CN108349948B - 5-(5-(2-(3-氨基丙氧基)-6-甲氧基苯基)-1h-吡唑-3-基氨基)吡嗪-2-甲腈(s)-乳酸盐一水合物 - Google Patents

5-(5-(2-(3-氨基丙氧基)-6-甲氧基苯基)-1h-吡唑-3-基氨基)吡嗪-2-甲腈(s)-乳酸盐一水合物 Download PDF

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Abstract

本发明公开抑制Chk1/2的5‑(5‑(2‑(3‑氨基丙氧基)‑6‑甲氧基苯基)‑1H‑吡唑‑3‑基氨基)吡嗪‑2‑甲腈(S)‑乳酸盐一水合物，该化合物可以用于治疗癌症。

Description

5-(5-(2-(3-氨基丙氧基)-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基氨 基)吡嗪-2-甲腈(S)-乳酸盐一水合物
本发明涉及5-(5-(2-(3-氨基丙氧基)-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基氨基)吡嗪-2-甲腈(S)-乳酸盐一水合物，该化合物抑制关卡激酶1(以下称为Chk1)和关卡激酶2(以下称为Chk2)，并且可用于治疗癌症，特别是以脱氧核糖核酸(DNA)复制、染色体分离或细胞分裂缺陷为特征的癌症。
在哺乳动物细胞中，Chk1在相应于引起DNA损伤的试剂(包括但不限于电离辐射(IR)、紫外线(UV)光和羟基脲)的反应中被磷酸化并活化。Chk1磷酸化可能导致细胞停滞于S期和/或G2/M期。DNA损伤也可导致Chk2的激活，其也可促进细胞周期停滞。
由于Chk1和Chk2在DNA损伤修复中的作用，Chk1/2的抑制剂在用于治疗癌症方面已经引起人们的兴趣。例如，US8314108公开了Chk1/2抑制剂5-(5-(2-(3-氨基丙氧基)-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基氨基)吡嗪-2-甲腈、5-(5-(2-(3-氨基丙氧基)-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基氨基)吡嗪-2-甲腈甲酸盐、5-(5-(2-(3-氨基丙氧基)-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基氨基)吡嗪-2-甲腈二氢氯酸盐、5-(5-(2-(3-氨基丙氧基)-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基氨基)吡嗪-2-甲腈甲磺酸盐和5-(5-(2-(3-氨基丙氧基)-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基氨基)吡嗪-2-甲腈甲磺酸一水合物盐。
但是，仍然需要氨基吡唑化合物，其不仅抑制Chk1/2，而且具有促进商业化并改善患者给药体验的性质。例如，一些氨基吡唑化合物在配制时随时间推移发生物理变化。这种改变可能会减少制剂中活性成分的量，导致效力的潜在降低。其他问题可能为溶解性差，需要增溶剂和/或增加小瓶的数量才能正确给药。这些氨基吡唑化合物中的一些配方也可能导致高含量的杂质、固态二聚和/或较大的粒径。其他问题还包括可能需要更长的冻干时间，增加了成品质量降低的风险。
本发明提供了抑制Chk1/2的氨基吡唑化合物的新的药学上可接受的盐，并且提供了优于先前公开的氨基吡唑化合物的若干优点。
本发明提供化合物5-(5-(2-(3-氨基丙氧基)-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基氨基)吡嗪-2-甲腈(S)-乳酸盐一水合物。本发明还提供分离的5-(5-(2-(3-氨基丙氧基)-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基氨基)吡嗪-2-甲腈(S)-乳酸盐一水合物。
本发明提供结晶形式的5-(5-(2-(3-氨基丙氧基)-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基氨基)吡嗪-2-甲腈(S)-乳酸盐一水合物。本发明还提供了结晶形式的5-(5-(2-(3-氨基丙氧基)-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基氨基)吡嗪-2-甲腈(S)-乳酸盐一水合物，特征在于包括在12.6处的峰和在24.8、25.5、8.1、6.6、12.3和16.3(2θ+/-0.2°)处的一个或多个峰的X-射线粉末衍射图(CuKa辐射，
Figure BDA0001659218600000021
)。
本发明提供了包含5-(5-(2-(3-氨基丙氧基)-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基氨基)吡嗪-2-甲腈(S)-乳酸盐一水合物和一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
本发明提供了一种治疗癌症的方法，其包括向有需要的患者施用有效量的5-(5-(2-(3-氨基丙氧基)-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基氨基)吡嗪-2-甲腈(S)-乳酸盐一水合物。此外，本发明还提供了一种治疗癌症的方法，包括给需要其的患者施用有效量的5-(5-(2-(3-氨基丙氧基)-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-氨基)吡嗪-2-甲腈(S)-乳酸盐一水合物和电离辐射。本发明提供了一种治疗癌症的方法，其包括向有需要的患者施用有效量的5-(5-(2-(3-氨基丙氧基)-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基氨基)吡嗪-2-甲腈(S)-乳酸盐一水合物和一种或多种化疗剂。本发明提供了一种治疗癌症的方法，其包括向有需要的患者施用有效量的5-(5-(2-(3-氨基丙氧基)-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基氨基)吡嗪-2-甲腈(S)-乳酸盐一水合物、一种或多种化疗剂和电离辐射。
