JP6408534B2 - 抗cd277抗体およびその使用 - Google Patents
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Description
本発明は、抗CD277抗体およびその使用に関する。
白血球は、病原体からの身体防御に関与する免疫系細胞である。これらの細胞の中から、リンパ球、単球、および樹状細胞を挙げることができる。単球は、血流から他の組織に移動して組織常在型マクロファージまたは樹状細胞に分化することができる。樹状細胞は、リンパ球を活性化する抗原提示細胞(APC)としての役割を果たす。リンパ球のうち、T細胞はγδT細胞およびαβT細胞に分類することができる。
本発明は、Vγ9/Vδ2T細胞の細胞溶解機能、サイトカイン産生および増殖を活性化または阻害する抗CD277抗体に関する。本発明は、また、CD3−TCRと一緒になってT細胞を共刺激し、かつ/またはCD28−B7共刺激に加えてT細胞を共刺激する抗CD277抗体に関する。本発明は、また、単球および樹状細胞の活性および/または生存を増加させる抗CD277抗体に関する。
− Vγ9/Vδ2T細胞の細胞溶解機能を活性化し、かつ
− CD3−TCRと一緒になってT細胞を共刺激し、かつ
− CD28−B7共刺激に加えてT細胞を共刺激し、かつ
− 単球および樹状細胞の活性および/または生存を増加させる
抗CD277抗体である。
a)mAb20.1もしくは7.2またはその誘導体;および
b)ガンまたは慢性感染を処置するためのワクチン
を含む、ガンまたは慢性感染を処置するためのキットに関する。
定義
本発明によると、「抗体」または「免疫グロブリン」は同じ意味を有し、本発明において等しく使用される。本明細書に使用するような「抗体」という用語は、免疫グロブリン分子、および免疫グロブリン分子の、すなわち抗原と免疫特異的に結合する抗原結合部位を含有する分子の、免疫学的活性部分を表す。このように、抗体という用語は、抗体分子全体だけでなく、抗体フラグメントまたは抗体誘導体も包含する。抗体フラグメントには、非限定的にFv、Fab、F(ab’)2、Fab’、dsFv、scFv、Sc(Fv)2および二重特異性抗体が含まれる。
本発明は、Vγ9/Vδ2T細胞の細胞溶解機能、サイトカイン産生および増殖を活性化する、単離された抗CD277抗体に関する。
(i)上記リコンビナント核酸またはベクターをコンピテントホスト細胞にin vitroまたはex vivo導入するステップ、
(ii)得られたリコンビナントホスト細胞をin vitroまたはex vivoで培養するステップ、ならびに
(iii)場合により、前記抗体を発現および/または分泌する細胞を選択するステップ
を含む方法に関する。そのようなリコンビナントホスト細胞は、本発明の抗体を製造するために使用することができる。
本発明の抗体は、非限定的に、任意の化学的、生物学的、遺伝学的または酵素的技法などの当技術分野で公知の任意の技法を単独または組合せたものにより製造することができる。
(i)本発明によるトランスフォーメーションされたホスト細胞を、前記抗体を発現させるために適した条件で培養すること;および
(ii)発現された抗体を回収すること
から成るステップを含む方法に関する。
(i)抗体を発現させるために適した条件でCNCM I−4401、CNCM I−4402またはCNCM I−4403として寄託されたハイブリドーマを培養するステップ;および
(ii)発現された抗体を回収するステップ
を含む。
本発明者らは、mAb20.1および7.2のようないくつかの抗体がVγ9/Vδ2T細胞の細胞溶解機能、サイトカイン産生および増殖を活性化することにより、ガン患者においておよび慢性感染時に観察される免疫抑制メカニズムを克服するために使用することができることを実証した。いくつかの抗体は、CD3−TCRと一緒になってT細胞を共刺激するか、またはCD28−B7共刺激に加えてT細胞を共刺激し;前記抗体は、同じ治療応用に使用することができる。いくつかの抗体は、単球および樹状細胞の生存を増加させ;前記抗体は、同じ治療応用に使用することができる。
a)mAb20.1もしくは7.2またはその誘導体;および
b)ガンまたは慢性感染を処置するためのワクチン
を含む、ガンまたは慢性感染を処置するためのキットに関する。
材料および方法
細胞培養
血液試料を、職員の中から登録された5人の健康志願者からインフォームドコンセント後に得た。単球を末梢血単核球から分離し、MACS CD14単離キット(Miltenyi Biotech, Auburn, CA USA)を使用して単離した。単球を200ng/mlリコンビナントヒトGM−CSFおよび10ng/mlリコンビナントヒトIL−4(Schering-Plough Research Institute)と共に5日間培養した。これらの細胞を未熟樹状細胞(iDC)と名付けた。刺激を達成するために、単球およびiDをTLR4リガンドである10ng/ml LPS、TLR7/8リガンドである30μg/ml R848(Sigma-Aldrich, Milano, Italy)、およびTLR3リガンドである2.5mg/mlポリ(I:C)(Sigma-Aldrich)と共に培養し、48時間後に採集した。10%熱不活化FCS、5mM L−グルタミンおよび50IU/mlペニシリン−ストレプトマイシンを補充されたRPMI1640(以降は完全培地と呼ぶ)中で細胞を培養した。
