JP6340485B2 - 5−(5−(2−(3−アミノプロポキシ)−6−メトキシフェニル)−1h−ピラゾール−3−イルアミノ)ピラジン−2−カルボニトリル(s)−乳酸塩一水和物 - Google Patents
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(E)−(3−(2−(3−(ジメチルアミノ)アクリロイル)−3−メトキシフェノキシ)プロピル)カルバミン酸tert−ブチル
1−(2−ヒドロキシ−6−メトキシフェニル)エタン−1−オン(79.6kg、479mol)および1,1−ジメトキシ−N,N−ジメチルメタンアミノ(71.7kg、603.54mol)を、DMF(126kg)と組み合わせる。85〜90℃に12時間加熱する。中間体(E)−3−(ジメチルアミノ)−1−(2−ヒドロキシ−6−メトキシフェニル)プロパ−2−エン−1−オン(融点84.74℃)を含有する反応混合物を、周囲温度に冷却して無水リン酸カリウム(136kg、637.07mol)および(3−ブロモプロピル)カルバミン酸tert−ブチル(145kg、608.33mol)を追加する。反応を周囲温度で15時間撹拌する。混合物をろ過してろ過ケークをMTBE(3×、433kg、300kg、および350kg)で洗う。水(136kg)および塩化ナトリウム水溶液(25%溶液、552kg)を、組み合わせたMTBE有機溶液に追加する。有機相および水相を分離する。得られる水相を、MTBE(309kg)で逆抽出してMTBE層を有機溶液に加える。塩化ナトリウム水溶液(25%溶液、660kg)を、組み合わせた有機抽出物に加えて層を分離する。有機抽出物を、1,040kg〜1,200kgに濃縮して30〜35℃の水(400kg)を残留物に追加する。周囲温度に冷却し物質をろ過によって湿性ケークとして収集して標記生成物を与える(228.35kg、90%)。ES/MS(m/z):379.22275(M+1)。
(3−(2−(2−シアノアセチル)−3−メトキシフェノキシ)プロピル)カルバミン酸tert−ブチル
エタノール(1044kg)、ヒドロキシルアミノ塩酸塩(30kg、431.7mol)、および(E)−(3−(2−(3−(ジメチルアミノ)アクリロイル)−3−メトキシフェノキシ)プロピル)カルバミン酸tert−ブチル(228.35kg、水湿性固体(wet water solid)として72%、434.9mol)を組み合わせて溶液を形成する。溶液を、35〜40℃に4〜6時間加熱する。反応を周囲温度に冷却して残留物に濃縮する。MTBE(300kg)を残留物に加えて溶液を160kg〜240kgに濃縮する。MTBE(270kg)を追加して溶液を濃縮する。MTBE(630kg)、水(358kg)、および塩化ナトリウム溶液(80kg、25%水性)を追加して周囲温度で20分間撹拌する。混合物を30分間置く。水性層を分離する。水(360kg)および塩化ナトリウム溶液(82kg、25%塩化ナトリウム)を、有機相に追加する。周囲温度で20分間撹拌する。混合物を30分間置く。水性部分を分離する。塩化ナトリウム溶液(400kg、25%水性)を、有機部分に追加する。周囲温度で20分間撹拌する。混合物を周囲温度で30分間置く。水性部分を分離する。有機部分を40℃で160kg〜240kgに濃縮する。エタノール(296kg)を、有機部分に加える。溶液を40℃で160kgから240kgに濃縮して(3−(2−(イソオキサゾール−5−イル)−3−メトキシフェノキシ)プロピル)カルバミン酸tert−ブチルの中間体を提供する。エタノール(143kg)および水(160kg)を、濃縮した溶液に追加する。40℃で水酸化カリウム(31.8kg)を追加する。エタノール(80kg)を追加して温度を45〜50℃に調節する。45〜50℃で4〜6時間撹拌して40℃で160kg〜240kgに濃縮する。溶液の温度を25から35℃に維持しながら濃縮物(160kg)および酢酸(9.0kg)に水を滴下して加えpHを10〜12に調節する。溶液の温度を25〜35℃に維持しながら酢酸エチル(771kg)および酢酸を滴下して加えpHを5〜7に調節する。塩化ナトリウム溶液(118kg、25%水溶液)を追加する。混合物を周囲温度で20分間撹拌する。溶液を周囲温度で30分間置く。水性部分を分離する。有機部分を30〜35℃に加熱する。水(358kg)を滴下して加える。温度を30から35℃に維持しながら溶液を20分間撹拌する。混合物を30分間置いて水性部分を分離する。有機部分を、塩化ナトリウム溶液(588kg、25%水性)で洗い有機部分を、40〜50℃で400kg〜480kgに濃縮する。濃縮した溶液を50℃に加熱して溶液を形成する。溶液を50℃に維持しn−ヘプタン(469kg)を滴下して加える。溶液を50℃で3時間撹拌した後に周囲温度にゆっくり冷却して生成物を結晶化させる。周囲温度で15時間撹拌して結晶をろ過する。結晶を、エタノール/n−ヘプタン(1:2、250kg)で洗って45℃で24時間乾燥し標記化合物(133.4kg、79.9%)、融点104.22℃を提供する。