本发明提供5-(5-(2-(3-氨基丙氧基)-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基氨基)吡嗪-2-甲腈(S)-乳酸盐一水合物在制备用于治疗癌症的药物中的用途。此外，本发明还提供5-(5-(2-(3-氨基丙氧基)-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基氨基)吡嗪-2-甲腈(S)-乳酸盐一水合物在制备用于治疗癌症的药物中的用途，其中所述治疗包括与电离辐射的组合疗法。本发明提供5-(5-(2-(3-氨基丙氧基)-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基氨基)吡嗪-2-甲腈(S)-乳酸盐一水合物在制备通过组合疗法治疗癌症的药物中的用途，其中所述组合疗法包括施用所述药物并将一种或多种其他化疗剂施用给同一患者。本发明提供5-(5-(2-(3-氨基丙氧基)-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基氨基)吡嗪-2-甲腈(S)-乳酸盐一水合物在制备通过组合疗法治疗癌症的药物中的用途，其中所述组合疗法包括施用所述药物并将一种或多种其他化疗剂和电离辐射施用给同一患者。
本发明提供用于治疗的5-(5-(2-(3-氨基丙氧基)-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基氨基)吡嗪-2-甲腈(S)-乳酸盐一水合物。本发明还提供用于治疗癌症的5-(5-(2-(3-氨基丙氧基)-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基氨基)吡嗪-2-甲腈(S)-乳酸盐一水合物。此外，本发明还提供5-(5-(2-(3-氨基丙氧基)-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基氨基)吡嗪-2-甲腈(S)-乳酸盐一水合物，在癌症治疗中与电离辐射同时、分开或顺序组合使用。此外，本发明提供5-(5-(2-(3-氨基丙氧基)-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基氨基)吡嗪-2-甲腈(S)-乳酸盐一水合物，在癌症治疗中与一种或多种化疗剂同时、分开或顺序组合使用。此外，本发明还提供5-(5-(2-(3-氨基丙氧基)-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基氨基)吡嗪-2-甲腈(S)-乳酸盐一水合物，在治疗中与电离辐射同时、分开或顺序组合使用。此外，本发明提供5-(5-(2-(3-氨基丙氧基)-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基氨基)吡嗪-2-甲腈(S)-乳酸盐一水合物，在治疗中与一种或多种化疗剂同时、分开或者顺序组合使用。此外，本发明提供5-(5-(2-(3-氨基丙氧基)-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基氨基)吡嗪-2-甲腈(S)-乳酸盐一水合物，在治疗中与一种或多种化疗剂和电离辐射同时、分开或者顺序组合使用。
本发明提供5-(5-(2-(3-氨基丙氧基)-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基氨基)吡嗪-2-甲腈(S)-乳酸盐一水合物在制备用于治疗癌症的药物中的用途，其中所述药物与电离辐射同时、分开或顺序组合使用。
本发明提供5-(5-(2-(3-氨基丙氧基)-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基氨基)吡嗪-2-甲腈(S)-乳酸盐一水合物在制备用于治疗癌症的药物中的用途，其中所述药物还包含一种或多种化疗剂或将一种或多种化疗剂同时、分开或顺序组合使用。
本发明提供5-(5-(2-(3-氨基丙氧基)-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基氨基)吡嗪-2-甲腈(S)-乳酸盐一水合物在制备用于治疗癌症的药物中的用途，其中所述药物与电离辐射和一种或多种化疗剂同时、分开或顺序组合使用。
本发明提供5-(5-(2-(3-氨基丙氧基)-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基氨基)吡嗪-2-甲腈(S)-乳酸盐一水合物，在治疗癌症中与电离辐射同时，分开或顺序组合使用。
本发明提供5-(5-(2-(3-氨基丙氧基)-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基氨基)吡嗪-2-甲腈(S)-乳酸盐一水合物，在治疗癌症中与一种或多种化疗剂同时、分开或顺序组合使用。
本发明提供5-(5-(2-(3-氨基丙氧基)-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基氨基)吡嗪-2-甲腈(S)-乳酸盐一水合物，在治疗癌症中与一种或多种化疗剂和电离辐射同时、分开或顺序组合使用。
本发明提供了一种药物组合物，其包含5-(5-(2-(3-氨基丙氧基)-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基氨基)吡嗪-2-甲腈(S)-乳酸盐一水合物以及药学上可接受的载体和任选的其他治疗成分。
此外，本发明提供了如本文所述的方法和用途的优选实施方案，其中化疗剂选自5-氟尿嘧啶、羟基脲、吉西他滨、甲氨喋呤、培美曲塞、西妥昔单抗、阿霉素、依托泊苷、顺铂、紫杉醇及其组合。
本文所述的方法和用途的优选实施方案是选自下列的癌症：膀胱癌、结肠癌、胃癌、肝癌、肺癌、乳腺癌、黑素瘤、卵巢癌、胰腺癌、间皮瘤、肾癌、肛门癌、头颈癌、小细胞肺癌和子宫癌。
5-(5-(2-(3-氨基丙氧基)-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基氨基)吡嗪-2-甲腈(S)-乳酸盐一水合物可以以互变异构形式存在。当存在互变异构形式时，本发明包括其各种形式及其混合物。
Figure BDA0001659218600000041
在本文中，术语“患者”是指人类或非人类哺乳动物。更具体地说，术语“患者”是指人。
术语“治疗”(包括名词、动词或动名词)是指涉及减缓、中断、阻止、控制、减轻或逆转症状、紊乱、病症或疾病的进展或严重程度的过程。
