0 M (0,67 mL) e água (4,71 mL) foram adicionadas à mesma, seguido por agitação durante 2,5 horas, e o solvente foi destilado sob pressão reduzida. N,N’- Dimetilformamida (20 mL) foi adicionada ao sólido obtido, seguido por agitação. Depois, 4-bromometilbifenila (5,98 g) foi adicionado à mesma, seguido por agitação durante 16 horas. Água (150 mL) foi adicionada à mistura de reação, a extração foi realizada duas vezes através do uso acetato de etila (50 mL). Em seguida, a camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro, e o solvente foi destilado sob pressão reduzida. O produto bruto obtido foi purificado através de cromatografia em coluna em gel de sílica (CHROMATOREX (FUJI SILYSIA CHEMICAL LTD), hexano/acetato de etila = 100/0 a 85/15), desse modo, obtendo um sólido branco (6,0 g). Uma solução de acetato de etila (8 mL) do sólido obtido (5,2 g) foi agitada a 70 °C tal que o sólido dissolvido, e depois hexano (72 mL) foram adicionados à mesma, seguido por agitação durante 4 horas na temperatura ambiente. O sólido precipitado foi coletado por filtração, lavado com hexano, e seco sob pressão reduzida, desse modo, obtendo 2-hidroxipentanodioato de (S)-O5-([1,1’-bifenil]-4-ilmetil) O1-terc-butila (4,28 g) como um sólido branco. LC/MS rt (min): 1,78. MS (ESI, m/z): 371,3 [M + H]+ RMN de 1H (CDCl3) δ: 7,62 - 7,56 (4H, m), 7,48 - 7,41 (4H, m), 7,39 - 7,32 (1H, m), 5,17 (2H, s), 4,13 - 4,07 (1H, m), 2,87 (1H, d, J = 5,3 Hz), 2,63 - 2,43 (2H, m), 2,23 - 2,12 (1H, m), 1,98 - 1,86 (1H, m), 1,49 (9H, s).Pureza óptica: 100 % ee
[0259]A uma temperatura de 0 °C, 4-metilmorfolina (594 μL) e cloreto de clorometanossulfonila (436 μL) foram adicionados a uma solução de cloreto de metileno (5 mL) de 2-hidroxipentanodioato de (S)-O5-([1,1’-bifenil]-4-ilmetil) O1-terc- butila (1,0 g), seguido por agitação durante 30 minutos. Água (20 mL) foi adicionada à mesma, e depois a camada orgânica foi fracionada e seca em sulfato de sódio anidro. Depois, o solvente foi destilado sob pressão reduzida, desse modo, obtendo 2-(((clorometil)sulfonil)óxi)pentanodioato de (S)-O5-([1,1’-bifenil]-4-ilmetil)O1-terc- butila (1,46 g) como um substância oleosa amarela clara. LC/MS rt (min): 1,96. MS (ESI, m/z): 484,2 [M + H]+ RMN de 1H (CDCl3) δ: 7,60 - 7,59 (4H, m), 7,48 - 7,41 (4H, m), 7,38 - 7,34 (1H, m), 5,19 (2H, s), 5,09 (1H, dd, J = 8,3, 4,3 Hz), 4,73 (2H, dd, J = 17,5, 12,2 Hz), 2,68 - 2,50 (2H, m), 2,43 - 2,15 (2H, m).
[0260]Carbonato de potássio (57 mg) foi adicionado a uma solução de acetonitrila (1 mL) de 2,2’-(1,4,7-triazonan-1,4-di-il)diacetato de di-terc-butila (89 mg), seguido por agitação durante 5 minutos. Uma solução de acetonitrila (1 mL) de 2- (((clorometil)sulfonil)óxi)pentanodioato de (S)-O5-([1,1-bifenil]-4-ilmetil) O1-terc-butil 2- terc-butila (100 mg) foi adicionada à mistura obtida, seguido por agitação durante 20 minutos. Água (2 mL) foi adicionada à mesma, a extração depois foi realizada duas vezes através do uso acetato de etila (3 mL), e a camada orgânica foi fracionada. O solvente foi destilado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna em gel de sílica (KP-NH (Biotage), hexano/acetato de etila = 100/0 a 80/20), desse modo, obtendo 2-(4,7-bis(2-(terc-butóxi)-2-oxoetil)-1,4,7- triazonan-1-il)pentanodioato de (R)-O5-([1,1’-bifenil]-4-ilmetil)O1-terc-butila (126 mg) como uma substância oleosa amarela clara. LC/MS rt (min): 1,96. MS (ESI, m/z): 710,5 [M + H]+ RMN de 1H (CDCl3) δ: 7,62 - 7,56 (4H, m), 7,48 - 7,41 (4H, m), 7,39 - 7,32 (1H, m), 5,17 (2H, s), 3,28 (4H, s), 3,19 (1H, dd, J = 8,9, 6,3 Hz), 2,98 - 2,67 (12H, m), 2,65 - 2,46 (2H, m), 2,08 - 1,84 (2H, m), 1,44 (27H, s).Pureza óptica: 98,9 % ee
[0261]Hidróxido de paládio 10 % em carbono (340 mg) e uma solução de tetra- hidrofurano (17 mL) de 2-(4,7-bis(2-(terc-butóxi)-2-oxoetil)-1,4,7-triazonan-1- il)pentanodioato de (R)-O5-([1,1’-bifenil]-4-ilmetil)O1-terc-butila (1,71 g) foram colocados em um autoclave, seguido por agitação durante 4 horas na temperatura ambiente em uma atmosfera de nitrogênio em 0,9 MPa. A matéria insolúvel foi removida por filtração, e o solvente foi destilado sob pressão reduzida. Acetato de etila (8,5 mL) e carbono ativo (510 mg) foram adicionados à substância oleosa preta obtida, seguido por agitação durante 15 minutos na temperatura ambiente. A matéria insolúvel foi removida por filtração através do uso de celite, e o solvente foi destilado sob pressão reduzida, desse modo, obtendo uma substância oleosa marrom (1,49 g). Uma solução aquosa (10 mL) foi adicionada à substância oleosa obtida (500 mg), seguido por agitação durante 30 minutos com resfriamento em gelo, e a matéria insolúvel foi removida por filtração. A extração foi realizada duas vezes para o filtrado obtido através do uso de clorofórmio (10 mL), e o solvente foi destilado sob pressão reduzida, desse modo, obtendo ácido (R)-4-(4,7-bis(2-(terc-butóxi)-2-oxoetil)-1,4,7- triazonan-1-il)-5-(terc-butóxi)-5-oxopentanoico (456 mg) como uma substância oleosa amarela. LC/MS rt (min): 1,34. MS (ESI, m/z): 544,5 [M + H]+
[0262]Uma mistura de ácido (R)-4-(4,7-bis(2-(terc-butóxi)-2-oxoetil)-1,4,7- triazonan-1-il)-5-(terc-butóxi)-5-oxopentanoico (22,0 g), DMAc (150 mL), DIEA (16,9 mL), e ácido (R)-2-amino-3-((2-(((benzilóxi)carbonil)amino)etil)amino)-3-oxopropano- 1-sulfônico (14,7 g) foi agitada durante 20 minutos na temperatura ambiente, e depois HBTU (16,9 g) foi adicionado à mesma, seguido por agitação durante 1,5 hora na temperatura ambiente. A mistura foi esfriada até 7 °C, e depois uma solução de cloreto de sódio aquosa saturada (600 mL) e acetato de etila (600 mL) foram adicionados à mesma, seguido por agitação. A camada orgânica foi fracionada, lavada duas vezes com um solução de hidrogenocarbonato de sódio aquosa saturada (600 mL), e seca em sulfato de sódio, e o solvente foi destilado sob pressão reduzida, desse modo, obtendo ácido (R)-3-((2-(((benzilóxi)carbonil)amino)etil)amino)-2-((R)-4-(4,7-bis(2- (terc-butóxi)-2-oxoetil)-1,4,7-triazonan-1-il)-5-(terc-butóxi)-5-oxopentanamida)-3- oxopropano-1-sulfônico (37,2 g) como um sólido amarelo. LC/MS rt (min): 1,45. MS (ESI, m/z): 871 [M + H]+ RMN de 1H (CDCl3, 300 MHz) δ: 7,52 (1H, brs), 7,30 (5H, m), 6,10 (1H, brs), 5,06 (2H, brs), 4,84 (1H, brs), 3,80 - 1,67 (29H, m), 1,47 - 1,41 (27H, m).HPLC (Waters BEH C18, com base em ácido fórmico, ciclo do gradiente: 0 min (solução A/solução B = 50/50), 15 min (solução A/solução B = 0/100), 18 min (solução A/solução B = 0/100), taxa de fluxo: 0,4 mL/min) temperatura ambiente (min)): 8,95.
[0263]Hidróxido de paládio em carbono (3,7 g), etanol (250 mL), e ácido (R)- 3-((2-(((benzilóxi)carbonil)amino)etil)amino)-2-((R)-4-(4,7-bis(2-(terc-butóxi)-2- oxoetil)-1,4,7-triazonan-1-il)-5-(terc-butóxi)-5-oxopentanamida)-3-oxopropano-1- sulfônico (37,0 g) foram colocados em um autoclave, seguido por agitação durante 3 horas em uma atmosfera de nitrogênio em 4,0 MPa. A matéria insolúvel foi removida por filtração, e o solvente foi destilado sob pressão reduzida. Etanol (150 mL) e carbono ativo (8 g) foram adicionados à substância oleosa obtida, seguido por agitação durante 30 minutos na temperatura ambiente, a matéria insolúvel foi removida por filtração, e o solvente foi destilado sob pressão reduzida, desse modo, obtendo ácido (R)-3-((2-aminoetil)amino)-2-((R)-4-(4,7-bis(2-(terc-butóxi)-2-oxoetil)- 1,4,7-triazonan-1-il)-5-(terc-butóxi)-5-oxopentanamida)-3-oxopropano-1-sulfônico (30,0 g) como um sólido preto. LC/MS rt (min): 1,13. MS (ESI, m/z): 737 [M + H]+ RMN de 1H (CDCl3, 300 MHz) δ: 7,72 (1H, brs), 4,83 (1H, brs), 3,75 - 1,82 (31H, m), 1,46 (27H, s).HPLC (Waters BEH, com base em ácido fórmico, ciclo do gradiente: 0 min (solução A/solução B = 50/50), 7 min (solução A/solução B = 40/60), 15 min (solução A/solução B = 0/100), taxa de fluxo: 0,4 mL/min) rt (min)): 6,70.Exemplo de Referência 8 (1)Ácido sulfúrico concentrado (20 mL) foi adicionado a uma solução de metanol (1 L) de ácido 6-oxopentaonico (99,2 g), e a mistura foi aquecida durante 4 horas sob refluxo. Depois que a mistura de reação foi esfriada até a temperatura ambiente, o solvente foi destilado sob pressão reduzida, e água (1 L) e acetato de etila (600 mL) foram adicionados à mesma. A camada orgânica foi fracionada e lavada com uma solução de hidrogenocarbonato de sódio aquosa 5 % (600 mL) e uma solução de cloreto de sódio aquosa saturada (600 mL), e o solvente foi destilado sob pressão reduzida, desse modo, obtendo (01) (95,2 g). TLC Rf: 0,45 (hexano/acetato de etila = 2/1). (2) (01)(189 g) e metanol (600 mL) foram adicionados a uma mistura de 2- aminonicotinaldeído (133 g) e metanol (500 mL), e depois pirrolidina (100 mL) foi adicionada à mesma, e a mistura foi aquecida durante 8 horas sob refluxo. A mistura de reação foi esfriada até a temperatura ambiente, o solvente foi destilado sob pressão reduzida, tolueno (100 mL) foi adicionado à mesma, e o solvente foi destilado sob pressão reduzida. Tolueno (150 mL) foi adicionado ao resíduo obtido, seguido por agitação durante 2 horas a 50 °C e depois durante 3 horas na temperatura ambiente, e o sólido foi coletado por filtração, desse modo, obtendo (02) (149 g). TLC Rf: 0,56 (hexano/acetato de etila = 5/1). LC/MS rt (min): 0,73. MS (ESI, m/z): 245,2 [M + H]+ (3)
[0264]Paládio 10 % em carbono (10,0 g), (02) (97,5 g), e metanol (250 mL) foram colocados em um autoclave, seguido por agitação durante 8 horas em uma atmosfera de hidrogênio em 5 MPa. A matéria insolúvel foi removida por filtração, e o solvente foi destilado sob pressão reduzida. Acetonitrila (100 mL) foi adicionada ao resíduo obtido, e o sólido foi coletado por filtração, desse modo, obtendo (03) (71,5 g). RMN de 1H (CDCl3, 300 MHz) δ: 7,05 (1H, d, J = 7,5 Hz), 6,34 (1H, d, 7,5 Hz), 4,74 (1H, brs), 3,66 (3H, s), 3,37 - 3,42 (2H, m), 2,68 (2H, t, J = 6,0 Hz), 2,52 - 2,57 (2H, m), 2,30 - 2,37 (2H, m), 1,90 (2H, tt, J = 5,7, 6,0 Hz), 1,63 - 1,70 (4H, m). HPLC (sistema Waters 600E (Waters) (coluna: CAPCELL PAK C18MG, 4,6 x 150 mm (Shiseido Japan Co., Ltd.), solvente: solução A = ácido fórmico:água (1:1,000), solução B = ácido fórmico:metanol:acetonitrila (1:800:200), ciclo do gradiente: 0 min (solução A/solução B = 80/20), 10 min (solução A/solução B = 0/100), 15 min (solução A/solução B = 0/100), taxa de fluxo: 1,0 mL/min) rt (min): 8,06. (4)
[0265]Metanol (210 mL) foi adicionado a (03) (70,0 g), e a mistura foi dissolvida sendo aquecida até 40 °C. Depois, uma mistura de hidróxido de sódio (16,9 g) e água (105 mL) foi adicionada, às gotas, à mesma durante 15 minutos, seguido por agitação durante 1 hora a 40 °C. O solvente foi destilado sob pressão reduzida, e água (210 mL) foi adicionada à mesma. A solução foi aquecida até 40 °C, e ácido clorídrico concentrado foi adicionado, às gotas, à mesma até que o pH se tornou 5, a uma temperatura mantida para ser igual ou menor do que 50 °C. Água (50 mL) foi adicionada à mesma, a solução foi esfriada até a temperatura ambiente e deixada em repouso durante a noite. O sólido foi coletado por filtração, desse modo, obtendo (04) (62,2 g). LC/MS rt (min): 0,62. MS (ESI, m/z): 235,2 [M + H]+ HPLC (sistema Waters 600E (Waters) (coluna: CAPCELL PAK C18MG, 4,6 x 150 mm (Shiseido Japan Co., Ltd.), solvente: solução A = ácido fórmico:água (1:1,000), solução B = ácido fórmico:metanol:acetonitrila (1:800:200), ciclo do gradiente: 0 min (solução A/solução B = 80/20), 10 min (solução A/solução B = 0/100), 15 min (solução A/solução B = 0/100), taxa de fluxo: 1,0 mL/min) rt (min): 7,03. (5)