5−(5−(2−(3−アミノプロポキシ)−6−メトキシフェニル)−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)ピラジン−2−カルボニトリル(S)−乳酸塩一水和物
(3−(2−(2−シアノアセチル)−3−メトキシフェノキシ)プロピル)カルバミン酸tert−ブチルのTHF溶液(22%)(1.0当量、これを1体積として定義する)を、ヒドラジン(35%、1.5当量)、酢酸(氷状、1.0当量)、水(THF溶液に基づいて1体積)およびメタノール(THF溶液に基づいて2体積)と組み合わせる。これは、連続的な操作である。得られる混合物を、V/Q=70分、タウ=60で130℃および1379kPaに加熱する。溶液を、トルエン(4体積)、水(1体積)、および炭酸ナトリウム(10%水溶液、1当量)で抽出する。トルエン層を単離してDMSO(0.5体積)に加える。中間体化合物(3−(2−(3−アミノ−1H−ピラゾール−5−イル)−3−メトキシフェノキシ)プロピル)カルバミン酸tert−ブチル(26.59kg、91%)の溶液、mp=247.17℃を10日でDMSO溶液(3体積の生成物)として収集する。2体積のDMSO中のN−エチルモルホリン(1.2当量)および5−クロロピラジン−2−カルボニトリル(1.15当量)を、80℃、V/Q=3およびタウ=170分間で周囲圧力で管型反応器において組み合わせる。生成物流をメタノール(20体積)に加える。連続的プロセスとして、混合物をろ過しメタノールその後MTBEで洗う。連続的な様式でフィルタ上の物質を空気乾燥して(3−(2−(3−((5−シアノピラジン−2−イル)アミノ)−1H−ピラゾール−5−イル)−3−メトキシフェノキシ)プロピル)カルバミン酸tert−ブチルを与える(22.2kg、88.7%、8日間)。(3−(2−(3−((5−シアノピラジン−2−イル)アミノ)−1H−ピラゾール−5−イル)−3−メトキシフェノキシ)プロピル)カルバミン酸tert−ブチルの溶液をギ酸(99%、142kg)に周囲温度で溶解し4時間撹拌して5−((5−(2−(3−アミノプロポキシ)−6−メトキシフェニル)−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ)ピラジン−2−カルボニトリルギ酸塩の中間体を提供する。溶液を水(55kg)、(S)−乳酸(30%、176kg)で希釈し得られる混合物を<22kgのギ酸が残るまで蒸留する。得られる残留物をTHFから結晶化してTHF−水(THF中0.5%)溶液で洗う。湿性ケークを30℃で>10%相対湿度で乾燥して標記生成物を白色から黄色固体として与える(24.04kg、85〜90%)、融点157℃。
5−(5−(2−(3−アミノプロポキシ)−6−メトキシフェニル)−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)ピラジン−2−カルボニトリル(S)−乳酸塩一水和物
5−({3−[2−(3−アミノプロポキシ)−6−メトキシフェニル]−1H−ピラゾール−5−イル}アミノ)ピラジン−2−カルボニトリル(4.984g、13.33mmol、97.7wt%)を、n−PrOH(15.41g、19.21mL)に加えてスラリーを形成する。スラリーを60℃に加熱する。(S)−乳酸(1.329g、14.75mmol)を、水(19.744mL)に加えてこの溶液を58℃でスラリーに追加する。溶液を60℃に加熱してn−PrOH(21.07g、26.27mL)を追加する。溶液に5−((5−(2−(3−アミノプロポキシ)−6−メトキシフェニル)−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ)ピラジン−2−カルボニトリル(S)−乳酸塩一水和物(48.8mg、0.1mmol)を入れて溶液を35分間かけて40℃に冷却する。注射器ポンプによってn−PrOH(60.5mL)を40℃で2時間かけてスラリーに加え温度を40℃に維持する。完了したら、スラリーを2時間周囲温度に空気冷却し、混合物を氷水中で2時間冷却する。生成物をろ過し、湿性ケークを6:1(v/v)n−PrOH:H2O(15mL)、その後n−PrOH(15mL)で洗って湿性ケークを20分間乾燥する。固体を一晩真空で40℃で乾燥して標記化合物を白色から黄色固体として与える(5.621g、89.1%)、融点157℃。