在本文中，术语“有效量”是指本文描述的本发明化合物单独或与电离辐射或化疗剂组合的量或剂量，其在单次或多次剂量给予患者后，在诊断或治疗中为患者提供期望的效果。本领域技术人员通过考虑多种因素，例如哺乳动物的种属、体积、年龄和一般健康状况、共同给予的药物(如果需要)、涉及的具体疾病、疾病的程度或严重程度、个体患者的反应、给予的特定化合物、给予途径、所给予制剂的生物利用度特征、选择的剂量方案、伴随药物的使用以及其他有关情况后，可由主治诊断医师容易地确定有效量。尽管不以任何方式被解释为限制本发明，但是通常认为20－150mg/m2代表本文所述化合物的有效量。
在本文中，术语“组合疗法”是指：分开、同时或顺序施用本发明化合物和化疗剂；分开，同时或顺序施用本发明化合物和电离辐射；以及分开，同时或顺序施用本发明化合物、一种或多种化疗剂和电离辐射。
可将5-(5-(2-(3-氨基丙氧基)-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基氨基)吡嗪-2-甲腈(S)-乳酸盐一水合物配制成药物组合物的一部分。因此，药物组合物可以包含5-(5-(2-(3-氨基丙氧基)-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基氨基)吡嗪-2-甲腈(S)-乳酸盐一水合物和一种或多种下列物质：药学上可接受的载体、赋形剂和稀释剂。药物组合物及其制备方法的实例在本领域中是公知的。(参见例如REMINGTON：THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY(雷明顿：药物科学与实践)，A.Gennaro等编辑，第22版，Pharmaceutical Press(2012))。
5-(5-(2-(3-氨基丙氧基)-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基氨基)吡嗪-2-甲腈(S)-乳酸盐一水合物可以通过使其生物可利用的任何途径给药，包括口服和肠胃外途径。例如，5-(5-(2-(3-氨基丙氧基)-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基氨基)吡嗪-2-甲腈(S)-乳酸盐一水合物可以口服、皮下、肌内、静脉内、透皮、局部、鼻内、直肠、口腔等给药。或者，5-(5-(2-(3-氨基丙氧基)-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基氨基)吡嗪-2-甲腈(S)-乳酸盐一水合物可通过输注给药。静脉输注是优选的给药途径。
本文所述的反应可以通过技术人员已知的标准技术通过采用常规玻璃器皿来实施，但也可以通过使用高压釜压力室来实施。这些反应也可以使用为这种转化设计的设备以试验和/或生产规模进行。此外，所描述的这些反应中的每一个都可以通过批量方法、流动反应方法学或如本文所述进行。“批量方法”是指将原料在反应器或容器中混合并在反应结束时将产物取出的过程。“连续加工”或“流动反应”是指原料连续流入和产品连续流出的过程。这种连续处理方法使最终产品可以由最初的起始材料开始完全连续的操作系列合成达到一个平台。在一些实例中，最终产品的生产可以使用批量和流动反应过程的组合来合成。
以下制备中所述的某些中间体可能含有一个或多个氮保护基。应该理解，取决于具体的反应条件和要进行的特定转化，保护基团可以如本领域技术人员所理解的那样变化。保护和脱保护的条件对于本领域技术人员来说是熟知的并且描述于文献中(参见例如“Greene's Protective Groups in Organic Synthesis(有机合成中的Greene氏保护基团)”，第五版，PeterG.M.Wuts，John Wiley and Sons，Inc。2014)。
本领域普通技术人员能够认识到，可以将5-(5-(2-(3-氨基丙氧基)-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基氨基)吡嗪-2-甲腈甲磺酸一水合物称为2-吡嗪甲腈,5-[[5-[2-(3-氨基丙氧基)-6-甲氧基苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]单甲磺酸盐一水合物。
本领域普通技术人员可以在合成本发明化合物的任何方便的节点通过诸如选择性结晶技术或手性色谱法的方法分离或拆分各个异构体、对映异构体和非对映异构体(参见例如J.Jacques等人，“Enantiomers，Racemates，and Resolutions(对映体、外消旋体及拆分)”，John Wiley and Sons，Inc.，1981，以及EL Eliel和SH Wilen，“Stereochemistryof Organic Compounds(有机化合物的立体化学)”，Wiley-Interscience，1994)。
某些缩写定义如下：“DMF”是指二甲基甲酰胺；“DMSO”是指二甲基亚砜；“eqv”是指当量(equivalent)；“HPLC”是指高效液相色谱；“K3EDTA”是指乙二胺四乙酸钾；“甲磺酸”是指甲磺酸盐(mesylate)或单甲磺酸盐(monomesylate)；“MTBE”是指甲基-叔丁基醚；“n-PrOH”是指正丙醇或正丙基醇；“PTFE”是指聚四氟乙烯；“PVDE”是指聚偏二氟乙烯；“Q”是指流速；“q.s.”是指足量；“RP”是指反相；“(S)-乳酸盐”是指(L)-乳酸盐或(2S)-2-羟基丙酸；“τ”是离散量的试剂在罐内的停留时间或平均时间；“TFA”是指三氟乙酸；“THF”是指四氢呋喃；“V”是指反应器的体积；“XPRD”是指X射线粉末衍射。
本发明的化合物可以通过本领域普通技术人员已知的各种方法制备，其中一些在下面的流程、制备和实施例中说明。本领域的普通技术人员认识到，所描述的每种途径的具体合成步骤可以以不同方式组合，或者将来自不同流程的步骤组合，以制备本发明的化合物。产物可以通过本领域公知的常规方法回收，包括萃取、蒸发、沉淀、色谱法、过滤、研磨和结晶。本领域普通技术人员容易获得试剂和起始材料。采用以下流程、制备和实施例进一步说明本发明。
批量方法
流程1
Figure BDA0001659218600000081
连续流动方法
流程2
Figure BDA0001659218600000091
以下制备和实施例进一步说明了本发明并且代表了本发明化合物的典型合成。
制备1