[0266]HBTU (4,98 g) foi adicionado aos poucos a uma mistura de (2S)-3- amino-2-((4-(4-((2-(benziloxicarbonilamino)etil)amino)-4-oxobutóxi)-2,6- dimetilfenil)sulfonillamino)propanoato de metila (7,40 g), (04) (3,37 g), DMF (50 mL), e DIEA (3,86 mL), seguido por agitação durante 2 horas na temperatura ambiente. Uma solução de hidrogenocarbonato de sódio aquosa 5 % (200 mL) e acetato de etila (200 mL) foram adicionados à mistura de reação, seguido por agitação durante 10 minutos na temperatura ambiente. A camada orgânica foi fracionada, lavada três vezes com uma solução de cloreto de sódio aquosa saturada, e seca em sulfato de sódio anidro, e depois o solvente foi destilado sob pressão reduzida. Acetato de etila (50 mL) foi adicionado ao resíduo obtido, e o sólido foi coletado por filtração, desse modo, obtendo (05) (9,20 g). LC/MS rt (min): 1,12. MS (ESI, m/z): 781,5 [M + H]+, 779,6 [M - H]- (6)
[0267]Metanol (40 mL) foi adicionado a (05) (7,20 g) e Pd/C 10 % (300 mg), seguido por agitação durante 3 horas na temperatura ambiente em uma atmosfera de hidrogênio. A matéria insolúvel foi removida por filtração, e o solvente foi destilado sob pressão reduzida. Tolueno (50 mL) foi adicionado ao resíduo obtido, e o solvente foi destilado sob pressão reduzida, desse modo, obtendo (06) (5,45 g). LC/MS rt (min): 0,73. MS (ESI, m/z): 647,4 [M + H]+ (7)
[0268]Uma solução de DMF (1,5 mL) de HBTU (141 mg) foi adicionada à uma solução de (06) (120 mg), ácido Fmoc-cisteico (145 mg), DMF (2 mL), e DIEA (140 μL), seguido por agitação durante 20 minutos na temperatura ambiente. Água (2 mL) foi adicionada à mesma, e o resultante foi purificado através de HPLC preparativa, desse modo, obtendo (07) (87,7 mg). LC/MS (LCMS-2010EV (Shimadzu Corporation) (coluna: SunFire C 18 4,6 x 150 mm (Waters), solvente: solução A = ácido fórmico 0,1 %/água, solução B = ácido fórmico 0,1 %/metanol:acetonitrila (4:1), ciclo do gradiente: 0 min (solução A/solução B = 80/20), 10 min (solução A/solução B = 0/100), 15 min (solução A/solução B = 0/100), taxa de fluxo: 1 mL/min) rt (min): 11,83 MS (ESI, m/z): 1020,25 [M + H]+, 1018,50 [M - H]-
[0269]Dietilamina (0,5 mL) foi adicionada a uma solução de DMF (0,5 mL) de (07) (28,1 mg), seguido por agitação durante 1,5 horas na temperatura ambiente. O solvente foi destilado sob pressão reduzida, DMF (400 μL) e DIEA (20 μL) foram adicionadas, e depois uma solução de DMF (150 μL) de ácido tri-terc butil 1,4,7,10- tetra-azaciclododecano-1,4,7,10-tetra-acético (31,6 mg), DMF (150 μL), DIEA (20 μL), e HBTU (20,9 mg) foram adicionados à mesma, seguido por agitação durante 45 minutos na temperatura ambiente. Água (500 μL) foi adicionada à mesma, a extração foi realizada três vezes através do uso hexano/acetato de etila (1/1) (0,5 mL), e o extrato foi purificado através de HPLC preparativa, desse modo, obtendo (p1) (19,6 mg). LC/MS rt (min): 1,12. MS (ESI, m/z): 1352,5 [M + H]+, 1350,6 [M - H]- HPLC (sistema Waters 600E (Waters) (coluna: SunFire C18OBD, 4,6 x 150 mm (Waters), solvente: solução A = ácido fórmico:água (1:1,000), solução B = ácido fórmico:metanol:acetonitrila (1:800:200), ciclo do gradiente: 0 min (solução A/solução B = 80/20), 10 min (solução A/solução B = 0/100), 15 min (solução A/solução B = 0/100), taxa de fluxo: 1,0 mL/min) rt (min): 9,71. (9)
[0270]THF (1,4 mL), água (200 μL), e uma solução de hidróxido de lítio aquosa 3 mols/L (200 μL) foram adicionados a (P1) (11,8 mg), seguido por agitação durante 1,5 horas na temperatura ambiente. TFA foi adicionado aos mesmos, e o solvente foi destilado sob pressão reduzida. TFA/trietilsilano (95/5) (1 mL) foram adicionados ao resíduo obtido, seguido por agitação durante 100 minutos na temperatura ambiente. O solvente foi destilado sob pressão reduzida, água/acetonitrila (2/1) (1,8 mL) e ácido fórmico (1,8 μL) foram adicionados aos mesmos, e o resultante obtido foi purificado através de HPLC preparativa, desse modo, obtendo (P2) (composto A) (8,9 mg). LC/MS rt (min): 0,75. MS (ESI, m/z): 1170,4 [M + H]+, 585,9 [M + 2H]2+, 1168,4 [M - H]- HPLC (sistema Waters 600E (Waters) (coluna: SunFire C18OBD, 4,6 x 150 mm (Waters), solvente: solução A = ácido fórmico:água (1:1,000), solução B = ácido fórmico:metanol:acetonitrila (1:800:200), ciclo do gradiente: 0 min (solução A/solução B = 80/20), 10 min (solução A/solução B = 0/100), 15 min (solução A/solução B = 0/100), taxa de fluxo: 1,0 mL/min) rt (min): 8,75.Exemplo de Referência 9 (1)Nitrito de sódio (2,6 g) foi adicionado durante 10 minutos a uma mistura de éster Y benzílico do ácido L-glutâmico (5,0 g), água (10 mL), brometo de sódio (7,6 g), e ácido bromídrico (6 mL) a uma temperatura igual ou menor do que 5 °C, seguido por agitação durante 2 horas a 5 °C. Éter di-isopropílico e ácido sulfúrico concentrado (2 mL) foram adicionados à mistura de reação, e a camada orgânica foi fracionada, sequencialmente lavada com água e uma solução de cloreto de sódio aquosa saturada, e depois seca em sulfato de sódio anidro. O solvente foi destilado sob pressão reduzida, e o resíduo obtido foi purificado através de cromatografia em coluna em gel de sílica (hexano/acetato de etila = 1/1), desse modo, obtendo (Aa1) (3,1 g). LC/MS rt (min): 1,32. MS (ESI, m/z): 301,1 [M + H]+ RMN de 1H (300 MHz, CDCl3) δ: 7,31 - 7,38 (5H, m), 5,1 (2H, s), 4,41 (1H, dd, J = 6,0, 7,8 Hz), 2,58 - 2,63 (2H, m), 2,25 - 2,50 (2H, m). (2)
[0271]Uma mistura de 2,2,2-tricloroacetimidato de terc-butila (4,3 mL) e hexano (12 mL) foram adicionados durante 20 minutos a uma solução de clorofórmio (15 mL) de (Aa1) (3,1 g) na temperatura ambiente. DMAc (1,5 mL) e BF3-OEt2 (220 μL) foram adicionados à mesma, seguido por agitação durante 40 minutos na temperatura ambiente, o solvente foi destilado sob pressão reduzida, e o resultante obtido foi purificado através de cromatografia em coluna em gel de sílica (hexano/acetato de etila = 95/5 a 85/15), desse modo, obtendo (Aa2) (2,84 g). RMN de 1H (300 MHz, CDCl3) δ: 7,31 - 7,38 (5H, m), 5,14 (2H, s), 4,24 (1H, dd, J = 6,0, 8,7 Hz), 2,53 - 2,59 (2H, m), 2,19 - 2,43 (2H, m), 1,47 (9H, s).(3)
[0272]Uma solução de clorofórmio (50 mL) de (Aa2) (1,70 g) foi adicionada durante 90 minutos a uma solução de clorofórmio (60 mL) de 1,4,7-triazaciclononano (1,84 g), seguido por agitação durante 3 dias na temperatura ambiente. O solvente foi destilado sob pressão reduzida, e o resultante obtido foi purificado através de cromatografia em coluna em gel de sílica (hexano/acetato de etila = 50/50 a 0/100 e depois acetato de etila/metanol = 80/20), desse modo, obtendo (Aa3) (0,76 g). LC/MS rt (min): 0,91. MS (ESI, m/z): 406,5 [M + H]+ (4)
[0273]Bromoacetato de terc-butila (580 μL) foi adicionado a uma mistura de (Aa3) (0,76 g), DMAc (7 mL), e carbonato de potássio (607 mg), seguido por agitação durante 2 horas na temperatura ambiente. Acetato de etila (30 mL) e água (30 mL) foram adicionados à mesma, e a camada orgânica foi fracionada, sequencialmente lavada duas vezes com água (30 mL) e uma vez com uma solução de cloreto de sódio aquosa saturada (30 mL), e seca em sulfato de sódio anidro. O solvente foi destilado sob pressão reduzida, e o resíduo obtido foi purificado através de cromatografia em coluna em gel de sílica (hexano/acetato de etila = 95/5 a 60/40), desse modo, obtendo (Aa4) (1,04 g). LC/MS rt (min): 1,63. MS (ESI, m/z): 634,7 [M + H]+ (5)
[0274](Aa 4) (0,28 g), álcool isopropílico (20 mL), água (0,5 mL), e paládio 10 % em carbono (0,10 g) foram colocados em um tubo vedado, seguido por agitação durante 7 horas em uma atmosfera de hidrogênio em 0,5 MPa. A matéria insolúvel foi removida por filtração, e o solvente foi destilado sob pressão reduzida, desse modo, obtendo (Aa5) (0,24 g). LC/MS rt (min): 1,34. MS (ESI, m/z): 544,7 [M + H]+ (6)
[0275]HBTU (64,5 mg) foi adicionado a uma mistura de (Aa5) (94,9 mg), ácido (R)-2-amino-3-((2-(4-(4-(N-((S)-1-metóxi-1-oxo-3-(5-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin- 2-il)pentanamida)propan-2-il)sulfamoil)-3,5-dimetilfenóxi)butanamida)etil)amino)-3- oxopropano-3,5-dimetilfenóxi)butanamida)etil)amino)-3-oxopropan-1-sulfônico (104 mg), DMF (0,8 mL), e N,N-diisopropiletilamina (61 μL), seguido por agitação durante 35 minutos na temperatura ambiente. Água (1,1 mL) e acetonitrila (0,8 mL) foram adicionadas à mesma, seguido por agitação, e depois o resultante foi purificado através de HPLC preparativa, desse modo, obtendo (Aa6) (151 mg). LC/MS rt (min): 1,28. MS (ESI, m/z): 1324,2 [M + H]+, 1322,2 [M - H]- HPLC (sistema Waters 600E (Waters) (coluna: CAPCELL PAK C18MG, 4,6 x 150 mm (Shiseido Japan Co., Ltd.), solvente: solução A = ácido fórmico:água (1:1,000), solução B = ácido fórmico:metanol:acetonitrila (1:800:200), ciclo do gradiente: 0 min (solução A/solução B = 80/20), 10 min (solução A/solução B = 0/100), 15 min (solução A/solução B = 0/100), taxa de fluxo: 1,0 mL/min) rt (min): 11,82. (7)
[0276]Ácido clorídrico concentrado (2,5 mL) foi adicionado a (Aa6) (73 mg), seguido por agitação durante 2 dias na temperatura ambiente, e o resultante foi concentrado sob pressão reduzida. O resultante foi diluído com acetonitrila hidratada 50 % (2 mL) e depois purificada através de HPLC preparativa, desse modo, obtendo (Aa7) (composto B) (33,3 mg). LC/MS rt (min): 0,77. MS (ESI, m/z): 1141,8 [M + H]+, 1139,8 [M - H]- HPLC (sistema Waters 600E (Waters) (coluna: CAPCELL PAK C18MG, 4,6 x 150 mm (Shiseido Japan Co., Ltd.), solvente: solução A = ácido fórmico:água (1:1,000), solução B = ácido fórmico:metanol:acetonitrila (1:800:200), ciclo do gradiente: 0 min (solução A/solução B = 80/20), 10 min (solução A/solução B = 0/100), 15 min (solução A/solução B = 0/100), taxa de fluxo: 1,0 mL/min) rt (min): 9,37.Exemplo de Referência 10
[0277]No presente exemplo de referência, o composto A obtido no Exemplo de Referência 8 e o composto B obtido no Exemplo de Referência 9 foram usados.(A)
[0278]Uma solução de cloreto de índio [111In] (80 MBq, 100 μL) foi adicionada a uma mistura do composto A (8,5 μg) e um tampão de solução de acetato de sódio 0,2 mol/L (pH 4,0) (1,5 mL). A solução foi aquecida até 100 °C durante 15 minutos e depois deixada em repouso durante 5 minutos na temperatura ambiente, desse modo, obtendo [111In]-(composto A). Como um resultado da análise do composto usando TLC em fase reversa (Whatman, KC18F, desenvolvimento do solvente: metanol/solução de acetato de sódio aquosa 0,5 mol/L (50/50)), o valor de Rf do composto radiomarcado foi descoberto ser de 0,4. A pureza radioquímica medida imediatamente depois que o composto foi preparado e medida depois de 24 horas na temperatura ambiente foi igual a ou maior do que 95 %.(B)