結晶質5−(5−(2−(3−アミノプロポキシ)−6−メトキシフェニル)−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)ピラジン−2−カルボニトリル(S)−乳酸塩一水和物
10:1THF−水(5mL)溶液中の5−(5−(2−(3−アミノプロポキシ)−6−メトキシフェニル)−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)ピラジン−2−カルボニトリル(368mg、1.0mmol)を有するスラリーを調製して55℃で撹拌する。THF(1mL)中に溶解した(S)−乳酸(110mg、1.22mmol)を追加する。透明溶液が形成する。1時間撹拌する。温度を44℃に下げて灰白色沈殿物が形成するまで撹拌する。物質を真空下でろ過し、THFですすぎ、空気乾燥して標記化合物を与える(296mg、80%)。
結晶性固体のXRPDパターンを、CuKa源(λ=1.54060Å)およびVantec検出器を備えた、Bruker D4 Endeavor粉末X線回折計で、35kVおよび50mAで運転して取得する。2θにおいて0.0087°のステップサイズおよび0.5秒/ステップの走査速度、ならびに0.6mm発散、5.28mm固定散乱防止、および9.5mm検出器スリットを用いて2θにおいて4から40°の間で試料を走査する。石英試料ホルダー上に乾燥粉末を詰めガラススライドを用いて滑面を得る。任意の所与の結晶形態に関して、回折ピークの相対強度は、結晶モフォロジーおよび晶癖などの因子から生じる好ましい配向性に起因して多様であり得ることが、結晶学技術において良く知られている。好ましい配向性の影響がある場合、ピーク強度は変わるが、同質異像の特性ピーク位置は不変である。例えば米国薬局方35−国民医薬品集30章<941>Characterization of crystalline and partially crystalline solids by XRPD Official、2012年12月1日〜2013年5月1日を参照されたい。さらには、任意の所与の結晶形態に関してとがったピーク位置はわずかに変化し得ることも結晶学技術において良く知られている。例えば、ピーク位置は、試料が解析される温度または湿度の変動、試料の変位、または内部標準の有無に起因して移動し得る。この場合、2θにおいて±0.2のピーク位置変動は、示された結晶形態の明確な識別を妨げることなくこれらの可能性がある変動を考慮に入れるであろう。結晶形態の確認は、(°2θを単位として)ピークを区別する任意の固有の組み合わせ、典型的にはより突出したピークに基づいて行ってよい。周囲温度および相対湿度において収集された、結晶形態回折パターンは、NIST 675標準ピークに基づいて8.85および26.77度2シータにおいて調整した。
5−(5−(2−(3−アミノプロポキシ)−6−メトキシフェニル)−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)ピラジン−2−カルボニトリル(S)−乳酸塩一水和物の製剤
温水(2500mL、35〜40℃)および5−((5−(2−(3−アミノプロポキシ)−6−メトキシフェニル)−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ)ピラジン−2−カルボニトリル(S)乳酸塩一水和物(22.208g、46.9mmol)を、撹拌しながら製造容器(manufacturing vessel)に加える。物質が溶解するまで10分間撹拌して透明溶液を与える。トレハロース二水和物(26.28g、69.46mmol)、マンニトール(146.92g、806.49mmol)、およびポリソルベート80(6.528g、4.98mmol)を、製造容器に追加する。溶解するまで撹拌する。水(788.29mL)を追加して最終バッチ重量(3288.29mL)までの溶液をもたらす。無菌0.22ミクロンPVDF薄膜(Millipore Durapore(登録商標))を通して清浄な、乾燥した受け取り容器内に溶液をろ過する。薬剤生成物溶液を、無菌バイアル内に充填する(50mLバイアル内に20.6mL充填、合計バイアル:5個の熱電対バイアルを含めて144個)。充填が完了したら、バイアルに部分的に栓をして凍結乾燥器内に置く。凍結乾燥サイクル(4日間)が完了したら、わずかな減圧下(662mbar)でバイアルに完全に栓をして密封する。全てのバイアルを、室温(15〜25℃)で保管する。
