ES2288040T3 - Medicamentos antagonistas del receptor de la vitronectina. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto que comprende: un resto que apunta a la diana y un agente quelatente, en el que el resto que apunta a la diana está unido al agente quelatante, es un indazol no peptídico, y se une a un receptor que está regulado por incremento durante la angiogénesis, y el compuesto tiene 0-1 grupos de unión entre el resto que apunta a la diana y el agente quelatante, en el que el receptor es una integrina y el compueto tiene la fórmula: (Q)d-Ln-Ch o (Q)d-Ln-(Ch)d'' en la que Q es, independientemente, un compuesto de fórmula (Ia) o (Ib): incluidas sus formas estereoisómeras, o mezclas de sus formas estereoisómeras, o sus sales o profármacos farmacéuticamente aceptables, en las que : X1d es N, CH, C-Wd-Xd-Yd o C-Ln; X2d es N, CH o C-Wd-Xd-Yd; X3d es N, CR11d o C-Wd-Xd-Yd; X4d es N o CR11d, siempre que, cuando R1d es R1de, uno de X1d y X2d sea C-Wd-Xd-Yd, y cuando R10d es R1de, X3d sea C-Wd-Xd-Yd; R1d se selecciona entre: R1de, alquilo C1-6 sustituido con 0-1 R15d o 0-1 R21d, alquenilo C3-6 sustituido con 0-1 R15d o 0-1 R21d, cicloalquilo C3-7 sustituido con 0-1 R15d o 0-1 R21d, cicloalquilalquilo C4-11 sustituido con 0-1 R15d o 0-1 R21d, arilo sustituido con 0-1 R15d o 0-2 R11d o 0-1 R21d y aril(alquilo C1-6) sustituido con 0-1 R15d o 0-2 R11d o 0-1 R21d
Description
Medicamentos antagonistas del receptor de la
vitronectina.
La presente invención proporciona nuevos
medicamentos útiles para la diagnosis y el tratamiento del cáncer,
procedimientos para registrar tumores en un paciente y
procedimientos para tratar el cáncer en un paciente. Los
medicamentos comprenden un resto que apunta a la diana que se une al
receptor de la vitronectina que se expresa en la vasculatura del
tumor, un grupo opcional de unión, y un resto de radioisótopo
terapéuticamente eficaz o que puede obtener imágenes
diagnósticamente eficaz. El resto terapéuticamente eficaz emite una
radiación gamma o una partícula alfa suficiente para ser
citotóxica. El resto que puede obtener imágenes es un radioisótopo
que emite radiación gamma o positrones, un agente de contraste para
las imágenes por resonancia magnética y un agente de contraste de
rayos X, o un agente de contraste para ultrasonidos.
El cáncer es una importante preocupación de la
salud pública en los EEUU y en el mundo entero. Se estima que más
de 1 millón de nuevos casos de cáncer invasivo se diagnosticarán en
los EEUU en 1998. Las formas más predominantes de la enfermedad son
tumores sólidos de pulmón, mama, próstata, colon y recto.
Típicamente, el cáncer se diagnostica por una combinación de
ensayos in vitro y procedimientos de obtención de imágenes.
Entre los procedimientos de obtención de imágenes están incluidos
la tomografía computerizada de rayos X, la resonancia magnética
nuclear, las imágenes obtenidas por ultrasonidos y la
centellografía con radionúclidos. Frecuentemente, al paciente se
administra un agente de contraste para reforzar una imagen obtenida
por TC con rayos X, MRI y ultrasonidos, y para la centellografía
con radionúclidos se requiere la administración de un producto
radiofarmacéutico que localice los tumores.
Típicamente, el tratamiento del cáncer implica
el uso de terapia por irradiación con un haz externo y
quimioterapia, bien solas o en combinación dependiendo del tipo y
la extensión de la enfermedad. Hay disponibles varias agentes
quimioterapéuticos, pero, por lo general, todos ellos adolecen de
una falta de especifidad para los tumores frente a tejidos
normales, lo que da por resultado efectos secundarios considerables.
La eficacia de estas modalidades de tratamiento también es
limitada, como lo evidencia el alto grado de mortalidad para varios
tipos de cáncer, en especial, las enfermedades más extendidas de
tumores sólidos. Siguen siendo necesarios medios de tratamiento más
eficaces y específicos.
A pesar de la variedad de procedimientos de
obtención de imágenes disponibles para la diagnosis del cáncer,
siguen siendo necesarios procedimientos mejorados. En particular, se
necesitan procedimientos que puedan diferenciar mejor entre
cánceres y otras afecciones patológicas o que sean anomalías
fisiológicas. Un medio de conseguir la mejora deseada sería
administrar al paciente un producto metalofarmacéutico que
localizara específicamente el tumor por unirse a un receptor
expresado sólo en tumores o expresado en cuantía significativamente
mayor en tumores que en otros tejidos. Luego podría detectarse la
situación del compuesto externamente por la emisión de su imagen en
el caso de ciertos radiomedicamentos o por su efecto sobre el grado
de relajación en la vecindad inmediata en el caso de agentes de
contraste para imágenes obtenidas por resonancia magnética.
Este enfoque con compuestos metalofarmacéuticos
específicos para tumores se puede usar también para el tratamiento
del cáncer cuando el compuesto metalofarmacéutico comprende un
radioisótopo que emite partículas. El decaimiento radiactivo del
isótopo en el sitio del tumor da por resultado una radiación
ionizante que sea suficiente para ser tóxica para las células
tumorales. La especifidad de este enfoque para los tumores minimiza
la cantidad de tejido normal que se expone al agente citotóxico y,
por tanto, puede proporcionar un tratamiento más eficaz con menos
efectos secundarios.
Los esfuerzos anteriores para conseguir estas
mejoras en la obtención de imágenes y el tratamiento del cáncer se
han centrado en el uso de anticuerpos monoclonales marcados con
radionúclidos, fragmentos de anticuerpos y otras proteínas o
polipéptidos que se unen a receptores de superficie de células
tumorales. La especifidad de estos radiomedicamentos frecuentemente
es muy alta, pero tienen varias desventajas. Primero, porque a causa
de su alto peso molecular, generalmente se eliminan de la corriente
sanguínea muy lentamente, lo que da por resultado un fondo
prolongado de sangre en las imágenes. También, debido a su peso
molecular, no se extravasan fácilmente al sitio del tumor y luego
se difunden lentamente a través del espacio extravascular a la
superficie de las células tumorales. Esto da por resultado que una
cantidad muy limitada del radiomedicamento llega a los receptores
y, por tanto, una intensidad de imagen muy baja y un efecto
citotóxico insuficiente para el tratamiento.
Los enfoques alternativos para obtención de
imágenes y la terapia del cáncer han implicado el uso de moléculas
pequeñas, tales como péptidos, que se unen a los receptores de
superficie ed células tumorales. Un péptido que se une al receptor
de somoatostatina marcada con In-111, en
111-DTPA-D-Phe^{1}-octeído,
está en uso clínico en muchos países para obtener imágenes de
tumores que expresan el receptor de somatostatina (Baker y otros,
Life Sci., 1991, 49, 1583-92; y Krenning y otros,
Eur. J. Nucl. Med., 1993, 20, 716-32). Se han
investigado dosis más altas de este radiomedicamento para potencial
tratamiento de estos tipos de cáncer (Krenning y otros, Digestión,
1996, 57, 57-61). Varios grupos están investigando
el uso de análogos marcados con Tc-99m de
In-111-DTPA-D-Ph^{1}-octeótido
para obtener imágenes y análogos marcados con Re-186
para terapia (Flanagan y otros, patente U.S. nº. 5.556.939; Lyle y
otros, patente U.S. nº. 5.382.654, y Albert y otros, patente U.S.
nº. 5.650.134).
La angiogénesis es un proceso por el que se
forman nuevos vasos sanguíneos a partir de capilares preexistentes
o vénulas poscapilares; es un componente importante de una variedad
de procesos fisiológicos entre los que está incluido ovulación,
desarrollo embriónico, reparación de heridas y generación vascular
colateral en el miocardio. Es también clave en varias afecciones
patológicas tales como crecimiento tumoral y metástasis,
retinopatía diabética y degeneración macular. El proceso comienza
con la activación de células endoteliales vaculares en respuesta a
una variedad de citoquinas y factores de crecimiento. Citoquinas
liberadas de tumores o factores angiogénicos estimulan las células
vasculares endoteliales por interacción con receptores de superficie
de células específicos para los factores. Las células endoteliales
activadas secretan enzimas que degradan las membrana de la base de
los vasos. Las células endoteliales proliferan luego e invaden el
tejido del tumor. Las células endoteliales se diferencian para
formar lumens, haciendo nuevos retoños de vasos preexistentes. Los
nuevos vasos sanguíneos proporcionan luego nutrientes al tumor, lo
que permite el crecimiento ulterior y una ruta para la
metástasis.
En condiciones normales, la proliferación de
células endoteliales es un proceso muy lento, pero aumenta en un
período de tiempo corto durante la embriogénesis, la ovulación y la
curación de heridas. Este aumento temporal de la generación de
células está gibernado por varios factores estimulantes del
crecimiento y factores de supresión del crecimientos. En la
angiogénesis patológica, este equilibrio normal se interrumpe, dando
por resultado un aumento continuo de la proliferación de células
endoteliales. Entre algunos de los factores proangiogénicos que se
han identificado están incluidos el factor de crecimientos de
fibroblastos básico (bFGF), la angiogenina,
TGF-alfa, TGF-beta y el factor de
crecimiento del endotelio vascular (VEGF). Mientras que el
interferón-alfa, el interferón-beta
y la trombospondina son ejemplos de supresores de la
angiogénesis.
La proliferación y migración de células
endoteliales en la matriz extracelular está mediada por la
interacción de una variedad de moléculas de adherencia celular
(Folkman, J. Nature Medicine, 1995, 1, 27-31). Las
integrinas son una familia diversa de receptores de superficie de
células heterodiméricas por los que las células endoteliales se
unen a la matriz extracelular, entre sí y a otras células. La
integrina \alpha_{\nu}\beta_{3} es un receptor de una
amplia variedad de proteínas de matriz extracelular con un resto
tripéptido Arg-Gly-Asp expuesto y
media la adherencia celular a su ligando: vitronectina, fibronectina
y fibrinégeno entre otros. La integrina
\alpha_{\nu}\beta_{3} se expresa mínimamente en vasos
sanguíneos normales, pero está significativamente regulada por
incremento en células vasculares dentro de una variedad de tumores.
El papel de los receptores \alpha_{\nu}\beta_{3} es mediar
la interacción de las células endoteliales y la matriz extracelular
y facilitar la migración de las células en la dirección de la señal
angigénica la población de células tumorales. La angiogénesis
inducida por bFGF o TNF-alfa depende de la gestión
de la integrina \alpha_{\nu}\beta_{3}, mientras que la
angiogénesis inducida por VEGF depende de la integrina
\alpha_{\nu}\beta_{3} (Cheresh y otros, Science, 1955, 270,
1500-2). La inducción de expresión de las integrinas
\alpha_{1}\beta_{1} y \alpha_{2}\beta_{1} sobre la
superficie de células endoteliales es otro mecanismo importante por
el que VEGF promueve la angiogénesis (Senger y otros, Proc. Natl.
Acad. Sci. USA, 1997, 84, 13612-7).
Los factores angiogénicos interactúan con
receptores de la superficie de células endoteliales tales como los
receptores tirosina quinasas EGFR, FGFR, PDGFR,
Flk-1/KDR, Flt-1, Tek, tie,
neurofilina-1, endoglina, endpsialina y Axl. Los
receptores Flk-1/KDR, neurofilina-1
y Flt-1 reconocen VEGF y estas interacciones juegan
papeles importantes en la angiogénesis inducida por VEGF. La
subfamilia Tire de receptores tirosina quinasas se expresan también
predominantemente durante la formación de vasos sanguíneos.
A causa de la importancia de la angiogénesis
para el crecimiento tumoral y la metástasis, se están desarrollando
varios enfoques quimioterapéuticos para interferir con este proceso
o para su prevención. Uno de estos enfoques implica el uso de
proteínas antiangiogénicas tales como angioestatina y endoestatina.
La angioestatina es un fragmento de 38 kDa de un plasminógeno que
ha revelado en modelos animales ser un potente inhibidor de la
proliferación de células endoteliales. (O'Reilly y otros, Cell,
1994, 79, 315-328). La endoestatina es un fragmento
C-terminal de 20 kDa de colágeno XVIII que ha
demostrado ser un potente inhibidor. (O'Reilly y otros, Cell, 1997,
88, 277-285). La terapia sistémica con endoestatina
ha demostrado que da una fuerte actividad antitumoral en animales.
Sin embargo, los ensayos clínicos en seres humanos con estos dos
agentes quimioterapéuticos de origen biológico se han complicado
por falta de disponibilidad.
Otro enfoque para la terapia antiangiogénica es
el uso de restos de que identifican objetivos que interactúan con
receptores de superficie de células endoteliales expresadas en la
vasculatura angiogénica a la que están unidos agentes
quimioterapéuticos. Burrows y Thorpe (Proc. Nat. Acad. Sci., USA,
193390, 8996-9000) describen el uso de un conjugado
de anticuerpo-inmunotoxina para erradicar tumores en
un modelo de ratón por destrucción de la vasculatura del tumor. El
anticuerpo se dirigió contra un antígeno de clase II de célula
endoltelial del principal complejo biocompatible y se conjugó luego
con el agente citotóxico, cadena A de ricino desglicosilado. El
mismo grupo (Clin. Can. Res. 1995, 1, 1623-1634)
investigó el uso de anticuerpos dirigidos contra el receptor de
superficie de células endoteliales, endoglina, conjugada a la cadena
A de ricino desglicosilado. Ambos de setos conjugados presentaban
una potente actividad antitumoral en modelos de ratón. Sin embargo,
ambos tienen inconvenientes para uso rutinario humano. Como con la
mayoría de anticuerpos de otras proteínas grandes, foráneas, hay un
riesgo considerable de toxicidad inmunológica que podría limitar o
excluir la administración a seres humanos. Además, si bien el
dirigirse a la vasculatura puede mejorar la concentración de los
agentes quimioterapéuticos fijados deben escindirse del vehículo
del anticuerpo y ser transportados o difundidos a las células para
que sean citotóxicas.
Así, es deseable proporcionar medicamentos
antiangiogénicos y agentes para obtener imágenes de tumores o nueva
vasculatura que no adolezcan de mala difusión o transporte, posible
toxicidad inmunológica, limitada disponibilidad y/o falta de
especifidad.
Otra aplicación de la terapia antiangiogénica es
el tratamiento de la artritis reumatoide (RA). En la RA, el
crecimiento hacia dentro de un pannus muy vascularizado está causado
por la excesiva producción de de factores angiogénicos por
macrófagos de infiltración, células inmunes o células inflamatorias.
Por tanto es deseable tener nuevos medicamentos para destruir el
pannus altamente vascularizado que resulta y tratar así la
enfermedad.
Hay también un interés creciente en la
angiogénesis terapéutica para mejorar la circulación sanguínea en
regiones del cuerpo que se han hecho esquémicas o mal prefundidas.
Varios investigadores están usando factores de crecimiento
administrados localmente para causar que se forme nueva vasculatura
en las extremidades o el corazón. Los factores de crecimiento VEGF
y bFGF son los más comunes para esta aplicación. Entre las
publicaciones recientes figuran: Takeshita, s. Y otros, J. Clin.
Invest., 1994, 93, 662-670; y Schaper, W. y Schaper,
J., Collateral Circulation:Heart, Brain, Kidney, Limbs,
Kluwer Academic Publishers, Boston, 1993. Las aplicaciones
principales que se están investigando en varios laboratorios son
para mejorar la circulación sanguínea y para mejorar la circulación
sanguínea en vasos periféricos. Por ejemplo, Henry, T. y otros (J.
AMER. College Cardiology, 1998, 31, 65A), describen el uso
combinado de VEGF recombinante humano para mejorar la perfusión
miocárdica por angiogénesis terapéutica. Los pacientes recibían
infusiones de rhVEGF y se controlaron por imágenes de perfusión
nuclear 30 y 60 días después de tratamiento para determinar mejoras
de la perfusión miocárdica. Aproximadamente 50% de los pacientes
presentaban mejoras mediante obtención de imágenes de la perfusión
nuclear, mientras que 5/7 presentaban nueva colateralización por
angiografía. Así, es deseable descubrir un procedimiento de
controlar una circulación sanguínea cardíaca mejorada que está
dirigida a los propios vasos colaterales y no, como acaece en la
obtención de imágenes de perfusión nuclear, una consecuencia
regional de nuevos vasos colatorales.
No es necesario mejorar la detección, obtención
de imágenes y la diagnosis de varias enfermedades cardiovasculares,
entre ellas reestenosis, ateroesclerosis, lesión de reperfusión
miocárdica e isquemia miocárdica, aturdimiento o infarto.
Recientemente se ha determinado que en todas estas enfermedades, el
receptor de integrina \alpha_{\nu}\beta3 juega un papel
importante.
Por ejemplo, en la complicación de la
reestenosis que se presenta en 30-50% de los
pacientes que han sido sometidos a angioplastia o colocación de una
endoprótesis vascular, la células de músculo liso vasculares que
proliferan agresivamente, que expresan \alpha_{\nu}\beta_{3}
causan hiperplasia neoíntimal y reoclusión última (Cardiovascular
Res., 1997, 36, 408-428; DDT, 1927, 2,
187-199; Current Pharm. Design, 1997, 3,
545-584).
La ateroesclerosis transcurre desde una lesión
endotelial inicial que da por resultado el reclutamiento y la
migración subíntimal de monocitos en el sitio de la lesión. Se
liberan factores de crecimiento que inducen a las células mediales
de músculo liso a proliferar y migrar a la capa intimal. Las células
de músculo liso que migran expresan
\alpha_{\nu}\beta_{3}.
En la lesión de reperfusión, la transmigración
de neutrófilos es integrina-dependiente y las
integrinas moderan la infiltración inicial a la zona limítrofe
viable. La infiltración de \alpha_{5}\beta_{1},
\alpha_{4}\beta_{1} y \alpha_{\nu}\beta_{5} en los
neutrófilos que se infiltran ocurre dentro de 3-5
horas después de reperfusión a medida que los neutrófilos se mueven
desde la zona limítrofe a la zona de necrosis. (Circulation,1999,
100, 1-275).
Se conoce que la oclusión aguda o crónica de una
arteria coronaria da por resultado angiogénesis en el corazón a
medida que se reclutan vasos nativos colaterales para tratar de
atenuar la isquemia. Sin embargo, incluso una oclusión gradual
usualmente se produce en zonas de infarto puesto que la angiogénesis
resultante no es suficiente para prevenir la lesión. La
angiogénesis cardíaca ha sido asociada con una expresión
intensificada de los factores de crecimiento VEGF y FGF y la
regulación por incremento de los factores de crecimiento
flt-1 y flk-/KDR. (Drugs, 1999, 58,
391-396).
El documento WO 98/16256 se refiere a agentes
para obtener imágenes de resonancia magnética que comprende un
agente quelatante y un péptido capaz de unirse a un integrina. El
documento WO 98/14220 se refiere a compuestos peptídicos cíclicos
que contienen agentes quelatantes que actúan como antagonistas del
complejo II/IIIa de glicoproteina de plaquetas. Los documentos WO
97/23480, WO 99/06049 y WO 97/08145 describen antagonistas de
receptores de integrina. El documento WO 96/41803 describe
inhibidores de la agregación de plaquetas de sangre
fibrinógeno-dependientes. El documento WO 96/00574
describe antagonistas de receptores de la vitronectina.
Es un objetivo de la presente invención
proporcionar medicamentos antiangiogénicos mejorados, que comprenden
un resto que apunta a la diana que se une al receptor de la
vitronectina que se expresa en neovasculatura del tumor, un grupo
opcional de unión, y un radioisótopo. Los compuestos de unión al
receptor de la vitronectina dirigen el radioisótopo a la
neovasculatura tumoral. El radioisótopo que emite partículas beta o
alfa emite una cantidad citotóxica de radiación ionizante que da
por resultado la muerte de la célula. La capacidad de penetración
de la radiación obvia el requerimiento de que el agente citotóxico
se difunda o sea transportado a la célula para ser
citotóxico.
citotóxico.
Es otro objetivo de la presente invención
proporcionar medicamentos para tratar la artritis reumatoide. Estos
medicamentos tienen un resto que apunta a la diana que se une a un
receptor que está regulado por incremento durante la angiogénesis,
un grupo opcional de unión y un radioisótopo que emite radiación
citotóxica (esto es, partículas beta, partículas alfa y electrones
de Auger o Coster-Kronig). En la artritis
reumatoide, el crecimiento hacia dentro del pannus altamente
vascularizado está causado por la excesiva producción de factores
angiogénicos por macrófagos que se infiltran, células inmunes o
células inflamatorias. Por tanto, los medicamentos de la presente
invención que emiten radiación citotóxica podrían usarse para
destruir la nueva vasculatura angiogénica resultante y tratar así
la
enfermedad.
enfermedad.
Es otro objetivo de la invención proporcionar
agentes para obtener imágenes, que comprenden un receptor de la
vitronectina que une compuestos conjugados a un resto que puede
obtener imágenes, tal como un radioisótopo que emite radiación
gamma o positrones, un agente de contraste de imágenes de resonancia
magnética, un agente de contraste para rayos X o un agente de
contraste para ultrasonidos. Estos agentes para obtenert imágenes
son útiles para obtener imágenes de neovaculatura tumoral,
intervenciones de angiogénesis terapéutica en el corazón, procesos
angiogénicos naturales en respuesta a oclusión vascular coronaria
aguda o crónica, reestenosis posangioplastia, ateroesclerosis y
formación de placa y lesión de reperfusión.
Es otro objetivo de la presente invención
proporcionar compuestos útiles para preparar los medicamentos de la
presente invención. Estos compuestos comprenden un indazol no
peptídico que contiene un resto que apunta a la diana que se une a
un receptor que está regulado por incremento durante la angiogénesis
o durante las enfermedades cardiovasculares, Q, un opcional grupo
conector funcional, L_{n}, y un agente quelatante de metales o
resto de unión, C_{h}. Los compuestos pueden tener uno o más
grupos protectores unidos al agente quelatante de metales o resto
de unión. Los grupos protectores proporcionan una estabilidad
mejorada a los reactivos para almacenamiento a largo plazo y se
eliminan inmediatamente antes de, o concurrentemente con, la
síntesis de los radiomedicamentos. Alternativamente, los compuestos
de la presente invención comprenden un péptido o peptido mimético
del resto que apunta la diana y que se une a un receptor que está
regulado por incremento durante la angiogénesis o durante las
enfermedades radiovasculares, Q, un grupo opcional de unión,
L_{n}, y un tensioactivo, S_{f}.
Los medicamentos de la presente invención se
pueden usar a fines diagnósticos y/o terapéuticos. Los
radiomedicamentos diagnósticos de la presente invención son
medicamentos que comprenden un radionúclido diagnósticamente útil
(esto es, un ión de metal radiactivo que tiene emisiones gamma o de
positrones para obtener imágenes). Los radiomedicamentos
terapéuticos de la presente invención son medicamentos que
comprenden un radionúclido terapéuticamente útil, un ion de un
metal radiactivo que emite radiación ionizante tal como partículas
beta, partículas alfa o electrones de Auger o de
Coster-Kronig.
Los medicamentos que comprenden un ion de un
metal radiactivo que emite radiación gamma o positrones son útiles
para obtener imágenes de tumores y por centelleo gamma o tomografía
por emisión de positrones. Los medicamentos que comprenden un ion
de un metal radiactivo que emite radiación gamma o positrones son
también útiles para obtener imágenes de angiogénesis terapéutica,
procesos angiogénicos naturales en respuesta a una oclusión
vascular coronaria aguda o crónica, reestenosis posangioplastia,
ateroesclerosis y formación de placa y lesión de reperfusión
mediante centelleo gamma o tomografía de emisión de positrones. Los
medicamentos que comprenden un ion de un metal radiactivo que emite
partículas son también útiles para tratar el cáncer por suministrar
una dosis citotóxica de radiación a los tumores. Los medicamentos
que comprenden un ion de un metal radiactivo que emite partículas
son también útiles para tratar la artritis reumatoide por destruir
la formación de vasculatura angiogénica. Los medicamentos que
comprenden un ion de un metal paramagnético son útiles como agentes
de contraste para la obtención de imágenes de resonancia magnética.
Los medicamentos que comprenden uno o más átomos "pesados" que
absorben rayos X, de número atómico 20 o más, son útiles como
agentes de contraste de rayos X. Los medicamentos que comprenden
una microburbuja de un gas biocompatible, un vehículo líquido y una
microesfera tensioactiva son útiles como agentes de contraste de
ultrasonidos.
\vskip1.000000\baselineskip
[1] Así, en una primera realización, la presente
invención proporciona un compuesto nuevo que comprende: un resto
que apunta a la diana y un agente quelatente, en el que el resto que
apunta a la diana está unido al agente quelatante, es un indazol no
peptídico, y se une a un receptor que está regulado por incremento
durante la angiogénesis, y el compuesto tiene 0-1
grupos de unión entre el resto que apunta a la diana y el agente
quelatante,
en el que el receptor es una integrina
\alpha_{\nu}\beta_{3} o \alpha_{\nu}\beta_{5} y el
compuesto tiene la fórmula:
(Q)_{d}-L_{n}-C_{h}
\hskip0.3cmo
\hskip0.3cm(Q)_{d}-L_{n}-(C_{h})_{d'}
\newpage
en la que Q es, independientemente,
un compuesto de fórmula (Ia) o
(Ib):
\vskip1.000000\baselineskip
incluidas sus formas
estereoisómeras, o mezclas de sus formas estereoisómeras, o sus
sales o profármacos farmacéuticamente
aceptables,
en las
que:
- X^{1d}
- es N, CH, C-W^{d}-X^{d}-Y^{d} o C-L_{n};
- X^{2d}
- es N, CH o C-W^{d}-X^{d}-Y^{d};
- X^{3d}
- es N, CR^{11d} o C-W^{d}-X^{d}-Y^{d};
- X^{4d}
- es N o CR^{11d},
siempre que, cuando R^{1d} es
R^{1de}, uno de X^{1d} y X^{2d} sea
C-W^{d}-X^{d}-Y^{d},
y cuando R^{10d} es R^{1de}, X^{3d} sea
C-W^{d}-X^{d}-Y^{d};
- R^{1d}
- se selecciona entre: R^{1de}, alquilo C_{1-6} sustituido con 0-1 R^{15d} o 0-1 R^{21d}, alquenilo C_{3-6} sustituido con 0-1 R^{15d} o 0-1 R^{21d}, cicloalquilo C_{3-7} sustituido con 0-1 R^{15d} o 0-1 R^{21d}, cicloalquilalquilo C_{4-11} sustituido con 0-1 R^{15d} o 0-1 R^{21d}, arilo sustituido con 0-1 R^{15d} o 0-2 R^{11d} o 0-1 R^{21d} y aril(alquilo C_{1-6}) sustituido con 0-1 R^{15d} o 0-2 R^{11d} o 0-1 R^{21d};
- R^{1de}
- se selecciona entre
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A^{d} y B^{d} son,
independientemente, -CH_{2}-, -O-, -N(R^{2d}) o
-C(=)-;
A^{1d} y B^{1d} son,
independientemente, -CH_{2}- o
-N(R^{3d}).;
- D^{d}
- es -N(R^{2d})-, -O-, -S-, -C(=O)- o -SO_{2}-;
E^{d}-F^{d} es
-C(R^{4d})=C(R^{5d})-,
-N=C(R^{4d})-, -C(R^{4d})=N- o
-C(R^{4d})_{2}C(R^{5d})_{2}-;
J^{d}, K^{d}, L^{d} y M^{d}
se seleccionan independientemente entre
-C(R^{4d})-, C(R^{5d})- y
-N-, siempre que al menos uno de J^{d}, K^{d},
L^{d} y M^{d} no sea
-N-;
- R^{2d}
- se selecciona entre: H, alquilo C_{1-6}, (alquilo C_{1-6})carbonilo, (alcoxi C_{1-6})carbonilo, (alquilo C_{1-6})aminocarbonilo, alquenilo C_{3-6}, cicloalquilo C_{3-7}, cicloalquilalquilo C_{4-11}, arilo. heteroaril(alquilo C_{1-6})carbonilo, heteroarilcarbonilo, aril(alquilo C_{1-6})-, (alquil C_{1-6})carbonilo, arilcarbonilo, alquil C_{1-6} sulfonilo, arilsulfonilo, aril(alquil C_{1-6})sulfonilo, heteroarilsulfonilo, heteroaril(alquil C_{1-6})sulfonilo, ariloxicarbonilo y aril(alcoxi C_{1-6})carbonilo, en los que los mencionados grupos arilo están sustituidos con 0-2 sustituyentes seleccionados entre el grupo: alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, halo, CF_{3} y nitro;
- R^{3d}
- se selecciona entre: H, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-7}, cicloalquilalquilo C_{4-11}, arilo, aril(alquilo C_{1-6}), y heteroaril(alquilo C_{1-6})-;
\global\parskip0.970000\baselineskip
R^{4d} y R^{5d} se seleccionan
independientemente entre: H, alcoxi C_{1-4},
NR^{2d}R^{3d}, halógeno, NO_{2}, CN, CF_{3}, alquilo
C_{1-6}, alquenilo C_{3-6},
cicloalquilo C_{3-7}, cicloalquilalquilo
C_{4-11}, arilo, aril(alquilo
C_{1-6})-, (alquil
C_{1-6})carbonilo, (alcoxi
C_{1-6})carbonilo y arilcarbonilo;
o,
- \quad
- alternativamente, cuando son sustituyentes sobre átomos adyacentes, R^{4d} y R^{5d} se pueden conjuntar con los átomos de carbono a los que están unidos para formar un sistema de anillos carbocíclicos o heterocíclicos, aromáticos o no aromáticos, de 5-7 miembros, estando los mencionados anillos carbocíclicos o heterocíclicos sustituidos opcionalmente con 0-2 grupos seleccionados entre alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, halo, ciano, amino, CF_{3} y NO_{2};
- U^{d}
- se selecciona entre
- \quad
- -(CH_{2})_{n}^{d}-,
- \quad
- -(CH_{2})_{n}^{d}(CR^{7d}=CR^{8d})_{m}^{d}-,
- \quad
- -(CH_{2})_{n}^{d}(C\equivC)(CH_{2})(CH_{2})_{m}^{d}-,
- \quad
- -(CH_{2})_{t}^{d}Q(CH_{2})_{m}^{d}-,
- \quad
- -(CH_{2})_{n}^{d}O(CH_{2})_{m}^{d}-,
- \quad
- -(CH_{2})_{n}^{d}N(R^{6d})(CH_{2})_{m}^{d}-,
- \quad
- -(CH_{2})_{n}^{d}C(=O)(CH_{2})_{m}^{d}-,
- \quad
- -(CH_{2})_{n}^{d}C(=O)N(R^{6d})(CH_{2})_{m}^{d}-,
- \quad
- -(CH_{2})_{n}^{d}N(R^{6d})(C=O)(CH_{2})_{m}^{d} y,
- \quad
- -(CH_{2})_{n}^{d}S(O)_{p}^{d}(CH_{2})_{m}^{d}-;
- \quad
- en los que uno o varios de los grupos metileno de U^{d} está opcionalmente sustituido con R^{7d};
- Q^{d}
- se selecciona entre 1,2-cicloalquileno, 1,2-fenileno, 1,3-fenileno, 1,4-fenileno, 2,3-piridinileno, 3,4-piridinileno. 2,4-pridinileno y 3,4-piridazinileno;
- R^{6d}
- se selecciona entre H, alquilo C_{1-4} y bencilo;
R^{7d} y R^{8d} se seleccionan
independientemente entre H, alquilo C_{1-6},
cicloalquilo C_{3-7}, cicloalquilalquilo
C_{4-11}, arilo, aril(alquilo
C_{1-6})- y heteroaril(alquilo
C_{0-6});
- R^{10d}
- se selecciona entre H, R^{1de}, alcoxi C_{1-4} sustituido con 0-1 R^{21d}, N(R^{6d})_{2}, halógeno, NO_{2}, CN, CF_{3}, CO_{2}R^{17d}, C(=O)R^{17d}, CONR^{17d}R^{20d}, -SO_{2}R^{17d}, -SO_{2}NR^{17d}R^{20d}, alquilo C_{1-6} sustituido con 0-1 R^{15d} o 0-1 R^{21d}, alquenilo C_{3-6} sustituido con 0-1 R^{15d} o 0-1 R^{21d}, cicloalquilo C_{3-7} sustituido con 0-1 R^{15d} o 0-1 R^{21d}, alquenilo C_{3-6} sustituido con 0-1 R^{15d} o 0-1 R^{21d}, cicloalquilo C_{3-7} sustituido con 0-1 R^{15d} o 0-1 R^{21d}, cicloalquilalquilo C_{4-11} sustituido con 0-1 R^{15d} o 0-1 R^{21d}, arilo sustituido con 0-1 R^{15d} o 0-2 R^{11d} o 0-1 R^{21d} y aril(alquilo C_{1-6}) sustituido con 0-1 R^{15d} o 0-2 R^{11d} o 0-1 R^{21d};
- R^{10de}
- se selecciona entre H,alcoxi C_{1-4} sustituido con 0-1 R^{21d}, N(R^{6d})_{2}, halógeno, NO_{2}, CN, CF_{3}, CO_{2}R^{17d}, C(=O)R^{17d}, CONR^{17d}R^{20d}, -SO_{2}R^{17d}, -SO_{2}NR^{17d}R^{20d}, alquilo C_{1-6} sustituido con 0-1 R^{15d} o 0-1 R^{21d}, alquenilo C_{3-6} sustituido con 0-1 R^{15d} o 0-1 R^{21d}, cicloalquilo C_{3-7} sustituido con 0-1 R^{15d} o 0-1 R^{21d}, cicloalquilalquilo C_{4-11} sustituido con 0-1 R^{15d} o 0-1 R^{21d}, arilo sustituido con 0-1 R^{15d} o 0-2 R^{11d} o 0-1 R^{21d} y aril(alquilo C_{1-6})- sustituido con 0-1 R^{15d} o 0-2 R^{11d} o R^{21d};
- R^{11d}
- se selecciona entre H, halógeno, CF_{3}, CN, NO_{2}, hidroxi, NR^{2d}R^{3d}, alquilo C_{1-4} sustituido con 0-1 R^{21d}, alcoxi C_{1-4} sustituido con 0-1 R^{21d}, arilo sustituido con 0-1 R^{21d}, aril(alquilo C_{1-6}) sustituido con 0-1 R^{21d}, (alcoxi C_{1-4})carbonilo sustituido con 0-1 R^{21d}, (alquilo C_{1-4})-carbonilo sustituido con 0-1 R^{21d}, alquil C_{1-4} sulfonilo sustituido con 0-1 R^{21d} y alquil C_{1-4} aminosulfonilo sustituido con 0-1 R^{21d};
- W^{d}
- se selecciona entre -(C(R^{12d})_{2})_{q}^{d}C(=O)N(R^{13d})- y -C(=O)-N(R^{13d})-C(R^{12d})_{2})_{q}^{d};
- X^{d}
- es -C(R^{12d})(R^{14d})-C(R^{12d})(R^{15d})- o, alternativamente, W^{d} y X^{d} se pueden conjuntar para formar
- R^{12d}
- se selecciona entre H, halógeno, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, cicloalquilo C_{3-7}, cicloalquilalquilo C_{4-10}, (alquil C_{1-4})carbonilo, arilo y aril(alquilo C_{1-6})-;
- R^{13d}
- se selecciona entre H, alquilo C_{1-6}, cicloalquil C_{3-7} metilo y aril(alquilo C_{1-6});
- R^{14d}
- se selecciona entre H, alquil C_{1-6} tio(alquilo C_{1-6})-, aril(alquiltioalquilo C_{1-10})-, aril(alcoxialquilo C_{1-10})-, alquilo C_{1-10}, alcoxialquilo C_{1-10}, hidroxialquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-10}, alquinilo C_{2-10}, cicloalquilo C_{3-10}, cicloalquilalquilo C_{3-10}, aril(alquil C_{1-6})-, heteroaril(alquilo C_{1-6})-, arilo, heteroarilo, CO_{2}R^{17d}, C(=O)R^{17d} y CONR^{17d}R^{20d}, siempre que cualquiera de los anteriores grupos alquilo, cicloalquilo, arilo o heteroarilo puedan ser no sustituidos o sustituidos independientemente con 0-1 R^{16d} o 0-2 R^{11d};
- R^{15d}
- se selecciona entre H, R^{16d}, alquilo C_{1-10}, alcoxialquilo C_{1-10}, alquilaminoalquilo C_{1-10}, dialquilaminoalquilo C_{1-10}, (alquil C_{1-10})carbonilo, aril(alquil C_{1-6})carbonilo, alquenilo C_{1-10}, alquinilo C_{1-10}, cicloalquilo C_{3-10}, cicloalquilalquilo C_{3-10}, aril(alquilo C_{1-6})-, heteroaril(alquilo C_{1-6})-, arilo, heteroarilo, CO_{2}R^{17d}, C(=O)R^{17d}, CONR^{17d}R^{20d}, SO_{2}R^{17d} y SO_{2}NR^{17d}R^{20d}, siempre que cualquiera de los anteriores grupos alquilo, cicloalquilo, arilo o heteroarilo puedan ser no sustituidos sustituidos independientemente con 0-2 R^{11d};
- Y^{d}
- se selecciona entre -COR^{19d}, -SO_{3}H, -PO_{3}H, -tetrazolilo, -CONHNHSO_{2}CF_{3}, -CONHSO_{2}R^{17d}, -CONHSO_{2} NHR^{17d}, -NHCOCF_{3}, -NHCONHSO_{2}R^{17d}, -NHSO_{2}R^{17d}, -OPO_{3}H_{2}, -OSO_{3}H, -PO_{3}H_{2}, -SO_{3}H, -SO_{2}NHCOR^{17d}, -SO_{2}NHCO_{2}R^{17d},
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- R^{16d}
- se selecciona entre
- \quad
- -N(R^{20d})-C(=O)-O-R^{17d},
- \quad
- -N(R^{20d})-C(=O)-R^{17d},
- \quad
- -N(R^{20d})-C(=O)-NH-R^{17d},
- \quad
- -N(R^{20d})-SO_{2}-R^{17d} y
- \quad
- -N(R^{20d})-SO_{2}-NR^{20d}R^{17d};
- R^{17d}
- se selecciona entre:
- \quad
- alquilo C_{1-10} opcionalmente sustituido con un enlace a L_{n}, cicloalquilo C_{3-11} opcionalmente sustituido con un enlace a L_{n}, aril(alquil C_{1-6})- opcionalmente sustituido con un enlace a L_{n}, (alquil C_{1-6})arilo opcionalmente sustituido con un enlace a L_{n}, heteroaril(alquilo C_{1-6})- opcionalmente sustituido con un enlace a L_{n}, (alquil C_{1-6})heteroarilo opcionalmente sustituido con un enlace a L_{n}, ariloopconalmente sustituido con un enlace a L_{n}, biaril (alquilo C_{1-6})- opcionalmente sustituido con un enlace a L_{n}, heteroarilo opcionalmente sustituido con un enlace a L_{n}, arilo opcionalmente sustituido con un enlace a L_{n}, biarilo opcionalmente sustituido con un enlace a L_{n} y un enlace a L_{n}, en los que los mencionados grupos arilo, biarilo o heteroarilo opcionalmente también están sustituidos con 0-3 sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, arilo, heteroarilo, halo, ciano, amino, CF_{3} y NO_{2},
- R^{18d}
- se selecciona entre
- \quad
- -H,
- \quad
- -C(=O)-O-R^{17d},
- \quad
- -C(=O)-R^{17d},
- \quad
- -C(=O)-NH-R^{17d},
- \quad
- -SO_{2}-R^{17d} y
- \quad
- -SO_{2}-NR^{20d}R^{17d};
\global\parskip1.000000\baselineskip
- R^{19d}
- se selecciona entre: hidroxi, alquil C_{1-10} oxi, cicloalquil C_{3-11} oxi, ariloxi, aril(alcoxi C_{1-6})-, alquilcarboniloxialquiloxi C_{3-10}, alcoxi carboniloxialquiloxi C_{3-10}, alcoxicarbonilalquiloxi C_{2-10}, cicloalquil-carboniloxialquiloxi C_{5-10}, cicloalcoxicarboniloxialquiloxi C_{5-10}, ciclo-alcoxicarbonilcarbonilalquiloxi C_{5-10}, ariloxicarbonilalquiloxi C_{7-11}, aril-oxicarboniloxialquiloxi C_{8-12}, arilcarboniloxialquiloxi C_{8-12}, alcoxi-alquilcarboniloxialquiloxi C_{5-10}, (5-aril-1,3-dioxa-ciclopenten-2-ona-il)metiloxi C_{5-10} y (R^{11d})(R^{12d})N-(alcoxi C_{1-10})-;
- R^{20d}
- se selecciona entre H, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-7}, cicloalquilalquilo C_{4-11}, arilo, aril(alquilo C_{1-6})- y heteroaril(alquilo C_{1-6})-;
- R^{21d}
- se selecciona entre COOH y NR^{6d}_{2};
- m^{d}
- es 0-4;
- n^{d}
- es 0-4;
- t^{d}
- es 0-4;
- p^{d}
- es 0-2;
- q^{d}
- es 0-2, y
- r^{d}
- es 0-2;
con las siguientes
condiciones:
- (1)
- t^{d}, n^{d}, m^{d y} q^{d} se escogen de manera que el número de átomos que conectan R^{1d} e Y^{d} esté en el intervalo de 10-14; y
- (2)
- n^{d} y m^{d} se escogen de manera que el valor de n^{d} más m^{d} sea mayor que uno a no ser que U^{d} sea -(CH_{2})_{t}^{d} Q^{d}(CH_{2})_{m}^{d}-;
- \quad
- o Q sea un péptido seleccionado entre el grupo
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en las
que:
- R^{1}
- es L-valina, D-valina o L-lisina, opcionalmente sustituida sobre el grupo \varepsilon amino con un enlace a L_{n};
- R^{2}
- es L-fenilalanina, D-fenilalanina, D-1-naftilalanina, ácido 2-aminotiazol-4-acético o tirosina, estando la tirosina opcionalmente sustituida sobre el grupo hidroxi con un enlace a L_{n};
- R^{3}
- es D-valina;
- R^{4}
- es D-tirosina sustituida sobre el grupo hidroxi con un enlace a L_{n};
siempre que uno de R^{1} y
R^{2} de cada Q esté sustituido con un enlace a L_{n} y,
además, siempre que, cuando R^{2} es ácido
2-aminotiazol-4-acético,
K sea
N-metilarigina;
siempre que al menos un Q sea un
compuesto de fórmula (Ia) o
(Ib);
- d
- se selecciona entre 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 y 10;
- d'
- es 1-100;
\newpage
- L_{n}
- es un grupo conector que tiene la fórmula
((W)_{h}-(CR^{6}R^{7}{}_{g})_{x}-(Z)_{k}-((CR^{6a}R^{7a})_{g}-(W)_{h'})_{x};
- W
- es selecciona independientemente en cada aparición entre el grupo: O, S, NH, NHC(=O), C(=O)NH, NR^{8}C(=O), C(=O)NR^{8}, C(=O), C(=O)O, OC(=O), NHC(=S)NH, NHC(=O)NH, SO_{2}, SO_{2}NH, (OCH_{2}CH_{2})_{S}, (CH_{2}CH_{2}O)_{S'}, (OCH_{2}CH_{2}CH_{2})_{S''}, (CH_{2}CH_{2}CH_{2}O)_{t} y (aa)_{t'};
- aa
- es, independientemente en cada aparición, un aminoácido;
- Z
- se selecciona entre el grupo: arillo sustituido con 0-3 R^{10}, cicloalquilo C_{3-10} sustituido con 0-3 R^{10}, y un sistema de anillo heterocíclico de 5-10 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, S y O sustituido con 0-3 R^{10};
R^{6}, R^{6a}, R^{7},
R^{7a} y R^{8} se seleccionan independientemente en cada
aparición entre el grupo H, =O, COOH, SO_{3}H, PO_{3}H, alquilo
C_{1-5} sustituido con 0-3
R^{10}, arilo sustituido con 0-3 R^{10},
bencilo sustituido con 0-3 R^{10} y alcoxi
C_{1-5} sustituido con 0-3
R^{10}, NHC(=O)R^{11}, C(=O)NHR^{11},
NHC(=O)NHR^{11}, NHR^{11}, R^{11} y un enlace a
C_{h};
- R^{10}
- se selecciona independientemente en cada aparición entre el grupo de: un enlace a C_{h}, COOR^{11}, C(=O)NHR^{11}, NHC(=O)R^{11}, OH, NHR^{11}, SO_{3}H, PO_{3}H, -OPO_{3}H_{2}, -OSO_{3}H, arilo sustituido con 0-3 R^{11}, alquilo C_{1-5} sustituido con 0-1 R^{12}, alcoxi C_{1-5} sustituido con 0-1 R^{12} y un sistema de anillo heterocíclico de 5-10 miembros que contiene 1-4 heteroátomos independientemente seleccionados entre N, S y O y sustituido con 0-3 R^{11};
- R^{11}
- se selecciona independientemente en cada aparición entre el grupo de: H, alquilo sustituido con 0-1 R^{12}, arilo sustituido con 0-1 R^{12}, un sistema de anillo heterocíclico de 5-10 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, S y O y sustituido con 0-1 R^{12}, cicloalquilo C_{3-10} sustituido con 0-1 R^{12}, polialquilenglicol sustituido con 0-1 R^{12}, carbohidrato sustituido con 0-1 R^{12}, ciclodextrina sustituida con 0-1 R^{12}, aminoácido sustituido con 0-1 R^{12}, policarboxialquilo sustituido con 0-1 R^{12}, poliazaalquilo sustituido con 0-1 R^{12} y péptido sustituido con 0-1 R^{12}, péptido que comprende 2-10 aminoácidos, 3,6-O-disulfo-B-D-galactopiranosilo, bis(fosfonometil)glicina, y un enlace a C_{h};
- R^{12}
- es un enlace a C_{h};
- k
- se selecciona entre 0, 1 y 2;
- h
- se selecciona entre 0, 1 y 2;
- h'
- se selecciona entre 0, 1 y 2;
- g
- se selecciona entre 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 y 10;
- g'
- se selecciona entre 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 y 10;
- s
- se selecciona entre 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 y 10;
- s'
- se selecciona entre 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 y 10;
- s''
- se selecciona entre 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 y 10;
- t
- se selecciona entre 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 y 10;
- t'
- se selecciona entre 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 y 10;
- x
- se selecciona entre 0, 1, 2, 3, 4 y 5;
- x'
- se selecciona entre 0, 1, 2, 3, 4 y 5;
- C_{h}
- es una unidad de unión de un metal que tiene una fórmula seleccionada entre el grupo
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A^{1}, A^{2}, A^{3}, A^{4},
A^{5}, A^{6}, A^{7} y A^{8} se seleccionan
independientemente en cada aparición entre el grupo: NR^{13},
NR^{13}R^{14}, S, SH, S(Pg), O, OH, PR^{13},
PR^{13}R^{14}, P(O)R^{15}R^{16} y un enlace a
L_{n};
- E
- es un enlace, CH, un grupo espaciador seleccionado independientemente en cada aparición entre el grupo: alquilo C_{1-10} sustituido con 0-3 R^{17}, arilo sustituido con 0-3 R^{17}, cicloalquilo C_{3-10} sustituido con 0-3 R^{17}, heterociclo-alquilo C_{1-10} sustituido con 0-3 R^{17}, en el que el grupo heterociclo es un sistema de anilo heterocíclico de 5-10 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, S y O, aril C_{6-10} alquilo C_{1-10} sustituido con 0-3 R^{17}, alquil C_{1-10} arilo C_{6-10} sustituido con 0-3 R^{17} y un sistema de anillo heterocíclico de 5-10 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, S y O y sustituido con 0-3 R^{17};
R^{13} y R^{14} cada uno de
ellos, se seleccionan independientemente entre el grupo: una unión a
L_{n}, hidrógeno, alquilo C_{1-10} sustituido
con 0-3 R^{17}, arilo sustituido con
0-3 R^{17}, cicloalquilo
C_{1-10} sustituido con 0-3
R^{17}, heterocicloalquilo C_{1-10} sustituido
con 0-3 R^{17}, en el que el grupo heterociclo es
un sistema de anillo heterocíclico de 5-10 miembros
que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados
independientemente entre S, N y O, aril C_{6-10}
alquilo C_{1-10} sustituido con
0-3 R^{17}, alquil C_{1-10}
arilo C_{6-10} sustituido con 0-3
R^{17}, un sistema de anillos heterocíclicos de
5-10 miembros que contiene 1-4
heteroátomos seleccionados independientemente entre N, S y O y
sustituido con 0-3 R^{17}; y un electrón, siempre
que, cuando uno de R^{13} y/o R^{14} es un electrón, el otro sea
también un
electrón;
electrón;
- \quad
- alternativamente, R^{13} y R^{14} se combinan para formar =C(R^{20})(R^{21}),
R^{15} y R^{16} se seleccionan,
cada uno independientemente, entre el grupo: una unión a L_{n},
-OH, alquilo C_{1-10} sustituido con
0-3 R^{17}, arilo sustituido con
0-3 R^{17}, cicloalquilo
C_{3-10} sustituido con 0-3
R^{17}, heterociclo-alquilo
C_{1-10} sustituido con 0-3
R^{17}, en el que el grupo heterociclo es un sistema de anillo
heterocíclico de 5-10 miembros que contiene
1-4 heteroátomos seleccionados independientemente
entre S, N y O, aril C_{6-10} alquilo
C_{1-10} sustituido con 0-3
R^{17}, alquil C_{1-10} arilo
C_{6-10} sustituido con 0-3
R^{17} y un sistema de anillos heterocíclicos de
5-10 miembros que contiene 1-4
heteroátomos seleccionados independientemente entre N, S y O y
sustituido con
0-3 R^{17};
0-3 R^{17};
- R^{17}
- se selecciona independientemente en cada aparición entre el grupo: un enlace a Ln, =O, F, Cl, Br, I, -CF_{3}, -CN, -CO_{2}R^{18}, -C(=O)R^{18}, -C(=O)N(R^{18})_{2}, -CHO, -CH_{2}-OR^{18}, -OC(=O)R^{18}, -OC(=O)OR^{18a}, -OR^{18}, -OC(=O)N(R^{18})_{2}, -NR^{19}C(=O)R^{18}, -NR^{19}C(=O)OR^{18a}, -NR^{19}C(=O)N-(R^{18})_{2}, -NR^{19}SO_{2}N(R^{18})_{2}, -NR^{19}SO_{2}R^{18a}, -SO_{3}H, -SO_{2}R^{18a}, -SR^{18}, -S(=O)R^{18a}, -SO_{2}N(R^{18})_{2}, -N(R^{18})_{2}, -NHC(=S)NHR^{18}, =NOR^{18}, NO_{2}, -C(=O)NHOR^{18}, -C(=O)NHNR^{18}R^{18a}, -OCH_{2}CO_{2}H, 2-(1-morfolino)-etoxi, alquilo C_{1-5}, alquenilo C_{2-4}, cicloalquilo C_{3-6}, cicloalquilmetilo C_{3-5}, alcoxialquilo C_{2-6}, arilo sustituido con 0-2 R^{18}, y un sistema de anillos heterocíclicos de 5-10 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, S y O;
R^{18}, R^{18a} y R^{19} se
seleccionan independientemente entre el grupo: un enlace a L_{n},
H, alquilo C_{1-6}, fenilo, bencilo, alcoxi
C_{1-6}, haluro, nitro, ciano y
trifluorometilo;
- Pg
- es un grupo protector de tiol;
R^{20} y R^{21} se seleccionan
independientemente entre el grupo: H, alquilo
C_{1-10}, -CN, -CO_{2}R^{25},
-C(=O)R^{25}, -C(=O)N
(R^{25})_{2}, 1-alqueno C_{2-10}sustituido con 0-3 R^{23}, 1-alquino C_{2-10}sustituido con 0-3 R^{23}, arilo sustituido con 0-3 R^{23}, un sistema anular heterocíclico insaturado de 5-10 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados ente S, N y O y sustituido con 0-3 R^{23}, y un carbociclo C_{3-10} insaturado sustituido con 0-3 R^{23};
(R^{25})_{2}, 1-alqueno C_{2-10}sustituido con 0-3 R^{23}, 1-alquino C_{2-10}sustituido con 0-3 R^{23}, arilo sustituido con 0-3 R^{23}, un sistema anular heterocíclico insaturado de 5-10 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados ente S, N y O y sustituido con 0-3 R^{23}, y un carbociclo C_{3-10} insaturado sustituido con 0-3 R^{23};
\newpage
- \quad
- alternativamente, R^{20} y R^{21} pueden conjuntarse con el radical divalente de carbono al que están unidos para formar:
R^{22} y R^{23} se seleccionan
independientemente entre el grupo: H, R^{24}, alquilo
C_{1-10} sustituido con 0-3
R^{24}, alquenilo C_{2-10} sustituido con
0-3 R^{24}, alquinilo C_{2-10}
sustituido con 0-3 R^{24}, arilo sustituido con
0-3 R^{24}, un sistema de anillos heterocíclicos
de 5-10 miembros que contiene 1-4
heteroátomos seleccionados independientemente entre S, N y O y
sustituidos con 0-3 R^{24}, y un carbociclo
C_{3-10} sustituido con 0-3
R^{24};
- \quad
- alternativamente, R^{22}, R^{23} conjuntamente forman un sistema de anillos condensados aromáticos o heterocíclicos de 5-10 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, S y O;
a y b indican las posiciones de los
dobles enlaces opcionales y n es 0 o
1;
- R^{24}
- se selecciona independientemente en cada aparición entre el grupo: =O, F, Cl, Br, I, -CF_{3}, -CN, -CO_{2}R^{25}, -C(=O)R^{25}, -C(=O)N(R^{25})_{2}, -N(R^{25})_{3}^{+}, -CH_{2}OR^{25}, -OC(=O)R^{25}, -OC(=O)R^{25a}, -OR^{25}, -OC(=O)N(R^{25})_{2}, -NR^{26}C(=O)R^{25}, -NR^{26}C(=O)=R^{25a}, -NR^{26}C(=O)N(R^{25})_{2}, -NR^{26}SO_{2}N(R^{25})_{2}, -NR^{26}SO_{2}R^{25a}, -SO_{3}H, -SO_{2}R^{25a}, -SR^{25}, -S(=O)R^{25a}, -SO_{2}N(R^{25})_{2}, -N(R^{25})_{2}, =NOR^{25}, -C(=O)NHOR^{25}, -OCH_{2}CO_{2}H y 2-(1-morfolino)etoxi; y
R^{25}, R^{25a} y R^{25b} se
seleccionan, cada uno independientemente, en cada aparición entre el
grupo: H y alquilo
C_{1-6}.
\vskip1.000000\baselineskip
[2] En una realización más preferente, la
presente invención proporciona un compuesto en el que
- R^{1de}
- se selecciona entre:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en las
que:
A^{d} y B^{d} son,
independientemente, -CH_{2}-, -O-, -N(R^{2d})-
o
-C(=O)-;
A^{1d} y B^{1d} son,
independientemente, -CH_{2}- o
-N(R^{3d})-;
- D^{d}
- es -N(R^{2d})-, -O-, -S-, -C(=O)- o -SO_{2}-;
E^{d}-F^{d} es
-C(R^{4d})=C(R^{5d})-,
-N=C(R^{4d}), -C(R^{4d})=N-, o
-C(R^{4d})_{2}C(R^{5d})_{2}-;
J^{d}, K^{d}, L^{d} y M^{d}
se seleccionan independientemente entre: C(R^{4d})-,
-C(R^{5d})- y -N-, siempre que al
menos uno de J^{d}, K^{d}, L^{d} y M^{d} no sea
-N-;
- R^{2d}
- es selecciona entre: H, alquilo C_{1-6}, (alquil C_{1-6})carbonilo, (alcoxi C_{1-6})carbonilo, alquilaminocarbonilo C_{1-6}, alquenilo C_{3-6}, cicloalquilo C_{3-7}, cicloalquilalquilo C_{4-11}, arilo, heteroaril (alquil C_{1-6})carbonilo, hetero-arilcarbonilo, aril(alquilo C_{1-6})-, (alquil C_{1-6})carbonilo, arilcarbonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, aril(alquil C_{1-6})sulfonilo, heteroaril-sulfonilo, heteroaril(alquil C_{1-6})sulfonilo, ariloxicarbonilo y aril(alcoxi C_{1-6})carbonilo, en los que los mencionados grupos arilo están sustituidos con 0-2 sustituyentres seleccionados entre el grupo constituido por alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, halo, CF_{3} y nitro;
- R^{3d}
- se selecciona entre: H, alquilo C_{1-6}, cicloalquio C_{3-7}, cicloalquilalquilo C_{4-11}, arilo, aril(alquilo C_{1-6})-, y heteroaril(alquilo C_{1-6})-;
R^{4d} y R^{5d} se seleccionan
independientemente entre: H, alcoxi C_{1-4},
NR^{2d}R^{3d}, halógeno, NO_{2}, CN, CF_{3}, alquilo
C_{1-6}, alquenilo C_{3-6},
cicloalquilo C_{3-7}, cicloalquilalquilo
C_{4-11}, arilo, aril(alquilo
C_{1-6})-, alquilcarbonilo
C_{2-7} y
arilcarbonilo;
- \quad
- alternativamente, cuando los sustituyentes están sobre átomos adyacentes, R^{4d} y R^{5d} se pueden conjuntar con los átomos de carbono a los que están unidos para formar un sistema carbocíclico de 5-7 miembros o heterocíclico aromático o no aromático de 5-7 miembros, anillo carbocíclico o heterocíclico que opcionalmente está sustituido con 0-2 grupos seleccionados entre: alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, halo, ciano, amino, CF_{3} o NO_{2};
- U^{d}
- se selecciona entre:
- \quad
- -(CH_{2})_{n}^{d}-,
- \quad
- -(CH_{2})_{n}^{d}(CR^{7d}=CR^{8d})(CH_{2})_{m}^{d}-,
- \quad
- -(CH_{2})_{t}^{d}Q^{d}(CH_{2})_{m}^{d}-,
- \quad
- -(CH_{2})_{n}^{d}O(CH_{2})_{m}^{d}-,
- \quad
- -(CH_{2})^{d}N(R^{6d})(CH_{2})_{m}^{d}-,
- \quad
- -(CH_{2})^{d}C(=O)(CH_{2})_{m}^{d}- y
- \quad
- -(CH_{2})^{d}S(O)_{p}^{d}(CH_{2})_{m}^{d}-
- \quad
- en el que uno o más de los grupos metileno de U^{d} opcionalmente está sustituido con R^{7d};
- Q^{d}
- se selecciona entre 1,2-fenileno, 1,3-fenileno, 2,3-piridinileno, 3,4-piridinileno y 2,4-piridinileno;
- R^{6d}
- se selecciona entre H, alquilo C_{1-4} y bencilo;
R^{7d} y R^{8d} se seleccionan
independientemente entre H, alquilo C_{1-4},
cicloalquilo C_{3-7}, cicloalquilalquilo
C_{4-11}, arilo, aril(alquilo
C_{1-6})-, y heteroaril(alquilo
C_{0-6});
- W^{d}
- es -C(=O)-N(R^{13d})-C(R^{12d})_{2})_{q}^{d}-;
- X^{d}
- es -C(R^{12d})(R^{14d})-C(R^{12d})_{2})_{q}(^{R15d})-,
- \quad
- alternativamente, W^{d} y X^{d} pueden conjuntarse para que se forme
\vskip1.000000\baselineskip
- R^{12d}
- es H o alquilo C_{1-6};
- Y^{d}
- se selecciona entre -COR^{19} y -SO_{3}H,
\vskip1.000000\baselineskip
- d
- se selecciona entre 1, 2, 3, 4 y 5;
- d'
- es 1-50;
- W
- se selecciona independientemente en cada aparición entre el grupo: O, NH, NHC(=O), C(=O)NH, NR^{8}C(=O), C(=O)N R^{8}, C(=O), C(=O)O, OC(=O), NHC(=S)NH, NHC(=O)NH, SO_{2}, (OCH_{2}CH_{2})_{s}, (CH_{2}CH_{2}O)_{s'}, (OCH_{2}CH_{2}CH_{2})_{s''}, (CH_{2}CH_{2}CH_{2}O)_{t} y (aa)_{t'};
- aa
- es independientemente en cada aparición un aminoácido;
- Z
- se selecciona entre el grupo: arilo sustituido con 0-1 R^{10}, cicloalquilo C_{3-10} sustituido con 0-1 R^{10}, y un sistema de anillo heterocíclcico de 5-10 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, S y O y sustituido con 0-1 R^{10};
R^{6}, R^{6a}, R^{7},
R^{7a} y R^{8} se seleccionan independientemente en cada
aparición entre el grupo de: H, =O, COOH, SO_{3}H, alquilo
C_{1-5} sustituido con 0-1
R^{10}, arilo sustituido con 0-1 R^{10},
bencilo sustituido con 0-1 R^{10} y alcoxi
C_{1-5} sustituido con 0-1
R^{10}, NHC(=O)R^{11}, C(=O)NHR^{11},
NHC(=O)NHR^{11}, NHR^{11}, R^{11} y un enlace a
C_{h}-;
- k
- es 0 o 1;
- s
- se selecciona entre 0, 1, 2, 3, 4 y 5;
- s'
- se selecciona entre 0, 1, 2, 3, 4 y 5;
- s''
- se selecciona entre 0, 1, 2, 3, 4 y 5;
- t
- se selecciona entre 0, 1, 2, 3, 4 y 5;
A^{1}, A^{2}, A^{3}, A^{4},
A^{5}, A^{6}, A^{7} y A^{8} se seleccionan
independientemente entre el grupo: NR^{13}, NR^{13}R^{14}, S,
SH, S(Pg), OH y un enlace a
L_{n}-;
- E
- es un enlace, CH o un grupo espaciador seleccionado independientemente en cada aparición entre el grupo: alquilo C_{1-10} sustituido con 0-3 R^{17}, arilo sustituido con 0-3 R^{17}, cicloalquilo C_{3-10} sustituido con 0-3 R^{17} y un sistema de anillo heterocíclico de 5-10 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, S y O y sustituido con 0-3 R^{17};
R^{13} y R^{14} se seleccionan,
cada uno independientemente, entre el grupo: una unión a L_{n},
hidrógeno, alquilo C_{1-10} sustituido con
0-3 R^{17}, arilo sustituido con
0-3 R^{17}, un sistema de anillos heterocíclicos
de 5-10 miembros que contiene 1-4
heteroátomos seleccionados independientemente entre S, N y O y
sustituido con 0-3 R^{17}, y un electrón, siempre
que, cuando uno de R^{13} y R^{14} es un electrón, el otro sea
también un
electrón;
- \quad
- alternativamente, R^{13} y R^{14} se combinan para formar =C(R^{20})(R^{21}),
- R^{17}
- se selecciona independientemente en cada aparición entre el grupo: un enlace a L_{n}, =O, F, Cl, Br, I, -CF_{3}, -CN, -CO_{2}R^{18}, -C(O)R^{18}, -C(=O)N(R^{18})_{2}, -CH_{2}-OR^{18}, -OC(=O)R^{18}, -OC(=O)OR^{18a}, -OR^{18}, -OC(=O)N(R^{18})_{2}, -NR^{19}C(=O)R^{18}, -NR^{19}C(=O)OR^{18a}, -NR^{19}C(=O)N-(R^{18})_{2}, -NR^{19}SO_{2}N(R^{18})_{2}, -NR^{19}SO_{2}R^{18a}, -SO_{3}H, -SO_{2}R^{18a}, -S(=O)R^{18a}, -SO_{2}N(R^{18})_{2}, -N(R^{18})_{2}, -NHC(=S)NHR^{18}, =NOR^{18}, -C(=O)NHNR^{18}R^{18a}, -OCH_{2}CO_{2}H y 2-(1-morfolino)-etoxi;
R^{18}, R^{18a} y R^{19} se
seleccionan independientemente entre el grupo: un enlace para
L_{n}, H y alquilo
C_{1-6};
R^{20} y R^{21} se seleccionan
independientemente entre el grupo: H, alquilo
C_{1-10}, -CO_{2}R^{25},
1-alqueno C_{2-5}sustituido con
0-3 R^{23}, 1-alquino
C_{2-5}sustituido con 0-3
R^{23}, arilo sustituido con 0-3 R^{23}, un
sistema anular heterocíclico insaturado de 5-10
miembros que contiene 1-4 heteroátomos
seleccionados ente S, N y O y sustituido con 0-3
R^{23};
- \quad
- alternativamente, R^{20} y R^{21} conjuntados con el radical divalente de carbono al que están unidos forman:
R^{22} y R^{23} se seleccionan
independientemente entre el grupo: H y
R^{24};
- \quad
- alternativamente, R^{22}, R^{23} conjuntamente forman un sistema de anillos condensados aromáticos o un sistema anular heterocíclico de 5-10 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, S y O;
- R^{24}
- se selecciona independientemente en cada caso entre el grupo: -CO_{2}R^{25}, -C(=O)N(R^{25})_{2}, -CH_{2}OR^{25}, -OC(=O)OR^{25}, -OR^{25}, -SO_{3}H, -N(R^{25})_{2} y -OCH_{2}CO_{2}H; y
- R^{25}
- se selecciona independientemente en cada aparición entre el grupo: H y alquilo C_{1-3}.
\vskip1.000000\baselineskip
[3]. En una realización aún más preferente, la
presente invención proporciona un compuesto en el que
- R^{1de}
- se selecciona entre
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- en los que los anteriores heterociclos opcionalmente están sustituidos con 0-2 sustituyentes seleccionados entre el grupo: NH_{2}, halógeno, NO_{2}, CN, CF_{3}, alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-6} y cicloalquilo C_{3-7};
- U^{d}
- es -(CH_{2})_{n}-, -(CH_{2})_{t}^{d}Q^{d}(CH_{2})_{m}^{d}- o -C(=O)(CH_{2})_{n-1}^{d}, en los que uno de los grupos metileno opcionalmente está sustituido con R^{7d};
- R^{7d}
- es selecciona entre alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-7}, cicloalquilalquilo C_{4-11}, arilo, aril(alquilo C_{1-6}), heteroarilo y heteroaril(alquilo C_{1-6});
- R^{10d}
- se selecciona entre: H, R^{1de}, alcoxi C_{1-4} sustituido con 0-1 R^{21d}, halógeno, CO_{2}R^{17d}, CONR^{17d}R^{20d}, alquilo C_{1-6} sustituido con 0-1 R^{15d} o 0-1 R^{21d}, cicloalquilalquilo C_{3-7} sustituido con 0-1 R^{15d} o 0-1 R^{21d}, cicloalquilalquilo C_{4-11} sustituido con 0-1 R^{15d} o 0-1 R^{21d} y aril(alquilo C_{1-6})- sustituido con 0-1 R^{15d} o 0-2 R^{11d} o 0-1 R^{21d};
- R^{10de}
- se selecciona entre: H, alcoxi C_{1-4} sustituido con 0-1 R^{21d}, halógeno, CO_{2}R^{17d}, CONR^{17d}R^{20d}, alquilo C_{1-6} sustituido con 0-1 R^{15d} o 0-1 R^{21d}, cicloalquilo C_{3-7} sustituido con 0-1 R^{15d} o 0-1 R^{21d}, cicloalquilalquilo C_{4-11} sustituido con 0-1 R^{15d} o 0-1 R^{21d} y aril(alquilo C_{1-6})- sustituido con 0-1 R^{15d} o 0-2 R^{11d} o 0-1 R^{21d};
- W^{d}
- es -C(=O)-N(R^{13d})-;
- X^{d}
- es -CH(R^{14d})-CH(R^{15d})-;
- R^{13d}
- es H o CH_{3};
- R^{14d}
- se selecciona entre H, alquilo C_{1-10}, arilo o heteroarilo, en los que los grupos arilo o heteroarilo opcionalmente están sustituidos con 0-3 sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por: alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, arilo, halo, ciano, amino, CF_{3} y NO_{2};
- R^{15d}
- es H o R^{16d};
- Y^{d}
- es -COR^{19d};
- R^{19d}
- se selecciona entre: hidroxi, alcoxi C_{1-10}, metilcarboniloximetoxi-, etilcarboniloximetoxi-, t-butilcarbonil oximetoxi-, ciclohexilcarboniloxi-metoxi-, 1-(metilcarboniloxi)etoxi-, 1-(etilcarboniloxi)etoxi-, 1-(t-butil carboniloxi)etoxi-, (1-(ciclohexilcarboniloxi)etoxi)-, i-propiloxicarboniloxi)metoxi-, t-butiloxicarboniloxi- metoxi-, 1-(i-propiloxicarboniloxi)-etoxi-, 1-(ciclohexiloxicarboniloxi)etoxi-, 1-(butiloxicarboniloxi)etoxi-, dimetilaminoetoxi-, dietilaminoetoxi-, (5-metil-1,3-dioxaciclopenten-2-on-4-il)metoxi-, (5-(t-butil)-1,3-dioxaciclopenten-2-on-4-il)metoxi-, (1,3-dioxa-5-fenil-ciclopenten-2-on-4il)metoxi- y 1-(2-(2-metoxipropil)-carboniloxi)etoxi;
- R^{20d}
- es H o CH_{3};
- m^{d}
- es 0 o 1;
- n^{d}
- es 1-4;
- t^{d}
- es 0 o 1;
- C_{h}
- es
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- A^{1}
- se selecciona entre el grupo: OH y un enlace a L_{n};
A^{2}, A^{4} y A^{6} son,
cada uno,
N;
A^{3}, A^{5} y A^{8} son,
cada uno,
OH;
- A^{7}
- es un enlace a L_{n} o un enlace NH a L_{n};
- E
- es un alquilo C_{2} sustituido con 0-1 R^{17};
- R^{17}
- es =O;
\newpage
alternativamente
- C_{h}
- es
A^{1}, A^{2}, A^{3} y A^{4}
son, cada uno,
N;
A^{5}, A^{6} y A^{8} son,
cada uno,
OH;
- A^{7}
- es un enlace a L_{n};
- E
- es un alquilo C_{2} sustituido con 0-1 R^{17};
- R^{17}
- es =O;
\vskip1.000000\baselineskip
alternativamente,
- C_{h}
- es
- A^{1}
- es NH_{2} o N-C(R^{20})(R^{21});
- E
- es un enlace;
- A^{2}
- es NHR^{13};
- R^{13}
- es un heterociclo sustituido con R^{17}, heterociclo que se selecciona entre piridina y pirimidina;
- R^{17}
- se selecciona entre un enlace a L_{n}, C(=O)NHR^{18} y C(=O)R^{18};
- R^{18}
- es un enlace a L_{n};
- R^{24}
- se selecciona entre el grupo: -CO_{2}R^{25}, -OR^{25}, -SO_{3}H y -N(R^{25})_{2}, y
- R^{25}
- se selecciona independientemente en cada aparición entre el grupo: hidrógeno y metilo.
\vskip1.000000\baselineskip
[4]. En otra realización aún más preferente, la
presente invención proporciona un compuesto en el que
- R^{1de}
- se selecciona entre
en el que los heterociclos
anteriores opcionalmente están sustituidos con 0-2
sustituyentes seleccionados entre el grupo: NH_{2}, halógeno,
NO_{2}, CN, CF_{3}, alcoxi C_{1-4}, alquilo
C_{1-6} y cicloalquilo
C_{3-7}.
\vskip1.000000\baselineskip
[5]. En otra realización preferente, la
presente invención proporciona un compuesto seleccionado entre el
grupo:
- \quad
- ácido 2-(((-(4-(((3-(2-(2-(3-((6-((1-aza-2-(2-sulfofenil)vinil)amino)(3-piridil)carbonilamino)propoxi)-etoxi)etoxi)propil)amino)sulfonil)-fenil)-fenil)sulfonil)amino)-3-((1-(3-imidazol-2-ilamino)propil)(1H-indazol-5-il))carbonilamino)propanoico;
- \quad
- ácido 2-(2-aza-2-((5-(N-(1,3-bis(3-(2-(2-(3-(((4-(4-(((1-carboxi-2-((1-(3-(imidazol-2-ilamino)propil)(1H-indazol-5-il)carbonilamino)etil)-amino)sulfonil)-fenil)fenil)sulfonil)amino)propoxi)-etoxi)etoxi)propil)-carbamoil)propil)carbamoil)(2-piridil))amino)vinil)bencenosulfónico;
- \quad
- ácido 2-((6-((1-aza-2-(sulfofenil)vinil)amino)(3-piridil))carbonilamino)-4-(N-(3-(2-(2-(3-(((4-(4-(((1-carboxi-2-(((1-(3-(imidazol-2-ilamino)-propil)(1H-indazol-5-il))carbonilamino)-etil)amino)sulfonil)fenil)fenil)-sulfonil)-amino)propoxi)-etoxi)etoxi)propil)carbamoil)butanoico;
- \quad
- ácido 3((1-(3-(imidazol-2-ilamino)propil)(1H-indazol-5-il))carbonil-amino)-2-(((4-(4-(((3-(2-(2-(3-(2-(1,4,7,10-tetraaza-4,7,10-tris(carboxi-metil)-ciclododecil)-acetilamino)propoxi)etoxi)etoxi)propil)amino)-sulfonil)fenil)fenil)sulfonil)amino)propanoico;
- \quad
- ácido 2-(6((6-((1-aza-2-(2-sulfonil)vinil)-amino)(3-piridil)carbonil-amino)-hexanoilamino)-3-((1-(3-(imidazol-2-ilamino)propil)(1H-indazol-5-il)carbonil-amino)-propanoico;
- \quad
- ácido 2-((6-((1-aza-2-(2-sulfofenil)vinil)amino)(3-piridil))(carbonil-amino)-hexanoilamino-3-((1-(3-(imidazol-2-ilamino)propil)(1H-indazol-5-il)carbonilamino propanoico;
- \quad
- [ácido 2-[[[5-[carbonil]-2-piridinil]hidrazono]metil]-bencenosulfónico]-Glu (ácido 2-(6-aminohexanoilamino)-3-((1-(3-(imidazol-2-ilamino)-propil)(1H-indazol-5-il)carbonil-amino)propanoico) (ácido (2-(6-aminohexanoilamino)-3-((1-(3-(imidazol-2-ilamino)propil)(1H-indazol-5-il))carbonilamino)propanoico);
- \quad
- [ácido 2-[[[5-(carbonil]-2-piridinil]hidrazono]metil]bencenosulfónico]-Glu-bis-[Glu(ácido 2-(6-aminohexanoilamino)-3-((1-(3-(imidazol-2-il-amino)propil)(1H-indazol-5-il)carbonilamino)propanoico) (ácido 2-(6-aminohexanoilamino)-3-((1-(3-(imidazol-2-ilamino)propil)(1H-indazol-5-il)carbonil-amino)propanoico)]
- \quad
- 2-(1,4,7,10-tetraaza-4,7,10-tris(carboximetil)-1-ciclododecil)-acetil-{ácido (2-(6-aminohexanoilamino)-3-((1-(3-imidazol-2-ilamino)propil)-(1H-indazol-5-il))carbonil-amino)propanoico):
- \quad
- 2-(1,4,7,10-tetraaza-4,7,10-tris(carboximetil)-1-ciclododecil)-acetil-Glu{ácido-2-(6-aminohexilamino)-3-((1-(3-(imidazol-2-ilamino)propil)-{1H-indazol-5-il))carbonil-amino)propanoico}{ácido-2-(6-amino-hexanoil-amino)-3-((1-(3-imidazol-2-ilamino)propil){1H-indazol-5-il))carbonil-amino)propanoico}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- sal del ácido 2-(((4-(3-N-(3-(2-(2-(3-(2-(1,4,7,10-tetraaza-4,7,10-tris(carboximetil)ciclododecilacetilamino)-6-aminohexanoilamino)-propoxi)etoxi)etoxi)propil-carbamoil)propoxi)-2,6-dimetilfenil)-sulfonil)amino)-3-((1-(3-imidazol-2-ilamino)propil)(1H-indazol-5-il))carbonil-amino)propiónico,
- \quad
- ácido 2-({[4-(3-{N-(2-(2R)-3-sulfo-2-{2-[1,4,7,10-tetraaza-4,7,10-tris-(carboximetil)ciclododecil]acetilamino}-propil)etil]carbamoil}propoxi)-2,6-dimetilfenil)-sulfonil]amino}(2S)-3-({1-[3-(imidazol-2-il-amino)propil](1H-indazol-5-il)}carbonilamino)propanoico}
- \quad
- ácido 2-[({4-[4-({[2-((2R)-3-sulfo-2-{2-[1,4,7,10-tetraaza-4,7,10-tris-(carboximetil)ciclododecil]acetilamino}-propil)etil]amino}sulfonil)fenil]fenil-1)sulfonil}amino)(2S)-3-({1-[3-(imidazol-2-il-amino)propil]-(1H-indazol-5-il)}carbonilamino)propanoico}
- \quad
- ácido (4S)-4-(N-{1-[N-(2-{4-[4-({(1S)-1-carboxi-2-({1-[3-(2-piridil-amino)propil](1H-indazol-5-il)} carbonilamino)etil]amino}sulfonil)-3,5-dimetilfenoxi]butanoilamino}etil)carbamoil]-3-carboxipropil}carbamoil)-4-{2-[1,4,7,10-tetraaza-4,7,10-tris(carboximetil)ciclododecil]acetil-amino}butanoico;
- \quad
- ácido (4S)-4-(N-{1-[N-(2-{4-[4-({(1S)-1-carboxi-2-({1-[3-(imidazol-2-ilamino)propil](1H-indazol-5-il)} carbonilamino)etil]amino}sulfonil)-3,5-dimetilfenoxi]butanoilamino}etil)carbamoil]-3-carboxipropil}carbamoil)-4-{2-[1,4,7,10-tetraaza-4,7,10-tris(carboximetil)ciclododecil]acetil-amino}butanoico;
- \quad
- ácido (4S)-4-(N-[(1S)-1-(N-(1,3-bis[N-(2-{4-[4-({[(1S)-1-carboxi-2-({1-[3-(imidazol-2-ilamino)propil] (1H-indazol-5-il)}carbonilamino)etil]-amino}sulfonil)-3,5-dimetilfenoxi]butanoilamino}etil)carbamoil]propil} carbamoil)-3-carboxipropil]carbamoil)-4-(6-{2-[1,4,7,10-tetraaza-4,7,10-tris(carboximetil)ciclododecil]acetilamino}hexanoilamino)butanoico;
- \quad
- ácido (4S)-4-(N-{1-[N-(2-{4-[4-({[(1S)-1-carboxi-2-({1-({1-[3-(3,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-ilamino)propil](1H-indazol-5-il)}carbonilamino)-etil]amino}sulfonil)-3,5-dimetilfenoxi]butanoilamino}etil)carbamoil]-3-carboxipropil}carbamoil)-4-{2-[1,4,7,10-tetraaza-4,7,10-tris(carboxi-metil)ciclododecil]acetil-amino)butanoico;
- \quad
- ácido (4S)-4-(N-{1-[N-(2-{4-[4-({[(1S)-1-carboxi-2-({1-metil-3-3-(2,3,4,5,6-tetrahidropiridilamino)propil](1H-indazol-6-il)}carbonil-amino)etil]amino}sulfonil)-3,5-dimetilfenoxi]butanoilamino}etil)-carbamoil]-3-carboxipropil}carbamoil)-4-{2-[1,4,7,10-tetraaza-4,7,10-tris(carboximetil)ciclododecil]aceti-amino)butanoico;
- \quad
- ácido (4S)-4-(N-{(1S)-1-N-(2-{4-[4-(((1S)-1-carboxi-2-({1-[2-(2,3,4,5,6-tetrahidropiridilamino)etil](1H-indazol-5-il)}carbonilamino)-etil]amino}sulfonil)-3,5-dimetilfenoxi]butanoilamino}etil)carbamoil]-3-carboxipropil}carbamoil)-4-{2-(1,9,7,10-tetraaza-4,7,10-tris(carboxi-metil)ciclododecil]acetilamino]butanoico;
- \quad
- ácido (2S)-2-{[(2,6-dimetil-4-{3-[N-(2-{2-[1,4,7,10-tetraaza-4,7,10-tris-(carboximetil)ciclododecil]acetilamino}etil)carbamoil]propoxi}fenil)-sulfonil]amino}-3-({2-[2-(2,3,4,5,6-tetrahidropiridilamino)etil](2-hidro-1H-indazol-5-il)}carbonilamino)propanoico;
- \quad
- ácido (4S)-4-N-[(1S)-1-(N-{2-[({4-[4-({[(1S)-1-carboxi-2-({1-[2-(2,3,4,5,6-tetrahidropiridilamino)etil] (1H-indazol-5-il)}carbonilamino)-etil]amino}sulfonil)fenil]fenil)sulfonil)amino]etil}carbamoil)-3-carboxi-propil]carbamoil}-4-{2-(1,4,7,10-tetraaza-4,7,10-tris(carboximetil)-ciclododecil]acetilamino}butanoico;
- \quad
- ácido (4S)-4-{N-[(1S)-1-(N-{2-[({4-[4-(({(1S)-1-carboxi-2-({1-[3-(3,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-ilamino)propil](1H-indazol-5-il)}carbonil-amino)etil]amino}sulfonil)fenil]fenil}sulfonil)amino]etil}carbamoil)-3-carboxipropil]carbamoil]-4-{2-(1,4,7,10-tetraaza-4,7,10-tris(carboxi-metil)ciclododecil]acetilamino)butanoico;
- \quad
- ácido (2S)-3-({3-[(imidazol-2-ilamino)metil]-1-metil(1H)-indazol-6-il)}carbonilamino)-2-({[4-(4-{[(2-(2-[1,4,7,10-tetraaza-9,7,10-tris-(carboximetil)ciclododecil]acetilamino)etil)amino]sulfonil}fenil)fenil]-sulfonil}amino)propanoico;
- \quad
- ácido 3-((7-(3-[(6-{[(1E)-1-aza-2-(2-sulfofenil)vinil]amino)(3-piridil)-carbonilamino]propoxi)-1-[3-(imidazol-2-ilamino)propil](1H-indazol-5-il))-carbonilamino](2S)-2-{(2,4,6-trimetilfenil)sulfonil]amino}-propanoico, y
- \quad
- ácido 3-{[1-[3-(imidazol-2-ilamino)propil]-7-(3-{2-[1,4,7,10-tetraaza-9,7,10-tris(carboximetil)ciclododecil]-acetilamino)propoxi)(1H)-indazol-5-il)carbonilamino}-2-{[(2,4,6-trimetilfenil)sulfonil]amino}-propanoico;
o una forma de sus sales
farmacéuticamente
aceptable.
Los compuestos de la presente invención son
útiles en kits de diagnóstico para la preparación de
radiomedicamentos útiles como agentes para obtener imágenes de
cánceres o agentes para obtener imágenes de nuevos vasos sanguíneos.
Los kits diagnósticos comprenden uno o varios viales que contienen
la formulación estéril no pirogénica que comprende una cantidad
predeterminada de un reactivo de la presente invención y,
opcionalmente, otros componentes tales como uno o dos ligandos
auxiliares, agentes reductores, ligandos de transferencia, tampones,
coadyuvantes de liofilización y coadyuvantes de estabilización,
coadyuvantes de solubilización y bacteriostatos. La inclusión de un
componente o varios en la formulación frecuentemente mejorará la
facilidad de síntesis del radiomedicamento por el médico usuario
final, la facilidad de fabricar el kit, la vida hasta caducidad del
kit o la estabilidad durante la vida hasta caducidad de los
radiomedicamentos. Se requiere la inclusión de uno o varios ligandos
auxiliares para kits diagnósticos que comprenden un reactivo que
comprende una hidrazina o resto que fija hidrazina. El vial o los
varios viales que contienen la totalidad o parte de la formulación
pueden estar independientemente en forma de una solución estéril o
un sólido liofilizado.
Otro aspecto es el de los kits de diagnóstico
para la preparación de radiomedicamentos útiles como agentes para
obtener imágenes del cáncer. Los kits diagnósticos comprenden uno o
varios viales que contienen la formulación estéril no pirogénica
que comprende una cantidad predeterminada de un reactivo de la
presente invención y, opcionalmente, otros componentes tales como
uno o dos ligandos auxiliares, agentes reductores, ligandos de
transferencia, tampones, coadyuvantes de liofilización y
coadyuvantes de estabilización, coadyuvantes de solubilización y
bacteriostatos. La inclusión de un componente o varios en la
formulación frecuentemente mejorará la facilidad de síntesis del
radiomedicamento por el médico usuario final, la facilidad de
fabricar el kit, la vida hasta caducidad del kit o la estabilidad
durante la vida hasta caducidad de los radiomedicamentos. Se
requiere la inclusión de uno o varios ligandos auxiliares para kits
diagnósticos que comprenden un reactivo que comprende una hidrazina
o resto que fija hidrazina. El vial o los varios viales que
contienen la totalidad o parte de la formulación pueden estar
independientemente en forma de una solución estéril o un sólido
liofilizado.
Los compuestos de la presente invención también
son útiles en un procedimiento de obtención de imágenes de cáncer
en un paciente, que implica: (1) sintetizar un radiomedicamento
diagnóstico de la presente invención usando un reactivo de la
presente invención capaz de localizarse en tumores; (2) administrar
a un paciente por inyección o infusión el mencionado
radiomedicamento; (3) obtener imágenes del paciente usando
centelleografía gamma planar o SPECT, o tomografía de emisión de
positrones.
Otro aspecto contempla un procedimiento de
obtención de imágenes de cánceres en un paciente, que implica: (1)
administrar a un paciente por inyección o infusión un
radiomedicamento paramagnético de la presente invención capaz de
localizarse en tumores y (2) obtener imágenes del paciente usando
resonancia magnética.
Otro aspecto contempla un procedimiento de
obtención de imágenes de cánceres en un paciente, que implica: (1)
administrar a un paciente por inyección o infusión un agente de
contraste de rayos X de la presente invención capaz de localizarse
en tumores y (2) obtener imágenes del paciente usando tomografía
computerizada de rayos X.
Otro aspecto contempla un procedimiento de
obtención de imágenes de cánceres en un paciente, que implica: (1)
administrar a un paciente por inyección o infusión un agente de
contraste para ultrasonidos de la presente invención capaz de
localizarse en tumores y (2) obtener imágenes del paciente usando
sonografía.
Otro aspecto contempla un procedimiento para
tratar el cáncer en un paciente, que implica: (1) administrar a un
paciente por inyección o infusión un radiomedicamento terapéutico de
la presente invención capaz de localizarse en tumores.
Los compuestos descritos en esta memoria pueden
tener centros asimétricos. A no se que se indique lo contrario, en
la presente invención se incluyen todas las formas quirales,
diastereómeras y racémicas. También pueden estar presentes en los
compuestos descritos muchas formas geométricamente isómeras de
olefinas, dobles enlaces C=N, etc., y en la invención se contemplan
todos esos isómeros estables. Se apreciará que compuestos de la
presente invención contienen átomos de carbono sustituidos
asimétricamente y se pueden aislar en formas ópticamente activas o
racémicas. Es bien conocido en la técnica cómo preparar formas
ópticamente activas, tales como mediante resolución de formas
racémicas o mediante síntesis a partir de materiales ópticamente
activos. Se sabe que se presentan dos isómeros conocidos (cis y
trans) del enlace peptídico; ambas pueden estar también presentes
en los compuestos descritos en esta memoria y en la presente
invención se contemplan todos esos isómeros estables. Los isómeros
D y L de un aminoácido particular se designan en esta memoria usando
la abreviatura convencional de la 3ª letra del aminoácido, como se
indica en los ejemplos siguientes: D-Leu o
L-Leu.
Cuando cualquier variable se presenta más de una
vez en cualquier sustituyente o en cualquier fórmula, su definición
en cada aparición es independiente de su definición para cualquier
otro caso. Así por ejemplo, si un grupo está sustituido con
0-2 R^{52}, tal grupo puede estar opcionalmente
sustituido con hasta dos R^{52}, y R^{52} se selecciona
independientemente en cada aparición entre la lista definida de
posibles R^{52}. También, a modo de ejemplo, para el grupo
-N(R^{53})_{2}, cada uno de los dos
sustituyentes R^{53} sobre N se selecciona independientemente
entre la lista definida de posibles R^{53}. Las combinaciones de
sustituyentes y/u otras variables son sólo permisibles si tales
combinaciones dan por resultado compuestos estables. Cuando se ve
que un enlace con un sustituyente cruza el enlace que conecta dos
átomos de un anillo, el sustituyente se puede unir a cualquier
átomo sobre el anillo.
El término "no peptídico" significa
preferiblemente menos de tres enlaces amida en el núcleo del
espinazo del resto que apunta a la diana o, preferiblemente, menos
de tres aminoácidos o miméticos de aminoácidos en el resto que
apunta a la diana.
El término "metalomedicamento" significa un
medicamento que comprende un metal. El metal es la causa de la
señal que se puede registrar en aplicaciones diagnósticas y la
fuente de radiación citotóxica en aplicaciones terapéuticas. Los
radiomedicamentos son metalomedicamentos en los que el metal es un
isótopo radiactivo.
Por "reactivo" se entiende un compuesto de
la presente invención capaz de transformarse directamente en un
metalomedicamento de esta invención. Los reactivos se pueden usar
directamente para la preparación de los metalomedicamentos de esta
invención o pueden ser un componente en un kit de esta
invención:
El término "agente de unión" significa un
metalomedicamento de esta invención que tiene afinidad a un receptor
de la vitronectina y que es capaz de unirse a él. Los agentes de
unión de esta invención tienen una Ki < 1000 nM.
Por "compuesto estable" o "estructura
estable" se entiende aquí un compuesto que es suficientemente
robusto para sobrevivir durante el aislamiento en un grado de
pureza útil de la mezcla de reacción y la formulación para obtener
un agente farmacéutico eficaz.
El término "sustituido", tal como se usa en
este documento, significa que uno o más hidrógenos sobre el átomo o
grupo designado se ha reemplazado con una selección del grupo
indicado, siempre que no se exceda la valencia normal del (los)
átomos(s) o grupo(s) designado(s) y de que la
sustitución de por resultado un compuesto estable. Cuando un
sustituyente es ceto (esto es, =O), se reemplazan 2 hidrógenos sobre
el átomo.
El término "enlace", tal como se usa aquí,
significa un enlace simple o doble.
El término "sal", tal como se usa en esta
memoria, significa lo definido en el CRC Handbook of Chemistry and
Physics, 65ª edición, CRC Press, Boca Raton, Fla., 1984, una
sustancia que da iones diferentes de iones hidrógeno o hidroxilo.
Tal como se usa en esta memoria, "sales farmacéuticamente
aceptables" se refiere a derivados de los compuestos descritos
modificados haciendolos sales de ácido o base. Ente los ejemplos de
sales farmacéuticamente aceptables están incluidas, no
limitativamente, sales de ácidos minerales u orgánicos de restos
básicos tales como aminas; sales de álcalis u orgánicas de restos
ácidos tales como ácidos carboxílicos, etc.
El término "farmacéuticamente aceptable" se
emplea en esta memoria para referirse a compuestos, materiales,
composiciones y/o formas de dosificación que, en el ámbito de un
criterio médico seguro, son adecuados para uso en contacto con los
tejidos de seres humenos y de animales sin una excesiva toxicidad,
irritación, respuesta alérgica u otro problema o complicación, con
una relación razonable de beneficio/riesgo.
El término "sales farmacéuticamente
aceptables", tal como se usa aquí, se refiere a derivados de los
compuestos descritos en los que el compuesto madre se modifica
haciendo sales de ácido o base de él. Ente los ejemplos de sales
farmacéuticamente aceptables están incluidas, no limitativamente,
sales de ácidos minerales u orgánicos de restos básicos tales como
aminas; sales de álcalis u orgánicas de restos ácidos tales como
ácidos carboxílicos, etc. El grupo de sales farmacéuticamente
aceptables incluye las sales no tóxicas convencionales o las sales
de amonio cuaternario del compuesto madre formadas, por ejemplo, a
partir de ácidos no tóxicos inorgánicos u orgánicos. Por ejemplo,
el grupo de tales sales no tóxicas convencionales incluye las sales
derivadas de ácidos inorgánicos tales como los ácidos clorhídrico,
bromhídrico, sulfúrico, sulfámico, fosfórico, nítrico, etc.; y el
de sales preparadas de ácidos orgánicos incluye las de los ácidos
acético, propiónico, succíniuco, glicólico, esteárico, láctico,
cítrico, ascórbico, pamoico, maleico, hidroximaleico, fenilacético,
glutámico, benzoico, salicílico, sulfanílico,
2-acetoxibenzoico, fumárico, toluenosulfónico,
metanosulfónico, etanodisulfónico, oxálico, isetiónico, etc.
Las sales farmacéuticamente aceptables de la
presente invención se pueden sintetizar a partir del correspondiente
compuesto madre que contiene un resto básico o ácido por
procedimientos convencionales. Por lo general, tales sales se
pueden preparar haciendo reaccionar las formas de ácido o base libre
de estos compuestos con una cantidad estequiométrica de la base o
ácido apropiado en agua o en un disolvente orgánico, o en una mezcla
de los dos; generalmente se prefieren medios no acuosos tales como
éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol o acetonitrilo. Se
encuentran listas de sales adecuadas en Remington's Pharmaceutical
Sciences, 17ª edición, Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985,
pág. 1418.
Tal como se usa aquí, "alquilo" se emplea
de manera que incluye grupos de hidrocarburo alifático saturado
tanto de cadena lineal como ramificada, que tienen el número
especificado de átomos de carbono, siendo ejemplos, metilo, etilo,
n-propilo, i-propilo,
n-butilo, i-butilo,
s-butilo, t-butilo, pentilo, hexilo,
heptilo, octilo, nonilo, decilo y otros; "cicloalquilo" o
"carbociclo" incluye grupos de anillo saturados y parcialmente
insaturados, que incluyen sistemas de anillo monocíclico, bicíclico
o policíclico tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo,
ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo y adamantilo;
"cicicloalquilo" o "bicíclico" incluye grupos de anillo
bicíclico saturado tales como [3.3.0]biciclooctano,
[4.3.0]biciclononano, [4.4.0]biciclodecano
(decalina), [2.2.2]biciclooctano, etc.
Tal como se usa aquí, el término "alqueno"
o "alquenilo" incluye cadenas de hidrocarburo que tienen el
número especificado de átomos de carbono de configuración lineal o
ramificada y uno o varios enlaces carbono-carbono
insaturados que se pueden presentar en cualquier punto estable a lo
largo de la cadena, tales como etenilo, propenilo, etc.
Tal como se usa aquí, el término "alquino"
o "alquinilo" incluye cadenas de hidrocarburo que tienen el
número especificado de átomos de carbono de configuración lineal o
ramificada y uno o varios enlaces triples
carbono-carbono insaturados que se pueden presentar
en cualquier punto estable a lo largo de la cadena, tales com
propargilo, etenilo, etc.
Tal como se usa aquí, el término "arilo" o
"resto aromático" significa fenilo o naftilo que, cuando están
sustituidos, la sustitución puede estar en cualquier posición.
Tal como se usa aquí, el término
"heterociclo" o"sistema heterocíclico" significa un anillo
herocíclico monocíclico o bicíclico de 5 a 7 miembros o un anillo
heterocíclico bicíclico de 7 a 10 miembros que está saturado,
parcialmente insaturado o insaturado (aromático) que está
constituido por átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos
seleccionados independientemente entre el grupo constituido por N,
O y S, y que incluye cualquier grupo bicíclico en el que cualquiera
de los anillos heterocíclicos antes mencionados está condensado a un
anillo de benceno. Opcionalmente, los heteroátomos de nitrógeno o
azufre pueden opcionalmente estar oxidados. El anillo heterocíclico
puede estar unido a su grupo pendiente en cualquier heteroátomo o
átomo de carbono que de por resultado una estructura estable. Los
anillos heterocíclicos descritos aquí pueden estar sustituidos sobre
un átomo de carbono o nitrógeno si el compuesto resultante es
estable. Si se indica específicamente, opcionalmente, un átomo de
nitrógeno del heterociclo puede estar cuaternizado. Se prefiere
que, cuando el número total de átomos de S y O del heterociclo es
de más de 1, estos heteroátomos no sean adyacentes entre sí. Se
prefiere que el número total de átomos de S y O del heterociclo no
sea superior a 1. Tal como se usa aquí, el término "sistema
heterocíclico aromático" significa un sistema estable de anillo
aromático heteroclico monocíclico de 5 a 7 miembros o bicíclico de
7 a 10 miembros que está constituido por átomos de carbono y por 1 a
4 heteroátomos seleccionados independientemente entre el grupo
constituido por N, O y S. Se prefiere que el número total de átomos
de S y O del heterociclo aromático no sea superior a 1.
Entre los ejemplos de heterociclos están
incluidos, no limitativamente, 1H-indazol,
2-pirrolidonilo,
2H,6H-1,5,2-ditiazinilo,
2H-pirrolilo, 3H-indolilo,
4-piperidonilo, 4aH-carbazol,
4H-quinozinilo,
6H-1,2,5-tiadiazinilo, acridinilo,
azocinilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, benzotiofuranilo,
benzotiofenilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzotriazolilo,
benzotetrazolilo, benzoisixazolilo, benzoisotiazolilo,
benzoimidazolinilo, carbazolilo, 4aH-cabazolilo,
\beta-carbolinilo, cromanilo, cromenilo,
cinolinilo, decahidroquinolinilo,
2H,6H-1,5,2-ditiazinilo,
dihidrofuro[2,3-b]tetrahidrofurano,
furanilo, furazanilo, imidazolidinilo, imidazolilo,
1H-indazolilo, indolenilo, indolinilo, indolizinilo,
indolilo, isobenzofuranilo, isocromanilo, isoindazolilo,
isoindolinilo, isoindolilo, isoquinolinilo, isotiazolilo,
isoxazolilo, morfolinilo, naftiridinilo, octahidroisoquinolinilo,
oxadiazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo,
1,2,4-oxadiazolilo,
1,2,5-oxadiazolilo,
1,3,4-oxadiazolilo, oxazolidinilo, oxazolilo,
oxazolidinilperimidinilo, fenantridinilo, fenantrolinilo,
fenarsazinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxatiinilo,
fenoxazinilo, ftalazinilo, piperazinilo, piperidinilo, pteridinilo,
piperidonilo, 4-piperodinilo, pteridinilo, purinilo,
piranilo, pirazinilo, pirazolidinilo, pìrazolinilo, pirazolilo,
piridazinilo, piridooxazol, piridoimidazol, piridopiridotiazol,
piridinilo, piridilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo,
pirrolilo, quinazolinilo, quinolinilo,
4H-quinozinilo, quinoxalinilo, quinuclidinilo,
carbolinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidroisoquinolinilo,
tetrahifdroquinolinilo,
6H-1,2,5-tiadiazinilo,
1,2,3-tiadi-azolilo,
1,2,4-tiadiazolilo,
1,2,5-tiadiazolilo,
1,3,4-tiadiazolilo, tiantrenilo, tiazolilo, tienilo,
tienotiazolilo,, tienooxazolilo, tienoimidazolilo, tiofenilo,
triazinilo, 1,2,3-triazolilo,
1,2,4-triazolilo, 1,2,5-triazolilo,
1,3,4-triazolilo, xantenilo. Entre los heterociclos
preferidos están incluidos no limitativamente, piridinilo,
furanilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, indolilo,
benzoimidazolilo, 1H-indazolilo, oxazolidinilo,
benzotriazolilo, benzoisoxazolilo, oxindolilo, benzoxazolinilo.
También están incluidos compurstos de anillo condensado y espiro
que contienen, por ejemplo, los heterociclos anteriores.
Tal como se usa aquí, el término
"alquilarilo" significa un grupo arilo que soporta un grupo
alquilo de 1 a 10 átomos de carbono; el término "arilalquilo"
significa un grupo alquilo que soporta un grupo arilo de 1 a 10
átomos de carbono; el término "arilalquilarilo" significa un
grupo arilo que soporta un grupo alquilo de 1 a 10 átomos de
carbono que soporta un grupo arilo; y el término
"heterocicloalquilo" significa un grupo alquilo de 1 a 10
átomos de carbono que presenta un heteriociclo.
Un "polialquilenglicol" es un
polietilenglicol, polipropilenglicol o polibutilenglicol que tiene
un peso molecular inferior a aproximadamente 5000, que termina en
un resto hidroxi o alquil éter.
Un "carbohidrato" es un aldehído, cetona,
alcohol o ácido polihidroxílico, o derivados de él, incluidos
polímeros suyos que tienen enlaces polímeros del tipo acetal.
Una "ciclodextrina" es un oligosacárido
cíclico. Entre los ejemplos de ciclodextrinas están, aunque no
únicamente, \alpha-ciclodextrina,
hidroxietil-\alpha-ciclodextrina,
hidroxipropil-\alpha-ciclodextrina,
\beta-ciclodextrina,
hidroxipropil-\beta-ciclodextrina,
carboxipropil-\beta-ciclodextrina,
dihidroxipropil-\beta-ciclodextrina,
hidroxietil-\beta-ciclodextrina,
2,6-di-O-metil-\beta-ciclodextrina,
\beta-ciclodextrina sulfatada,
\gamma-ciclodextrina,
hidroxipropil-\gamma-ciclodextrina,
dihidroxipropil-\gamma-ciclodextrina,
hidroxietil-\gamma-ciclodextrina
y \gamma-ciclodextrina sulfatada.
Tal como se usa en esta memoria, el término
"policarboxialquilo" significa un grupo alquilo que tiene entre
2 y aproximadamente 100 átomos de carbono y una pluralidad de
sustituyentes carboxilo; y el término "poliazaalquilo"
significa un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene entre 2 y
aproximadamente 100 átomos de carbono interrumpido o sustituido por
una pluralidad de grupos amina.
Un "agente reductor" es un compuesto que
reacciona con un radionúclido, que típicamente se obtiene como un
compuesto relativamente no reactivo, de alto estado de oxidación,
para rebajar su estado de oxidación por paso de electron(es)
al radionúclido, lo que hace que sea más reactivo. Entre los
ejemplos de agentes reductores útiles en la preparación de
radiomedicamentos y en kits diagnósticos útiles para la preparación
de los mencionados radiomedicamentos están incluidos, no
limitativamente, cloruro estannoso, fluoruro estannoso, ácido
formamidina-sulfínico, ácido ascórbico, cisteína,
fosfinas y sales cuprosas o ferrosas. Brodack y otros describen
otros agentes reductores en la solicitud de PCT 94/22496, que se
incorpora a esta memoria por referencia.
Un "ligando de transferencia" es un ligando
que forma un complejo intermedio con un ión metálico que es lo
suficientemente estable para prevenir reacciones secundarias no
deseadas pero lo suficientemente lábil para convertirse en un
metalomedicamento. La formación del complejo intermedio está
favorecida cinéticamente, mientras que la formación del
metalomedicamento está favorecida termodinánicamente. Entre los
ligandos de transferencia útiles en la preparación de
metalomedicamentos y en kits diagnósticos útiles para la preparación
de radiomedicamentos diagnósticos están incluidos, aunque no
limitativamente, gluconato, glucoheptonato, manitol, glucarato,
ácido
N,N,N',N'-etilen-diaminatetraacético,
pirofosfato y metilendifosfonato. En general, los ligandos de
transferencia comprenden átomos dadores de oxígeno o nitrógeno.
El término "átomo dador" se refiere al
átomo directamente unido a un metal por un enlace químico.
"Ligandos auxiliares" o "coligandos"
son ligandos que se incorporan en un radiomedicamento durante su
síntesis. Sirven para completar la esfera de coordinación del
radionúclido junto con el agente quelatante o la unidad de unión
del radionúclido del reactivo. Para radiomedicamentos que comprenden
un sistema binario de ligando, la esfera de coordinación del
radionúclido está compuesta por quelatantes o unidades de unión de
uno o más reactivos y uno o más ligandos auxiliares o coligandos,
siempre que haya un total de dos tipos de ligandos, quelatantes o
uniones de unión. Por ejemplo, un radiomedicamento que comprende un
agente quelatante o unidad de unión de un reactivo y dos de los
mismos ligandos auxiliares o coligandos y un radiomedicamento que
comprende dos agentes quelatantes o unidades de unión de uno o dos
reactivos y un ligando auxiliar o coligando se considera que ambos
comprenden un sistema binario de ligandos. Para radiomedicamentos
que comprenden un sistema ternario de ligandos, la esfera de
coordinación del radionúclido está compuesta por uno o más agentes
quelatantes o unidades de unión de uno o más reactivos o unidades
de unión de uno o más reactivos y uno o más tipos diferentes de
ligandos auxiliares o coligandos, siempre que haya un total de tres
tipos de ligandos quelatantes o unidades de unión. Por ejemplo, un
radiomedicamento que comprende un agente quelatante o unidad de
unión de un reactivo y dos ligandos auxiliares o coligandos
diferentes se considera que comprende un sistema ternario de
ligandos.
Los ligandos auxiliares o coligandos útiles en
la preparación de radiomedicamentos y en kits diagnósticos útiles
para la preparación de los mencionados radiomedicamentos comprenden
uno o más átomos dadores de oxígeno, nitrógeno, carbono, azufre,
fósforo, arsénico, selenio y teluro. Un ligando puede ser un ligando
de transferencia en la síntesis de un radiomedicamento y servir
también como ligando auxiliar o coligando en otro radiomedicamento.
El que se denomine un ligando de transferencia o ligando auxiliar o
coligando depende de si el ligando permanece en la esfera de
coordinación del radionúclido del radiomedicamento, lo que está
determinado por la química de coordinación del radionúclido y el
agente quelatante o la unidad de unión del reactivo o los
reactivos.
Un "quelatante" o "unidad de unión" es
el resto o grupo de un reactivo que se une a un ion metálico
mediante la formación de enlaces químicos con uno o más átomos
dadores.
El término "sitio de unión" significa el
sitio in vivo o in vitro que se une a una molécula
biológicamente activa.
Un "kit diagnóstico" o "kit" comprende
un conjunto de componentes, denominado formulación, en uno o más
viales que usa el usuario médico final en un montaje clínico o
farmacéutico para sintetizar radiomedicamentos diagnósticos. El kit
proporciona todos los componentes requeridos para sintetizar y usar
el radiomedicamento, excepto los que comúnmente son asequibles para
el usuario médico final, como puede ser agua o solución salina para
inyección, una solución del radionúclido, equipo para calentar el
kit durante la síntesis del radiomediamento, si se requiere, equipo
necesario para administrar el radiomedicamento al paciente, como
pueden ser jeringas y protección, y equipo para obtener
imágenes.
Los radiomedicamentos terapéuticos, medicamentos
agentes de contraste para rayos X, medicamentos agentes de
contraste para ultrasonidos y metalomedicamentos para imágenes de
resonancia magnética se proporcionan al usuario final en su forma
final en una formulación contenida en un vial, como un sólido
liofilizado o una solución acuosa. El usuario final reconstituye
con agua o solución salina el liofilizado y extrae la dosis del
paciente, o bien extrae la dosis de la formulación suministrada en
solución acuosa.
Un "coadyuvante de liofilización" es un
componente que tiene propiedades físicas favorables para
liofilización tales como la temperatura de transición vítrea, y se
añade a la formulación para mejorar las propiedades físicas de la
combinación de todos los componentes de la formulación para
liofilización.
Un "coadyuvante de estabilización" es un
componente que se añade al metalomedicamento o el kit diagnóstico
para estabilizar el metalomedicamento o para prolongar la vida hasta
caducidad del kit antes de su uso. Los coadyuvantes de
estabilización pueden ser agentes reductores o secuestradores de
radicales y pueden proporcionar una estabilidad mejorada por
reaccionar preferentemente con especies que degradan otros
componentes o el metalomedicamento.
Un "coadyuvante de solubilización" es un
componente que mejora la solubilidad de uno o varios otros
componentes en el medio requerido para la formulación.
Un "bacteriostato" es un componente que
inhibe el crecimiento de bacterias en una formulación durante su
almacenamiento antes del uso o después del uso de un kit para
sintetizar un radiomedicamento.
Se usan en la memoria las siguientes
abreviaturas:
- Acm
- acetamidometilo
- b-Ala, beta-Ala o bAla
- ácido 3-aminopropiónico
- ATA
- ácido 2-aminotiazol-5-acético o grupo 2-aminotiazol-5-acetilo
- Boc
- t-butoxicarbobenciloxi
- CBZ, Cbz o Z
- carbobenciloxi
- Cit
- citrulina
- Dap
- ácido 2,3-diaminopropiónico
- DCC
- diciclohexilcarbodiimida
- DIEA
- diisopropiletilamina
- DMAP
- 4-dimetilaminopiridina
- EOE
- etoxietilo
- HBTU
- hexafluorofosfato de 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,3,3,3-tetrametiluronio
- hycnic
- grupo boc-hidrazinonicotinilo o ácido 2-[[[5-(carbonil]-2-piridinil]hidrazono]metil]bencenosulfónico
- NMeArg o MeArg
- a-N-metilarginina
- NMeAsp
- ácido a-N-metilaspártico
- NMM
- n-metilmorfolina
- OcHex
- O-ciclohexilo
- OBzl
- O-bencilo
- oSu
- O-succinimidilo
- TBTU
- tetrafluoroborato de 2-(1-H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio
- THF
- tetrahidrofuranilo
- THP
- tetrahidropiranilo
- Tos
- tosilo
- Tr
- tritilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Se usan en esta memoria las siguientes
abreviaturas de tres letras de aminoácidos; no se usan las
abreviaturas convencionales de una letra.
- Ala
- alanina
- Arg
- arginina
- Asn
- asparagina
- Asp
- ácido aspártico
- Cys
- cisteína
- Gln
- glutamina
- Glu
- ácido glutámico
- Gly
- glicina
- His
- histidina
- Ile
- isloleucina
- Leu
- leucina
- Lys
- lisina
- Met
- metionina
- Nle
- norleucina
- Orn
- ornitina
- Phe
- fenilalanina
- Phg
- fenilglicina
- Pro
- prolina
- Sar
- sarcosina
- Ser
- serina
- Thr
- treonina
- Trp
- triptófano
- Tyr
- tirosina
- Val
- valina
Tal como se usa enesta memoria, el término
"burbujas" se refiere a vesículas que generalmente se
caracterizan por la presencia de una o varias membranas o paredes
que rodean un hueco interno que está lleno de gas o un precursor
suyo. Son ejemplos de burbujas, liposomas, micelas, etc.
Tal como se usa en esta memoria, el término
"lípido" se refiere a un compuesto anfipático sintético o
natural que comprende un componente hidrófilo y un componente
hidrófobo. Entre los lípidos están incluidos, por ejemplo, ácidos
grasos, grasas neutras, fosfátidos, glicolípidos, alcoholes
alifáticos y ceras, terpenos y esteroides.
Tal como se usa en esta memoria, el término
"composición lipídica" se refiere a una composición que
comprende un compuesto lípido. Entre los ejemplos de composiciones
lipídicas están incluidas suspensiones, emulsiones y composiciones
vesiculares.
Tal como se usa en esta memoria, "formulación
lipídica" se refiere a una composición que comprende un compuesto
lípido y un agente bioactivo.
Tal como se usa en esta memoria, el término
"vesícula" se refiere a una entidad esférica que se caracteriza
por la presencia de un hueco interno. Las vesículas preferidas se
formulan a partir de lípidos, incluidos los varios lípidos
descritos antes. En cualquier vesícula dada, los lípidos pueden
estar en forma de monocapas o bicapas. En el caso de más de una
monocapa o bicapa, por lo general, las monocapas o bicapas son
concéntricas. Entre las vesículas que se describen en esta memoria
están incluidas entidades generalmente denominadas liposomas,
micelas, burbujas, microburbujas, microesferas, etc. Así, los
lípidos se pueden usar en forma de vesícula monolaminar (que
comprende una monocapa o bicapa), una vesícula oligolaminar (que
comprende aproximadamente dos o tres monocapas o bicapas) o una
vesícula multilaminar (que comprende más de aproximadamente tres
monocapas o bicapas). El hueco interno de las vesículas puede
llenarse con un líquido, por ejemplo, un líquido acuoso, un gas, un
precursor de gas y/o un material sólido disuelto, incluido, por
ejemplo, un agente bioactivo si se desea.
Tal como se usa en esta memoria, el término
"composición vesicular" se refiere a una composición que se
formula a partir de lípidos y que comprende vesículas.
Tal como se usa en esta memoria, el término
"formulación de vesículas" se refiere a una composición que
comprende vesículas y un agente bioactivo.
Tal como se usa en esta memoria,
"liposomas" se refiere a un conjunto o agregado generalmente
esférico de compuestos anfipáticos, incluidos compuestos lipídicos,
típicamente en forma de una o más capas concéntricas, por ejemplo,
bicapas. También se denominan en esta memoria vesículas
lipídicas.
La angiogénesis es el proceso de formación de
nuevos vasos sanguíneos capilares a partir de la vasculatura
existente. Es un componente importante de una variedad de procesos
fisiológicos, que incluyen la ovulación, desarrollo embriónico,
curación de heridas y generación vascular secundaria en el
miocardio. También es clave para varias afecciones patológicas
tales como crecimiento de tumores y metástasis, retinopatía
diabética y degeneración macular. El proceso comienza con la
activación de células endoteliales vasculares existentes en
respuesta a una variedad de citoquinas y factores de crecimiento.
Las células endoteliales activadas secretan enzimas que degradan la
membrana de base de los vasos. Las células endoteliales proliferan
luego y migran a la matriz extracelular formando primeramente
túbulos y posteriormente nuevos vasos sanguíneos.
En condiciones normales, la proliferación de
células endoteliales es un proceso muy lento, pero su velocidad
aumenta durante un corto período de tiempo durante la embriogénesis,
la ovulación y la curación de heridas. Este aumento temporal de la
proliferación de células está gobernado por una combinación de
varios factores estimulantes del crecimiento y varios factores
supresores del crecimiento. En la angiogénesis patológica, este
equilibrio normal se interrumpe, lo que da por resultado un aumento
continuado de la proliferación de células endoteliales. Entre los
factores proangiogénicos que se han identificado están incluidos el
factor básico de crecimiento de fibroblastos (bFGF), la
angiogenina, TGF-alfa, TGF-beta y el
factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF), mientras que
el interferón-alfa, el
interferón-beta y la tromboespondina son ejemplos
de supresores de la angiogénesis.
Los factores angiogénicos interaccionan con
receptores de superficie de células endoteliales tales como los
receptores tirosinaquinasas EGFR, FGFR, PDGFR,
Flk-1/KDR, Flt-1, Tek, Tie,
naurofilina-1, endoglina, endosialina y Axl. Los
receptores Flk-1/KDR, neuropilina-1
y Flt-1 reconocen VEGF y estas interacciones
desempeñan papeles clave en la angiogénesis inducida por VEGF. La
subfamilia Tie de receptores tirosinaquinasasse expresan también
predominantemente durante la formación de vasos sanguíneos.
La proliferación y migración de células
endoteliales en la matiz extracelular está mediada por interacción
con una variedad de moléculas de adhesión de células. Las integrinas
son una familia diversa de receptores de superficie de células
heterodímeras por las que las células endoteliales se unen a a
matriz extracelular entre sí y a otras células. La angiogénesis
inducida por bFGF o TNF-alfa depende de la agencia
de la integrina avb3, mientras que la angiogénesis inducida por
VEGF depende de la integrina avb5 (Cheresh y otros, Science, 1995,
270, 1500-2). La inducción de la expresión de las
integrinas a1b1 y a2bl sobre la superficie de células endoteliales
es otro mecanismo importante por el que VEGF promueve la
angiogénesis (Senger y otros, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1997, 94,
13612-7).
Los medicamentos de la presente invención
comprenden un resto no peptídico que apunta a la diana para el
receptor de la vitronectina que se expresa o regula por incremento
en la vasculatura tumoral angiogénica.
Los agentes de contraste de ultrasonidos de la
presente invención comprenden una pluralidad de restos que apuntan
a la diana de receptor de la nitrovectina unido o incorporado en una
microburbuja de un gas biocompatible, un vehículo líquido y una
microesfera de tensiactivo, que además comprende un opcional resto
de unión, L_{n}, entre los restos que apuntan a la diana y la
microburbuja. En este contexto, el término vehículo líquido
significa solución acuosa y el término tensioactivo significa
cualquier material anfífilo que produce una reducción de la tensión
interfacial en una solución. En el documento EP0727225A2, que se
incorpora aquí por referencia, se describe una lista de
tensioactivos adecuados para formar microesferas. El término
microesfera de tensioactivo incluye nanoesferas, liposomas,
vesículas, etc. El gas biocompatible puede ser aire o un
fluorocarburo tal como perfluoroalcano C_{3-5},
que proporcione la diferencia de ecogenia y, así, el contraste en la
imagen de ultrasonidos. El gas está encapsulado o contenido en la
microesfera a la que está unido el grupo que dirige la sangre,
opcionalmente mediante un grupo conector. La unión puede ser
covalente o por fuerzas de van der Waals. Entre los ejemplos
específicos de tales agentes de contraste están incluidos
perfluorocarburos encapsulados por lípidos con una pluralidad de
péptidos, polipéptidos o miméticos de péptidos que se unen a
receptores de neovasculatura tumoral.
Los agentes de contraste para rayos X de la
presente invención comprenden uno o varios restos que apuntan como
diana al receptor de la vitronectina unidos a uno o más átomos que
absorben rayos X o "pesados" de número atómico 20 o mayor, que
además comprenden un resto de unión opcional, L_{n}, entre los
restos que apuntan a la diana y los átomos que absorben rayos X. El
átomo pesado frecuentemente usado en los agentes de contraste de
rayos X es yodo. Recientemente se han descrito agentes de contraste
de rayos X que comprenden quelatos y poliquelatos de metales
(Wallace, R., patente U.S. nº. 5.417.959) que comprenden una
pluralidad de iones de metales (Love, D., patente U.S. nº.
5.679.810). Más recientemente se han descrito complejos
multinucleares como agentes de contraste de rayos X (patente U.S.
nº. 5.804.161, documento de PCT WO 91/14460 y WO 92/17215).
Los agentes de contraste para MRI de la presente
invención comprenden uno o varios restos que apuntan como diana a
los receptores de la vitronectina unidos a uno o varios iones
metálicos paramagnéticos que además comprenden un resto opcional de
unión, L_{n}, entre los restos que apuntan a la diana y los iones
metálicos paramagnéticos. Los iones metálicos paramagnéticos están
presentes en forma de complejos de metales o partículas de óxidos
de metales. Las patentes U.S. nº. 5.412.148 y 5.760.191 describen
ejemplos de quelatantes para iones metálicos paramagnéticos para
uso en agentes de contraste de MRI. Las patentes U.S. nº. 5.801.228,
nº. 5.567.411 y nº. 5.281.704 describen ejemplos de agentes
poliquelatantes útiles para complejar más de un ion metálico
paramagnético para uso en agentes de contraste para MRI. La patente
U.S. nº. 5.520.904 describe composiciones en partículas que
comprenden iones metálicos paramagnéticos para uso como agentes de
contrate para MRI.
Los medicamentos de la presente invención tienen
las fórmulas
(Q)_{d}-L_{n}-(C_{h}-X),
(Q)_{d}-L_{n}-(C_{h}-X^{1})_{d'},
(Q)_{d}-L_{n}-(X^{2})_{d''},
\hskip0.3cmy
\hskip0.3cm(Q)_{d}-L_{n}-(X^{3}),
en las que Q representa un no
péptido que se une a un receptor expresado en la vasculatura tumoral
angiogénica, d es 1-10, L_{n} representa un
opcional grupo conector, C_{h} representa un agente quelatante de
metales o resto de unión, X representa un radioisótopo, X^{1}
representa un ion metálico paramagnético, X^{2} representa un ion
metálico paramagnético o un átomo pesado que contiene partículas
sólidas insolubles, d'' es 1-100 y X^{3}
representa una microesfera de tensioactivo de un gas ecogénico. La
interacción de las secuencias de reconocimiento no peptídicas de la
porción de unión del receptor de la vitronectina de los medicamentos
con el receptor av\beta3 da por resultado la localización de los
medicamentos en la vasculatura tumoral angiogénica que expresa el
receptor
av\beta3.
Los medicamentos de la presente invención se
pueden sintetizar según varios enfoques. Un enfoque implica la
síntesis del resto no peptídico que apunta a la diana, Q, y la unión
directa a uno o más restos Q a uno o más agentes quelatantes,
C_{h}, o a un ion metálico paramagnético o un átomo pesado que
contiene partículas sólidas, o a una microburbuja de gas ecogénico.
Otro enfoque implica la unión de uno o más restos Q al grupo
conector, L_{n}, que luego se une a uno o varios agentes
quelatantes de metales o restos de unión, C_{h}, o a un ion
metálico paramagnético o un átomo pesado que contiene partículas
sólidas, o a una microburbuja de gas ecogénico. Otro enfoque
implica la síntesis de un no péptido, Q, que presenta un fragmento
del grupo conector, L_{n}, uno o más de los cuales están unidos
al fragmento restante del grupo conector y luego a uno o varios
quelatantes de metales o restos de unión, C_{h}, o a un ion
metálico paramagnético o un átomo pesado que contiene partículas
sólidas, o a una microburbuja que contiene un gas ecogénico.
Se pueden sintetizar restos no peptídicos de
unión a la vitronectina, Q, que opcionalmente presentan un grupo de
unión, Q, o un fragmento del grupo conector, usando procedimientos
de síntesis conocidos por los expertos en la técnica. Entre los
ejemplos preferidos están, aunque no únicamente, los que se
describen seguidamente.
La unión de grupos de unión, L_{n}, a los no
péptidos, Q; los agentes quelatantes o unidades de unión C_{h}, a
los no péptidos, Q, o a los grupos de unión, L_{n}; y los no
péptidos, que presentan un fragmento del grupo conector a la
porción restante del grupo conector, en combinación formando el
resto (Q)_{d}-L_{n} y luego al resto Ch,
se pueden realizar por procedimientos estándar. Entre éstos están
incluidos, aunque no únicamente, amidación, esterificación,
alquilación y la formación de ureas o tioureas. Se pueden encontrar
procedimientos para realizar estas uniones en Bioconjugate
Chemistry, 1992, 3(1), por Brinkley, M.
Para unir los no péptidos, Q, a iones metálicos
paramagnéticos o átomos pesados que contienen partículas sólidas,
X^{2}, un experto en la técnica de la modificación de la
superficie de partículas sólidas puede usar varios procedimientos.
En general, el resto Q que apunta a la diana o la combinación
(Q)_{d}L_{n} se fija al grupo de acoplamiento que
reacciona con un constituyente de la superficie de la partícula
sólida. Los grupos de acoplamiento pueden ser cualesquiera de
varios silanos que reaccionan con grupos hidroxilo sobre la
superficie de la partícula sólida, como se describe en la solicitud
de patente de EEUU nº serial 09/356.178, en tramitación con la
presente, y también pueden incluir polifosfonatos, policarboxilatos,
polifosfatos o mezclas de ellos que se acoplan con la superficie de
las partículas sólidas, como se describe en la patente U.S. nº.
5.520.904.
Para fijar los no péptidos, Q, a la microesfera
de tensioactivo, X^{3}, se pueden usar varios esquemas de
reacción. Éstos se ilustran en los esquemas de reacción siguientes,
en los que S_{f} representa un resto de tensioactivo que forma la
microesfera de tensioactivo.
\vskip1.000000\baselineskip
- S_{f}-C(=O)-Y +
Q-NH_{2} o
\hskip0.3cm
\rightvector
\hskip0.3cm
S_{f}-C(=O)-NH-Q
- Q-OH o S_{f}-C(=O)-O-Q
Y es un grupo pendiente o éster activo
\vskip1.000000\baselineskip
- S_{f}-SH + Q-SH
\hskip0.3cm
\rightvector
\hskip0.3cm
S_{f}-S-S-Q
\vskip1.000000\baselineskip
- S_{f}-S(=O)_{2}-Y
+ Q-NH_{2}
\hskip0.3cm
\rightvector
\hskip0.3cm
S_{f}-S(=O)_{2}-NH-Q
\vskip1.000000\baselineskip
- S_{f}-CHO +
Q-NH_{2}
\hskip0.3cm
\rightvector
\hskip0.3cm
S_{f}-NH-Q.
En estos esquemas de reacción, los sustituyentes
S_{f} y Q también puede invertirse.
El grupo conector L_{n} puede desempeñar
varios papeles. Primero, proporciona un grupo espaciador entre el
agente quelatante de metales o el resto de unión, C_{h}, el ion
metálico paramagnético o el átomo pesado que contiene partícula
sólida, X^{2}, y la microesfera de tensioactivo, X^{3}, y uno o
más de los no péptidos, Q, para minimizar la posibilidad de que los
restos C_{h}-X, C_{h}-X^{1},
X^{2} y X^{3} interfieran con la interacción de las secuencias
de reconocimiento de Q con los receptores de la vasculatura tumoral
angiogénica. La necesidad de incorporar un grupo conector en un
reactivo depende de la indentidad de Q, C_{h}-X,
C_{h}-X^{1}, X^{2} y X^{3}. Si Q,
C_{h}-X, C_{h}-X^{1}, X^{2}
y X^{3} no se pueden unir a Q sin disminuir sustancialmente su
afinidad para los receptores, se usa un grupo conector. Un grupo
conector también proporciona un medio para unir independientemente
múltiples no péptidos, Q, a un grupo que está fijado a
C_{h}-X, C_{h}-X^{1}, X^{2}
o X^{3}.
El grupo conector proporciona también un medio
para incorporar un modificador farmacocinético en los medicamentos
de la presente invención. El modificador farmacocinético sirve para
dirigir la biodistribución de medicamentos inyectados de otra
manera a la de la interacción de los rsetos que apuntan a la diana,
Q, con los receptores de la vitronectina expresados en la
vasculatura de un tumor. Como modificadores farmacocinéticos pueden
actuar una amplia variedad de grupos funcionales, incluidos, entre
otros, carbohidratos, polialquilenglicoles, péptidos u otros
poliaminoácidos, y ciclodextrinas. Los modificadores se pueden usar
para aumentar o disminuir la hidrofilia y para aumentar o disminuir
la velocidad de depuración de la sangre. Los modificadores también
se pueden usar para dirigir la vía de eliminación de los
medicamentos. Los modificadores farmacocinéticos preferidos son los
conducen a una purificación de moderada o rápida de la sangre y a
una excreción renal intensificada.
El agente quelatante de metales o resto de
unión, C_{h}, se selecciona para formar complejos estables con el
ion metálico escogido para la aplicación particular. Los agentes
quelatantes o restos de unión para radiomedicamentos diagnósticos
se seleccionan para formar complejos estables con los radiosótopos
que tienen emisiones de rayos gamma o positrones que pueden obtener
imágenes, tales como ^{99m}Tc, ^{95}Tc, ^{111}In, ^{62}Cu,
^{60}Cu, ^{64}Cu, ^{67}Ga, ^{68}Ga, ^{86}Y.
Los agentes telatantes para isótopos de
tecnecio, cobre y galio se seleccionan entre diaminaditioles,
monoamina-monoamidatioles,
triamida-monotioles,
monoamina-diamida-monotioles,
diaminadioximas e hidrazinas. Generalmente, los agentes quelatantes
son tetradentados con átomos dadores seleccionados entre nitrógeno,
oxígeno y azufre. Los reactivos preferidos comprenden quelatantes
que tienen nitrógeno de amina y átomos dadores azufre de tiol y
unidades de unión de hidrazina. Los átomos de azufre de tiol y las
hidrazinas pueden presentar un grupo protector que se puede
desplazar antes de usar el reactivo para sintetizar un
radiomedicamento o, preferiblemente, in situ durante la
síntesis del radiomedicamento.
Entre los ejemplos de grupos protectores de tiol
están incluidos los que figuran en Protective Groups in Organic
Synthesis, John Wiley & Sons, New York (1991), cuya
descripción se incorpora a este documento por referencia. Se puede
usar cualquier grupo protector de tiol conocido en la técnica. Entre
los ejemplos de tales grupos protectores están incluidos, no
limitativamente, los siguientes: acetamidometilo, benzoamidometilo,
1-etoxietilo, benzoílo y trifenilmetilo.
Son ejemplos de grupos protectores de unidades
de unión de hidrazina, hidrazonas que pueden ser hidrazonas
aldehídicas o cetónicas que tienen sustituyentes seleccionados entre
hidrógeno, alquilo, arilo y heterociclo. Se describen hidrazonas
particularmente preferidas en la patente U.S. nº. 5.750.088.
La unidad de unión de hidrazina cuando se une a
un radionúclido metálico se denomina grupo hidrazido o diazenido y
actúa como punto de unión del radionúclido al resto del
radiomedicamento. Un grupo diazenido puede ser terminal (sólo un
átomo del grupo está unido al radionúclido) o quelatante. Con el fin
de tener un grupo diazenido quelatante, al menos otro átomo del
grupo debe estar también unido al radionúclido. Los átomos unidos al
metal se denominan átomos dadores.
Los agentes quelatantes para ^{111}In y
^{86}Y se seleccionan entre poliaminocarboxilatos cíclicos y
acíclicos tales como DTPA, DOTA, DO3A,
2-bencil-DOTA, ácido
alfa-(2-feniletil)1,4,7,10-tetraazaciclododecano-1-acético-4,7,10-tris(metilacético,
ácido
2-bencilciclohexildietilentriaminapentaacético,
2-bencil-6-metil-DTPA
y
6,6''-bis[N,N,N'',N''-tetra(carboximetil)aminometil)-4'-(3-amino-4-metoxifenil)-2,2':6',2''-terpiridina.
Los procedimientos para sintetizar estos agentes quelatantes que no
están disponibles comercialmente se pueden encontrar en las
publicaciones de Brechbiel, M. y Gansow, O., J. Chem. Soc. Perkin
Trans.1992, 1, 1175; Brechbiel, M y Gansow, O., Bioconjugate Chem.,
1991, 2, 187; Deshpande, S. y otros, J. Nucl. Med., 1990, 31, 473;
Kruper, J., patente U.S. nº. 5.064.956, y Toner, J., patente U.S.
nº. 4.859.777.
La esfera de coordinación del ion metálico
incluye todos .los ligandos o grupos unidos al metal. Para que un
radionúclido de un metal de transición sea estable, típicamente, el
número de coordinación es mayor que 4 o igual a 4 e inferior o
igual a 8; esto es, que haya de 4 a 8 átomos unidos al metal y se
dice que tiene una esfera de coordinación completa. El número de
coordinación requerido para un complejo de radionúclido estable
está determinado por la identidad del radionúclido, su estado de
oxidación y el tipo de átomos dadores. Si el agente quelatante o la
unidad de unión no proporcionan la totalidad de los átomos
necesarios para estabilizar el radionúclido metal por completar su
esfera de coordinación, la esfera de coordinación se completa con
átomos dadores de otros ligandos, denominados ligandos auxiliares o
coligandos, que también pueden ser terminales o quelatantes.
Como ligandos auxiliares o coligandos pueden
servir un gran número de ligandos, cuya elección está determinada
por una variedad de consideraciones tales como la facilidad de
síntesis del radiomedicamento, las propiedades químicas y físicas
del ligando auxiliar, la velocidad de formación, el rendimiento y el
número de formas isómeras de los radiomedicamentos resultantes, la
aptitud para administrar al paciente el mecionado ligando auxiliar
o coligando sin consecuencias fisiológicas adversas para el paciente
y la compatibilidad del ligando en una formulación de kit
liofilizada. La carga y lipofilia del ligando auxiliar afectará a la
carga y lipofilia de los medicamentos. Por ejemplo, el uso de
4,5-dihidroxi-1,3-bencenodisulfonato
da por resultado radiomedicamentos con dos grupos adicionales
aniónicos porque los grupos sulfonato serán aniónicos en condiciones
fisiológicas. El uso 3,4-hidroxipiridinonas
sustituidas con N-alquilo da por resultado
radiomedicamentos con grados variables de lipofilia dependiendo del
tamaño de los sustituyentes alquilo.
Los radiomedicamentos de tecnecio preferidos de
la presente invención comprenden una unidad de unión hidrazido o
diazenido y un ligando auxiliar, A_{L1}, o una unidad de unión y
dos tipos de ligandos auxiliares, A_{L1} y A_{L2}, o un
quelatante tetradentado qure comprende dos átomos de nitrógeno y dos
átomos de azufre. Los ligandos auxiliares A_{L1} comprenden dos o
más átomos dadores fuertes tales como oxígeno y nitrógeno de amina
(sp^{3} hibridizado). Los átomos dadores ocupan al menos dos de
los sitios de la esfera de coordinación del metal radionúclido; el
ligando auxiliar A_{L1} actúa como uno de los tres ligandos del
sistema de ligando ternario. El grupo de ejemplos de ligandos
auxiliares A_{L1} incluye, aunque no únicamente, ligandos
dioxígeno y aminocarboxilatos funcionalizados, Son asequibles de
fuentes comerciales un gran número de tales ligandos.
Los ligandos auxiliares de dioxígeno incluyen
los ligandos que coordinan el ion metálico a través de como mínimo
dos átomos de oxígeno dadores. Entre los ejemplos están incluidos,
aunque no limitativamente: glucoheptonato, gluconato,
2-hidroxiisobutirato, lactato, tartrato, manitol,
glucarato, maltol, ácido kójico, ácido
2,2-bis(hidroximetil)propiónico,
4,5-dihidroxi-1,3-bencenodisulfonato
o 1,2- o 3,4-hidroxipiridinonas
sustituidas o no sustituidas. (Los nombres de estos ligandos en
estos ejemplos se refieren a formas protonadas o no protonadas de
los ligandos).
Los aminocarboxilatos funcionalizados incluyen
ligandos que tienen una combinación de átomos dadores de nitrógeno
y oxígeno. Entre los ejemplos están incluidos, no limitativamente:
ácido iminodiacético, ácido 2,3-diaminopropiónico,
ácido nitrilotriacético, ácido
N,N'-etilendiaminadiacético, ácido
N,N,N''-etilendiaminatriacético, ácido
hidroxietiletilendiaminatriacético y
N,N'-etilendiamina
bis-hidroxifenilglicina. (Los nombres de estos
ligandos en estos ejemplos se refieren a formas protonadas o no
protonadas de los ligandos).
Bridger y otros describen en la patente U.S.
nº- 5.350.837 una serie de aminocarboxilatos
funcionalizados que dan unas velocidades mejoradas de formación de
proteínas modificadas hidrazino marcadas con tecnecio. Los autores
de esta invención han determinado que algunos de estos
aminocarboxilatos dan por resultado unos rendimientos mejorados de
los radiomedicamentos de la presente invención. Los
aminocarboxilatos funcionalizados preferidos como ligandos
auxiliares A_{L1} son los derivados de glicina; el más preferido
es tricina (tris(hidroximetil)metilglicina).
Los radiomedicamentos de tecnecio de la presente
invención más preferidos comprenden una unidad de unió hidrazido o
diazenido y dos tipos de ligandos auxiliares designados A_{L1} y
A_{L2} o un quelatante diaminoditiol. El segundo tipo de
Ligandos, A_{L2}, comprende uno o más átomos dadores blandos
seleccionados entre el grupo: fósforo de fosfina, arsénico de
arsina, nitrógeno de imina (sp2 hibridizado) y carbono (sp
hibridizado); átomos que tienen carácter p-ácido. Los ligandos
A_{L2} pueden ser monodentados, bidentados o tridentados; la
denticidad se define como el número de átomos dadores en el
ligando. Uno de los dos átomos dadores de un ligando bidentado y
uno de los tres átomos dadores de un ligando tridentado deben ser un
átomo dador blando. Los autores de la invención han descrito en la
patente U.S. nº. 5.744.120 y en la solicitud de patente europea
EP-A-0888130 que los
radiomedicamentos que comprenden uno o más ligandos auxiliares o
coligandos A_{L2} son comparativamente más estables que los
radiomedicamentos que no comprenden uno o varios ligandos A_{L2};
esto es, que tienen un número mínimo de formas isómeras, cuyas
proporciones relativas no cambian significativamente con el tiempo
y que permanecen sustancialmente intactos después de dilución.
Los ligando A_{L2} que comprenden átomos
dadores de fosfina y arsina son fosfinas trisustituidas, arsinas
trisustituidas, difosfinas tetrasustituidas y diarsinas
tetrasustituidas. Los ligandos A_{L2} que comprenden nitrógeno de
imina son heterociclos de 5 o 6 miembros, insaturados o aromáticos,
que contienen nitrógeno. Los ligandos que comprenden átomos dadores
de azufre (sp^{2} hibridizado) son tiocarbonilos que comprenden
el resto C=S. Los ligandos que comprenden átomos dadores de carbono
(sp hibridizado) son nitrilos que comprenden el resto CNR, en el
que R es un radical orgánico. Son asequibles de fuentes comerciales
un gran número de tales ligandos. Los isonitrilos se pueden
sintetizar como se describe en la patente europea 0107734 y en la
patente U.S. nº. 4.988.827, que se incorporan en esta memoria por
referencia.
Los ligandos A_{L2} preferidos son fosfinas
trisustituidas y heterociclos de 5 o 6 miembros, insaturados o
aromáticos. Los ligandos A_{L2} muy preferidos son fosfinas
trisustituidas y heterociclos insaturados de 5 miembros.
Los ligandos auxiliares A_{L2} se pueden
sustituir con grupos alquilo, arilo, alcoxi, heterociclo,
arilalquilo, alquilarilo y arilalquilarilo y pueden presentar o no
presentar grupos funcionales que comprenden heteroátomos tales como
oxígeno, nitrógeno, fósforo o azufre. Entre los ejemplos de tales
grupos funcionales están incluidos, pero no exclusivamente:
hidroxilo, carboxilo, carboxamido, nitro, éter, cetona, amino,
sulfonato, sulfonamida, fosfonato y fosfonamida. Los grupos
funcionales se pueden escoger para alterar la lipofilia y la
solubilidad en agua de los ligandos que pueden afectar a las
propiedades biológicas de los radiomedicamentos, como puede ser la
alteración de la distribución en tejidos no diana, células o fluidos
y el mecanismo y la velocidad de eliminación del cuerpo.
Los agentes quelatantes o restos de unión para
radiomedicamentos terapéuticos se seleccionan para formar complejos
estables con los isótopos radiactivos que tienen emisión de
partículas alfa, partículas beta, electrones de Auger o
Coster-Kronig, tales como ^{186}Re, ^{188}Re,
^{153}Sm, ^{166}Ho, ^{177}Lu, ^{149}Pm, ^{90}Y,
^{212}Bi, ^{103}Pd, ^{109}Pd, ^{159}Gd, ^{140}La,
^{198}Au, ^{199}Au, ^{169}Yb, ^{175}Yb, ^{165}Dy,
^{166}Dy, ^{67}Cu, ^{105}Rh, ^{111}Ag y ^{192}Ir. Los
agentes quelatantes para isótopos de renio, cobre, paladio,
platino, iridio, rodio, plata y oro se seleccionan entre
diaminaditioles, monoamina-monoamidaditioles,
triamida-monotioles,
monoamina-diamida-monotioles,
diaminadioximas e hidrazonas. Los agentes quelatantes para los
isótopos de itrio, bismuto y lantánidos se seleccionan entre
poliaminocarboxilatos cíclicos y acíclicos tales como DTPA, DOTA,
DO3A, ácido 2-bencil-DOTA,
alfa-(2-fenetil)1,4,7,10-tetraazaciclododecano-1-acético-4,7,10-tris(metilacético,
ácido
2-bencilciclohexildietilentriaminapentaacético,
2-bencil-6-metil-DTPA
y
6,6''-bis-[N,N,N'',N''-tetra(carboximetil)aminometil)-4'-(3-amino-4-metoxifenil)-2,2':6',2''-terpiridina.
Los quelatantes para agentes de contraste para
obtener imágenes por resonancia magnética se seleccionan para
formar complejos estables con iones metálicos paramagnéticos tales
como Gd(III), Dy(III), Fe(III) y Mn(II)
entre poliaminocarboxilatos cíclicos y acíclicos tales como DTPA,
DOTA, DO3A, 2-bencil-DOTA, ácido
alfa-(2-fenetil)1,4,7,10-tetraazaciclododecano-1-acético-4,7,10-tris(metilacético),
ácido
2-bencilciclohexildietilentriaminapentaacético,
2-bencil-6-metil-DTPA
y
6,6''-bis-[N,N,N'',N''-tetra(carboximetil)aminometil)-4'-(3-amino-4-metoxifenil)-2,2':6',2''-terpiridina.
Los radiomedicamentos de tecnecio y renio de la
presente invención que comprenden una unidad de unión hidrazido o
diazenido se pueden preparar fácilmente mezclando una sal de un
radionúclido, un reactivo de la presente invención, un ligando
auxiliar A_{L1}, un ligando auxiliar A_{L2} y un agente reductor
en una solución acuosa a temperaturas de 0 a 100ºC. Los
radiomedicamentos de tecnecio y renio de la presente invención que
comprenden un quelatante tetradentado que tiene dos átomos de
nitrógeno y dos átomos de azufre se pueden preparar fácilmente
mezclando una sal de un radionúclido, un reactivo de la presente
invención y un agente reductor en una solución acuosa a
temperaturas de 0 a 100ºC.
Cuando la unidad de unión del reactivo de la
presente invención está presente como grupo hidrazona, debe
convertirse primeramente en hidrazina, que puede ser protonada o no
protonada, antes de formar el complejo con el radionúclido
metálico. La conversión del grupo hidrazona en hidrazina se puede
realizar o bien antes de la reacción con el radionúclido, en cuyo
caso el radionúclido y el ligando auxiliar o coligando o los
ligandos auxiliares o coligandos no se combinan con el reactivo
sino con una forma hidrolizada del reactivo que porta el quelatante
o unidad de unión, o bien en presencia del radionúclido, en cuyo
caso el propio reactivo se combina con el radionúclido y el ligando
auxiliar o coligando, o los ligandos auxiliares o coligandos: en el
último caso, el pH de la mezcla de reacción debe ser neutro o
ácido.
Alternativamente, los radiomedicamentos de la
presente invención que comprenden una unidad de unión hidrazido o
diazenido se pueden preparar mezclando primeramente una sal de un
radionúclido, un ligando auxiliar A_{L1} y un agente reductor en
una solución acuosa a temperaturas de 0 a 100ºC para formar un
complejo intermedio de radionúclido con el ligando auxiliar
A_{L1} y añadiendo luego un reactivo de la presente invención y
un ligando auxilar A_{L2} y haciendo que la mezcla reaccione a
temperaturas de 0 a 100ºC.
Alternativamente, los radiomedicamentos de la
presente invención que comprenden una unidad de unión hidrazido o
diazenido se pueden preparar mezclando primeramente una sal de un
radionúclido, un ligando auxiliar A_{L1}, un reactivo de la
presente invención y un agente reductor en una solución acuosa a
temperaturas de 0 a 100ºC para formar un intermedio complejo de
radionúclido y añadiendo luego un ligando auxiliar A_{L2} y
haciendo reaccionar la mezcla a temperaturas de 0 a 100ºC.
Preferiblemente, los radionúclidos de tecnecio y
renio están en la forma química de pertecnetato o perrenato y un
catión farmacéuticamente aceptable. La forma de sal pertecnetato
preferiblemente es pertecnetato sódico, tal como la obtenida de
generadores comerciales de Tc-99m. La cantidad de
pernectetato usada para preparar los radiomedicamentos de la
presente invención puede variar de 0,1 mCi a 1 Ci o, más
preferiblemente, de 1 a 200 mCi.
La cantidad de reactivo de la presente invención
usada para preparar los radiomedicamentos de tecnecio y renio puede
variar de 0,01 \mug a 10 mg, más preferiblemente, de 0,5 \mug a
200 \mug. La cantidad a usar estará dictada por las cantidades de
otros reactivo y la identidad de los radiomedicamentos de la
presente invención.a preparar.
Las cantidades de los ligandos auxiliares
A_{L1} usadas pueden variar de 0,1 mg a 1g o, más preferiblemente,
de 1 mg a 100 mg. La cantidad exacta para un radiomedicamento
particular es función de la identidad de los radiomedicamentos de
la presente invención a preparar, el procedimiento usado y las
cantidades e identidades de los otros reactivos. Una cantidad
demasiado alta de A_{L1} dará por resultado la formación de
subproductos que comprenden A_{L1} marcado con tecnecio sin una
molécula biológicamente activa o subproductos que comprenden
moléculas marcadas con tecnecio con el ligando auxiliar A_{L1}
pero sin el ligando auxiliar A_{L2}. Una cantidad demasiado baja
de A_{L1} dará por resultado otros subproductos tales como
moléculas biológicamente activas marcadas con tecnecio con el
ligando auxiliar A_{L2} pero sin el ligando auxiliar A_{L1}, o
tecnecio hidrolizado o coloide de tecnecio.
Las cantidades de los ligandos auxiliares
A_{L2} usadas pueden variar de 0,001 mg a 1 g o, más
preferiblemente, de 0,01 mg a 10 mg. La cantidad exacta para un
radiomedicamento particular es función de la identidad de los
radiomedicamentos de la presente invención a preparar, el
procedimiento utilizado y las cantidades e identidades de los otros
reactivos. Una cantidad demasiado alta de A_{L2} dará por
resultado la formación de subproductos que comprenden A_{L2}
marcado con tecnecio sin una molécula biológicamente activa o
subproductos que contienen moléculas biológicamente activas
marcadas con tecnecio con el ligando auxiliar A_{L2} pero sin el
ligando auxiliar A_{L1}. Si el reactivo presenta uno o más
sustituyentes que comprenden un átomo dador blando, según lo
definido antes, se requiere al menos un exceso molar de 10 veces del
ligando auxiliar A_{L2} respecto al reactivo de fórmula 2 para
prevenir que el sustituyente interfiera con la coordinación del
ligando auxiliar A_{L2} al radionúclido metálico.
Entre los agentes reductores adecuados para la
síntesis de los readiomedicamentos de la presente invención están
incluidos sales estannosas, sales ditionito o bisulfito, sales
borohidruro, y ácido formamidinsulfínico, estando las sales en
cualquier forma farmacéuticamente aceptable. El agente reductor
preferido es una sal estannosa. La cantidad usada de un agente
reductor puede ser de 0,001 mg a 10 mg, más preferiblemente de 0,005
mg a 1 mg.
La estructura específica de un radiomedicamento
de la presente invención que comprende una unidad de unión
hidrazido o diazenido dependerá de la identidad de cualquier ligando
auxiliar A_{L1}, la identidad de cualquier ligando auxilioar
A_{L2} y la identidad del radionúclido. Los radiomedicamentos que
comprenden una unidad de unión hidrazido o diazenido sintetizados
usando concentraciones de reactivos <100 \mug/ml comprenderán
un grupo hidrazido o diazenido. Los sintetizados usando
concentraciones >1 mg/ml comprenderán dos grupos hidrazido o
diazenido de dos moléculas de reactivo. Para la mayoría de las
aplicaciones, sólo se puede inyectar una cantidad limitada de la
molécula biológicamente activa y no resultarán efectos secundarios
no deseados tales como toxicidad química, interferencia con un
proceso biológico o una biodistribución alterada del
radiomedicamento. Por tanto, los radiomedicamentos que requieren
concentraciones más altas de los reactivos que comprenden en parte
la molécula biológicamente activa, se habrán de diluir o purificar
después de la síntesis para evitar tales efectos secundarios.
Las identidades y cantidades de los ligendos
auxiliares A_{L1} y A_{L2} usadas determinarán los valores de
las variables y y z. Los valores de y y z pueden ser,
independientemente, un número entero de 1 a 2. En combinación, los
valores de y y z darán por resultado una esfera de
coordinación de tecnecio que está hecha de como mínimo 5 o y no más
de 7 átomos dadores. Para ligandos auxiliares monodentados A_{L2},
z puede ser un número entero de 1 a 2; para ligandos auxiliares
bidentados o tridentados A_{L2}, z es 1. La combinación preferida
de ligandos monodentados A_{L2} es y igual a 1 o 2 y z igual a 1.
La combinación preferida de ligandos bidentados o tridentados
A_{Lz} es y igual a 1 y z igual a 1.
Los radiomedicamentos de indio, cobre, galio,
plata, paladio, rodio, oro, platino, bismuto, itrio y lantánidos de
la presente invención se pueden preparar fácilmente mezclando una
sal de un radionúclido y un reactivo de la presente invención en
una solución acuosa a temperaturas de 0 a 100ºC. Típicamente, estos
radionúclidos se obtienen como solución acuosa diluida en un ácido
mineral tal como ácido clorhídrico, nítrico o sulfúrico. Los
radionúclidos se combinan con de uno a aproximadamente mil
equivalentes de los reactivos de la presente invención en solución
acuosa. Típicamente se usa un tampón para mantener el pH de la
mezcla de reacción entre 3 y 10.
Los metalomedicamentos de gadolinio, disprosio,
hierro y manganeso de la presente invención se pueden preparar
fácilmente mezclando una sal del ion metálico paramagnético y un
reactivo de la presente invención en una solución acuosa a entre 0
y 100ºC. Estos iones metálicos paramagnéticos típicamente se
obtienen como solución acuosa diluida en un ácido mineral tal como
ácido clorhídrico, nítrico o sulfúrico. Los iones metálicos
paramagnéticos se combinan con de uno a aproximadamente mil
equivalentes de los reactivos de la presente invención disueltos en
solución acuosa. Típicamente se usa un tampón para mantener el pH de
la mezcla de reacción entre 3 y 10.
El tiempo total de preparación variará
dependiendo de la identidad del ion metálico, las identidades y
cantidades de los reactivos y el procedimiento seguido para la
preparación. Las preparaciones pueden realizarse, con rendimientos
del radiomedicamento superiores a 80%, en 1 minuto, o su realización
puede requerir más tiempo. Si se necesitan o desean
metalomedicamentos de mayor pureza, los productos se pueden
purificar por cualquiera de las numerosas técnicas bien conocidas
por los expertos en la técnica, tales como cromatografía de
líquidos, extracción en fase sólida, extracción con disolventes,
diálisis o ultrafiltración.
Entre los tampones útiles en la preparación de
metalomedicamentos y en kits diagnósticos útiles para la preparación
de los radiomedicamentos mencionados están incluidos, no
limitativamente, los de fosfato, citrato, sulfosalicilato y
acetato. Se puede encontrar una lista más completa en la United
States Pharmacopeia.
Los coadyuvantes de liofilización útiles en la
preparación de kits diagnósticos útiles en las preparación de
radiomedicamentos incluyen, no limitativamente, mentol, lactosa,
sorbitol, dextrano, Ficoli y polivinilpirrolidona (PVP).
Entre los coadyuvantes de estabilización útiles
en la preparación de metalomedicamentos y en kits diagnósticos
útiles para la preparación de radiomedicamentos están incluidos, no
limitativamente, ácido ascórbico, cisteína, monotioglicerol,
bisulfito sódico, metabisulfito sódico, ácido gentísico e
inositol.
Entre los coadyuvantes de solubilización útiles
en la preparación de metalomedicamentos y en kits diagnósticos
útiles para la preparación de radiomedicamentos están incluidos, no
limitativamente, etanol, glicerina, poletilenglicol,
propilenglicol, monoestearato de polioxietilensorbitano, monooleato
de sorbitano, polisorbatos, copolímeros de bloque
poli(oxietilen)poli(oxipropilen)poli(oxietileno)
(Pluronics) y lecitina. Los coadyuvantes de solubilización
preferidos son polietilenglicol y Pluronics.
El grupo de bacteriostatos útiles en la
preparación de metalomedicamentos y en kits diagnósticos útiles para
la preparación de radiomedicamentos incluye, no limitativamente,
alcohol bencílico, cloruro de benzalconio, clorbutanol y metil,
propil o butil parabeno.
Un componente de un kit diagnóstico puede
desempeñar más de una función. Un agente reductor puede actuar
también como coadyuvante de estabilización; un tampón puede actuar
también como ligando de transferencia; un coadyuvante de
estabilización puede actuar también como ligando de transferencia,
ligando auxiliar o coligando, etc.
Los radiomedicamentos diagnósticos se
administran por inyección intravenosa, usualmente en solución
salina, a una dosis de 1 a 100 mCi por 70 kg de peso corporal o,
preferiblemente, a una dosis de 5 a 50 mCi. La obtención de
imágenes se realiza usando procedimientos conocidos.
Los radiomedicamentos terapéuticos se
administran por inyección intravenosa, usualmente en solución
salina, a una dosis de 0,1 a 100 mCi por 70 kg de peso corporal o,
preferiblemente, a una dosis de 0,5 a 5 mCi por 70 kg de peso
corporal.
Los agentes de contraste de la presente
invención para obtener imágenes por resonancia magnética se pueden
jusar de forma similar a otros agentes de MRI según lo descrito en
las patentes U.S. nº. 5.155.215 y nº. 5.087.440; y por Margerstadt
y otros, Magn. Reson. Med., 1986, 3, 808; Runge y otros, Radiology,
1988, 166, 835; y Bousquet y otros, Radiology, 1988, 166, 663.
Generalmente se administran al paciente intravenosamente soluciones
acuosas estériles de los agentes de contraste a dosis que varían de
0,01 a 1,0 mmol por kg de peso corporal.
Para uso como agentes de contraste para rayos X,
las composiciones de la presente invención generalmente deben tener
una concentración del átomo pesado de 1 mM a 5 mM, preferiblemente
de 0,1 M a 2 M. Típicamente, las dosis administradas por inyección
intravenosa varían de 0,5 mmol/kg a 1,5 mmol/kg, preferiblemente de
0,8 mmol/kg a 1,2 mmol/kg. La obtención de imágenes se realiza
usando técnicas conocidas, preferiblemente por tomografía
computerizada con rayos X.
Los agentes de contraste de esta invención para
ultrasonidos se administran por inyección intravenosa en una
cantidad de 10 a 30 \mul del gas ecogénico por kg de peso
corporal, o por infusión a una velocidad de aproximadamente 3
\mul/kg/min. La obtención de imágenes se realiza usando técnicas
de sonografía conocidas.
Otros rasgos de la invención se pondrán de
manifiesto en el transcurso de las descripciones siguientes de
realizaciones ejemplares que se dan para ilustrar la invención y que
no tienen la finalidad de limitarla.
Los materiales y procedimientos representativos
que se pueden usar en la preparación de los compuestos de la
invención se describen seguidamente.
El ácido
1-(3-((1-trifenilmetil)imidazol-2-il)amino)propil)-1H-indazol-5-carboxílico
se sintetizó como se describe en la patente U.S. nº. 5.760.028.
Todos los productos químicos y disolventes (calidad reactivo) se
usaron como los suministró el vendedor citado sin purificarlos
posteriormente. Los 1-butiloxicarbonil (Boc)
aminoácidos y otros aminoácidos de partida se pueden obtener
comercialmente de Bachem Inc., Bachem Biosciences Inc.
(Philadelphia, PA), Advanced Chem Tech (Lousville, KY), Peninsula
Laboratories (Belmont, CA) o Sigma (St. Louis). El ácido
Boc-L-cisteico, el éster de
N-hidroxifenilo del ácido
Boc-L-cisteico y el éster de
p-nitrofenilo del ácido
Boc-L-cisteico se prepararon según
se describe en Liebigs Ann. Chem. 1979, 776-783. El
hexafluorofosfato de
2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio
(HBTU) y el TBTU se compraron de Advanced Chem Tech.
N-metil-morfolina (NMM),
m-cresol, ácido
D-2-aminobutírico (Abu), cloruro de
trimetilacetilo, diisopropiletilamina (DIEA),
1,2,4-triazol, cloruro estannoso dihidratado,
hidrocloruro de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(EDC), trietilsilano (Et_{3}SiH) y la sal sódica de
tris(3-sulfonatofenil)fosfina (TPPTS)
se compraron de Aldrich Chemical Company. La sal disódica de
bis(3-sulfonatofenil)fenilfosfina
(TPPDS) se preparó por el procedimiento publicado (Kuntz, E.,
patente U.S. nº. 4.248.802). La sal monosódica de
bis(3-sulfonatofenil)fenilfosfina
(TPPMS) se compró de TCI Amerivca, Inc. La tricina se obtuvo de
Research Organics, Inc.. El pertecnetato de
Tecnecio-99m (^{99m}TcO_{4}^{-}) se obtuvo de
un generador Technelite® de ^{99}Mo/^{99m}Tc de DuPont Pharma.
El cloruro de In-111 (Indichlor®) se obtuvo de
Amersham Medi-Physics, Inc. El cloruro de
Sm-153 y el cloruro de Lutecio-177
se obtuvieron de University Missouri Research Reactor (MURR). El
cloruro de itrio-90 se obtuvo de Pacific Northwest
Research Laboratories. Dimetilformamida (DMF), acetato de etilo,
cloroformo (CHCl_{3}), metanol (MeOH), piridina y ácido
clorhídrico se obtuvieron de Baker. Se adquirieron de fuentes
comerciales acetonitrilo, diclorometano (DCM), ácido acético (HOAC),
ácido trifluoroacético (TFA), etil éter, trietilamina, acetona y
sulfato magnésico. El etanol absoluto se obtuvo de Quantum Chemiocal
Corporation. Se preparó
DOTA(OtBu)_{3}-OH como se describe o
se compró de Macrocyclics, Inc (Texas).
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A una solución de
Boc-Glu-OH (28,9 g, 117 mmol) en DMF
(500 ml) a temperatura ambiente y bajo nitrógeno, se añadió una
solución de 2,3,5,6-tetrafluorofenol (48,2 g, 290
mmol) en DMF (50 ml). Después de agitar durante 10 min, se añadió
EDC (55,6 g, 290 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante
aproximadamente 96 h. Se eliminaron los volátiles en vacío y el
residuo se trituró en HCl 0,1 N (750 ml). A esta mezcla se añadió
acetato de etilo (600 ml) y se separaron las capas. La capa acuosa
se sometió a extracción con acetato de etilo (3 x 500 ml) y se
combinaron todas las fracciones de acetato de etilo, la combinación
se lavó con agua (300 ml) y salmuera (300 ml), se secó (MgSO_{4})
y se concentró, obteniéndose un sólido pardo (62 g). El sólido pardo
se lavó con acetonitrilo, obteniéndose el compuesto del título
(45,5 g, 73%) en forma purificada.
ESMS: calculado para
C_{22}H_{17}F_{8}NO_{6} 543,09; hallado 566,0
[M+Na]^{+1}.
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Ejemplo
1
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Parte
A
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Una solución de
4,7,10-trioxa-1,13-tridecanodiamina
(158 ml, 0,72 mmol), TEA (16,7 ml, 0,12 mmol) y MeOH (300 ml) en
THF exento de peróxido (1.000 ml) se cargó en un matraz de 3 litros
de tres bocas provisto de agitador mecánico, termómetro y un embudo
de adición con tubo para nitrógeno. El embudo de adición se cargó
con una solución de cloroformiato de bencilo (17,1 ml, 0,12 mol) en
THF exento de peróxido (1.000 ml). El contenido del matraz se
enfrió por debajo de 5ºC. El contenido del embudo de adición se
añadió al matraz agitando rápidamente durante 4 h mientras que la
temperatura se mantenía por debajo de 5ºC. La solución se agitó
durante 30 min más y se concentró, obteniéndose un líquido espeso.
Este líquido se recogió en solución saturada de NaCl (1800 ml) y
solución acuosa al 10% de Na_{2}CO_{3} (200 ml) y se sometió a
extracción con éter (3 x 1000 ml). La combinación de los extractos
etéreos se lavó con solución saturada de NaCl (500 ml), se secó
(MgSO_{4}) y se concentró, obteniéndose un aceite amarillo pálido
(36,74 g). La cromatografía rápida sobre una columna de 7 x 29 cm
de gel de sílice (DCM/MeOH/TEA 20/15/0,5) dio el compuesto del
título como un líquido espeso incoloro (19,14 g, 45%). RMN ^{1}H
(CDCl_{3}): \delta 7,33-7,25 (m, 5H), 5,59 (s,
1H), 5,06 (s, 2H), 3,62-3,45 (m, 12H),
3,32-3,25 (m, 2H), 2,74 (t, J = 6,7 Hz), 1,75
(pent., J = 6,0 Hz, 2H), 1,67 (pent, J = 6,4 Hz, 2H), 1,33 (s, 2H).
MS: m/e 355,4 [M+H]. MS de alta resolución: calc. para
C_{18}H_{31}N_{2}O_{5} [M+H]: 355,2233; hallado: 355,
2222.
\newpage
Parte
B
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Se cargaron cloruro de
bifenil-4,4'-disulfonilo (2,64 g,
7,5 mmol, recristalizado recientemente en CHCl_{3}) y DCM (200
ml) en un matraz de 500 ml de tres bocas equipado con termómetro,
embudo de adición y tubo para nitrógeno. El embudo de adición se
cargó con una solución de
N-(3-(2-(2-(3-aminopropoxi)etoxi)etoxi)propil)-(fenilmetoxi)formamida
(1,77 g, 5,0 mmol) y DIEA (0,87 ml, 5,0 mmol) en DCM 40 ml). El
contenido del matraz se enfrió por debajo de 5ºC. El contenido del
embudo de adición se añadió al matraz agitando rápidamente durante 3
h mientras que la temperatura se mantenía por debajo de 5ºC. El
embudo de adición se cargó con una solución de éster metílico del
ácido
N-\beta-Boc-L-\alpha,\beta-diaminopropiónico
(2,55 g, 10 mmol) y DIEA (3,8 ml, 22 mmol) en DCM (25 ml). Esta
solución se añadió al matraz agitando a 5ºC durante 15 min, y se
agitó luego a temperatura ambiente durante 20 h. La solución de
reacción se lavó consecutivamente con HCl 0,1 N (100 ml) y agua (2
x 100 ml), se secó (MgSO_{4}) y se concentró, resultando un aceite
viscoso (5,79 g). La cromatografía rápida en columna de 5 x 21 cm
sobre gel de sílice (EtOAc/hexanos 85/15) y seguidamente con EtOAc
al 100%) dio un sólido amorfo incoloro. La recristalización en
tolueno (85 ml) dio el compuesto del título como un sólido incoloro
(2,52 g, 59%). p.f. 104,5-106,5ºC. RMN ^{1}H
(CDCl_{3}): 8,00-7,90 (m, 4H),
7,72-7,64 (m, 4H), 7,46-7,24 (m,
5H), 5,96-5,88 (m, 1H), 5,86-5,73
(m, 1H), 5,41 (s, 1H), 5,16-5,00 (m, 3H),
4,15-4,02 (m, 1H), 3,68-3,39 (m,
17H), 3,34-3,22 (m, 2H), 3,13-3,03
(m, 2H), 1,80-1,62 (m, 4H), 1,39 (s, 9H). RMN
^{13}C (CDCl_{3}): 170,2, 156,5, 156,1, 143,9, 143,0, 140,4,
139,4, 136,7, 128,0, 127,9, 127,8, 127,3, 80,1, 70,6, 70,5, 70,2,
70,1, 70,0, 69,6, 66,5, 56,1, 52,9, 43,2, 42,4, 39,3, 29,4, 28,5,
28,2. MS: m/e 868,3 [M+NH_{4}]. MS de alta resolución: calc. para
C_{39}H_{55}N_{4}O_{13}S_{2} [M+H]: 851,3207; hallado:
851,3226.
\vskip1.000000\baselineskip
Parte
C
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\vskip1.000000\baselineskip
El producto de la parte B (141 mg, 0,166 mmol)
se disolvió en TFA/DCM 25/75 (5 ml) y se dejó que reaccionara a
temperatura ambiente durante 15 min. Se concentró la solución,
obteniéndose un aceite viscoso de color ámbar. Este aceite se
disolvió en DMF anhidra (3 ml) y se trató con TEA hasta neutralidad
según papel medidor del pH. En un matraz separado, se disolvió en
DMF anhidro (3 ml) ácido
1-(3-((1-(trifenilmetil)imidazol-2-il)amino)propil)-1H-indazol-5-carboxílico
(76 mg, 0,141 mmol), TEA (0,059 ml, 0,422 mmol) y HBTU (63,9 mg,
0,169 mmol). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente
durante 5 min, y se combinó con solución en DMF de la desprotección
de TFA. La solución se concentró después de 2 h y se obtuvo un
aceite viscoso de color ámbar. El aceite se disolvió en EtOAc (175
ml) y se lavó consecutivamente con agua (50 ml), solución saturada
de NaHCO_{3} (25 ml) y solución saturada de NaCl (50 ml). Los
lavados acuosos combinados se sometieron a retroextracción con EtOAc
(50 ml). Las capas de EtOAc combinadas se secaron (MgSO_{4}) y la
combinación seca se concentró, obteniéndose un aceite viscoso de
color ámbar. La purificación por cromatografía rápida sobre columna
de sílice de 2 x 16 cm, usando gradiente en etapas de EtOAc/MeOH
(95/5, 93/7, 85/15) dio el compuesto del título como un sólido
amarillo pálido de aspecto de espuma (86 mg, 48%). MS: m/e 1273,4
[M+H]. MS de alta resolución: calc. para
C_{66}H_{73}N_{8}O_{13}S_{2} [M+H]: 1273,4738; hallado:
1273,4730.
\newpage
Parte
D
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\vskip1.000000\baselineskip
El producto de la parte C (200 mg, 0,159 mmol)
se hidrolizó en una mezcla de THF exento de peróxido (8,0 ml), LiOH
3 N (0,80 ml) y agua (1,20 ml). La mezcla se agitó a temperatura
ambiente bajo atmósfera de nitrógeno durante 3 h. Se eliminó el THF
a presión reducida y la solución amarilla resultante se diluyó con
agua (15 ml). El pH de la solución se ajustó a 5,0 y se sometió a
extracción con DCM (4 x 25 ml). Se combinaron los extractos en DCM
y la combinación se secó (MgSO_{4}) y se concentró, obteniéndose
el compuesto del título como un sólido amarillo (174 mg, 88%). MS:
m/e 1246,4 [M+H]. MS de alta resolución. Calculado para
C_{66}H_{72}N_{9}O_{12}S_{2} [M+H]: 1246,4741; hallado:
1246,4730.
\vskip1.000000\baselineskip
Parte
E
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El producto de la parte D anterior (154 mg,
0,124 mmol) se disolvió en TFA desgaseado (15 ml) y trietilsilano
(0,10 ml, 0,626 mmol) y se calentó a 70ºC bajo atmósfera de
nitrógeno durante 1,5 h. La solución se concentró y el sólido
oleoso resultante se disolvió en agua (75 ml) y se lavó con éter (2
x 20 ml). Los lavados etéreos combinados se sometieron a
retroextracción con agua (10 ml). Se combinaron las dos soluciones
acuosas y se liofilizó la combinación, obteniéndose el compuesto
del título como un sólido blancuzco higroscópico, (140 mg). MS: m/e
870,3 [M+H]. MS de alta resolución: calc. para
C_{39}H_{52}N_{9}O_{10}S_{2} [M+H]: 870,3278; hallado:
870,3301.
\vskip1.000000\baselineskip
Parte
F
El producto de la parte E (15 mg, 0,0137 mmol)
se disolvió en DMF anhidra (2,5 ml) y se trató con TEA hasta
basicidad según papel de pH. La solución se trató con ácido
2-(2-aza-2-((5-dioxopirrolidinil)carbonil)(2-piridil))amino)vinil)-bencenosulfónico
La DMF se eliminó en vacío y el aceite resultante se disolvió en
ACN al 50% y se purificó por HPLC preparativa en una columna
C-18 Vydac (22 x 250 mm) usando un gradiente de
2,52%/min de 0 a 63% de ACN que contenía 1% de TFA a un caudal de
20 ml/min. Se recogió el producto del pico principal que eluía a
21,9 min, obteniéndose un polvo incoloro (9,0 mg, 51%). MS: m/e
1173,4 [M+H]. MS de alta resolución; calc para
C_{52}H_{61}N_{12}O_{14}S_{3} [M+H]: 1173,3592; hallado:
1173,360.
\newpage
Ejemplo
2
Parte
A
El producto del Ejemplo 1, parte D (44 mg, 0,04
mmol) se disolvió en DMF anhidra y se basificó con TEA. La solución
se trató con éster de
bis-N-hidroxisuccinimda de
Boc-Glu-OH (7,9 mg, 0,018 mmol) y se
agitó a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno durante 18
h. La DMF se eliminó en vacío y el aceite resultante se disolvió en
ACN al 50% y se purificó por HPLC preparativa en una columna
C-18 Vydac (22 x 250 mm) usando un gradiente de
2,1%/min de 0 a 63% de ACN que contenía 0,1% de TFA a un caudal de
20 ml/min. Se recogió el pico que eluía a 21,1 ml y se liofilizó,
resultando el monómero ácido
2-((t-butoxi)carbonilamino)-4-(N-(3-(2-(2-(3-(((4-(4-(((1-carboxi-2-((1-(3-imidazol-2-ilamino)propil)(1H-indazol-5-il)carbonilamino)etil)amino)sulfonil)-fenil)fenil)sulfonil-amino)propoxi)etoxi)etoxi)propil)carbamoil)butanoico
como un sólido incoloro de una pureza de 82%. Una segunda
purificación por HPLC usando el procedimiento anterior dio monómero
100% puro (3,4 mg, 7,0%). MS: m/e 1099,5 [M+H], 550,5 [M+2H].
Se recogió el pico principal que eluía a 22,4
min y se liofilió, obteniéndose el compuesto del título como un
sólido incoloro (11 mg, 25%). MS: m/e 1952,1 [M+H], 976,9 [M+2H],
651,6 [M+3H]. MS de alta resolución: calc para
C_{88}H_{116}N_{19}O_{24}S_{4}: 1950,7323; hallado:
1950,7340.
Parte
B
El producto dímero de la Parte A anterior (11
mg, 0,0050 mmol) se disolvió en TFA desgaseado (2 ml) y se agitó a
temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno durante 15 min y se
concentró, resultando un aceite viscoso de color ámbar. Este aceite
se disolvió en DMF anhidra (2 ml) y se basificó con TEA. La solución
se trató con ácido
2-(2-aza-2-((5-((2,5-dioxopirrolidinil)carbonil)(2-piridil)-amino)vinil-bencenosulfónico
(0,024 mmol) y se agitó a temperatura ambiente bajo atmósfera de
nitrógeno durante 56 h. La DMF ser eliminó en vacío y el aceite
resultante se disolvió en ACN al 50% y se purificó por HPLC
preparativa en una columna C-18 Vydac (22 x 250 mm)
usando un gradiente a 2,1%/min de 0 a 63% de ACN que contenía 0,1%
de TFA a un caudal de 20 ml/min. Se recogió el pico principal que
eluía a 2'.7 min y se liofilizó, obteniéndose el compuesto del
título como un polvo incoloro (5 mg, 42%). MS: m/e 1077,6 [M+2H],
719,0 [M+3H]. MS de alta resolución: calc para
C_{96}H_{117}N_{22}O_{26}S_{5}: 2153,7112; hallado:
2153,7140.
Ejemplo
3
El producto monómero del Ejemplo 2, parte A (3,4
mg, 0,0031 mmol) se disolvió en TFA (1,5 ml) y se dejó que
reaccionara a temperatura ambiente durante 15, luego se concentró,
resultando un aceite viscoso de color ámbar. Este aceite se
disolvió en DMF anhidra (2 ml) y se basificó con TEA. Esta solución
se trató con ácido
2-(2-aza-2-((5-((2,5-dioxopirrolidinil)carbonil)(2-piridil))-amino)-vinil)bencenosulfónico
(5,3 mg, 0,012 mmol) y se agitó a temperatura ambiente bajo
atmósfera de nitrógeno durante 7 días. La DMF se eliminó en vacío y
el aceite resultante se disolvió en ACN al 50% y se purificó por
HPLC en una columna C-18 Vydac (22 x 250 cm) usando
un gradiente de 2,1%/min de 0 a 63% de ACN que contenía 01% de TFA a
un caudal de 20 ml/min. Se recogió el pico principal del producto
que eluía a 18,1 min y se liofilizó, obteniéndose el compuesto del
título como un polvo incoloro (1,8 mg, 41%). MS:m/e 1302,5 [M+H],
651,9 [M+2H]. MS de alta resolución: calc. para
C_{57}H_{68}N_{13}O_{17}S_{3} [M+H] 1302,4018; hallado:
1302,4030.
Ejemplo
4
Parte
A
Una solución de
(1,4,7,10-tetraaza-4,7-bis(((t-butil)oxicarbonil)metil)-ciclododecil)acetato
de t-butilo (0,922 g, 1,79 mmol), TEA (1,8 ml) y
bromoacetato de bencilo (0,86 ml, 5,37 mmol) en DMF anhidra (24 ml)
se agitó a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno durante
24 h. Se eliminó la DMF en vacío y el aceite resultante se disolvió
en EtOAc (300 ml). Esta solución se lavó consecutivamente con agua
(2 x 50 ml) y solución saturada de NaCl (50 ml), se secó
(MgSO_{4}) y se concentró, obteniéndose el compuesto del título
como un sólido amorfo (1,26 g). MS: m/e 663,5 [M+H].
Parte
B
El producto de la parte A (165 mg, 0,25 mmol) se
hidrógeno sobre Pd al 10% sobre carbón (50 mg) en EtOH (15 ml) a
413 kPa durante 24 h. Se eliminó el catalizador por filtración y se
lavó con EtOH. Se concentró el filtrado, obteniéndose el compuesto
del título como un sólido amorfo (134 mg, 94%). MS: m/e 573,5
[M+H].
Parte
C
Una solución de ácido
(2-(1,4,7,10-tetraaza-4,7,10-tris(((tbutil)-oxicarbonil)metil)ciclododecil)acético
(55 mg, 0,06 mmol), DIEA (0,063 ml, 0,36 mmol) y HBTU (17 mg, 0,045
mmol) en DMF anhidra (3 ml) se agitó bajo nitrógeno a temperatura
ambiente durante 15 min y se trató con el producto del Ejemplo 1,
parte E. Se continuó agitando durante 1 h y la DMF se eliminó en
vacío. El aceite de color ámbar resultante se disolvió en ACN al
10% y se purificó por HPLC preparativa en una columna
C-18 Vydac (22 x 250 mm) usando un gradiente de
2,1%/min de 0 a 63% de ACN que contenía 0,1% de TFA a un caudal de
20 ml/min. Se recogió el pico principal de producto que eluía a
23,0 min y se liofilizó, obteniéndose el compuesto del título como
un sólido higroscópico incoloro (22 mg, 37%). MS: m/e 1424,8 [M+H],
713,2 [M+2H].
Parte
D
El producto de la parte C (10 mg, 0,005 mmol) y
trietilsilano (0,10 ml) se disolvieron en TFA desgaseado (2,0 ml) y
se calentó a 50ºC bajo nitrógeno durante 1 h. La solución se
concentró en vacío y el sólido resultante se disolvió en ACN al 7%
y se purificó por HPLC preparativa en una columna
C-18 Vydac (22 x 250 mm) usando un gradiente de
1,5%/min de 0 a 45% de ACN que contenía 0,1% de TFA a un caudal de
20 ml/min. Se recogió el pico principal del producto que eluía a
19,3 min y se liofilizó, obteniéndose el compuesto del título como
un sólido incoloro (3,0 mg, 40%). MS: m/e 1256,5 [M+H], 629,0
[M+2H], 419,9 [M+3H].
\newpage
Seguidamente se describen los procedimientos de
HPLC utilizados en los Ejemplos 5 y 6:
- Instrumento:
- HP1050
- Columna:
- C-18 (Vydac (4,6 x 250 mm)
- Detector:
- Detector de conjunto de diodo
- Caudal:
- 1,0 ml/min
- Temp. de la columna:
- 50ºC
- Tamaño de la muestra.
- 15 ul
- Fase móvil:
- A: 0,1% de TFA en agua
- \quad
- B: 0,1% de TFA en ACN/agua (9:1)
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- Procedimiento A
\hskip0.15cm
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- Procedimiento B
\hskip0.15cm
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
5
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Parte
A
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió en
N,N-dimetilformamida (10 ml)
1-[3-[N-(-trifenilmetilimidazo-2-il)amino]propil]-5-carboindazol
(0,950 g, 1,80 mmol), HBTU (0,751 g, 1,98 mmol) y
3-amino-2(S)-(benciloxicarbonilamino)propionato
de metilo (0,624 g, 2,16 mmol). Se añadió diisopropiletilamina
(94,1 \mul, 5,40 mmol) y la mezcla de reacción se agitó bajo
nitrógeno durante 18 h. La mezcla de reacción se concentró luego en
alto vacío, resultando un aceite. El aceite se recogió en agua. La
capa acuosa se sometió a extracción con acetato de etilo. La capa
orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato magnésico, se
filtró y se concentró a pequeño volumen. El producto precipitó al
añadir hexano. El producto se filtró, se lavó con hexano y se secó
en alto vacío, obteniéndose 1,6128 g (117%) de producto. ESMS: HPLC
analítica, procedimiento A: Rt = 17,00 min, pureza = 90%.
\vskip1.000000\baselineskip
Parte
B
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió
2-((fenilmetoxi)-carbonilamino-3-((1-(3-((1-(trifenilmetil)imidazol-2-il)amino)propil)(1H-indazol-5-il)carbonilamino)propanoato
de metilo (1,55 g, 2,03 mmol) en tetrahidrofurano (20 ml). Se
disolvió en agua hidróxido de litio monohidratado (1,71 g, 40,6
mmol) y se añadió a la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se
agitó durante la noche bajo nitrógeno durante 18 h. El
tetrahidrofurano se eliminó en alto vacío. El pH de la capa acuosa
remanente se ajustó a 5 con HCl 1N. La capa acuosa se sometió a
extracción con cloruro de metileno. La capa orgánica se lavó con
agua y salmuera, se secó sobre sulfato magnésico y se concentró en
alto vacío, resultando un aceite. El aceite se recristalizó en
hexano:acetato de etilo, obteniéndose 800,9 mg (53%) de producto.
ESMS: calc. para C_{44}H_{41}N_{7}O_{5}, 747,32; hallado,
748,3 [M+H]+1
HPLC analítica, Proced. A, Rt = 15,66 min,
pureza 94%.
\newpage
Parte
C
Se añadió ácido
2-((fenilmetoxi)-carbonilamino-3-((1-(3-((1-(trifenilmetil)imidazol-2-il)amino)propil)(1H-indazol-5-il)carbonilamino)propanoico
(0,750 g, 1,00 mmol) a Pd/C (1,00 g) en etanol (20 ml). La mezcla
de reacción se evacuó y se purgó dos veces con nitrógeno. La mezcla
de reacción se evacuó luego y se purgó dos veces con hidrógeno, y
luego se mantuvo en atmósfera de hidrógeno durante 24 h. La mezcla
de reación se filtró a través de celita. Se concentró el filtrado,
resultando un aceite. El aceite se recristalizó en hexano:acetato de
etilo, obteniéndose 215,3 mg (35%) de producto. ESMS: calc para
C_{36}H_{35}N_{7}O_{3}, 613,28; hallado, 614,2 [M+H]+1.
HPLC analítica: Proced. A, Rt = 12,26 min, pureza = 90%.
\vskip1.000000\baselineskip
Parte
D
Se disolvió en ácido trifluoroacético (3 ml)
ácido
2-amino-3-((1-(3-((1-trifenilmetil)imidazol-2-il)amino)propil)(1H-indazol-5-il)carbonilamino)propanoico
(0,203 g, 0,331 mmol) y la mezcla de reacción se mantuvo a reflujo
durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró en alto vacío,
resultando un aceite. El aceite se trituró con éter. El producto se
filtró, se lavó con éter, se disolvió en acetonitilo/agua 50/50 y
se liofilizó, obteniéndose 171,0 mg (106%) de producto. ESMS: calc.
para C_{17}H_{21}N_{7}O_{3}, 371,17; hallado, 372,0
[M+H]+1.
HPLC analítica, proced. B, Rt = 9,48 min, pureza
= 95%.
\vskip1.000000\baselineskip
Parte
E
Se disolvió ácido
2-amino-3-((1-(3-(imidazol-2-ilamino)propil)-(1H-indazol-5-il)(carbonilamino)propanoico
(0,050 g, 0,103 mmol) en N,N-dimerilformamida (2
ml). Se añadió trietilamina (43,1 \mul, 0,309 mmol) y la mezcla
de reacción se agitó durante 5 min. Se formó un precipitado, por lo
que se añadió metilsulfóxido (1 ml). Se añadió
N-Boc-6-aminohexanoato
de succinilo (0,0406 g, 0,124 mmol) y la mezcla de reacción se agitó
bajo N_{2} durante 18 h. La mezcla de reacción se concentró luego
en alto vacío, resultando un aceite. El aceite se purificó por el
procedimiento siguiente (HPLC, proced. A), obteniéndose 39,9 mg
(66%) de producto. HPLC preparativa, proced. B Rt = 18,72 min;
pureza = 98%). HPLC preparativa, proced. A:
- Instrumento:
- Rainin Rabbit, sofware Dynamax
- Columna:
- C-18 Vydac (21,2 mm x 25 cm)
- Detector:
- Knauer VWM
- Caudal:
- 15 ml/min
- Temperatura de columna:
- temperatura ambiente
- Fase móvil:
- A: 0,1% de TFA en agua
- \quad
- B: 0,1% de TFA en ACN/H_{2}O (9:1)
\vskip1.000000\baselineskip
Parte
F
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió en cloruro de metileno (1 ml) ácido
2-(6-((t-butoxi)carbonilamino)hexanoilamino)-3-((1-(3-imidazol-2-ilamino)(1H-indazol-5-il)-carbonilamino)-propanoico
(0,0322 g, 0,0551 mmol). Se añadió ácido trifluoroacético (1 ml) y
la mezcla de reacción se agitó durante 2 h. Se concentró en alto
vacío la mezcla de reacción, obteniéndose un aceite. El aceite se
trituró con éter. El producto se filtró, se lavó con éter, se
disolvió en acetonitrilo/agua 50/50 y se liofilizó, obteniéndose
29,8 mg (91%) de producto. ESMS: calc. para
C_{23}H_{32}N_{8}O_{4}, 464,25; hallado, 485,2 [M+H]+1,
HPLC analítica, proced. B, Rt =111,02 min, pureza = 97%.
\newpage
Parte
G
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió en
N,N-dimetilformamida (2 ml) el ácido
2-(6-aminohexanoilamino)-3-((1-(3-imidazol-2-ilamino)-propil)(1H-indazol-5-il)-carbonil-amino)propanoico
(0,0265 g, 0,0443 mmol). Se añadió trietilamina (18,5 \mul, 0,133
mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 5 min. Se añadió la
sal monosódica del ácido
2-[[[5-[[2,5-dioxo-1-pirrolidinil)oxi]carbonil]-2-piridinil]-hidrazono]-metil]-bencenosulfónico
(0,0234 g, 0,0532 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 4
días. La mezcla de reacción se concentró en alto vacío y se obtuvo
un aceite. El aceite se purificó por HPLC preparativa, procedimiento
A, obteniéndose 33,7 mg (97%) de producto. HRMS: calc. para
C_{36}H_{41}N_{11}O_{8}S+H: 788,2938; hallado: 788,2955.
HPLC preparativas, procedimiento B, Rt = 14,06 min, pureza
= 90%.
= 90%.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
6
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió en
N,N-dimetilformamida (2 ml) ácido
2-amino-3-((1-(3-imidazol-2-ilamino)propil)(1H-indazol-5-il)-carbonil-amino)propanoico
(0,025 g, 0,0515 mmol). Se añadió trietilamina (21,5 \mul, 0,154
mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 5 min. Se añadió la
sal monosódica del ácido
2-[[[5-[[2,5-dioxo-1-pirrolidinil)oxi]carbonil]-2-piridinil]-hidrazono]-metil]-bencenosulfónico
(0,0272 g, 0,0515 mmol) y la mezcla de reacción se agitó bajo
nitrógeno durante 18 h. La mezcla de reacción se concentró a alto
vacío, resultando un aceite. El aceite se purificó por HPLC
preparativa usando el procedimiento A, obteniéndose 14,6 mg (42%)
del producto deseado. ESMS: calc. para
C_{30}H_{30}N_{10}O_{7}S, 674,20; hallado: 697,1 [M+Na]+1.
HPLC, proced. B, Rt = 13,48, pureza =95%.
\newpage
Ejemplo
7
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Parte
A
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
Boc-Glu-OH (8,0 g, 32,25 mmol),
N-hidroxisuccinimida (8,94 g, 77,69 mmol) y DMF (120
ml) se añadió
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(14,88 g, 77,64 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura
ambiente durante 48 h. La mezcla se concentró en alto vacío y el
residuo se recogió en HCl 0,1 N y se sometió a extracción con
acetato de etilo (3 x). La combinación de los extractos orgánicos se
lavó con agua, solución saturada de bicarbonato sódico, y luego con
solución saturada de cloruro sódico, se secó sobre MgSO_{4} y se
filtró. El filtrado se concentró en vacío y se purificó por HPLC en
fase inversa (columna C-18 Vydac, gradiente de 18 a
90% de acetonitrilo que contenía 0,1% de TFA, Rt = 9,413 min),
obteniéndose 8,5 g (60%) del producto deseado como un polvo blanco.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): 2,98-2,70 (m, 11H),
2,65-2,25 (m, 2H), 1,55-1,40 (s,
9H). ESMS: calc. Para C_{18}H_{23}N_{3}O_{10}: 441,1383;
hallado: 459,2 [M+NH_{4}]+1.
\newpage
Parte
B
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de ácido
2-(6-aminohexanoilamino)-3-((1-(3-imidazol-2-ilamino)propil)(1H-indazol-5-il)
(carbonilamino)propanoico (1 mmol), diisopropiletil-amina (3 mmol) y Boc-Glu(OSu)OSu (0,5 mmol) se disolvió en DMF (50 ml). La mezcla de reacción se agitó bajo nitrógeno y a temperatura ambiente durante 18 h. Los disolventes se eliminaron en vacío y el material en bruto se trituró con acetato de etilo, se filtró y se lavó con acetato de etilo. El producto en bruto así obtenido se disolvió en 50 ml de TFA/DCM al 50% y la mezcla de reacción se agitó durante 3 h a temperatura ambiente bajo nitrógeno. Se eliminaron TFA y DCM en vacío y el compuesto del título se aisló y purificó por RP-HPLC preparativa.
(carbonilamino)propanoico (1 mmol), diisopropiletil-amina (3 mmol) y Boc-Glu(OSu)OSu (0,5 mmol) se disolvió en DMF (50 ml). La mezcla de reacción se agitó bajo nitrógeno y a temperatura ambiente durante 18 h. Los disolventes se eliminaron en vacío y el material en bruto se trituró con acetato de etilo, se filtró y se lavó con acetato de etilo. El producto en bruto así obtenido se disolvió en 50 ml de TFA/DCM al 50% y la mezcla de reacción se agitó durante 3 h a temperatura ambiente bajo nitrógeno. Se eliminaron TFA y DCM en vacío y el compuesto del título se aisló y purificó por RP-HPLC preparativa.
\vskip1.000000\baselineskip
Parte
C
Se disolvió en DMF (2 ml) Glu-(ácido
2-(6-aminohexanoilamino)-3-((1-(3-imidazol-2-ilamino)propil)(1H-indazol-5-il))carbonilamino)propanoico){ácido
2-(6-amino-hexanoillamino)-3-((1-3-(imidazol-2-ilamino)propil)(1H-indazol-5-il))-carbonilamino)-propanoico)
(0,0481 mmol). Se añadió trietilamina (20,1 \mul, 0,144 mmol) y,
después de 5 min de agitación, se añadió las sal monosódica del
ácido
2-[[[5-[[(2,5-dioxo-1-pirrolidinil)oxi]carbonil]-2-piridinil]-hidrazono]-metil]-benceno-sulfónico
(0,0254 g, 0,0577 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 20
h y luego se concentró en alto vacío, resultando un aceite. El
aceite se purificó por RP-HPLC, obteniéndose el
compuesto
deseado.
deseado.
\newpage
Ejemplo
8
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Parte
A
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de Glu(ácido
2-(6-aminohexanoilamino)-3-((1-(3-imidazol-2-ilamino)propil)(1H-indazol-5-il))carbonil-amino)propanoico)(ácido
2-(6-amino-hexanoilamino)-3-((1-(3-(imidazol-2-ilamino)propil)(1H-indazol-5-il))carbonilamino)propanoico
(1 mmol), diisopropiletilamina (3 mmol) y
Boc-Glu(OSu)OSu (0,5 mmol) se disolvió
en DMF (50 ml). La mezcla de reacción se agitó bajo nitrógeno a
temperatura ambiente durante 18 h. Los disolventes se eliminaron en
vacío y el material en bruto se trituró en acetato de etilo, se
filtró y se lavó con acetato de etilo. El producto en bruto así
obtenido se disolvió en 50 ml de TFA/DCM 50/50 y la mezcla de
reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h bajo
nitrógeno. TFA y DCM se eliminaron en vacío y el compuesto del
título se aisló y purificó por RP-HPLC
preparativa.
\newpage
Parte
B
Se disolvió en DMF (2 ml)
Glu-bis-[Glu(ácido
2-(6-aminohexanoilamino)-3-((1-(3-imidazol-2-ilamino)propil)(1H-indazol-5-il)carbonil-amino)propanoico}(2-(6-aminohexanoil-amino)-3-((1-(3-imidazol-2-ilamino)propil)-(1H-indazol-5-il))carbonilamino)propanoico}]
(0,0481 mmol). Se añadió trietilanmina (20,1 \mul, 0,144 mmol) y,
después de agitar durante 5 min, se añadió la sal monosódica del
ácido
2-[[[5-[[(2,5-dioxo-1-pirrolidinil)oxi]carbonil]-2-piridinil]hidrazono]-metil]bencenosulfónico
(0,0254 g, 0,0577 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 20
h y luego se concentró en alto vacío, obteniéndose un aceite. El
aceite se purificó por RP-HPLC preparativa para
obtener el producto deseado.
Ejemplo
9
Parte
A
A una solución de ácido
tris(t-butil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecano-1,4,7,10-tetraacético
(28 mg, 0,049 mmol) y base de Hunig (14 \mul) en DMF (2 ml) se
añade HBTU (17 \mul, 0,0456 mmol) y la mezcla se agita durante 5
min. A esta mezcla se añade una solución de ácido
2-(6-aminohexanoilamino)-3-((1-(3-(imidazol-2-ilamino)propil)(1H-indazo-5-il)carbonil-amino)propanoico
(0,0326 mmol) en DMF (1 ml) y la mezcla se deja en agitación a
temperatura ambiente durante 4 h. Se elimina el disolvente en vacío
y el residuo se purifica por RP-HPLC preparativa,
obteniéndose el producto como un sólido liofilizado.
Parte
B
Una solución de ácido
2-(1,4,7,10-tetraaza-4,7,10-tris(t-butoxicarbonilmetil)-1-ciclododecil)acetil-2-(6-aminohexanoilamino)-3-((1-(3-(imidazol-2-ilamino)propil)-(1H-indazol-5-il)carbonil-amino)propanoico
(8,71 mmol) en TFA (3 ml) se agitó a temperatura ambiente bajo
nitrógeno durante 5 h. La solución se concentró en vacío y el
residuo se purificó por RP-HPLC preparativa para
obtener el producto deseado liofilizado.
\newpage
Ejemplo
10
Parte
A
A una solución de ácido
tris(t-butil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecano-1,4,7,10
tetraacético (28 mg, 0,049 mmol) y base de Hunig (14 \mul) en DMF
(2 ml) se añade HBTU (17 mg, 0,0456 mmol) y la mezcla se agita
durante 5 min. A esta solución se añade una solución de Glu{ácido
2-(6-aminohexanoilamino)-3-((1-(3-imidazol-2-ilamino)propil)(1H-indazol-5-il)carbonilamino)propanoico}[ácido
2-(6-aminohexanoilamino)-3-((1-(3-(imidazol-2-ilamino)propil)(1H-indazol-5-il)carbonil-aminopropanoico}
(0,0326 mmol) en DMF (1 ml) y la mezcla de reacción se agita a
temperatura ambiente bajo nitrógeno durante 4 h. Se elimina el
disolvente en vacío y el residuo se purifica por
RP-HPLC preparativa para obtener el producto como
sólido liofilizado.
Parte
B
Una solución de
2-(1,4,7,10-tetraaza-4,7,10-tris(butoxicarbonilmetil)-1-ciclododecil)acetil-Glu{ácido
2-(6-aminohexanoilamino)-3((1-(3-imidazol-2-ilamino)propil)(1H-indazol-5-il)carbonilamino)propanoico}{ácido
2-(6-aminohexanoilamino)-3-((1-(3-(imidazol-2-ilamino)propil)(1H-indazol-5-il))carbonil-amino)propanoico
(8,71 mml) en TFA (3 ml) se agita a temperatura ambiente bajo
nitrógeno durante 5 h. La solución se concentra en vacío y el
residuo se purifica por RPHPLC preparativa para obtener el producto
deseado como un sólido liofilizado.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
11
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Parte
A
Una solución del producto del Ejemplo 2, Parte
A, en TFA desgaseado se deja en reposo a temperatura ambiente bajo
nitrógeno durante 15 min. Se concentra la solución y el aceite
resultante se disuelve en ACN al 50%. La sal de TFA se convierte en
base libre por tratamiento con una resina de intercambio iónico tal
como Bio-Rad AG-3X4A, en forma de
hidróxido, hasta que el pH de la solución suba a 6,5. La resina se
elimina por filtración y se liofiliza el filtrado, obteniéndose la
base libre del dímero desprotegido.
Una solución de éster de
tris-t-butilo de DOTA y DIEA en DMF
anhidra se trata con HBTU y se deja que reaccione durante 15 min a
temperatura ambiente bajo nitrógeno. El dímero desprotegido anterior
se añade a esta solución y se continúa la agitación durante 18 h a
temperatura ambiente bajo nitrógeno. Se elimina en vacío la DMF y
el aceite resultante se purifica por HPLC preparativa sobre una
columna C-18 usando un gradiente de agua:ACN:0,1%
de TFA. Se liofiliza la fracción de producto, obteniéndose el
compuesto del título.
\vskip1.000000\baselineskip
Parte
B
Se disuelven en TFA desgaseado el producto de la
Parte A y Et_{3}SiH y se calienta a 50ºC bajo nitrógeno durante 1
h. Se concentra la solución y el residuo resultante se purifica por
HPLC preparativa en una columna C-18 usando un
gradiente de agua:ACN:0,1% de TFA. Se liofiliza la fracción de
producto para obtener el compuesto del título.
\newpage
Ejemplo
12
El compuesto del título se prepara por el
procedimiento descrito en el Ejemplo 11 sustituyendo el producto
monómero del Ejemplo 2, Parte A por el producto dímero del Ejemplo
2, Parte A.
Ejemplo
13
Parte
A
Se añadió sodio metal (17,12 g, 0,744 mmol) a
EtOH anhidro (350 ml) y se agitó hasta que se disolvió. Se añadió
3,5-dimetilfenol y la solución se agitó durante 15
min a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno durante 28
h. El EtOH se eliminó en vacío y el sólido oleoso se repartió entre
agua (1 l) y EtOAc (500 ml). La capa acuosa se sometió a extracción
con más EtOAc (500 ml). Se combinaron los extractos en EtOAc y la
combinación se lavó consecutivamente con solución saturada de
NaHCO_{3} (300 ml) y solución saturada de NaCl (300 ml), se secó
(MgSO_{4}) y se concentró, resultando un líquido de color ámbar.
Este líquido se sometió a destilación fraccionada en vacío en una
columna Vigreux de 15 cm. Se recogió la fracción principal de
91-117ºC/6 mm de Hg, obteniéndose el compuesto del
título como un líquido incoloro (77,77 g, 89%). RMN ^{1}H
(CDCl_{3}): 6,59 (s, 1H), 6,52 (s, 2H), 4,16 (q, J = 7,16 Hz,
2H), 3,98 (t, J = 6,14, 2H), 2,49 (t, J = 7,34 Hz, 2H), 2,28 (s,
6H), 2,11-2,07 (m, 2H), 1,26 (t, J = 7,16 Hz).
Análisis calc. para C_{14}H_{20}O_{3}: C 71,16; H 8,53;
hallado: C 71,35; H 8,59.
Parte
B
El producto de la anterior Parte A (75,52 g,
0,320 mol) y pellas de KOH (38,5 g, 0,584 mol) se disolvieron en
EtOH absoluto (1,50 l) y la solución se mantuvo a reflujo durante 3
h. La solución se concentró a un sólido incoloro, que se recogió en
agua (2,0 l) y se lavó con éter (2 x 750 ml). El pH de la capa
acuosa se ajustó a 1 con HCl conc. (55 ml) y el precipitado oleoso
resultante se sometió a extracción con EtOAc (2 x 500 ml). La
combinación de los extractos en EtOAc se lavó consecutivamente con
agua (300 ml) y solución saturada de NaCl, se secó (MgSO_{4}) y
se concentró, resultando un sólido incoloro (64,13 g). La
recristalización en hexanos (500 ml) dio el compuesto del título
como un sólido incoloro (59,51 g, 89%). p.f.
66-68,5ºC. RMN ^{1}H (CDCl_{3}): 11,70 (s anc,
1H), 6,59 (s, 1H), 6,52 (s, 2H), 3,99 (t, J = 6,06 Hz, 2H), 2,57 (t,
J = 7,29 Hxz, 2H), 2,28 (s, 6H), 2,12-2,08 (m, 2H).
Análisis calc. para C_{12}H_{16}O_{3}: C 69,21; H 7,74;
hallado: C 69,23; H 7,40.
\vskip1.000000\baselineskip
Parte
C
Una solución del producto de la Parte B (20,8 g,
0,100 mol) en CHCl_{3} (100 ml) se enfrió a 0ºC y se trató con
ácido clorosulfónico (36 ml, 0,54 mol) a gotas y con una fuerte
agitación mientras que la temperatura de la mezcla de reacción se
mantenía a 0ºC. La mezcla gelatinosa resultante se agitó durante 10
min más y se vertió en una mezcla hielo/agua (600 ml). El
precipitado sólido resultante se recogió por filtración, se lavó
con agua (3 x 75 ml) y se secó en vacío, obteniéndose un sólido
incoloro (12,52 g). p.f. 114-115ºC (con
descomposición). RMN ^{1}H (CDCl_{3}): 13,84 (s anc, 1H), 6,50
(s, 2H), 3,91 (t, J = 6,48 Hz, 2H), 2,48 (s, 6H), 2,32 (t, J = 7,32
Hz), 1,89-1,84 (m, 2H). IR (KBr cm^{-1}): 1705
(s), 1370 (s), 1175 (s). MS: m/e 305,1 [M+H].
\vskip1.000000\baselineskip
Parte
D
Una solución de hidrocloruro del éster metílico
del ácido
N-\beta-Boc-L-\alpha,\beta-diaminopropiónico
(568 mg, 2,10 mmol) y DIEA (0.73 ml, 4,2 mmol) en DCM (5 ml) se
enfrió a 0ºC y se trató con una suspensión del producto de la Parte
C (656 mg, 2,10 mmol) en DCM en porciones durante un período de 15
min. La mezcla de reacción se diluyó con DCM (100 ml) y se lavó con
agua (3 x 75 ml). La fase orgánica se secó (MgSO_{4}) y se
concentró, obteniéndose producto en bruto que se purificó por HPLC
preparativa en una columna C-18 Vydac (50 x 250 mm)
usando un gradiente de 0,96%/min de 18 a 58% de ACN que contenía
0,1% de TFA y a un caudal de 80 ml/min. Se recogió la fracción de
producto principal que eluía a 23,8 min, se ajustó el pH a 3, se
concentró parcialmente para eliminar ACN y se sometió a extracción
con DCM (2 x 100 ml). Los extractos de DCM se secaron (MgSO_{4})
y concentraron, obteniéndose el compuesto del título como un sólido
incoloro (297 mg, 29%). RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 6,61 (s,
2H), 5,66 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,90 (s, 1H), 4,03 (s anc, 2H), 3,86
(s anc, 1H), 3,59 (s, 3H), 3,49 (s anc, 2H), 2,62 (s, 6H),
2,58-2,51 (m, 2H), 2,18-2,07 (m,
2H), 1,41 (s, 9H). MS: m/e 489,4 [M+H]. MS de alta resolución:
calc. para C_{21}H_{33}N_{2}O_{9}S [M+Na]: 511,1726;
hallado: 511,1747. Análisis calc. para
C_{21}H_{32}N_{2}O_{9}S: C 51,62; H 6,61; N 5,74; hallado:
C 51,47; H 6,27; N 5,48.
\newpage
Parte
E
Una solución del producto de la Parte D (233 mg,
0,477 mmol), el producto del Ejemplo 1, Parte A (190 mg, 0,536
mmol), TEA (0,2 ml, 1,43 mmol) y HBTU (226 mg, 0,701 mmol) en DMF
anhidra (8 ml) se agitó a temperatura ambiente bajo atmósfera de
nitrógeno durante 1 h. La DMF se eliminó en vacío y el residuo
oleoso se recogió en EtOAc (50 ml) y se lavó consecutivamente con
HCl 0,1 N (35 ml), agua (35 ml) y solución saturada de NaCl (35
ml), se secó (MgSO_{4}) y se concentró, resultando un aceite
amarillo viscoso. La cromatografía rápida sobre una columna de 3 x
18 cm de gel de sílice (EtOAc/MeOH, 95/5) dio el compuesto del
título como un aceite incoloro viscoso (393 mg, 100%). RMN ^{1}H
(CDCl_{3}): \delta 7,34-7,28 (m, 5H), 6,60 (s,
2H), 6,26 (s anc, 1H), 5,67 (s anc, 1H), 5,29 (s anc, 1H), 5,08 (s,
2H), 4,88 (s anc, 1H), 3,99 (t, J = 6,1 Hz, 2H),
3,88-3,84 (m, 1H), 3,62-3,40 (m,
17H), 3,37-3,26 (m, 4H), 2,62 (s, 6H), 2,32 (t, J =
7,2 Hz, 2H), 2,08 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 1,79-1,70
(m, 4H), 1,41 (s, 9H). MS: m/e 825,5 [M+H]. MS de alta resolución:
calc. para C_{39}H_{61}N_{4}O_{13}S [M+H]: 825,3955;
hallado: 825,3940.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Parte
F
El producto de la Parte E (750 mg, 0,91 mmol) se
disolvió en HCl 4 M/dioxano (25 ml) y se agitó a temperatura
ambiente durante 1 h. La solución se diluyó con éter (500 ml) y el
precipitado gomoso resultante se trituró con éter fresco (2 x 250
ml). El sólido gomoso se disolvió en agua (100 ml) y el pH se ajustó
a 9 con NaHCO_{3}, lo que causó que se formara un precipitado
oleoso. Este precipitado se sometió a extracción con DCM (2 x 75
ml). Los extractos en DCM se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron,
obteniéndose el compuesto del título como un aceite incoloro (386
mg, 56%). MS: m/e 725,5 [M+H].
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Parte
G
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de ácido
1-(3-((1-trifenilmetil)imidazol-2-il)amino)propil)-1H-indazol-5-carboxílico,
3-amino-2-(((2,6-dimetil-4-(3-(N-(3-(2-(2-(3-((fenilmetoxi)-carbonilamino)-propoxi)etoxi)-etoxi)propil)carbamoil)propoxi)fenil)-sulfonil)amino)-propanoato
de metilo, DIEA y HBTU en DMF anhidra se agitó a temperatura
ambiente bajo nitrógeno durante 4 h. La DMF se eliminó en vacío y
el residuo resultante se disolvió en EtOAc y se lavó con agua,
solución saturada de NaHCO_{3} y solución saturada de NaCl. La
capa de EtOAc se secó (MgSO_{4}) y se concentró a sequedad. El
producto en bruto se purificó por cromatografía rápida sobre gel de
sílice usando EtOAc/MeOH.
\vskip1.000000\baselineskip
Parte
H
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El producto de la Parte G se hidrolizó en una
mezcla de THF exento de peróxido, agua y LiOH 3 N a temperatura
ambiente bajo nitrógeno durante 6 h. El THF se eliminó en vacío y la
mezcla resultante se diluyó con agua y el pH se ajustó a 3 usando
HCl 1 N. La mezcla se sometió a extracción con EtOAc y la
combinación de los extractos se secó (MgSO_{4}) y se
concentró.
Una solución del producto de hidrólisis del
producto anterior y Et_{3}SiH en TFA desgaseado se calentó a 70ºC
bajo nitrógeno durante 1 h. Se concentró la solución y el residuo
resultante se disolvió en ACN al 50%. La sal de TFA se convierte en
la base libre por tratamiento con una resina de intercambio iónico
tal como BioRad AG-3XA, forma de hidróxido, hasta
que el pH de la solución se aumenta a 6,5. La resina se elimina por
filtración y el filtrado se liofiliza, obteniéndose la base
libre.
El material anterior se disuelve en DMF anhidra
y se trata con éster de N-hidroxisuccinimida del
ácido Boc-cisteico (como se describe en Liebigs
Ann. Chem., 1979, 776-783) y DIEA. La solución se
agita a temparatura ambiente bajo nitrógeno durante 18 h y la DMF
se elimina en vacío. El residuo resultante se purifica por HPLC
preparativa en una columna C-18 usando un gradiente
de agua:ACN:0,1% de TFA. La fracción producto se liofiliza para
obtener el compuesto del título.
\newpage
Parte
I
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El producto de la Parte H se disolvió en TFA
desgaseado y se agitó a temperatura ambiente durante 15 min. La
solución se concentró en vacío y el residuo resultante se disolvió
en ACN al 50% y se liofilizó para eliminar los últimos rastros de
TFA.
En un matraz separado se trató con HBTU una
solución de éster de tris-t-butilo
de DOTA y DIEA en DMF anhidra y se dejó que reaccionaran durante 15
min a temperatura ambiente bajo nitrógeno. El producto de la
reacción anterior desprotegido se añade a esta solución y se agita
a temperatura ambiente bajo nitrógeno durante 18 h. La DMF se
elimina en vacío y el residuo resultante se purifica por HPLC
preparativa en una columna C-18 usando un gradiente
de agua:ACN:0,1% de TFA. El producto se liofiliza para obtener el
compuesto del título.
\vskip1.000000\baselineskip
Parte
J
Se disuelven el producto de la Parte I y
Et_{3}SiH en TFA desgaseado y se calienta la solución a 50ºC bajo
nitrógeno durante 1 h. Se concentra la solución y el residuo
resultante se purifica por HPLC preparativa en una columna
C-18 usando un gradiente de agua:ACN:0,1% de TFA. El
producto se liofiliza para obtener el compuesto del título.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
14
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El compuesto del título se prepara por el
procedimiento descrito en el Ejemplo 13 sustituyendo con
Boc-Tyr(PO_{3}H_{2})-OSu
el Boc-Cys(O_{3}H)-OSu.
Ejemplo
15
El compuesto del título se prepara por el
procedimiento descrito en el Ejemplo 13 utilizando
Boc-Tyr(SO3H)-OSu en vez de
Boc-Cys(O_{3}H)OSu
Ejemplo
16
Parte
A
Una solución de
Boc-Glu-Ome,
aminoetil-3,6-O-disulfo-D-galactopiranósido
(según se describe en Tet. Lett. 1997, 53,
11937-11952), DIEA y HBTU en DMF anhidra se agitó a
temperatura ambiente bajo nitrógeno durante 18 h. Se eliminó en
vacío la DMF y el residuo resultante se hidrolizó usando NaOH
acuoso. La solución de reacción se ajusto a pH 7 y se purificó por
cromatografía de intercambio preparativa usando una resina tal como
DEAE Cellulose y un gradiente de Et_{3}NH_{2}CO_{3}. La
fracción producto se trató con una resina de intercambio catiónico,
forma sódica, para obtener el intermedio ácido carboxílico como sal
sódica.
Se disuelve el compuesto anterior, junto con
N-hidroxisuccinimida y DCC, en DMF anhidra y se
agita a temperatura ambiente bajo nitrógeno durante 18 horas. La
DMF se elimina en vacío y el residuo resultante se purifica por
cromatografía preparativa de intercambio aniónico, obteniéndose el
compuesto del título como la sal de trietilamonio.
Parte
B
El compuesto del título se prepara por el
procedimiento descrito en el Ejemplo 13 empleando
Boc-Glu(aminoetil-3,6-O-disulfo-\beta-D-galactopiranosil)-OSu
en vez de
Boc-Cys-(O_{3}H)-OSu.
Ejemplo
17
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\vskip1.000000\baselineskip
Parte
A
Una solución de
Boc-Glu-Ome,
6-amino-6-desoxi-\beta-ciclodextrina
(según se describe en J. Org. Chem. 1996, 61,
903-908), DIEA y HBTU en DMF anhidra se agita a
temperatura ambiente bajo nitrógeno durante 18 h. La DMF se elimina
en vacío y el residuo resultante se purifica por HPLC preparativa en
una columna C-18 usando un gradiente de
agua:ACN:0,1% de TFA. La fracción de producto se liofiliza para
obtener el compuesto del título.
\vskip1.000000\baselineskip
Parte
B
El producto de la Parte A se hidroliza en una
mezcla de LiOH, THF y agua a temperatura ambiente bajo nitrógeno
durante 4 h. Se elimina el THF en vacío y la mezcla resultante se
diluye con agua y se ajusta su pH a 3 usando HCl 0,1 N. La mezcla
se somete a extracción con EtOAc, se combinan los extractos y la
combinación se seca (MgSO_{4}) y se concentra. El material
resultante se disuelve en DMF anhidra junto con
N-hidroxisuccinimida y DCC, y se agita a
temperatura ambiente bajo nitrógeno durante 18 h. Se elimina la DMF
en vacío y el residuo resultante se purifica por HPLC preparativa
en una columna C-18 usando un gradiente de
agua:ACN:0,1% de TFA. Se liofiliza la fracción de producto,
obteniéndose el compuesto del título.
\vskip1.000000\baselineskip
Parte
C
El compuesto del título se prepara por el
procedimiento descrito en el Ejemplo 13 empleando
Boc-Glu(6-amino-6-desoxi-\beta-ciclodextril)-Osu
por
Boc-Cys(O_{3}H)-OSu.
\newpage
Ejemplo
18
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Parte
A
Se agita a temperatura ambiente bajo N_{2}
durante 18 h una solución de
Boc-Glu-OMe,
amino-\omega-metoxipolietilenglicol
(PM = 5.000), DIEA y HBTU en DMF anhidra. La DMF se elimina en
vacío y el residuo resultante se purifica por HPLC preparativa en
una columna C-18 usando un gradiente de agua:ACN.1%
de TFA. La fracción del producto se liofiliza para obtener el
compuesto del título.
\vskip1.000000\baselineskip
Parte
B
El producto de la Parte A anterior se hidroliza
agitando en una mezcla de LiOH, THF y agua a temperatura ambiente
bajo nitrógeno durante 4 h. Se elimina el THF en vacío y la mezcla
resultante se diluye con agua y se ajusta su pH a 7 usando HCl 0,1
N. La solución se desala usando una columna de desalación Sephadex
PD-10 y se liofiliza el producto que eluye. El
material resultante se disuelve en DMF anhidra junto con
N-hidroxisuccinimida y DCC y se agita a temperatura
ambiente bajo nitrógeno durante 18 h. Se elimina la DMF en vacío y
el residuo resultante se purifica por HPLC preparativa en una
columna C-18 usando un gradiente de agua:ACN:0,1% de
TFA. Se liofiliza la fracción de producto, obteniéndose el
compuesto del título.
\vskip1.000000\baselineskip
Parte
C
El compuesto del título se prepara por el
procedimiento descrito en el Ejemplo 13 empleando
Boc-Glu(6-amino-\omega-metoxipoiletilenglicol)-Osu
por
Boc-Cys(O_{3}H)-OSu.
\newpage
Ejemplo
19
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó por el
procedimiento descrito en el Ejemplo 13 empleando
Boc-Lys(Cbz)-OSu en vez de
Boc-Cys(O_{3}H)-OSu.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
20
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de
bis(fosfonometil)glicina, DIEA y HBTU en DMF anhidra
se agita a temperatura ambiente durante 15 min bajo N_{2} y se
trata con el producto del Ejemplo 19. Se continúa agitando durante
18 h y se elimina la DMF en vacío. El residuo resultante se
purifica por cromatografía de intercambio iónico.
\newpage
Ejemplo
21
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de dianhídrido de DTPA (3 mmol),
trietilamina (3 mmol) en DMF (20 ml), se añade a gotas una solución
de ácido
2-(6aminohexanoilamino)-3-((1-(3-(imidazol-2-ilamino)propil)(1H-indazol-5-il)carbonilamino)propanoico
(1 mmol) en 5 ml de DMF. La mezcla de reacción se agita durante 18
h a temperatura ambiente bajo nitrógeno, se eliminan los volátiles
y se obtiene el compuesto del título después de purificación y
aislamiento usando RP-HPLC preparativa.
Los procedimientos siguientes describen la
síntesis de radiomedicamentos de la presente invención de la fórmula
^{99m}Tc(VnA)(tricina()fosfina), en la que (VnA)
representa un compuesto antagonista del receptor de vitronectina de
la presente invención unido al Tc a través de un resto de diazénido
(-N=N) o hidrazido (=N-NH-). El resto de diazénido
o hidrazido es resultado de la reacción del grupo
hidrazinonicotinamido, presente como hidracina libre o protegida
como hidrazona, con el Tc-99m. Los otros dos
ligandos de la esfera de coordinación de Tc son tricina y una
fosfina.
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Ejemplos
22-26
A un vial liofilizado que contenía 4,84 mg de
TPPTS, 6,3 mg de tricina, 40 mg de manitol, tampón de ácido
succínico, pH 4,8, y 0,1% de tensioactivo Pluronic
F-64, se añadió 1,1 ml de agua estéril para
inyección, 0,2 ml (20 \mug) del apropiado antagonista de
vitronectina (VnA) conjugado de HYNIC en agua desionizada, o etanol
acuoso al 50%, y 0,2 ml de ^{99m}TcO_{4-} (50\pm5 mCi) en
solución salina. El kit reconstituido se calentó en un baño de agua
a 100ºC durante 15 min y se dejó enfriar a temperatura ambiente en
10 min. Se analizó por HPLC una muestra de la mezcla de reacción.
Los resultados de RPC se dan en la Tabla 1.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
Ejemplo
27
A un vial cerrado limpio de 5 ml se añadieron
0,5 ml de una solución del conjugado del Ejemplo 4 (200 \mug/ml
en tampón de acetato amónico 0,5 mM, pH 6,9) y seguidamente 0,05 ml
de una solución de ácido gentísico (sal sódica, 10 mg/ml en tampón
de acetato amónico 0,5 M, pH 6,9), 0,3 ml de tampón de acetato
amónico 0,25 M (pH 7,0) y 0,010 ml de solución de 177 LuC13 (1000
mCi/ml) en HCl 0,05 N. La mezcla resultante se calentó a 100ºC
durante 30 min. Después de enfriar a temperatura ambiente, se
analizó por radio-HPLC e ITLC (cromatografía
instantánea en capa delgada) una muestra de la solución resultante.
El rendimiento del radiomarcado fue de 80% y el tiempo de retención
fue de 18,0 min.
Columna: Zorbax C-18, 25 cm x
4,6 mm
Caudal: 1,0 ml/min
Disolvente A: tampón de fosfato sódico 25 mM, pH
6.0
Disolvente B: 100% de CH_{3}CN
En el procedimiento de cromatografía instantánea
en capa delgada (ITLC) se usaron tiras de gel de sílice de Gelman
Sciences y una mezcla 1:1 de acetona y solución salina como
eluyente.
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Ejemplo
28
A un vial cerrado limpio de 5 ml se añadieron
0,5 ml de una solución del conjugado del Ejemplo 4 (200 \mug/ml
en tampón de acetato amónico 0,5 mM, pH 6,9) y seguidamente 0,05 ml
de una solución de ácido gentísico (sal sódica, 10 mg/ml en tampón
de acetato amónico 0,5 M, pH 6,9), 0,3 ml de tampón de acetato
amónico 0,25 M (pH 7,0) y 0,010 ml de solución de ^{90}YCI3 (1000
mCi/ml) en HCl 0,05 N. La mezcla resultante se calentó a 100ºC
durante 30 min. Después de enfriar a temperatura ambiente, se
analizó por radio-HPLC e ITLC (cromatografía
instantánea en capa delgada) una muestra de la solución resultante.
El rendimiento del radiomarcado fue de 85% y el tiempo de retención
fue de 18,2 min.
Columna: Zorbax C-18, 25 cm x
4,6 mm
Caudal: 1,0 ml/min
Disolvente A: tampón de fosfato sódico 25 mM, pH
6.0
Disolvente B: 100% de CH_{3}CN
En el procedimiento de cromatografía instantánea
en capa delgada (ITLC) se usaron tiras de gel de sílice de Gelman
Sciences y una mezcla 1:1 de acetona y solución salina como
eluyente.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
29
A un vial de automuestra cerrado y protegido con
plomo limpio, de 5 ml, se añadieron 80 \mug del conjugado del
Ejemplo 4 disuelto en 160 \mul de acetato amónico 0,4 mM a pH 4,7
y 3 mCi de cloruro de In-111 en 12,5 \mul de HCl
0,05 N. La solución se calentó a 100ºC durante 35-40
min. Después de enfriar a temperatura ambiente, se analizó por
radio-HPLC e ITLC una muestra de la solución
resultante. El rendimiento del radiomarcado fue de 95% y el tiempo
de retención fue de 9,5 min.
Columna: Zorbax C-18, 25 cm x
4,6 mm
Caudal: 1,0 ml/min
Disolvente A: tampón de fosfato sódico 25 mM, pH
6.0
Disolvente B: 100% de CH_{3}CN
En el procedimiento de cromatografía instantánea
en capa delgada (ITLC) se usaron tiras de gel de sílice de Gelman
Sciences y una mezcla 1:1 de acetona y solución salina como
eluyente.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
30
El complejo de gadolinio del conjugado del
Ejemplo 4 se prepara de acuerdo con el procedimiento siguiente:
3-3,5 mg del conjugado se disuelven en 2 ml de
tampón de acetato amónico 1 M (pH 7,0) y se añade a esta solución
un equivalente de solución de Gd(NO_{3})_{3} (0,02
M en agua). La mezcla de reacción se calienta a 100ºC durante 30
min y el producto se aísla por HPLC preparativa. Se liofiliza la
fracción que contiene el complejo. La identidad del complejo se
confirma por espectroscopia de masas.
Los ejemplos siguientes describen la síntesis de
agentes de contraste para ultrasonidos de la presente invención.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
31
Parte
A
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de
dodecano-1,12-dioato de
disuccinimidilo (0,424 g, 1 mmol),
1,2-dipalmitoil-sn-glicero-3-fosofoetanolamina
(1,489 g, 1 mmol) y sal de TFA del ácido
2-(6-aminohexanoilamino)-3-((1-(3-(imidazol-2-ilamino)propil)(1H-indazol-5-il))-carbonil-amino)propanoico
(1 mmol) en 25 ml de cloroformo se agita durante 5 min. Se añade
carbonato sódico (1 mmol) y sulfato sódico (1 mmol) y la solución
se agita a temperatura ambiente bajo nitrógeno durante 18 h. Se
elimina en vacío la DMF y el producto en bruto se purifica para
obtener el compuesto del título.
\vskip1.000000\baselineskip
Parte
B
La
1-(1,2-dipalmitoil-sn-glicero-3-fosfoetanolamino)-12-(2-(6-aminohexanoil-amino)-3-((ácido
1-(3-(imidazol-2-ilamino)propil)(1H-indazol-5-il)-carbonilamino)propanoico)-dodecano-1,12-diona
se mezcla con otros tres lípidos, ácido
1,2-dipalmitoil-sn-glicerofosfotídico,
1,2-dipalmitoil-sn-glicero-3-fosfatidilcolina
y
N-(metoxipolietilenglicol(5000)carbamoil)-1,2-dipalmitoil-sn-glicero-3-fosfatidiletanol-amina
en las proporciones relativas de 1% en peso:6%: en peso:54% en
peso:41% en peso. Se prepara luego en un vial de vidrio de 2 c.c.
una solución acuosa de esta mezcla de lípidos (1 mg/ml), cloruro
sódico (7 mg/ml), glicerina (0,1 ml), propilenglicol (0,1 ml/ml) a
pH 6-7. Se evacúa el aire del vial, se reemplaza con
perfluoropropano y se cierra el vial. La composición del agente de
contraste para ultrasonidos se completa agitando el vial cerrado en
un amalgamador dental durante 30-45 s para formar
una solución blanca lechosa.
\newpage
Ejemplo
32
Parte
A
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añade trietilamina (3 mmol) a una solución
del éster
N-Boc-\omega-amino-PEG_{3400}-\alpha-carboxilato
de succinimidilo (1 mmol) y ácido
2-(6-amino-hexanoilamino)-3-((1-(3-imidazol-2-ilamino)propil)(1H-indazol-5-il)carbonil-amino)-propanoico
(1 mmol) en DMF (25 ml). La mezcla de reacción se agita bajo
nitrógeno a temperatura ambiente durante la noche y el disolvente
se elimina en vacío. El producto en bruto es disuelve en ácido
trifluoroacético/diclorometano 50/50 y se agita durante 4 h. Se
eliminan los volátiles y el compuesto del título se aisla como la
sal de TFA mediante trituración en dietil éter.
\vskip1.000000\baselineskip
Parte
B
Una solución de
dodecano-1,12-dioato de
disuccinimidilo (1 mmol),
1,2-dipalmitoil-sn-glicero-3-fosfoetanolamina
(1 mmol) y sal de TFA de
(\omega-amino-PEG_{3400}-\alpha-carbonil)ciclo(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Lys)
(1 mmol) en 25 ml de cloroformo se agita a temperatura ambiente
bajo nitrógeno durante 18 h. Se elimina la DMF en vacío y se
purifica el producto en bruto, obteniéndose el compuesto del
título.
\vskip1.000000\baselineskip
Parte
C
La
1-(1,2-dipalmitoil-sn-glicero-3-fosfoetanolamio)-12-((\omega-amino-PEG_{3400}-\alpha-carbonil))-2-(6-aminohexanoilamino)-3-((1-(3-imidazol-2-ilamino)propil)(1H-indazol-5-il)carbonil-amino)propanoico))-dodecano-1,12-diona
se mezcla con otros tres lípidos, ácido
1,2-dipalmitoil-sn-glicerofosfotídico,
1,2-dipalmitoil-sn-glicero-3-fosfatidilcolina
y
N-(metoxipolietilenglicol(5000)carbamoil)-1,2-dipalmitoil-sn-glicero-3-fosfatidiletanol-amina
en las proporciones relativas de 1% en peso:6% en peso:54% en
peso:41% en peso. Se prepara luego una solución acuosa de esta
mezcla de lípidos (1 mg/ml), cloruro sódico (7 mg/ml), glicerina
(0,1 ml/ml), propilenglicol (0,1 ml/ml), a pH 6-7,
en un vial de vidrio de 2 cc. Se evacúa el aire del vial y se
reemplaza con perfluoropropano y se cierra el vial. La composición
de agente de contraste se completa agitando el vial cerrado en un
amalgamador dental durante 30-45 min para formar
una solución blanca lechosa.
\newpage
Ejemplo
33
Parte
A
A una solución del éster
N-Boc-\omega-amino-PEG_{3400}-\alpha-carboxilato
de succinimidilo (1 mmol) y Glu-(ácido
2-(6-aminohexanoilamino)-3-((1-3-(imidazol-2-ilamino)propil)(1H-indazol-5-il))carbonil-amino)propanoico)_{2}
(1 mmol) en DMF se añade trietilamina (3 mmol). La mezcla de
reacción se agita durante la noche bajo nitrógeno a temperatura
ambiente y se elimina el disolvente en vacío. El producto en bruto
se disuelve en ácido trifluoroacético/diclorometano 50/50 y se
agita durante 4 h. Se eliminan los volátiles y se aisla el compuesto
del título como sal de TFA mediante trituración en dietil éter.
\vskip1.000000\baselineskip
Parte
B
Una solución de
dodecano-1,12-dioato de
disuccinimidilo (1 mmol),
1,2-dipalmitoil-sn-glicero-3-fosofoetanolaminma
o DPPE 1 mmol) y sal deTFA del
á(\omega-amino-PEG_{3400}-\alpha-carbonil)-Glu-2-(ácido
6-aminohexanoilamino)-3-((1-(3-imidazol-2-il-amino)propil)(1H-indazol-5-il)carbonil-amino)propanoico)_{2}
(1 mmol) en 25 ml de cloroformo se agita durante 5 min. Se añade
carbonato sódico (1 mmol) y sulfato sódico (1 mmol) y la solución
se agita a temperatura ambiente bajo nitrógeno durante 18 h. La DMF
se elimina en vacío y se purifica el producto en bruto para obtener
el compuesto del título.
\vskip1.000000\baselineskip
Parte
C
La
1-(1,2-dipalmitoil-sn-glicero-3-fosfoetanolamino)-12-((\omega-amino-PEG_{3400}-\alpha-carbonil)-Glu-2-(6-aminohexanoilamino)-3-((1-(3-imidazol-2-il-amino)propil)(1H-indazol-5-il)carbonil-amino)propanoico)_{2}))-dodecano-1,12-diona
se mezcla con otros tres lípidos, ácido
1,2-dipalmitoil-sn-glicerofosfotídico,
1,2-dipalmitoil-sn-glicero-3-fosfatidilcolina
y
N-(metoxipolietilenglicol(5000)carbamoil)-1,2-dipalmitoil-sn-glicero-3-fosfatidiletanol-amina
en las proporciones relativas de 1% en peso:6% en peso:54% en
peso:41% en peso. Se prepara luego una solución acuosa de esta
mezcla de lípidos (1 mg/ml), cloruro sódico (7 mg/ml), glicerina
(0,1 ml/ml), propilenglicol (0,1 ml/ml), a pH 6-7,
en un vial de vidrio de 2 cc. Se evacúa el aire del vial y se
reemplaza con perfluoropropano y se cierra el vial. La composición
de agente de contraste se completa agitando el vial cerrado en un
amalgamador dental durante 30-45 min para formar
una solución blanca lechosa.
Ejemplo
34
Parte
A
Una solución del producto del Ejemplo 13, Parte
D (369 mg, 0,756 mmol), DIEA (0,52 ml, 3,0 mmol) y HBTU (315 mg,
0,832 mmol) en DMF anhidra (14 ml) se agitó a temperatura ambiente
bajo nitrógeno durante 5 min, se trató con hidrocloruro de
N-(2-aminoetil)carbamato de bencilo (192 mg,
0,832 mmol) y se agitó durante 1 h más. La DMF se eliminó en vacío
y el residuo oleoso se recibió en EtOAc (150 ml), se lavó
consecutivamente con HCl 0,1 N (40 ml), agua (40 ml) y solución
saturada de NaCl (40 ml), se secó (MgSO_{4}) y se concentró,
resultando un aceite viscoso incoloro. La cromatografía rápida en
columna de gel de sílice de 3 x 16 cm (EtOAc) dio el compuesto del
título como un aceite viscoso incoloro (450 mg, 89,6%). RMN ^{1}H
(CDCl_{3}): \delta: 7,34-7,27 (m, 5H), 6,58 (s,
2H), 6,31 (s anc, 1H), 5,86 (s anc, 1H), 5,36 (s anc, 1H),
5,14-5,03 (m, 3H), 3,96 (t, J = 6,0 Hz, 2H),
3,88-3,83 (m, 1H), 3,56 (s, 3H),
3,47-3,25 (m, 6H), 2,59 (s, 6H), 2,31 (t, J = 6,9
Hz, 2H), 2,05 (p, J = 6,6 Hz, 2H), 1,39 (s, 9H). RMN ^{13}C
(CDCl_{3}): \delta 172,9, 170,5, 160,6, 157,3, 155,9, 141,8,
136,3, 128,5, 128,0, 116,6, 79,9, 66,9, 55,5, 52,8, 43,1, 40,9,
40,3, 32,4, 28,2, 24,9, 23,3. MS: m/e 665,4 [M+H]; 687,3 [M+Na].
MS de alta resolución: calc. para C_{31}H_{45}N_{4}O_{10}S
[M+H]: 665,2856; hallado: 665,2883.
Parte
B
El producto de la Parte A (420 mg, 0,632 mmol)
se disolvió en DCM/TFA 25/75 (20 ml) y se dejó en reposo a
temperatura ambiente bajo nitrógeno durante 10 min. Se concentró la
solución y el aceite viscoso resultante se disolvió en ACN al 50% y
se liofilizó, obteniéndose el compuesto del título como un sólido
incoloro. MS: m/e 565,3 [M+H].
\vskip1.000000\baselineskip
Parte
C
Una solución de ácido
1-(3-((1-trifenilmetil)imidazol-2-il)amino)propil)-1H-indazol-5-carboxílico
(100 mg, 0,190 mmol, DIEA (0,099 ml, 0,57 mmol) y HBTU (91 mg, 0,24
mmol) en DFM anhidra (2,0 ml) se agitó a temperatura ambiente bajo
nitrógeno durante 5 min, se trató con el producto de la etapa B (142
mg, 0,21 mmol) y más DIEA (0,033 ml, 0,19 mmol) y se agitó durante
1 h más. La DMF se eliminó en vacío y el aceite de color ámbar se
purificó por HPLC preparativa en una columna C-18
Vydac (22 x 250 mm) usando un gradiente de 1,65%/min de 18 a 67,5%
de ACN que contenía 0,1% de TFA a un caudal de 20 ml/min. Se
liofilizó el pico del producto principal que eluía a 23,2 min,
obteniéndose el compuesto del título como un polvo incoloro (194 mg,
95,1%). RMN ^{1}H (CDCl_{3}+D20): \delta 8,11 (s, 1H), 7,71
(s, 1H), 7,66 (d, J = 8,75 Hz, 1H), 7,42-7,24 (m,
16H), 7,17-7,13 (m, 6H), 6,93 (d, J = 2,81 Hz, 1H),
6,52-6,47 (m, 2H), 5,04 (s, 2H),
4,07-4,00 (m, 3H), 3,93-3,78 (m,
3H), 3,69-3,64 (m, 4H), 3,37-3,27
(m, 4H), 3,14 (t, J = 6,88 Hz, 2H), 2,57 (s, 6H), 2,29 (t, J =
7,18), 2,01 (pent, J = 6,66, 2H), 1,73 (pent, J = 6,59, 2H). MS:
m/e 1074,4 [M+H], 537,9 [M+2H]. MS de alta resolución: calc para
C_{59}H_{64}N_{9}O_{9}S [M+H]: 1074,4548; hallado:
1074,452.
\vskip1.000000\baselineskip
Parte
D
El producto de la Parte C (194 mg, 0,180 mmol)
se disolvió en THF exento de peróxido (8,0 ml) y agua (1,2 ml) y se
trató con LiOH 3 N (0,80 ml). La mezcla resultante se agitó a
temperatura ambiente bajo nitrógeno durante 2 h. El THF se eliminó
en vacío y la mezcla resultante se repartió entre agua (25 ml) y
CHCl_{3} (25 ml). El pH de la capa acuosa se ajustó a 3 con HCl 1
N (22 ml) y se sometió a extracción con más CHCl_{3} (2 x 25 ml).
Se combinaron los extractos de CHCl_{3} y la combinación se lavó
con solución saturada de NaCl (25 ml), se secó (MgSO_{4}) y se
concentró, obteniéndose el intermedio ácido carboxílico como un
sólido amorfo incoloro (171 mg). MS: m/e. 1064,4 [M+H], 531,0
[M+2H].
El sólido se disolvió en una solución de TFA
(8,0 ml) y Et_{3}SiH (0,40 ml) y se calentó a 70ºC bajo nitrógeno
durante 2 h. Se concentró la solución en vacío y el sólido oleoso
resultante se repartió entre éter (20 ml) y agua (20 ml). La capa
acuosa se lavó con una segunda porción de éter (20 ml). Los lavados
con éter combinados se sometieron a retroextracción con agua (20
ml). La combinación de capas acuosas se liofilizó, obteniéndose el
compuesto del título como un sólido incoloro (139 mg, 84,8%). MS:
m/e 684,3 [M+H], 343,0 [M+2H].
\newpage
Parte
E
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución del producto de la Parte D (91 mg,
0,10 mmol), el éster de N-hidroxisuccinimida del
ácido Boc-L-cisteico (103 mg, 0,25
mmol) y DIEA (0,104 ml, 0,60 mmol) en DMF anhidra (5,0 ml) se agitó
a temperatura ambiente bajo nitrógeno durante 19 h. Se eliminó la
DMF en vacío y el aceite de color ámbar resultante se purificó por
HPLC en una columna C-18 Vydac (22 x 250 mm) usando
un gradiente de 0,72%/min de 0 a 36% de ACN que contenía 0,15% de
TFA, a un caudal de 80 ml/min. Se liofilizó el pico del producto
principal que eluía a 40,0 min, obteniéndose el compuesto del
título como un sólido esponjoso incoloro (69 mg, 74%). MS: m/e 935,3
[M+H].
\vskip1.000000\baselineskip
Parte
F
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución del producto de la Parte E (130 mg,
0,139 mmol) en TFA/DCM 50/50 (16,0 ml)se dejó en reposo a
temperatura ambiente bajo nitrógeno durante 10 min. La solución se
concentró en vacío y el sólido oleoso resultante se purificó por
HPLC en una columna C-18 Vydac (50 x 250 mm) usando
un gradiente de 0,90%/min de 0 a 27% de ACN que contenía 0,1% de
TFA a un caudal de 80 ml/min. Se liofilizó el pico del producto
principal que eluía a 22,6 min, obteniéndose el compuesto del
título como un sólido incoloro (117 mg, 88,8%). RMN^{1}H
(D_{2}O): \delta 8,09 (s, 1H), 7,75 (s (porción X no resuelta
del sistema ABX), 1H), 7,39 (porción B del sistema ABX, Jab = 8,9
Hz, Jbx = 1,6 Hz, 1H), 7,34 (porción A del sistema ABX, Jab = 8,9
Hz, 1H), 6,50 (s, 2H), 6,02 (s, 1H), 4,46 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 4,31
(porción X' del sistema A'B'X', Ja'x' = 7,8 Hz, J'x' = 4,9 Hz, 1H),
4,16 (porción X del sistema AMX, Jax = 10,9 Hz, Jmx = 3,8 Hz, 1H),
3,70 (porción M del sistema AMX, Jam = 14,1 Hz, Jmx = 3,8 Hz),
3,39-3,15 (m, 9H), 3,03 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 2,34
(s, 6H), 2,14 (pent, J = 8,3 Hz, 2H), 2,07 (t, J = 7,4 Hz, 2H),
1,58 (pent, J = 7,4 Hz, 2H). MS: m/e 835,2 [M+H]; 857,3 [M+Na]. MS
de alta resolución: calc pàra
C_{34}H_{47}N_{10}O_{11}S_{2} [M+H]: 835,2867;
hallado:
835,2888.
835,2888.
\newpage
Parte
G
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución del producto del Ejemplo 4, Parte B
(73,1 mg, 0,080 mmol), DIEA (0,083 ml, 0,480 mmol) y HBTU (22,7 mg,
0,060 mmol) en DMF anhidra (4,0 ml) se agitó bajo nitrógeno a
temperatura ambiente durante 15 min y se trató con el producto de
la Parte F anterior (37,9 mg, 0,040 mmol). Se eliminó la DMF en
vacío después de 4,5 h y el aceite de color ámbar resultante se
purificó por HPLC en dos etapas. Una purificación inicial por HPLC
se realizó en una columna C-18 Vydac (22 x 250 mm)
usando un gradiente de 0,9%/min de 0 a 45% de ACN que contenía 01%
de TFA a un caudal de 20 ml/min. Se liofilizó el pico principal de
producto que eluía a 26,4 min, obteniéndose un sólido incoloro. La
purificación final se realizó en una columna C-18
Zorbax (21,2 x 250 mm) en condiciones isocráticas usando ACN al 33%
que contenía 0,1% de TFA a un caudal de 20 ml/min. Se liofilizó el
pico del producto principal que eluía a 5,2 min, obteniéndose el
compuesto principal como un sólido esponjoso incoloro (34,0 mg,
20,5%). MS:m/e: calc. para C_{62}H_{97}N_{14}O_{18}S_{2}
[M+H]: 1389,6547; hallado: 1389,655.
\vskip1.000000\baselineskip
Parte
H
El producto de la anterior etapa G (32,0 mg,
0,0174 mmol) se disolvió en una solución de TFA (4,0 ml) y
Et_{3}SiH (0,20 ml) y se calentó a 50ºC bajo nitrógeno durante 30
min. Se concentró la solución y el residuo se purificó por HPLC en
una columna C-18 Zorbax (21,2 x 250 mm) usando un
gradiente de 0,90%/min de 0 a 27% de ACN que contenía 0,1% de TFA a
un caudal de 20 ml/min. Se liofilizó el pico del producto principal
que eluía a 23,5 min, obteniéndose el compuesto del título como un
sólido esponjoso incoloro (22,2 mg, 88,1%). MS: m/e 1221,4 [M+H].
MS de alta resolución: calc. para
C_{50}H_{73}N_{14}O_{18}S_{2} [M+H]: 1221,4689; hallado:
1221,469.
\newpage
Ejemplo
35
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Parte
A
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
Boc-L-Glu-OH (28,9
g, 117 mmol) en DMF (500 ml) a temperatura ambiente y bajo nitrógeno
se añadió una solución de 2,3,5,6-tetrafluorofenol
(48,2 g, 290 mmol) en DMF (50 ml). Después de agitar durante 10
min, se añadió EDC (55,6 g, 290 mmol) y la mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 96 h. Se eliminaron los volátiles en
vacío y el residuo se trituró con HCl 0,1 N (750 ml). A esta mezcla
se añadió EtOAc (600 ml) y se separaron las capas. La capa acuosa
se sometió a extracción con EtOAc (3 x 500 ml) y se combinaron
todos los extractos de EtOAC, la combinación se lavó
consecutivamente con agua (300 ml) y solución saturada de NaCl (300
ml), se secó (MgSO_{4}) y se concentró, obteniéndose un sólido
pardo (62 g). Este sólido se lavó con ACN, obteniéndose el
compuesto del título (45,5 g, 73,0%) en forma purificada. MS: m/e
566,0 [M+Na].
\newpage
Parte
B
Se agitó a temperatura ambiente bajo nitrógeno
durante 23 h una solución del producto del Ejemplo 34, Parte F
(43,5 mg, 0,0459 mmol), el producto de la Parte A anterior (10,8 mg,
0,020 mmol) y DIEA (0,015 ml, 0,084 mmol) en DMF anhidra (1,0 ml).
Se eliminó la DMF en vacío y el aceite de color ámbar resultante se
purificó por HPLC en una columna C-18 Vydac (22 x
250 mm) usando un gradiente de 0,90%/min de 9 a 45% de ACN que
contenía 0,1% de TFA a un caudal de 20 ml/min. Se liofilizó el pico
del producto principal que eluía a 20,9 min, obteniéndose el
compuesto del título como un sólido esponjoso incoloro (22,0 mg,
55,7%). MS: m/e 1880,7 [M+H], 941,4 [M+2H]. MS de alta resolución:
calc. para C_{78}H_{106}N_{21}O_{26}S_{4} [M+H] 1880,6501;
hallado: hallado: 1880,6530.
Parte
C
Una solución del producto de la Parte B anterior
(22,0 mg, 0,0117 mmol) en TFA/DCM 50/50 (8,0 ml) se dejó que
reaccionara a temperatura ambiente bajo nitrógeno durante 10 min y
se concentró, resultando un aceite de color ámbar pálido (21,2 mg,
95,6%). MS: m/e 1781,7 [M+H], 891,0 [M+2H], 594,4 [M+3H]. MS de alta
resolución: calc. para C_{73}H_{98}N_{21}O_{24}S_{4}
[M+H]: 1780,5976; hallado: 1780,598.
\vskip1.000000\baselineskip
Parte
D
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución del producto del Ejemplo 4. Parte B
(21,4 mg, 0,0234 mmol), DIEA (0,024 ml, 0,14 mmol) y HBTU (6,6 mg,
0,0176 mmol) en DMF anhidra (1,0 ml) se agitó bajo nitrógeno a
temperatura ambiente durante 15 min y se trató con el producto de
la anterior Parte C (21,0 mg, 0,0111 mmol). Después de 23 h, se
diluyó la solución con EtOH (5,0 ml) y agua (3,0 ml) y se trató con
NOH 0,5 N (0,30 ml). Después de 30 min, el pH de la solución se
ajustó a 3 con HCl 1 N (0,20 ml). La solución se diluyó con agua
(135 ml) y la solución resultante se purificó directamente por HPLC
en una columna C-18 Vydac ((22 x 250 mm) usando un
gradiente de 0,90%/min de 9 a 45% de ACN que contenía 0,1% de TFA a
un caudal de 20 ml/min. Se liofilizó el pico del producto principal
que eluía a 27,0 min, obteniéndose el compuesto del título como un
sólido esponjoso incoloro (11,5 mg, 37,1%). MS: m/e 1168,1 [M+2H],
779,3 [M+3H]. MS de alta resolución: calc. para
C_{101}H_{148}N_{25}O_{31}S_{4} [M+H]: 2334,9656;
hallado: 2334,967.
\vskip1.000000\baselineskip
Parte
E
El producto de la etapa D anterior (11,5 mg,
o,00449 mmol) se disolvió en una solución de TFA (4,0 ml) y
Et_{3}DsiH (0,20 ml) y se calentó a 50ºC bajo nitrógeno durante
30 min. La solución se concentró en vacío y el residuo se purificó
por HPLC en una columna C-18 Vydac (22 x 250 mm)
usando un gradiente de 0,90%/min de 0 a 36% de ACN que contenía
0,1% de TFA a un caudal de 20 ml/min. Se liofilizó el pico del
producto principal que eluía a 27,5 min, obteniéndose el compuesto
del título como un sólido esponjoso incoloro (9,3 mg, 86,5%). MS:
m/e 1084,1 [M+2H], 723,1 [M+3H]. MS de alta resolución: calc. para
C_{89}H_{124}N_{25}O_{31}S_{4} [M+H]: 2166,7778;
hallado:
2166,778.
2166,778.
\newpage
Ejemplo
36
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Parte
A
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se cargó un matraz de 100 ml de tres bocas,
equipado con termómetro, embudo de adición y conducto para
nitrógeno, cloruro de
bifenil-4,4'-disulfonilo (5,30 g,
15,0 mmol, preparado recientemente en CHCl_{3}) y DCM (400 ml).
El embudo de adición se cargó con una solución de hidrocloruro de
N-(2-amionoetil)carbamato de bencilo (2,30
g, 10,0 mmol) y DIEA (1,80 ml, 10,0 mmol) en DCM (40 ml). El
contenido del matraz se enfrió por debajo de 5ºC y el contenido del
embudo de adición se añadió al matraz con una agitación rápida a lo
largo de 30 min mientras que la temperatura del matraz se mantenía
por debajo de 5ºC. El embudo de adición se cargó luego con una
solución de hidrocloruro del éster metílico del ácido
N-\beta-Boc-L-\alpha,\beta-diaminopropiónico
(5,10 g, 20,0 mmol) y DIEA (7,60 ml, 44,0 mmol) en DCM (40 ml).
Esta solución se añadió al matraz con agitación a 5ºC a lo largo de
15 min, y se agitó a temperatura ambiente durante 4 h adicionales.
La mezcla de reacción se concentró y el residuo resultante se
repartió entre EtOAc (6 l) y HCl 0,1 N (600 ml). La solución
orgánica se lavó consecutivamente con agua (3 l) y solución
saturada de NaCl (2 l), se secó (MgSO_{4}) y se concentró,
obteniéndose el compuesto del título como un sólido incoloro (9,60
g). MS: m/e 591,2.
\vskip1.000000\baselineskip
Parte
B
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El producto de la Parte A anterior (8,80 g) se
disolvió en TFA/DCM 50/50 (200 ml) y se dejó que reaccionara a
temperatura ambiente bajo nitrógeno durante 1 h. La solución se
concentró en vacío y el aceite viscoso de color naranja resultante
se purificó por HPLC en una columna C-19 Vydac (50 x
250 mm) usando un gradiente de 1,58%/min de 0 a 63% de ACN que
contenía 0,1% de TFA a un caudal de 80 ml/min. Se liofilizó el pico
del producto principal que eluía a 22,7 min, obteniéndose el
compuesto del título como un sólido incoloro (3,54 g, 54,9% para
dos etapas a partir de hidrocloruro de
N-(2-aminoetil)carbamato de bencilo). MS: m/e
591,2 [M+H]. MS de alta resolución: calc. para
C_{26}H_{31}N_{4}O_{8}S_{2} [M+H]. 591,1583; hallado:
591,1585.
\newpage
Parte
C
Una solución del ácido
1-(3-((1-trifenilmetil)imidazol-2-il)amino)propil)-1H-indazol-5-carboxílico
(265 mg, 0,503 mmol), DIEA (0,099 ml, 0,42 mmol) y HBTU (158 mg,
0,417 mmol) en DMF anhidra (10,2 ml) se agitó a temperatura
ambiente bajo nitrógeno durante 5 min, se trató con el producto de
la etapa B anterior (246 mg, 0,417 mmol) y se agitó durante 1 h
más. La DMF es eliminó en vacío y el aceite de color ámbar se
purificó por HPLC en una columna C-18 Vydac (50 x
250 mm) usando un gradiente de 1,8%/min de 18 a 72% de ACN que
contenía 0,1% de TFA a un caudal de 80 ml/min. Se liofilizó el pico
del producto principal que eluía a 24,8 min, obteniéndose un polvo
incoloro. Este polvo se purificó nuevamente por HPLC usando la misma
columna y las mismas condiciones de gradiente. Se liofilizaron las
fracciones del producto, obteniéndose el compuesto del título como
un polvo esponjoso incoloro (245 mg, 53,5%). MS: m/e 1100,3 [M+H].
MS de alta resolución: calc para
C_{59}H_{57}N_{9}O_{9}S_{2} [M+H]: 1100,3799; hallado:
1100,380
Parte
D
Una solución del producto de la Parte C anterior
(240 mg, 0,218 mmol) en MeOH (22 ml) se hidrógeno sobre Pd al 10%/C
a 377 kPa durante 3 h. El catalizador se eliminó por filtración a
través de Celite® y se concentró el filtrado, obteniéndose el
compuesto del título como un aceite viscoso incoloro (240 mg). MS:
m/e 966,3 [M+H], 724,2 [M+H-tritilo]
Parte
E
Una solución del producto de la Parte D anterior
(240 mg) y DIEA (0,106 ml, 0,950 mmol) en DMF anhidra (4,0 ml) se
trató con éster de p-nitrofenilo del ácido
Boc-L-cisteico (149 mg, 0,362 mmol)
y se agitó a temperatura ambiente bajo nitrógeno durante 18 h. Se
añadió más éster de p-nitrofenilo del ácido
Boc-L-cisteico (50,0 mg, 0,121
mmol) y se continuó agitando durante 24 h más. La DMF se eliminó en
vacío y el residuo sólido oleoso se purificó por HPLC en una
columna C-18 Vydac (22 x 250 mm) usando un gradiente
de 1,12%/min de 18 a 63% de ACN que contenía 0,1% de TFA a un
caudal de 20 ml/min. El pico del producto principal se centró a 32,1
min. Las fracciones primeras de elución del producto contenían una
impureza que se eliminó mediante purificación por HPLC con la misma
columna y las mismas condiciones de caudal pero usando un gradiente
de 1,0%/min de 18 a 58% de ACN que contenía 0,1% de TFA. El pico
del producto principal eluía a 32,1 min. Se combinaron las
fracciones que contenían productos de estas dos tandas y la
combinación se liofilizó, obteniéndose el producto como un sólido
incoloro (174 mg, 65,6% a partir del producto de la Parte C). MS:
m/e 1217,3 [M+H], 1117,3 [M+H-Boc].
Parte
F
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla del producto de la Parte E anterior
(21,4 mg, 0,0176 mmol), THF exento de peróxido (0,70 ml), agua
(0,063 ml) y LiOH 3 N (0,043 ml, 0,129 mmol) se agitó a temperatura
ambiente bajo nitrógeno durante 3 h y se concentró en vacío,
resultando un sólido incoloro.
Este sólido se disolvió en TFA/Et_{3}SiH 95/5
(1,20 ml) y se calentó a reflujo bajo nitrógeno durante 1 h. La
solución se concentró en vacío y el sólido oleoso de purificó por
HPLC en una columna C-18 Vydac (22 x 2650 mm)
usando un gradiente de 1-2%/min de 0 a 36% de ACN
que contenía 0,1% de TFA. Se liofilizó el pico de producto
principal que eluía a 19,6 min, obteniéndose el compuesto del título
como un sólido incoloro (11,0 mg, 64,2%). MS: m/e 861,2 [M+H]. MS
de alta resolución: calc para
C_{34}H_{41}N_{10}O_{11}S_{3} [M+H]: 861,21181; hallado:
861,2132.
\vskip1.000000\baselineskip
Parte
G
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución del producto del Ejemplo 4, Parte B
(15,9 mg), 0,0174 mmol), DIEA (0,012 ml, 0,057 mmol) y HBTU (5,3
mg, 0,014 mmol) en DMF anhidra (1,5 ml) se agitó a temperatura
ambiente bajo nitrógeno durante 10 min y se añadió a una solución
del producto de la Parte F anterior (10,0 mg, 0,0116 mmol) y DIEA
(0,012 ml, 0,070 mmol) en DMF anhidra (1,0 ml). La solución
resultante se agitó a temperatura ambiente bajo nitrógeno durante
18 h y se concentró en vacío. El aceite de color ámbar pálido
resultante se purificó por HPLC en una columna C-18
Vydac (22 x 250 mm) usando un gradiente de 1,0%/min de 9 a 49% de
ACN que contenía 0,1% de TFA a un caudal de 20 ml/min. Se liofilizó
el pico del producto principal que eluía a 30,0 min, obteniéndose el
compuesto del título como un sólido esponjoso incoloro (10,5 mg,
555,1%). MS: m/e 1415,4 [M+H].
\vskip1.000000\baselineskip
Parte
H
Una solución del producto de la Parte G anterior
(10,5 mg, 0,00639 mmol) en TFA/Et_{3}SiH 95/5 (1,0 ml) se calentó
a reflujo bajo nitrógeno durante 3 h. Se concentró la solución en
vacío y el sólido oleoso resultante se purificó por HPLC en una
columna C-18 Vydac (22 x 250 mm) usando un gradiente
de 0,90%/min de 0 a 27% de ACN que contenía 0,1% de TFA a un caudal
de 20 ml/min. Se liofilizó el pico del producto principal que eluía
a 28,0 min, obteniéndose el compuesto del título como un sólido
esponjoso incoloro (2,3 mg, 24,4%). MS: m/e 1247,3 [M+H]. MS de
alta resolución: calc para C_{50}H_{67}N_{14}O_{18}S_{3}
[M+H: 1247,3919; hallado: 1247,390.
\newpage
Ejemplo
37
Etapa
A
Se añadió ácido
N-Boc-(1-[3-(2-piridilamino)propil]-1H-indazol)-5-carboxílico
(preparado como describen
Jadhav y otros, patente U.S. nº. 5.760.028) (217 mg, 0,548 mmol) a una solución de (2S)-3-amino-2-[({2,6-dimetil-4-[3-(N-(2-[(fenilmetoxi)carbonilamino]etil}carbamoil)-propoxi]fenil}sulfonil)amino]-propanoato de metilo (preparado como en el Ejemplo 34, Parte B) y HBTU (250 mg, 0,658 mmol) en DMF (10 ml). Se añadió a gotas diisopropiletilamina (334 \mul, 1,12 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 45 min, se concentraron los disolventes y el residuo se purificó por cromatografía rápida (EtOAc/MeOH, de 0% a 6% de MeOH). Se combinaron las fracciones del producto y la combinación se concentró, resultando 526 mg (102%) del producto como un aceite de color oro. LRMS (ES): 943,5 [M+H]^{+}, 843,4 [M-Boc+H]^{+}.
Jadhav y otros, patente U.S. nº. 5.760.028) (217 mg, 0,548 mmol) a una solución de (2S)-3-amino-2-[({2,6-dimetil-4-[3-(N-(2-[(fenilmetoxi)carbonilamino]etil}carbamoil)-propoxi]fenil}sulfonil)amino]-propanoato de metilo (preparado como en el Ejemplo 34, Parte B) y HBTU (250 mg, 0,658 mmol) en DMF (10 ml). Se añadió a gotas diisopropiletilamina (334 \mul, 1,12 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 45 min, se concentraron los disolventes y el residuo se purificó por cromatografía rápida (EtOAc/MeOH, de 0% a 6% de MeOH). Se combinaron las fracciones del producto y la combinación se concentró, resultando 526 mg (102%) del producto como un aceite de color oro. LRMS (ES): 943,5 [M+H]^{+}, 843,4 [M-Boc+H]^{+}.
Etapa
B
El producto de la Etapa A (3 ml) se añadió a
paladio al 10% sobre carbón (200 mg) en metanol (7 ml) bajo
nitrógeno en una botella de Parr. Se hidrógeno a 345 kPa durante 90
min, se filtró a través de celita, se enjuagó con metanol y se
concentró, obteniéndose un aceite viscoso. Éste se volvió a disolver
en agua/acetonitrilo 1:1 que contenía 0,1% de TFA y se liofilizó
(acetonitrilo/agua 1:1/0,1% de TFA), resultando el producto como un
polvo blanco (380 mg, rend. de 74%).
LRMS (ES): 809,3m ([M+H]^{+}, 45%)
355,2 (100%). RMNH (600,1343 MHz, CDCl_{3}): 8,49 (t, 1H), 8,29
(m, 1H), 8,18 (d, 2H), 7,87 (t, 1H), 7,74 (m, 2H), 7,64 (d, 1H),
7,52 (d, 1H), 7,11 (t, 1H), 6,66 (d, 1H), 6,64 (s, 2H), 4,45 (t,
2H), 4,04 (t, 1H), 3,91 (t, 2H), 3,83 (t, 2H), 3,55 (m, 1H), 3,47
(m, 1H), 3,35 (s, 3H), 3,16 (m, bajo el pico de H_{2}O, 2H), 2,71
(m, 2H), 2,52 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), 2,21 (t, 2H), 2,15 (t, 2H),
1,88 (t, 2H), 1,33 (s, 9H).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
C
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió el éster de succinimida del ácido
\gamma-t-butoxi-Z-glutámico
(2,0 g, 4,75 mmol) en dimetilformamida y se añadió ácido
\gamma-t-butoxiglutámico (0,98 g,
4,8 mmol) y seguidamente diisopropiletilamina (1,75 ml, 10,1 mmol).
La solución se agitó durante 18 h, se concentró y el residuo se
repartió entre acetato de etilo/ácido cítrico al 10%. La fracción
acuosa se sometió a extracción con acetato de etilo y la combinación
de las capas orgánicas se lavó con agua, hidrogenosulfato potásico
al 10% y salmuera, luego se concentró. El aceite residual se
purificó por cromatografía rápida sobre gel de sílice
(CH_{2}Cl_{2}/EtOAc/EtOH 1:1:0,5%), se combinaron las
fracciones de producto y se evaporó la combinación, obteniéndose el
producto (1,3 g, 53%) como un sólido gomoso. LRMS (ES): 523,4
[M+H]^{+}, 467,4. RMN ^{1}H (600,1330 MHz, CDCl_{3})
7,30 (m, 6H), 5,80 (d, 1H), 5,09 (m, 2H), 4,53 (m, 1H), 4,29 (m,
1H), 2,36 (m, 4H), 1,88-2,16 (m, 4H), 1,42 (s, 9H),
1,41 (s, 9H).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
D
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se cargó un matraz bajo nitrógeno con
diisopropiletilamina (28 \mul, 160 \mumol), el producto XIC (62
mg, 120 \mumol) y HBTU (130 \mumol, 49 mg). La mezcla se sometió
a agitación durante 10 min y luego se añadió el producto de la
Etapa B 8100 mg, 108 umol) y seguidamente diisopropiletilamina (50
\mul, 288 \mumol). La mezcla de reacción se agitó durante 60
min y se concentró. El residuo se purificó por HPLC preparativa
C-18 Vydac, 21,2 mm x 25 cm, 90% de
acetonitrilo/agua/0,1% de TFA; 20-75% de B a lo
largo de 40 min). Se combinaron las fracciones de producto y se
liofilizó la combinación, obteniéndose 135 mg (88%) del producto
como un sólido blanco. El producto estaba contaminado con
1-15% del producto de Boc después de la
liofilización, pero no se purificó. LRMS (EI); 313,5
([M+H]^{+}, 80%), 1213,5
([M-Boc+H]^{+}, 45%) 551,3 (100%).
\newpage
Etapa
E
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El producto de la Etapa D (118 mg) se hidrógeno
y aisló como en la Etapa B. El sólido liofilizado no se purificó y
se usó directamente en la etapa siguiente. LRMS (I): 1179,6
([M+H]^{+}, 20%), 1079,5
([M-Boc+H]^{+}, 25%) 540,3 (100%).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
F
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En un recipiente de vidrio seco se mezclaron
bajo nitrógeno HBTU (35 mg, 90 \mul, 200 \mumol), DOTA
(OtBu)_{3}-OH (49 mg, 85 \mumol) y
diisopropiletilamina (35 \mul, 200 \mumol) en DMF seca (7
ml).Esta mezcla se agitó durante 10 min y luego se añadió el
producto de la Etapa E (100 mg, 77 \mumol) junto con más
diisopropiletilamina (45 \mul, 250 \mumol) para que el pH de la
solución fuera >9. Después de agitar durante 30 min, se
concentró la mezcla de reacción y se purificó por HPLC preparativa
(C-18 Vydac, 21,2 mm x 25 cm, acetonitrilo al
90%/agua/0,1% de TFA; 20-70% de B a lo largo de 50
min). Después de purificación se obtuvieron cuatro productos: un
par de isómeros de ácido glutámico (60 mg) y los correspondiente
productos de Boc desprotegidos (29 mg) para un rendimiento total de
66%.
\newpage
Etapa
G
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los produtos isómeros de ácido
D-glutámico de Boc y
Boc-desprotegidos combinados de la Etapa F (45 mg,
23 \mumol) se disolvieron en THF/metanol (1:1, 4 ml) y se añadió
dióxido de litio (3 N, en agua, 75 \mul, 225 \mumol) mientras
que se agitaba. La solución se agitó durante 4 h, se concentró en
vacío y el residuo se trató con diclorometano (3 ml), ácido
trifluoroacético (3 ml) y trietilsilano (300 ul) bajo nitrógeno. La
solución se agitó durante la noche, se concentró y se purificó por
HPLC preparativa (C8 Zorbax, 21,2 mm x 25 cm, 50% de
acetonitrilo/agua/0,1% de ácido fórmico; 15-30% de B
en 50 min). Se combinaron las fracciones de producto, se congelaron
y liofilizaron, obteniéndose el producto como un sólido blanco (17,6
mg, 57%). LRMS (EI); 1339,5 ([M+H]^{+}, 15%), 670,4
([M+2H]^{+2}, 100%). HPLC (2 x (4,6 x 21,2 mm, CN Zorbax)
agua/90% de acetonitrilo/0,1% de ácido fórmico,
10-20% de B en 180 min) R_{t} = 100,4 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
H
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los productos isómeros del ácido
L-glutámico de la Etapa F (48 mg, 23 umol) se
combinaron con el correspondiente análogo desprotegido de Boc y se
trataron similarmente a la Etapa G para obtener el producto como un
sólido blanco (15,5 mg, 50%). LRMS (EI); 1339,5
([M+H]^{+}, 15%), 670,4 ([M+2H]^{2+}, 100%). HPLC
(2 x (4,6 x 21,2 mm, CN Zorbax) agua/90% de acetonitrilo/0,1% de
ácido fórmico, 10-20% de B en 180 min). R_{t} =
101,3 min.
\newpage
Ejemplo
38
Etapa
A
El producto del Ejemplo 37, Etapa C (640 mg,
1,23 mmol) se disolvió en DMF (5 ml) con
2,3,5,6-tetrafluorofenol (286 mg, 1,7 mmol). A esta
solución se añadió hidrocloruro de
(3-dimetilaminociclopropil)etilcarbodiimida
(282 mg, 1,47 mmol) y la solución se agitó durante 18 h. Se
concentró la mezcla de reacción y el residuo se repartió entre
acetato de etilo y agua. La capa acuosa se sometió dos veces a
extracción con acetato de etilo y la capa orgánica combinada se
lavó con HCl 0,1 N, solución de NaHCO_{3} al 10%, agua y salmuera.
Se secó sobre sulfato sódico, se filtró, se concentró y se purificó
por cromatografía rápida (hexano/acetato de etilo 5:1). El producto
se obtuvo como un aceite transparente (385 mg, 48%). LRMS (EI);
693,1 ([M+Na]^{+}, 35%), 671,3 ([M+H]^{+}, 100%),
615,2 ([(M-tBu)+H]^{+}, 20%).
Etapa
B
El producto del Ejemplo 34, Etapa D (45 mg, 50
\mumol) se disolvió en DMF (1,5 ml) con el producto de la Etapa A
(44 mg, 65 \mumol) y diisopropilamina (30,5 \mul, 175 \mumol)
bajo nitrógeno. La solución se agitó durante 45 min, se concentró
en vacío y se purificó por HPLC preparativa (C-18
Vydac, 21,2 mm x 25 cm, 90% de acetonitrilo/agua/0,1% de TFA;
20-70% de B en 25 min). Las fracciones de producto
se congelaron y liofilizaron, obteniéndose el producto como un
polvo blanco (49 mg, 83%). LRMS (EI); 693,1 ([M+Na]^{+},
35%), 1188,4 ([M+H]^{+}, 45%). 593,3
([M+2H]^{2+}, 100%).
Etapa
C
El producto de la Etapa B (25 mg, 24 \mumol)
en metanol (3 ml) se añadió a paladio al 10%sobre carbón (14 mg) en
metanol (3 ml) bajo nitrógeno en una botella de Parr. Se hidrógeno a
345 kPa durante 180 min, se filtró a través de celita, se enjuagó
con metanol y se concentró, resultando un aceite viscoso. Éste se
volvió a disolver en agua acetonitrilo 1:1 que contenía 0,1% de TFA
(ml) y se liofilizó (acetonitrilo/agua 1:1/0,1% de TFA),
obteniéndose el producto como un polvo blanco (29 mg, rend. de
100%), que en análisis por HPLC (4,6 x 150 mm, C-18
Zorbax, 1 ml/min; agua/90% de acetonitrilo/0,1% de ácido
trifluoroacético, 2-100% de B a lo largo de 14
min) presenta dos picos iguales. LRMS (ES): 1054,5
([M+H]^{+}, 10%), 527,8 ([M+2H]^{2+}, 100%),;
idénticos para cada pico. Este producto no se purificó más, sino
que se usó en la etapa siguiente como mezcla de dos
diastereómeros.
Etapa
D
En un recipiente de vidrio seco bajo nitrógeno
se mezclaron HBTU (16,4 mg, 43 \mumol), DOTA
(OtBu)_{3}-OH (36 mg, 52 \mumol) y
diisopropiletilamina (26 \mul 85 \mumol) en DMF seca (0,6 ml).
La mezcla se agitó durante 10 min y luego se añadió el producto de
la Etapa C (29 mg, 2,5 \mumol) en DMF (0,8 ml) junto con más
diisopropiletilamina (20 \mul, 65 \mumol) para llevar a solución
a pH >9. Después de agitarla durante 60 min, se concentró la
solución de reacción y se purificó por HPLC preparativa
(C-18 Vydac, 21,2 mm x 25 cm, 90% de
acetonitrilo/agua 0,1% de TFA; 20-70% de B en 50
min). Después de purificación se obtuvieron dos productos, un par
de estereoisómeros del ácido glutámico, que se congelaron y
liofilizaron, obteniéndose los productos como polvos blancos (8 mg
cada uno, 40%) con configuraciones de fragmantación idénticas. LRMS
(ES): 1609,0 ([M+H]^{+}, 5%), 805,0 ([M+2H]^{2+},
30%), 537 ([M+3H]^{3+}, 100%). Usando el procedimiento de
HPLC en le Etapa X2C, R_{t} = 11,54 min y 11,78 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
E
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los productos de la Etapa D se disolvieron
individualmente en una mezcla de diclorometano (1 ml), ácido
trifloroacético (1 ml) y trietilsilano (0,2 ml) bajo nitrógeno y se
agitó durante 16 h. Se concentraron las soluciones y los residuos
se purificaron por HPLC preparativa (C-18 Vydac,
21,2 mm x 25 cm, 90% de acetonitrlo/agua/0,1% de TFA;
0-45% de B en 45 min). Se congelaron las fracciones
de producto y se liofilizaron, obteniéndose los productos como
sólidos blancos (3,5 mg de cada uno, aprox. 50%) con idénticas
configuraciones de fragmentación. LRMS (ES): 1328,5
([M+H]^{+}, 5%), 664,8 ([M+2H]^{2+}, 100%), 372,2
(100%); usando el procedimiento de HPLC en la Etapa C. R_{t} =
8,08 min y 8,09 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
39
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Etapa
A
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El producto del Ejemplo 34, Etapa D (45 mg, 49,4
\mumol) se añadió junto con
Boc-Glu-(OTFP)-OTFP (13 mg, 24
\mumol) a DMF (1,5 ml) que contenía diisopropilamina (31 \mul,
180 \mumol) y se agitó durante 18 h. La solución se concentró y
se purificó por HPLC preparativa (C-18, Vydac, 21,2
mm x 25 cm, 90% de acetonitrilo/agua/0,1% de TFA;
5-55% de B en 25 min). Las fracciones de producto se
congelaron y liofiilizaron para obtener el producto como un polvo
blanco (31 mg, 82%). LRMS (ES): 1578,5 ([M+H]^{+}, 5%),
790,1 ([M+2H]^{2+}, 100%), 527,3 ([M+3H]^{3+},
50%).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El producto de la Etapa A (30 mg, 19 \mumol)
se añadió a una solución de ácido trifluoroacético (250 \mul) en
diclorometano (500 \mul) y se agitó durante 30 min en atmosfera de
nitrógeno. La solución se concentró y se dejó en vacío durante 1 h.
El residuo se disolvió en DMF (800 \mul) bajo nitrógeno y se
añadió el producto del Ejemplo 38, Etapa A (16 mg, 24 \mumol) y
seguidamente diisopropilamina (75 \mul, 730 \mumol) para
ajustar el pH a más de 9. La solución se agitó durante 60 min, se
concentró y se purificó por HPLS preparativa (C-18
Vydac, 21,2 mm x 25 cm; 90% de acetonitrilo/agua/0,1% de TFA;
20-60% de B a lo largo de 40 min). Se congelaron
las fracciones de producto y se liofilizaron, obteniéndose el
producto como un polvo blanco (30 mg, 81%). LRMS (ES): 1983,6
([M+H]^{+}, 10%), 992,0 ([M+2B]^{2+}, 100%). 661,8
([M+3H]^{3+}, 80%), 643,2
([(M-tBu)+3H]^{3+}, 40%), 624,4
([(M-2tBu)+3H]^{3+}, 30%). HRMS: calc para
C_{93}H_{124}N_{21}O_{24}S_{2}: 1982,857; hallado:
1982,55.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
C
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El producto de la Etapa B (29 mg, 14,6 \mumol)
se disolvió en ácido trifluoroacético neto (2 ml) y se añadió
trietilamina (250 \mul). La mezcla de reacción se calentó a 70ºC
durante 3 h bajo nitrógeno mientras que se agitaba, se concentró,
se reconcentró con tolueno (5 ml), se disolvió en agua/acetonitrilo
1:1, se congeló y liofilizó. El polvo resultante (27 mg) se
disolvió en DMF (0,8 ml) con
6-[(t-butoxi)carbonilamino]hexanoato
de 2,3,5,7-tetrafluorofenilo (10 mg, 52 \mumol) y
se agitó durante 45 min. Se concentró la mezcla de reacción, que
contenía el producto de tris-hexanoílo; el residuo
se disolvió en etanol (2 ml) y se añadió hidróxido sódico (solución
5 N, 200 \mul). La solución se agitó durante 25 min, se neutralizó
a pH <5 con HCl 1 N (aprox. 1,1 ml) y se concentró. El residuo
se purificó por HPLC preparativa (C-18 Vydac, 21,2
mm x 25 cm, 90% de acetonitrilo/agua/0,1% de3 TFA;
15-55% de B a lo largo de 50 min). La fracción de
producto se congeló y liofilizó, obteniéndose el producto como un
polvo blanco (21 mg, 65%). LRMS (ES): 1951,3 ([M+H]^{+},
5%), 975,5 ([M+2H]^{2+}, 90%), 617,5
([(M-Boc)+3H]^{3+}, 100%).
\newpage
Etapa
D
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El producto de C (19 mg, 9,7 \mumol) se añadió
a ácido trifluoroacético (200 \mul) y diclorometano (600 \mul)
y la mezcla se agitó bajo nitrógeno durante 30 min, se concentró y
se purificó por HPLC preparativa (C-18 Vydac, 21,2
x 25 cm, 90% de acetonitrilo/agua/0,1% de TFA; 5-35%
de B en 40 min). Se congelaron las fracciones de producto y se
liofilizaron, obteniéndose el producto como un polvo blanco (13 mg,
70%). LRMS (ES): 1850,3 ([M+H]^{+}, 5%), 925,6
([M+2H]^{2+}, 25%), 617,7 ([M+3H]^{3+}, 100%).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
E
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió
DOTA(Ot(Bu)_{3}-OH (95 mg,
138 \mumol) a DMF seca (1 ml) junto con HBTU (90 mg, 210
\mumol), diisopropiletilamina (103 \mul, 740 \mumol) y
2,3,5,6-tetrafluorofenol (32 mg, 270 \mumol). La
solución se agitó bajo nitrógeno durante 18 h, se concentró y se
purificó por HPLC preparativa (C-18 Vydac, 21,2mm x
25 cm, 90% de acetonitrilo/agua/0,1% de TFA; 20-80%
de B durante 30 min). Se congelaron las fracciones de producto y se
liofilizaron, obteniéndose el producto como un polvo blanco (81 mg,
70%). LRMS (ES): 721,5 ([M+H]^{+}, 100%), 665,5
(([(M-tBu)+H]^{+}, 70%).
\newpage
Etapa
F
El producto de la Etapa D (12 mg, 6,1 \mumol)
y el producto de de la Etapa E (7,2 mg, 7,6 \mumol) se mezclaron
en DMF seca (600 \mul) con diisopropiletilamina (13,2 \mul, 76
\mumol) y la mezcla se agitó bajo nitrógeno. Después de 5 h, se
concentró la mezcla de reacción, se disolvió en etanol (2 ml) y se
trató con hidróxido sódico (540 \mul de una solución 1 N).
Después de 45 min, se acidificó la solución con HCl 1 N (aprox. 600
\mul), se concentró y se purificó por HPLC preparativa
(C-18 Vydac, 21,2 mm x 25 cm, 90% de
acetonitrilo/agua/0,1% de TFA; 10-55% de B en 50
min). Se congeló la fracción de producto, que según el análisis por
HPLC contenía varias impurezas, y se liofilizó, obteniéndose el
producto como un polvo blanco (10,5 mg, 72%). LRMS (ES): 802,2
([M+3H]^{3+}, 100%), 604,1 ([M+4H]^{4+}, 90%).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
G
Se añadió el producto de F (10 mg) a
diclorometano (1 ml) que contenía ácido trifluoroacético (1 ml) y
trietilsilano (200 \mul) y se agitó bajo nitrógeno durante 72 h.
Se concentró la mezcla de reacción y se purificó por HPLC
preparativa (C-18 Vydac, 21,2 mm x 25 cm, 90% de
acetonitrilo/agua/0,1% de TFA; 15-55% de B en 50
min). Se congeló la fracción de producto y se liofilizó,
obteniéndose el producto como un polvo blanco (1 mg, 50%). LRMS
(ES): 1118,7 ([M+2H]^{2+}, 10%), 746,3
([M+3H]^{3+}, 40%), 560,0 ([M+4H]^{4+}, 100%).
Ejemplo
40
Etapa
A
Se disolvió en tolueno (15 ml)
1-(3-oxopropil)-1H-indazol-5-carboxilato
de etilo ((1,04 g, 4,06 mmol, preparado como describen Jadhav y
otros en la patente U.S. nº. 5.760.028) y se añadió
2-aminopirimidina (463 mg, 4,9 mmol) junto con
sulfato magnésico anhidro (2,44 g, 20 mmol) bajo nitrógeno. La
mezcla se agitó vigorosamente durante 6 h, se filtró bajo
nitrógeno, se lavaron los sólidos (10 ml de tolueno) y el filtrado
se trató con triacetoxiborohidruro sódico (8,6 g, 40 mmol). La
mezcla de reacción se agitó bajo nitrógeno durante 18 h, se diluyó
con tolueno (25 ml) y se vertió en agua (100 ml). Se añadió solución
saturada de bicarbonato sódico (80 ml) para ajustar el pH a más de
8. Se separaron las capas y la capa acuosa se sometió a extracción
con tres porciones de acetato de etilo. Se combinaron las capas
orgánicas y la combinación se lavó con solución saturada de
bicarbonato sódico, agua y salmuera, se secó sobre sulfato sódico,
se filtró y se concentró en vacío, obteniéndose un aceite de color
oro (1,3 g). Éste se purificó por cromatografía HPLC preparativa
(C-18 Vydac, 21,2 mm x 25 cm, 90% de
acetonitrilo/agua/0,1% de TFA; 10-70% de B a lo
largo de 30 min). Se congelaron las fracciones de producto y se
liofilizaron, obteniéndose el producto deseado como un polvo blanco
(520 mg, 40%). LRMS (ES): 326,2 [M+H]^{+}. HRMS: calc para
C_{17}H_{20}N_{5}O_{2}: 326,1617; hallado: 326,1605. RMN
^{1}H (600,1343 MHz, CDCl_{3}): 9,68 (s anc, 1H), 8,58 (m, 1H),
8,49 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,08 (m, 1H), 8,03 (t, 1H), 7,50 (d,
1H), 6,73 (t, 1H), 4,55 (m, 2H), 4,39 (q, 2H), 3,36 (m, 2H), 2,35
(m, 2H), 1,41 (t, 3H).
Etapa
B
El producto de la Etapa A (510 mg, 1,16 mmol) se
disolvió en etanol (50 ml) y se añadió hidróxido sódico (6,5 ml de
una solución 1 N, 6,5 mmol). La solución se calentó a reflujo
durante 1,5 h, se diluyó con agua (45 ml) y el etanol se eliminó en
vacío. La solución se acidificó a pH 3 con HCl 1N (aprox. 7 ml)
mientras que se agitaba. Se separaron por filtración los sólidos
resultantes, se lavaron con agua y se secaron en vacío,
obteniéndose el producto (308 mg, 89%). LRMS (ES): 298,1
[M+H]^{+}. HRMS: calc para C_{15}H_{16}N_{5}O_{2}:
298,1304; hallado: 298,1320. RMN ^{1}H (600,1343 MHz, CDCl_{3}):
12,5 (b, H), 8,42 (s, 1H), 8,26 (d, 2H), 8,19 (s, 1H), 7,90 (d,
1H), 7,67 (d, 1H), 7,45 (m, 1H), 6,58 (s, 1H), 4,50 (t, 2H), 3,29
(m, 2H), 2,13 (t, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
C
El producto de la Etapa B (292 mg, 0,98 mmol) se
trató como en el Ejemplo 37, Etapa A, para obtener el producto en
bruto que se purificó por HPLC preparativa (C-18
Vydac, 21,2 mm x 25 cm; 90% de acetonitrilo/agua/0,1% de TFA;
10-70% de B a lo largo de 30 min). Se congelaron las
fracciones de producto y se liofilizaron, obteniéndose el producto
deseado como un polvo blanco (825 mg, 88%). LRMS (ES): 844,3
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
D
El producto de la Etapa C (250 mg, 260 \mumol)
se trató como en el Ejemplo 37, Etapa B, para obtener el producto
como un polvo blanco (220 mg, 89%). LRMS (ES): 714,3
([M+H]^{+}, 25%), 402,2 (30%), 357,1 ([M+2H]^{2+},
100%). HRMS calc para C_{33}H_{48}N_{7}O_{7}S: 714,3397;
hallado: 714,3374
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
E
El producto de la Etapa D (219 mg, 234 \mumol)
se disolvió en DMF (2 ml) y se añadió
2,5-dioxopirrolidinil
(2S)-2-[(fenilmetoxi)carbonilamino]pentano-1,5-dioato
de t-butilo (108 mg, 250 \mumol) junto con
diisopropilamina (130 \mul, 750 \mumol). La solución se agitó
bajo nitrógeno durante 90 min, se concentró y se purificó por HPLC
preparativa (C-18 Vydac. 21,2 mm x 25 cm, 90% de
acetonitrilo/agua/0,1% de TFA; 20-75% de B a lo
largo de 40 min). Se congelaron yliofilizaron las fracciones de
producto, obteniéndose el producto deseado como un polvo blanco
(242 mg, 81%). LRMS (ES): 1033,4 ([M+H]^{+}, 100%), 489,2
([(M-tBu)+2H]^{2+}, 80%).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
F
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El producto de C (228 mg, 198 \mumol) se trató
como en la Etapa D para obtener el producto como un polvo blanco
(176 mg, 79%). LRMS (ES): 899,5 ([M+H]^{+}, 50%), 450,2
([M+2H]^{2+}, 65%), 422,4 ([(M-tBu) +
2H]^{2+}, 100%).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
G
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El producto de la Etapa F (85 mg, 76 \mumol)
se trató como en la Etapa E para obtener el producto después de
liofilización (87 mg, 87%). LRMS (ES): 1218,6 ([M+H]^{+},
100%), 610,0 ([M+2H]^{2+}, 20%), 581,8
({(M-tBu) + 2H]^{2+}, 30%), 553,8
([(-M-tBu) + 2H]^{2+}, 85%).
\newpage
Etapa
H
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El producto de la Etapa G (75 mg, 56 \mumol)
se trató como en la Etapa F para obtener el producto como un sólido
blanco (72 mg, 97%). LRMS (ES): 1084,6 ([M+H]^{+}, 20%),
542,8 ([M+2H]^{2+}, 100%), 514,8 ([(M-tBu)
+ 2H]^{2+}, 30%), 486,9 ([(M-2tBu) +
2H]^{2+}, 20%).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
I
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El producto de la Etapa H (60 mg, 46 \mumol)
se trató como en el Ejemplo 37, Etapa G, para obtener el producto
como un compuesto individual puro (40 mg, 54%) después de
liofilización. LRMS (ES): 1638,7 ([M+H]^{+}, 10%), 820,1
([M+2H]^{2+}, 30%), 528,5 ([(M-tBu) +
3H]^{3+}, 30%), 509,8
([(M-tBu]^{3+}, 100), 491,1
([(M-tBu] + 3H]^{3+}, 50%).
\newpage
Etapa
J
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El producto de la Etapa I (25 mg, 14,3 \mumol)
se disolvió en THF (600 \mul/agua(100 \mul) y se añadió
hidróxido de litio (3 N en agua, 60 \mul, 180 \mumol) con
agitación. La solución se agitó durante 100 min, se acidificó a pH
2 con ácido trifluoroacético (14 \mul) y se concentró en vacío. El
residuo se trató con diclorometano (1 ml), ácido trifluoroacético
(1 ml) y trietilsilano (100 \mul) bajo nitrógeno. La solución se
agitó durante la noche, se concentró y se purificó por HPLC
preparativa (CN Zorbax, 21,2 mm x 25 cm, 50% de
acetonitrilo/agua/0,1% de ácido fórmico; 20-30% de B
a lo largo de 50 min). La combinación de fracciones de producto,
después de congelación y liofilización, dio el producto como un
sólido blanco (13 mg, 57%). LRMS (EI); 1345,5 ([M+H]^{+},
15%), 672.9 ([M+2H]^{2+}, 100%), 449,9
([M+3H]^{3+}, 50%).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
41
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Etapa
A
Se trató el ácido
1-metil-3-[3-(2-piridilamino)propil]-1H-indazol-6-carboxílico
(79 mg, 256 \mumol, preparado como se describe por Jadhav y otros
en la patente U.S. nº. 5.760.028), con el producto del Ejemplo 34,
Etapa B (223 mg, 282 \mumol) como en el Ejemplo 37, Etapa A, para
obtener el producto en bruto que se purificó por HPLC preparativa
(C-18 Vydac, 21,2 mm x 25 cm, 90% de
acetonitrilo/agua/0,1% de TFA; 10-60% de B en 30
min). Se congelaron las fracciones de producto y se liofilizaron,
obteniéndose el producto deseado como un polvo blanco (122 mg,
49%). LRMS (ES): 857,3 ([M+H]^{+}, 100%). HRMS: calc. para
C_{43}H_{53}N_{8}O_{9}: 857,3656; hallado: 857,3676.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B
Una botella de Parr se cargó con Pd al 10%/C (50
mg) y metanol (5 ml) bajo nitrógeno. Se añadió el producto de la
Etapa A (113 mg, 116 mmol) en metanol (5 ml) junto con 20 \mul de
ácido trifluoroacético. La mezcla se hidrógeno a 345 kPa durante
7,5 h con sacudidas, se filtró a través de celita, se enjuagó con
metanol y se concentró la combinación de filtrados. El residuo se
redisolvió en acetonitrilo/agua 1:1/0,1% de TFA, se congeló y se
liofilizó, obteniéndose el producto como un polvo blanco (98 mg,
88%). LRMS (ES): 727,3 ([M+H]^{+}, 25%), 364,2 ([M+
2H]^{2+}, 100%). HRMS: calc para
C_{35}H_{51}N_{8}O_{7}S: 727,3601; hallado: 727,3613.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
C
El producto de la Etapa B (98 mg, 102 \mumol)
se hace reaccionar como en el Ejemplo 40, Etapa E, (90% de
acrilonitrilo/agua/0,1% de TFA; 10-70% de B en 25
min). Las fracciones de producto se congelaron y liofilizaron,
obteniéndose el producto deseado como un polvo blanco (103 mg, 96%).
LRMS (ES): 1046,5 ([M+H]^{+}, 100%), 495,9
([M-t(BU) + 2H]^{2+}, 60%).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
D
El producto de la Etapa C 897 mg, 83 \mumol)
se trató como en el Ejemplo 37, Etapa B, para obtener la amina
desprotegida en bruto (87 mg). Ésta se hizo reaccionar como en el
Ejemplo 40, Etapa E, y se purificó por HPLC preparativa (C-(Zorbax,
21,2 mm x 25 cm, 90% de acetonitrilo/agua/0,1% de TFA;
20-28% de B en 20 min). las fracciones de producto
se congelaron y liofilizaron, obteniéndose el producto deseado como
un polvo blanco (77 mg, 76%). LRMS (ES): 1231,6
([M+H]^{+}, 90%), 616,4 ([M + 2H]^{2+}, 40%).
588,4 ([M-tBu) + 2H]^{2+}, 50%), 495,9
([(M-2tBu) + 2H]^{2+}, 100%).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
E
El producto de la Etapa D (71 mg, 53 \mumol)
se trató como en el Ejemplo 37, Etapa B, para obtener la amina
desprotegida en bruto (64 mg). Ésta se hizo reaccionar con
DOTA(OtBu)_{3}-OH (29,5 mg, 52
\mumol) como en el Ejemplo 40, Etapa I, y el producto en bruto se
purificó por HPLC preparativa (C-18 Vydac, 21,2 mm x
25 cm, 90% de acetonitrilo/agua/0,1% de TFA; 20-75%
de B en 45 min). Se congelaron las fracciones de producto y se
liofilizaron, obteniéndose el compuesto deseado como un polvo blanco
(62 mg, 75%). LRMS (ES): 1651,9 ([M+H]^{+}, 5%), 826,7
([M+2H]^{2+}, 30%), 532,8 ([(M-tBu +
3H]^{3+}, 25%), 514,9 ([(M-2tBu) +
3H]^{3+}, 100%), 495,4 ([(M-3tBu) +
3H]^{3+}, 60%).
\newpage
Etapa
F
El producto de la Etapa E (42 mg, 25 \mumol)
se trató como en el Ejemplo 40, Etapa J, y el producto en bruto se
purificó por HPLC preparativa (CN Zorbax, 21,2 mm x 25 cm, 50% de
acetonitrilo/agua/0,1% de ácido fórmico; 20-35% de
B en 60 min). Se combinaron las fracciones de producto y se
liofilizaron, obteniéndose el producto como un sólido blanco (11
mg, 48%). LRMS (EI); 1357,6 ([M+H]^{+}, 15%), 679,5
([M+2H]^{2+}, 100%), 453,3 ([M+3H]^{3+},40%).
Ejemplo
42
Etapa
A
Se añadió
1H-indazol-5-carboxilato
de etilo (1,5 g, 7,9 mmol) y
18-corona-6 (45 mg) a THF seco (45
ml) en un recipiente de vidrio secado a la llama bajo nitrógeno.
Mediante una jeringa, se añadió
bis(trimetilsilil)amida sódica (8,7 mg de una
solución 1 M en THF, 8,7 mmol) y seguidamente
N-(2-bromoetil)ftalimida (2,5 g, 9,8 mmol).
La mezcla de reacción se calentó a la temperatura de reflujo durante
22 h, se enfrió y se concentró en vacío. El residuo se repartió
entre tolueno y agua, se separó y la capa acuosa se sometió a
extracción con acetato de etilo. Se combinaron las fases orgánicas
y la combinación se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato
sódico, se filtró y se concentró, obteniéndose 3,5 g de un aceite.
Éste se purificó por cromatografía rápida (gradiente de
tolueno/acetato de etilo), recogiendo dos productos separados que se
concentraron, resultando los productos como aceites que
solidificaron en reposo. El indazol 1-sustituido
eluyó primero (980 mg) y seguidamente eluyó el análogo
2-sustituido (600 mg) con un rendimiento combinado
de 55%. Sus espectros de masa eran idénticos. LRMS (ES): 364,1
([M+H]^{+}, 100%), 386,1 ([M+Na]^{+}, 15%).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió
1-[2-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)etil]1H-indazol-5-carboxilato
de etilo (Etapa A, 980 mg, 2,7 mmol) en etanol/THF (1:1, 35 ml)
bajo nitrógeno. Se añadió hidrazina (365 \mul) y la mezcla de
reacción se agitó durante 17 h. Se añadió THF (75 ml) y se
eliminaron por filtración los sólidos resultantes. Se concentró el
filtrado para obtener un sólido de color naranja que se purificó por
cromatografía rápida (diclorometano/5% de metanol/5% de
trietilamina). Se combinaron las fracciones de producto y se
concentró la combinación, obteniéndose un sólido de color naranja
(404 mg, 66%). LRMS (ES): 234,1 ([M+H]^{+}, 100%).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
C
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió
1-(2-aminoetil)-1H-indazol-5-carboxilato
de etilo (584 mg, 2,5 mmol, preparado como en la Etapa B) a
n-butanol seco junto con hidrocloruro de
2-cloropiridina-N-óxido (847 mg, 5,1
mmol) y bicarbonato sódico anhidro (850 mg, 10,1 mmol). La mezcla
de reacción se agitó vigorosamente y se calentó a 100ºC durante 21
h. Se añadieron partes alícuotas adicionales de hidrocloruro de
2-cloropiridina-N-óxido (847 mg, 5,1
mmol) y bicarbonato sódico anhidro (850 mg, 10,1 mmol) y se
continuó calentando durante 24 h. Se enfrió la mezcla de reacción y
se filtró; se concentró el filtrado. El residuo se purificó por
cromatografía rápida (5% de metanol/diclorometano) y se
concentraron las fracciones de producto, obteniéndose el producto
como un sólido de color naranja (358 mg, 44%). LRMS (ES): 327,1
([M+H]^{+}, 100%), 653,3 ([2M + H]^{+}, 40%). RMN
^{1}H (600,1343 MHz, CDCl_{3}): 8,44 (s, 1H), 8,12 (s, 1H),
7,97 (d de t, 2H), 7,56 (s anc, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,06 (m, 1H),
6,45 (m, 1H), 6,35 (t, 1H), 4,68 (t, 2H), 4,37 (q, 2H), 3,90 (q,
2H), 1,39 (t, 3H).
\newpage
Etapa
D
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El producto de la Etapa C (349 mg, 1,07 mmol) se
disolvió en etanol (35 ml) y se añadió solución 1 N de hidróxido
sódico (6,0 ml, 6 mmol). La solución se calentó a reflujo durante 73
h, se redujo el volumen a la mitad y se añadió agua (30 ml). Se
añadió ácido clorhídrico 1 N hasta pH 3 y el etanol remanente se
concentró en vacío. Los sólidos resultantes se filtraron y se
secaron en vacío, obteniéndose el producto como un sólido blancuzco
(163 mg, 51%). LRMS (ES): 299,2 ([M+H]^{+}, 100%).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
E
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El producto de la Etapa D (137 mg, 460 \mumol)
se disolvió en DMF con el producto del Ejemplo 34, Etapa B (312 mg,
460 \mumol) y HBTU (209 mg, 552 \mumol) bajo nitrógeno. Se
añadió diisopropiletilamina (240 \mul, 1,4 mmol) y la mezcla de
reacción se agitó durante 50 min. Se concentró la solución y se
purificó por HPLC preparativa (C-18 Vydac, 18,5 cm
x 25 cm, 80 ml/min; 90% de acetonitrilo/agua/0,1% de ácido
trifluoroacético; 20-55% de B a lo largo de 40
min). Se combinaron las fracciones de producto, se congeló la
combinación y se liofilizó, obteniéndose el producto como un sólido
blanco (238 mg, 54%). LRMS (EI): 845,3 ([M+H]^{+}, 100%),
1690 ([2M + H]^{+}, 10%), 711,3
([(M-Z)+H]^{+}, 30%)
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
F
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se cargó una botella de Parr bajo nitrógeno con
paladio al 10% sobre carbón (100 mg) y seguidamente con metanol (10
ml). Se añadió el producto de la Etapa E (230 mg, 240 \mumol)
disuelto en metanol (30 ml) y la reacción de hidrogenación se
realizó durante 20 h a 379 kPa. Se añadió más catalizador (50 mg) y
ácido trifluoroacético (60 \mul) y se continuó la hidrogenación
durante 34 h. La mezcla de reacción se filtró a través de celita,
se enjuago y se concentraron los filtrados, obteniéndose 205 mg de
un aceite que contenía algo de N-óxido desprotegido. Este aceite se
disolvió en agua/THF (1:1, 1,5 ml) y se añadió solución 3 N de
hidróxido de litio (720 \mul, 2,1 mmol). La solución se agitó
durante 1 h, se acidificó a pH 2 con ácido trifluoroacético y se
concentró. El residuo se purificó por HPLC preparativa
(C-18 Vydac, 21,2 mm x 25 cm, 90% de
acetonitrilo/agua/0,1% de ácido trifluoroacético;
5-30% de B a lo largo de 50 min). Se combinaron las
fracciones de producto, se congelaron y liofilizaron, obteniéndose
el producto como un sólido blanco (38 mg, 26%). LRMS (EI): 685,3
([M+H]^{+}, 100%).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
G
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El producto de la Etapa F (125 mg, 183 \mumol)
se trata como en el Ejemplo 40, Etapa E. El producto se obtiene
como un sólido blanco después de liofilización.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
H
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El producto de la Etapa G se trata como en el
Ejemplo 40, Etapa F. El residuo no se purifica sino que se trata
directamente como en el Ejemplo 40, Etapa G. El producto se obtiene
como un sólido blanco después de liofilización
\newpage
Etapa
I
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El producto de la Etapa H se trata como en el
Ejemplo 40, Etapa H. El residuo no se purifica sino que se trata
directamente como en el Ejemplo 40, Etapa I. El residuo no se
purifica sino que se acopla directamente con
DOTA(OtBu)3-OH como en el Ejemplo 40,
Etapa I. El producto se obtiene como un sólido blanco después de
liofilización.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
J
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El producto de la Etapa I se trata como en el
Ejemplo 40, Etapa J. El producto en bruto se purifica por HPLC
preparativa (CN Zorbax, 21,2 mm x 25 cm, 50% de
acetonitrilo/agua/0,1% de ácido fórmico; 20-35% de B
a lo largo de 60 min). Las fracciones de producto se combinan,
congelan y liofilizan, obteniéndose el producto como un sólido
blanco.
\newpage
Ejemplo
43
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
El producto que eluía más lentamente del Ejemplo
42, Etapa A (600 mg, 1,65 mmol) se trató como en el Ejemplo 42,
Etapa B, para obtener el producto como un compuesto individual puro
(164 mg, 43%). RLMS (ES): 234,2
([M+H]^{+}, 100%)
([M+H]^{+}, 100%)
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B
El producto de la Etapa A (249 mg, 1,07 mmol) se
trató como en el Ejemplo 42, Etapa C, para obtener el producto con
una pureza de 80% según cromatografía rápida. Este producto se
purificó por HPLC preparativa (C-18, Vydac, 21,2 mm
x 25 cm, acetonitrilo 90%/agua/0,1% de TFA; 10-55%
de B durante 25 min). Se congelaron las fracciones de producto y se
liofilizaron, obteniéndose el producto deseado como un polvo blanco
(204 mg, 43%). LRMS (ES): 327,2 ([M+H]^{+}, 100%), 653,3
([2M+H]^{+}, 40%).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
C
El producto de la Etapa B (202 mg, 481 \mumol)
se trató como en el Ejemplo 42, Etapa D, para obtener después de
filtración el producto como un polvo blanco (138 mg, 100%). LRMS
(ES): 299,2 ([M+H]^{+}, 100%).
\newpage
Etapa
D
El producto de la Etapa C (35 mg, 116 \mumol)
se trató como en el Ejemplo 42, Etapa E, para obtener el producto
como un polvo blanco después de liofilización (64 mg, 58%). LRMS
(ES): 845,3 ([M+H]^{+}, 100%). HRMS: calc. para
C_{41}H_{49}N_{8}O_{10}S_{:} 845,3292; hallado:
845,3264.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
E
El producto de la Etapa D (25 mg, 26 \mumol)
se trató como en el Ejemplo 42, etapa F, obteniéndose el producto
como un polvo blanco después de liofilización (11 mg, 52%). LRMS
(ES): 685,3 ([M+H]^{+}, 100%).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
F
El producto de la Etapa E (11 mg, 15 \mumol)
se hace reaccionar con
DOTA(OBu)_{3}-OH (10 mg, 17
\mumol) como en el Ejemplo 37, Etapa F, para obtener el producto
como compuesto puro después de purificación y liofilización.
\newpage
Etapa
G
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El producto de la Etapa F (12 mg, 9,7 \mumol)
se desprotegió como en el Ejemplo 40, Etapa J, para que resultara
el producto como compuesto puro después de purificación por HPLC
preparativa y liofilización de las fraccione sde producto.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
44
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
\vskip1.000000\baselineskip
Se hizo reaccionar cloruro de 4,4'disulfonilo
(5,3 g, 15 mmol) con
N-(2-aminoetil)(fenilmetoxi)carboxamida (2,3
g, 10 mmol) y
(2S)-2-amino-3-[(t-butoxi)carbonilamino]propanoato
de metilo (5,1 g, 20 mmol) secuencialmente, de la misma manera que
en la Etapa 1B, para obtener 10,2 g del producto protegido con Boc
en bruto después de concentración de los extractos orgánicos. Este
producto se disolvió directamente en diclorometano (100 ml) y se
añadió bajo nitrógeno ácido trifluoroacético (100 ml). La solución
se agitó durante 1 h, se concentró y se disolvió en acetonitrilo.
La adición de ácido trifluoroacético al 0,1% dio por resultado la
precipitación de un sólido, que se filtró y luego se purificó por
HPLC preparativa (C-18 Vydac, 5,5 cm x 25 cm, 90% de
acetonitrilo/agua/0,1% de acetonitrilo, 80 ml/min,
0-70% de BB en 40 min). Se combinaron las fracciones
de producto, se congeló la combinación y se liofilizó, obteniéndose
el producto como un sólido blanco (3,6 g, 50% para dos etapas). LRMS
(ES): 591,1 ([M+H]^{+}, 100%). RMN ^{1}H (600,1342 MHz,
DMSO-d6): 8,1 (m, 3H), 7,97 (m, 4H), 7,91 (m, 4H),
7,83 (t, 1H), 7,30 (m, 5H), 4,98 (s, 2H), 4,25 (m, 1H), 3,35 (s,
3H), 3,15 (dd, 1H), 3,06 (m, 2H), 2,95 (dd, 1H), 2,83 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El producto del Ejemplo 42, Etapa D (46 mg, 154
\mumol) se disolvió en DMF seca (2,5 ml) con el producto de la
Etapa A (114 mg, 162 \mumol), HBTU (76 mg, 200 \mumol) y
diisopropilamina (81 \mul, 462 \mumol). La mezcla de reacción
se agitó durante 1 h, se concentró y el residuo se purificó por HPLC
preparativa (C-8 Zorbax, 21,2 mm x 25 cm; 90% de
acetonitrilo/agua/0,1% de ácido trifluoroacético,
20-60% de B durante 40 min). Se combinaron las
fracciones de producto, se congeló la combinación y se liofilizó,
obteniéndose el producto como un sólido blanco (102 mg, 67%). LRMS
(ES): 871,3 ([M+H]^{+}, 100%). HRMS: calc. para
C_{41}H_{43}N_{a}O_{10}S_{2}: 871,2544; hallado:
871,2540.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
C
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El producto de la Etapa B se trató como en el
Ejemplo 41, Etapa B, y se purificó por HPLC preparativa
(C-8, Zorbax, 21,2 mm x 25 cm; 90% de
acetonitrilo/agua/0,1% de ácido trifluoroacético,
15-25% de B durante 40 min). Se combinaron las
fracciones de producto, se congeló la combinación y se liofilizó,
obteniéndose el producto como un sólido blanco (56 mg, 86%). LRMS
(ES): 725,2 ([M+H]^{+}, 20%), 363,2 ([M+2H]^{2+},
100%).
\newpage
Etapa
D
El producto de la Etapa C se hizo reaccionar
como en el Ejemplo 40, Etapa E, para obtener el producto como un
sólido blanco después de liofilización.
Etapa
E
El producto de la Etapa D se trata como en el
Ejemplo 40, Etapa F, para obtener el producto como un sólido blanco
después de liofilización.
Etapa
F
El producto de la Etapa E se trata como en el
Ejemplo 40, Etapa G, para obtener el producto como un sólido blanco
después de liofilización.
\newpage
Etapa
G
\vskip1.000000\baselineskip
El producto de la Etapa F se trata como en el
Ejemplo 40, Etapa G, para obtener el producto como un sólido blanco
después de liofilización.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
45
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
\newpage
El producto del Ejemplo 40, Etapa B (58 mg, 195
\mumol) se hizo reaccionar con el producto del Ejemplo 42, Etapa
A (144 mg, 205 \mumol) como en el Ejemplo 44, Etapa B, y el
residuo se purificó por HPLC preparativa (C-18,
Vydac, 21,2 mm x 25 cm, 90% de acetonitrilo/agua/0,1% de ácido
trifluoroacético; 10-70% de B a lo largo de 30
min). Se combinaron las fracciones de producto se congeló la
combinación y se liofilizó, obteniéndose el producto como un sólido
blanco (102 mg, 54%). LRMS (ES): 870,3 ([M+H]^{+}, 100%).
RMN ^{1}H (600,1343 MHz, DMSO.d6): 8,52 (d, 1H), 8,51 (s, 1H),
8,29 (d, 1H), 8,17 (d, 1H), 7,82 (m, 9H), 7,74 (d, 1H), 7,64 (d,
1H), 7,49 (anc, 1H), 7,31 (m, 6H), 6,61 (t, 1H), 4,98 (s, 2H), 4,19
(dd, 1H), 3,55 (m, 1H), 3,42 (m, 1H), 3,41 (s, 3H), 3,26 (t, 2H),
3,06 (t, 2H), 2,83 (m, 2H), 2,09 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El producto de la Etapa A (100 mg, 102 \mumol)
se trató como en el Ejemplo 41, Etapa B, y el sólido resultante (79
mg) se hizo que reaccionara directamente como en el Ejemplo 40,
Etapa E, para obtener el producto en bruto como un aceite, que se
purificó por HPLC preparativa (C-18 Vydac, 21,2 mm x
25 cm, 90% de acetonitrilo/agua/0,1% de ácido trifluoroacético;
10-70% de B a lo largo de 40 min). Se combinaron las
fracciones de producto, se congeló la combinación y se liofilizó,
obteniéndose el producto como un sólido blanco (98 mg, 80%). LRMS
(ES): 1059,3 ([M+H]^{+}, 100%).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
C
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El producto de la Etapa B (96 mg, 82 \mumol)
se trató como en el Ejemplo 41, Etapa D, para obtener el producto
como un sólido blanco (48 mg, 42%) después de liofilización. LRMS
(ES): 1244,4 ([M+H]^{+}, 100%), 566,8
([(M-2tBu) + 2H]^{2+}, 45%).
\newpage
Etapa
D
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El producto de la Etapa C (47 mg, 35 \mumol)
se trató como en el Ejemplo 41, Etapa E, para obtener el producto
como un sólido blanco (36 mg, 62%) después de liofilización. LRMS
(ES): 1664,6 ([M+H]^{+}, 5%), 833,2 ([M+2H]^{2},
60%), 518,4 [(M-2tBu) + 3H]^{3}, 45%).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
E
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El producto de la Etapa D (29 mg, 15 \mumol)
se trató como en el Ejemplo 40, etapa J, para obtener el producto
en bruto que se purificó por HPLC preparativa
(C-189, Vydac, 21,2 mm x 25 cm, 90% de
acetonitrilo(agua/0,1% de ácido trifluoroacético;
5-35% de B a lo largo de 35 min). Se combinaron las
fracciones de producto, se congeló la combinación y se liofilizó,
obteniéndose el producto como un sólido blanco (11 mg, 46%) después
de liofilización. LRMS (ES): 1370,4 ([M+H]^{+}, 10%), 685,8
([M+2H]^{2+}, 90%), 457,6 ([M+3H]^{3+}, 100%)
\newpage
Ejemplo
46
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\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
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\vskip1.000000\baselineskip
En un matraz bajo nitrógeno se añade DMF seca
(1,6 ml) y la solución se enfría a -5ºC en baño de
hielo/etanol. Se añade con una jeringa oxicloruro fosforoso (530
\mul, 5,7 mmol) y la solución se deja en el baño sometida a
agitación durante 30 min. A la solución fría se añade lentamente
1-metil-1H-indazol-6-carboxilato
de metilo (500 mg, 2,84 mmol, preparado como indican Jadhav y
otros, patente U.S. nº. 5.760.028) disuelto en DMF (3 ml). La
suspensión resultante se neutraliza con NaOH 1 N a pH 7, se calienta
rápidamente a ebullición durante 1 min, se enfría rápidamente a
temperatura ambiente y luego se vierte sobre hielo machacado; la
solución se somete a extracción con acetato de etilo. La
combinación de los extractos orgánicos se lava con agua y salmuera,
se seca, se filtra y se concentra. El aceite puro resultante se
purifica por cromatografía rápida para obtener el producto.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El producto de la Etapa A (204 mg, 1 mmol) se
disolvió en tolueno (10 ml) con
N-tritil-2-aminoimidazol
(357 mg, 1,1 mmol) y se calentó a reflujo con una trampa
Dean-Stark. Por destilación se eliminaron cuatro
partes alícuotas de tolueno (3 ml) a intervalos de 1,5 horas, que
se reemplazaron con tolueno seco cada vez, y luego se dejó la
solución a reflujo durante 18 h. La mezcla de reacción se enfrió a
temperatura ambiente y se añadió en una porción
triacetoxiborohidruro sódico (1 g, 5 mmol). Se agitó la mezcla de
reacción a temperatura ambiente durante 24 h, se vertió en agua y
se separaron las capas. La capa acuosa se sometió a extracción con
acetato de etilo, se combinaron las capas orgánicas y la
combinación se lavó con agua y solución saturada de bicarbonato,
agua y salmuera, se secó sobre sulfato magnésico, se concentró y se
purificó por cromatografía rápida, obteniéndose el producto.
\newpage
Etapa
C
El producto de la Etapa B (250 mg, 474 mmol) se
añadió a THF/agua (1:1, 15 ml) junto con hidróxido de litio (3N,
0,8 ml, 2,4 mmol) y se agitó la solución hasta que, según la TLC,
desapareció el material de partida, eliminándose seguidamente el
THF en vacío. La mezcla de reacción se acidificó a pH 2 con HCl 1 N
y los sólidos resultantes se filtraron, lavaron y secaron en vacío,
obteniéndose el producto.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
D
El producto de la Etapa C (190 mg, 370 \mumol)
se hace reaccionar con el producto del Ejemplo 44, Etapa A (285 mg,
4,07 \mumol) como en el Ejemplo 44, Etapa B, y el residuo se
purifica por HPLC preparativa (C-18, Vydac, 21,2 mm
x 25 cm, 90% de acetonitrilo/agua/0,1% de ácido trifluoroacético;
10-70% de B a lo largo de 30 min). Se combinan las
fracciones de producto, se congela la combinación y se liofiliza,
obteniéndose el producto.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
E
El producto de la Etapa D (100 mg) en metanol
(10 ml) se añade a una suspensión de 10% de Pd sobre carbón (50 mg)
en metanol (8 ml) en una botella de Parr bajo nitrógeno. Se
hidrogena la solución a 345 kpA durante 1,5 h, se filtra a través
de celita, se lava con metanol y se concentra la combinación de
filtrados. El aceite resultante no se purifica, sino que se lleva
directamente a la etapa siguiente.
\newpage
Etapa
F
Se hace reaccionar el producto de la Etapa E (73
mg, 77 mmol) con DOTA(OtBu)_{3}-OH
(49 mg, 85 \mumol) como en el Ejemplo 37, Etapa F, obteniéndose
el producto como compuesto puro después de purificación y
liofilización.
Etapa
G
Se desprotege el producto de la Etapa F (73 mg,
77 \mumol) como en el Ejemplo 40, Etapa J, para obtener el
producto como compuesto puro después de purificación por HPLC
preparativa y liofilización de las fracciones de producto.
Ejemplo
47
Parte
A
Una solución de
7-hidroxi-1-bencil-1H-indazol-5-carboxilato
de etilo (P. Baraldi y otros, II. Farmaco, 52(12), 717
(1997)) en etanol se trata con etóxido sódico y seguidamente con
bromuro de Boc-3-aminopropilo,
disponible comercialmente, y se mantiene a reflujo durante
2-5 h. Se eliminan los volátiles y el residuo en
bruto se somete a extracción con acetato de etilo. El residuo en
bruto se obtiene después de eliminar el acetato de etilo y se
purifica por cromatografía, obteniéndose el compuesto del
título.
Parte
B
Se somete a hidrogenolisis
7-{3-[(t-butoxi)-carbonilamino]propoxi}-1-bencil-1H-indazol-5-carboxilato
de etilo para obtener el derivado desbencilado. Usando el
procedimiento descrito en la patente U.S. nº. 5.760.028, Ejemplo
1050e, partes D, E, J y K, el
7-{3-[(t-butoxi)-carbonilamino]propoxi}-1-bencil-1H-indazol-5-carboxilato
de etilo se convierte en cuatro etapas en el compuesto del
título.
Parte
C
Una solución de ácido
7-{3-[(t-butoxi)carbonilamino]-propoxi}-1-(3-{[1-(trifenilmetil)imidazol-2-il]amino}propil)-1H-indazol-5-carboxílico
se trata con base de Hunig y HBTU, luego se agita durante aprox. 10
min. La mezcla de reacción se trata con
3-amino-2(S)-(2,4,6-trimetil-bencenosulfonil)aminopropionato
de metilo. El producto se aísla luego por cromatografía. El éster
metílico se saponifica usando LiOH en THF y los grupo protectores
tritilo y boc se eliminan por tratamiento con ácido
trifluoroacético, obteniéndose el compuesto del título. Se purifica
por HPLC preparativa en fase inversa.
\newpage
Parte
D
Se disuelve en
N,N-dimetilformamida el ácido
(2S)-3-({7-(3-aminopropoxi)-1-[3-(imidazol-2-ilamino)propil](1H-indazol-5-il)}carbonilamino)-2-{[(2,4,6-trimetil-fenil)sulfonil]amino}propanoico.
Se añade trietilamina (3 equiv) y la mezcla de reacción se agita
durante 5 min. Se añade la sal monosódica del ácido
2-[[[5-2,5-dioxo-1-pirrolidinil)oxi]carbonil]-2-piridinil]hidrazono]-metil]-bencenosulfónico
(1,1 equiv) y la mezcla de reacción se agita durante la noche. La
mezcla de reacción se concentra en alto vacío y el producto en
bruto se purifica por HPLC preparativa en fase inversa, obteniéndose
el compuesto del título.
Ejemplo
48
A una solución del ácido
tris(t-butil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecano-1,4,7,10-tetraacético
(1 equv) y base de Hunig (3 equiv) en DMF se añade HBTU (0,8 equiv)
y la mezcla se agita durante 5 min. A ésta se añade una solución de
ácido
(2S)-3-({7-(3-aminopropoxi)-1-[3-(imidazol-2-ilamino)propil](1H-indazol-5-il)-carbonilamino)-2-{[(2,4,6-trimetilfenil)sulfonil]amino}propanoico
(0,75 equiv) en DMF y la mezcla de reacción se deja en agitación
bajo nitrógeno durante 4 h a temperatura ambiente. Se elimina el
disolvente en vacío y el residuo se purifica por
RP-HPLC preparativa para obtener el conjugado. Se
agita a temperatura ambiente bajo nitrógeno durante 5 h una solución
del conjugado en TFA. La solución se concentra en vacío y el
residuo se purifica por RP-HPLC preparativa para
obtener el compuesto del título como sólido liofilizado.
Ejemplo
49-55
A un vial de automuestra de 1 cc, protegido y
engatillado con plomo, se añadieron 40-50 \mug del
conjugado del Ejemplo 34 disuelto en 100 \mul de tampón de
citrato amónico (0,4 M, pH 4,7) y seguidamente se añadieron 2 mCi
(5 \mul) de In-111 en HCl 0,05 N (actividad
específica: 25 \mug/mCi). La mezcla de reacción se calentó a
90-100ºC durante 30 min y se analizó por HPLC.
Rendimiento: 97,3%. Tiempo de retención: 8,1 min
Columna: Rx C-18 Zorbax, 25 cm x
4,6 mm
Temperatura de la columna: ambiente
Caudal: 1,0 ml/min
Disolvente A: tampón de fosfato sódico 25 mM, pH
6
Disolvente B: acetonitrilo
Detector: sonda radiométrica de yoduro sódico
(NaI) y UV a una longitud de onda de 220 nm
Ejemplo
50
A un vial de automuestra de 2 cc, protegido y
engatillado con plomo, se añadieron 100 \mug del conjugado del
Ejemplo 35 disuelto en 200 \mul de tampón de citrato amónico (0,4
M, pH 4,8) y seguidamente se añadieron 2,5 mCi (7,5 \mul) de
In-111 (NEN) en HCl 0,05 N (actividad específica: 40
\mug/mCi). La mezcla de reacción se calentó a 100ºC durante 30
min y se analizó por HPLC. Rendimiento: 74,7%. Tiempo de retención:
13,2 min
Columna: Rx C-18 Zorbax, 25 cm x
4,6 mm
Temperatura de la columna: ambiente
Caudal: 1,0 ml/min
Disolvente A: tampón de fosfato sódico 25 mm, pH
6
Disolvente B: acetonitrilo
Detector: sonda radiométrica de yoduro sódico
(NaI) y UV a una longitud de onda de 220 nm
Ejemplo
51
A un vial de automuestra de 2 cc, protegido y
engatillado con plomo, se añadieron 70 \mug del conjugado del
Ejemplo 36 disuelto en 140 \mul de tampón de acetato amónico (0,5
M, pH 4,7) y seguidamente se añadió 1 mg de ácido gentísico (sal
sódica) disuelto en 10 \mul de H_{2}O y 1,7 mCi (9 \mul) de
In-111 (NEN) en HCl 0,05 N (actividad específica:
41 \mug/mCi). La mezcla de reacción se calentó a 100ºC durante 20
min y se analizó por HPLC. Rendimiento: 87%. Tiempo de retención:
17-18 min
Columna: Rx C-18 Zorbax, 25 cm x
4,6 mm
Temperatura de la columna: ambiente
Caudal: 1,0 ml/min
Disolvente A: acetato amónico 10 mM
Disolvente B: acetonitrilo
Detector: IN-US
\beta-ram y UV a una longitud de onda de 220
nm
Ejemplo
52
A un vial de automuestra de 2 cc, protegido y
engatillado se añadieron 40-60 \mug del conjugado
del Ejemplo 37 disuelto en 80-120 \mul de tampón
de acetato amónico 0,5 M (pH 4,8) y seguidamente se añadió 1 mg de
la sal sódica del ácido gentísico y 1-1,3 mCi (6
\mul) de In-111 en HCl 0,05 M. La mezcla de
reacción se calentó a 100ºC durante 15 min y se analizó por HPLC.
Rendimiento: 75,3%. Tiempo de retención: 16,8 min
Columna: Rx C-18 Zorbax, 25 cm x
4,6 mm
Temperatura de la columna: ambiente
Caudal: 1,0 ml/min
Disolvente A: acetato amónico 10 mM
Disolvente B: acetonitrilo
Detector: IN-US
\beta-ram y UV a una longitud de onda de 220
nm
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
53
A un vial de automuestra de 2 cc, protegido con
plomo y engatillado se añadieron 40-50 \mug del
conjugado del Ejemplo 38 disuelto en 100 \mul de tampón de
citrato amónico 0,4 M (pH 4,7) y seguidamente 2 mCi (5 \mul) de
In-111 en HCl 0,05 N (actividad específica: 25
\mug/mCi). La mezcla de reacción se calentó a
90-100ºC durante 30 min y se analizó por HPLC. Cada
uno de los dos diastereómeros del conjugado del Ejemplo 38 forma un
complejo con In-111. Rendimiento: 92,5 y 95,6%.
Tiempo de retención: 13 y 14,7 min
Columna: Rx C-18 Zorbax, 25 cm x
4,6 mm
Temperatura de la columna: ambiente
Caudal: 1,0 ml/min
Disolvente A: tampón de fosfato sódico 25 mm a
pH 6
Disolvente B: acetonitrilo
Detector: sonda radiométrica de yoduro sódico
(NaI) y UV a una longitud de onda de 220 nm
\newpage
\global\parskip0.950000\baselineskip
Ejemplo
54
A un vial de automuestra de 2 cc, protegido y
engatillado se añadieron 40-60 \mug del conjugado
del Ejemplo 40 disuelto en 80-120 \mul de tampón
de acetato amónico 0,5 M (pH 4,8) y seguidamente 1 mg de sal sódica
del ácido gentísico y 1-1,3 mCi (6 \mul) de
In-111 en HCl 0,05 M. La mezcla de reacción se
calentó a 100ºC durante 15 min y se analizó por HPLC. Rendimiento:
82%. Tiempo de retención: 11 min
Columna: Rx C-18 Zorbax, 25 cm x
4,6 mm
Temperatura de la columna: ambiente
Caudal: 1,0 ml/min
Disolvente A: acetato amónico 10 mM
Disolvente B: acetonitrilo
Detector: IN-US
\beta-ram, y UV a una longitud de onda de 220
nm
Ejemplo
55
A un vial de automuestra de 2 cc, protegido y
engatillado se añadieron 40-60 \mug del conjugado
del Ejemplo 41 disuelto en 80-120 \mul de tampón
de acetato amónico 0,5 M (pH 4,8) y seguidamente 1 mg de sal sódica
del ácido gentísico y 1-1,3 mCi (6 \mul) de
In-111 en HCl 0,05 M. La mezcla de reacción se
calentó a 100ºC durante 15 min y se analizó por HPLC. Rendimiento:
71,2%. Tiempo de retención: 12,2 min
Columna: Rx C-18 Zorbax, 25 cm x
4,6 mm
Temperatura de la columna: ambiente
Caudal: 1,0 ml/min
Disolvente A: acetato amónico 10 mM
Disolvente B: acetonitrilo
Detector: IN-US
\beta-ram, y UV a una longitud de onda de 220
nm
Ejemplos
56-58
\global\parskip1.000000\baselineskip
A un vial de 5 ml limpio, cerrado, se añadieron
0,5-1,0 ml de solución del conjugado apropiado (200
\mug/ml en tampón de acetato amónico 0,5 M, pH
7,0-8,0) y seguidamente 0,05 ml de solución de
gentisato sódico (10 mg/ml en tampón de acetato amónico 0,5 M, pH
7,0-8,0) y 10-40 \mul de
^{90}YCl_{3} en HCl 0,05 N. La mezcla de reacción se calentó a
100ºC durante 5-10 min. Después de enfriar a
temperatura ambiente, se analizó por HPLC y por ITLC una muestra de
la solución resultante.
Procedimiento B de HPLC: Se usa una
columna C-18 de Zorbax (4,6 mm x 25 cm, tamaño de
poro 80 \ring{A}) en fase inversa a un caudal de 1,0 ml/min con
un gradiente de fase móvil de 90% de A (tampón de fosfato 25 mM, pH
6,0) y 10% de B (acetonitrilo) a 80% de A y 20% de B en 20 min.
Procedimiento C de HPLC: Se usa una
columna C-18 de Zorbax (4,6 mm x 25 cm, tamaño de
poro 80 \ring{A}) en fase inversa a un caudal de 1,0 ml/min con
un gradiente de fase móvil de 92% de A (tampón de fosfato 25 mM, pH
6,0) y 8% de B (acetonitrilo) a 85% de A y 15% de B en 20 min.
Procedimiento E de HPLC: Se usa una
columna C-18 de Zorbax (4,6 mm x 25 cm, tamaño de
poro 80 \ring{A}) en fase inversa a un caudal de 1,0 ml/min con
un gradiente de fase móvil de 90% de A (tampón de acetato amónico
25 mM, pH 6,8) y 10% de B (acetonitrilo) a 85% de A y 15% de B en 20
min.
Los medicamentos de la presente invención són
útiles para obtener imágenes de la vasculatura angiogénica tumoral,
para angiogénesis cardiovascular terapéutica y patologías cardíacas
asociadas con la expresión de receptores de la vitronectina en un
paciente o para tratar el cáncer en un paciente. Los
radiomedicamentos de la presente invención que comprenden un
isótopo emisor de rayos \gamma o positrones son útiles para
obtener imágenes de procesos patológicos que afectan a la
neovasculatura angiogénica, incluidos cáncer, retinopatía diabética,
degeneración macular, reestenosis de vasos sanguíneos después de
angioplastia y curación de heridas, así como placas
ateroescleróticas, lesión por reperfusión miocárdica e isquemia
miocárdica, colapso o infarto. Los radiomedicamentos de esta
invención que comprenden un isótopo emisor de partículas \beta,
\alpha o electrones de Auger son útiles para el tratamiento de
procesos patológicos que afectan a neovasculatura angiogénica por
suministrar una dosis citotóxica de radiación al lugar de la
neovasculatura angiogénica. El tratamiento del cáncer es afectado
por la administración sistémica de los radiomedicamentos, lo que da
por resultado un suministro de una dosis de radiación citotóxica a
los tumores.
Los compuestos de la presente invención que
comprenden uno o varios iones metálicos paramagnéticos seleccionados
entre gadolinio, disprosio, hierro y manganeso son útiles como
agentes de contraste para obtención de imágenes por resonancia
magnética (MRI) de procesos patológicos que afectan a la
neovasculatura angiogénica, así como de la placa ateroesclerótica,
lesión miocárdica por reperfusión, e isquemia miocárdica, colapso o
infarto.
Los compuestos de la presente invención que
comprenden uno o más átomos pesados con un número atómico de 20 o
más son útiles como agentes de contraste de rayos X para obtener
imágenes por rayos X de procesos patológicos que afectan a
neovasculatura angiogénica, así como de la placa ateroesclerótica,
lesión miocárdica por reperfusión e isquemia miocárdica, colapso o
infarto.
Los compuestos de la presente invención que
comprenden un gas ecogénico que contiene microesferas tensioactivas
son útiles como agentes de contraste de ultrasonidos para sonografía
de procesos patológicos que afectan a la neovasculatura angiogénica
así como de la placa ateroesclerótica, lesión miocárdica por
reperfusión e isquemia miocárdica, colapso o infarto.
Se ensayaron compuestos representativos de la
presente invención en los ensayos siguientes y en modelo in
vivo y se encontró que eran activos.
Las condiciones de ensayo se desarrollaron y
validaron usando
[I-125]-vitronectina. La validación
del ensayo incluyó análisis de formato de Scatchard (n=3) en el que
se determinaron el número de receptores (B_{max}) y Kd
(afinidad). El formato de ensayo es tal que los compuestos se
exploran primeramente a concentraciones finales de 10 y 100 nM
antes de la determinación de IC_{50}. Para la evaluación de
IC_{50} se han evaluado tres patrones (vitronectina, anticuerpo
anti-\alpha_{\nu}\beta_{3}, LM609 y
anti-avB5, P1F6.) y cinco péptidos de referencia.
En resumen, el procedimiento implica inmovilizar receptores
previamente aislados en placas de 96 pocillos e incubar durante la
noche. Los receptores se aislaron de placentas humanas normales,
recientes, no infecciosas (HIV, hepatitis B y C, sífilis y exentas
de HTLV). Se lisó el tejido y las briznas de desecho de tejido se
eliminaron por centrifugación. Se filtró el lisado. Los receptores
se aislaron por cromatografía de afinidad usando el anticuerpo
\alpha_{\nu}\beta_{3} inmovilizado. Las placas se lavaron
luego 3 x con tampón de lavado. Se añadió tampón de bloqueo y las
placas se incubaron durante 120 min a temperatura ambiente. Durante
este tiempo, los compuestos a ensayar se premezclaron con
[I-125]vitronectina en una placa de
depósito. Se eliminó el tampón de bloqueo y se pipeteó la mezcla de
compuesto. La competición se realizó durante 60 min a temperatura
ambiente. Luego se eliminó el material no unido, se separaron los
pocillos y se sometieron a recuento mediante
centelleo \gamma.
centelleo \gamma.
El estudio implica el uso de simultáneo de
Oncomouse® c-Neu y ratones FVB como controles. Los
ratones se anestesian con pentobarbital sódico y se les inyecta
aproximadamente 0,5 mCi de radiomedicamento. Antes de la inyección,
se registran las localizaciones de tumores en cada Oncomouse® y se
mide el tamaño del tumor usando calibres. Los animales se sitúan en
la cabecera de la cámara de manera que se tengan imágenes de la
parte anterior o posteror de los animales. Se obtienen imágenes
dinámicas de 5 min en serie cada 2 horas usando una matriz de
256x256 y un zoom de 2x. Terminado el estudio, se evalúan las
imágenes circunscribiendo el tumor como la región diana de interés
(ROI) y un sitio de fondo en la zona del cuello por debajo de las
glándulas salivales de la carótida.
El modelo se puede usar también para estimar la
eficacia de los radiomedicamentos de la presente invención que
comprenden un isótopo emisor de partículas \beta, \alpha o
electrones de Auger. Los radiomedicamentos se administran en
cantidades apropiadas y la incorporación al tumor se puede
cuantificar no invasivamente obteniendo imágenes para esos isótopos
con una emisión coincidente de \gamma que puede tomar imágenes, o
por excisión de los tumores y recuento de la cantidad de
radiactividad presente por técnicas estándar. El efecto terapéutico
de los radiomedicamentos se puede estimar controlando la velocidad
de crecimiento de los tumores en ratones de control frente a la de
ratones a los que se han administrado los radiomedicamentos de la
presente invención.
Este modelo se puede usar también para evaluar
los compuestos de la presente invención que comprenden metales
paramagnéticos como agentes de contraste de MRI. Después de
administrar la cantidad apropiada de los compuestos paramagnéticos,
el animal entero se puede poner en una jaula comercialmente
disponible para obtener por resonancia magnética imágenes de los
tumores. La eficacia de los agentes de contraste se puede ver
fácilmente por comparación con imágenes obtenidas de animales a los
que no se ha administrado un agente de contraste.
Este modelo se puede usar también para evaluar
los compuestos de la presente invención que comprenden átomos
pesados como agentes de contraste para rayos X. Después de
administrar la cantidad apropiada de los compuestos que absorben
los Rayos X, el animal entero se puede poner en una jaula
comercialmente disponible para obtener imágenes de los tumores. La
eficacia de los agentes de contraste se puede ver fácilmente por
comparación con imágenes obtenidas de animales a los que no se ha
administrado un agente de contraste.
Este modelo se puede usar también para evaluar
los compuestos de la presente invención que comprenden un gas
ecogénico que contiene una microesfera tensioactiva. Después de
administrar la cantidad apropiada de los compuestos ecogénicos, se
pueden obtener imágenes de los tumores del animal usando una sonda
de ultrasonidos mantenida próxima a los tumores. La eficacia de los
agentes de contraste se puede ver fácilmente por comparación con
imágenes obtenidas de animales a los que no se ha administrado un
agente de contraste.
Este modelo se adaptó de un modelo de matrigel
establecido para el estudio de la angiogénesis en ratones. Matrigel
(Becton & Dickinson, USA) es una membrana de base rica en
laminina, colágeno IV, entactina, HSPG y otros factores de
crecimiento. Cuando factores de crecimiento combinados tales como
bFGF [500 ng/ml] o VEGF [2 \mug/ml] se inyectan subcutáneamente
en la región abdominal media del ratón, solidifican a gel y
estimulan la angiogénesis en el sitio de la inyección a los
4-8 días. En el modelo de conejo, a conejos New
Zeland White (2,5-3,0 kg) se inyectan 2,0 ml de
matrigel más 1 \mug de bFGF y 4 \mug de VEGF. Después de 7 días
se inyecta el radiomedicamento y se obtienen las imágenes.
Este modelo se puede usar también para estimar
la eficacia de los radiomedicamentos de la presente invención que
comprenden un isótopo emisor de partículas \beta, \alpha o
electrones de Auger. Los radiomedicamentos se administran en
cantidades apropiadas y la incorporación en los sitios angiogénicos
se puede cuantificar no invasivamente tomando imágenes de esos
isótopos con una emisión \gamma coincidente, o por excisión de
los sitios angiogénicos y recuento de la radiactividad presente por
técnicas estándar. El efecto terapéutico de los radiomedicamentos
se puede estimar por control de la velocidad de crecimiento de los
sitios angiogénicos en conejos de control frente a la de conejos a
los que se han administrado los radiomedicamentos de la presente
invención.
Este modelo se puede usar también para evaluar
los compuestos de la presente invención que comprenden metales
paramagnéticos como agentes de contraste de MRI. Después de
administrar la cantidad apropiada de los compuestos paramagnéticos,
el animal entero se puede poner en una jaula disponible
comercialmente para obtener imágenes por resonancia magnética de
los sitios angiogénicos. La eficacia de los agentes de contraste se
puede ver fácilmente por comparación de las imágenes obtenidas en
animales a los que no se ha administrado un agente de
contraste.
Este modelo se puede usar también para evaluar
los compuestos de la presente invención que comprenden átomos
pesados como agentes de contraste para rayos X. Después de
administrar la cantidad apropiada de los compuestos absorbentes de
rayos X, el animal entero se puede poner en una jaula disponible
comercialmente para obtener imágenes de rayos X de los sitios
angiogénicos. La eficacia de los agentes de contraste se puede ver
fácilmente por comparación con las imágenes obtenidas en animales a
los que no se ha administrado un agente de contraste.
Este modelo se puede usar también para evaluar
los compuestos de la presente invención que comprenden una
microesfera de tensioactivo que comprende un gas ecogénico como
agente de contraste para ultrasonidos. Después de administrar la
cantidad apropiada de los compuestos ecogénicos, el animal entero se
puede poner en una jaula disponible comercialmente y se pueden
obtener imágenes de los sitios angiogénicos del animal usando una
microsonda de ultrasonidos próxima a los tumores. La eficacia de los
agentes de contraste se puede ver fácilmente por comparación con
las imágenes obtenidas en animales a los que no se ha administrado
un agente de contraste.
Se sedaron con xilazina (20 mg/kg)/atropina (1
ml/kg) perros adultos con tumores mamarios espontáneos. Después de
la sedación, los animales se intubaron usando cetamina (5
mg/kg)/diazepan (0,25 mg/kg) para anestesia total. Se continuó la
restricción química con cetamina (3 mg/kg)/xilazina (6 mg/kg) según
fuera necesario. Si era necesario, los animales se ventilaron con
aire del ambiente mediante un tubo endotraqueal (12 impulsos/min,
25 ml/kg). Se cateterizaron venas periféricas usando catéteres
20G.I.V., uno para usarlo como puerto de infusión del compuesto,
mientras que el otro servía para exfusión de muestras de sangre. Se
controló el ritmo cardíaco y la EKG usando un cardiotacómetro
(Biotech, Grass Quincy, MA) disparado por un electrocardiograma II
de guía generado por guías vástago. Generalmente, las muestras de
sangre se tomaron a -10 min (control), el final de
infusión, (1 min), 15 min, 30 min, 60 min, 90 min y 120 min para el
número de células de sangre entera y recuento. La dosis de
radiomedicamento era de 300 \muCi/kg administrada como bolus i.v.
con solución salina. Los parámetros se controlaron continuamente en
un registro de polígrafo (modelo 7E Grass) a una velocidad del
papel de 10 m/min o 10 mm/s.
La toma de imágenes se hizo cada 2 h con una
matriz de 256x256, sin zoom, imágenes dinámicas durante 5 min. En
el campo de toma de imagen se puso una fuente conocida
(20-90 \muCi) para evaluar la incorporación en la
región de interés (ROI). Se tomaron imágenes también 24 horas
después de inyección para determinar la retención del compuesto en
el tumor. La incorporación se determina tomando la fracción de los
recuentos totales en la zona inscrita para ROI/fuente y
multiplicando los \muCi conocidos. El resultado es \muCi para la
ROI.
Este modelo puede usarse también para estimar la
eficacia de los radiomedicamentos de la presente invención que
comprenden un isótopo emisor de partículas \alpha, \beta o
electrones de Auger. Los radiomedicamentos se administran en
cantidades apropiadas y la incoporación al tumos se puede
cuantificar no invasivamente obteniendo imágenes para esos isótops
con una emisión \gamma coincidente que puede obtener imágenes, o
por excisión de los tumores y recuento de la cantidad de
radiactividad presente por técnicas estándar. El efecto terapéutico
de los radiomedicamentos se puede estimar controlando el tamaño de
los tumores en función del tiempo.
Este modelo se puede usar también para evaluar
los compuestos de la presente invención que comprenden metales
paramagnéticos como agentes de contraste de MRI. Después de
administrar la cantidad apropiada de los compuestos paramagnéticos,
el animal entero se puede poner en una jaula disponible
comercialmente para obtener imágenes de los tumores. La eficacia de
los agentes de contraste se puede ver fácilmente por comparación de
las imágenes obtenidas en animales con las de los animales a los
que no se ha administrado un agente de contraste.
Este modelo se puede usar también para evaluar
los compuestos de la presente invención que comprenden metales
pesados como agentes de contraste de rayos X. Después de administrar
la cantidad apropiada de los compuestos absorbentes de rayos X, el
animal entero se puede poner en una jaula disponible comercialmente
para obtener imágenes de los tumores. La eficacia de los agentes de
contraste se puede ver fácilmente por comparación de las imágenes
con las de animales a los que no se ha administrado un agente de
contraste.
Este modelo se puede usar también para evaluar
los compuestos de la presente invención que comprenden una
microesfera de tensioactivo que comprende un gas ecogénico como
agente de contraste para ultrasonidos. Después de administrar la
cantidad apropiada de los compuestos ecogénicos, se pueden obtener
imágenes de los sitios angiogénicos del animal usando una
microsonda de ultrasonidos situada próxima a los tumores. La
eficacia de los agentes de contraste se puede ver fácilmente por
comparación de las imágenes obtenidas con las obtenidas en animales
a los que no se ha administrado un agente de contraste.
Los modelos de enfermedades cardiovasculares que
se pueden usar para evaluar los radiomedicamentos, agentes de
contraste para resonancia nuclear, rayos X y ultrasonidos han sido
objeto de revisión en J. Nucl. Cardiol., 1998, 5,
167-83. Hay varios modelos de conejos, bien
establecidos, de ateroesclerosis; un modelo produce células de
músculo liso que proliferan predominantemente por desendotelización
de la aorta abdominal infradiafragmática para estimular lesiones
reestenóticas; otro modelo produce placa ateroesclerótica humana
avanzada simulada por desentoleización seguida de dieta alta en
colesterol.
En Am. J. Physiol., 1998, 274,
H1516-23 se describe un modelo de fallo cardíaco
congestivo. En general, cerdos Yorkshire se asignan al azar para
experimentar 3 semanas de ritmo atrial rápido a 240 latidos/min o
para ser controles de ficción. Los cerdos se instrumentan
crónicamente para medir la función del ventrículo izquierdo en
estado consciente. Se anestesian los cerdos. Se sutura un electrodo
estimulador protegido en el atrio izquierdo, conectado a un
marcador de pasos modificado programable y escondido en una bolsa
subcutánea. Se cierre el pericardio holgadamente, se cierra la
toracotomía y se evacúa el aire del espacio pleural. Después de un
período de recuperación de 7-10 días, se activan
los marcadores de pasos de los animales seleccionados para que
tengan un ritmo crónico rápido. Los animales se sedan, se desactiva
el marcador de pasos (sólo grupos de ritmo). Después de un período
de estabilización de 30 min, se determinan los índices de función LV
y la geometría (por ecocardiografía como control) inyectando el
compuesto radiomarcado. Para la biodistribución, se anestesian los
animales, se extirpa el corazón y se evalúan el ápice de LV y las
regiones ventriculares medias.
McNulty y otros, J. Am. Physiol., 1996,
H2283-9 describen un modelo de oclusión coronaria
reversible y reperfusión.
Obviamente, a la luz de las enseñanzas
anteriores, son posibles numerosas modificaciones y variaciones de
la presente invención. Ha de entenderse, por tanto, que dentro del
ámbito de las reivindicaciones anexas, se puede practicar la
invención de manera diferente a la que se describe específicamente
en esta memoria.
Claims (5)
1. Un compuesto que comprende: un resto que
apunta a la diana y un agente quelatente, en el que el resto que
apunta a la diana está unido al agente quelatante, es un indazol no
peptídico, y se une a un receptor que está regulado por incremento
durante la angiogénesis, y el compuesto tiene 0-1
grupos de unión entre el resto que apunta a la diana y el agente
quelatante,
en el que el receptor es una integrina
\alpha_{\nu}\beta_{3} o \alpha_{\nu}\beta_{5} y el
compuesto tiene la fórmula:
(Q)_{d}-L_{n}-C_{h}
\hskip0.3cmo
\hskip0.3cm(Q)_{d}-L_{n}-(C_{h})_{d'}
en la que Q es, independientemente,
un compuesto de fórmula (Ia) o
(Ib):
incluidas sus formas
estereoisómeras, o mezclas de sus formas estereoisómeras, o sus
sales o profármacos farmacéuticamente
aceptables,
en las
que:
- X^{1d}
- es N, CH, C-W^{d}-X^{d}-Y^{d} o C-L_{n};
- X^{2d}
- es N, CH o C-W^{d}-X^{d}-Y^{d};
- X^{3d}
- es N, CR^{11d} o C-W^{d}-X^{d}-Y^{d};
- X^{4d}
- es N o CR^{11d},
siempre que, cuando R^{1d} es
R^{1de}, uno de X^{1d} y X^{2d} sea
C-W^{d}-X^{d}-Y^{d},
y
cuando
- R^{10d}
- es R^{1de}, X^{3d} sea C-W^{d}-X^{d}-Y^{d};
- R^{1d}
- se selecciona entre: R^{1de}, alquilo C_{1-6} sustituido con 0-1 R^{15d} o 0-1 R^{21d}, alquenilo C_{3-6} sustituido con 0-1 R^{15d} o 0-1 R^{21d}, cicloalquilo C_{3-7} sustituido con 0-1 R^{15d} o 0-1 R^{21d}, cicloalquilalquilo C_{4-11} sustituido con 0-1 R^{15d} o 0-1 R^{21d}, arilo sustituido con 0-1 R^{15d} o 0-2 R^{11d} o 0-1 R^{21d} y aril(alquilo C_{1-6}) sustituido con 0-1 R^{15d} o 0-2 R^{11d} o 0-1 R^{21d};
- R^{1de}
- se selecciona entre
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A^{d} y B^{d} son,
independientemente, -CH_{2}-, -O-, -N(R^{2d}) o
-C(=)-;
A^{1d} y B^{1d} son,
independientemente, -CH_{2}- o
-N(R^{3d}).;
- D^{d}
- es -N(R^{2d})-, -O-, -S-, -C(=O)- o -SO_{2}-;
E^{d}-F^{d} es
-C(R^{4d})=C(R^{5d})-,
-N=C(R^{4d})-, -C(R^{4d})=N- o
-C(R^{4d})_{2}C(R^{5d})_{2}-;
J^{d}, K^{d}, L^{d} y M^{d}
se seleccionan independientemente entre
-C(R^{4d})-, C(R^{5d})- y
-N-, siempre que al menos uno de J^{d}, K^{d},
L^{d} y M^{d} no sea
-N-;
- R^{2d}
- se selecciona entre: H, alquilo C_{1-6}, (alquilo C_{1-6})carbonilo, (alcoxi C_{1-6})carbonilo, (alquilo C_{1-6})aminocarbonilo, alquenilo C_{3-6}, cicloalquilo C_{3-7}, cicloalquilalquilo C_{4-11}, arilo. heteroaril(alquilo C_{1-6})carbonilo, heteroarilcarbonilo, aril(alquilo C_{1-6})-, (alquil C_{1-6})carbonilo, arilcarbonilo, alquil C_{1-6} sulfonilo, arilsulfonilo, aril(alquil C_{1-6})sulfonilo, heteroarilsulfonilo, heteroaril(alquil C_{1-6})sulfonilo, ariloxicarbonilo y aril(alcoxi C_{1-6})carbonilo, en los que los mencionados grupos arilo están sustituidos con 0-2 sustituyentes seleccionados del grupo: alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, halo, CF_{3} y;
- R^{3d}
- se selecciona entre: H, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-7}, cicloalquilalquilo C_{4-11}, arilo, aril(alquilo C_{1-6}), y heteroaril(alquilo C_{1-6})-;
R^{4d} y R^{5d} se seleccionan
independientemente entre: H, alcoxi C_{1-4},
NR^{2d}R^{3d}, halógeno, NO_{2}, CN, CF_{3}, alquilo
C_{1-6}, alquenilo C_{3-6},
cicloalquilo C_{3-7}, cicloalquilalquilo
C_{4-11}, arilo, aril(alquilo
C_{1-6})-, (alquil
C_{1-6})carbonilo, (alcoxi
C_{1-6})carbonilo y arilcarbonilo;
o,
- \quad
- alternativamente, cuando son sustituyentes sobre átomos adyacentes, R^{4d} y R^{5d} se pueden conjuntar con los átomos de carbono a los que están unidos para formar un sistema de anillos carbocíclicos o heterocíclicos, aromáticos o no aromáticos, de 5-7 miembros, estando los mencionados anillos carbocíclicos o heterocíclicos sustituidos opcionalmente con 0-2 grupos seleccionados entre alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, halo, ciano, amino, CF_{3} y NO_{2};
- U^{d}
- se selecciona entre
- \quad
- -(CH_{2})_{n}^{d}-,
- \quad
- -(CH_{2})_{n}^{d}(CR^{7d}=CR^{8d})(CH_{2})_{m}^{d}-,
- \quad
- -(CH_{2})_{n}^{d}(C\equivC)(CH_{2})_{m}^{d}-,
- \quad
- -(CH_{2})_{t}^{d}Q(CH_{2})_{m}^{d}-,
- \quad
- -(CH_{2})_{n}^{d}O(CH_{2})_{m}^{d}-,
- \quad
- -(CH_{2})_{n}^{d}N(R^{6d})(CH_{2})_{m}^{d}-,
- \quad
- -(CH_{2})_{n}^{d}C(=O)(CH_{2})_{m}^{d}-,
- \quad
- -(CH_{2})_{n}^{d}C(=O)N(R^{6d})(CH_{2})_{m}^{d}-,
- \quad
- -(CH_{2})_{n}^{d}N(R^{6d})(C=O)(CH_{2})_{m}^{d} y,
- \quad
- -(CH_{2})_{n}^{d}S(O)_{p}^{d}(CH_{2})_{m}^{d}-;
- \quad
- en los que uno o varios de los grupos metileno de U^{d} está opcionalmente sustituido con R^{7d};
- Q^{d}
- se selecciona entre 1,2-cicloalquileno, 1,2-fenileno, 1,3-fenileno, 1,4-fenileno, 2,3-piridinileno, 3,4-piridinileno, 2,4-piridinileno y 3,4-piridazinileno;
- R^{6d}
- se selecciona entre H, alquilo C_{1-4} y bencilo;
R^{7d} y R^{8d} se seleccionan
independientemente entre H, alquilo C_{1-6},
cicloalquilo C_{3-7}, cicloalquilalquilo
C_{4-11}, arilo, aril(alquilo
C_{1-6})- y heteroaril(alquilo
C_{0-6});
- R^{10d}
- se selecciona entre H, R^{1de}, alcoxi C_{1-4} sustituido con 0-1 R^{21d}, N(R^{6d})_{2}, halógeno, NO_{2}, CN, CF_{3}, CO_{2}R^{17d}, C(=O)R^{17d}, CONR^{17d}R^{20d}, -SO_{2}R^{17d}, -SO_{2}NR^{17d}R^{20d}, alquilo C_{1-6} sustituido con 0-1 R^{15d} o 0-1 R^{21d}, alquenilo C_{3-6} sustituido con 0-1 R^{15d} o 0-1 R^{21d}, cicloalquilo C_{3-7} sustituido con 0-1 R^{15} o 0-1 R^{21d}, alquenilo C_{3-6} sustituido con 0-1 R^{15d} o 0-1 R^{21d}, cicloalquilo C_{3-7} sustituido con 0-1 R^{15d} o 0-1 R^{21d}, cicloalquilalquilo C_{4-11} sustituido con 0-1 R^{15d} o 0-1 R^{21d}, arilo sustituido con 0-1 R^{15d} o 0-2 R^{11d} o 0-1 R^{21d} y aril(alquilo C_{1-6}) sustituido con 0-1 R^{15d} o 0-2 R^{11d} o 0-1 R^{21d};
- R^{10de}
- se selecciona entre H,alcoxi C_{1-4} sustituido con 0-1 R^{21d}, N(R^{6d})_{2}, halógeno, NO_{2}, CN, CF_{3}, CO_{2}R^{17d}, C(=O)R^{17d}, CONR^{17d}R^{20d}, -SO_{2}R^{17d}, -SO_{2}NR^{17d}R^{20d}, alquilo C_{1-6} sustituido con 0-1 R^{15d} o 0-1 R^{21d}, alquenilo C_{3-6} sustituido con 0-1 R^{15d} o 0-1 R^{21d}, cicloalquilo C_{3-7} sustituido con 0-1 R^{15d} o 0-1 R^{21d}, cicloalquilalquilo C_{4-11} sustituido con 0-1 R^{15d} o 0-1 R^{21d}, arilo sustituido con 0-1 R^{15d} o 0-2 R^{11d} o 0-1 R^{21d} y aril(alquilo C_{1-6})- sustituido con 0-1 R^{15d} o 0-2 R^{11d} o R^{21d};
- R^{11d}
- se selecciona entre H, halógeno, CF_{3}, CN, NO_{2}, hidroxi, NR^{2d}R^{3d}, alquilo C_{1-4} sustituido con 0-1 R^{21d}, alcoxi C_{1-4} sustituido con 0-1 R^{21d}, arilo sustituido con 0-1 R^{21d}, aril(alquilo C_{1-6}) sustituido con 0-1 R^{21d}, (alcoxi C_{1-4})carbonilo sustituido con 0-1 R^{21d}, (alquil C_{1-4})-carbonilo sustituido con 0-1 R^{21d}, alquil C_{1-4} sulfonilo sustituido con 0-1 R^{21d} y alquil C_{1-4} aminosulfonilo sustituido con 0-1 R^{21d};
- W^{d}
- se selecciona entre -(C(R^{12d})_{2})_{q}^{d}C(=O)N(R^{13d})- y -C(=O)-N(R^{13d})-C(R^{12d})_{2})_{q}^{d};
- X^{d}
- es -C(R^{12d})(R^{14d})-C(R^{12d})(R^{15d})- o, alternativamente, W^{d} y X^{d} se pueden conjuntar para formar
- R^{12d}
- se selecciona entre H, halógeno, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}-, cicloalquilo C_{3-7}, cicloalquilalquilo C_{4-10}, (alquil C_{1-4})carbonilo, arilo y aril(alquilo C_{1-6})-;
- R^{13d}
- se selecciona entre H, alquilo C_{1-6}, cicloalquil C_{3-7} metilo y aril(alquilo C_{1-6});
- R^{14d}
- se selecciona entre H, alquil C_{1-6} tio(alquilo C_{1-6})-, aril(alquiltioalquilo C_{1-10}), aril(alcoxialquilo C_{1-10})-, alquilo C_{1-10}, alcoxialquilo C_{1-10}, hidroxialquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-10}, alquinilo C_{2-10}, cicloalquilo C_{3-10}, cicloalquilalquilo C_{3-10}, aril(alquil C_{1-6})-, heteroaril(alquilo C_{1-6})-, arilo, heteroarilo, CO_{2}R^{17d}, C(=O)R^{17d} y CONR^{17d}R^{20d}, siempre que cualquiera de los anteriores grupos alquilo, cicloalquilo, arilo o heteroarilo puedan ser no sustituidos o sustituidos independientemente con 0-1 R^{16d} o 0-2 R^{11d};
- R^{15d}
- se selecciona entre H, R^{16d}, alquilo C_{1-10}, alcoxialquilo C_{1-10}, alquilaminoalquilo C_{1-10}, dialquilaminoalquilo C_{1-10}, (alquil C_{1-10})carbonilo, aril(alquil C_{1-6})carbonilo, alquenilo C_{1-10}, alquinilo C_{1-10}, cicloalquilo C_{3-10}, cicloalquilalquilo C_{3-10}, aril(alquilo C_{1-6})-, heteroaril(alquilo C_{1-6})-, arilo, heteroarilo, CO_{2}R^{17d}, C(=O)R^{17d}, CONR^{17d}R^{20d}, SO_{2}R^{17d} y SO_{2}NR^{17d}R^{20d}, siempre que cualquiera de los anteriores grupos alquilo, cicloalquilo, arilo o heteroarilo puedan ser no sustituidos sustituidos independientemente con 0-2 R^{11d};
- Y^{d}
- se selecciona entre -COR^{19d}, -SO_{3}H, -PO_{3}H, -tetrazolilo, -CONHNHSO_{2}CF_{3}, -CONHSO_{2}R^{17d}, -CONHSO_{2}NHR^{17d}, -NHCOCF_{3}, -NHCONHSO_{2}R^{17d}, -NHSO_{2}R^{17d}, -OPO_{3}H_{2}, -OSO_{3}H, -PO_{3}H_{2}, -SO_{3}H, -SO_{2}NHCOR^{17d}, -SO_{2}NHCO_{2}R^{17d},
- R^{16d}
- se selecciona entre
- \quad
- -N(R^{20d})-C(=O)-O-R^{17d},
- \quad
- -N(R^{20d})-C(=O)-R^{17d},
- \quad
- -N(R^{20d})-C(=O)-NH-R^{17d},
- \quad
- -N(R^{20d})-SO_{2}-R^{17d} y
- \quad
- -N(R^{20d})-SO_{2}-NR^{20d}R^{17d};
- R^{17d}
- se selecciona entre:
- \quad
- alquilo C_{1-10} opcionalmente sustituido con un enlace a L_{n}, cicloalquilo C_{3-11} opcionalmente sustituido con un enlace a L_{n}, aril(alquil C_{1-6})- opcionalmente sustituido con un enlace a L_{n}, (alquil C_{1-6})arilo opcionalmente sustituido con un enlace a L_{n}, heteroaril(alquilo C_{1-6})- opcionalmente sustituido con un enlace a L_{n}, (alquil C_{1-6})heteroarilo opcionalmente sustituido con un enlace a L_{n}, arilo opcionalmente sustituido con un enlace a L_{n}, biaril (alquilo C_{1-6})- opcionalmente sustituido con un enlace a L_{n}, heteroarilo opcionalmente sustituido con un enlace a L_{n}, arilo opcionalmente sustituido con un enlace a L_{n}, biarilo opcionalmente sustituido con un enlace a Ln y un enlace a L_{n}, en los que los mencionados grupos arilo, biarilo o heteroarilo opcionalmente también están sustituidos con 0-3 sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, arilo, heteroarilo, halo, ciano, amino, CF_{3} y NO_{2},
- R^{18d}
- se selecciona entre
- \quad
- -H,
- \quad
- -C(=O)-O-R^{17d},
- \quad
- -C(=O)-R^{17d},
- \quad
- -C(=O)-NH-R^{17d},
- \quad
- -SO_{2}-R^{17d} y
- \quad
- -SO_{2}-NR^{20d}R^{17d};
- R^{19d}
- se selecciona entre: hidroxi, alquil C_{1-10} oxi, cicloalquil C_{3-11} oxi, ariloxi, aril(alcoxi C_{1-6})-, alquilcarboniloxialquiloxi C_{3-10}, alcoxi carboniloxialquiloxi C_{3-10}, alcoxicarbonilalquiloxi C_{2-10}, cicloalquilcarboniloxialquiloxi C_{5-10}, cicloalcoxicarboniloxialquiloxi C_{5-10}, cicloalcoxicarbonilcarbonilalquiloxi C_{5-10}, ariloxicarbonilalquiloxi C_{7-11}, aril-oxicarboniloxialquiloxi C_{8-12}, arilcarboniloxialquiloxi C_{8-12}, alcoxialquilcarboniloxialquiloxi C_{5-10}, (5-aril-1,3-dioxa-ciclopenten-2-ona-il)metiloxi C_{5-10} y (R^{11d})(R^{12d})N-(alcoxi C_{1-10})-;
- R^{20d}
- se selecciona entre H, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-7}, cicloalquilalquilo C_{4-11}, arilo, aril(alquilo C_{1-6})- y heteroaril(alquilo C_{1-6})-;
- R^{21d}
- se selecciona entre COOH y NR^{6d}_{2};
- m^{d}
- es 0-4;
- n^{d}
- es 0-4;
- t^{d}
- es 0-4;
- p^{d}
- es 0-2;
- q^{d}
- es 0-2, y
- r^{d}
- es 0-2;
con las siguientes
condiciones:
- (1)
- t^{d}, n^{d}, m^{d y} q^{d} se escogen de manera que el número de átomos que conectan R^{1d} e Y^{d} esté en el intervalo de 10-14; y
- (2)
- n^{d} y m^{d} se escogen de manera que el valor de n^{d} más m^{d} sea mayor que uno a no ser que U^{d} sea -(CH_{2})_{t}^{d} Q^{d}(CH_{2})_{m}^{d}-;
- \quad
- o Q sea un péptido seleccionado entre el grupo
en las
que:
- R^{1}
- es L-valina, D-valina o L-lisina, opcionalmente sustituida sobre el grupo \varepsilon amino con un enlace a L_{n};
- R^{2}
- es L-fenilalanina, D-fenilalanina, D-1-naftilalanina, ácido 2-aminotiazol-4-acético o tirosina, estando la tirosina opcionalmente sustituida sobre el grupo hidroxi con un enlace a L_{n};
- R^{3}
- es D-valina;
- R^{4}
- es D-tirosina sustituida sobre el grupo hidroxi con un enlace a L_{n};
siempre que uno de R^{1} y
R^{2} de cada Q esté sustituido con un enlace a L_{n} y,
además, siempre que, cuando R^{2} es ácido
2-aminotiazol-4-acético,
K sea
N-metilarigina;
siempre que al menos un Q sea un
compuesto de fórmula (Ia) o
(Ib);
- d
- se selecciona entre 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 y 10;
- d'
- es 1-100;
- L_{n}
- es un grupo conector que tiene la fórmula
((W)_{h}-(CR^{6}R^{7}{}_{g})_{x}-(Z)_{k}-((CR^{6a}R^{7a})_{g}-(W)_{h'})_{x};
- W
- es selecciona independientemente en cada aparición entre el grupo: O, S, NH, NHC(=O), C(=O)NH, NR^{8}C(=O), C(=O)NR^{8}, C(=O), C(=O)O, OC(=O), NHC(=S)NH, NHC(=O)NH, SO_{2}, SO_{2}NH, (OCH_{2}CH_{2})_{S}, (CH_{2}CH_{2}O)_{S'}, (OCH_{2}CH_{2}CH_{2})_{S''}, (CH_{2}CH_{2}CH_{2}O)_{t} y (aa)_{t'};
- aa
- es, independientemente en cada aparición, un aminoácido;
- Z
- se selecciona entre el grupo: arilo sustituido con 0-3 R^{10}, cicloalquilo C_{3-10} sustituido con 0-3 R^{10}, y un sistema de anillo heterocíclico de 5-10 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, S y O sustituido con 0-3 R^{10};
R^{6}, R^{6a}, R^{7},
R^{7a} y R^{8} se seleccionan independientemente en cada
aparición entre el grupo H, =O, COOH, SO_{3}H, PO_{3}H, alquilo
C_{1-5} sustituido con 0-3
R^{10}, arilo sustituido con 0-3 R^{10},
bencilo sustituido con 0-3 R^{10} y alcoxi
C_{1-5} sustituido con 0-3
R^{10}, NHC(=O)R^{11}, C(=O)NHR^{11},
NHC(=O)NHR^{11}, NHR^{11}, R^{11} y un enlace a
C_{h};
- R^{10}
- se selecciona independientemente en cada aparición entre el grupo de: un enlace a C_{h}, COOR^{11}, C(=O)NHR^{11}, NHC(=O)R^{11}, OH, NHR^{11}, SO_{3}H, PO_{3}H, -OPO_{3}H_{2}, -OSO_{3}H, arilo sustituido con 0-3 R^{11}, alquilo C_{1-5} sustituido con 0-1 R^{12}, alcoxi C_{1-5} sustituido con 0-1 R^{12} y un sistema de anillo heterocíclico de 5-10 miembros que contiene 1-4 heteroátomos independientemente seleccionados entre N, S y O y sustituido con 0-3 R^{11};
- R^{11}
- se selecciona independientemente en cada aparición entre el grupo de: H, alquilo sustituido con 0-1 R^{12}, arilo sustituido con 0-1 R^{12}, un sistema de anillo heterocíclico de 5-10 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, S y O y sustituido con 0-1 R^{12}, cicloalquilo C_{3-10} sustituido con 0-1 R^{12}, polialquilenglicol sustituido con 0-1 R^{12}, carbohidrato sustituido con 0-1 R^{12}, ciclodextrina sustituida con 0-1 R^{12}, aminoácido sustituido con 0-1 R^{12}, policarboxialquilo sustituido con 0-1 R^{12}, poliazaalquilo sustituido con 0-1 R^{12} y péptido sustituido con 0-1 R^{12}, péptido que comprende 2-10 aminoácidos, 3,6-O-disulfo-B-D-galactopiranosilo, bis(fosfonometil)glicina, y un enlace a C_{h};
- R^{12}
- es un enlace a C_{h};
- k
- se selecciona entre 0, 1 y 2;
- h
- se selecciona entre 0, 1 y 2;
- h'
- se selecciona entre 0, 1 y 2;
- g
- se selecciona entre 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 y 10;
- g'
- se selecciona entre 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 y 10;
- s
- se selecciona entre 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 y 10;
- s'
- se selecciona entre 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 y 10;
- s''
- se selecciona entre 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 y 10;
- t
- se selecciona entre 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 y 10;
- t'
- se selecciona entre 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 y 10;
\newpage
- x
- se selecciona entre 0, 1, 2, 3, 4 y 5;
- x'
- se selecciona entre 0, 1, 2, 3, 4 y 5;
- C_{h}
- es una unidad de unión de un metal que tiene una fórmula seleccionada entre el grupo
A^{1}, A^{2}, A^{3}, A^{4},
A^{5}, A^{6}, A^{7} y A^{8} se seleccionan
independientemente en cada aparición entre el grupo: NR^{13},
NR^{13}R^{14}, S, SH, S(Pg), O, OH, PR^{13},
PR^{13}R^{14}, P(O)R^{15}R^{16} y un enlace a
L_{n};
- E
- es un enlace, CH, un grupo espaciador seleccionado independientemente en cada aparición entre el grupo: alquilo C_{1-10} sustituido con 0-3 R^{17}, arilo sustituido con 0-3 R^{17}, cicloalquilo C_{3-10} sustituido con 0-3 R^{17}, heterociclo-alquilo C_{1-10} sustituido con 0-3 R^{17}, en el que el grupo heterociclo es un sistema de anilo heterocíclico de 5-10 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, S y O, aril C_{6-10} alquilo C_{1-10} sustituido con 0-3 R^{17}, alquil C_{1-10} arilo C_{6-10} sustituido con 0-3 R^{17} y un sistema de anillo heterocíclico de 5-10 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, S y O y sustituido con 0-3 R^{17};
R^{13} y R^{14} cada uno de
ellos, se seleccionan independientemente entre el grupo: una unión a
L_{n}, hidrógeno, alquilo C_{1-10} sustituido
con 0-3 R^{17}, arilo sustituido con
0-3 R^{17}, cicloalquilo
C_{1-10} sustituido con 0-3
R^{17}, heterocicloalquilo C_{1-10} sustituido
con 0-3 R^{17}, en el que el grupo heterociclo es
un sistema de anillo heterocíclico de 5-10 miembros
que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados
independientemente entre S, N y O, aril C_{6-10}
alquilo C_{1-10} sustituido con
0-3 R^{17}, alquil C_{1-10}
arilo C_{6-10} sustituido con 0-3
R^{17}, un sistema de anillos heterocíclicos de
5-10 miembros que contiene 1-4
heteroátomos seleccionados independientemente entre N, S y O y
sustituido con 0-3 R^{17}; y un electrón, siempre
que, cuando uno de R^{13} o R^{14} es un electrón, el otro sea
también un
electrón;
- \quad
- alternativamente, R^{13} y R^{14} se combinan para formar =C(R^{20})(R^{21}),
R^{15} y R^{16} cada uno
independientemente, se seleccionan entre el grupo: una unión a
L_{n}, -OH, alquilo C_{1-10} sustituido con
0-3 R^{17}, arilo sustituido con
0-3 R^{17}, cicloalquilo
C_{3-10} sustituido con 0-3
R^{17}, heterociclo-alquilo
C_{1-10} sustituido con 0-3
R^{17}, en el que el grupo heterociclo es un sistema de anillo
heterocíclico de 5-10 miembros que contiene
1-4 heteroátomos seleccionados independientemente
entre S, N y O, aril C_{6-10} alquilo
C_{1-10} sustituido con 0-3
R^{17}, alquil C_{1-10} arilo
C_{6-10} sustituido con 0-3
R^{17} y un sistema de anillos heterocíclicos de
5-10 miembros que contiene 1-4
heteroátomos seleccionados independientemente entre N, S y O y
sustituido con 0-3
R^{17};
- R^{17}
- se selecciona independientemente en cada aparición entre el grupo: un enlace a Ln, =O, F, Cl, Br, I, -CF_{3}, -CN, -CO_{2}R^{18}, -C(=O)R^{18}, -C(=O)N(R^{18})_{2}, -CHO, -CH_{2}-OR^{18}, -OC(=O)R^{18}, -OC(=O)OR^{18a}, -OR^{18}, -OC(=O)N(R^{18})_{2}, -NR^{19}C(=O)R^{18}, -NR^{19}C(=O)OR^{18a}, -NR^{19}C(=O)N-(R^{18})_{2}, -NR^{19}SO_{2}N(R^{18})_{2}, -NR^{19}SO_{2}R^{18a}, -SO_{3}H, -SO_{2}R^{18a}, -SR^{18}, -S(=O)R^{18a}, -SO_{2}N(R^{18})_{2}, -N(R^{18})_{2}, -NHC(=S)NHR^{18}, =NOR^{18}, NO_{2}, -C(=O)NHOR^{18}, -C(=O)NHNR^{18}R^{18a}, -OCH_{2}CO_{2}H, 2-(1-morfolino)-etoxi, alquilo C_{1-5}, alquenilo C_{2-4}, cicloalquilo C_{3-6}, cicloalquilmetilo C_{3-5}, alcoxialquilo C_{2-6}, arilo sustituido con 0-2 R^{18}, y un sistema de anillos heterocíclicos de 5-10 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, S y O;
R^{18}, R^{18a} y R^{19} se
seleccionan independientemente en cada presencia entre el grupo: un
enlace a L_{n}, H, alquilo C_{1-6}, fenilo,
bencilo, alcoxi C_{1-6}, haluro, nitro, ciano y
trifluorometilo;
- Pg
- es un grupo protector de tiol;
R^{20} y R^{21} se seleccionan
independientemente entre el grupo: H, alquilo
C_{1-10}, -CN, -CO_{2}R^{25},
-C(=O)R^{25}, -C(=O)N
(R^{25})_{2}, 1-alqueno C_{2-10}sustituido con 0-3 R^{23}, 1-alquino C_{2-10}sustituido con 0-3 R^{23}, arilo sustituido con 0-3 R^{23}, un sistema anular heterocíclico insaturado de 5-10 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados ente S, N y O y sustituido con 0-3 R^{23}, y un carbociclo C_{3-10} insaturado sustituido con 0-3 R^{23};
(R^{25})_{2}, 1-alqueno C_{2-10}sustituido con 0-3 R^{23}, 1-alquino C_{2-10}sustituido con 0-3 R^{23}, arilo sustituido con 0-3 R^{23}, un sistema anular heterocíclico insaturado de 5-10 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados ente S, N y O y sustituido con 0-3 R^{23}, y un carbociclo C_{3-10} insaturado sustituido con 0-3 R^{23};
- \quad
- alternativamente, R^{20} y R^{21} pueden conjuntarse con el radical divalente de carbono al que están unidos para formar:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
R^{22} y R^{23} se seleccionan
independientemente entre el grupo:H, R^{24}, alquilo
C_{1-10} sustituido con 0-3
R^{24}, alquenilo C_{2-10} sustituido con
0-3 R^{24}, alquinilo C_{2-10}
sustituido con 0-3 R^{24}, arilo sustituido con
0-3 R^{24}, un sistema de anillos heterocíclicos
de 5-10 miembros que contiene 1-4
heteroátomos seleccionados independientemente entre S, N y O y
sustituidos con 0-3 R^{24}, y un carbociclo
C_{3-10} sustituido con 0-3
R^{24};
- \quad
- alternativamente, R^{22}, R^{23} conjuntamente forman un sistema de anillos condensados aromáticos o heterocíclicos de 5-10 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, S y O;
a y b indican las posiciones de los
dobles enlaces opcionales y n es 0 o
1;
- R^{24}
- se selecciona independientemente en cada aparición entre el grupo: =O, F, Cl, Br, I, -CF_{3}, -CN, -CO_{2}R^{25}, -C(=O)R^{25}, -C(=O)N(R^{25})_{2}, -N(R^{25})_{3}^{+}, -CH_{2}OR^{25}, -OC(=O)R^{25}, -OC(=O)R^{25a}, -OR^{25}, -OC(=O)N(R^{25})_{2}, -NR^{26}C(=O)R^{25}, -NR^{26}C(=O)=R^{25a}, -NR^{26}C(=O)N(R^{25})_{2}, -NR^{26}SO_{2}N(R^{25})_{2}, -NR^{26}SO_{2}R^{25a}, -SO_{3}H, -SO_{2}R^{25a}, -SR^{25}, -S(=O)R^{25a}, -SO_{2}N(R^{25})_{2}, -N(R^{25})_{2}, =NOR^{25}, -C(=O)NHOR^{25}, -OCH_{2}CO_{2}H y 2-(1-morfolino)etoxi; y
R^{25}, R^{25a} y R^{25b}, se
seleccionan, cada uno independientemente, en cada aparición entre el
grupo: H y alquilo
C_{1-6}.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el que
- R^{1de}
- se selecciona entre
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en las
que:
A^{d} y B^{d} son,
independientemente, -CH_{2}-, -O-, -N(R^{2d})-
o
-C(=O)-;
A^{1d} y B^{1d} son,
independientemente, -CH_{2}- o
-N(R^{3d})-;
- D^{d}
- es -N(R^{2d})-, -O-, -S-, -C(=O)- o -SO_{2}-;
E^{d}-F^{d} es
-C(R^{4d})=C(R^{5d})-,
-N=C(R^{4d}), -C(R^{4d})=N-, o
-C(R^{4d})_{2}C(R^{5d})_{2}-;
J^{d}, K^{d}, L^{d} y M^{d}
se seleccionan independientemente entre: C(R^{4d})-,
-C(R^{5d})- y -N-, siempre que al
menos uno de J^{d}, K^{d}, L^{d} y M^{d} no sea
-N-;
- R^{2d}
- es selecciona entre: H, alquilo C_{1-6}, (alquil C_{1-6})carbonilo, (alcoxi C_{1-6})carbonilo, alquilaminocarbonilo C_{1-6}, alquenilo C_{3-6}, cicloalquilo C_{3-7}, cicloalquilalquilo C_{4-11}, arilo, heteroaril (alquil C_{1-6})carbonilo, hetero-arilcarbonilo, aril(alquilo C_{1-6})-, (alquil C_{1-6})carbonilo, arilcarbonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, aril(alquil C_{1-6})sulfonilo, heteroaril-sulfonilo, heteroaril(alquil C_{1-6})sulfonilo, ariloxicarbonilo y aril(alcoxi C_{1-6})carbonilo, en los que los mencionados grupos arilo están sustituidos con 0-2 sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, halo, CF_{3} y nitro;
- R^{3d}
- se selecciona entre: H, alquilo C_{1-6}, cicloalquio C_{3-7}, cicloalquilalquilo C_{4-11}, arilo, aril(alquilo C_{1-6})-, y heteroaril(alquilo C_{1-6})-;
R^{4d} y R^{5d} se seleccionan
independientemente entre: H, alcoxi C_{1-4},
NR^{2d}R^{3d}, halógeno, NO_{2}, CN, CF_{3}, alquilo
C_{1-6}, alquenilo C_{3-6},
cicloalquilo C_{3-7}, cicloalquilalquilo
C_{4-11}, arilo, aril(alquilo
C_{1-6})-, alquilcarbonilo
C_{2-7} y
arilcarbonilo;
- \quad
- alternativamente, cuando los sustituyentes están sobre átomos adyacentes, R^{4d} y R^{5d} se pueden conjuntar con los átomos de carbono a los que están unidos para formar un sistema carbocíclico de 5-7 miembros o heterocíclico aromático o no aromático de 5-7 miembros, anillo carbocíclico o heterocíclico que opcionalmente está sustituido con 0-2 grupos seleccionados entre: alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, halo, ciano, amino, CF_{3} o NO_{2};
- U^{d}
- se selecciona entre:
- \quad
- -(CH_{2})_{n}^{d}-,
- \quad
- -(CH_{2})_{n}^{d}(CR^{7d}=CR^{8d})(CH_{2})_{m}^{d}-,
- \quad
- -(CH_{2})_{t}^{d}Q^{d}(CH_{2})_{m}^{d}-,
- \quad
- -(CH_{2})_{n}^{d}O(CH_{2})_{m}^{d}-,
- \quad
- -(CH_{2})^{d}N(R^{6d})(CH_{2})_{m}^{d}-,
- \quad
- -(CH_{2})^{d}C(=O)(CH_{2})_{m}^{d}- y
- \quad
- -(CH_{2})^{d}S(O)_{p}^{d}(CH_{2})_{m}^{d}-
- \quad
- en el que uno o más de los grupos metileno de U^{d} opcionalmente está sustituido con R^{7d};
- Q^{d}
- se selecciona entre 1,2-fenileno, 1,3-fenileno, 2,3-piridinileno, 3,4-piridinileno y 2,4-piridinileno;
- R^{6d}
- se selecciona entre H, alquilo C_{1-4} y bencilo;
R^{7d} y R^{8d} se seleccionan
independientemente entre H, alquilo C_{1-4},
cicloalquilo C_{3-7}, cicloalquilalquilo
C_{4-11}, arilo, aril(alquilo
C_{1-6})-, y heteroaril(alquilo
C_{0-6});
- W^{d}
- es -C(=O)-N(R^{13d})-C(R^{12d})_{2})_{q}^{d}-;
- X^{d}
- es -C(R^{12d})(R^{14d})-C(R^{12d})_{2})_{q}(^{R15d})-,
- \quad
- alternativamente, W^{d} y X^{d} pueden conjuntarse para que se forme
- R^{12d}
- es H o alquilo C_{1-6};
- Y^{d}
- se selecciona entre -COR^{19} y -SO_{3}H,
- d
- se selecciona entre 1, 2, 3, 4 y 5;
- d'
- es 1-50;
- W
- se selecciona independientemente en cada aparición entre el grupo: H, NH, NHC(=O), C(=O)NH, NR^{8}C(=O), C(=O)N R^{8}, C(=O), C(=O)O, OC(=O), NHC(=S)NH, NHC(=O)NH, SO_{2}, (OCH_{2}CH_{2})_{s}, (CH_{2}CH_{2}O)_{s'}, (OCH_{2}CH_{2}CH_{2})_{s''}, (CH_{2}CH_{2}CH_{2}O)_{t} y (aa)_{t'};
- aa
- es independientemente en cada aparición un aminoácido;
- Z
- se selecciona entre el grupo: arilo sustituido con 0-1 R^{10}, cicloalquilo C_{3-10} sustituido con 0-1 R^{10}, y un sistema de anillo heterocíclcico de 5-10 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, S y O y sustituido con 0-1 R^{10};
R^{6}, R^{6a}, R^{7},
R^{7a} y R^{8} se seleccionan independientemente en cada
aparición entre el grupo de: H, =O, COOH, SO_{3}H, alquilo
C_{1-5} sustituido con 0-1
R^{10}, arilo sustituido con 0-1 R^{10},
bencilo sustituido con 0-1 R^{10} y alcoxi
C_{1-5} sustituido con 0-1
R^{10}, NHC(=O)R^{11}, C(=O)NHR^{11},
NHC(=O)-NHR^{11}, NHR^{11}, R^{11} y un enlace
a
C_{h}-;
- k
- es 0 o 1;
- s
- se selecciona entre 0, 1, 2, 3, 4 y 5;
- s'
- se selecciona entre 0, 1, 2, 3, 4 y 5;
- s''
- se selecciona entre 0, 1, 2, 3, 4 y 5;
- t
- se selecciona entre 0, 1, 2, 3, 4 y 5;
A^{1}, A^{2}, A^{3}, A^{4},
A^{5}, A^{6}, A^{7} y A^{8} se seleccionan
independientemente entre el grupo: NR^{13}, NR^{13}R^{14}, S,
SH, S(Pg), OH y un enlace a
L_{n}-;
- E
- es un enlace, CH o un grupo espaciador seleccionado independientemente en cada aparición entre el grupo: alquilo C_{1-10} sustituido con 0-3 R^{17}, arilo sustituido con 0-3 R^{17}, cicloalquilo C_{3-10} sustituido con 0-3 R^{17} y un sistema de anillos heterocíclicos de 5-10 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, S y O y sustituido con 0-3 R^{17};
R^{13} y R^{14} se seleccionan,
cada uno independientemente, entre el grupo: una unión a L_{n},
hidrógeno, alquilo C_{1-10} sustituido con
0-3 R^{17}, arilo sustituido con
0-3 R^{17}, un sistema de anillos heterocíclicos
de 5-10 miembros que contiene 1-4
heteroátomos seleccionados independientemente entre S, N y O y
sustituido con 0-3 R^{17}, y un electrón, siempre
que, cuando uno de R^{13} y R^{14} es un electrón, el otro sea
también un
electrón;
- \quad
- alternativamente, R^{13} y R^{14} se combinan para formar =C(R^{20})(R^{21}),
- R^{17}
- se selecciona independientemente en cada aparición entre el grupo: un enlace a L_{n}, =O, F, Cl, Br, I, -CF_{3}, -CN, -CO_{2}R^{18}, -C(O)R^{18}, -C(=O)N(R^{18})_{2}, -CH_{2}-OR^{18}, -OC(=O)R^{18}, -OC(=O)OR^{18a}, -OR^{18}, -OC(=O)N(R^{18})_{2}, -NR^{19}C(=O)R^{18}, -NR^{19}C(=O)OR^{18a}, -NR^{19}C(=O)N-(R^{18})_{2}, -NR^{19}SO_{2}N(R^{18})_{2}, -NR^{19}SO_{2}R^{18a}, -SO_{3}H, -SO_{2}R^{18a}, -S(=O)R^{18a}, -SO_{2}N(R^{18})_{2}, -N(R^{18})_{2}, -NHC(=S)NHR^{18}, =NOR^{18}, -C(=O)NHNR^{18}R^{18a}, -OCH_{2}CO_{2}H y 2-(1-morfolino)-etoxi;
R^{18}, R^{18a} y R^{19} se
seleccionan independientemente entre el grupo: un enlace para
L_{n}, H y alquilo
C_{1-6};
R^{20} y R^{21} se seleccionan
independientemente entre el grupo: H, alquilo
C_{1-10}, -CO_{2}R^{25},
1-alqueno C_{2-5}sustituido con
0-3 R^{23}, 1-alquino
C_{2-5}sustituido con 0-3
R^{23}, arilo sustituido con 0-3 R^{23}, un
sistema anular heterocíclico insaturado de 5-10
miembros que contiene 1-4 heteroátomos
seleccionados ente S, N y O y sustituido con 0-3
R^{23};
- \quad
- alternativamente, R^{20} y R^{21} conjuntados pueden con el radical divalente de carbono al que están unidos forman
R^{22} y R^{23} se seleccionan
independientemente entre el grupo: H y
R^{24};
- \quad
- alternativamente, R^{22}, R^{23} conjuntamente forman un sistema de anillos condensados aromáticos o un sistema anular heterocílico de 5-10 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, S y O;
- R^{24}
- se selecciona independientemente en cada caso entre el grupo: -CO_{2}R^{25}, -C(=O)N(R^{25})_{2}, -CH_{2}OR^{25}, -OC(=O)OR^{25}, -OR^{25}, -SO_{3}H, -N(R^{25})_{2} y -OCH_{2}CO_{2}H; y
- R^{25}
- se selecciona independientemente en cada aparición entre el grupo: H y alquilo C_{1-3}.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
2, en el que
- R^{1de}
- se selecciona entre
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- \quad
- en los que los anteriores heterociclos opcionalmente están sustituidos con 0-2 sustituyentes seleccionados entre el grupo: NH_{2}, halógeno, NO_{2}, CN, CF_{3}, alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-6} y cicloalquio C_{3-7};
- U^{d}
- es -(CH_{2})_{n}-, -(CH_{2})_{t}^{d}Q^{d}(CH_{2})_{m}^{d}- o -C(=O)(CH_{2})_{n-1}^{d}, en los que uno de los grupos metileno opcionalmente está sustituido con R^{7d};
- R^{7d}
- es selecciona entre alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-7}, cicloalquilalquilo C_{4-11}, arilo, aril(alquilo C_{1-6}), heteroarilo y heteroaril(alquilo C_{1-6});
- R^{10d}
- se selecciona entre: H, R^{1de}, alcoxi C_{1-4} sustituido con 0-1 R^{21d}, halógeno, CO_{2}R^{17d}, CONR^{17d}R^{20d}, alquilo C_{1-6} sustituido con 0-1 R^{15d} o 0-1 R^{21d}, cicloalquilalquilo C_{3-7} sustituido con 0-1 R^{15d} o 0-1 R^{21d}, cicloalquilalquilo C_{4-11} sustituido con 0-1 R^{15d} o 0-1 R^{21d} y aril(alquilo C_{1-6})- sustituido con 0-1 R^{15d} o 0-2 R^{11d} o 0-1 R^{21d};
- R^{10de}
- se selecciona entre: H, alcoxi C_{1-4} sustituido con 0-1 R^{21d}, halógeno, CO_{2}R^{17d}, CONR^{17d}R^{20d}, alquilo C_{1-6} sustituido con 0-1 R^{15d} o 0-1 R^{21d}, cicloalquilo C_{3-7} sustituido con 0-1 R^{15d} o 0-1 R^{21d}, cicloalquilalquilo C_{4-11} sustituido con 0-1 R^{15d} o 0-1 R^{21d} y aril(alquilo C_{1-6})- sustituido con 0-1 R^{15d} o 0-2 R^{11d} o 0-1 R^{21d};
- W^{d}
- es -C(=O)-N(R^{13d})-;
- X^{d}
- es -CH(R^{14d})-CH(R^{15d})-;
- R^{13d}
- es H o CH_{3};
- R^{14d}
- se selecciona entre H, alquilo C_{1-10}, arilo o heteroarilo, en los que los grupos arilo o heteroarilo opcionalmente están sustituidos con 0-3 sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por: alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, arilo, halo, ciano, amino, CF_{3} y NO_{2};
- R^{15d}
- es H o R^{16d};
- Y^{d}
- es -COR^{19d};
- R^{19d}
- se selecciona entre: hidroxi, alcoxi C_{1-10}, metilcarboniloximetoxi-, etilcarboniloximetoxi-, t-butilcarbonil- oximetoxi-, ciclohexilcarboniloxi-metoxi-, 1-(metilcarboniloxi)etoxi-, 1-(etilcarboniloxi)etoxi-, 1-(t-butil-carboniloxi)etoxi-, (1-(ciclohexilcarboniloxi)etoxi)-, i-propiloxicarbonil-oximetoxi-, t-butiloxicarboniloxi- metoxi-, 1-(i-propiloxicarboniloxi)-etoxi-, 1-(ciclohexiloxicarboniloxi)etoxi-, 1-(butiloxicarboniloxi)etoxi-, dimetilaminoetoxi-, dietilaminoetoxi-, (5-metil-1,3-dioxaciclopenten-2-on-4-il)metoxi-, (5-(t-butil)-1,3-dioxaciclopenten-2-on-4-il)metoxi-, (1,3-dioxa-5-fenil-ciclopenten-2-on-4il)metoxi- y 1-(2-(2-metoxipropil)-carboniloxi)etoxi;
- R^{20d}
- es H o CH_{3};
- m^{d}
- es 0 o 1;
- n^{d}
- es 1-4;
- t^{d}
- es 0 o 1;
- C_{h}
- es
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- A^{1}
- se selecciona entre el grupo: OH y un enlace a L_{n};
A^{2}, A^{4} y A^{6} son,
cada uno,
N;
A^{3}, A^{5} y A^{8} son,
cada uno,
OH;
- A^{7}
- es un enlace a L_{n} o un enlace NH a L_{n};
- E
- es un alquilo C_{2} sustituido con 0-1 R^{17};
- R^{17}
- es =O;
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- alternativamente
- C_{h}
- es
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\vskip1.000000\baselineskip
A^{1}, A^{2}, A^{3} y A^{4}
son, cada uno,
N;
A^{5}, A^{6} y A^{8} son,
cada uno,
OH;
- A^{7}
- es un enlace a L_{n};
- E
- es un alquilo C_{2} sustituido con 0-1 R^{17};
- R^{17}
- es =O;,
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- alternativamente,
- C_{h}
- es
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- A^{1}
- es NH_{2} o N-C(R^{20})(R^{21});
- E
- es un enlace;
- A^{2}
- es NHR^{13};
- R^{13}
- es un heterociclo sustituido con R^{17}, heterociclo que se selecciona entre piridina y pirimidina;
- R^{17}
- se selecciona entre un enlace a L_{n}, C(=O)NHR^{18} y C(=O)R^{16};
- R^{18}
- es un enlace a L_{n};
- R^{24}
- se selecciona entre el grupo: -CO_{2}R^{25}, -OR^{25}, -SO_{3}H y -N(R^{25})_{2}, y
- R^{25}
- se selecciona independientemente en cada aparición entre el grupo: hidrógeno y metilo.
\newpage
4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
3, en el que
- R^{1de}
- se selecciona entre
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\vskip1.000000\baselineskip
en el que los heterociclos
anteriores opcionalmente están sustituidos con 0-2
sustituyentes seleccionados entre el grupo: NH_{2}, halógeno,
NO_{2}, CN, CF_{3}, alcoxi C_{1-4}, alquilo
C_{1-6} y cicloalquilo
C_{3-7}.
5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el que el compuesto se selecciona entre el grupo:
- \quad
- ácido 2-(((-(4-(((3-(2-(2-(3-((6-((1-aza-2-(2-sulfofenil)vinil)amino)(3-piridil)carbonilamino)propoxi)-etoxi)etoxi)propil)amino)sulfonil)-fenil)-fenil)sulfonil)amino)-3-((1-(3-imidazol-2-ilamino)propil)(1H-indazol-5-il))carbonilamino)propanoico;
- \quad
- ácido 2-(2-aza-2-((5-(N-(1,3-bis(3-(2-(2-(3-(((4-(4-(((1-carboxi-2-((1-(3-(imidazol-2-ilamino)propil)(1H-indazol-5-il)carbonilamino)etil)-amino)sulfonil)-fenil)fenil)sulfonil)amino)propoxi)-etoxi)etoxi)propil)-carbamoil)propil)carbamoil)(2-piridil))amino)vinil)bencenosulfónico;
- \quad
- ácido 2-((6-((1-aza-2-(sulfofenil)vinil)amino)(3-piridil))carbonilamino)-4-(N-(3-(2-(2-(3-(((4-(4-(((1-carboxi-2-(((1-(3-(imidazol-2-ilamino)-propil)(1H-indazol-5-il))carbonilamino)-etil)amino)sulfonil)fenil)fenil)-sulfonil)-amino)propoxi)-etoxi)etoxi)propil)carbamoil)butanoico;
- \quad
- ácido 3((1-(3-(imidazol-2-ilamino)propil)(1H-indazol-5-il))carbonil-amino)-2-(((4-(4-(((3-(2-(2-(3-(2-(1,4,7,10-tetraaza-4,7,10-tris(carboxi-metil)-ciclododecil)-acetilamino)propoxi)etoxi)etoxi)propil)amino)-sulfonil)fenil)fenil)sulfonil)amino)propanoico;
- \quad
- ácido 2-(6-((6-((1-aza-2-(2-sulfofenil)vinil)-amino)(3-piridil)carbonil-amino)hexanoilamino)-3-((1-(3-(imidazol-2-ilamino)propil)(1H-indazol-5-il)carbonil-amino)-propanoico;
- \quad
- ácido 2-((6-((1-aza-2-(2-sulfofenil)vinil)amino)(3-piridil))(carbonil-amino)-3-((1-(3-(imidazol-2-ilamino)propil)(1H-indazol-5-il)carbonilamino propanoico;
- \quad
- [ácido 2-[[[5-[carbonil]-2-piridinil]hidrazono]metil]-bencenosulfónico]-Glu (ácido 2-(6-aminohexanoilamino)-3-((1-(3-(imidazol-2-ilamino)-propil)(1H-indazol-5-il)carbonil-amino)propanoico)(ácido (2-(6-aminohexanoilamino)-3-((1-(3-(imidazol-2-ilamino)propil)(1H-indazol-5-il))carbonilamino)propanoico);
- \quad
- [ácido 2-[[[5-(carbonil]-2-piridinil]hidrazono]metil]bencenosulfónico]-Glu-bis-[Glu(ácido 2-(6-aminohexanoilamino)-3-((1-(3-(imidazol-2-il-amino)propil)(1H-indazol-5-il)carbonilamino)propanoico)(ácido 2-(6-aminohexanoilamino)-3-((1-(3-(imidazol-2-ilamino)propil)(1H-indazol-5-il)carbonil-amino)propanoico)]
- \quad
- ácido 2-(1,4,7,10-tetraaza-4,7,10-tris(carboximetil)-1-ciclododecil)-acetil-{ácido 2-(6-aminohexanoilamino)-3-((1-(3-imidazol-2-ilamino)-propil)-(1H-indazol-5-il))carbonil-amino)propanoico}:
- \quad
- 2-(1,4,7,10-tetraaza-4,7,10-tris(carboximetil)-1-ciclododecil)-acetil-Glu{ácido-2-(6-aminohexilamino)-3-((1-(3-(imidazol-2-ilamino)propil)-{1H-indazol-5-il))carbonil-amino)propanoico}{ácido-2-(6-amino-hexanoil-amino)-3-((1-(3-imidazol-2-ilamino)propil){1H-indazol-5-il))carbonil-amino)propanoico}
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\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- sal del ácido 2-(((4-(3-N-(3-(2-(2-(3-(2-(1,4,7,10-tetraaza-4,7,10-tris(carboximetil)ciclododecilacetilamino)-6-aminohexanoilamino)-propoxi)etoxi)etoxi)propil-carbamoil)propoxi)-2,6-dimetilfenil)-sulfonil)amino)-3-((1-(3-imidazol-2-ilamino)propil)(1H-indazol-5-il))carbonil-amino)propiónico;
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- ácido 2-({[4-(3-(N-[2-(2R)-3-sulfo-2-{2-[1,4,7,10-tetraaza-4,7,10-tris-(carboximetil)ciclododecil]acetilamino}-propil)etil]carbamoil}propoxi)-2,6-dimetilfenil]-sulfonil)amino}(2S)-3-({1-(3-((1-[3-(imidazol-2-il-amino)propil](1H-indazol-5-il)}carbonilamino)propanoico}
- \quad
- ácido 2-[({4-[4-({[2-((2R)-3-sulfo-2-{2-[1,4,7,10-tetraaza-4,7,10-tris-(carboximetil)ciclododecil]acetilamino}-propil)etil]amino}sulfonil)fenil]fenil 1)sulfonil}amino)(2S)-3-({1-[3-(imidazol-2-il-amino)propil]-(1H-indazol-5-il)}carbonilamino)propanoico}
- \quad
- ácido (4S)-4-(N-(1-[N-(2-{4-[4-({(1S)-1-carboxi-2-({1-[3-(2-piridil-amino)propil](1H-indazol-5-il)}carbonilamino)etil]amino}sulfonil)-3,5-dimetilfenoxi]butanoilamino}etil)carbamoil]-3-carboxipropil}carbamoil)-4-{2-[1,4,7,10-tetraaza-4,7,10-tris(carboximetil)ciclododecil]acetil-amino}butanoico;
- \quad
- ácido (4S)-4-(N-{1-[N-(2-{4-[4-({(1S)-1-carboxi-2-({1-[3-(imidazol-2-ilamino)propil](1H-indazol-5-il)}carbonilamino)etil]amino}sulfonil)-3,5-dimetilfenoxi]butanoilamino}etil)carbamoil]-3-carboxipropil}carbamoil)-4-{2-[1,4,7,10-tetraaza-4,7,10-tris(carboximetil)ciclododecil]acetil-amino}butanoico;
- \quad
- ácido (4S)-4-{N-[(1S)-1-(N-{1,3-bis[N-(2-{4-[4-({[(1S)-1-carboxi-2-({1-[3-(imidazol-2-ilamino)propil](1H-indazol-5-il)}carbonilamino)etil]-amino}sulfonil)-3,5-dimetilfenoxi]butanoilamino}etil)carbamoil]propil} carbamoil)-3-carboxipropil]carbamoil)-4-(6-{2-[1,4,7,10-tetraaza-4,7,10-tris(carboximetil)ciclododecil]acetilamino}hexanoilamino)butanoico;
- \quad
- ácido (4S)-4-(N-{1-[N-(2-{4-[4-({[(1S)-1-carboxi-2-({1-({1-[3-(3,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-ilamino)propil](1H-indazol-5-il)}carbonilamino)-etil]amino}sulfonil)-3,5-dimetilfenoxi]butanoilamino}etil)carbamoil]-3-carboxipropil}carbamoil)-4-{2-[1,4,7,10-tetraaza-4,7,10-tris(carboxi-metil)ciclododecil]acetilamino)butanoico;
- \quad
- ácido (4S)-4-(N-{1-[N-(2-{4-[4-({[(1S)-1-carboxi-2-({1-metil-3-[3-(2,3,4,5,6-tetrahidropiridilamino)propil](1H-indazol-`6-il)}carbonil-amino)etil]amino}sulfonil)-3,5-dimetilfenoxi]butanoilamino}etil)-carbamoil]-3-carboxipropil}carbamoil)-4-{2-[1,4,7,10-tetraaza-4,7,10-tris(carboximetil)ciclododecil]aceti-amino)butanoico;
- \quad
- ácido (4S)-4-(N-{(1S)-1-N-(2-{4-[4-(((1S)-1-carboxi-2-({1-[2-(2,3,4,5,6-tetrahidropiridilamino)etil](1H-indazol-5-il)}carbonilamino)-etil]amino}sulfonil)-3,5-dimetilfenoxi]butanoilamino}etil)carbamoil]-`3-carboxipropil}carbamoil)-4-{2-(1,9,7,10-tetraaza-4,7,10-tris(carboxi-metil)ciclododecil]acetilamino]butanoico;
- \quad
- ácido (2S)-2-{[(2,6-dimetil-4-{3-[N-(2-{2-[1,4,7,10-tetraaza-4,7,10-tris-(carboximetil)ciclododecil]acetilamino}etil)carbamoil]propoxi}fenil)-sulfonil]amino}-3-({2-[2-(2,3,4,5,6-tetrahidropiridilamino)etil](2-hidro-1H-indazol-5-il)}carbonilamino)propanoico;
- \quad
- ácido (4S)-4-N-[(1S)-1-(N-{2-[({4-[4-({[(1S)-1-carboxi-2-({1-[2-(2,3,4,5,6-tetrahidropiridilamino)etil](1H-indazol-5-il)}carbonilamino)-etil]amino}sulfonil)fenil]fenil)sulfonil)amino]etil}carbamoil)-3-carboxi-propil]carbamoil}-4-{2-(1,4,7,10-tetraaza-4,7,10-tris(carboximetil)-ciclododecil]acetilamino}butanoico;
- \quad
- ácido (4S)-4-{N-[(1S)-1-(N-{2-[({4-[4-(({(1S)-1-carboxi-2-({1-[3-(3,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-ilamino)propil](1H-indazol-5-il)}carbonil-amino)etil]amino}sulfonil)fenil]fenil}sulfonil)amino]etil}carbamoil)-3-carboxipropil]carbamoil]-4-{2-(1,4,7,10-tetraaza-4,7,10-tris(carboxi-metil)ciclododecil]acetilamino)butanoico;
- \quad
- ácido (2S)-3-((3-[(imidazol-2-ilamino)metil]-1-metil(1H)-indazol-6-il)}carbonilamino)-2-({[4-(4-{[(2-(2-[1,4,7,10-tetraaza-4,7,10-tris-(carboximetil)ciclododecil]acetilamino)etil)amino]sulfonil}fenil)fenil]-sulfonil}amino)propanoico;
- \quad
- ácido 3-((7-(3-[(6-{[(E)-1-aza-2-(2-sulfofenil)vinil]amino)(3-piridil)-carbonilamino]propoxi)-1-[3-(imidazol-2-ilamino)propil](1H-indazol-5-il))-carbonilamino](2S)-2-{[(2,4,6-trimetilfenil)sulfonil]-amino}-propanoico, y
- \quad
- ácido 3-{[1-[3-(imidazol-2-ilamino)propil]-7-(3-{2-[1,4,7,10-tetraaza-9,7,10-tris(carboximetil)ciclododecil]-acetilamino)propoxi)(1H)-indazol-5-il)carbonilamino}-2-{[(2,4,6-trimetilfenil)sulfonil]amino}-propanoico;
o una forma de sus sales
farmacéuticamente
aceptable.
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