[0279]Uma solução de cloreto de ítrio [90Y] (700 MBq, 240 μL) foi adicionada a uma mistura do composto (79 μg), ácido gentísico (1,8 mg), um tampão de solução de acetato de sódio 0,6 mol/L (pH 4,0, 120 μL), e solução de hidróxido de sódio aquosa 0,4 mol/L (24 μL). A solução foi aquecida até 100 °C durante 20 minutos e depois deixada em repouso durante 5 minutos na temperatura ambiente, desse modo, obtendo [90Y]-(composto A). Como um resultado da análise do composto usando TLC em fase reversa (Whatman, KC18F, desenvolvimento do solvente: metanol/solução de acetato de amônio aquosa 0,5 mol/L (50/50)), o valor de Rf do composto radiomarcado foi descoberto ser de 0,4. A pureza radioquímica medida imediatamente depois que o composto foi preparado e medida depois de 24 horas na temperatura ambiente foi igual a ou maior do que 95 %.(C)
[0280]Uma solução de cloreto de cobre [64Cu] (pH 5, 35 MBq, 55 μL) foi adicionada a uma mistura do composto A (5,8 μg) e tampão de solução de acetato de sódio 0,2 mol/L (pH 4,0, 219 μL). A solução foi aquecida até 100 °C durante 15 minutos e deixada em repouso durante 5 minutos na temperatura ambiente, desse modo, obtendo [64Cu]-(composto A). Como um resultado da análise do composto usando TLC em fase reversa (Whatman, KC18F, desenvolvimento do solvente: metanol/solução de acetato de amônio aquosa 0,5 mol/L (50/50)), o valor de Rf do composto radiomarcado foi descoberto ser de 0,4. A pureza radioquímica medida imediatamente depois que o composto foi preparado e medida depois de 22 horas na temperatura ambiente foi igual a ou maior do que 90 %.(D)
[0281]Um tampão de solução de acetato de sódio 0,2 mol/L de cloreto de Cobre [64Cu] (pH 4,0) (40 MBq, 155 μL) foi adicionado a uma mistura do composto B (4,2 μg), ácido gentísico (1 mg), e um tampão de solução de acetato de sódio 0,2 mol/L (pH 4,0) (5,0 μL). A solução foi aquecida até 100 °C durante 15 minutos e deixada em repouso durante 5 minutos na temperatura ambiente, desse modo, obtendo [64Cu]-(composto B). Como um resultado da análise do composto usando TLC em fase reversa (Merck, RP-8 F254S, desenvolvimento do solvente: metanol/solução de acetato de amônio aquosa 0,5 mol/L (50/50)), o valor de Rf do composto radiomarcado foi descoberto ser de 0,4. A pureza radioquímica medida imediatamente depois que o composto foi preparado e medida depois de 24 horas na temperatura ambiente foi igual a ou maior do que 90 %.Exemplo 1
[0282]HBTU (0,252 g) foi adicionado a uma mistura de ácido (S)-4-(4-(N-(1- (terc-butóxi)-1-oxo-3-(5-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)pentanamida)propan-2- il)sulfamoil)-3,5-dimetilfenóxi)butanoico (0,500 g), ácido (R)-3-((2-aminoetil)amino)-3- oxo-2-(2-(4,7,10-tris(2-(terc-butóxi)-2-oxoetil)-1,4,7,10-tetra-azaciclododecan-1- il)acetamida)propano-1-sulfônico (0,711 g), DIEA (0,328 mL), e DMAc (5,0 mL), seguido por agitação durante 10 minutos. Depois, HBTU (0,100 g) foi ainda adicionado, seguido por agitação durante 2 horas. Água (15 mL) foi adicionada à mistura de reação, seguido por agitação durante 10 minutos. Em seguida, água (10 mL) foi adicionada à mesma, seguido por agitação durante 30 minutos. O líquido sobrenadante foi removido, água (10 mL) foi adicionada ao resíduo, seguido por agitação durante 10 minutos. Subsequentemente, o líquido sobrenadante foi removido, metanol (10 mL) foi adicionado à mesma, e o solvente foi destilado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi dissolvido em acetato de etila (2,26 mL) contendo metanol 12 % e purificado através de cromatografia em coluna em gel de sílica (gel de sílica NH, metanol/acetato de etila = 3/97 a 30/70), desse modo, obtendo ácido (R)-3-((2-(4-(4-(N-((S)-1-(terc-butóxi)-1-oxo-3-(5-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8- naftiridin-2-il)pentanamida)propan-2-il)sulfamoil)-3,5- dimetilfenóxi)butanamida)etil)amino)-3-oxo-2-(2-(4,7,10-tris(2-(terc-butóxi)-2-oxoetil)- 1,4,7,10-tetra-azaciclododecan-1-il)acetamida)propano-1-sulfônico (0,776 g) como um sólido amorfo branco. MS (ESI, m/z): 1394 [M + H]+ RMN de 1H (CDCl3) δ: 8,57 - 8,29 (1H, m), 8,14 - 8,00 (1H, m), 7,10 - 6,97 (2H, m), 6,66 (2H, s), 6,33 (1H, d, J = 7,3 Hz), 6,30 - 6,22 (1H, m), 4,98 - 4,84 (1H, m), 4,74 - 4,61 (1H, m), 4,08 - 3,94 (2H, m), 3,78 - 1,55 (59H, m), 1,51 - 1,38 (27H, m), 1,30 (9H, s).HPLC (TSKgel ODS-100Z) rt (min): 15,84.
[0283]Na temperatura ambiente, uma mistura de TFA/trietilsilano (100 mL/13,7 mL) foi adicionada durante 10 minutos ao ácido (R)-3-((2-(4-(4-(N-((S)-1- (terc-butóxi)-1-oxo-3-(5-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)pentanamida)propan-2- il)sulfamoil)-3,5-dimetilfenóxi)butanamida)etil)amino)-3-oxo-2-(2-(4,7,10-tris(2-(terc- butóxi)-2-oxoetil)-1,4,7,10-tetra-azaciclododecan-1-il)acetamida)propano-1-sulfônico (20,0 g), seguido por agitação durante 7 horas. TFA foi destilado sob pressão reduzida, e uma operação de adicionar acetonitrila (50 mL) ao resíduo obtido e destilar o solvente foi repetida duas vezes. O resíduo obtido foi dissolvido em acetonitrila (80 mL), e TBME (160 mL) foi adicionado aos mesmos na temperatura ambiente, seguido por agitação durante 30 minutos. O sólido precipitado foi coletado por filtração, desse modo, obtendo um sal de TFA (21,3 g) de ácido 2,2’,2’’-(10-(2-(((R)-1-((2-(4-(4-(N-((S)- 1-carbóxi-2-(5-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)pentanamida)etil)sulfamoil)-3,5- dimetilfenóxi)butanamida)etil)amino)-1-oxo-3-sulfopropan-2-il)amino)-2-oxoetil)- 1,4,7,10-tetra-azaciclododecano-1,4,7-tri-il)triacético (composto A) como um sólido branco.MS (ESI, m/z): 1170 [livre a partir de M + H]+
[0284]Água (200 mL) e carbonato de lítio (5,0 g) foram adicionados ao sólido obtido em (2 - 1) tal que o pH foi ajustado a 8,3. Uma coluna de gel de sílica em fase reversa (diâmetro interno da coluna de vidro: 10,5 cm, Daisogel-SR120 - 40/60-ODS- RPS: 400g) foi carregada com a mistura de reação, e a eluição foi realizada sob uma pressão normal usando metanol contendo água 5 % (400 mL), metanol contendo água 10 % (1,200 mL), metanol contendo água 20 % (800 mL) e metanol contendo água 30 % (1,600 mL) nesta ordem, desse modo, obtendo um sal de lítio (12,3 g) do composto A como um sólido amorfo branco.MS (ESI, m/z): 1170 [livre a partir de M + H]+
[0285]Água (120 mL) e ácido fórmico (5,0 mL) foram adicionados ao sólido (12,3 g) obtido em (2 - 2). Uma coluna de gel de sílica em fase reversa (diâmetro interno da coluna de vidro: 10,5 cm, Daisogel-SR120-40/60-ODS-RPS: 400g) foi carregada com a mistura de reação e a eluição foi realizada sob uma pressão normal usando ácido fórmico 0,1 %/acetonitrila contendo água 5 % (800 mL), acetonitrila contendo água 10 % (800 mL) e acetonitrila contendo água 30 % (2,400 mL) nesta ordem, desse modo, obtendo um composto A (11,1 g) como um sólido branco.LC/MS rt (min): 0,75. MS (ESI, m/z): 1170,4 [M + H]+, 1168,4 [M - H]-,RMN de 1H (D2O) δ: 7,49 (1H, d, J = 7,3 Hz), 6,71 (2H, s), 6,50 (1H, d, J = 7,3 Hz), 4,67 (1H, dd, J = 7,9, 5,0 Hz), 4,00 (2H, t, J = 5,9 Hz), 3,93 - 3,02 (34H, m), 2,72 (2H, t, J = 6,1 Hz), 2,59 (2H, t, J = 7,3 Hz), 2,34 (2H, t, J = 7,3 Hz), 2,12 - 1,80 (6H, m), 1,62 - 1,38 (4H, m).HPLC (TSKgel ODS-100Z, com base em ácido fórmico) rt (min): 11,17.Exemplo 2
[0286]HBTU (509 mg) foi adicionado a uma solução de NMP (4 mL) de ácido (S)-4-(4-(N-(1-(terc-butóxi)-3-(5-(8-(terc-butoxicarbonil)-5,6,7,8-tetra-hidro-1,8- naftiridin-2-il)pentanamida)-1-oxopropan-2-il)sulfamoil)-3,5-dimetilfenóxi)butanoico (668 mg), ácido (R)-3-((2-aminoetil)amino)-3-oxo-2-(2-(4,7,10-tris(2-(terc-butóxi)-2- oxoetil)-1,4,7,10-tetra-azaciclododecan-1-il)acetamida)propano-1-sulfônico (0,719 mg), e DIEA (187 μL), seguido por agitação durante 2 horas na temperatura ambiente. Depois, água (50 mL) foi adicionada à mesma, seguido por agitação. O sólido gerado foi coletado por filtração e purificado através de cromatografia em coluna em gel de sílica (hexano/acetato de etila = 25/75 a 0/100 e depois acetato de etila/metanol = 70/30)), desse modo, obtendo ácido (R)-3-((2-(4-(4-(N-((S)-1-(terc-butóxi)-3-(5-(8- (terc-butoxicarbonil)-5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)pentanamida)-1-oxopropan- 2-il)sulfamoil)-3,5-dimetilfenóxi)butanamida)etil)amino)-3-oxo-2-(2-(4,7,10-tris(2-(terc- butóxi)-2-oxoetil)-1,4,7,10-tetra-azaciclododecan-1-il)acetamida)propano-1-sulfônico (381 mg) como um sólido amorfo branco.LC/MS rt (min): 1,27. MS (ESI, m/z): 1495 [M + H]+
[0287]TFA/trietilsilano (1/1) (2 mL) foram adicionados a uma suspensão de clorofórmio (1 mL) de ácido (R)-3-((2-(4-(4-(N-((S)-1-(terc-butóxi)-3-(5-(8-(terc- butoxicarbonil)-5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)pentanamida)-1-oxopropan-2- il)sulfamoil)-3,5-dimetilfenóxi)butanamida)etil)amino)-3-oxo-2-(2-(4,7,10-tris(2-(terc- butóxi)-2-oxoetil)-1,4,7,10-tetra-azaciclododecan-1-il)acetamida)propano-1-sulfônico (250 mg), seguido por agitação durante 4 horas na temperatura ambiente. O solvente foi destilado sob pressão reduzida, e uma operação de adicionar acetonitrila (1 mL) ao resíduo obtido e destilar o solvente sob pressão reduzida foi repetida duas vezes. O resíduo obtido foi purificado usando uma coluna de gel de sílica em fase reversa (Sep-Pak C18, Waters), água/metanol = 100/0 a 60/40), desse modo, obtendo o composto A (109,9 mg) como um sólido branco. LC/MS rt (min): 0,75. MS (ESI, m/z): 1170,4 [M + H]+ RMN de 1H (D2O) δ: 7,49 (1H, d, J = 7,3 Hz), 6,71 (2H, s), 6,50 (1H, d, J = 7,3 Hz), 4,67 (1H, dd, J = 7,9, 5,0 Hz), 4,00 (2H, t, J = 5,9 Hz), 3,93 - 3,02 (34H, m), 2,72 (2H, t, J = 6,1 Hz), 2,59 (2H, t, J = 7,3 Hz), 2,34 (2H, t, J = 7,3 Hz), 2,12 - 1,80 (6H, m), 1,62 - 1,38 (4H, m).Exemplo 3
[0288]Em um banho de gelo, HBTU (82 mg) foi adicionado a uma mistura de ácido (S)-4-(4-(N-(1-(terc-butóxi)-1-oxo-3-(5-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)- pentanamida)propan-2-il)sulfamoil)-3,5-dimetilfenóxi)butanoico (140 mg), ácido (R)-3- ((2-aminoetil)amino)-3-oxo-2-((R)-3-sulfo-2-(2-(4,7,10-tris(2-(terc-butóxi)-2-oxoetil)- 1,4,7,10-tetra-azaciclododecan-1-il)acetamida)propanamida)propano-1-sulfônico (189 mg), DIEA (0,076 mL), e DMF (3,0 mL), seguido por agitação durante 1 hora na temperatura ambiente. Água (0,1 mL) foi adicionada à mistura de reação, e o solvente foi destilado sob pressão reduzida. Através da adição de acetonitrila (4 mL) e uma solução de cloreto de sódio aquosa saturada (1,5 mL) ao resíduo, a camada orgânica foi fracionada, e a camada aquosa foi extraída duas vezes através do uso acetonitrila (3 mL). O solvente da camada orgânica foi destilado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna em gel de sílica (gel de sílica de diol (Purif-Pack DIOL 60-m, Shoko Scientific Co., Ltd.), hexano/acetato de etila = 50/50 a 0/100, clorofórmio/etanol = 100/0 a 80/20), desse modo, obtendo ácido (R)-3-((2-(4- (4-(N-((S)-1-(terc-butóxi)-1-oxo-3-(5-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)pentanamida)propan-2-il)sulfamoil)-3,5-dimetilfenóxi)butananmida)etil)amino)-3- oxo-2-((R)-3-sulfo-2-(2-(4,7,10-tris(2-(terc-butóxi)-2-oxoetil)-1,4,7,10-tetra- azaciclododecan-1-il)acetamida)propanamida)propano-1-sulfônico (296 mg) como um sólido amorfo branco.MS (ESI, m/z): 1545 [M + H]+RMN de 1H (D2O) δ: 7,35 (1H, d, J = 7,3 Hz), 6,80 (2H, s), 6,52 (1H, d, J = 7,3 Hz), 4,63 - 4,58 (1H, m), 4,10 - 4,02 (2H, m), 3,92 - 3,83 (1H, m), 3,75 - 2,95 (33H, m), 2,70 (2H, t, J = 6,1 Hz), 2,55 (6H, s), 2,36 (2H, t, J = 7,3 Hz), 2,17 - 2,08 (2H, m), 2,07 - 1,98 (2H, m), 1,90 (9H, s), 1,88 - 1,81 (2H, m), 1,58 - 1,12 (37H, m).