室温で注射用水、(WFI)(4000mL)を、製造容器に加える。ポリソルベート80(6.25g、4.77mmol)を撹拌しながら加える。物質が溶解するまで撹拌して透明溶液を与える。マンニトール(150.0g、823.4mmol)を加えて視覚的に透明になるまで撹拌する。トレハロース二水和物(129.86g、343.2mmol)を加え次いで視覚的に透明になるまで撹拌する。1N乳酸(バッチ溶液の1L当り3.25mL)を製造容器に加えて視覚的に透明になるまで撹拌する。5−((5−(2−(3−アミノプロポキシ)−6−メトキシフェニル)−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ)ピラジン−2−カルボニトリル(S)乳酸塩一水和物(21.71g、45.8mmol)を製造容器に加えて溶解するまで撹拌する。WFIを追加して最終バッチ体積(5000mL)までの溶液をもたらす。無菌0.22ミクロンPVDF薄膜(Millipore Durapore(登録商標))を通して清浄な、乾燥した受け取り容器内に溶液をろ過する。薬剤生成物溶液を、無菌バイアル内に充填する(50mLバイアル内に20.6mL充填)。充填が完了したら、バイアルに部分的に栓をして凍結乾燥器内に置く。凍結乾燥サイクル(3〜4日間)が完了したら、わずかな減圧下(約866mbar)でバイアルに完全に栓をして密封する。全てのバイアルを、冷凍状態(2〜8℃)で保管する。
5−(5−(2−(3−アミノプロポキシ)−6−メトキシフェニル)−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)ピラジン−2−カルボニトリルHCl、メタンスルホン酸一水和物および(S)−乳酸塩一水和物塩の溶解度スクリーニングのための一般的な方法
選択した酸の水溶液(約0.1M)を調製する。固体5−(5−(2−(3−アミノプロポキシ)−6−メトキシフェニル)−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)ピラジン−2−カルボニトリル(20〜26mg)を加える。スラリーを、室温で1週間撹拌する。HPLCによって5−(5−(2−(3−アミノプロポキシ)−6−メトキシフェニル)−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)ピラジン−2−カルボニトリル濃度を測定する。アリコート(約200μL)を、0.45ミクロンMillex(登録商標)PTFEフィルタを通して懸濁液から取り出す。試料を移動相で希釈してHPLCによって分析する。試料を、Zorbax Bonus RP(75mm×4.6mm、3.5ミクロン粒径)カラムを備えたAgilent 1100 HPLC(Instrument 800)、または同等物で分析する。移動相は、アセトニトリル中0.1%TFAの20%の混合物および水中0.1%TFAの80%の混合物からなる。計器条件は、次の通りである:流速1.0mL/分、検出の波長290nm、注入量3μL、実行時間10分、および30℃のカラム温度。50/50水/アセトニトリル中の5−(5−(2−(3−アミノプロポキシ)−6−メトキシフェニル)−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)ピラジン−2−カルボニトリルの原液を調製し50/50水/アセトニトリルで希釈して溶解性試料の定量化に適した濃度を与える。試料を、50/50アセトニトリル/水で希釈する。試料に200の希釈係数を用いる。それぞれの溶液のpHを測定して顕微鏡検査およびXRPD(湿式および乾式)によって結晶化度および結晶形態について固体残留物を分析する。
表2は、5−(5−(2−(3−アミノプロポキシ)−6−メトキシフェニル)−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)ピラジン−2−カルボニトリルのジ−HCl、メタンスルホン酸一水和物、および(S)−乳酸塩一水和物塩を表すパラメーターを例示する。パラメーターは、溶解性、安定性、凍結乾燥サイクル時間、溶解性を助けるシクロデキストリンの形態であるCaptisol(登録商標)、相対的な製造コスト、および製剤した薬剤の例示的な投薬量の投与のために必要なIVバイアルの数である。5−(5−(2−(3−アミノプロポキシ)−6−メトキシフェニル)−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)ピラジン−2−カルボニトリル(S)−乳酸塩一水和物の溶解度は、2.46のpHにおいて測定した場合に>20mg/mLの水への溶解度を有する。