刺激前後の単球およびiDCを免疫蛍光フローサイトメトリー(FACScalibur Becton Dickinson, Milano, Italy)により分析して、その活性化状態を検証した。このために、CD80、CD86、HLA−DR、CD1a、CD14(BD Becton Dickinson)、BT3に特異的なmAb(クローン20.1、IgG1)およびBT3 Fab2を予め選択し、精製し、特徴づけ(Bensussan and Olive, 2005, Compte et al., 2004)、または無関係の分子(抗CD19(Becton Dickinson)およびF. Malavasiによって提供された抗CD31、クローンMoon−1(両方ともIgG1))を使用した。全ての利用可能な抗BT3 mAbは、おそらくその高い配列相同性が原因で、このファミリーの3メンバー(BT3.1、BT3.2、またはBT3.3)を識別することができない(Compte et al., 2004, BensussanおよびOlive, 2005)。痕跡量のエンドトキシンが作用する可能性を遮断するために、細胞を添加する前にさらなる対照としてポリミキシンB(10μg/ml、Sigma-Aldrich)を抗BT3 mAb20.1に添加した。
単球およびiDCを、抗BT3 mAb(クローン20.1)またはアイソタイプがマッチする無関係のmAbをコーティングされたプラスチック上で培養した。対照として、20ng/mlリコンビナントヒトGM−CSF(Schering-Plough Research Institute)で細胞を刺激した。3日後に、細胞を採集し、アネキシンV−FITC(Bender MedSystems, Wien, Austria)で染色し、フローサイトメトリーにより分析した。
Taqman検出を用いたApplied Biosystems 7900HT Fast Real-time PCRシステムでqRT−PCR分析を行った。簡潔には、標準TRIzol試薬プロトコール(Invitrogen Life Technologies)を使用して、THP−1細胞から総RNAを単離した。得られたRNA 2μgを、オリゴ(dT)を用いて逆転写した。各PCRアッセイを、2×TaqManユニバーサルミックス(Applied Biosystems)試薬、20×プライマーおよび2μl cDNA(総RNA40ngに相当)を含有する反応液25μl中で行った。熱サイクル条件は、95℃を15秒、および60℃を60秒であった(40サイクル)。蛍光の捕捉をABI Prism 7900HTスキャナーで記録し、Ct(閾値サイクル)を各アッセイについて計算した(Sequence Detection System Software 2.3, Applied Biosystems)。内部対照としてGAPDHを使用してデータを基準化する(ΔCt=Ct(ターゲット遺伝子)−Ct(GAPDH))。より高いΔCtは、被分析遺伝子のより低い発現に対応する。BT3.1、BT3.2、BT3.3およびGAPDH TaqMan Gene Expressionアッセイは、Applied Biosystemsから購入した。
Studentのt検定を用いてGraphPad Prism4ソフトウェア4.0(GraphPad Software Inc., CA, USA)により統計解析を行った。サイトカイン産生を評価するために、一元配置分散分析(ANOVA)でデータを解析した。アポトーシス誘導を評価するために、ノンパラメトリック検定でデータを解析した。有意水準をP<0.05に設定した。
BT3レセプターは単球およびiDCの表面上に構成性発現される。
BT3の発現を検討するために、本発明者らは、健康なドナーのパネルを選択して単球およびiDCを得る。新鮮単離された単球およびiDC上のBT3発現を、クローン20.1抗BT3 mAbを用いて評価した(図1A)。図1Aに、新鮮単離された単球およびiDC上のBT3発現を、クローン20.1抗BT3mAbを用いて示す。単球からDCへの分化は、細胞表面マーカーの発現により検証した。未熟および成熟DCの両方でCD14はダウンレギュレーションされ、低いままであり、一方でCD1aおよびHLA−DRはアップレギュレーションされた(データは示さず)。示した実験は、異なるドナーに関する5回を代表するものである。BT3の発現レベルは、単球の方がわずかに高かった。加えて本発明者らは、それぞれTLR4、TLR3およびTLR7/8のリガンドであるLPS、ポリ(I:C)およびR848でこれらの細胞を刺激した後のBT3の発現を分析した。TLR(Toll様レセプター)を介した活性化は、BT3の表面発現を有意には変えなかった(データは示さず)。本発明者らは、BT3レセプターが単球およびiDCの活性化状態に依存せずにそれらの細胞の表面に構成性発現されると導き出すことができる。
BT3は安定発現されるレセプターファミリーであるので、本発明者らは、BT3の結合が、生存因子(すなわち血清を有する完全培地)の不在下で72時間培養されたex vivo単球およびiDCの寿命を改変する能力について検討した。mAbでコーティングされたプラスチックによる細胞刺激を用いて、単球およびiDCの表面のBT3を結合させた。BT3特異的mAbで処理された単球の約77.98%が内因性生存因子の不在下で3日間生存した(51.13〜77.98%の範囲、p=0.0040)(図1B上列に、5回からの代表となる一実験を示す)。この作用は、GM−CSF処理により得られた効果よりもやや低かった(81.22%、60.41〜83%の範囲、p=0.0278)。