[0289]Ácido clorídrico 6 mols/L (1 mL) esfriado até 0 °C foi adicionado ao ácido (R)-3-((2-(4-(4-(N-((S)-1-(terc-butóxi)-1-oxo-3-(5-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)pentanamida)propan-2-il)sulfamoil)-3,5-dimetilfenóxi)butananmida)etil)amino)-3- oxo-2-((R)-3-sulfo-2-(2-(4,7,10-tris(2-(terc-butóxi)-2-oxoetil)-1,4,7,10-tetra- azaciclododecan-1-il)acetamida)propanamida)propano-1-sulfônico (262 mg), seguido por agitação durante 12,5 horas na temperatura ambiente. A mistura foi esfriada em um banho de gelo, e depois uma solução de hidróxido de sódio aquosa 5 mols/L (1 mL) foi adicionada à mesma durante 10 minutos em um estado onde a temperatura interna foi mantida igual ou menor do que 13 °C. Depois, acetato de sódio tri-hidratado (172 mg) foi adicionado à mesma. Uma coluna de gel de sílica em fase reversa (Sep- Pak C18, Waters) foi carregada com a mistura de reação obtida, e a eluição foi realizada sob uma pressão normal usando ácido fórmico contendo água 0,1 % (12 mL), ácido fórmico 0,1 %-acetonitrila contendo água 5 % (6 mL), ácido fórmico 0,1 %-acetonitrila contendo água 10 % (6 mL), ácido fórmico 0,1 %-acetonitrila contendo água 15 % (6 mL), ácido fórmico 0,1 %-acetonitrila contendo água 20 % (6 mL), ácido fórmico 0,1 %-acetonitrila contendo água 25 % (6 mL), ácido fórmico 0,1 %-acetonitrila contendo água 30 % (6 mL), ácido fórmico 0,1 %-acetonitrila contendo água 35 % (6 mL), e ácido fórmico 0,1 %-acetonitrila contendo água 40 % (6 mL) nesta ordem, e o solvente foi destilado sob pressão reduzida, desse modo, obtendo ácido 2,2’,2’’-(10-((4R,7R)-16-(4-(N-((S)-1-carbóxi-2-(5-(5,6,7,8-tetra-hidro- 1,8-naftiridin-2-il)pentanamida)etil)sulfamoil)-3,5-dimetilfenóxi)-2,5,8,13-tetraoxo-4,7- bis(sulfometil)-3,6,9,12-tetra-aza-hexadecil)-1,4,7,10-tetra-acaciclododecan-1,4,7-tri- il)triacético (159 mg) como um sólido incolor. MS (ESI, m/z): 1321 [M + H]+ RMN de 1H (D2O) δ: 7,52 (1H, d, J = 7,3 Hz), 6,76 (2H, s), 6,53 (1H, d, J = 7,3 Hz), 4,68 - 4,61 (1H, m), 4,04 (2H, t, J = 6,1 Hz), 3,99 - 3,10 (38H, m), 2,74 (2H, t, J = 6,1 Hz), 2,61 (2H, t, J = 7,4 Hz), 2,54 (6H, s), 2,33 (2H, t, J = 7,3 Hz), 1,95 (6H, ddt, J = 42,9, 19,8, 6,6 Hz), 1,60 - 1,35 (4H, m).Exemplo 4
[0290]Ácido (R)-3-((2-aminoetil)amino)-3-oxo-2-(2-(4,7,10-tris(2-(terc-butóxi)- 2-oxoetil)-1,4,7,10-tetra-azaciclododecan-1-il)acetamida)propano-1-sulfônico (143 mg) e diisopropiletilamina (66,3 μL) foram adicionados a uma mistura de reação contendo ácido (S)-4-(4-(N-(1-(terc-butóxi)-1-oxo-3-(5-(8-((2,2,5,7,8- pentametilcroman-6-il)sulfonil)-5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)pentanamida)propan-2-il)sulfamoil)-3,5-dimetilfenóxi)butanoico obtido em (3) do Exemplo de Referência 3, seguido por agitação durante 20 minutos na temperatura ambiente. Depois, HBTU (70,9 mg) foi adicionado à mesma, seguido por agitação durante 21 horas na temperatura ambiente. Em seguida, água foi adicionada à solução de reação, seguido por agitação durante 3 horas. A camada aquosa foi removida através de uma operação de decantação, e depois água foi adicionada à mesma, de modo a preparar uma suspensão com agitação, e o sólido foi coletado por filtração. O sólido foi purificado através de cromatografia em coluna em gel de sílica (clorofórmio/metanol), desse modo, obtendo ácido (R)-3-((2-(4-(4-(N-((S)-1-(terc- butóxi)-1-oxo-3-(5-(8-((2,2,5,7,8-pentametilcroman-6-il)sulfonil)-5,6,7,8-tetra-hidro- 1,8-naftiridin-2-il)pentanamida)propan-2-il)sulfamoil)-3,5-dimetilfenoxil)butanamida)etil)amino)-3-oxo-2-(2-(4,7,10-tris(2-(terc-butóxi)-2-oxoetil)- 1,4,7,10-tetra-azaciclododecan-1-il)acetamida)propano-1-sulfônico (83,0 mg) como um sólido branco.LC/MS rt (min): 1,75. MS (ESI, m/z): 1662,1 [M + H]+ RMN de 1H (CDCl3) δ: 8,60 - 8,48 (m, 1H), 7,72 - 7,54 (m, 1H), 7,18 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 6,66 (s, 2H), 6,56 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 6,18 - 6,07 (m, 1H), 5,79 - 5,69 (m, 1H), 4,81 - 4,69 (m, 1H), 4,12 - 2,47 (m, 45H), 2,42 - 2,28 (m, 4H), 2,14 - 1,12 (m, 67H).
[0291]Uma mistura de solução de ácido trifluoroacético (0,4 mL) e trietilsilano (19,2 μL) foi adicionado ao ácido (R)-3-((2-(4-(4-(N-((S)-1-(terc-butóxi)-1-oxo-3-(5-(8- ((2,2,5,7,8-pentametilcroman-6-il)sulfonil)-5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)pentanamida)propan-2-il)sulfamoil)-3,5-dimetilfenoxil)butanamida)etil)amino)-3- oxo-2-(2-(4,7,10-tris(2-(terc-butóxi)-2-oxoetil)-1,4,7,10-tetra-azaciclododecan-1- il)acetamida)propano-1-sulfônico (20 mg), seguido por agitação durante 24 horas na temperatura ambiente. Depois, o solvente foi destilado sob pressão reduzida. TBME (5 mL) foi adicionado ao resíduo obtido, o sólido foi coletado por filtração, desse modo, TFA (21,4 mg) do composto A foi obtido como um sólido branco. LC/MS rt (min): 0,70. MS (ESI, m/z): 1170,9 [M + H]+, 1168,9 [M - H]-Exemplo 5
[0292]Pelo mesmo método de (1) do Exemplo 4, uma mistura de reação contendo ácido (S)-4-(4-(N-(1-(terc-butóxi)-1-oxo-3-(5-(8-((2,2,4,6,7-pentametil-2,3- di-hidrobenzofuran-5-il)sulfonil)-5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)pentanamida)propan-2-il)sulfamoil)-3,5-dimetilfenóxi)butanoico obtido em (3) do Exemplo de Referência 4 foi reagida com ácido (R)-3-((2-aminoetil)amino)-3-oxo-2-(2- (4,7,10-tris(2-(terc-butóxi)-2-oxoetil)-1,4,7,10-tetra-azaciclododecan-1- il)actamida)propano-1-sulfônico (21,3 mg), desse modo, obtendo ácido (R)-3-((2-(4- (4-(N-((S)-1-(terc-butóxi)-1-oxo-3-(5-(8-((2,2,4,6,7-pentametil-2,3-di-hidrobenzofuran- 5-il)sulfonil)-5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)pentanamida)propan-2-il)sulfamoil)- 3,5-dimetilfenóxi)butanamida)etil)amino)-3-oxo-2-(2-(4,7,10-tris(2-(terc-butóxi)-2- oxoetil)-1,4,7,10-tetra-azaciclododecan-1-il)acetamida)propano-1-sulfônico como um sólido branco (56,2 mg). LC/MS rt (min): 1,68. MS (ESI, m/z): 1648,1 [M + H]+ RMN de 1H (CDCl3) δ: 8,59 - 8,46 (m, 1H), 7,74 - 7,64 (m, 1H), 7,59 - 7,46 (m, 1H), 7,19 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 6,66 (s, 2H), 6,58 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 6,17 - 6,06 (m, 1H), 5,77 - 5,67 (m, 1H), 4,81 - 4,70 (m, 1H), 4,12 - 2,79 (m, 30H), 2,74 (t, 2H, J = 6,3 Hz), 2,61 (s, 6H), 2,56 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), 2,44 - 2,30 (m, 4H), 2,14 - 1,19 (m, 65H).
[0293]Uma mistura de solução de ácido trifluoroacético (0,4 mL) e trietilsilano (19,2 μL) foi adicionado ao ácido (R)-3-((2-(4-(4-(N-((S)-1-(terc-butóxi)-1-oxo-3-(5-(8- ((2,2,4,6,7-pentametil-2,3-di-hidrobenzofuran-5-il)sulfonil)-5,6,7,8-tetra-hidro-1,8- naftiridin-2-il)pentanamida)propan-2-il)sulfamoil)-3,5- dimetilfenóxi)butanamida)etil)amino)-3-oxo-2-(2-(4,7,10-tris(2-(terc-butóxi)-2-oxoetil)- 1,4,7,10-tetra-azaciclododecan-1-il)acetamida)propano-1-sulfônico (10 mg), seguido por agitação durante 24 horas na temperatura ambiente. Depois, o solvente foi destilado sob pressão reduzida. TBME (5 mL) foi adicionado ao resíduo obtido, o sólido foi coletado por filtração, desse modo, obtendo TFA (8,2 mg) do composto A como um sólido branco.LC/MS rt (min): 0,70.MS (ESI, m/z): 1170,9 [M + H]+, 1168,9 [M - H]-
[0294]HBTU (18,3 g) foi adicionado a uma mistura de ácido (R)-3-((2- aminoetil)amino)-2-((R)-4-(4,7-bis(2-(terc-butóxi)-2-oxoetil)-1,4,7-triazonan-1-il)-5- (terc-butóxi)-5-oxopentanamida)-3-oxopropano-1-sulfônico (29,5 g), DMAc (150 mL), DIEA (17,4 mL), e ácido (S)-4-(4-(N-(1-(terc-butóxi)-1-oxo-3-(5-(5,6,7,8-tetra-hidro- 1,8-naftiridin-2-il)pentanamida)propan-2-il)sulfamoil)-3,5-dimetilfenóxi)butanoico (23,3 g), seguido por agitação durante 1,5 horas na temperatura ambiente. A solução de reação foi adicionada, às gotas, a uma solução de cloreto de amônio aquosa saturada (600 mL) esfriada até 6 °C, seguido por agitação durante 10 minutos. O sobrenadante foi removido, e depois água (600 mL) foi adicionada ao resíduo, seguido por agitação durante 10 minutos. Em seguida, o sobrenadante foi removido novamente, o sólido viscoso obtido foi dissolvido em etanol/clorofórmio (20/1) (100 mL) e depois concentrado sob pressão reduzida. Água foi removida por repetição duas vezes de uma operação de adição de etanol (100 mL) ao resíduo e concentrar o solvente sob pressão reduzida, e depois o resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna em gel de sílica (sílica NH (NH-Sil, Biotage), clorofórmio/metanol = 100/0 a 70/30 a 20/80), desse modo, obtendo ácido (R)-2-((R)-4-(4,7-bis(2-(terc-butóxi)-2- oxoetil)-1,4,7-triazonan-1-il)-5-(terc-butóxi)-5-oxopentanamida)-3-((2-(4-(4-(N-((S)-1- (terc-butóxi)-1-oxo-3-(5-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)pentanamida)propan-2- il)sulfamoil)-3,5-dimetilfenóxi)butanamida)etil)amino)-3-oxopropano-1-sulfônico (27,7 g) como um sólido branco. LC/MS rt (min): 1,40. MS (ESI, m/z): 1365 [M + H]+ RMN de 1H (CDCl3, 300 MHz) δ: 7,61 (1H, brs), 7,33 (1H, brs), 7,23 (1H, brs), 6,65 (2H, s), 6,52 (1H, brs), 6,36 (1H, d, J = 7,3 Hz), 4,71 (1H, m), 3,98 (2H, t, J = 6,3 Hz), 3,87 (1H, brs), 3,60 - 1,53 (57H, m), 1,49 - 1,42 (27H, m), 1,34 (9H, s). HPLC (Waters BEH C18, com base em ácido fórmico, ciclo do gradiente: 0 min (solução A/solução B = 30/70), 10 min (solução A/solução B = 0/100), 12 min (solução A/solução B = 0/100), taxa de fluxo: 0,4 mL/min)) rt (min): 4,81.