5−(5−(2−(3−アミノプロポキシ)−6−メトキシフェニル)−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)ピラジン−2−カルボニトリルメタンスルホン酸一水和物塩溶解度の溶解度は、6.63mg/mLでありかつ5−(5−(2−(3−アミノプロポキシ)−6−メトキシフェニル)−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)ピラジン−2−カルボニトリルジ−HCl塩溶解度の溶解度は、0.107mg/mLである。したがって、(S)−乳酸塩一水和物塩の溶解度は、水への溶解度比較においてジ−HClおよびメタンスルホン酸一水和物塩より優れている。さらに、非常に低い溶解度が理由で、ジ−HCl塩形態は、最終生成物の製剤に関して有利ではない。
結晶質5−(5−(2−(3−アミノプロポキシ)−6−メトキシフェニル)−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)ピラジン−2−カルボニトリル(S)−乳酸塩一水和物
(S)−乳酸水溶液(0.104M、1mL)を調製する。固体5−(5−(2−(3−アミノプロポキシ)−6−メトキシフェニル)−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)ピラジン−2−カルボニトリル(21.7mg、0.059mmol)を追加する。スラリーを、室温で1週間撹拌する。HPLCによって5−(5−(2−(3−アミノプロポキシ)−6−メトキシフェニル)−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)ピラジン−2−カルボニトリル濃度を測定する。アリコート(約200μL)を、0.45ミクロンMillex(登録商標)PTFEフィルタを通して懸濁液から取り出す。試料を移動相で希釈してHPLCによって分析する。試料を、Zorbax Bonus RP(75mm×4.6mm、3.5ミクロン粒径)カラムを備えたAgilent 1100 HPLC(Instrument 800)、または同等物で分析する。移動相は、アセトニトリル中0.1%TFAの20%の混合物および水中0.1%TFAの80%の混合物からなる。計器条件は、次の通りである:流速1.0mL/分、検出の波長290nm、注入量3μL、実行時間10分、および30℃のカラム温度。50/50水/アセトニトリル中の5−(5−(2−(3−アミノプロポキシ)−6−メトキシフェニル)−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)ピラジン−2−カルボニトリルの原液を調製し50/50水/アセトニトリルで希釈して溶解性試料の定量化に適した濃度を与える。試料を、50/50アセトニトリル/水で希釈する。試料に200の希釈係数を用いる。5−(5−(2−(3−アミノプロポキシ)−6−メトキシフェニル)−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)ピラジン−2−カルボニトリル(S)−乳酸塩一水和物の溶解度は、2.46のpHにおいて>20mg/mLである。
1時間与えた雄のSprague−Dawleyラットの大腿静脈カニューレ内に10mg/kgのメタンスルホン酸一水和物塩(10mg/kg、Captisol(登録商標)中に製剤)または(S)−乳酸塩一水和物塩(トレハロース中に製剤)の静脈内(IV)注入後の5−(5−(2−(3−アミノプロポキシ)−6−メトキシフェニル)−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)ピラジン−2−カルボニトリルのメタンスルホン酸一水和物および(S)−乳酸塩一水和物塩のノンコンパートメントの薬物動態パラメーターを評価する。6動物/群から24時間掛けて血液試料を収集する。注入の開始後0.25、0.5、1、1.25、1.5、2、4、8、および24時間においてK3EDTAを含有する管内に血液試料を収集する。試料を遠心分離して血漿を取得し、分析まで凍結する。有効なLC−MS/MSアッセイを用いて血漿濃度を決定する。2標本t検定(プールされた誤差)を用いるこのデータの統計的分析は、IV注入後のどちらの塩形態の血液血漿レベルに関しても有意差が観察されないことを示した。
最終バッチ体積の約80%に相当するWFIを分注する。WFIを、40℃±3℃に温めて製造容器に移す。必要な量の医薬品有効成分を秤量してWFI温度がまだ特定の範囲内にあることを確認後、撹拌しながら医薬品有効成分を定量的に製造容器に移す。医薬品有効成分が溶解して透明な黄色溶液を与えるまで撹拌し、30分間より長くは撹拌しない。トレハロースおよびポリソルベート80を、製造容器に追加する。溶解するまで撹拌する。溶液のpHを測定して乳酸でpH4.4±0.3に調節する(注意:乳酸88%〜92%溶液を用いる場合は、少量でpHの大きい変化を生じ得るのでゆっくりかつ慎重に滴定し、またはpH調節のために乳酸の10%溶液を調製する)。必要な場合、かつ調節中にpHが下限を下回って低下する場合に限り、10%NaOH溶液を追加してpHを範囲内に戻す。WFIを製造容器に加えて所望のバッチ体積および溶液の密度に基づいて計算される最終バッチ重量までの溶液をもたらす。溶液のpHを測定して、必要な場合は、乳酸または10%NaOHでpH4.4±0.3に調節する。溶液を、無菌0.22ミクロンPVDF薄膜(Millipore Durapore(登録商標))を通して無菌受け取り容器内にろ過する。薬剤生成物を、無菌バイアル内に充填する。充填の完了後、バイアルに栓をして密封する。約4時間以内に投薬しない場合、全てのバイアルを−20℃で保管する。単位処方(unit formula)を、表3に示す。
最終バッチ体積の約80%に相当するWFIを分注する。必要な量のポリソルベート80を秤量して視覚的に透明になるまで撹拌しながら容器に追加する。必要な量のマンニトールを秤量して視覚的に透明になるまで撹拌しながら容器に追加する。必要な量のトレハロース二水和物を秤量して視覚的に透明になるまで撹拌しながら容器に追加する。適量の乳酸を、視覚的に透明になるまで撹拌しながら容器に追加する。必要な量の医薬品有効成分を秤量して撹拌しながら医薬品有効成分を製造容器に移す。医薬品有効成分が溶解して透明な黄色溶液を与えるまで撹拌する。溶液のpHを測定して乳酸でpH4.2±0.3に調節する(注意:乳酸88%〜92%溶液を用いる場合は、少量でpHの大きい変化を生じ得るのでゆっくりかつ慎重に滴定し、またはpH調節のために乳酸の10%溶液を調製する)。WFIを製造容器に加えて所望のバッチ体積および溶液の密度に基づいて計算される最終バッチ重量までの溶液をもたらす。溶液のpHを測定して、必要な場合は、乳酸でpH4.2±0.3に調節する。溶液を、無菌0.22ミクロンPVDF薄膜(Millipore Durapore(登録商標))を通して無菌受け取り容器内にろ過する。薬剤生成物を、無菌バイアル内に充填する。充填が完了したら、バイアルに部分的に栓をしてバイアルを凍結乾燥器内に置く。凍結乾燥サイクル(約3〜4日間)が完了したら、わずかな減圧下(目標866mbar)でバイアルに完全に栓をして密封する。全てのバイアルを、冷凍状態(2〜8℃)で保管する。単位処方を、表4に示す。
最終バッチ体積の約80%に相当するWFIを、製造容器内に分注する。必要な量のCaptisol(登録商標)を秤量して製造容器に移す。溶解するまで撹拌する。必要な量の医薬品有効成分を秤量して湿潤するまでかき混ぜながらWFIを医薬品有効成分に加えることによってスラリーを形成する。スラリーを、撹拌しているCaptisol(登録商標)溶液に移す。医薬品有効成分を、WFI(3×)ですすいで撹拌しているバルク溶液にすすぎ液を加える。医薬品有効成分が分散するまで撹拌する。60分間より長くは撹拌しない。一部の粒子は、60分間撹拌した後に製造容器において可視であり得る。溶液のpHを4.0〜6.0に維持する。pHが下限を下回って低下する場合、pHを範囲内にするために10%NaOH溶液を加えてよい。WFIを製造容器に加えて所望のバッチ体積および溶液の密度に基づいて計算される最終バッチ重量までの溶液をもたらす。溶液のpHを測定して、必要な場合は、10%NaOHでpH4.0〜6.0に調節する。無菌0.22ミクロンPVDF薄膜(Millipore Durapore(登録商標))を通して無菌の受け取り容器内に溶液をろ過する。薬剤生成物を、無菌バイアル内に充填する。充填の完了後、バイアルに栓をして密封する。約4時間以内に投薬しない場合、全てのバイアルを−20℃で保管する。単位処方を、表5に示す。
本発明は、以下の態様を含む。
[1]
5−(5−(2−(3−アミノプロポキシ)−6−メトキシフェニル)−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)ピラジン−2−カルボニトリル(S)−乳酸塩一水和物である、化合物。
[2]
結晶形態である、[1]に記載の化合物。
[3]
前記結晶形態が、12.6におけるピーク、ならびに24.8、25.5、8.1、6.6、12.3、および16.3(2θ+/−0.2°)における1つまたは複数のピークを含む粉末X線回折パターン(CuKa線、λ=1.54060Å)によって特徴付けられる、[2]に記載の化合物。
[4]
5−(5−(2−(3−アミノプロポキシ)−6−メトキシフェニル)−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)ピラジン−2−カルボニトリル(S)−乳酸塩一水和物および1種または複数の薬学的に許容可能な担体、希釈剤、または賦形剤を含む医薬組成物。
[5]
5−(5−(2−(3−アミノプロポキシ)−6−メトキシフェニル)−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)ピラジン−2−カルボニトリル(S)−乳酸塩一水和物が、結晶形態である、[4]に記載の医薬組成物。
[6]
前記結晶形態が、12.6における第1のピーク、ならびに24.8、25.5、8.1、6.6、12.3、および16.3(2θ+/−0.2°)における1つまたは複数のピークを含む粉末X線回折パターン(CuKa線、λ=1.54060Å)によって特徴付けられる、[5]に記載の医薬組成物。
[7]
5−(5−(2−(3−アミノプロポキシ)−6−メトキシフェニル)−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)ピラジン−2−カルボニトリル(S)−乳酸塩一水和物である有効量の化合物をそれを必要とする患者に投与するステップを含む、がんを治療する方法。
[8]
前記化合物が、結晶形態である、[7]に記載の方法。
[9]
前記結晶形態が、12.6におけるピーク、ならびに24.8、25.5、8.1、6.6、12.3、および16.3(2θ+/−0.2°)における1つまたは複数のピークを含む粉末X線回折パターン(CuKa線、λ=1.54060Å)によって特徴付けられる、[8]に記載の方法。
[10]
前記化合物が、1種または複数の薬学的に許容可能な担体、希釈剤、または賦形剤と共に投与される、[7]〜[9]のいずれかに記載の方法。
[11]
前記方法が、電離放射線を投与するステップをさらに含む、[7]〜[10]のいずれかに記載の方法。
[12]
前記方法が、1種または複数の化学療法剤を投与するステップをさらに含む、[7]〜[10]のいずれかに記載の方法。
[13]
前記方法が、5−フルオロウラシル、ヒドロキシ尿素、ゲムシタビン、メトトレキサート、ペメトレキセド、ドキソルビシン、エトポシド、セツキシマブ、シスプラチン、タキソール、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される化学療法剤を投与するステップをさらに含む、[7]〜[10]のいずれかに記載の方法。
[14]
がんの治療のための5−(5−(2−(3−アミノプロポキシ)−6−メトキシフェニル)−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)ピラジン−2−カルボニトリル(S)−乳酸塩一水和物の使用。
[15]
5−(5−(2−(3−アミノプロポキシ)−6−メトキシフェニル)−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)ピラジン−2−カルボニトリル(S)−乳酸塩一水和物が、結晶形態である、[14]に記載の使用。
[16]
前記結晶形態が、12.6におけるピーク、ならびに24.8、25.5、8.1、6.6、12.3、および16.3(2θ+/−0.2°)における1つまたは複数のピークを含む粉末X線回折パターン(CuKa線、λ=1.54060Å)によって特徴付けられる、[15]に記載の使用。
[17]
1種または複数の薬学的に許容可能な担体、希釈剤、または賦形剤を伴う、[14〜[16のいずれかに記載の使用。
[18]
電離放射線と併用の、[14]〜[17]のいずれかに記載の使用。
[19]
1種または複数の化学療法剤と併用の、[14]〜[18]のいずれかに記載の使用。
[20]
5−フルオロウラシル、ヒドロキシ尿素、ゲムシタビン、メトトレキサート、ペメトレキセド、ドキソルビシン、エトポシド、セツキシマブ、シスプラチン、タキソール、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される化学療法剤と併用の、[14]〜[18]のいずれかに記載の使用。
[21]
がんの治療における使用のための5−(5−(2−(3−アミノプロポキシ)−6−メトキシフェニル)−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)ピラジン−2−カルボニトリル(S)−乳酸塩一水和物である化合物。
[22]
前記化合物が、結晶形態である、[21]に記載の化合物。
[23]
前記結晶形態が、12.6におけるピーク、ならびに24.8、25.5、8.1、6.6、12.3、および16.3(2θ+/−0.2°)における1つまたは複数のピークを含む粉末X線回折パターン(CuKa線、λ=1.54060Å)によって特徴付けられる、[22]に記載の化合物。
[24]
前記化合物が、1種または複数の薬学的に許容可能な担体、希釈剤、または賦形剤と共に用いられる、[21]〜[23]のいずれかに記載の化合物。
[25]
前記化合物が、電離放射線との同時、別々、または逐次併用において用いられる、[21]〜[25]のいずれかに記載の化合物。
[26]
前記化合物が、1種または複数の化学療法剤との同時、別々、または逐次併用において用いられる、[21]〜[25]のいずれかに記載の化合物。
[27]
前記化合物が、5−フルオロウラシル、ヒドロキシ尿素、ゲムシタビン、メトトレキサート、ペメトレキセド、ドキソルビシン、エトポシド、セツキシマブ、シスプラチン、タキソール、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される化学療法剤との同時、別々、または逐次併用において用いられる、[21]〜[25]のいずれかに記載の化合物。
Claims (13)
- 5−(5−(2−(3−アミノプロポキシ)−6−メトキシフェニル)−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)ピラジン−2−カルボニトリル(S)−乳酸塩一水和物である、化合物。
- 請求項1に記載の化合物の結晶。
- 前記結晶の形態が、12.6°におけるピーク、ならびに24.8°、25.5°、8.1°、6.6°、12.3°、および16.3°(2θ+/−0.2°)における1つまたは複数のピークを含む粉末X線回折パターン(CuKa線、λ=1.54060Å)によって特徴付けられる、請求項2に記載の結晶。
- 5−(5−(2−(3−アミノプロポキシ)−6−メトキシフェニル)−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)ピラジン−2−カルボニトリル(S)−乳酸塩一水和物および1種または複数の薬学的に許容可能な担体、希釈剤、または賦形剤を含む医薬組成物。
- 5−(5−(2−(3−アミノプロポキシ)−6−メトキシフェニル)−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)ピラジン−2−カルボニトリル(S)−乳酸塩一水和物の結晶および1種または複数の薬学的に許容可能な担体、希釈剤、または賦形剤を含む医薬組成物。
- 前記結晶の形態が、12.6°における第1のピーク、ならびに24.8°、25.5°、8.1°、6.6°、12.3°、および16.3°(2θ+/−0.2°)における1つまたは複数のピークを含む粉末X線回折パターン(CuKa線、λ=1.54060Å)によって特徴付けられる、請求項5に記載の医薬組成物。
- がんの治療における使用のための5−(5−(2−(3−アミノプロポキシ)−6−メトキシフェニル)−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)ピラジン−2−カルボニトリル(S)−乳酸塩一水和物である化合物。
- 請求項7に記載の化合物の結晶。
- 前記結晶の形態が、12.6°におけるピーク、ならびに24.8°、25.5°、8.1°、6.6°、12.3°、および16.3°(2θ+/−0.2°)における1つまたは複数のピークを含む粉末X線回折パターン(CuKa線、λ=1.54060Å)によって特徴付けられる、請求項8に記載の結晶。
- 請求項7に記載の化合物または請求項8もしくは9に記載の結晶を含む医薬組成物であって、前記化合物または結晶が、1種または複数の薬学的に許容可能な担体、希釈剤、または賦形剤と共に用いられる、医薬組成物。
- 前記化合物または結晶が、電離放射線との同時、別々、または逐次併用において用いられる、請求項10に記載の医薬組成物。
- 前記化合物または結晶が、1種または複数の化学療法剤との同時、別々、または逐次併用において用いられる、請求項10に記載の医薬組成物。
- 前記化合物または結晶が、5−フルオロウラシル、ヒドロキシ尿素、ゲムシタビン、メトトレキサート、ペメトレキセド、ドキソルビシン、エトポシド、セツキシマブ、シスプラチン、タキソール、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される化学療法剤との同時、別々、または逐次併用において用いられる、請求項10に記載の医薬組成物。
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