対照培養では、すなわちプラスチックにコーティングされた無関係のmAb(抗CD19mAb)の存在下で、生存効果は最小限であり、非常に高い比率のアポトーシス単球(アネキシンV陽性細胞)が観察された(培地単独中に約95.48%、無関係のmAbがコーティングされたプラスチック条件で約88.79%のアポトーシス細胞が測定され、生存範囲は、それぞれ0.8〜11.74%および1.08〜11.21%であった。pは特定せず(N.S.))。iDCの生存に対する作用を分析することにより類似の結果を得た(図1B下列に、5回からの代表となる一実験を示す)。BT3によるiDCの活性化は、72時間の培養時間中にiDCのアポトーシスを部分的に阻害することができた(健康な生きた細胞56.75%に対して生存GM−CSF処理では85.97%、それぞれ範囲53.13〜60.71%、p=0.00044、および71.01〜85.97%、p=0.0040)。無関係な、アイソタイプがマッチしたmAbは、DCの自然アポトーシスを変化させなかった(5回からの代表となる一実験の培地単独と抗CD19mAb条件を比較すると、生存細胞の範囲はそれぞれ0.8〜24.12%および0.9〜26.97%、p=0.3452)。全体として、これらの結果から、BT3レセプターが、アポトーシスを軽減することにより単球およびiDCの生存を促進することができ、細胞応答の持続時間を延長することができることが示唆される。両方の細胞タイプについて、抗BT3mAb後と、アイソタイプがマッチする対照mAb後の生存の差は、統計的に有意であった(GM−CSF処理と同様)。加えて、単球およびiDCの両方の生存に対する抗BT3 mAbの用量反応作用が明らかである(データは示さず)。良好な生存能を促進できる最低濃度の抗BT mAb希釈は10μg/mlであった。
一次炎症応答に果たすBT3の役割を検討するために、新鮮単離された血液単球および単球由来樹状細胞を、組織培養プレート上にコーティングされたmAbにより、または単球および樹状細胞を刺激することが知られているTLRリガンド(LPS)により刺激した。24時間刺激後に、細胞表面共刺激分子CD86のアップレギュレーションにより示されるように、コーティングされた抗BT3mAbは、単球の活性化をトリガーすることができた(図1C)。アイソタイプがマッチする対照mAb(その抗原はこれらの細胞上には発現されない)は、有意な作用を有さなかった。したがって、抗BT3.1mAbを使用して観察された活性化は特異的であり、FcRの結合が原因ではなかった。未コーティングの(可溶性)抗BT3mAbでは作用が観察されなかったので、細胞活性化にクロスリンクが必要であった(データは示さず)。加えて、抗BT3mAbの活性化作用が、ポリミキシンB存在下で保たれたことから、痕跡レベルのエンドトキシンの役割は除外された。
材料および方法
細胞の調製
末梢血単核球(PBMC)を、「Etablissement Francais du Sang」(EFS-Marseille-France)により提供された健康志願者ドナーから得て、Lymphoprep(著作権)(Abcys)の密度勾配による分画により単離した。Miltenyi Biotec(登録商標)製のT細胞単離キットIIを使用して磁気ビーズで非CD4+T細胞を枯渇させることにより、単離されたPBMCからヒトCD4+T細胞を負選択した。純度が90%を上回った場合、単離されたCD4細胞をさらなる実験に使用した。
マウス抗ヒトPD−1(programmed death-1)mAbおよびマウス抗ヒトCD277の三つの異なるクローンを本発明者らの研究室で腹水から精製した:抗PD−1(IgG1アイソタイプのクローンPD1 3.1)(ghiotto et al. Int Immunol., 2010)、抗CD277(IgG2aアイソタイプのクローン103.2、共にIgG1アイソタイプのクローン20.1および7.2)(compte et al.)。市販のキット(Invitrogen, Eugene, OR)を使用して、抗CD277(クローン20.1)mAbをAlexa Fluor 647でラベル化した。
4人の健康なドナーからの解凍ヒトPBMCを細胞百万個につき以下のマウス抗ヒトモノクローナル抗体5μlで染色した:ECD結合型抗CD3、PC5結合型抗CD14、PC5結合型CD19(CD3+CD14−CD19−細胞を選択するため)(全てBeckman Coulter, Marseilles, France製)、パシフィックブルー結合型抗CD4、Alexa700結合型抗CD8(全てBD Pharmingen(San Diego, USA)製)、APC−Alexa750結合型抗CD27(Caltag, Invitrogen, USA製)、PC7結合型抗CD45RA(BD Biosciences製)、Alexa647結合型抗CD277(クローン20.1、自家製)。APC結合型IgG1(Beckman Coulter)を対照として使用し、LIVE/DEAD Fixable Dead Cell Stain Kitを生存率のために使用した。細胞を4℃で20分間インキュベーションし、次にリン酸緩衝塩類液(PBS、Lonza)中で2回洗浄し、2%パラホルムアルデヒドで固定し、FACSAriaフローサイトメーター(BD Biosciences)で分析した。FlowJoソフトウェア(TreeStar, Ashland, OR)を用いてデータを解析した。