[0295]Ácido clorídrico 6 mols/L (300 mL) foi adicionado ao ácido (R)-2-((R)-4- (4,7-bis(2-(terc-butóxi)-2-oxoetil)-1,4,7-triazonan-1-il)-5-(terc-butóxi)-5- oxopentanamida)-3-((2-(4-(4-(N-((S)-1-(terc-butóxi)-1-oxo-3-(5-(5,6,7,8-tetra-hidro- 1,8-naftiridin-2-il)pentanamida)propan-2-il)sulfamoil)-3,5- dimetilfenóxi)butanamida)etil)amino)-3-oxopropano-1-sulfônico (15,1 g), seguido por agitação durante 14 horas na temperatura ambiente. A mistura foi esfriada em um banho de gelo, e depois uma solução de hidróxido de sódio aquosa 5 mols/L (300 mL) foi adicionada à mesma durante 1 hora e 20 minutos em um estado onde a temperatura interna foi controlada para se tornar igual a ou menor do que 13 °C. Em seguida, acetato de sódio anidro (49,5 g) foi adicionado à mesma e o pH da solução de reação foi ajustado a 4,07. Uma coluna de gel de sílica em fase reversa (diâmetro interno da coluna de vidro: 10,5 cm, Daisogel-SR120-40/60-ODS-RPS: 315 g) foi carregada com a mistura de reação obtida, e a eluição foi realizada sob uma pressão normal usando água (600 mL), acetonitrila 10 % contendo água (600 mL), e acetonitrila 30 % contendo água (1,800 mL) nesta ordem. Uma fração contendo ácido 2,2’-(7-((R)-1-carbóxi-4-(((R)-1-((2-(4-(4-(N-((S)-1-carbóxi-2-(5-(5,6,7,8-tetra-hidro- 1,8-naftiridin-2-il)pentanamida)etil)sulfamoil)-3,5- dimetilfenóxi)butanamida)etil)amino)-1-oxo-3-sulfopropan-2-il)amino)-4-oxobutil)- 1,4,7,-triazonan-1,4-di-il)diacético foi combinada, e o solvente foi destilado sob pressão reduzida. Água (100 mL) foi adicionada ao resíduo obtido e enquanto a solução foi agitada com esfriamento com gelo, carbonato de lítio (1,38 g) foi adicionado à mesma em quatro porções divididas, tal que o pH da solução de reação foi ajustado a 8,10. Em seguida, uma coluna de gel de sílica em fase reversa (diâmetro interno da coluna de vidro: 10,5 cm, Daisogel-SR120-40/60-ODS-RPS: 315 g) foi carregada com a solução de reação, a eluição foi realizada sob uma pressão normal usando água (600 mL), acetonitrila contendo água 5 % (600 mL), acetonitrila contendo água 10 % (600 mL), acetonitrila contendo água 15 % (600 mL), acetonitrila contendo água 20 % (600 mL) e acetonitrila contendo água 25 % (600 mL) nesta ordem, e uma fração contendo um sal de lítio de ácido 2,2’-(7-((R)-1-carbóxi-4-(((R)-1-((2-(4-(4-(N- ((S)-1-carbóxi-2-(5-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)pentanamida)etil)sulfamoil)- 3,5-dimetilfenóxi)butanamida)etil)amino)-1-oxo-3-sulfopropan-2-il)amino)-4-oxobutil)- 1,4,7-triazonan-1,4-di-il)diacético foi concentrada sob pressão reduzida. Água (100 mL) foi adicionada à solução, e ácido fórmico (2,79 mL) foi adicionado à mesma com agitação em um banho de gelo. Uma coluna de gel de sílica em fase reversa (diâmetro interno da coluna de vidro: 6,5 cm, Daisogel-SR120-40/60-ODS-RPS: 150 g) foi carregada com a mistura obtida e a eluição foi realizada sob uma pressão normal usando uma solução de ácido fórmico aquosa 0,1 % (300 mL), água (300 mL), acetonitrila contendo água 30 % (300 mL), acetonitrila contendo água 40 % (300 mL) e acetonitrila contendo água 50 % (300 mL) nesta ordem. Uma fração contendo ácido 2,2’-(7-((R)-1-carbóxi-4-(((R)-1-((2-(4-(4-(N-((S)-1-carbóxi-2-(5-(5,6,7,8-tetra-hidro- 1,8-naftiridin-2-il)pentanamida)etil)sulfamoil)-3,5- dimetilfenóxi)butanamida)etil)amino)-1-oxo-3-sulfopropan-2-il)amino)-4-oxobutil)- 1,4,7-triazonan-1,4-di-il)diacético foi coletada, e o solvente foi destilado sob pressão reduzida. Água (150 mL) foi adicionada ao resíduo obtido, e depois a solução foi liofilizada, desse modo, obtendo ácido 2,2’-(7-((R)-1-carbóxi-4-(((R)-1-((2-(4-(4-(N- ((S)-carbóxi-2-(5-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)pentanamida)etil)sulfamoil)- 3,5-dimetilfenóxi)butanamida)etil)amino)-1-oxo-3-sulfopropan-2-il)amino)-4-oxobutil)- 1,4,7-triazonan-1,4-di-il)diacético (8,93 g) como um sólido branco. LC/MS rt (min): 0,76. MS (ESI, m/z): 1141 [M + H]+ RMN de 1H (D2O, 300 MHz) δ: 7,51 (1H, d, J = 7,5 Hz), 6,75 (2H, s), 6,53 (1H, d, J = 7,5 Hz), 4,65 (1H, dd, J = 7,9, 5,0 Hz), 4,03 (2H, t, J = 5,9 Hz), 3,91 (1H, dd, J = 9,2, 4,3 Hz), 3,74 (4H, s), 3,60 - 2,88 (24H, m), 2,73 (2H, t, J = 5,9 Hz), 2,61 (2H, t, J = 7,3 Hz), 2,53 (6H, s), 2,50 - 2,41 (1H, m), 2,32 (2H, t, J = 7,4 Hz), 2,13 - 1,80 (8H, m), 1,62 - 1,37 (4H, m).HPLC (GL Inertsustain C18, com base em TFA, ciclo do gradiente: 0 min (solução A/solução B = 90/10), 20 min (solução A/solução B =75/25), 30 min (solução A/solução B = 75/25), taxa de fluxo: 1,0 mL/min) rt (min): 9,80.Exemplo 7
[0296]DIEA (67 μL), ácido (R)-3-((2-aminoetil)emino)-2-((R)-4-(4,7-bis(2-(terc- butóxi)-2-oxoetil)-1,4,7-triazonan-1-il)-5-(terc-butóxi)-5-oxopentanamida)-3- oxopropano-1-sulfônico (140 mg), e HBTU (72 mg) foram adicionados a uma mistura de reação contendo ácido (S)-4-(4-(N-(1-(terc-butóxi)-1-oxo-3-(5-(8-((2,2,4,6,7- pentametil-2,3-di-hidrobenzofuran-5-il)sulfonil)-5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)pentanamida)propan-2-il)sulfamoil)-3,5-dimetilfenóxi)butanoico obtido em (3) do Exemplo de Referência 4, seguido por agitação durante 2,5 horas na temperatura ambiente. Uma solução de cloreto de amônio aquosa saturada (4 mL) foi adicionada à mistura de reação, o sobrenadante depois foi removido, e o sólido viscoso obtido foi purificado através de cromatografia em coluna em gel de sílica (sílica NH, clorofórmio/metanol = 100/0 a 80/20 a 70/30 a 50/50), desse modo, obtendo ácido (R)- 2-((R)-4-(4,7-bis(2-(terc-butóxi)-2-oxoetil)-1,4,7-triazonan-1-il)-5-(terc-butóxi)-5- oxopentanamida)-3-((2-(4-(4-(N-((S)-1-(terc-butóxi)-1-oxo-3-(5-(8-((2,2,4,6,7- pentametil-2,3-di-hidroxibenzofuran-5-il)sulfonil)-5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)pentanamida)propan-2-il)sulfamoil)-3,5-dimetilfenóxi)butanamida)etil)amino)-3- oxopropano-1-sulfônico (25 mg) como um sólido branco. LC/MS rt (min): 1,90. MS (ESI, m/z): 1618 [M + H]+ RMN de 1H (CDCl3, 300 MHz) δ: 7,95 - 7,31 (2H, m), 7,18 (1H, d, J = 7,3 Hz), 6,65 (2H, s), 6,58 (1H, d, J = 7,3 Hz), 6,11 (1H, s), 5,72 (1H, brs), 4,80 (1H, brs), 4,13 - 3,95 (4H, m), 3,75 - 2,24 (49H, m), 2,19 - 1,75 (12H, m), 1,54 - 1,16 (46H, m).
[0297]TFA (0,5 mL) foi adicionado ao ácido (R)-2-((R)-4-(4,7-bis(2-(terc- butóxi)-2-oxoetil)-1,4,7-triazonan-1-il)-5-(terc-butóxi)-5-oxopentanamida)-3-((2-(4-(4- (N-((S)-1-(terc-butóxi)-1-oxo-3-(5-(8-((2,2,4,6,7-pentametil-2,3-di-hidroxibenzofuran- 5-il)sulfonil)-5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)pentanamida)propan-2-il)sulfamoil)- 3,5-dimetilfenóxi)butanamida)etil)amino)-3-oxopropano-1-sulfônico (5 mg), seguido por agitação durante 6 horas na temperatura ambiente, e o solvente foi destilado. O resíduo foi purificado através de HPLC preparativa, desse modo, obtendo ácido 2,2’- (7-((R)-1-carbóxi-4-(((R)-1-((2-(4-(4-(N-((S)-1-carbóxi-2-(5-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8- naftiridin-2-il)pentanamida)etil)sulfamoil)-3,5-dimetilfenóxi)butanamida)etil)amino)-1- óxi-3-sulfopropan-2-il)amino)-4-oxobutil)-1,4,7-triazonan-1,4-di-il)diacético (2 mg) como um sólido branco.LC/MS rt (min): 0,75. MS (ESI, m/z): 1141 [M + H]+ Exemplo 8
[0298]No presente exemplo, o composto A obtido no exemplo 1 e o composto B obtido no exemplo 6 foram usados.(A)
[0299]Uma solução de cloreto de gálio [67Ga] (200 MBq, 63 μL) foi adicionada a uma mistura de solução do composto A (21 μg), ácido gentísico (1,0 mg), um tampão de solução de acetato de sódio 0,2 mol/L (pH 4,0, 730,7 μL), e solução de hidróxido de sódio aquosa 4,5 mols/L (6,3 μL). A solução foi aquecida até 100 °C durante 15 minutos e depois deixada em repouso durante 5 minutos na temperatura ambiente, desse modo, obtendo [67Ga]-(composto A). Como um resultado da análise do composto usando TLC em fase reversa (Merck, RP-8 F254S, desenvolvimento do solvente: metanol/solução de acetato de amônio aquosa 0,5 mol/L /amônia aquosa 28 % (50/50/1), o valor de Rf do composto radiomarcado foi descoberto ser de 0,4. A pureza radioquímica medida imediatamente depois que o composto foi preparado e medida depois de 3,5 horas na temperatura ambiente foi igual a ou maior do que 95 %.(B)
[0300]Uma solução de cloreto de lutécio [177Lu] (666 MBq, 333 μL) dissolvida em uma solução tampão acetato de sódio 0,2 mol/L (pH 4,0) foi adicionada a uma solução mista do composto A (70,0 μg), ácido gentísico (1,8 mg) e uma solução tampão acetato de sódio 0,2 mol/L (pH 4,0, 83,3 μL). A solução foi aquecida a 100 °C durante 15 minutos e depois deixada em repouso durante 5 minutos na temperatura ambiente, desse modo, obtendo [177Lu]-(composto A). Como um resultado da análise do composto por meio do uso de TLC em fase reversa (Merck, RP-8 F254S, solvente de desenvolvimento: metanol/solução de acetato de amônio aquosa 0,5 mol/L/amônia aquosa 28 % (50/50/1), o valor de Rf do composto radiomarcado foi descoberto ser de 0,4. A pureza radioquímica medida imediatamente depois que o composto foi preparado e medida depois de 3 horas na temperatura ambiente foi igual a ou maior do que 95 %.(C)
[0301]Uma solução de cloreto de gálio [67Ga] (40 MBq, 11,7 μL) foi adicionada a uma solução mista do composto B (4,1 μg), ácido gentísico (1,0 mg), uma solução tampão acetato de sódio 0,2 mol/L (pH 4,5, 147,13 μL) e solução de hidróxido de sódio aquosa 4,5 mol/L (1,17 μL). A solução foi aquecida a 100 °C durante 15 minutos e depois deixada em repouso durante 5 minutos na temperatura ambiente, desse modo, obtendo [67Ga]-(composto B). Como um resultado da análise do composto por meio do uso de TLC em fase reversa (Merck, RP-8 F254S, solvente de desenvolvimento: metanol/solução de acetato de amônio aquosa 0,5 mol/L/amônia aquosa 28 % (50/50/1), o valor de Rf do composto radiomarcado foi descoberto ser de 0,5. A pureza radioquímica medida imediatamente depois que o composto foi preparado e medida depois de 5,5 horas na temperatura ambiente foi igual a ou maior do que 95 %.
[0302]Nos seguintes Exemplos de Teste 1 a 9, o composto A obtido no Exemplo de Referência 8 e o composto B obtido no Exemplo de Referência 9 foram usados.
[0303]Exemplo de Teste 1 - teste de afinidade de ligação à integrina δVβ3
[0304]0,2 μg/mL de δVβ3 foi imobilizado em uma placa de 96 poços (Corning Incorporado) e depois bloqueado usando uma solução de Block Ace 1 % (DS Pharma Biomedical Co., Ltd.) e depois a placa foi lavada com T-PBS (PBS contendo Tween 20 0,05 %). Uma solução de composto de avaliação concentrada 2X (concentração 10X de diluição 3,16X a partir de 0,3 μmol/L, tampão (Tris-HCl 20 mM pH 7,5, NaCl 150 mM, CaCl2 1 mM, MgCl2 1 mM, MnCl2 1 mM)) e uma solução de vitronectina biotinilada 4 μg/mL (marcação de vitronectina (Upstate Biotechnology Inc.) por meio do uso de Kit EZ-Link Sulfo-NHS-Biotinylation (Pierce Proteína Biology) e depois ajuste da concentração) foram adicionadas à placa em uma quantidade de 50 μL e a placa foi agitada durante 2 horas na temperatura ambiente. A placa foi lavada com T- PBS, uma avidina-peroxidase 0,2 μg/mL (Pierce Protein Biology) foi adicionada à mesma e a placa foi agitada durante 1 hora na temperatura ambiente. A placa foi lavada com T-PBS, uma solução de o-fenilenodiamina (Sigma-Aldrich Co., LLC.) foi adicionada à mesma, tal que cor foi produzida (interrompida usando ácido sulfúrico 4 mol/L) e a absorvância (490 nm, Referência: 595 nm) foi medida. O valor de IC50 foi calculado usando XLfit 3,0 (ID Business Solutions Ltd.). Para cada placa, como uma amostra QC, RGDfV (Bachem AG) foi medido em duplicata.
[0305]0,2 μg/mL de δVβ5 foi imobilizado em uma placa de 96 poços (Corning Incorporado) e depois bloqueado usando uma solução de Block Ace 1 % (DS Pharma Biomedical Co., Ltd.) e depois a placa foi lavada com PBST (Na2HPO4 10 mM pH 7,5, NaCl 150 mM, Tween 20 0,01 %). Uma solução de composto de avaliação concentrada 2X (concentração 10X de diluição 3,16X a partir de 0,3 μmol/L, tampão (Tris-HCl 20 mM pH 7,5, NaCl 150 mM, CaCl2 1 mM, MgCl2 1 mM, MnCl2 1 mM)) e uma solução de vitronectina biotinilada 4 μg/mL (marcação de vitronectina (Upstate Biotechnology Inc.) por meio do uso de Kit EZ-Link Sulfo-NHS-Biotinylation (Pierce Proteína Biology) e depois ajuste da concentração) foram adicionadas à placa em uma quantidade de 50 μL e a placa foi agitada durante 2 horas na temperatura ambiente. A placa foi lavada com PBST, uma avidina-peroxidase 0,2 μg/mL (Pierce Proteína Biology) foi adicionada à mesma e a placa foi agitada durante 1 hora na temperatura ambiente. A placa foi lavada com PBST, uma solução de o-fenilenodiamina (Sigma- Aldrich Co., LLC.) foi adicionada à mesma, tal que cor foi produzida (interrompida usando ácido sulfúrico 4 mol/L) e a absorvância (490 nm, Referência: 595 nm) foi medida. O valor de IC50 foi calculado usando XLfit 3,0 (ID Business Solutions Ltd.). Para cada placa, como uma amostra QC, RGDfV (Bachem AG) foi medido em duplicata.