(E)-(3-(2-(3-(二甲基氨基)丙烯酰基)-3-甲氧基苯氧基)丙基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0001659218600000092
将1-(2-羟基-6-甲氧基苯基)乙-1-酮(79.6kg，479mol)和1,1-二甲氧基-N,N-二甲基甲烷氨基(71.7kg，603.54mol)与DMF(126kg)合并。加热至85－90℃12小时。将含有中间体(E)-3-(二甲基氨基)-1-(2-羟基-6-甲氧基苯基)丙-2-烯-1-酮(mp 84.74℃)的反应混合物冷却至环境温度并加入无水磷酸钾(136kg，637.07mol)和(3-溴丙基)氨基甲酸叔丁酯(145kg，608.33mol)。在环境温度下搅拌反应物15小时。过滤混合物并用MTBE(3×，433kg，300kg和350kg)洗涤滤饼。加入水(136kg)和氯化钠水溶液(25％溶液，552kg)到合并的MTBE有机溶液中。分离有机相和水相。用MTBE(309kg)反萃取得到的水相并将MTBE层加入到有机溶液中。向合并的有机翠取物中加入氯化钠水溶液(25％溶液，660kg)并分层。将有机翠取物浓缩至1040kg－1200kg，并在30－35℃下将残余物加水(400kg)。冷却至环境温度并通过过滤收集为湿饼的物质，得到标题产物(228.35kg,90％).ES/MS(m/z):379.22275(M+1)。
制备2
(3-(2-(2-氰基乙酰基)-3-甲氧基苯氧基)丙基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0001659218600000101
将乙醇(1044kg)、羟基氨基氢氯化物(30kg，431.7mol)和(E)-(3-(2-(3-(二甲基氨基)丙烯酰基)-3-甲氧基苯氧基)丙基)氨基甲酸叔丁酯(228.35g，72％为湿水固体，434.9mol)混合以形成溶液。将溶液加热至35－40℃达4－6小时。将反应物冷却至环境温度并浓缩成残余物。将MTBE(300kg)加入到残余物中并将溶液浓缩至160kg－240kg。加入MTBE(270kg)并浓缩溶液。加入MTBE(630kg)，水(358kg)和氯化钠溶液(80kg，25％水溶液)并在环境温度下搅拌20分钟。将混合物静置30分钟。分离水层。加水(360kg)和氯化钠溶液(82kg，25％氯化钠)到有机相中。在环境温度下搅拌20分钟。将混合物静置30分钟。分离水性部分。将氯化钠溶液(400kg，25％水溶液)加入有机部分。在环境温度下搅拌20分钟。将混合物在环境温度下静置30分钟。分离水性部分。在40℃下将有机部分浓缩至160kg－240kg。加乙醇(296kg)到有机部分。在40℃将溶液浓缩至160kg至240kg，得到(3-(2-(异
Figure BDA0001659218600000112
唑-5-基)-3-甲氧基苯氧基)丙基)氨基甲酸叔丁酯的中间体。向浓缩溶液中加入乙醇(143kg)和水(160kg)。在40℃下加入氢氧化钾(31.8kg)。加入乙醇(80kg)并将温度调节至45－50℃。在45－50℃下搅拌4－6小时，并在40℃下浓缩至160kg－240kg。向浓缩液(160kg)和乙酸(9.0kg)中滴加水以将pH调节至10－12，同时将溶液的温度保持在25－35℃。将乙酸乙酯(771kg)和乙酸逐滴加入以将pH调节至5－7，同时将溶液的温度保持在25－35℃。加入氯化钠溶液(118kg，25％水溶液)。在环境温度下将混合物搅拌20分钟。将溶液在环境温度下放置30分钟。分离水性部分。将有机部分加热至30－35℃。逐滴添加水(358kg)。搅拌溶液20分钟，同时保持温度在30－35℃。将混合物静置30分钟并分离水性部分。用氯化钠溶液(588kg，25％水溶液)洗涤有机部分，并在40－50℃将有机部分浓缩至400kg－480kg。将浓缩溶液加热至50℃形成溶液。将溶液保持在50℃，滴加正庚烷(469kg)。在50℃下搅拌溶液3小时，然后缓慢冷却至环境温度以结晶产物。在环境温度下搅拌15小时并过滤晶体。用乙醇/正庚烷(1:2，250kg)洗涤晶体并在45℃下干燥24小时，得到标题化合物(133.4kg,79.9％),m.p.104.22℃。
实施例1
5-(5-(2-(3-氨基丙氧基)-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基氨基)吡嗪-2-甲腈(S)-乳酸盐一水合物
Figure BDA0001659218600000111
将(3-(2-(2-氰基乙酰基)-3-甲氧基苯氧基)丙基)氨基甲酸叔丁酯(1.0eqv，这定义为一个体积)的THF溶液(22％)与肼(35％，1.5eqv)，乙酸(冰乙酸，1.0eqv)，水(基于THF溶液1体积)和甲醇(基于THF溶液2体积)混合。这是一个连续的操作。以V/Q＝70分钟、τ＝60的速率将所得混合物加热至130℃和1379kPa。用甲苯(4体积)、水(1体积)和碳酸钠(10％1eqv)萃取溶液。分离甲苯层并加入DMSO(0.5体积)。在10天内收集中间体化合物(3-(2-(3-氨基-1H-吡唑-5-基)-3-甲氧基苯氧基)丙基)氨基甲酸叔丁酯(26.59kg，91％)的溶液，mp＝247.17℃，为DMSO的溶液(3体积的产物)。在2个体积的DMSO中的N-乙基吗啉(1.2eqv)和5-氯吡嗪-2-甲腈(1.15eqv)在80℃，V/Q＝3和τ＝170分钟的环境压力下在管式反应器中混合。将产物流加入甲醇(20体积)中。作为一个连续的过程，过滤混合物，用甲醇、然后用MTBE洗涤。空气干燥过滤器上的物质，以连续的方式得到(3-(2-(3-((5-氰基吡嗪-2-基)氨基)-1H-吡唑-5-基)-3-甲氧基苯氧基)丙基)氨基甲酸叔丁酯(22.2kg，88.7％，8天)。在室温下制备(3-(2-(3-((5-氰基吡嗪-2-基)氨基)-1H-吡唑-5-基)-3-甲氧基苯氧基)丙基)氨基甲酸叔丁酯的甲酸溶液，搅拌4小时，得到((5-(2-(3-氨基丙氧基)-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基)氨基)吡嗪-2-甲酸乙酯的中间体，用水(55kg)、(S)-乳酸(30％，176kg)稀释溶液并蒸馏所得混合物直至剩余<22kg甲酸。将得到的残余物从THF中结晶并用THF-水(0.5％，在THF中)的溶液洗涤。在>10％相对湿度下在30℃干燥湿滤饼，得到标题产物，为白色至黄色固体(24.04kg,85－90％),m.p.157℃。
备选制备例1
5-(5-(2-(3-氨基丙氧基)-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基氨基)吡嗪-2-甲腈(S)-乳酸盐一水合物
将5-({3-[2-(3-氨基丙氧基)-6-甲氧基苯基]-1H-吡唑-5-基}氨基)吡嗪-2-甲腈(4.984g，13.33mmol，97.7wt％)加至n-PrOH(15.41g，19.21mL)以形成浆液。加热浆液至60℃。将(S)-乳酸(1.329g，14.75mmol)加入水(19.744mL)中并在58℃下将该溶液加入浆液中。将溶液加热至60℃并加入n-PrOH(21.07g，26.27mL)。用5-((5-(2-(3-氨基丙氧基)-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基)氨基)吡嗪-2-甲腈(S)-乳酸盐一水合物(48.8mg，0.1mmol)对溶液种晶，在35分钟内将溶液冷却至40℃。在40℃下经由注射泵经2小时将n-PrOH(60.5mL)加入到浆液中并保持温度在40℃。一旦完成，将浆液空气冷却至环境温度2小时，将混合物在冰水中冷却2小时。过滤产物，用6:1(v/v)n-PrOH:H2O(15mL)，然后用正丙醇(15mL)洗涤湿滤饼并将湿滤饼干燥20分钟。在40℃下真空干燥固体过夜，得到标题化合物，为白色至黄色固体(5.621g,89.1％),m.p.157℃。
结晶实施例1
结晶5-(5-(2-(3-氨基丙氧基)-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基氨基)吡嗪-2-甲腈(S)-乳酸盐一水合物
制备5-(5-(2-(3-氨基丙氧基)-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基氨基)吡嗪-2-甲腈(368mg，1.0mmol)在10:1THF-水(5mL)溶液中的浆液并在55℃下搅拌。加入溶于THF(1mL)中的(S)-乳酸(110mg，1.22mmol)。形成清澈的溶液。搅拌一小时。将温度降至44℃并搅拌直至形成灰白色沉淀。真空过滤物质，用THF冲洗，风干，得到标题化合物(296mg，80％)。
X-射线粉末衍射，结晶实施例1
在装备有CuKa源
Figure BDA0001659218600000131
和Vantec检测器的Bruker D4Endeavor X射线粉末衍射仪上，在35kV和50mA下操作，获得结晶固体的XRPD图形。在2θ为4到40°之间扫描样品，步长为2θ为0.0087°，扫描速率为0.5秒/步，并且具有0.6mm的发散角，5.28mm的固定防散射角和9.5mm的检测器狭缝。将干粉包装在石英样品架上，并使用载玻片获得光滑的表面。在结晶学领域中众所周知的是，对于任何给定的结晶形式，衍射峰的相对强度可能由于诸如晶体形态和习性等因素导致的优选取向而变化。在存在优选取向的影响的情况下，峰强度改变，但多晶型物的特征峰位置不变。参见例如美国药典35-国家处方集第30章<941>通过XRPD对2012年12月1日至2013年5月1日官方公布的结晶和部分结晶固体进行表征。此外，结晶学领域还公知，对于任何给定的结晶形式角峰位置可能略有不同。例如，由于样品分析时的温度或湿度、样品置换或存在或不存在内标发生变化，峰位可能发生变化。在本发明中，2θ处的±0.2的峰位置变化会考虑到这些潜在的变化，从而不会妨碍所述结晶形式的确定无误的识别。可以基于特征峰(以°2θ为单位)的任何独特组合来确定结晶形式，通常是较显著的峰。在环境温度和相对湿度下获得的结晶形式衍射图基于在8.85和26.77度2θ下的NIST 675标准峰进行调整。
使用CuKa辐射通过XPRD图形表征结晶5-(5-(2-(3-氨基丙氧基)-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基氨基)吡嗪-2-甲腈(S)-乳酸盐一水合物的制备样品，具有如下表1中所述的衍射峰(2-θ值)。具体而言，该图形在12.6处包含峰，并且同时还包含选自24.8、25.5、8.1、6.6、12.3和16.3处的一个或多个峰，其中对衍射角的容忍度为0.2度(with a tolerancefor the diffraction angles of 0.2degrees)。
结晶实施例1的X射线粉末衍射峰
表1
峰 角(2-θ)+/-0.2° 相对强度(最强峰的％)
1 6.6 58
2 8.1 63
3 12.3 61
4 12.6 100
5 16.3 57
6 20.9 34
7 21.1 49
8 24.8 87
9 25.1 31
10 25.5 78
5-(5-(2-(3-氨基丙氧基)-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基氨基)吡嗪-2-甲腈(S)-乳酸盐一水合物的制剂
在搅拌下，向生产容器中加入温水(2500mL，35－40℃)和5-((5-(2-(3-氨基丙氧基)-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基)氨基)吡嗪-2-甲腈(S)乳酸一水合物(22.208g，46.9mmol)。搅拌10分钟，直至材料溶解并产生澄清溶液。向生产容器中加入海藻糖二水合物(26.28g，69.46mmol)、甘露醇(146.92g，806.49mmol)和聚山梨酸酯80(6.528g，4.98mmol)。搅拌直至溶解。加水(788.29mL)使溶液达到最终批量重量(3288.29mL)。将溶液通过无菌0.22微米PVDF膜(Millipore
Figure BDA0001659218600000151
)过滤到干净的干燥接收容器中。将药品溶液装入无菌小瓶(20.6mL填充到50mL小瓶中；总小瓶：144，包括5个热电偶小瓶)。填充完成后，部分塞住小瓶并放入冻干机中。在完成冻干循环(4天)后，在微真空(662mbar)下完全塞住小瓶并密封。将所有小瓶在室温下(15－25℃)存放。
5-(5-(2-(3-氨基丙氧基)-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基氨基)吡嗪-2-甲腈(S)-乳酸盐一水合物的备选制剂
在室温下，将注射用水(WFI)(4000mL)加至生产容器中。在搅拌下加入聚山梨醇酯80(6.25g，4.77mmol)。搅拌直至材料溶解并产生清澈的溶液。加入甘露糖醇(150.0g，823.4mmol)并搅拌至目测澄清。加入海藻糖二水合物(129.86g，343.2mmol)，然后搅拌至目测澄清。向生产容器中加入1N乳酸(每L批量溶液加入3.25mL)并搅拌至目测清澈。将5-((5-(2-(3-氨基丙氧基)-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基)氨基)吡嗪-2-甲腈(S)乳酸盐一水合物(21.71g，45.8mmol)加至生产容器并搅拌直至溶解。加入WFI使溶液达到最终批量体积(5000mL)。将溶液通过无菌0.22微米PVDF膜(Millipore
Figure BDA0001659218600000152
)过滤到干净的干燥接收容器中。将药品溶液装入到无菌小瓶(20.6ml装入50ml小瓶中)。填充完成后，部分塞住小瓶并放入冻干机中。在完成冻干循环(3－4天)后，在微真空(约866mbar)下完全塞住小瓶并密封。将所有样品瓶在冷藏条件下(2－8℃)保存。
盐的选择
5-(2-(3-氨基丙氧基)-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基氨基)吡嗪-2-甲腈HCl、甲磺酸一水合物和(S)-乳酸一水合物盐的溶解度筛选(solubility screen)的通用方法
准备选定的酸的水溶液(大约0.1M)。加入固体5-(5-(2-(3-氨基丙氧基)-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基氨基)吡嗪-2-甲腈(20－26mg)。在室温下搅拌浆液一周。通过HPLC测定5-(5-(2-(3-氨基丙氧基)-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基氨基)吡嗪-2-甲腈的浓度。通过0.45微米Millex PTFE过滤器从悬浮液中取出等分试样
Figure BDA0001659218600000162
用流动相稀释样品并通过HPLC分析。用配备Zorbax Bonus RP(75mm×4.6mm，3.5微米粒径)柱的Agilent1100HPLC(仪器800)或等同设备分析样品。流动相由20％的0.1％TFA乙腈混合物和80％的0.1％TFA水混合物组成。仪器条件如下：流速1.0mL/分钟，检测波长290nm，注射体积3μL，运行时间10分钟，柱温30℃。制备5-(5-(2-(3-氨基丙氧基)-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基氨基)吡嗪-2-甲腈在50/50水/乙腈中的储备溶液并用50/50水/乙腈稀释，得到适合于定量样品溶解度的浓度。用50/50乙腈/水稀释样品。样品的稀释倍数为200。测定每种溶液的pH值并通过显微镜和XRPD(湿和干)分析固体残留物的结晶度和结晶形式。
5-(5-(2-(3-氨基丙氧基)-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基氨基)吡嗪-2(2H)–甲腈的二-HCl、甲磺酸一水合物和(S)-乳酸盐一水合物盐的比较
表2
Figure BDA0001659218600000161
1N.D.指未测得
2为对比，采用20mL的小瓶
表2给出了描述5-(5-(2-(3-氨基丙氧基)-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基氨基)吡嗪-2-甲腈的二-HCl、甲磺酸一水合物和(S)-乳酸盐一水合物盐的参数。参数是溶解度、稳定性、冻干循环时间、
Figure BDA0001659218600000171
(为一种有助于溶解度的环糊精形式)、相对生产成本以及施用配制药物的示例性剂量所需的IV小瓶的数量。当在2.46的pH下在水中测定时，5-(5-(2-(3-氨基丙氧基)-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基氨基)吡嗪-2-甲腈(S)-乳酸盐一水合物的溶解度>20mg。5-(5-(2-(3-氨基丙氧基)-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基氨基)吡嗪-2-甲腈甲磺酸一水合物盐的溶解度为6.63mg/mL，5-(5-(2-(3-氨基丙氧基)-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基氨基)吡嗪-2-甲腈二盐酸盐的溶解度为0.107mg/mL。因此，由水溶性比较试验可以看出，(S)-乳酸盐一水合物盐的溶解度优于二-HCl和甲磺酸一水合物盐。此外，由于溶解度非常低，所以二盐酸盐形式对于最终产品的配制是不利的。
(S)-乳酸盐一水合物形式也需要较之甲磺酸一水合物盐更少的冻干循环时间。甲磺酸一水合物盐的冻干循环时间为9.5天，而(S)乳酸盐一水合物制剂的冻干循环时间为3－4天。该循环时间意味着与(S)-乳酸盐一水合物制剂相比，包含甲磺酸一水合物制剂的产品在冷冻干燥器中的时间是两倍以上，增加了在延长的处理时间段期间系统故障的可能性(例如，设备故障、无菌性出现问题等)，从而导致可能需要丢弃该批次。
此外，(S)-乳酸盐一水合物盐不需要
Figure BDA0001659218600000172
该物质是一种相对昂贵的增溶助剂。因此，与二-HCl和甲磺酸一水合物盐形式相比，(S)-乳酸盐一水合物盐配制成本较低。
溶解度筛查
结晶5-(5-(2-(3-氨基丙氧基)-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基氨基)吡嗪-2-甲腈(S)-乳酸盐一水合物
制备(S)-乳酸水溶液(0.104M，1mL)。加入固体5-(5-(2-(3-氨基丙氧基)-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基氨基)吡嗪-2-甲腈(21.7mg，0.059mmol)。在室温下搅拌浆液一周。通过HPLC测定5-(5-(2-(3-氨基丙氧基)-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基氨基)吡嗪-2-甲腈的浓度。通过0.45微米
Figure BDA0001659218600000173
PTFE过滤器从悬浮液中取出等分试样
Figure BDA0001659218600000174
用流动相稀释样品并通过HPLC分析。用配备Zorbax Bonus RP(75mm×4.6mm，3.5微米粒径)柱的Agilent 1100HPLC(仪器800)或等同设备分析样品。流动相由20％的0.1％的TFA乙腈混合物和80％的0.1％的TFA水混合物组成。仪器条件如下：流速1.0mL/分钟，检测波长290nm，注射体积3μL，运行时间10分钟，柱温30℃。制备5-(5-(2-(3-氨基丙氧基)-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基氨基)吡嗪-2-甲腈在50/50水/乙腈中的储备溶液并用50/50水/乙腈稀释，得到适合于定量样品溶解度的浓度。用50/50乙腈/水稀释样品。样品的稀释倍数为200。5-(5-(2-(3-氨基丙氧基)-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基氨基)吡嗪-2-甲腈(S)-乳酸盐一水合物在2.46的pH下的溶解度>20mg。
(5-(2-(3-氨基丙氧基)-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基氨基)吡嗪-2-甲腈的甲磺酸一水合物和(S)-乳酸盐一水合物盐的药代动力学比较
评价5-(5-(2-(3-氨基丙氧基)-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基氨基)吡嗪-2-甲腈的甲磺酸一水合物和(S)-乳酸盐一水合物盐的非房室药代动力学参数，将10mg/kg甲磺酸一水合物盐(10mg/kg，在
Figure BDA0001659218600000181
中配制)或(S)-乳酸盐一水合物盐(在海藻糖中配制)静脉输注(IV)到喂食的雄性Sprague-Dawley大鼠股静脉插管1小时。从6只动物/组中收集24小时的血样。在输注开始后0.25、0.5、1、1.25、1.5、2、4、8和24小时将血样收集到含有K3EDTA的管中。离心样品以获得血浆，并冷冻直至分析。使用经过验证的LC-MS/MS分析确定血浆浓度。使用2样本t检验(汇总误差)对这些数据进行的统计分析表明，就静脉注射后两种盐形式的血浆水平而言，没有观察到显著差异。
用于IV注射的5-(5-(2-(3-氨基丙氧基)-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基氨基)吡嗪-2-甲腈(S)-乳酸盐一水合物盐的制备
加入约相当于最终批量的80％的WFI。将WFI加热至40℃±3℃并转移至生产容器中。称量所需量的活性药物成分，并在确保WFI温度仍在指定范围内后，在搅拌的同时将活性药物成分定量转移至生产容器中。搅拌直至活性药物成分溶解，产生澄清的黄色溶液，搅拌不超过30分钟。将海藻糖和聚山梨酸酯80添加到生产容器中。搅拌直至溶解。测定溶液的pH值并用乳酸调节至pH 4.4±0.3(注意：如果使用88％－92％的乳酸溶液，缓慢小心地以少量滴加可以产生大的pH变化，或者制备10％的乳酸溶液用于pH调节)。如果需要，并且只有在调节过程中pH下降到低于下限时，加入10％的NaOH溶液才能使pH恢复到范围内。将WFI加入到生产容器中以使溶液达到最终批量重量，该最终批料重量基于期望的批量体积和溶液的密度计算。测定溶液的pH值，如有必要，用乳酸或10％NaOH将pH调节至4.4±0.3。将溶液通过无菌0.22微米PVDF膜(Millipore Durapore)过滤到无菌接收容器中。将药物填充到无菌小瓶中。填充完成后，加塞并密封小瓶。如果在约4小时内不给药，则将所有小瓶存放在-20℃。单位配方如表3所示。
表3
Figure BDA0001659218600000191
1考虑到测定的药物可能为“以游离碱计(as is,free base)”，可以调整活性药物成分的量，“以游离碱计”可定义为由活性部分组成的药物部分(重量分数或百分比)，通过适当的分析化学技术进行测定，并且未针对存在的挥发性物质进行校正。
2除非另有说明，每种赋形剂允许+/-10％的合理变化。
3数量足以调节pH值。
用于IV注射的5-(5-(2-(3-氨基丙氧基)-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基氨基)吡嗪-2-甲腈(S)-乳酸盐一水合物盐的备选制剂
加入约相当于最终批量体积80％的WFI。称量所需量的聚山梨醇酯80，在搅拌下加至容器中直至目测清澈。称量所需量的甘露糖醇，在搅拌下加至容器中直至目测清澈。称量所需量的海藻糖二水合物，在搅拌下加至容器中直至目测清澈。在搅拌的同时向容器中加入适量的乳酸直至目测清澈。称量所需量的活性药物成分，并在搅拌下将活性药物成分转移到生产容器中。搅拌直至活性药物成分溶解，得到澄清的黄色溶液。测定溶液的pH值并用乳酸调节至pH 4.2±0.3(注意：如果使用88％－92％的乳酸溶液，缓慢小心地以小量滴定即可产生较大的pH变化，或者制备10％的乳酸溶液用于pH调节)。将WFI加至生产容器中，以使溶液达到最终批量重量，该最终批量重量基于期望的批量体积和溶液的密度计算。测定溶液的pH，如果需要，用乳酸调节pH至4.2±0.3。将溶液通过无菌0.22微米PVDF膜(Millipore Durapore)过滤到无菌接收容器中。将药物填充到无菌小瓶中。填充完成后，部分塞住小瓶并将小瓶放入冻干机中。冻干循环完成后(约3－4天)，在微真空(目标866毫巴)下将小瓶完全加塞并密封。将所有样品瓶保存在冷藏条件下(2－8℃)。单位配方如表4所示。
表4
Figure BDA0001659218600000201
1考虑到测定的药物可能为“以游离碱计”，可以调整活性药物成分的量。
2除非另有说明，每种赋形剂允许+/-10％的合理变化。
3数量足以调节pH值。
用于IV注射的5-(5-(2-(3-氨基丙氧基)-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基氨基)吡嗪-2-甲腈甲磺酸一水合物盐的备选制剂。
将约相当于最终批量体积80％的WFI加入生产容器中。称量所需数量的
Figure BDA0001659218600000212
并转移至生产容器中。搅拌直至溶解。称量所需量的活性药物成分，并通过在旋转下将WFI加入到活性药物成分中直至润湿形成浆液。将浆液转移到搅拌的
Figure BDA0001659218600000213
溶液中。用WFI(3×)冲洗活性药物成分，并将漂洗液加入搅拌的药物溶液(bulk solution)中。搅拌直至活性药物成分分散。搅拌不超过60分钟。搅拌60分钟后，在生产容器中可以看到一些颗粒。保持溶液的pH在4.0－6.0之间。如果pH下降到下限以下，则可以加入10％NaOH溶液以使pH值达到范围。将WFI添加到生产容器中，以使溶液达到最终批量重量，该最终批料重量基于期望的批量体积和溶液的密度计算。测定溶液的pH值，如有必要，用10％NaOH调节至pH 4.0－6.0。通过无菌0.22微米PVDF膜(Millipore Durapore)将溶液过滤到无菌接收容器中。将药物填充到无菌小瓶中。填充完成后，给小瓶加塞并密封。如果在约4小时内不给药，则将所有小瓶在-20℃下存放。单位配方如表5所示。
表5
Figure BDA0001659218600000211
1考虑到测定的药物可能为“以游离碱计”，可以调整活性药物成分的量。
2除非另有说明，每种赋形剂允许+/-10％的合理变化。
3数量足以调节pH值。
下面表6显示了单次10mg/kg 1小时静脉输注5-(5-(2-(3-氨基丙氧基)-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基氨基)吡嗪-2-甲腈甲磺酸一水合物盐后的平均血浆浓度。
表6
Figure BDA0001659218600000221
缩写：BLQ＝低于2ng/mL的定量限，CV＝变异系数，n＝动物数量，S.D.＝标准偏差。
下面表7显示了单次10mg/kg 1小时静脉输注5-(5-(2-(3-氨基丙氧基)-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基氨基)吡嗪-2-甲腈(S)-乳酸盐一水合物的平均血浆浓度。
表7
Figure BDA0001659218600000222
Figure BDA0001659218600000231

Claims (12)

1.化合物，该化合物为5-(5-(2-(3-氨基丙氧基)-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基氨基)吡嗪-2-甲腈(S)-乳酸盐一水合物。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为结晶形式，所述结晶形式的特征在于X射线粉末衍射图包含在12.6 2θ±0.2°处的峰和在24.8、25.5、8.1、6.6、12.3和16.3 2θ±0.2°处的一个或多个峰，其中所述X射线粉末衍射图是在
Figure FDA0002587320400000011
用CuKa辐射获得的。
3.药物组合物，该药物组合物包含5-(5-(2-(3-氨基丙氧基)-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基氨基)吡嗪-2-甲腈(S)-乳酸盐一水合物和一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
4.权利要求3的药物组合物，其中5-(5-(2-(3-氨基丙氧基)-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基氨基)吡嗪-2-甲腈(S)-乳酸盐一水合物为结晶形式，所述结晶形式的特征在于X射线粉末衍射图包含在12.6 2θ±0.2°处的第一个峰和在24.8、25.5、8.1、6.6、12.3和16.3 2θ±0.2°处的一个或多个峰，其中所述X射线粉末衍射图是在
Figure FDA0002587320400000012
用CuKa辐射获得的。
5.5-(5-(2-(3-氨基丙氧基)-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基氨基)吡嗪-2-甲腈(S)-乳酸盐一水合物在制备用于治疗癌症的药物中的用途。
6.5-(5-(2-(3-氨基丙氧基)-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基氨基)吡嗪-2-甲腈(S)-乳酸盐一水合物与一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂一起在制备用于治疗癌症的药物中的用途。
7.5-(5-(2-(3-氨基丙氧基)-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基氨基)吡嗪-2-甲腈(S)-乳酸盐一水合物与电离辐射的组合在制备用于治疗癌症的药物中的用途。
8.5-(5-(2-(3-氨基丙氧基)-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基氨基)吡嗪-2-甲腈(S)-乳酸盐一水合物与一种或多种化疗剂的组合在制备用于治疗癌症的药物中的用途。
9.根据权利要求8所述的用途，其中所述化疗剂选自5-氟尿嘧啶、羟基脲、吉西他滨、甲氨喋呤、培美曲塞、阿霉素、依托泊苷、西妥昔单抗、顺铂、紫杉醇及其组合。
10.根据权利要求5-9中任意一项所述的用途，其中5-(5-(2-(3-氨基丙氧基)-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基氨基)吡嗪-2-甲腈(S)-乳酸盐一水合物为结晶形式，所述结晶形式的特征在于X射线粉末衍射图包含在12.6 2θ±0.2°处的峰和在24.8、25.5、8.1、6.6、12.3和16.3 2θ±0.2°处的一个或多个峰，其中所述X射线粉末衍射图是在
Figure FDA0002587320400000021
用CuKa辐射获得的。
11.根据权利要求7所述的用途，其中所述化合物5-(5-(2-(3-氨基丙氧基)-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基氨基)吡嗪-2-甲腈(S)-乳酸盐一水合物与电离辐射同时、分开或顺序组合使用。
12.根据权利要求8或9所述的用途，其中所述化合物5-(5-(2-(3-氨基丙氧基)-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基氨基)吡嗪-2-甲腈(S)-乳酸盐一水合物与一种或多种化疗剂同时、分开或顺序组合使用。
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