予めマウス抗ヒトCD3/CD28がプレートに固定化されているか、または固定化されていない(未刺激)平底96ウェルプレート(Microtest(商標)96, Becton Dickinson)に入れたRPMI1640 10%FBS中で、解凍ヒトPBMCから精製したCD4+T細胞(細胞200×103個/ウェル)を96時間培養した。抗CD3(クローンOKT3)および抗CD28(クローンCD28.2、自家製)をそれぞれ0.3μg/mlおよび10μg/mlで使用した。細胞を加湿インキュベーター内で37℃にて5%CO2雰囲気中に置いた。24時間毎に細胞を円錐底96ウェルプレート(Nunc(商標), Denmark)に移し、以下のmAb、すなわち精製抗PD−1(クローンPD−1 3.1、自家製)(giotto et al, int immunol. 2010)3μlを用いて4℃で30分間染色した。PBS−0.2%FBS−0.02%アジド中で3回洗浄し、次にPE結合型ヤギ抗マウス(1/80、Beckman Coulter)で染色し、洗浄し、以下のmAb、すなわちPC7結合型抗CD4、FITC結合型抗CD3(全てBD Biosciences製)、Alexa647結合型抗CD277各3μlおよび7−AAD(BD Biosciences)6μlで4℃にて30分間染色した。精製IgG1またはAPC結合型IgG1を対照として使用した。免疫染色された細胞試料を2%パラホルムアルデヒドで固定したものをBD FACS Canto(BD Bioscience)で分析した。FlowJoソフトウェア(TreeStar, Ashland, OR)を使用してデータを解析した。
インフォームドコンセントを行った7人の患者から、リンパ節から掻き裂いた細胞を収集した。RPMI1640 10%FBS中で新鮮組織試料を押しつぶすことにより単核球を得た。濾胞性ヘルパーT細胞(TFH)の検出は、PE結合型抗ICOS、ビオチン化抗CXCR5(全てBD Biosciences製)、PC5結合型抗CD14、パシフィックブルー結合型抗CD4(全てBeckman Coulter製)およびLIVE/DEAD Fixable Dead Cell Stain Kit(著作権)と共に4℃で20分間インキュベーションすることにより行った。次に、細胞をPBS中で洗浄し、抗ビオチン−アロフィコシアニン−Alexa Fluor750(Invitrogen, Carlsbad, CA)と共に4℃で20分間インキュベーションした。染色後、各細胞調製物をPBS中で2回洗浄し、2%パラホルムアルデヒドで固定し、FACSAriaフローサイトメーター(BD Biosciences)で分析した。FlowJoソフトウェア(TreeStar, Ashland, OR)を使用してデータを解析した。
健康なヒトPBMCから解凍生存NK細胞(Live dead(著作権)陰性細胞)を、抗CD277−Alexa647(クローン20.1)と共に4℃で20分間インキュベーション後に、CD56+CD3−の発現に基づき選択した。さらに、細胞をPBS(PBS、Lonza)中で2回洗浄し、次に2%ホルムアルデヒドで固定し、FACSAria(著作権)フローサイトメーター(BD Biosciences)で分析した。FlowJoソフトウェア(TreeStar, Ashland)を使用してデータを解析した。
解凍されたヒトPBMCから精製されたCD4+T細胞(細胞200×103個/ウェル)を、予めプレートに固定化されたマウス抗ヒトCD3(クローンKT3)/CD28(クローンCD28.2)または抗CD3/抗CD277(クローン20.1)または抗CD3/アイソタイプ対照(IgG1)と共に、平底96ウェルプレート(Microtest(商標)96, BD)に入れたRPMI1640 10%FBS中で培養した。精製された抗CD3を0.3μg/mlで使用した。抗CD28、抗CD277およびアイソタイプ対照を10μg/mlで使用した。細胞を加湿インキュベーター内で37℃にて5%CO2雰囲気中に置いた。2日間培養後に、サイトカイン産生(インターロイキン−2、IL−2およびインターフェロンγ、IFN−γ)を、製造業者のプロトコールに従いELISAアッセイ(OptEIA、ヒトIFN−γまたはIL−2セット、BD Pharmingen)により測定した。5日後に、PE結合型抗CD25(BD Biosciences)3μl、および7−AAD 5μlを用いて細胞を4℃で30分間染色し、次にPBS中で2回洗浄し、2%パラホルムアルデヒドで固定し、BD FACS Canto(BD Bioscience)で分析した。FlowJoソフトウェア(TreeStar, Ashland, OR)を使用してデータを解析した。
ヒトCD4+T細胞を、磁気ビーズ(Miltenyi Biotec)を使用してPBMCからの負選択により、製造業者のプロトコールに従って精製した。CD4+T細胞は日常的に97%を超える純度であった。
新鮮なNKをEasy Sep(登録商標)負選択キットで分取し、最適以下の濃度のIL−2(100U/ml)およびIL−15(10ng/ml)を加えて完全培地中で一晩インキュベーションした。NK細胞レセプターの機能を、FcγR陽性P815肥満細胞腫マウス細胞系での再方向付け(re-directed)細胞溶解実験で試験した。簡潔には、関心が持たれるmAb(無関係なマウスIgG1:11μg/ml、抗NKp46:1μg/ml、抗DNAM:5μg/ml、抗CD277 20.1:10μg/ml)を30分間予備コーティングされたP815細胞と共にエフェクター細胞を1:1のエフェクター:ターゲット(E/T)比でインキュベーションした。細胞毒性試験は、GolgiStop(登録商標)および可溶性CD107(aおよびb)−FITC(両方ともBD Biosciences製)の存在下の4時間アッセイで行った。その後、細胞を表面マーカー(CD56−PeCy7(Beckman Coulter, Immunotech))について染色し、固定し、透過性にし(Cytofix/Cytoperm(登録商標))、次に細胞内mAb(IFN−γ(Beckman Coulter, Immunotech))で染色した。細胞を最終的にPBS−2%パラホルムアルデヒド中に再懸濁し、BD FACS Canto(登録商標)(BD Biosciences, San Jose, CA)で即座に分析した。NK細胞の活性化度は、CD107aおよびCD107bについて陽性の細胞(脱顆粒)のパーセンテージならびに/または炎症性サイトカイン(IFN−γ)の産生に基づき測定した。
Serriariら(serriari, ji 2010)に記載されたように、以下のmAbを磁気ビーズ(Dynabeads M-450 Epoxy, Dynal Biotech)にコーティングした:抗CD3(OKT3)、抗ヒトCD28(CD28.2)、および/または多様な濃度の抗ヒトCD277(CD277、20.1)もしくはIgG1もしくは抗MHCクラスI(MHC I)(YJ4)もしくはIgG1。これらのaAPCに、最適以下の抗CD3Ab(5%)、最適以下のレベルの抗CD28Ab(10%)と、ビーズに添加されたタンパク質の残りの85%を構成するIgG1Ab(CD3/CD28/IgG1)、抗CD277Ab(CD3/CD28/CD277+IgG1)または抗MHCクラスI(CD3/28/抗MHCクラスI+IgG1)のいずれかとをコーティングした。対照IgG1の添加によりタンパク質の量を20mg/mlに一定に保った。
サイトカインの産生を判定するために、無細胞上清を48時間目に収集し、OptEIAキット(BD Pharmingen)を製造業者の説明書に従って使用するELISAによりIL−2、IL−10およびIFN−γについてアッセイした。
CD277の免疫染色は、前記のように反応性リンパ節の全凍結切片に関して行った(25)。CD277.20.1mAbについての最終希釈は1/800であった。陰性対照試料は、一次mAbを取り除くことにより調製した。
精製されたCD8細胞、CD4細胞、γδ細胞およびNK細胞の公的および私的Affymetrix U133+2データセットを収集した。CD8およびCD4のデータを公的GEOデータセットから検索し(Sharp et al.)(http://www.ncbi.nlm.nih.gov/gds)、NKおよびγδセットは私的であった。本発明者らは、正規化パラメーターとしてノンパラメトリッククオンタイルアルゴリズムを備えるRobust Multichip Average(RMA)を使用した。様々なシリーズから収集した生データにRMAを適用した。Bioconductorおよび関連パッケージを使用して、クオンタイル正規化およびLoess補正をRで行った。三つのアイソフォームのBTN3Aに対応するプローブセットを正規化データセットから検索し、対応する対数値をグラフ表示用に線形化した。本発明者らは、BTN3A1、BTN3A2およびBTN3A3アイソフォームに対応するそれぞれのAffymetrixプローブセット201623_s_at、213282_at、204171_atを使用した。
ヒトCD4+T細胞を、磁気ビーズ(Miltenyi Biotec)を製造業者のプロトコールに従って使用してPBMCからの負選択により精製した。CD4 T細胞は日常的に97%を超える純度であった。細胞をRPMI1640 10%FBS中で37℃にて24時間インキュベーションした。
全てのデータは、GraphPad Prismバージョン5.00(GraphPad, San Diego, CA)およびマイクロソフト社エクセル(microsoft office)を使用して解析した。Mann-Whitney検定マッチドノンパラメトリック検定を用いて、リンパ系組織由来の生存Tリンパ球サブセット上のCD277およびPD−1発現の変動(図3)、CD277を刺激されたTリンパ細胞上のAKTおよびERKのリン酸化の変動(図4〜5)、ならびにT細胞でのサイトカイン分泌の差(図6)を検討した。異なる刺激条件の間で比較を行った。対応のあるWilcoxon検定を用いて、NK細胞への異なる刺激条件の間で比較した(図7)。p<0.05の場合に差を統計的に有意と見なした。
T細胞亜集団およびNK細胞上のCD277の発現プロファイル
本発明者らは、以前に、CD277がT細胞およびNK細胞上に発現されることを報告した(compte et al)。本発明者らは、健康なドナー(n=4)からの公知の末梢リンパ球亜集団上でのCD277の発現を検討することを決意した。したがって、本発明者らは、多パラメーター−フローサイトメトリーを使用して、CD3+CD4+亜集団およびCD3+CD8+亜集団を分析した(データは示さず)。モノクローナル抗CD277を用いた染色(データは示さず)から、CD4+ヘルパーT細胞上および細胞傷害性CD8+T細胞上の両方でCD277の強い発現が明らかとなった(データは示さず)。本発明者らは、CD27およびCD45RAの発現のディファレンシャルな発現に基づき、Tリンパ球のメモリー集団およびナイーブ集団上でのCD277の発現も調べた(データは示さず)。ここでもまた、本発明者らは、サブセット間に有意差を全く検出しなかった(データは示さず)。
共レギュレーション分子であるPD1の誘導のように、いくつかのT細胞共シグナル伝達分子の発現が、T細胞レセプター(TCR)活性化後にレギュレーションされうることから、本発明者らは、CD277も活性化条件下でモデュレーションされる可能性があるか疑問に思っていた。この仮説を検証するために、本発明者らは、CD4+T細胞のCD3/CD28活性化条件下でCD277およびPD1の発現プロファイルを比較した。
複数の免疫T細胞集団がリンパ器官から見出され、それらは専門化された機能を果たす。それらのうち、濾胞性ヘルパーT細胞(TFH)は胚中心に存在し、B細胞の分化に重要な役割を果たす。これらの細胞は、ケモカインレセプターCXCR5および高レベルの共シグナル伝達分子ICSOだけでなく、PD−1およびBTLAも発現する。CD277の発現は、リンパ節においてディファレンシャルにレギュレーションされている可能性がある(図4)。
リンパ球の機能に及ぼすCD277の共刺激的な役割を検討するために、本発明者らは、CD277のトリガリングが、リンパ球シグナル伝達経路の二つの最も重要なキナーゼであるマイトジェン活性化プロテインキナーゼERKおよびセリントレオニンキナーゼAKTのリン酸化を誘導できるかどうかを調査した。AktおよびERKのシグナル伝達が増殖、タンパク質合成およびアポトーシスのレギュレーションなどのT細胞機能に中心的な役割を果たすことが分かっている。
本発明者らは、次に、CD277の結合がCD3介在性シグナルにより仲介されるサイトカイン産生および活性化マーカーのレギュレーションに及ぼす作用を検討した。少なくとも4人の健康なドナー由来の精製CD4+T細胞を、抗CD3/抗CD28または抗CD3/抗CD277(クローン20.1)または抗CD3/IgG1(対照条件)と共に24〜72時間培養した。24時間培養後に、CD4+T細胞によるIL−2およびIFN−γ産生をELISAにより測定した。予想通り、これらの二つのサイトカインは、対照条件との比較によりCD3/CD28刺激後に大量に産生された(p=0.0079、p=0.0317、データは示さず)。CD3/CD277で共活性化されたCD4+T細胞により産生されたIL−2レベルは、CD3/CD28共刺激で得られたレベルよりも低かったが、それにもかかわらずCD3/CD277共活性化により誘導されたIL−2の量は、IgG対照での量よりも有意に高かった(p=0.0159、データは示さず)。さらに、IFN−γの分泌は、対照刺激よりもCD3/CD277共活性化により強く高まり、驚くことにその産生は、CD3/CD28共活性化後に得られた産生よりもなお大きかった(データは示さず)。さらに、3日間培養後に、CD3/CD277共刺激後の活性化マーカーCD25の発現プロファイルに関して類似の作用が得られた。このCD4+T細胞の共刺激は、CD25活性化陽性細胞が45%に有意に増加することを誘導したが、CD3/CD28の共活性化は、対照条件に比べて活性化CD25陽性細胞が25%に増加することを誘導しただけであった(データは示さず)。
次に、本発明者らは、CD3+CD28シグナルにより誘導されるT細胞増殖およびサイトカイン産生に与えるCD277共シグナルの帰結を検討した。本発明者らは、抗CD3および抗CD28と一緒に、様々な濃度のCD277に対するmAbで精製CD4+T細胞を刺激した。本発明者らは、アイソタイプ対照IgG1および抗MHCクラスI(MHC I)を添加することによりビーズ上の抗体量を一定に保った。本発明者らは、CD4+T細胞上へのCD277のクロスリンクが、抗CD3および抗CD28により仲介されるCD4+T細胞の増殖を用量依存的に強く活性化したことを実証した。実際に本発明者らは、サイトソル色素CFSEの希釈を測定することによりCD4細胞の増殖を測定した(データは示さず)。本発明者らは、抗CD3に加えて抗CD28およびIgG1で刺激された細胞の60%が5日目までに分裂状態に入ったことを見出した。CD277(17μg/ml)のクロスリンクは、抗CD3および抗CD28によりすでに誘導されたCD4+T細胞の分裂を用量依存的に強く高め、例えば90%の細胞が分裂状態に入った(データは示さず)。
同時に、本発明者らは、NK細胞において類似の共刺激作用が得られるかどうかを検討した。したがって本発明者らは、アイソタイプ対照またはCD277モノクローナル抗体(20.1)または抗DNAM(活性化レセプターの共刺激の陽性対照)または抗NKG2A(活性化レセプターの共阻害の陽性対照)の存在下で、最も重要なNK細胞レセプターの二つを(抗NKp46または抗CD16で)刺激した。第一に、CD277単独はNK細胞の刺激に全く作用を及ぼさなかった。第二に、CD277分子に対するモノクローナルmAb20.1は、DNAMまたはNKG2AのようなNK細胞活性化に対するどの作用も強化することができなかった。一次刺激(primo-stimulation)がNKp46またはCD16を用いて行われようと、細胞傷害性(データは示さず)およびIFN−γ分泌(データは示さず)のどちらも影響されなかった。この結果は全く驚くことであったが、T細胞で観察されたものとは逆に、明らかにCD277はNK細胞活性化のレギュレーションに関与しない。
CD277がB30.2ドメインを有する(btn3a1およびbtn3a3)または有さない(btn3a2)三つのアイソフォームbtn3a1、btn3a2およびbtn3a3を有することを考慮して、本発明者らは、Tリンパ球上での各アイソフォームのmRNA発現を調べて、各アイソフォームが等モルの発現パターンを有するかどうか決定しようと決意した。GEO omnibusから利用可能なデータを用い、それをさらにQ−PCRにより確認して、本発明者らは、btn3a1がTリンパ球により発現される主要形態であるが、デコイ形態(btn3a2)がNK細胞上に最も多く発現されることを見出した(データは示さず)。この結果は、4人の健康なドナーに関する定量PCRで検証した。したがって本発明者らは、NK細胞のCD277刺激に応答した共刺激が不在であることが、この形態のBTN3Aに起因しうるという仮説を発表する。
材料および方法
抗体およびFab断片化
抗CD277:抗BT3−20.1および103.2mAbを、以前に記載されたように作製および検証した[10]。抗BT3−20.1のFabフラグメントを作製し、Immunopure Fab Preparation Kit(Pierce)を用い製造業者の推奨に従って精製した。タンパク質の純度は非還元SDS−PAGEにより評定した。
配列およびアライメントを検索し、系統発生学的再構築を行うために自動ゲノムアノテーションプラットフォームFIGENIX(FIGENIX Annotation Platform: [http://figenix2.up.univmrs.fr/Figenix/index.jsp])を使用して系統発生解析を行った。使用されたパイプラインに三つの異なる方法の系統樹再構築、すなわち最節約法[38]、最尤法[39]および近隣結合法[40]を適用し、中点を根とする合意樹を構築した。1000個の複製からブートストラップ法を実施した。各方法についてブートストラップ値を報告する(使用されたパイプラインおよびモデルの詳細な説明については[41]を参照されたい)。
P815(マウス肥満細胞腫細胞系)、K562(慢性骨髄性白血病細胞系)、RajiおよびDaudi(バーキットリンパ腫細胞系)をRPMI1640培地(Invitrogen)および10%ウシ胎児血清(FCS)(Eurobio)中で培養した。健康なドナーからのPBMCを、RPMI1640培地+10%FCSに入れて、5%CO2中で37℃にて24ウェル培養プレート中に106個/mlとなるように配分した。ポリクローナルVγ9Vδ2T細胞を3μmol/l Phosphostim(BrHPP分子、Innate Pharma, Marseille, France)および100U/ml IL−2(Chiron, Basel, Switzerland)と共に12日間特異的にエクスパンションさせた。Phosphostimは培養の開始時に1回添加した。2日毎に、培地体積の2分の1を、100U/ml IL−2を含有する新鮮培地に交換した。
エクスパンション後の純度試験におけるγδT細胞ラベル化のために、本発明者らは抗CD3 PE−Cy7および抗Vδ2 FITCmAb(BD Pharmingen)を使用した。異なるサブセットにおいてCD277を特徴づけのために、PBMCを以下の抗体および分子と共にインキュベーションした:抗CD3 PE−Cy5(BD Pharmingen)、抗CD4 PB(BD Pharmingen)、抗CD8 PB(BD Pharmingen)、抗Vδ2 FITC(BD Pharmingen)、抗CD27 APC−Alexa Fluor750(CALTAG Laboratory)、抗CCR7 PECy7(BD Pharmingen)、抗CD28 PE(Beckman Coulter)、抗CD45RA ECD(Beckman Coulter)、LIVE/DEAD(登録商標)Fixable Dead Cell Stain Kit(L34957、Invitrogen)およびAlexa Fluor647でラベル化された抗CD277(Protein labelling Kit Alexa Fluor 647、Molecular Probes, Invitrogen)。CD107aおよびCD107bの発現を分析するために、γδT細胞およびターゲット細胞をモネンシン(10μM, GoligiStop, BD Bioscience)存在下で抗CD107a FITCおよび抗CD107b FITCと共に37℃で共インキュベーションした。インキュベーションの4時間後に細胞を収集し、PBSで洗浄した。γδT細胞を抗汎γδTCR PE mAbおよび抗CD3 PECy7 mAb(BD Pharmingen)でラベル化した。FACSCantoまたはFACSAriaフローサイトメーター(BD Biosciences)でFACSDivaソフトウェアを使用して全試料を測定した。FlowJoソフトウェア(Tree Star)を用いて解析を行った。
細胞内染色は、BD Pharmingen Fix and Perm Kit(BD Biosciences)による推奨に従って行った。2×106個/mlのγδT細胞100μlを96ウェルプレートに蒔いた。それらを3μM BrHPPの存在下または不在下で、10μg/mlの抗CD277または対照アイソタイプと共に4℃で30分間インキュベーションした。細胞を異なる時点に37℃で刺激した。Cytofix/Cytoper溶液100μlを37℃で10分間添加することにより刺激を止めた。精製ウサギモノクローナル抗体(抗pZap70、抗pAKTおよび抗pErk、Cell Signaling Technology(Danvers, USA)製)を用いて細胞内リン酸化タンパク質を染色し、ビオチン−SP結合型F(ab’)2ロバ抗ウサギ抗体(Jackson)でラベル化し、ストレプトアビジン−PE(Beckman Coulter)を用いて顕示させた。
PBMCをプレートに蒔き、細胞系およびγδT細胞のエクスパンションの節に記載したように刺激したが、但し、抗CD277mAb(10μg/ml)または対照アイソタイプ(10μg/ml)で、異なる濃度のBrHPPの存在下または不在下で細胞を刺激した。9日後に培養を止めた。Vγ9Vδ2のパーセンテージを培養初日および最終日に上記のように測定した。エクスパンションしたγδT細胞エフェクターは、10μg/ml抗CD277mAb中に添加された異なる用量のBrHPPの存在下もしくは不在下で、または異なる濃度の抗BT3 19.5mAbと結合したOKT3(4ng/ml)存在下で刺激した。脱顆粒の活性化は、上記のようにCD107ラベル化アッセイにより測定した。
P815肥満細胞腫マウス細胞2×105個を、マウス対照アイソタイプmAbもしくは抗CD277mAb(10μg/ml)および/または抗CD3(OKT3、4ng/ml)と共に30分間インキュベーションした。洗浄後、P815を同濃度のエクスパンションしたVγ9Vδ2Tエフェクター細胞と共に37℃で4時間インキュベーションした。フローベースのCD107a脱顆粒アッセイを上記のように行った。
再方向付けした活性化アッセイからの上清を4時間の共培養後に収集した。IFNγ、TNFαおよびIL−17の放出をELISAキットにより検査した(BD Pharmingen製IFNγおよびTNFα用OptEIAキット)。サイトカインはプレートリーダーMultiskan RC(Labsystems)で検出した。リコンビナント標準を用いて確立した標準曲線からサイトカイン濃度を決定した。
ターゲット細胞を20μCiの51Cr(PerkinElmer)で37℃にて1時間ラベル化した。ターゲット細胞を洗浄後に、エフェクターVγ9Vδ2T細胞と共に異なる比率で37℃にて4時間インキュベーションした。特異的またはアイソタイプ対照のmAbまたはFabフラグメントの存在下でインキュベーションを行った。4時間後にターゲット細胞により放出された放射能をβプレートカウンターで測定した。51Cr比溶解パーセンテージは、以下の式を用いて計算した:
比溶解パーセント=100×[(検査での放出)−(自然放出)]/[(最大放出)−(自然放出)]
Cytelにより製造されたStatXactソフトウェア(バージョン8 PC)を全ての統計解析のために使用した。群間比較のための有意値は、ノンパラメトリックMann-Whitney解析により決定した。95%信頼レベルで不等分散を仮定して、p値<0.05を有意と見なした。
NCBI pBlastにおけるSkint−1 IgVタンパク質ドメイン配列を使用して、本発明者らは、Skint−1とデータベース中の他のヒトタンパク質の間の類似性を検索した。得られた配列アライメントから、Skint−1が38%の同一性でCD277に相対的に類似していることが示される(データは示さず)。SkintファミリーとBtnファミリーの間の関係を明らかにするために、本発明者らは、Figenix自動ゲノムアノテーションプラットフォームを使用してそれらのIgV配列に基づき系統発生解析を行った。
本発明者らは、以前に、CD277が従来型Tリンパ球上に発現され、これがT細胞応答のレギュレーションに果たすCD277の役割を示唆していることを示した。
γδT細胞におけるCD277の機能を検討するために、本発明者らは、CD277に対するmAbを使用した。本発明者らは、最初の設定でCD277のトリガーが最適用量のホスホ抗原BrHPPによるγδT細胞の刺激に影響しうるかどうかを試験した。本発明者らは、PBMCをIL−2(100U/ml)およびBrHPP(3000nM)と共に培養した。
これらのデータは、CD277の機能をサイトカイン産生、細胞傷害性および脱顆粒のようなγδT細胞の別の機能の中から検出できるかどうか試験することを促した。
本発明者らは、次に、CD277mAbを使用して、エクスパンションしたVγ9Vδ2T細胞の再方向付けした刺激を行った。抗CD277単独は、刺激の4時間後にCD107の発現を用量依存的に誘導する(10%<30%)。最適活性化は、10μg/ml用量の抗CD277で得られ、一方でmAbのそのターゲットに対するID50は3ug/mlである(データは示さず)。
最後に、本発明者らは、CD277がVγ9Vδ2T細胞活性化の抗腫瘍機能に関与しうるかどうかを試験した。この仮説を検証するために、本発明者らは、Daudi、K562またはRaji細胞系を含む様々な腫瘍細胞系に対する細胞傷害性アッセイに抗CD277mAbおよび抗CD277Fabフラグメントを使用した。
本出願にわたり、本発明が属する技術の現況を様々な参考文献が記載している。これらの参考文献の開示は、これをもって参照により本開示に組入られる。
Claims (8)
- Vγ9/Vδ2T細胞の細胞溶解機能、サイトカイン産生および増殖を阻害する、抗CD277抗体であって、CNCM寄託番号I−4403として利用可能なハイブリドーマから入手可能であるか、又はCNCM寄託番号I−4403として利用可能なハイブリドーマから入手可能な抗CD277抗体のL−CDR1、L−CDR2、L−CDR3、H−CDR1、H−CDR2及びH−CDR3を含む抗体。
- ヒト化抗体である、請求項1記載の抗CD277抗体。
- 薬学的に許容されうる担体とともに、請求項1又は2記載の抗CD277抗体を含む薬学的組成物。
- 治療に使用するための、請求項1〜2のいずれか一項記載の抗CD277抗体。
- 自己免疫病、移植拒絶反応または移植片対宿主病の処置に使用するための、請求項4記載の抗CD277抗体。
- 請求項1又は2記載の抗CD277抗体のVHドメイン及びVLドメインをコードする核酸。
- 請求項6記載の核酸によりトランスフェクトされた細胞。
- 請求項1又は2記載の抗CD277抗体を産生する方法であって、
(i)請求項7記載の細胞を培養して、該CD277抗体を発現すること、
(ii)発現された抗CD277抗体を回収すること
からなる工程を含む方法。
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