[0306]Como os compostos de avaliação dos Exemplos de Teste 1 e 2, o composto A e o composto B foram usados. Os resultados são mostrados abaixo.
[0307]Os compostos na Tabela 2 exibiram excelente afinidade de ligação à integrina.
[0308]1 x 107 células U87MG foram transplantadas no espaço subcutâneo do flanco direito de Balb/c AJcl-nu/nu (6 a 9 semanas de vida, KURARAY CO., LTD. ou Japan SLC. Inc). Depois de 2 a 3 semanas, em um ponto no tempo quando o tumor volume apresentou 200 a 500 mm3, 3 camundongos foram selecionados em um grupo em cada ponto no tempo. O composto marcado com 111In (740 k Bq) foi administrado na veia caudal, os animais foram sacrificados depois de um determinado período de tempo e o tumor foi extraído. O peso do tumor foi medido, a radioatividade foi medida usando um contador gama e a concentração de radioatividade no tumor ( % ID/g) foi calculada. Para o composto marcado com 64Cu (500 k Bq) e o composto marcado com 90Y (500 k Bq), a concentração de radioatividade no tumor (% de ID/g) foi calculada pelo mesmo método.
[0310]A concentração de radioatividade dos compostos na Tabela 3 atingiu 9,25 a 12,52 % de ID/g no tumor dentro de 4 horas depois da administração e atingiu 8,48 a 15,29 % de ID/g dentro de 24 horas depois da administração.
[0311]1 x 107 células U87MG foram transplantadas no espaço subcutâneo do flanco direito de Balb/c AJcl-nu/nu (machos, 6 a 9 semanas de vida, KURARAY CO., LTD. ou Japan SLC. Inc). Depois de 2 semanas, [64Cu]-(composto A) foi administrado em 4,8 MBq/camundongo na veia caudal dos camundongos com um tumor que apresentou um volume de 250 mm to 650 mm3. Depois de 1, 4, 24 e 48 horas, os camundongos foram imageados por microPET/CT (Inveon, Siemens Healthcare GmbH) sob anestesia de isoflurano. 48 horas depois do imageamento, sangue total foi coletado a partir da veia cava inferior sob anestesia de isoflurano profunda, os animais foram submetidos à eutanásia e depois o tumor foi extraído. O peso do tumor foi medido, a radioatividade foi medida usando um contador gama e a concentração de radioatividade no tumor (% de ID/g) foi calculada. Para [64Cu]-(composto B), o imageamento foi realizado pelo mesmo método.
[0312]As Figs. 1 e 2 mostram imagens PET que se referem a cada composto capturadas em cada ponto no tempo.
[0313]1 hora depois da administração, todos os compostos foram integrados com o tumor e o tumor foi retratado dentro de 48 horas. Para [64Cu]-(composto A), pelo fato de que a imagem mostrou uma parte em que o composto foi integrado em um baixo grau na parte central do tumor, o tumor extraído depois do final das 48 horas do imageamento foi observado. Como um resultado, um hematoma compatível com a imagem foi descoberto na parte central. No tempo da dissecação (48 horas depois da administração), a concentração de radioatividade no tumor foi 5,6 % de ID/g.
[0314]1 x 107 células U87MG foram transplantadas no espaço subcutâneo do flanco direito de Balb/c AJcl-nu/nu (machos, 6 semanas de vida, KURARAY CO., LTD). Depois de 2 semanas, uma solução de [111In]-(composto A) foi administrada em 1 MBq/camundongo na veia caudal dos camundongos com um tumor que apresentou um volume de 300 mm a 600 mm3. 24, 48 e 72 horas depois da administração, imageamento planar foi realizado sob anestesia de isoflurano por meio do uso de uma câmera gama (Symbia, Siemens Healthcare GmbH). Através da análise da imagem, a radioatividade (% de ID) do tumor foi calculada.
[0315]A Fig. 3 mostra a imagem e a radioatividade do tumor em cada ponto no tempo. Dentro de 24 a 72 horas depois da administração, a radioatividade do tumor foi maior do que aquela de outros órgãos e o tumor pode ser claramente confirmado.
[0316]1 x 107 células U87MG foram transplantadas no crânio de Balb/c AJcl- nu/nu (machos, 6 semanas de vida, KURARAY CO., LTD) por meio do uso de uma agulha de dois estágios. Depois de 2 a 4 semanas, uma solução de [111In]-(composto A) foi administrada em 1 MBq/camundongo na veia caudal dos camundongos. 24, 48 e 72 horas depois da administração, o imageamento planar foi realizado sob anestesia de isoflurano por meio do uso de uma câmera gama (Symbia, Siemens Healthcare GmbH) (Fig. 4). Depois que o imageamento planar final foi acabado, o cérebro foi extraído e seções congeladas foram preparadas. Levando-se algumas seções do tumor em contato com uma placa IP, imagens de integração foram obtidas por autorradiografia (ARG). Para as seções consecutivas, pigmentação de hhematoxilina-eosina foi realizada e o tumor foi verificado. Através do imageamento planar e ARG, a integração de [111In]-(composto A) compatível com o tumor foi confirmada no modelo de tumor intracraniano.
[0317]1 x 107 células U87MG foram transplantadas no espaço subcutâneo do flanco direito de Balb/c Slc-nu/nu (machos, 6 semanas de vida, Japan SLC. Inc). Depois de 2 semanas, os camundongos com um tumor que apresentou um volume de 100 a 500 mm3 foram agrupados. Uma solução salina tamponada com fosfato (PBS) ou [90Y]-(composto A) foi administrada na veia caudal e o volume do tumor foi medido. Em um ponto no tempo quando o volume do tumor dos camundongos do grupo PBS excedeu 2.000 mm3 que é um parâmetro humano, a atividade antitumor foi avaliada. Como valores de avaliação, uma taxa de inibição do crescimento do tumor ((1 - (volume de tumor médio do grupo administrado com composto - volume de tumor médio do grupo administrado com composto antes da administração)/(volume de tumor médio do grupo PBS - volume de tumor médio do grupo PBS antes da administração)) x 100 (neste relatório, em um caso onde a taxa de inibição excedeu 100 %, a taxa de inibição foi considerada de 100 %)) e o número de indivíduos com um tumor que apresenta um volume igual a ou menor do que o volume do tumor inicial (número de animais que mostraram regressão).
[0319]O composto na Tabela 4 demonstrou excelente atividade antitumor.
[0320]Uma mistura obtida por meio da mistura da suspensão celular T98G (glioblastoma humano, 1 x 107 células) com MATRIGEL (BD Biosciences, Japão) em uma quantidade igual foi transplantada no espaço subcutâneo do flanco direito de Balb/c Slc-nu/nu (machos, 6 semanas de vida, Japan SLC. Inc). Depois de 77 dias, em um ponto no tempo quando o volume do tumor atingiu 300 a 1.200 mm3, os camundongos foram agrupados. Uma solução salina tamponada com fosfato (PBS) ou [90Y]-(P2) foi administrada na veia caudal e o volume do tumor foi medido. Os valores de avaliação foram calculados pelo mesmo método do Exemplo de Teste 7 e a atividade antitumor foi avaliada.
[0322]O composto na Tabela 5 demonstrou excelente atividade antitumor.
[0323]Sangue foi coletado a partir de um macaco cinomolgo com o passar do tempo e usando [111In]-(composto A), a partir da concentração de radioatividade no sangue, parâmetros cinéticos do composto no sangue foram calculados por OLINDA/EXM 1.0. Além disso, usando [111In]-(composto A), a partir da distribuição do órgão obtido por imageamento, a dose absorvida de cada órgão obtido em um caso onde o composto é administrado a um ser humano foi calculada usando OLINDA/EXM 1.0.
[0324][111In]-(composto A) (98 MBq/9,3 μg) foi administrado a um macaco cinomolgo (Hamri Co., Ltd., machos, 3 anos de vida, 3,4 kg) sob anestesia. Depois da administração, sangue foi coletado com o passar do tempo e o imageamento foi realizado usando uma câmera gama. O sangue foi coletado 10, 30 e 60 minutos depois da administração e 2, 4, 5, 6, 24, 48, 72 e 144 horas depois da administração. Com respeito ao imageamento, depois de 1, 2, 4, 6, 24, 48, 72 e 144 horas, imageamento planar foi realizado usando uma câmera gama (Symbia, Siemens Healthcare GmbH). Com respeito à anestesia, o animal foi anestesiado com quetamina em 20 mg/kg antes da administração de [111In]-(composto A) e mantido anestesiado até o final do imageamento, que foi continuado durante 6 horas depois da administração, por meio de anestesia por inalação (isoflurano 2 a 3 %, 5 a 8 L/min). Depois de 24 horas, quetamina (20 mg/kg) e xilazina (2 mg/kg) foram administradas para realizar coleta de sangue e imageamento.
[0325]A Fig. 5 mostra uma tendência de concentração de radioatividade no sangue do macaco para o qual [111In]-(composto A) foi usado. Os parâmetros cinéticos no sangue também são mostrados abaixo.
[0326]AUC foi 0,22 (% de ID-h/mL), Ti/2α foi 0,46 (h), Ti/2β foi 19,3 (h), Cmáx foi 0,018 (% de ID/mL), CL foi 130,2 (mL/h/kg) e Vss foi 3,52 (L/kg).
[0327]A Fig. 6 mostra os resultados obtidos por meio da realização temporária do imageamento planar no macaco para o qual [111In]-(composto A) foi usado. Durante o imageamento, até 6 horas depois da administração, a integração do composto na bexiga e na vesícula biliar aumentou com o passar do tempo. Além disso, por meio do uso da exposição do software de análise de dose OLINDA/EXM 1.0, a dose absorvida em um ser humano foi simulada usando cada um dos compostos marcados e os resultados são mostrados abaixo.
[0328]O método de fabricação da presente invenção é útil como um método para fabricar um novo composto contendo nitrogênio ou um sal do mesmo. Além disso, o intermediário de fabricação da presente invenção é útil como um intermediário para fabricar eficazmente um novo composto contendo nitrogênio e um sal do mesmo.
Claims (70)
1. Método para fabricar um composto representado pela Fórmula [11] ou um sal do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende: (1) uma etapa de reagir um composto representado pela Fórmula [1] ou um sal do mesmo (na fórmula, R1 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo de proteção amino; R2 representa um grupo de proteção carboxila; L1 representa um grupo representado pela Fórmula [2a] (na fórmula, R3a, R4a, R5a e R6a são os mesmos ou diferentes entre si e representam um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila C1-6; p1 representa um número inteiro de 1 a 3; q1 representa um número inteiro de 0 a 3; e r1 representa um número inteiro de 1 a 6); e L2 representa um grupo representado pela Fórmula [2b] (na fórmula, R3b, R4b, R5b e R6b são os mesmos ou diferentes entre si e representam um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila C1-6; p2 representa um número inteiro de 1 a 3, q2 representa um número inteiro de 0 a 3; e r2 representa um número inteiro de 1 a 6)) com um composto representado pela Fórmula [3] ou um sal do mesmo (na fórmula, L3 representa um grupo representado pela Fórmula [2c] (na fórmula, R3c, R4c, R5c e R6c são os mesmos ou diferentes entre si e representam um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila C1-6; p3 representa um número inteiro de 1 a 3; q3 representa um número inteiro de 0 a 3; e r3 representa um número inteiro de 1 a 6); A1 representa qualquer um entre os grupos representados pelas Fórmulas [4] a [9] (nas fórmulas, * representa uma posição de ligação; e os R7 são os mesmos ou diferentes entre si e representam um grupo de proteção carboxila); e m representa um número inteiro de 1 a 3)), de modo a obter um composto representado pela Fórmula [10] ou um sal do mesmo; (na fórmula, R1, R2, L1, L2, L3, A1 e m apresentam a mesma definição de R1, R2, L1, L2, L3, A1 e m definidos acima); e (2) uma etapa de desproteger o composto representado pela Fórmula [10] ou um sal do mesmo, (na fórmula, A2 representa qualquer um entre os grupos representados pelas Fórmulas [12] a [17] (nas fórmulas, * representa uma posição de ligação); e L1, L2, L3 e m apresentam a mesma definição de L1, L2, L3 e m definidos acima).
2. Método de fabricação, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que R2 é um grupo alquila C1-6 que pode ser substituído ou um grupo benzila que pode ser substituído.
3. Método de fabricação, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, CARACTERIZADO pelo fato de que L3 é um grupo representado pela Fórmula [18c] (na fórmula, R5c e R6c podem ser os mesmos ou diferentes entre si e representam um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila C1-6; e r3 representa um número inteiro de 1 a 6).
4. Método de fabricação, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, CARACTERIZADO pelo fato de que L1 é um grupo representado pela Fórmula [18a] (na fórmula, R5a e R6a são os mesmos ou diferentes entre si e representam um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila C1-6; e r1 representa um número inteiro de 1 a 6).
5. Método de fabricação, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, CARACTERIZADO pelo fato de que L2 é um grupo representado pela Fórmula [18b] (na fórmula, R5b e R6b são os mesmos ou diferentes entre si e representam um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila C1-6; e r2 representa um número inteiro de 1 a 6).
6. Método de fabricação, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, CARACTERIZADO pelo fato de que R1 é um átomo de hidrogênio, um grupo alcoxicarbonila C1-6 que pode ser substituído, um grupo arilsulfonila que pode ser substituído ou um grupo sulfonila heterocíclico que pode ser substituído.
7. Método de fabricação, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, CARACTERIZADO pelo fato de que R7 é um grupo alquila C1-6 que pode ser substituído ou um grupo benzila que pode ser substituído.
8. Método de fabricação, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, CARACTERIZADO pelo fato de que a etapa de desproteger é uma etapa de desproteger usando um ácido.
9. Método de fabricação, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, CARACTERIZADO pelo fato de que na Fórmula [2a], q1 é 0, R5a é hidrogênio, R6a é hidrogênio e r1 é 4; na Fórmula [2b], q2 é 0, R5b é hidrogênio, R6b é hidrogênio e r2 é 3; na Fórmula [2c], q3 é 0, R5c é hidrogênio, R6c é hidrogênio, r3 é 2; na Fórmula [3], A1 é representado pela Fórmula [4] e m é 1; e na Fórmula [11], A2 é representado pela Fórmula [12].
10. Método de fabricação, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, CARACTERIZADO pelo fato de que na Fórmula [1], R1 é hidrogênio, um grupo alcoxicarbonila C1-6, um grupo arilsulfonila ou um grupo sulfonila heterocíclico; L1 é representado pela Fórmula [18a] em que na Fórmula [18a], R5a é hidrogênio, R6a é hidrogênio e r1 é 4; L2 é representado pela Fórmula [18b] em que na Fórmula [18b], R5b é hidrogênio, R6b é hidrogênio e r2 é 3; em que na Fórmula [3], A1 é a Fórmula [4], em que na Fórmula [4], R7 é um grupo alquila C1-6; m é 1; e L3 é representado pela Fórmula [18c] em que na Fórmula [18c], R5c é hidrogênio, R6c é hidrogênio, r3 é 2; e em que na Fórmula [11], A2 é representado pela Fórmula [12] e L1, L2, L3 e m têm cada um a definição acima.
11. Método de fabricação, de acordo com a reivindicação 9 ou 10, CARACTERIZADO pelo fato de que R1 é hidrogênio, grupo arilsulfonila tercbutiloxicarbonila.
12. Método de fabricação, de acordo com qualquer uma das reivindicações 9 a 11, CARACTERIZADO pelo fato de que R2 é metila ou tercbutila.
13. Método de fabricação, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 9 a 12, CARACTERIZADO pelo fato de que R7 é tercbutila.
14. Método para fabricar um complexo metálico, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende: uma etapa de reagir o composto representado pela Fórmula [11] ou um sal do mesmo obtido pelo método de fabricação, como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 7, com um íon metálico.
15. Método para fabricar um complexo metálico, de acordo com a reivindicação 14, CARACTERIZADO pelo fato de que na Fórmula [11], L1 é representado pela Fórmula [18a] em que na Fórmula [18a], R5a é hidrogênio, R6a é hidrogênio e r1 é 4; L2 é representado pela Fórmula [18b] em que na Fórmula [18b], R5b é hidrogênio, R6b é hidrogênio e r2 é 3; m é 1; L3 é representado pela Fórmula [18c] em que na Fórmula [18c], R5c é hidrogênio, R6c é hidrogênio, r3 é 2; A2 é representado pela Fórmula [12].
16. Método para fabricar um complexo metálico, de acordo com a reivindicação 14, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto de Fórmula [11] ou um sal do mesmo é obtido pelo método como definido em qualquer uma das reivindicações 9 a 13.
17. Método para fabricar um complexo metálico, de acordo com qualquer uma das reivindicações 14 a 16, CARACTERIZADO pelo fato de que o íon metálico é selecionado dentre 67Ga, 68Ga, 64Cu, 177Lu e 225Ac.
18. Método para fabricar um complexo metálico, de acordo com a reivindicação 17, CARACTERIZADO pelo fato de que o íon metálico é 67Ga.
19. Método para fabricar um complexo metálico, de acordo com a reivindicação 17, CARACTERIZADO pelo fato de que o íon metálico é 68Ga.
20. Método para fabricar um complexo metálico, de acordo com a reivindicação 17, CARACTERIZADO pelo fato de que o íon metálico é 177Lu.
21. Método para fabricar um complexo metálico, de acordo com a reivindicação 17, CARACTERIZADO pelo fato de que o íon metálico é 225Ac.
22. Composto CARACTERIZADO pelo fato de que é representado pela Fórmula [19] ou um sal do mesmo (na fórmula, R1 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo de proteção amino; R8 representa um grupo alquila C2-6 que pode ser substituído ou um grupo benzila que pode ser substituído; R9 representa um átomo de hidrogênio, um grupo de proteção amino ou um grupo representado pela Fórmula [20] (na fórmula, * representa uma posição de ligação; R10 representa um grupo hidroxila ou um grupo representado pela Fórmula [21] (na fórmula, * representa uma posição de ligação, L3 representa um grupo representado pela Fórmula [2c] (na fórmula, R3c, R4c, R5c e R6c são os mesmos ou diferentes entre si e representam um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila C1-6; p3 representa um número inteiro de 1 a 3; q3 representa um número inteiro de 0 a 3; e r3 representa um número inteiro de 1 a 6); A1 representa qualquer um entre os grupos representados pelas Fórmulas [4] a [9] (nas fórmulas, * representa uma posição de ligação; e R7 representa um grupo de proteção carboxila); e m representa um número inteiro de 1 a 3); L2 representa um grupo representado pela Fórmula [2b] (na fórmula, R3b, R4b, R5b e R6b são os mesmos ou diferentes entre si e representam um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila C1-6; p2 representa um número inteiro de 1 a 3; q2 representa um número inteiro de 0 a 3; e r2 representa um número inteiro de 1 a 6; e L1 representa um grupo representado pela Fórmula [2a] (na fórmula, R3a, R4a, R5a e R6a são os mesmos ou diferentes entre si e representam um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila C1-6; p1 representa um número inteiro de 1 a 3; q1 representa um número inteiro de 0 a 3; e r1 representa um número inteiro de 1 a 6)).
23. Composto, de acordo com a reivindicação 22, ou um sal do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que R8 é um grupo alquila C2-6 que pode ser substituído.
24. Composto, de acordo com a reivindicação 22 ou 23, ou um sal do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que L3 é um grupo representado pela Fórmula [18c] (na fórmula, R5c e R6c são os mesmos ou diferentes entre si e representam um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila C1-6; e r3 representa um número inteiro de 1 a 6).
25. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 22 a 24, ou um sal do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que L1 é um grupo representado pela Fórmula [18a] (na fórmula, R5a e R6a são os mesmos ou diferentes entre si e representam um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila C1-6; e r1 representa um número inteiro de 1 a 6).
26. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 22 a 25, ou um sal do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que L2 representa um grupo representado pela Fórmula [18b] (na fórmula, R5b e R6b são os mesmos ou diferentes entre si e representam um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila C1-6; e r2 representa um número inteiro de 1 a 6).
27. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 22 a 26, ou um sal do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que R1 é um átomo de hidrogênio, um grupo alcoxicarbonila C1-6 que pode ser substituído, um grupo arilsulfonila que pode ser substituído ou um grupo sulfonila heterocíclico que pode ser substituído.
28. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 22 a 27, ou um sal do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que R7 é um grupo alquila C1-6 que pode ser substituído ou um grupo benzila que pode ser substituído.
29. Composto CARACTERIZADO pelo fato de que é representado pela Fórmula [3], ou um sal do mesmo (na fórmula, L3 representa um grupo representado pela Fórmula [2c] (na fórmula, R3c, R4c, R5c e R6c são os mesmos ou diferentes entre si e representam um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila C1-6; p3 representa um número inteiro de 1 a 3; q3 representa um número inteiro de 0 a 3; e r3 representa um número inteiro de 1 a 6); A1 representa qualquer um entre os grupos representados pelas Fórmulas [4] a [9] (nas fórmulas, * representa uma posição de ligação; e R7 representa um grupo de proteção carboxila); e m representa um número inteiro de 1 a 3).
30. Composto, de acordo com a reivindicação 29, ou um sal do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que R7 é um grupo alquila C1-6 que pode ser substituído ou um grupo benzila que pode ser substituído.
31. Composto CARACTERIZADO pelo fato de que é representado pela Fórmula [11] ou um sal do mesmo (na fórmula, L1 representa um grupo representado pela Fórmula [2a] (na fórmula, R3a, R4a, R5a e R6a são os mesmos ou diferentes entre si e representam um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila C1-6; p1 representa um número inteiro de 1 a 3; q1 representa um número inteiro de 0 a 3; e r1 representa um número inteiro de 1 a 6); e L2 representa um grupo representado pela Fórmula [2b] (na fórmula, R3b, R4b, R5b e R6b são os mesmos ou diferentes entre si e representam um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila C1-6; p2 representa um número inteiro de 1 a 3; q2 representa um número inteiro de 0 a 3; e r2 representa um número inteiro de 1 a 6); e L3 representa um grupo representado pela Fórmula [2c] (na fórmula, R3c, R4c, R5c e R6c são os mesmos ou diferentes entre si e representam um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila C1-6; p3 representa um número inteiro de 1 a 3; q3 representa um número inteiro de 0 a 3; e r3 representa um número inteiro de 1 a 6); e A2 representa qualquer um entre os grupos representados pelas Fórmulas [12] a [17] (nas fórmulas, * representa uma posição de ligação); m representa um número inteiro de 1 a 3)).
32. Composto, de acordo com a reivindicação 31, ou um sal do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que L3 é um grupo representado pela Fórmula [18c] (na fórmula, R5c e R6c podem ser os mesmos ou diferentes entre si e representam um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila C1-6; e r3 representa um número inteiro de 1 a 6).
33. Composto, de acordo com a reivindicação 31 ou 32, ou um sal do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que L1 é um grupo representado pela Fórmula [18a] (na fórmula, R5a e R6a são os mesmos ou diferentes entre si e representam um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila C1-6; e r1 representa um número inteiro de 1 a 6).
34. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 31 a 33, ou um sal do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que L2 representa um grupo representado pela Fórmula [18b](na fórmula, R5b e R6b são os mesmos ou diferentes entre si e representam um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila C1-6; e r2 representa um número inteiro de 1 a 6).
36. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 31 a 35, CARACTERIZADO pelo fato de que é obtido pelo método como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 8.
37. Complexo CARACTERIZADO pelo fato de que é do composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 31 a 36, ou o sal, com um metal.
38. Complexo, de acordo com a reivindicação 37, CARACTERIZADO pelo fato de que o metal é um metal radioativo citotóxico.
39. Complexo, de acordo com a reivindicação 38, CARACTERIZADO pelo fato de que o metal radioativo citotóxico é um nuclídeo emissor de raios α ou nuclídeo emissor de raios β.
40. Complexo, de acordo com a reivindicação 38 ou 39, CARACTERIZADO pelo fato de que o metal radioativo citotóxico é um metal selecionado dentre o grupo que consiste em 90Y, 114mIn, 117mSn, 186Re, 188Re, 64Cu, 67Cu, 59Fe, 89Sr, 198Au, 203Hg, 212Pb, 165Dy, 103Ru, 149Tb, 161Tb, 212Bi, 166Ho, 165Er, 153Sm, 177Lu, 213Bi, 223Ra, 225Ac e 227Th.
41. Complexo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 38 a 40, CARACTERIZADO pelo fato de que o metal radioativo citotóxico é um metal selecionado dentre o grupo que consiste em 64Cu, 67Cu, 90Y, 166Ho, 153Sm, 177Lu, 212Pb e 225Ac.
42. Complexo, de acordo com a reivindicação 38 ou 39, CARACTERIZADO pelo fato de que o metal radioativo citotóxico é 177Lu.
43. Complexo, de acordo com a reivindicação 38 ou 39, CARACTERIZADO pelo fato de que o metal radioativo citotóxico é 225Ac.
44. Composição farmacêutica CARACTERIZADA pelo fato de que compreende o complexo como definido em qualquer uma das reivindicações 38 a 43.
45. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 44, CARACTERIZADA pelo fato de que a composição farmacêutica é um agente para o tratamento de uma doença que envolve uma integrina.
46. Complexo, de acordo com a reivindicação 37, CARACTERIZADO pelo fato de que o metal é um metal radioativo não citotóxico.
47. Complexo, de acordo com a reivindicação 46, CARACTERIZADO pelo fato de que o metal radioativo não citotóxico é um nuclídeo emissor de raio gama e um nuclídeo emissor de pósitron.
48. Complexo, de acordo com a reivindicação 46 ou 47, CARACTERIZADO pelo fato de que o metal radioativo não citotóxico é um metal selecionado dentre o grupo que consiste em um complexo de alumínio 18F, complexo de gálio 18F, complexo de índio 18F, complexo de lutécio 18F, complexo de tálio 18F, 99mTc, 111In, 113mIn, 114mIn, 67Ga, 68Ga, 82Rb, 86Y, 87Y, 152Tb, 155Tb, 201Tl, 51Cr, 52Fe, 57Co, 58Co, 60Co, 82Sr, 85Sr, 197Hg, 44Sc, 62Cu, 64Cu e 89Zr.
49. Complexo, de acordo com a reivindicação 46 ou 47, CARACTERIZADO pelo fato de que o metal radioativo não citotóxico é um metal selecionado dentre o grupo que consiste em um complexo de alumínio 18F, 111In, 64Cu, 67Ga, 68Ga e 89Zr
50. Complexo, de acordo com a reivindicação 46 ou 47, CARACTERIZADO pelo fato de que o metal radioativo não citotóxico é 67Ga, 68Ga ou 64Cu.
51. Complexo de acordo com a reivindicação 46 ou 47, CARACTERIZADO pelo fato de que o metal radioativo não citotóxico é 68Ga.
52. Complexo de acordo com a reivindicação 46 ou 47, CARACTERIZADO pelo fato de que o metal radioativo não citotóxico é 67Ga.
53. Composição farmacêutica CARACTERIZADA pelo fato de que compreende o complexo como definido em qualquer uma das reivindicações 46 a 52.
54. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 53, CARACTERIZADA pelo fato de que a composição farmacêutica é um agente para o diagnóstico de uma doença que envolve uma integrina.
55. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 53 ou 54, CARACTERIZADA pelo fato de que a doença que envolve uma integrina é tumor.
56. Complexo CARACTERIZADO pelo fato de que o composto é ácido 2,2’,2’’-(10-(2-(((R)-1-((2-(4-(4-(N-((S)-1-carbóxi-2-(5-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8- naftiridin-2-il)pentanamida)etil)sulfamoil)-3,5-dimetilfenóxi)butanamida)etil)amino)-1- oxo-3-sulfopropan-2-il)amino)-2-oxoetil)-1,4,7,10-tetra-azaciclododecano-1,4,7-tri- il)triacético, e o metal radioativo citotóxico é 177Lu.
57. Composição farmacêutica CARACTERIZADA pelo fato de que compreende o complexo como definido na reivindicação 56.
58. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 57, CARACTERIZADA pelo fato de que a composição farmacêutica é um agente para o tratamento de uma doença envolvendo uma integrina.
59. Complexo CARACTERIZADO pelo fato de que em que o composto é ácido 2,2’,2’’-(10-(2-(((R)-1-((2-(4-(4-(N-((S)-1-carbóxi-2-(5-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8- naftiridin-2-il)pentanamida)etil)sulfamoil)-3,5-dimetilfenóxi)butanamida)etil)amino)-1- oxo-3-sulfopropan-2-il)amino)-2-oxoetil)-1,4,7,10-tetra-azaciclododecano-1,4,7-tri- il)triacético, e o metal radioativo citotóxico é 225Ac.
60. Composição farmacêutica CARACTERIZADA pelo fato de que compreende o complexo como definido na reivindicação 59.
61. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 60, CARACTERIZADA pelo fato de que a composição farmacêutica é um agente para o tratamento de uma doença envolvendo uma integrina.
62. Complexo CARACTERIZADO pelo fato de que o composto é ácido 2,2’,2’’-(10-(2-(((R)-1-((2-(4-(4-(N-((S)-1-carbóxi-2-(5-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8- naftiridin-2-il)pentanamida)etil)sulfamoil)-3,5-dimetilfenóxi)butanamida)etil)amino)-1- oxo-3-sulfopropan-2-il)amino)-2-oxoetil)-1,4,7,10-tetra-azaciclododecano-1,4,7-tri- il)triacético, e o metal radioativo não citotóxico é 68Ga.
63. Composição farmacêutica CARACTERIZADA pelo fato de que compreende o complexo como definido na reivindicação 62.
64. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 63, CARACTERIZADA pelo fato de que a composição farmacêutica é um agente para o diagnóstico de uma doença envolvendo uma integrina.
65. Complexo CARACTERIZADO pelo fato de que o composto é ácido 2,2’,2’’-(10-(2-(((R)-1-((2-(4-(4-(N-((S)-1-carbóxi-2-(5-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8- naftiridin-2-il)pentanamida)etil)sulfamoil)-3,5-dimetilfenóxi)butanamida)etil)amino)-1- oxo-3-sulfopropan-2-il)amino)-2-oxoetil)-1,4,7,10-tetra-azaciclododecano-1,4,7-tri- il)triacético, e o metal radioativo não citotóxico é 67Ga.
66. Composição farmacêutica CARACTERIZADA pelo fato de que compreende o complexo como definido na reivindicação 65.
67. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 66, CARACTERIZADA pelo fato de que a composição farmacêutica é um agente para o diagnóstico de uma doença envolvendo uma integrina.
68. Complexo CARACTERIZADO pelo fato de que em que o composto é ácido 2,2’,2’’-(10-(2-(((R)-1-((2-(4-(4-(N-((S)-1-carbóxi-2-(5-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8- naftiridin-2-il)pentanamida)etil)sulfamoil)-3,5-dimetilfenóxi)butanamida)etil)amino)-1- oxo-3-sulfopropan-2-il)amino)-2-oxoetil)-1,4,7,10-tetra-azaciclododecano-1,4,7-tri- il)triacético, e o metal radioativo não citotóxico é 64Cu.
69. Composição farmacêutica CARACTERIZADA pelo fato de que compreende o complexo como definido na reivindicação 68.
70. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 69, CARACTERIZADA pelo fato de que a composição farmacêutica é um agente para o diagnóstico de uma doença envolvendo uma integrina.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2015-062306 | 2015-03-25 | ||
JP2015062306 | 2015-03-25 | ||
PCT/JP2016/059729 WO2016153054A1 (ja) | 2015-03-25 | 2016-03-25 | 新規な含窒素化合物またはその塩の製造方法およびそれらの製造中間体 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
BR112017020484A2 BR112017020484A2 (pt) | 2018-07-03 |
BR112017020484B1 true BR112017020484B1 (pt) | 2023-03-28 |
Family
ID=56977546
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
BR112017020484-3A BR112017020484B1 (pt) | 2015-03-25 | 2016-03-25 | Métodos para fabricar um composto contendo nitrogênio ou sal do mesmo e um complexo metálico, compostos contendo nitrogênio, complexos dos ditos compostos e composições farmacêuticas compreendendo os ditos complexos |
Country Status (24)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US20180008583A1 (pt) |
EP (3) | EP3275883B1 (pt) |
JP (1) | JP6411634B2 (pt) |
KR (1) | KR102029746B1 (pt) |
CN (2) | CN107428755B (pt) |
AU (4) | AU2016237099C1 (pt) |
BR (1) | BR112017020484B1 (pt) |
CA (1) | CA2980268C (pt) |
CO (1) | CO2017010806A2 (pt) |
CY (1) | CY1124387T1 (pt) |
DK (1) | DK3275883T3 (pt) |
ES (1) | ES2877707T3 (pt) |
HR (1) | HRP20211031T1 (pt) |
HU (1) | HUE059670T2 (pt) |
IL (4) | IL254532B (pt) |
LT (1) | LT3275883T (pt) |
MX (3) | MX2017012184A (pt) |
PL (1) | PL3275883T3 (pt) |
PT (1) | PT3275883T (pt) |
RS (1) | RS62165B1 (pt) |
RU (2) | RU2720989C2 (pt) |
SG (2) | SG11201707899SA (pt) |
SI (1) | SI3275883T1 (pt) |
WO (1) | WO2016153054A1 (pt) |
Families Citing this family (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP4249471A3 (en) | 2013-09-24 | 2023-10-18 | FUJIFILM Corporation | Pharmaceutical composition of a nitrogen-containing compound or salt thereof, or metal complex thereof |
RU2769702C2 (ru) | 2017-02-28 | 2022-04-05 | Морфик Терапьютик, Инк. | Ингибиторы интегрина avb6 |
MA47692A (fr) | 2017-02-28 | 2020-01-08 | Morphic Therapeutic Inc | Inhibiteurs de l'intégrine (alpha-v) (bêta-6) |
MX2021002181A (es) | 2018-08-29 | 2021-07-15 | Morphic Therapeutic Inc | Inhibicion de la integrina alfa v beta 6. |
TW202028179A (zh) | 2018-10-08 | 2020-08-01 | 美商普萊恩醫療公司 | 胺基酸化合物及使用方法 |
CN113853220A (zh) * | 2019-03-11 | 2021-12-28 | 生物相容英国有限公司 | 用于中枢神经系统肿瘤治疗的放射性微球 |
GB202010626D0 (en) | 2020-07-10 | 2020-08-26 | Univ Nottingham | Compound |
CN116782956A (zh) | 2020-12-21 | 2023-09-19 | 先进加速剂应用国际股份公司 | 用作诊疗剂的放射性标记的α-Vβ-3和/或α-Vβ-5整合素拮抗剂 |
Family Cites Families (17)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS5941386B2 (ja) | 1977-01-14 | 1984-10-06 | 株式会社紀文 | 高蛋白水産練製品様食品の製法 |
DE19534177A1 (de) | 1995-09-15 | 1997-03-20 | Merck Patent Gmbh | Cyclische Adhäsionsinhibitoren |
US6130231A (en) | 1996-11-27 | 2000-10-10 | Dupont Pharmaceuticals | Integrin receptor antagonists |
HUP0100397A3 (en) * | 1997-12-17 | 2002-10-28 | Merck & Co Inc | Tetrahydro- or octahydrobenzonaphtyridin and quinolin derivatives, pharmaceutical compositions thereof and process for their preparation |
US6048861A (en) * | 1997-12-17 | 2000-04-11 | Merck & Co., Inc. | Integrin receptor antagonists |
IL142958A0 (en) * | 1998-12-18 | 2002-04-21 | Du Pont Pharm Co | Vitronectin receptor antagonist pharmaceuticals |
TR200101775T2 (tr) * | 1998-12-18 | 2002-07-22 | Dupont Pharmaceuticals Company | Vitronektin alıcı antagonist farmasötikler |
CA2397665A1 (en) | 2000-01-24 | 2001-07-26 | Merck & Co., Inc. | Alpha v integrin receptor antagonists |
CA2413957A1 (en) * | 2000-06-21 | 2001-12-27 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Vitronectin receptor antagonist pharmaceuticals for use in combination therapy |
CA2436130A1 (en) * | 2001-01-29 | 2002-08-08 | 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. | Substituted indoles and their use as integrin antagonists |
KR101383655B1 (ko) | 2010-05-24 | 2014-04-10 | 주식회사 바이오이미징코리아 | 트리카르보닐 테크네슘-99m 또는 레늄-188 표지 고리 알지디 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 신생혈관 관련 질환의 진단 또는 치료용 약학적 조성물 |
FR2968999B1 (fr) * | 2010-12-20 | 2013-01-04 | Guerbet Sa | Nanoemulsion de chelate pour irm |
FR2980364B1 (fr) * | 2011-09-26 | 2018-08-31 | Guerbet | Nanoemulsions et leur utilisation comme agents de contraste |
WO2013048996A1 (en) | 2011-09-30 | 2013-04-04 | Ge Healthcare Limited | Method for the purification of a peptide-based imaging agent precursor |
EP2840080B1 (en) * | 2012-04-17 | 2017-12-06 | FUJIFILM Corporation | Nitrogen-containing heterocyclic compound or salt thereof |
FR3001154B1 (fr) * | 2013-01-23 | 2015-06-26 | Guerbet Sa | Magneto-emulsion vectorisee |
EP4249471A3 (en) * | 2013-09-24 | 2023-10-18 | FUJIFILM Corporation | Pharmaceutical composition of a nitrogen-containing compound or salt thereof, or metal complex thereof |
-
2016
- 2016-03-25 EP EP16768957.9A patent/EP3275883B1/en active Active
- 2016-03-25 RU RU2017133107A patent/RU2720989C2/ru active
- 2016-03-25 ES ES16768957T patent/ES2877707T3/es active Active
- 2016-03-25 EP EP22170836.5A patent/EP4059936A1/en active Pending
- 2016-03-25 PL PL16768957T patent/PL3275883T3/pl unknown
- 2016-03-25 EP EP21168086.3A patent/EP3872079A1/en not_active Withdrawn
- 2016-03-25 DK DK16768957.9T patent/DK3275883T3/da active
- 2016-03-25 KR KR1020177026236A patent/KR102029746B1/ko active IP Right Grant
- 2016-03-25 PT PT167689579T patent/PT3275883T/pt unknown
- 2016-03-25 RU RU2020115068A patent/RU2767398C2/ru active
- 2016-03-25 AU AU2016237099A patent/AU2016237099C1/en active Active
- 2016-03-25 BR BR112017020484-3A patent/BR112017020484B1/pt active IP Right Grant
- 2016-03-25 SG SG11201707899SA patent/SG11201707899SA/en unknown
- 2016-03-25 LT LTEPPCT/JP2016/059729T patent/LT3275883T/lt unknown
- 2016-03-25 RS RS20210779A patent/RS62165B1/sr unknown
- 2016-03-25 CN CN201680018240.1A patent/CN107428755B/zh active Active
- 2016-03-25 HU HUE16768957A patent/HUE059670T2/hu unknown
- 2016-03-25 SG SG10201902609TA patent/SG10201902609TA/en unknown
- 2016-03-25 JP JP2017508476A patent/JP6411634B2/ja active Active
- 2016-03-25 CA CA2980268A patent/CA2980268C/en active Active
- 2016-03-25 WO PCT/JP2016/059729 patent/WO2016153054A1/ja active Application Filing
- 2016-03-25 CN CN202010084360.XA patent/CN111171026B/zh active Active
- 2016-03-25 SI SI201631232T patent/SI3275883T1/sl unknown
- 2016-03-25 MX MX2017012184A patent/MX2017012184A/es unknown
-
2017
- 2017-09-17 IL IL254532A patent/IL254532B/en unknown
- 2017-09-22 US US15/712,815 patent/US20180008583A1/en not_active Abandoned
- 2017-09-25 MX MX2023005704A patent/MX2023005704A/es unknown
- 2017-09-25 MX MX2023005703A patent/MX2023005703A/es unknown
- 2017-10-24 CO CONC2017/0010806A patent/CO2017010806A2/es unknown
-
2019
- 2019-10-10 AU AU2019246859A patent/AU2019246859B2/en active Active
-
2020
- 2020-09-29 US US17/037,103 patent/US20210015802A1/en not_active Abandoned
- 2020-10-02 AU AU2020244578A patent/AU2020244578B2/en active Active
- 2020-10-02 AU AU2020244580A patent/AU2020244580B2/en active Active
-
2021
- 2021-05-18 IL IL283224A patent/IL283224B/en unknown
- 2021-05-19 IL IL283289A patent/IL283289B/en unknown
- 2021-05-19 IL IL283288A patent/IL283288B/en unknown
- 2021-06-29 HR HRP20211031TT patent/HRP20211031T1/hr unknown
- 2021-07-02 CY CY20211100591T patent/CY1124387T1/el unknown
-
2023
- 2023-02-21 US US18/112,423 patent/US20240108607A1/en active Pending
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
AU2020244580B2 (en) | Method for producing novel nitrogen-containing compound or salt thereof, and production intermediate of same | |
AU2023201120A1 (en) | FAP inhibitor | |
EP3458069B1 (en) | Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof | |
US20230136073A1 (en) | Novel nitrogen-containing compound or salt thereof, or metal complex thereof | |
ES2911183T3 (es) | Compuesto para inhibir selectivamente quinasas y uso del mismo | |
CN107304211A (zh) | 一种选择性fgfr4激酶抑制剂 | |
AU2009204427B2 (en) | N-alkoxyamide conjugates as imaging agents | |
JP2023554079A (ja) | リガンド及びそれらの使用 | |
ES2967544T3 (es) | Derivados de 2,6-diamino-3,4-dihidropirimidin-4-ona y uso de los mismos en terapia | |
ES2348918T3 (es) | Compuesto n-heterocíclico condensado y uso del mismo como antagonista del receptor crf. |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
B07D | Technical examination (opinion) related to article 229 of industrial property law [chapter 7.4 patent gazette] |
Free format text: DE ACORDO COM O ARTIGO 229-C DA LEI NO 10196/2001, QUE MODIFICOU A LEI NO 9279/96, A CONCESSAO DA PATENTE ESTA CONDICIONADA A ANUENCIA PREVIA DA ANVISA. CONSIDERANDO A APROVACAO DOS TERMOS DO PARECER NO 337/PGF/EA/2010, BEM COMO A PORTARIA INTERMINISTERIAL NO 1065 DE 24/05/2012, ENCAMINHA-SE O PRESENTE PEDIDO PARA AS PROVIDENCIAS CABIVEIS. |
|
B07E | Notification of approval relating to section 229 industrial property law [chapter 7.5 patent gazette] | ||
B06U | Preliminary requirement: requests with searches performed by other patent offices: procedure suspended [chapter 6.21 patent gazette] | ||
B09A | Decision: intention to grant [chapter 9.1 patent gazette] | ||
B16A | Patent or certificate of addition of invention granted [chapter 16.1 patent gazette] |
Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 20 (VINTE) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 25/03/2016, OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS |