JP6339371B2 - 経鼻薬物送達デバイス - Google Patents

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０１１年３月３日に出願の米国特許出願第６１／４４９，００８号、２０１１年３月１１日に出願の米国特許出願第６１／４５１，９３５号、２０１１年５月９日に出願の米国特許出願第６１／４８４，０２５号、および２０１１年６月２０日に出願の米国特許出願第６１／４９８，９７４号に対する優先権を主張するものであり、参照によりそれらの内容全体が本明細書に組み込まれる。

政府権益に関する記述
本発明は、米国陸軍のＳＢＩＲ助成金第Ｗ８１ＸＷＨ−１０−Ｃ−０２３８号に従い、米国政府の支援によって成されたものである。政府は、本発明において特定の権利を有し得る。

中枢神経系（ＣＮＳ）は、脳と、脳幹と、脊髄とを含む。ＣＮＳは、脳、脳幹、および脊髄を緩衝し、かつ保護する複数の膜によって、外界から隔離される。例えば、血液脳関門（ＢＢＢ）を形成する膜は、脳を血液の特定の内容物から保護する。血液脳脊髄液関門（ＢＣＳＦＢ）は、ＣＮＳの他の部分を多数の化学薬品および微生物から保護する。

ＣＮＳに化合物を送達するための従来の方法は、一般的に、侵襲的である。例えば、脳室内ポンプ等の頭蓋骨の中に移植されたポンプは、種々の化合物を脳に送達することができる。しかしながら、そのようなポンプを移植することは、脳外科手術を必要とし、種々の重篤な合併症を引き起こす可能性がある。特定の化合物、例えば、硬膜外鎮痛剤は、保護膜を通してＣＮＳの中へ直接注射することができる。しかしながら、そのような注射は、大部分の化合物には非実用的である。

鼻腔内投与は、従来、経鼻上皮への局所送達のための、霧としての薬液の分散に重点を置いている。鼻腔は、接近し易い血管床であるので、医薬品の経鼻投与は、医薬品の鼻腔への局所送達、または医薬品の血流への直接送達のいずれかに重点を置いている。

現在の脳研究の多くは、種々の配合物によって脳に送達されている薬物の強化に重点を置いている。配合物の強化によって、脳への化合物の取り込みを改善するための従来の手法は、１）粘膜付着性配合物、２）浸透促進物質、３）リポソーム、４）血管収縮剤、および５）ナノ粒子を含む。配合物を強化した種々の化合物の例としては、種々のサイトカイン、例えば、米国特許第６，９９１，７８５号で論じられている腫瘍壊死因子、インターロイキン、およびインターフェロン、ならびに成長分化因子５（ＧＤＦ−５）および米国特許出願公開第２０１０００７４９５９号で論じられている関連するタンパク質が挙げられる。

中枢神経系（ＣＮＳ）に対する薬物の標的化は、挑戦的な作業である。生物工学産物を含む多くの薬物は、ＣＮＳ疾患の治療の候補であるが、薬物送達は、脳標的化にとっての課題である。脳腫瘍の治療における制限は、全身投与される大部分の治療剤の１％未満しかＢＢＢを越えることができないことである。ＢＢＢを越えての小分子の輸送は、原則というよりはむしろ例外であり、全小分子の９８％が、ＢＢＢを越えず（Ｐａｒｄｒｉｄｅ，ＮｅｕｒｏＲｘ．２００５ Ｊａｎｕａｒｙ；２（１）：１−２．２００５）、大分子薬物または遺伝子のほぼ１００％が、ＢＢＢを越えない（Ｐａｒｄｒｉｄｅ，ＮｅｕｒｏＲｘ．２００５ Ｊａｎｕａｒｙ；２（１）：１−２．２００５）。ＢＢＢは、小さい（約５００Ｄａ未満）脂溶性分子が、血流からＣＮＳに進入することを可能にする（Ｐａｒｄｒｉｄｇｅ，Ａｒｃｈ Ｎｅｕｒｏｌ．２００２；５９：３５−４０）。多くのより大きい治療剤は、パーキンソン病、アルツハイマー病、鬱病、脳卒中、および癲癇等が挙げられるが、これらに限定されない、ＣＮＳ疾患を治療するために脳に到達することが阻止される（Ｐａｒｄｒｉｄｇｅ，ＮｅｕｒｏＲｘ．２００５ Ｊａｎｕａｒｙ；２（１）：３−１４）。自閉症、リソソーム貯蔵障害、脆弱Ｘ症候群、運動失調、および失明を含む障害は、有効な治療が殆どない、重篤な障害である。これらの多くの場合では、疾患の基礎を成す遺伝子が知られているが、ＢＢＢ送達は、遺伝子療法または酵素補充療法における律速の問題であり、いかなる治療法も開発されていない。治療化合物、例えばタンパク質の薬物送達は、それらの不安定性、高い酵素代謝、低い胃腸吸収、迅速な腎排泄、および潜在的免疫原性のため、複数の難題に直面する。

鼻−脳間の直接送達のために上鼻腔に化合物を送達することができる、デバイスに対する必要性がある。特定の既存の経鼻薬物送達デバイスは、デバイスから薬物を適切に推進しない。一貫性のないユーザ操作による薬物の一貫性のない推進も、最適なものには程遠い。なおさらに、そのような既存のデバイスによって発生するプルームは、範囲が広過ぎる。さらに、いくつかの製剤は、容易に混合せず、および／またはＭＤＩ型デバイスの中の推進剤で懸濁されたままである。特定の既存の経鼻薬物デバイスは、嗅上皮へ薬剤を推進するために、周速度に依存する。従来の周方向デバイスは、嗅上皮に沈着する化合物の割合が低くなる。エアロゾルプルームの周方向成分は、鼻腔下部の鼻腔側部を標的化するエアロゾル粒子の一部分によって、より広いスプレープルームをもたらす傾向がある。

脳、脳幹、および／または脊髄に所望の薬剤を投与するための、より優れた機構が必要である。

推進剤を収容することができるキャニスタと、キャニスタと連通している拡散器と、拡散器と連通している化合物チャンバと、化合物チャンバと連通しているノズルとを含む、鼻腔の嗅覚領域に化合物を送達するためのデバイスが説明され、該デバイスは、鼻腔の嗅覚領域に化合物を送達することができる。

一態様において、デバイスは、加圧されるキャニスタを含む。

別の態様において、推進剤は、ＨＦＡ、窒素、またはＣＦＣを含む。

別の態様において、デバイスは、薬物または撮像剤を収容する、化合物チャンバを含む。

さらに別の態様において、薬物は、オキシムである。

さらに別の態様において、拡散器は、フリットである。

さらに別の態様において、撮像剤は、ＦＤＧまたはＦＬＴである。

さらに別の態様において、デバイスは、推進剤を含み、該推進剤は、加圧液体である。

さらに別の態様において、加圧液体は、ＨＦＡである。

別の態様において、加圧液体ＨＦＡは、キャニスタから放出され、拡散器と接触し、それによって、拡散器が、加圧液体ＨＦＡをガス状ＨＦＡに変換する。

別の態様において、拡散器は、加圧液体ＨＦＡの一部をガス状ＨＦＡに変換する。

さらなる態様において、拡散器は、加圧液体のＨＦＡの大部分をガス状ＨＦＡに変換する。

さらに別の態様において、デバイスは、化合物の少なくとも６２．６％を嗅覚領域に送達する。

さらに別の態様において、デバイスは、化合物の６４．２％超を嗅覚領域に送達する。

別の態様において、デバイスは、化合物の少なくとも６４．３％を嗅覚領域に送達する。

さらに別の態様において、デバイスは、キャニスタを含み、該キャニスタは、シリンジ、シレット（ｓｙｒｅｔｔｅ）、またはバレルである。

さらに別の態様において、化合物は、撮像剤ではない。

さらなる態様において、化合物は、ＦＤＧではない。

一態様において、薬物は、懸濁液、分散液、粉末、または水溶液の形態である。

さらに別の態様において、デバイスは、照準ガイドをさらに含む。

さらに別の態様において、照準ガイドは、デバイスのノズルをユーザの嗅覚領域に位置付けるのを補助する。

さらに別の態様において、デバイスは、化合物チャンバと連通している挿入ポートをさらに含む。

さらに別の態様において、デバイスは、カプセルのユーザの鼻腔の中への挿入長さまたは量をユーザに知らせるために提供される、インジケータをさらに含む。

一態様において、拡散器は、多孔質である。

別の態様において、拡散器は、不均一に多孔質である。

別の態様において、拡散器は、均一に多孔質である。

別の態様において、拡散器は、延在する。

さらに別の態様において、拡散器は、遠位開口を有する円錐形部材を含む、円板形部材である。

さらに別の態様において、キャニスタは、定量吸入器である。

別の実施形態では、推進剤を収容することができるキャニスタと、キャニスタと連通している拡散器と、拡散器と連通している化合物チャンバと、化合物チャンバと連通しているノズルとを含む、化合物を送達するためのデバイスが説明され、該デバイスは、耳、皮膚、口腔、または眼に化合物を送達することができる。

別の実施形態では、推進剤を収容することができるキャニスタと、キャニスタと連通している拡散器と、拡散器と連通している化合物チャンバと、化合物チャンバと連通しているノズルとを提供することを含む、鼻腔の嗅覚領域に薬物を送達するための方法が説明され、デバイスは、作動させたときに、鼻腔の嗅覚領域に化合物を送達することができる。

一態様において、本方法は、感染症、腫瘍学的疾患、または免疫学的疾患の治療のための薬物の送達を含む。

一態様において、本方法は、キャニスタから推進剤を送達するようにデバイスを作動させることを含み、それによって、拡散器が、キャニスタからの液体推進剤をガス状推進剤に拡散させ、ガス状推進剤が、化合物チャンバの中の化合物に接触し、化合物およびガス状推進剤が、デバイスのノズルから出射する。

本方法の別の態様において、拡散器は、加圧液体ＨＦＡの一部をガス状ＨＦＡに変換する。

本方法の別の態様において、拡散器は、加圧液体ＨＦＡの大部分をガス状ＨＦＡに変換する。

本方法のさらに別の態様では、化合物の少なくとも６４．２％が嗅覚領域に送達される。

本方法のさらに別の態様では、化合物の６４．２％超が嗅覚領域に送達される。

本方法の別の態様において、化合物は、薬物または診断薬である。

本方法の別の態様において、化合物は、薬物である。

本方法のさらに別の態様において、診断薬は、撮像剤である。

本方法のさらに別の態様において、薬物は、オキシムである。

本方法のさらに別の態様において、撮像剤は、フルオロデオキシグルコースまたはフルオロチミジンである。

本方法のさらに別の態様において、化合物は、フルオロデオキシグルコースではない。

本方法のさらに別の態様において、化合物は、撮像剤ではない。

本方法のさらに別の態様において、薬物は、懸濁液、分散液、粉末、リポソーム、または水性溶液、およびそれらの組み合わせの形態である。

本方法のさらに別の態様において、デバイスは、１つ以上の照準ガイドを含む。

本方法のさらに別の態様において、照準ガイドは、デバイスのノズルをユーザの嗅覚領域に位置付けるのを補助する。

本方法の別の態様において、デバイスは、化合物チャンバと連通している挿入ポートを含む。

本方法の一態様において、デバイスは、ユーザの鼻腔の中へのデバイスの挿入深さをユーザに知らせるために提供される、インジケータを含む。

本方法の別の態様において、拡散器は、多孔質である。

本方法の別の態様において、拡散器は、不均一に多孔質である。

本方法の別の態様において、拡散器は、均一に多孔質である。

本方法の一態様において、拡散器は、延在する。

本方法の別の態様において、拡散器は、遠位開口を有する円錐形部材を含む、円板形部材である。

本方法の一態様において、キャニスタは、定量吸入器である。

別の実施形態では、有機リン酸エステルへの曝露を治療する際に使用するためのオキシムの鼻腔内配合物が説明される。

さらに別の実施形態では、対象にオキシムの治療上有効な投与量を投与することを含む、血液脳関門を越えて、オキシムを、それを必要とする対象に送達するための方法が説明され、該投与量は、鼻腔の上部嗅覚領域に送達される。

本方法の一態様において、ユーザに投与されるオキシムの治療上有効量は、約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇの範囲内である。

本方法の別の態様において、ユーザに投与されるオキシムの治療上有効量は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇの範囲内である。

本方法のさらに別の態様において、ユーザに投与されるオキシムの治療上有効量は、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１ｍｇ／ｋｇの範囲内である。

さらに別の態様において、オキシムを送達するための説明される方法は、有機リン酸エステル曝露の治療のためのものである。

別の実施形態では、オキシムの経鼻投薬形態を提供することと、経鼻投薬形態を推進剤によって推進することと、ユーザの鼻腔に経鼻投薬形態を送達し、よって、オキシムは、鼻腔に送達され、その後に、ユーザの中枢神経系および／または脳に送達されることとを含む、ユーザの鼻腔内にオキシムを送達する方法が説明される。

一態様において、送達されるオキシムは、２−ＰＡＭ、ＭＭＢ４、ＨＩ６、ＴＭＢ４、またはＨｌｏ７、およびそれらの組み合わせを含む。

別の態様において、オキシムの経鼻投薬形態は、粉末、水溶液、懸濁剤または、脂肪含有産物、およびそれらの組み合わせである。

別の態様において、ユーザは、サリン、タブン、ソマン、ロシアＶＸ、またはジイソプロピルフルオロフォスフェート、およびそれらの組み合わせを含む、有機リン酸エステル薬物に曝露されている。

別の態様では、経鼻投薬形態のオキシムの大部分が、鼻腔内に沈着する。

別の態様では、ムスカリン受容体作用薬またはムスカリン受容体拮抗薬の経鼻投薬形態が鼻腔内に送達される。

さらに別の態様では、アトロピン、もしくはスコポラミン、またはそれらの組み合わせの経鼻投薬形態が鼻腔内に提供される。

さらに別の態様で、ベンゾジアゼピン拮抗薬の経鼻投薬形態が鼻腔内に提供される。

さらに別の態様において、ベンゾジアゼピン拮抗薬は、ジアゼパム、ミダゾラム、もしくはロラゼパム、またはそれらの組み合わせを含む。

さらに別の態様において、経鼻投薬形態は、ベンゾジアゼピン拮抗薬、ムスカリン受容体作用薬、もしくはムスカリン受容体拮抗薬、またはそれらの組み合わせである。

さらに別の態様において、鼻腔内投薬形態は、ジアゼパム、ミダゾラム、ロラゼパム、アトロピン、もしくはスコポラミン、またはそれらの組み合わせを含む。

さらに別の態様において、経鼻投薬形態は、有機リン酸エステルに曝露されたユーザの鼻腔に送達される。

別の態様において、経鼻投薬形態は、有機リン酸エステルへの曝露の前にユーザの鼻腔に送達される。

さらに別の態様において、経鼻投薬形態は、有機リン酸エステルへの曝露の後にユーザの鼻腔に送達される。

さらに別の態様において、オキシムへの曝露は、ＣＮＳに対するオキシム曝露を増加させる。さらに他の態様において、オキシムの少なくとも５３％は、脳に直接輸送（ＤＴＰ）される。

本発明は、添付図面と関連してなされる、種々の実施形態の以下の詳細な説明を参照することによって、最良に理解される。下の議論は、記述的、例証的、かつ例示的なものであり、任意の添付の請求の範囲によって定義される範囲を限定するものとみなされるべきではない。

本発明の一実施形態の概略図である。 本発明の一実施形態を示す図である。 本発明の一実施形態を示す図である。 本発明の別の実施形態を示す図である。 本発明の別の実施形態を示す図である。 本発明の別の実施形態を示す図である。 本発明の別の実施形態を示す図である。 経鼻ガイドを取り付けた状態の、本発明の別の実施形態を示す図である。 拡散器および化合物チャンバの実施形態を示す図であり、拡散器は、円筒状で、かつ均一に多孔質である。 拡散器および化合物チャンバの実施形態を示す図であり、拡散器は、円筒状で、かつ均一に多孔質であり、非多孔質の開口先端錐体が製剤の中へ延在する。 拡散器および化合物チャンバの実施形態を示す図であり、拡散器は、円筒状であり、開口先端錐体が製剤の中へ延在し、かつ均一に多孔質である。 拡散器および化合物チャンバの実施形態を示す図であり、拡散器は、円筒状であり、ガス状推進剤が化合物チャンバに進入することを可能にする多数の開口先端錐体が拡散器から延在する。 拡散器および化合物チャンバの実施形態を示す図であり、拡散器は、円筒状であり、ガス状推進剤が薬物チャンバに進入することを可能にする錐体が拡散器から延在する。また、エアロゾル化を補助するために、薬物より先に推進剤が化合物チャンバに進入することを可能にする、管も含む。 拡散器および化合物チャンバの実施形態を示す図であり、拡散器は、円筒状で、かつ均一に多孔質である。また、エアロゾル化を補助するために、薬物より先に推進剤が化合物チャンバに進入することを可能にする、管も含む。 推進剤が手動空気圧縮によって作成される、本発明の一実施形態を示す図である。 Ａは、デバイス本体内に化合物チャンバを有し、推進剤が化合物チャンバの中および周りを通って流れることを可能にする、デバイスの実施形態を示す図である。Ｂは、図１６Ａのデバイスの断面図である。 実施例１においてラットに２−ＰＡＭ薬物を投与するために使用されるデバイスの概略図である。 ２−ＰＡＭを鼻腔における嗅覚領域（明るい円）に沈着させた（濃陰影）ラットのＰＯＤデバイスの沈着試験を示す図である。薬物は、殆ど鼻腔の呼吸領域に沈着しておらず、また、気管または食道ではまったく見られなかった。 ２．５ｍｇ用量の２−ＰＡＭのＰＯＤ投与を示すグラフであり、結果として、最初の６０分の全ての地点で大幅により低い血漿値となり、全体的により低いＡＵＣとなった。^＊＝ｐ＜０．０５ ２．５ｍｇ用量の２−ＰＡＭのＰＯＤ投与を示すグラフであり、結果として、５分および１２０分で大幅により高い脳値となり、全体的により高い脳ＡＵＣとなった。^＊＝ｐ＜０．０５ 実施例３で説明される、モデル薬物フルオレセインの沈着試験で使用した、ヒトの鼻腔モデルを示す図である。 実施例３で説明される、ヒトの鼻腔の沈着の処理画像である。５つの別々の部分、すなわち、前庭、鼻甲介、嗅覚器官、鼻腔底、および食道を、デバイスのスプレー後の沈着について分析した。図２２は、スプレーの大部分が嗅覚領域にあることを示す。 実施例４で説明される、衝突試験のための実験構成を示す概略図である。 実施例５で説明される、デバイスが標的化している表面の任意の温度変化を推定するための実験構成の概略図である。標的の表面温度を測定するために、レーザー温度計を使用した。デバイスは、ＨＦＡガスだけ、または液剤と混合したＨＦＡガスのいずれかをスプレーし、任意の温度変動に留意した。

別途定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術用語および科学用語は、説明される方法および組成物に関係する当業者によって共通に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書で使用される場合、以下の用語および句は、別途明記しない限り、それらに帰する意味を有する。

本明細書で使用する場合、「ある／一（ａ）」または「ある／一（ａｎ）」は、１つ以上を意味し得る。

「診断薬」は、疾患を診断する際に有用である原子、分子、化合物を指し、それらを包含する。診断薬としては、放射性同位元素、染料、造影剤、蛍光化合物または分子、および増強剤（例えば、常磁性イオン）が挙げられるが、これらに限定されない。非放射性診断薬は、磁気共鳴撮像、コンピュータ断層撮像、または超音波に好適な造影剤である。診断薬は、陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）、ＭＲＩ、Ｘ線、ＣＴ、超音波、手術、血管内、腹腔鏡、または内視鏡処置を行うために使用することができる。

「拡散器」は、化合物を種々の方向に分散または偏向させるためのデバイスを指し、それを包含する。

「フリット」は、多孔質部材またはフィルタを指し、それを包含するものとする。

「撮像剤」は、体内組織の物理的変化を検出する際に有用である、またはその画像を生成する、原子、分子、または化合物を指し、それらを包含する。いくつかの態様において、撮像剤は、診断薬であり得る。

「推進剤」は、推進力または推力を生じさせるためのビヒクルとして作用する化合物を指し、それを包含するものとする。

「治療上有効量」という用語は、哺乳類の疾患または障害を治療するのに有効な薬物の量を指し、それを包含する。一態様において、治療上有効量は、例えば疾患の進行を遅らせる際に、有効であることを示した標的ＣＮＳ濃度を指す。有効性は、治療される病態に応じて、従来の方法で測定することができる。

「治療」および「治療する」等の用語は、１つ以上の症状の緩和または軽減、疾患または障害の進行の退行、減速、または停止が挙げられるが、これらに限定されない、任意の臨床的に望ましいまたは有益な効果につながる、疾患または障害の治療または抑制手段を指し、それらを包含する。治療は、症状の重篤性、症状の数、または再発の頻度の減少として証明することができる。

「ユーザ」または「対象」は、ヒトまたは他の動物を指し、それを包含するものとする。例えば、動物は、霊長類または非霊長類であり得、ウサギ、ウシ、ウマ、ブタ、ラット、マウス、イヌ、またはネコを含み得る。

デバイスは、ヒトおよび獣医学目的のための治療、予防、緩和ケアにおいて使用され得る。デバイスは、研究および工業的用途で使用され得る。例えば、デバイスは、農業環境で化合物を沈着させるために使用され得る。

本明細書で商標が使用されるとき、出願人は、商標製品の配合物、ジェネリック薬剤、および商標製品の医薬品有効成分（複数可）を独立に含むことを意図する。

開示を明確にするため、しかし、限定を目的とすることなく、以下のサブセクションに分割して、本発明をさらに詳細に説明する。

化合物の鼻腔内投与は、血液脳関門（ＢＢＢ）を越えての投与について、従来の外科的な静脈または経口経路に勝る複数の利点を提供する。嗅覚領域への鼻腔内投与は、消化管の破壊および肝臓酵素による薬物の破壊等の肝臓の初回通過代謝を回避し、経口的に投与されたときよりも多くの薬剤がコスト的に効率よく、迅速に、かつ予測通りに生物学的に利用可能であることを可能にする。鼻腔内投与は、容易性、利便性、および安全性を提供する。鼻腔内薬物投与は、一般に、痛みを伴わず（痛みは、患者によって変動する主観的な判定であり得ることを考慮する）、無菌技術、静脈内カテーテル、または他の侵襲的デバイスを必要とせず、また一般に、全ての患者に対して即時かつ容易に利用可能である。鼻腔内投与は、治療的な脳および脊髄の薬物濃度を迅速に達成することができる。

経鼻的に投与された化合物は、上部嗅覚領域に接触し、この組織を越えての、中枢神経系の区画の中への分子輸送が直接的に起こる。（Ｈｅｎｒｙ，Ｒ．Ｊ．，ｅｔ ａｌ．，Ｐｅｄｉａｔｒ Ｄｅｎｔ，１９９８．２０（５）：ｐ．３２１−６、Ｓａｋａｎｅ，Ｔ．，ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｐｈａｒｍ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，１９９１．４３（６）：ｐ．４４９−５１、Ｂａｎｋｓ，Ｗ．Ａ．，ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｅｘｐ Ｔｈｅｒ，２００４．３０９（２）：ｐ．４６９−７５、Ｗｅｓｔｉｎ，ｅｔ ａｌ．，Ｐｈａｒｍ Ｒｅｓ，２００６．２３（３）：ｐ．５６５−７２）。嗅粘膜は、上部鼻腔の中で、頭蓋骨の篩板の真下に位置する。嗅粘膜は、篩板を横断し、頭蓋腔の中へ上に延在する、嗅細胞を含む。化合物は、この特殊な粘膜と接触すると、脳の中へ迅速に直接輸送され、ＢＢＢを迂回し、そして、中枢神経形の中へ迅速に直接輸送されるが、これは、しばしば、該化合物が静注で与えられる場合よりも速い。

嗅粘膜は、嗅上皮を含む。嗅上皮は、鼻腔の上鼻甲介と天井との間の鼻の頂部で、篩骨の篩板の真下に位置する。ヒトにおいて、嗅上皮は、約１０〜約２０ｃｍ２、または総鼻腔表面積の約８％を覆い、上皮細胞、嗅覚受容体ニューロン、支持細胞、および基底細胞の４つの主要な細胞型から成る。（Ｍａｔｈｉｓｏｎ Ｓ．ｅｔ ａｌ．，（１９９８）Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ５：４１５−４４１）。鼻腔の３％が嗅上皮によって占められているが（Ｍｏｒｒｉｓｏｎ ａｎｄ Ｃｏｓｔａｎｚｏ，１９９０）、嗅覚ニューロンが受容要素と求心性経路との間にシナプスを有しないので（Ｄｉｎｇ ａｎｄ Ｄａｈｌ，２００３）、この経路は、直接的なものである。嗅上皮は、呼吸上皮の２倍を超える深さであり、嗅神経細胞体は、一般的に、上皮の中央でより深い領域に位置する一方で、支持細胞の核は、粘膜面により近い単層の中に構成される。支持細胞間、および支持細胞と嗅神経細胞との間には、堅固な結合が存在する。Ｍｏｒｒｉｓｏｎ Ｅ．Ｅ，ｅｔ ａｌ．（１９９２）Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ ２９７（１）：１−１３。

経鼻薬物配合物は、鼻腔の中へ深く十分高く送達されると、嗅粘膜に到達し、嗅覚受容体ニューロンを介して、脳および／またはＣＦＳの中への薬剤輸送が起こる。鼻から脳への化合物の移動は、鼻−脳経路と称される。鼻−脳経路は、鎮静剤、抗発作薬物、およびオピエート等が挙げられるが、これらに限定されない、中枢作用性医薬品が経鼻的に送達されたときに、関連性を有する。本デバイスは、鼻−脳経路を介しての送達を可能にし、血液脳関門を迂回することによって、中枢神経系および脳に経鼻医薬品をほぼ即時に送達することを可能にする。

脳から鼻への薬物送達における現在の課題は、鼻の複雑な構造にも起因し、この構造は、肺に向かう下部鼻腔気道の中へ薬剤を導くように自然に設計されており、薬剤が嗅覚領域に到達することを困難にしている。スプレーまたはポンプ等の従来の経鼻デバイスから分与される薬物の殆どは、食道に向かう鼻腔の中の自然な空気の移動に従う。従来のデバイスから分与されたスプレーの大部分は、鼻腔内で自然な下方への空気排出流を受ける。従来のデバイスからの残りの部分は、呼吸上皮で見られ、粘膜毛様体クリアランス機構によって取り除かれるか、または血流の中へ吸収される。経鼻カテーテル点滴および点鼻薬は、この自然な下方への空気の移動による影響をあまり受けないが、対象を仰向きにさせることを必要とし、しばしば、ユーザの不快感と関連し、また、頻繁な臨床的投与には最適ではない。

さらに、鼻腔の頂部には、通常の呼吸中には除去されない残留空気の貯留部が存在し、したがって、嗅覚領域の中に留まって、沈着に対する障壁として作用する。この残気は、上部鼻腔の中の嗅上皮にエアロゾル化された薬物を一貫して送達するために、排出しなければならない。本明細書で説明されるデバイスは、鼻腔の上部にエアロゾル化された薬物の大部分を送達して、自然な下方への空気の移動を回避すること、および上部鼻腔の残留空気を排出することの双方によって、鼻から脳への経路のある部位である嗅上皮での薬物の曝露を増加させる。

本明細書のデバイスは、嗅覚領域等の鼻腔のより遠位部分の中へ用量の大部分を好都合に、かつ一貫して沈着させる。製剤（本明細書において、薬物配合物または経鼻投薬形態とも称される）は、ある速度でデバイスから鼻腔の中へ推進される。

図１は、容器１０が推進剤を収容している、デバイスの一実施例を示す。推進剤は、加圧され得る。推進剤は、流体、例えば、液体またはガスである。一態様において、推進剤は、液体である。別の態様において、推進剤は、ガスである。推進剤は、薬剤として好適な推進剤を含む。薬剤として好適な推進剤のいくつかの例としては、ＨＦＡ、ＨＦＡ２２７、ＨＦＡ１３４ａ、ＨＦＡ−ＦＰ、ＨＦＡ−ＢＰ、および他のＨＦＡが挙げられるが、これらに限定されない、ヒドロフルオロアルカン（ＨＦＡ）が挙げられる。一態様において、推進剤は、液体ＨＦＡである。別の態様において、推進剤は、ガス状ＨＦＡである。好適な推進剤のさらなる例としては、窒素、またはクロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）が挙げられる。加えて、推進剤は、圧縮空気（例えば周囲空気）であり得る。容器１０は、加圧キャニスタと、作動時に推進剤を計量するための計量弁（軸を含む）とを含む、従来の定量吸入器（ＭＤＩ）デバイスであり得る。特定の態様において、推進剤は、作動時に計量されない。一態様において、容器１０は、薬物を収容しない。別の態様において、容器は、推進剤および薬物を含む。

容器１０は、拡散器と連通している。例えば、拡散器が容器１０と連通しているときに、「連通」は、適合性または流体連通を指し、それを包含する。容器１０からの推進剤は、拡散器を介して放散される。一態様では、大部分の推進剤が拡散器を介して放散される。別の態様では、推進剤の一部が拡散器を介して拡散される。大部分とは、少なくとも５０パーセントを指し、それを包含する。一部とは、５０パーセント未満を指し、それを包含する。別の態様では、両端を含む、推進剤の少なくとも約１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９９％、または約１００％が拡散器を介して拡散される。拡散器は、化合物チャンバ１４と連通している。化合物チャンバ１４は、薬物および／または診断薬等が挙げられるが、これらに限定されない、化合物を保持することができる。一態様において、診断薬は、撮像剤である。ある例において、撮像剤は、フルオロデオキシグルコース（ＦＤＧ）またはフルオロチミジン（ＦＬＴ）である。別の態様において、化合物は、薬物である。別の態様において、化合物は、撮像剤ではない。一態様において、化合物は、液体である。別の態様において、化合物は、粉末である。さらに別の態様において、化合物は、液体または粉末状の薬物の鼻腔内配合物である。鼻腔内配合物は、当技術分野で知られている好適な鼻腔内担体および賦形剤を収容し得る。

容器１０の中の推進剤は、化合物チャンバ１４から化合物を吐出するための推進力または推力を送達するビヒクルとして作用する。化合物チャンバ１４は、ノズル１６と連通している。推進剤からの推進力または推力は、化合物チャンバ１４と連通しているときに、化合物チャンバ１４およびノズル１６から化合物を吐出することができる。

一態様では、ＭＤＩデバイスが作動すると、個別量の加圧ＨＦＡ流体が放出される。ＭＤＩは、両端を含む、約３０〜約３００回の作動分のＨＦＡ推進剤を収容し得る。作動時に放出される液体推進剤の量は、両端を含む、約２０〜約２００μｌの液体推進剤であり得る。

図２は、デバイスの一実施形態を示す。アクチュエータ本体２０は、容器１０を格納し、一態様において、容器１０は、首部１９および計量弁アセンブリ２１を有する推進剤キャニスタ１８を含む、定量吸入器である。弁軸２３は、接続部チャネル２２と連通している。弁軸２３から出射する推進剤は、流体である。この流体は、液体、ガス、またはそれらの組み合わせであり得る。拡散器２８は、容器１０から出射する推進剤および化合物チャンバ１４と連通している。

容器１０から出射する推進剤は、拡散器２８と接触する。拡散器２８は、容器１０から出射する液体推進剤をガス状推進剤に変換することができる。一態様において、拡散器２８は、液体推進剤の全てまたは大部分をガス状推進剤に変換することができる。別の態様において、拡散器は、液体推進剤の一部をガス状推進剤に変換することができる。大部分とは、少なくとも５０パーセントを指し、それを包含する。

一部とは、５０パーセント未満を指し、それを包含する。別の態様では、両端を含む、液体推進剤の少なくとも約１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９９％、または約１００％がガス状推進剤に変換される。拡散器２８との接触の後に、拡散された推進剤は、化合物チャンバ１４の中の化合物と接触する。拡散された推進剤および化合物は、推進剤が化合物チャンバ１１４の中の化合物を推進するときに互いに接触する。ノズル１６は、化合物チャンバ１４と流体連通する。化合物は、拡散された推進剤によって推進され、ノズル１６と流体連通する。推進剤は、ノズル１６の遠位端部を介して吐出される化合物を推進する。ノズル１６からは、化合物、推進剤、またはそれらの組み合わせを出射する。

いくつかの態様において、拡散器２８は、推進剤を液体からガスに変換するように機能する。他の態様において、拡散器２８は、化合物チャンバ１４の中に収容されている化合物が容器１０と接触するのを防止するように機能する。別の態様において、拡散器は、一方向逆止弁として作用する。他の態様において、拡散器２８は、推進剤を液体からガスに変換し、化合物チャンバ１４の中に収容されている化合物が容器１０と接触するのを防止するように機能する。さらに別の態様において、拡散器は、推進剤の温度を上昇させるように機能する。

拡散器２８の例としては、フリット、複数のフリット、もしくは拡散器部材、またはそれらの組み合わせが挙げられる。一態様において、拡散器は、フリットである。別の態様において、拡散器は、複数のフリットである。別の態様において、拡散器は、拡散器部材である。

一態様において、フリット（複数可）は、任意の好適なサイズおよび形状であり、任意の好適な密度の任意の好適な多孔質材料を使用して形成される。一態様において、フリットは、疎水性材料で作製される。一態様において、フリットは、化合物のいずれかと化学的に反応することを回避するために、不活性材料で作製される。不活性材料は、金属または非金属であり得る。一態様において、フリットは、金属で構成される。別の態様において、フリットは、非金属で構成される。一態様において、不活性材料は、焼結ニッケルである。一例として、約１ミクロン〜約１００ミクロンの範囲の孔サイズを有する多孔質ステンレス鋼を使用して形成されるフリットを使用することができる。別の態様において、孔サイズは、両端を含む、約１〜約１０、約１０〜約２０、約２０〜約３０、約３０〜約４０、約４０〜約５０、約５０〜約６０、約６０〜約７０、約７０〜約８０、約８０〜約９０、約９０〜約１００ミクロンの範囲である。別の態様において、フリットは、アルミニウム発泡体を使用して形成することができる。孔の数およびサイズ、ならびにフリットの全体的な寸法（例えば、直径および厚さ）は、気化のための表面積を最大化する一方で、気化した推進剤がフリットを通過することに伴う圧力降下を制限するように設定される。特定の態様において、フリットは、テフロン（登録商標）、ガラス、金属メッシュ、スクリーン、多孔質金属、ポリエーテルエーテルケトン、または別のプラスチック材料で構成され得る。一態様において、液体推進剤がフリットの増加した表面積を通過することは、液体をガスに遷移させ、結果として生じるガスの温度を上昇させる。別の態様では、ガス推進剤がフリットの増加した表面積を通過することで、ガスの温度が上昇する。

図２で示されるように、一態様において、拡散器２８は、接続チャネル２２上に配置される。別の態様において、拡散器２８は、薬物チャンバ２４内に配置され、それによって、鼻腔内投薬形態が薬物チャンバ２４の中に配置される。ノズル２６は、薬物チャンバ２４と連通している。拡散器２８、薬物チャンバ２４、およびノズル２６は、アクチュエータ本体２０に隣接する薬物カプセル３０によって格納される。

薬物カプセル本体３０は、構成要素を格納する任意の好適な材料であり得る。一態様において、薬物カプセル本体３０は、プラスチックで構成され得る。一態様において、薬物カプセル本体３０は、ノズル２６を中隔により近付けることができるように、遠位端部で先細にされ得る。先細部は、上部鼻腔に対する好適な水平角度でのデバイスの位置決めを改善するように機能する。

図３では、デバイスの別の実施形態が示される。アクチュエータ本体３２（または、筐体）は、首部３３および計量弁アセンブリ３５を有する、推進剤キャニスタ３４を格納する。弁軸３７は、接続チャネル３６内に配置される。弁軸３７から出射する推進剤は、液体形態であるか、または液体形態およびガス状形態の混合物である。拡散器４４は、チャネル３６上に配置され、液体推進剤の大部分または全てをガス状推進剤に変換するように適合される。拡散器４４は、薬物チャンバ４２内に配置され、それによって、鼻腔内投薬形態が薬物チャンバ４２の中に配置される。ノズル４０は、薬物チャンバ４２と連通している。拡散器４４、薬物チャンバ４２、およびノズル４０は、アクチュエータ本体３２に隣接する薬物カプセル４６内に配置される。

挿入ポート３８は、薬物チャンバ４２の中へ化合物を挿入するために提供される。挿入ポート３８は、シリコーンまたはプラスチックで構成され得る。一態様において、シリンジの針は、薬物チャンバ４２の中へ化合物を注入するように、挿入ポート３８を通して挿入され得る。一態様において、化合物は、薬物である。別の態様において、化合物は、診断薬である。さらに別の態様において、化合物は、撮像剤ではない。薬物は、液体または粉末であり得る。

図４では、デバイスの別の実施形態が示される。筐体本体４８は、加圧推進剤容器５０と、接続チャネル５２と、放出弁アセンブリ５１と、拡散器５４と、薬物チャンバ５６と、ノズル５８とを格納する。加圧推進剤容器５０は、液体推進剤を収容し、放出弁アセンブリ５１を有する。接続チャネル５２は、容器５０の放出弁アセンブリ５１および拡散器５４と適合している。拡散器５４は、薬物チャンバ５６と連通している。一態様において、薬物チャンバは、薬物含有の鼻腔内投薬形態を収容する。ノズル５８は、薬物チャンバ５６と連通している。

図５では、デバイスの別の実施形態が示される。アクチュエータ本体６０は、首部６１、計量弁アセンブリ６３、および弁軸６５を有する、推進剤容器６２を格納する。弁軸６５は、接続チャネル７２内に配置される。弁軸６５から出射する推進剤は、液体形態、ガス状形態、または液体形態およびガス状形態の混合物である。拡散器７０は、チャネル７２上に配置され、液体推進剤をガス状推進剤に変換するように適合される。拡散器７０は、薬物チャンバ６８と連通している。一態様において、薬物チャンバ６８は、鼻腔内投薬形態を収容する。ノズル６６は、薬物チャンバ６８と連通している。拡散器７０、薬物チャンバ６８、およびノズル６６は、アクチュエータ本体６０に隣接する薬物カプセル６９内に配置される。アクチュエータ本体６０は、照準ガイドを許容またはそれに適応するように形成される。照準ガイドは、鼻腔照準ガイド６４、中隔照準ガイド７４、上唇照準ガイド７６、および視覚インジケータ７１のうちの１つ、複数、または全てを含む。

一態様において、鼻腔照準ガイド６４は、アクチュエータ本体６０上に提供される。鼻腔照準ガイド６４は、ユーザの鼻に適応するように機能する。別の態様において、鼻腔照準ガイド６４は、ユーザの嗅覚領域にノズル６６を照準するように機能する。

別の態様において、中隔照準ガイド７４は、アクチュエータ本体６０上に提供される。一態様において、中隔照準ガイド７４は、ユーザの中隔への接触に適応するように機能する。

さらに別の態様において、上唇照準ガイド７６は、アクチュエータ本体６０上に提供される。上唇照準ガイド７６は、ユーザの上唇への接触に適応するように機能する。一態様において、視覚インジケータ７１は、カプセル７０のユーザの鼻腔の中への挿入長さまたは量をユーザに知らせるために提供される。一態様において、視覚インジケータ７１は、規定の量または長さだけユーザの鼻腔の中へ挿入される。

図６では、デバイスの別の実施形態が示される。筐体本体８０は、加圧推進剤容器９４と、放出弁アセンブリ９１と、接続チャネル９２とを格納する。加圧推進剤容器９４は、液体推進剤を収容し、放出弁アセンブリ９１を有する。接続チャネル９２は、放出弁アセンブリ９１および拡散器８４と連通している。拡散器８４は、薬物チャンバ８２と連通している。一態様において、薬物チャンバ８２は、鼻腔内投与量を収容する。ノズル７８は、薬物チャンバ８２と連通している。

一態様では、ガイド機能が提供される。ガイド機能は、ガイドポスト８６を含む。ガイドポスト８６は、ガイドポストアーム８８に隣接する。ガイドポストアーム８８は、回転アーム９０と一体化している。回転アーム９０は、右利きまたは左利きのユーザに適応するように、筐体本体８０に固定され得るか、または回転可能に接続され得る。ガイドポスト８６は、ユーザの相対する鼻孔に進入させることによって、および投与角度を制限することによって、ユーザの鼻腔内でのノズル７８の照準を誘導する。一態様において、ガイドポストアーム８８および回転アーム９０は、プラスチックで構成される。さらに別の態様において、ガイドポストアームおよび回転アームは、構造用発泡体で構成される。

図７では、デバイスの別の実施形態が示される。筐体本体９８は、配置を補助し、示される種々の構成要素の構造体を格納するために提供される。加圧推進剤容器１０８は、推進剤を収容し、放出弁アセンブリ１０７を有する。接続チャネル１０４は、放出弁アセンブリ１０７と拡散器１０２との間に配置される。拡散器１０２は、薬物チャンバ１００内に配置され、それによって、薬物収容鼻腔内投薬形態がチャンバ１００内に配置される。ノズル９６は、チャンバ１００上に配置される。

図８では、薬物チャンバ１１８に追加することができる経鼻ガイド１１２が示される。ガイドは、ノズル１１６またはノズルオリフィス１１４を塞がず、鼻腔内でのデバイスの配置／挿入を所望の投与角度に限定する役割を果たす。

図９は、拡散器１２２の一実施形態、およびその薬物チャンバ１３０との関係を示す。推進剤は、拡散器１２２と接触する。拡散器１２２は、液体推進剤をガス状推進剤に変換する。一態様において、拡散器は、液体推進剤の大部分をガス状推進剤に変換する。別の態様において、拡散器は、液体推進剤の一部をガス状推進剤に変換する。さらに別の態様において、拡散器は、液体推進剤の全てをガス状推進剤に変換する。一態様において、拡散器１２２は、円筒形状である。さらに別の態様において、拡散器１２２は、化合物チャンバ１３０と適合している形状である。

拡散器１２２は、多孔質である。孔は、サイズおよび形状が均一であり得る。別の態様において、拡散器１２２の孔は、サイズおよび形状が不均一である。さらに他の態様において、拡散器１２２は、均一に多孔質である。さらに他の態様において、拡散器１２２は、不均一に多孔質である。図９で示されるように、拡散器１２２は、円筒形状であり、かつ均一に多孔質であり、それによって、ガスが孔を通過し得るが、この孔は、製剤１２４を通さない。次いで、ガス状推進剤が製剤１２４に接触し、ノズル１２８を通してデバイスの外に製剤１２４を推進する。

図１０は、拡散器１３４の別の実施形態、およびその薬物チャンバ１３８との関係を示す。推進剤は、拡散器１３４と接触し、ノズル１４６を通して製剤１４２を推進する。拡散器１３４から出射するガス状推進剤の一部分は、製剤１４２のエアロゾル化を補助する拡散器拡張部１４０を通して推進される。図１０で示されるように、拡散器１３４は、拡散器延長部１４０を介して不均一に多孔質である。

図１１は、拡散器１５０の別の実施形態、およびその薬物チャンバ１５４との関係を示す。推進剤は、拡散器１５０と接触する。拡散器１５０は、延長した形状または細長い形状である。一態様において、拡散器１５０は、延長した円筒形状である。延長した円筒形状の機能は、薬物チャンバ１５４の中の拡散器１５０の面積を増加させ、その中に収容されている任意の製剤１５６と接触させることである。ガス状推進剤の一部分は、製剤１５６に接触し、ノズル１６０の中へ製剤１５６を推進する。ガス状推進剤の別の部分は、延長した形状または細長い形状を通過し、製剤１５６のエアロゾル化を補助する。図１１で示されるように、拡散器１５０は、円筒形状であり、かつ均一に多孔質であり、それによって、ガスが孔を通過し得るが、この孔は、製剤１５６を通さない。

図１２は、拡散器１６４の別の実施形態、およびその薬物チャンバ１６６との関係を示す。推進剤は、拡散器１６４に接触する。拡散器１６４は、それぞれが先端部に遠位穴を有する複数の円錐先端部を有し、それによって、該先端部は、主に、製剤１６８の中をガス状推進剤が流れることを可能にする。推進剤は、製剤１６８に接触し、ノズル１７２を通して製剤を推進する。

図１３は、拡散器の別の実施形態、およびその薬物チャンバ１７８との関係を示す。推進剤は、拡散器部材１７６に接触する。拡散器部材１７６は、それぞれが先端部に遠位穴を有する複数の円錐先端部を有し、それによって、該先端部は、主に、製剤１８０の中をガス状推進剤が流れることを可能にする。拡散管１８２は、推進剤混合物が、製剤１８０を迂回して空隙１８４の中へ入ることを可能にする。拡散器部材１７６から出射するガス状推進剤は、製剤１８０に接触し、それを空隙１８４の中へ、そしてノズル１８６を通して推進する。

拡散管１８２は、デバイスの使用と同時に呼吸が起こることを許容する。ユーザがデバイスを使用するときに、拡散管１８２は、ユーザによる吸入が、薬物チャンバ１７８の中に収容されている製剤１８０の吸入を回避することを可能にする。さらに、拡散管１８２は、推進剤が薬物チャンバ１７８の中の製剤１８０と接触したときに、推進剤が製剤１８０をエアロゾル化するのを可能にする。製剤１８０は、エアロゾル化されてデバイスから出射する。拡散管１８２のない別の態様において、製剤１８０は、液体もしくは部分エアロゾル、またはそれらの組み合わせとしてノズルから出射する。一態様では、フリットまたは複数のフリット（図示せず）が、逆止弁として作用するように、拡散管１８２および／または拡散部材１７６と連通している。

図１４は、拡散器１９０の別の実施形態、およびその薬物チャンバ１９４との関係を示す。推進剤は、均一に多孔質である拡散器１９０であって、それによって、ガスが孔を通過し得るが、この孔は、製剤を通さない、拡散器１９０に接触する。拡散管１９６は、推進剤混合物が、製剤１９２を迂回して空隙１９７の中へ入ることを可能にする。拡散器１９０から出射するガス状推進剤は、製剤薬物１９２に接触し、それを空隙１９７の中へ、そしてノズル１９８を通して推進する。

拡散管１９６は、デバイスの使用と同時に呼吸が起こることを許容する。ユーザがデバイスを使用するときに、拡散管１９６は、ユーザによる吸入が、薬物チャンバ１９４の中に収容されている製剤１９２の吸入を回避することを可能にする。さらに、拡散管１９６は、推進剤が薬物チャンバ１９４の中の製剤１９２と接触したときに、推進剤が製剤１９２をエアロゾル化するのを可能にする。製剤１９２は、エアロゾル化されてデバイスから出射する。拡散管１９６のない別の態様において、製剤１９２は、液体もしくは部分エアロゾル、またはそれらの組み合わせとしてノズル１９８から出射する。一態様では、フリットまたは複数のフリット（図示せず）が、逆止弁として作用するように、拡散管１９６と連通している。

図１５は、デバイスの別の実施形態を示す。手動圧力アクチュエータは、ユーザが、予充填した加圧キャニスタまたはＨＦＡキャニスタを必要とせずに、デバイスを管理することを可能にする。このデバイスは、ピストン２００を有し、該ピストンは、空気圧縮チャンバ２０２の中へ押し下げられ、その結果、ある量の圧縮空気が空気圧縮チャンバ２０２内に保持される。したがって、閉じ込められた空気は、周囲圧力から周囲空気圧力の数倍まで上昇する。一態様において、手動圧力アクチュエータは、シリンジまたはシレットである。デバイスは、高圧位置でピストンを保持するために挿入される、係止ピン２０４を収容する。加えて、デバイスは、トリガー弁２０６を収容する。一態様において、トリガー弁２０６は、ストップコック弁に類似する。トリガー弁２０６および化合物保持チャンバ２１０と連通している、拡散器２０８がある。化合物は、ノズル２１２と連通している化合物保持チャンバ２１０の中に配置される。デバイスが高圧状態である間、トリガー弁２０６は、負荷位置にあり、この位置は、空気圧縮チャンバ２０２の中の高圧空気を遮断する。ユーザによってトリガー弁２０６が開口位置に移動させられると、空気圧縮チャンバ２０２の中の圧縮空気が、拡散器を通って、化合物保持チャンバの中へ進行し、そこで化合物と混合する。次いで、圧縮空気および化合物の混合物が、正の速度でノズル２１２を通ってデバイスから出射する。

図１６Ａは、動物またはヒトの鼻腔の中へ化合物を送達するのに好適であるデバイスの別の実施形態を示す。加圧推進剤容器２１４は、拡散器２１６と連通している。拡散器２１６は、筐体本体２１８の内部空間および化合物チャンバ２２０と連通している。筐体本体２１８の内部空間は、ノズル２２２と連通している。図１６Ｂは、図１６Ａの破線での断面図である。図１６Ｂは、化合物チャンバ２２０がフランジ２２４によって筐体本体２１８に接続されていることを示す。推進剤は、拡散器２１６によって拡散され、フランジ２２４は、拡散された推進剤が、化合物チャンバ２２０を通って、さらに化合物チャンバ２２０の周囲を進行することの双方を可能にする。加圧推進剤容器２１４を、ある量の推進剤を放出するように作動させると、推進剤は、拡散器２１６を通って進行する。拡散器は、筐体本体２１８の内部空間の中へ、および化合物チャンバ２２０の中へ推進剤を分散させ、そこで推進剤が化合物と混合する。推進剤はまた、化合物チャンバ２２０の外側も進行し、次いで、化合物チャンバ２２０から出射する化合物と混合する。次いで、医薬化合物および推進剤の混合物が、ノズル２２２から出射する。ユーザがデバイスを使用するときに、化合物チャンバ２２０と筐体２１８との関係は、ユーザによる吸入が、化合物チャンバ２２０の中に収容されている製剤の吸入を回避することを可能にする。

デバイスは、小児用または大人用であり得る。当業者は、小児用または大人用に適応するデバイスの修正を構想することができる。

別の実施形態において、デバイスは、舌、口、皮膚、または結膜の粘膜または上皮を通して化合物を送達する。別の実施形態において、本方法は、対象の舌上または舌に、皮膚上または皮膚に、または粘膜上または粘膜に化合物の組成物を投与することを含む。

さらに別の実施形態において、デバイスは、鼻腔の鼻甲介領域に化合物を送達する。一態様において、デバイスは、主に、鼻腔の鼻甲介領域に化合物を送達する。

さらなる実施形態において、デバイスは、治療、予防、または緩和ケアに使用され得る。デバイスは、研究または産業目的で使用され得る。デバイスは、拡散器と連通している推進剤によって推進された化合物を分散させるために使用することができる。例えば、デバイスは、農業用化合物を分与するために、農業で使用され得る。

オキシムの鼻腔内配合物が提供される。加えて、嗅覚領域へのオキシムの鼻腔内投与の方法も説明される。

オキシムは、化学戦争用神経ガス（例えば、サリン、タブン、ソマン、ロシアＶＸ等）または殺虫剤（例えばジイソプロピルフルオロフォスフェート）等の、有機リン酸エステル（ＯＰ）化合物への曝露の予防、治療、および緩和ケアのために、中枢神経系（ＣＮＳ）に送達することができる。オキシムは、従来、例えば静注で送達されていた。嗅覚領域へのオキシムの鼻腔内投与は、ＢＢＢを越えての輸送を可能にする。

有機リン化合物を含有する神経ガスは、陸、海、空、および宇宙の戦場環境に晒され得る兵士にとって多大なる脅威である。一般市民も、テロ攻撃に対する最初の対応者が直面するように、市販の殺虫剤の使用中に、神経ガスと関連する健康リスクに直面する。神経ガス曝露に対する現在の治療計画は、コリン作動性再賦活薬（プラリドキシム、２−ＰＡＭ）、ムスカリン受容体拮抗薬（アトロピン）、および抗痙攣薬（ジアゼパム）の使用を含む。２−ＰＡＭおよびアトロピンは、複数の注射形式（例えば、静注またはＩＭ自動注入装置）で利用可能であるが、注射は、戦場においては、防護服を取り除く必要がある、および自動注入装置の使用に関する正しい訓練を受ける必要がある等の、深刻かつ実際的な課題を提示する。さらに、ＭＭＢ４およびＨＩ６等のより新しいオキシムは、現在の自動注入装置の形式で製剤化することが困難である。戦場および緊急事態において対象の中枢神経系（ＣＮＳ）の中に浸透することができる、オキシム等の抗神経ガス薬剤を分散させることができる、実用的で、より効率的で、かつ迅速な開始システムに対する大きい必要性がある。

血液脳関門を越えて、オキシムを、それを必要とする対象に送達するための方法は、対象にオキシムの治療上有効な投与量を投与することを含み、該投与量は、鼻腔の上部嗅覚領域に送達される。

本方法の一態様において、ユーザに投与されるオキシムの治療上有効量は、約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇの範囲内である。

本方法の別の態様において、ユーザに投与されるオキシムの治療上有効量は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇの範囲内である。

本方法のさらに別の態様において、ユーザに投与されるオキシムの治療上有効量は、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１ｍｇ／ｋｇの範囲内である。一態様において、ｍｇ／ｋｇは、体重１ｋｇあたりの化合物のｍｇである。別の態様において、投与量は、重量と無関係な均一の投与量である。

嗅覚領域へのオキシムの鼻腔内送達の方法を行うことは、ユーザの鼻腔に挿入するための本明細書で説明されるデバイスを提供することを含む。デバイスは、ユーザの鼻腔に挿入される。オキシムの少なくとも１つの治療上有効用量は、デバイスを介して送達される。オキシムの少なくとも１つの治療上有効用量は、嗅覚領域に送達される。嗅覚領域へのオキシムの送達は、ＢＢＢを越えてのオキシムの送達を可能にする。

２−ＰＡＭ（２−ピリジンアルドキシムメチルクロリド）、ＭＭＢ４、ＨＩ６、ＴＭＢ４、Ｈｌｏ７等が挙げられるが、これらに限定されない、オキシム類は、現在、ＯＰ曝露を治療するために使用されているが、血液脳関門を透過し難い。したがって、オキシム類は、それらの現在の投与の形態では、これらの化合物によって生じるＣＮＳの損傷を殆ど治療または防止しない。

本方法について本明細書で説明されるデバイスを使用することによって、オキシム等の化合物は、自己投与するか、戦友または民間人、すなわち、事前の医学的訓練を受けた、または受けていないユーザによって投与することができる。デバイスは、ユーザによる特定の呼吸パターンを必要とすることなく化合物を送達し、意識を失ったユーザに投与することができる。

鼻腔からＣＮＳへ直接分散させた脳の中の薬物の量を決定するために、オキシムを使用して、脳への直接輸送割合（ＤＴＰ％）を算出した。一実施形態において、ＤＴＰは、６２．６±９．６％であった。一態様において、ＤＴＰは、６４．２％よりも大きかった。別の態様において、ＤＴＰは、少なくとも６４．３％であった。別の態様において、ＤＴＰは、少なくとも５３％であった。別の態様において、ＤＴＰは、５３％よりも大きかった。別の態様において、ＤＴＰは、５５％よりも大きかった。別の態様において、ＤＴＰは、両端を含む、少なくとも約５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９９％、または１００％であった。別の態様において、ＤＴＰは、両端を含む、少なくとも約４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９９％、または１００％であった。

デバイスは、嗅覚領域上に化合物を沈着させる。一実施形態において、化合物の沈着割合は、少なくとも６４．２％である。一態様において、化合物の沈着割合は、６４．２％よりも大きかった。別の態様において、化合物の沈着割合は、少なくとも６４．３％であった。別の態様において、化合物の沈着割合は、５０％よりも大きかった。別の態様において、化合物の沈着割合は、５５％よりも大きかった。別の態様において、化合物の沈着割合は、両端を含む、少なくとも約５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９９％、または１００％であった。別の態様において、化合物の沈着割合は、両端を含む、少なくとも約４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９９％、または１００％であった。

説明されるデバイスによって送達することができる化合物としては、感染症、炎症性疾患、および腫瘍を緩和、予防、または治療するためのものが挙げられるが、これらに限定されない。デバイスによって送達することができる化合物としては、パーキンソン病、アルツハイマー病、鬱病、脳卒中、癲癇、自閉症、リソソーム貯蔵障害、脆弱Ｘ症候群、運動失調、インスリン欠乏、および失明を緩和、予防、または治療するためのものが挙げられるが、これらに限定されない。送達することができる化合物としては、デフェロキサミン（ＤＦＯ）、グルカゴン様ペプチド−１拮抗薬、セファレキシン、ミダゾラム、モルヒネ、インスリン様成長因子−１、神経成長因子、インスリン、オキシム、ＦＤＬおよびＦＬＴが挙げられるがこれらに限定されない撮像剤、ＧＤＰ−５、ならびにインターロイキン（すなわち、ＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−３、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−８、ＩＬ−９、およびＩＬ−１０）、インターフェロン、および腫瘍壊死因子（すなわち、ＴＮＦ−αおよびＴＮＦ−β）が挙げられるがこれらに限定されないサイトカインが挙げられるが、これらに限定されない。

本発明は、以下の実施例においてさらに説明されるが、本発明の範囲を限定することを意図しない。

実施例

オキシム薬物（２−ＰＡＭ）を、デバイス（例えば、加圧嗅覚器官送達（Ｐｕｒｅｓｓｕｒｉｚｅｄ Ｏｌｆａｃｔｏｒｙ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ（ＰＯＤ））デバイス）で、ラットの嗅覚経鼻領域に投与した。薬物投与後、２−ＰＡＭの脳内濃度および血漿中濃度を特定の時間点で測定した。２−ＰＡＭの送達が可能なデバイスは、静注と比較して、より高い脳曝露、およびより低い血漿曝露をもたらした。

動物の使用。ラットは、沈着、耐容性、および分散実験に使用した。成熟したオスのＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（２００〜３００ｇ、Ｈａｒｌａｎ，Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ，ＩＮ）を、食糧および水を随意に提供しながら、１２時間の明／暗サイクルで飼育した。動物は、組織ガイドラインに従って飼育し、全ての実験は、Ｐａｃｉｆｉｃ Ｎｏｒｔｈｗｅｓｔ Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎａｌ Ａｎｉｍａｌ Ｃａｒｅ ａｎｄ Ｕｓｅ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅによる承認番号１２６１０の承認プロトコルによって行った。

統計的分析。２つの値を比較した殆どの場合で、ｔ検定を使用した。粉末２−ＰＡＭのＰＯＤ配合物を水性２−ＰＡＭのＰＯＤ配合物および静注２−ＰＡＭと比較する等の、２つを超える群を比較するときには、ボンフェローニ事後試験とともに双方向分散分析を使用した。各時間点で、異なる動物に由来するＡＵＣ血漿値および脳値を比較するときには、Ｗｅｓｔｉｎら，２００６で説明される方法を使用した。全ての場合において、統計的有意性は、ｐ＜０．０５と定義した。

２−ＰＡＭの水性配合物は、２−ＰＡＭを脱イオン水中に溶解することによって作製した。２−ＰＡＭは、１０ｍｇ／ｍｌ、１００ｍｇ／ｍｌ、２５０ｍｇ／ｍｌ、および５００ｍｇ／ｍｌで、５００μｌの水中に溶解し、周囲温度（２５℃）で、閉鎖型のマイクロ遠心分離管の中に置いておいた。これらの水性配合物は、次いで、任意の曇りまたは沈殿物について、１時間後、２４時間後、および４８時間後に目視で観察した。

２−ＰＡＭの遊離薬物をマイクロ遠心分離管の中に配置し、該薬物を電動乳棒（Ｋｏｎｔｅｓ，Ｖｉｎｅｌａｎｄ，ＮＪ）で挽くことによって、２−ＰＡＭの乾燥粉末製剤を調製した。次いで、粉末製剤の均一性を確認するために、２−ＰＡＭの粉末を顕微鏡で観察した。この２−ＰＡＭを乳棒で挽いて、直径が１００μｍを超えるいかなる２−ＰＡＭの凝集もないことを確実にした。そのようなより大きい凝集物は、ラットの実験で使用される直径８１０μｍのＰＯＤノズルを詰まらせる可能性がある。

ラット用途のＰＯＤ経鼻エアロゾルデバイスの構造は、図１７で図示される。２５μｌのヒドロフルオロアルカン２２７を分与する定量吸入器（ＭＤＩ）缶が、プラスチックアクチュエータに取り付けられる。アクチュエータは、５０μｍ孔のサイズを有するポリテトラフルオロエチレンフリットと気体連通している。フリットは、エアロゾル化した流れを生じさせるためにＰＯＤの本体内部に配置される、用量保持シリンダと連通している。作動させると、ＨＦＡ推進剤がフリット材料を通過することによってガスに変換され、次いで、それを用量と混合し、推進剤と用量との混合物が２３ゲージのステンレス鋼管ノズルから出射する。このノズルは、フッ素化エチレンプロピレンの裏打ちで覆われ、この裏打ちは、使用中にノズルによって経鼻上皮が損傷を受けることから保護するために、金属先端部の外側を覆って配置される。ラット用途のＰＯＤデバイスの構造は、功を奏し、デバイスの中にいかなる測定可能な残留薬物も残さずに、粉末２−ＰＡＭ配合物を一貫して送達した。

ラットにおけるいずれのポッドデバイスの基本操作も、以下の通りとした。動物を、２分間５％のイソフルランで麻酔して、一貫した投与を可能にした。ラットを、イソフルランチャンバから取り出し、仰臥位に配置した。デバイスの中へ用量を充填し、ノズルを、慎重にラットの鼻腔の中へ８．０ｍｍ入れて、篩板の方向に向けた。次に、ＭＤＩ缶を押圧して、用量をラット鼻腔の中へ放出させた。加えて、正しい用量がデバイスの中へ充填され、かつ全用量がラットの鼻腔の中へ放出されたことを確実にするために、乾燥粉末用量チャンバを、用量を充填する前、用量を用量充填チャンバの中に配置した後、および発射した後に、０．１ｍｇの感度のスケール（Ｍｅｔｔｌｅｒ Ｔｏｌｅｄｏ，Ｃｏｌｕｍｂｕｓ，ＯＨ）で計量した。

ラットにおける鼻腔沈着を試験するために、２−ＰＡＭ配合物を０．１％のクーマシー青色染料とともに作製した。クーマシー青色染料を伴う２−ＰＡＭの２．５ｍｇ用量の単回用量を、上で説明したような乾燥粉末ＰＯＤデバイスを使用して、動物に注入した。投与が完了した直後（５分未満）に、動物に２５０ｍｇ／ｋｇのペントバルビタールを過剰投与した。次いで、中隔で鼻腔を２等分し、中隔を取り出し、そして、染料の局地化について組織を調査した。加えて、気管および食道を、口腔の後部から肺まで切開して、ＰＯＤスプレーがいくらかの２−ＰＡＭを鼻腔を越えて沈着させたかどうかを判定した。この沈着研究は、Ｎ＝４匹のラットで行った。沈着試験の代表的な結果は、図１８で示される。図１８では、上部パネルにおいて、ラットの鼻腔の嗅覚領域を白い円で囲んだ。暗色の染料が、主にこの嗅覚領域内で沈着していることが分かる。

高感度ＬＣ／ＭＳ法は、ラットの血漿および脳の双方における、ＰＯＤ投与された２−ＰＡＭの分散を判定するために確立された。内部標準の役割を果たすように、固定量（２０μｌ）のヨウ化２−クロロ−１−メチルピリジニウムｄ６（Ｃｅｒｉｌｌｉａｎｔ，Ｐａｌｏ Ａｌｔｏ，ＣＡ）を各組織試料および血漿試料に加えた。組織試料は、３ｍｌの水中で均質化した。タンパク質沈殿を生じさせるために、６０μｌのアセトニトリルを試料に加えた。試料は、１０分間１０００ｇで遠心分離した。定量化には、自動試料採取器を有するＡｇｉｌｅｎｔ ＨＰＬＣ／ＭＳシリーズ１１００シリーズＢ（Ａｇｉｌｅｎｔ，Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．，Ｓａｎｔａ Ｃｌａｒａ，ＣＡ）を使用した。注射量は、５μｌであった。モルヒネ試料は、０．３ｍｌ／分の流量で、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ ４ｕ ＰｏｌａｒＲＰ ８０Ａ（Ａｇｉｌｅｎｔ，Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．，Ｓａｎｔａ Ｃｌａｒａ，ＣＡ）上を通過させた。

試料について説明される同じ方法に従って、分析当日に検量線を作成した。各検量線は、線形回帰Ｒ２＞０．９９の係数を有する線形であった。加えて、分析的アッセイの日々の一貫性を確実にするために、既知の量の薬物を有する２つの品質管理試料を分析当日に処理した。

このＬＣ／ＭＳ法は、成功を収め、組織試料および脳試料の再現可能な定量化をもたらした。２−ＰＡＭの検出可能なピークは、殆どの場合において、背景よりも大幅に高かった。この検出法の感度は、血漿において０．０５μｇ／ｍｌ、脳組織において１．０ｎｇであった。この方法は、霊長類に関する将来の研究において、または臨床研究において使用することができる。

組織内分布実験では、動物を、２分間、５％のイソフルランで麻酔した。次いで、動物を、イソフルラン誘導ボックスから取り出し、仰臥位に配置した。次いで、動物に、ＰＯＤデバイス（単回１０μｌ用量中２．５ｍｇ）によって、または静注（５００μｌ中２．５ｍｇ）を介して注入した。注入してから５分後に犠牲にした動物は、それらを犠牲にするまで２％のイソフルラン麻酔の状態を維持した。残りの時間点で犠牲にした動物は、イソフルラン麻酔から覚醒させ、飼育場所に戻した。犠牲にする時間の３分前に、動物を再度５％のイソフルランに曝露し、次いで、Ｂｅｕｔｈａｎａｓｉａ−Ｄ（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ Ａｎｉｍａｌ Ｈｅａｌｔｈ Ｃｏｒｐ，Ｎｏｒｔｈ Ｃｈｉｃａｇｏ，ＩＬ）を迅速に過剰注入した。静注２−ＰＡＭおよび２−ＰＡＭの水性ＰＯＤ配合物を使用して、５、１５、３０、６０、および１２０分後に動物を犠牲にした（Ｎ＝６）。乾燥粉末２−ＰＡＭのＰＯＤ配合物を注入した動物を、５分後および１５分後に犠牲にした（Ｎ＝６）。

動物は、死亡直後に断首した。脈線から血液を採集し、１０μｌの４０ｍＭのＥＤＴＡを伴うマイクロ遠心分離管の中に配置した。１０分間６，０００ｇで遠心分離することによって、血液から血漿を分離した。次いで、血漿を、上で説明したＬＣ／ＭＳ法で２−ＰＡＭ濃度を分析するまで冷凍した。頭蓋底および頭頂骨を、頭部から迅速に取り除いた。脳は、犠牲の２分以内に取り出した。脳は、マイクロ遠心分離管の中に配置し、ＬＣ／ＭＳで２−ＰＡＭ濃度について分析するまで冷凍した。

鼻腔からＣＮＳに直接分散した脳内の薬物の量を決定するために、脳に対する直接輸送割合（ＤＴＰ％）を算出した。ＤＴＰ％は、全身分散によって説明することができない脳内の薬物の量を推定するために使用される。定義されるＤＴＰは、以下のように算出した。

ＰＯＤによる２−ＰＡＭ水性配合物の投与は、等価的な静注注入と比較して、より小さい全身曝露およびより大きいＣＮＳ曝露をもたらした。静注注入は、５分後に最高点を伴う標準的な血漿曲線をもたらした（図１９）。ＰＯＤ投与した２−ＰＡＭは、静注の値よりも低い血漿濃度をもたらしたが、これは、２−ＰＡＭが鼻呼吸上皮を越えて血流の中へ吸収されることが制限されることを考えると、予想されなかった。総血漿ＡＵＣは、静注投与と比較して、ＰＯＤ投与後に大幅に低かった。

血漿値とは対照的に、ＰＯＤ投与後の２−ＰＡＭの脳内濃度は、５分後および１２０分後の双方で、静注投与後のものよりも大幅に高かった（図２０）。加えて、総脳内濃度ＡＵＣは、静注のものと比較して、ＰＯＤ投与後に大幅に高かった。神経ガス曝露の治療としての２−ＰＡＭの適用について興味深いのは、静注投与のものと比較して、ＰＯＤ２−ＰＡＭが投与の５分後に、３．５倍の脳内濃度をもたらしたという事実である。

脳対血漿の比率は、静注のものと比較して、３０分後を除くあらゆる時間点で、ＰＯＤ２−ＰＡＭ後に大幅に高かった（表１）。これらの増加した比率は、薬物の一部分が、血液脳関門を効果的に迂回して、鼻腔から脳に直接送達されたという事実を示している。直接輸送割合（％ＤＴＰ）を算出したところ、この比率が８０．９％であることが分かった。この％ＤＴＰは、主に、ＰＯＤ２−ＰＡＭ投与の５分後に、大きい脳値が見つかったことによって説明することができる。表２は、脳対血漿濃度の比率を示す。３０分後を除く各時間点で、ＰＯＤ投与は、大幅に大きい脳対血漿の割合をもたらし、５分後には、脳対血漿の割合が１５．２５倍に増加した。

ＰＯＤデバイスを介して投与された２−ＰＡＭ粉末製剤は、脳においてさらにより大きい２−ＰＡＭ濃度をもたらした（表２）。粉末２−ＰＡＭＰＯＤの研究は、水性配合物よりも限定されたが、投与の５分後および１５分後に、粉末製剤は、水性２−ＰＡＭＰＯＤと比較して、血液レベルは同程度であったが、脳内濃度は大幅に高い結果となった。

表２は、ＰＯＤを介して投与した２−ＰＡＭの粉末製剤の分散を示す。ＰＯＤの粉末製剤は、ＰＯＤの液体配合物と大幅に異ならない、５分後および１５分後の血漿値をもたらした。しかしながら、粉末製剤のＰＯＤ投与後の２−ＰＡＭ濃度は、水性のＰＯＤ２−ＰＡＭまたは静注２−ＰＡＭのいずれかよりも大幅に大きかった。^＊＝ｐ＜０．０５。

薬物動態学的および分散実験は、神経ガス曝露に対する治療としてのＰＯＤ投与した２−ＰＡＭの可能性を支持するデータをもたらした。水性配合物および粉末配合物のＰＯＤ投与は、投与の最初の５分以内で、高い脳曝露をもたらした。

実施例２で使用したデバイスは、図３で説明される。この例におけるデバイスは、加圧嗅覚器官送達（ＰＯＤ）デバイスを指す。デバイスから鼻腔の嗅覚領域に送達されている化合物の量を決定するために、ヒトの鼻腔モデルの主要な領域内で沈着する用量の割合を決定するための方法を開発した。この方法は、画像分析による定量化に依存し、上部嗅覚領域を含む、鼻腔モデル全体を説明する５つの特定の領域内の沈着を検出し、定量化することができる。

材料：ヒトの鼻腔モデルを、透明で熱成形可能なプラスチックシートで構築した。（図２１）。このモデルは、薄肉で、実験用量で使用される指示染料の蛍光を励起することを可能にする青色光源を透過する。このヒトの鼻腔モデルは、複数の対象のＭＲＩスキャンによって生成したコンピュータモデルに基づいている（Ｌｉｕ，Ｊ Ａｐｐｌ Ｐｈｙｓｉｏｌ，２００９ Ｍａｒ；１０６（３）：７８４−９５）。したがって、モデルは、「平均的な」ヒトの鼻腔を表す。

標的化および作動中に、鼻腔モデルを位置決めし、ＰＯＤデバイスの照準を定めるためのステージを設計し、構築した。このステージは、水平および垂直双方の広範囲の照準角度を可能にするための動作において十分に柔軟なものであった。鼻腔に対して種々の角度にデバイスを照準することによって、デバイス投与の頑健性を試験することができた。

単に市販の手の消毒液溶液である模倣粘液の非常に薄い層で内側を被覆することによって、薄壁で透明な鼻腔モデルを準備した。次いで、準備したモデルを、その特定の実験点に対するブランク基準として、特注のトランスイルミネータ／写真ボックスの中で撮影した。次いで、モデルを、０．１ｍｇ／ｍｌのフルオレセイン／水の用量を充填したＰＯＤデバイスとともに、ステージ上に載置した。ＰＯＤを作動させた直後に、モデルをステージから取り外し、用量が移動することを防止するために水平に保持した。できる限り早く、注入したモデルをトランスイルミネータ／写真ボックスの中に配置し、撮影した。次いで、別の試験の準備をするために、モデルを水道水の流れの下で洗浄し、振盪または強制空気によって乾燥した。次いで、モデル内の沈着を明らかにするために、下で説明するように２つのカメラ画像をデジタル的に分析した。

得られたブランクおよび実験画像のデータ処理は、ＩｍａｇｅＪソフトウェアによって行った。ＩｍａｇｅＪが、画像を繰り返し比較し、バックグラウンド減算を正確に行うために、モデルをトランスイルミネータ／写真ボックス内に同じ位置合わせで慎重に保持した状態で、デジタル写真を撮影した。ＩｍａｇｅＪは、３つの主要な機能を行う。１）画像は、ＲＧＢチャネルスプリッタによって色処理される。この機能は、画像から赤色信号および青色信号を除去し、主に、用量の中のフルオレセインからの蛍光信号によって発生した信号を残す。

ＩｍａｇｅＪ ＲＯＩマネージャは、関心の５つの領域、すなわち、各デバイス投与に関して定量的に分析した嗅覚器官、鼻甲介、食道、鼻腔底、および前庭を画定することを可能にする。この領域は、図２０示される線によって画定され、これらの領域は、フルオレセインの信号強度に基づいて定量化することができるピクセル数で、特定の領域を含む。図２２はまた、ＰＯＤ投与後の標準的なスプレーパターンも示す。ポッドデバイスによってモデルに投与されるフルオレセインは、暗色のバックグラウンド上の光強度として見出すことができる。図２０から、投与された用量の大部分が、ヒトの鼻腔モデルの嗅覚領域内にあることが分かる。これらの写真内の各ピクセルは０〜２５５の値を有することができる。ＩｍａｇｅＪの測定機能は、各画定された関心領域にわたって平均ピクセル値を計算する。したがって、特定の関心領域内で記録された全ての信号は、測定されたピクセル数による平均ピクセル値の積である。さらに興味深いのは、報告された最大値である。写真は、２５６レベルを超える信号を記録することができないので、そのカラムにおいて２５５の値を受け取った場合に、そのアッセイが有効でないと結論付けるが、その理由は、実際の信号を測定できる場合に２５５を大幅に超えるかどうかを確信することができないからである。そのような状況は、信号が事実上切り取られるので、そのＲＯＩの中の信号を過小に報告するという影響を有する。このために、カメラの露出設定は、記録された信号が本方法の感度範囲内であり、それでも、本方法の最大感度も可能にすることを確実にするために極めて重要である。

加えて、発明者らの計算は、ブランク記録から得られた値の減算を伴った。その理由は、いくらかの迷光漏れがあり、したがって、常時、モデルおよび模造粘液に関係するバックグラウンド蛍光の可能性があるからである。これらの要素は、適用の際に正確ではないので、毎回バックグラウンド写真を記録し、各データ点について減算を行う。この方法は、経鼻モデルの２つ以上の領域への部分的な沈着を提供するという利点を提供する。また、定量結果の明白な定性写真／映像による裏付けを提供する。

沈着研究の結果は、表３で示される。２つの異なるＰＯＤデバイスを使用し、先端部＃１および先端部＃２と称した。各先端部は、中隔に対して０度の水平角度、または中隔に向かって水平に５度のいずれかで、鼻腔モデルの中へＮ＝３回投与した。全てのＰＯＤ投与は、鼻腔底に対して５５度の垂直角度で投与した。

複数の市販の経鼻スプレー製品に対する、ＭＤＩドライバを有する複数のノズル／用量チャンバ構成を比較するために、衝突力試験を用いた。衝突力試験は、用量送達の一貫性、用量の局在化、ならびに注入の快適さおよび安全性に重要である、プルーム特性を特徴付けるための理想的な方法である。この実施例で使用した実験構成の概略図は、図２３で示される。

衝突力測定は、サポートドライバソフトウェアによる１フィート（約３０．５ｃｍ）のＲＳ２３２（Ｍｅｔｔｌｅｒ Ｔｏｌｅｄｏ）−ＵＳＢケーブル（Ｇｉｇａｗａｒｅ）を介して、アップルＭａｃＢｏｏｋ Ｐｒｏ ２．２ＧＨｚ インテルＣｏｒｅ２Ｄｕｏプロセッサ、４ＧＢ ６６７ＭＨｚ ＤＤＲ２ ＳＤＲＡＭに連結した、Ｍｅｔｔｅｒ Ｔｏｌｅｄｏ ＸＳ６４で、データ出力を毎秒１０個に設定して行った。データ取得は、ＭａｃＢｏｏｋ Ｐｒｏ上のＭａｃ用Ｐａｒａｌｌｅｌｓ Ｄｅｓｋｔｏｐ５を使用したＷｉｎｄｏｗｓ（登録商標） Ｖｉｓｔａ仮想マシン環境において、Ｗｉｎｄｍｉｌｌ Ｌｏｇｇｅｒバージョン４．０７、リリース７（Ｗｉｎｄｍｉｌｌ Ｓｏｆｔｗａｒｅ Ｌｔｄ．）を使用して行った。Ｗｉｎｄｍｉｌｌ Ｌｏｇｇｅｒを介して収集したデータは、グラフィック処理および分析のために、Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ Ｅｘｃｅｌに直接インポートした。

測定を行うために、衝突力ステージを構築した。このステージには、試験する個々のデバイスのための特別仕様の保持具とともに、正確なレベルおよび距離を制御するための手段を含んだ。操作は、手動で行った。ＰＯＤまたは市販のデバイスは、１６．９グラムのアルミニウム皿（７４ｍｍ×８０ｍｍ）のちょうど中央に衝突するように配向した。各データショット間に、この皿の用量／細片を洗浄した。ノズル開口から皿までの距離は、最も高い衝突力を発生する距離が３ｃｍ〜６ｃｍの範囲内であるというＧｕｏら，２００９（Ｇｕｏ，Ｊ Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ．，２００９，Ａｕｇ；９８（８）：２７９９−８０６）の結論に従って、また、発明者らのヒトの鼻腔モデルにおける標的距離に従って、４ｃｍとした。指示通りに使用したときに、弁の作動を介して得られたＭＤＩによって生じた値は、各ショット間で大きな影響を受けなかった。確認された影響は、非常にゆっくりと作動させた場合の低い値だけであった。

この実施例では、次の３つの市販の経鼻スプレー製品を試験した。すなわち、Ｒｉｔｅ Ａｉｄ Ｐｕｍｐ Ｍｉｓｔ Ｎａｓａｌ ｒｅｌｉｅｆ、オキシメタゾリンＨＣＬ０．０５％、Ｎｅｉｌ Ｍｅｄ Ｎａｓｏ Ｇｅｌ Ｆｏｒ Ｄｒｙ Ｎｏｓｅｓ、生理食塩水ゲルスプレー、およびＲｉｔｅ Ａｉｄ Ｎｏ Ｄｒｉｐ Ｎａｓａｌ Ｓｐｒａｙ，ポンプ、オキシメタゾリン０．０５％、である。

この研究で使用したデバイスは、図３で示され、この実施例では、加圧嗅覚器官送達（ＰＯＤ）デバイスと称される。ＰＯＤノズルを、上で試験した市販のスプレーポンプと比較した。この実施例において、ＰＯＤデバイスは、５％のエタノール、ＨＦＡ１３４ａまたはＨＦＡ２２７のいずれかと混合したフルオレセインを充填したＭＤＩキャニスタを使用して、市販のスプレーと同じパラメータの下で試験した。ＭＤＩ弁は、５０μＬの固定量を送達するように設定した。

３つの市販のポンプ型の経鼻スプレーについて測定した衝突力は、概して０．８グラム未満のピーク力を発生することが分かった。これらの製品は、非常に広いスプレーパターンを発生すること、またはゼラチン状材料の遅い移動ストリームを特徴とする。これらの試験した製品によって発生した力は、３．０〜４．９グラムという、Ｇｕｏら，２００９によって提示された力よりも大幅に低かった。ＰＯＤデバイスは、より高い揮発性のＨＦＡ１３４ａを使用したときに、４グラムに近いピークを伴い、３グラム直下の平均を伴う、衝突力の測定値を発生した。この力は、代わりにＨＦＡ２２７を使用したときに、２グラム以下に低下した。いずれの場合も、ＰＯＤデバイスの衝突力はまた、Ｇｕｏら，２００９による市販のＭＤＩデバイスについて測定した衝突力の範囲内にも入り、６．５グラムの最大値を示した。

測定した衝突力は、使用したＨＦＡの種類、およびＭＤＩキャニスタによって分与されるＨＦＡの量に影響を受けることが分かった。また、用量チャンバおよびノズルの構成は、衝突力に影響を及ぼす。いかなる場合においても、Ｇｕｏらの論文で引用されている１つの市販品について測定された力よりも大きい力は測定されなかった。

この実施例では、加圧嗅覚器官送達（ＰＯＤ）デバイスと称されるデバイスを試験して、該デバイスが低温スプレーを放出するかどうかを判定した。この試験は、ＨＦＡＰＯＤによって生じた標的領域に関する表面温度変化の測定を伴った。この実施例で使用した実験構成の概略図は、図２４で示される。

ＰＯＤデバイスで推進剤として使用したヒドロフルオロアルカン（ＨＦＡ）は、液体として計量缶から放出される。ＨＦＡは、放出の直後に気化し、膨張して、ＰＯＤノズルを通して用量を推進する圧力インパルスを形成する。これは、用量の送達とともに、かつその送達後に、ＨＦＡガスが標的に向かって吐出される、ＨＦＡＰＯＤの特徴でもある。ＨＦＡの膨張は、発射プロセス中に推進剤ガスの大幅な温度低下を引き起こす。この温度低下が標的組織に伝達されるかどうか、またどの程度伝達されるのかを確立するために、ＨＦＡだけを放出するとき、またはＨＦＡおよび液体化合物（液体製剤を投与するために使用されるもの）の混合物を放出するときに、デバイスによって標的組織が影響を受ける間およびその直後の、標的の表面温度を検出し、測定するための実験を設計し、行った。

材料：Ｋｉｎｔｒｅｘ赤外線温度計、モデルＩＲＴ０４２１、試験している表面に実際に接触することなく表面温度を測定することができる。温度は、華氏温度で報告される。アクチュエータには、５０μＬの推進剤を送達するように設計したＨＦＡ１３４ａキャニスタ、キムワイプ拭取紙、ペトリ皿、１％のアガロース／水、高インピーダンス、低インピーダンスノズル、および開口構成／フリットなしを含む、３つの先端部を装着した。

図２４は、異なる条件下でのＰＯＤデバイスの発射中の温度変化を測定するための実験構成を例示する。温度計は、標的から４ｃｍに位置付けた。その距離で、温度計は、直径０．３３ｃｍの円形の点（図２４の標的円）を「見て」、そこから読み取る。

３つの先端部構成を試験した。１．高インピーダンスノズルを有する先端部を装着した。高インピーダンスノズルは、ＨＦＡガスの流れを十分に制限する。このノズルは、ＰＯＤシステムを限定する特徴である。このノズルは、より長い持続時間にわたってガスを放出する。２．低インピーダンスノズルを有する先端部を装着した。この先端部において、フリット、すなわち、先端部のアクチュエータ端部の近くは、実質的にデバイスを限定する特徴である。このノズルは、高インピーダンスノズルよりも高速にガスを放出する。３．先端部は、ノズルもフリットも含まない。この先端部は、基本的に、ＨＦＡガスまたは液体がデバイスを通って流れることに対していかなる制限も提供しない。この３つの構成によって、ガスの流れに対する制限がどの程度発射に応じて標的の温度に影響を及ぼすのかを理解すること、また、ＨＦＡの拡散、および液体状態からガス状状態へのＨＦＡの遷移の促進におけるテフロンフリットの果たす明白な役割を定義することも予期した。

また、標的が受ける温度変化に関して、ノズル付近の標的の影響も試験した。４ｃｍおよび２ｃｍの距離から発射した。

加えて、３つの異なる標的でデバイスを発射した。１）超低質量の標的を使用した。この標的は、キムワイプティッシュペーパーで構成した。低質量の標的は、超低熱慣性を有し、したがって、発射時により大きい温度変化を示すであろうと予想した。２）キムワイプティッシュペーパー拭取紙を１％のアガロース／水の上にかぶせることによって、模擬上皮（上皮模倣体＃１）を作成した。この模擬上皮は、温度計が、低質量の標的と類似した色およびテクスチャ面に反応するように設計した。３）アガロースの表面の真下（０．５ｍｍ未満）にキムワイプペーパーを埋め込み、１％のアガロース／水から別の模擬上皮（上皮模倣体＃２）を作製した。この標的は、温度の影響が主に表面だけであるかどうかを確認するために、温度計が、実質的に透明なアガロースの真下の紙の層に反応する場合に備えて設計した。

加えて、５０μＬの水の用量を装置に加えたときの上皮模倣体に関して、いくつかの温度測定を行った。表４は、ヒドロフルオロアルカン推進剤だけの発射に応じて検出された温度変化を要約する。華氏温度での温度変化を、記号Δで表す。これが、最も劇的な温度変化の条件を創出するものと考え、確認した。低質量で低熱慣性の紙製標的に関して、最も大きな温度変化は、いかなるフリットまたはノズルも先端部に取り付けなかったときであった。この条件に関するデータは、−２５°Ｆの近くで密に集まっていた。実際に、この装置により、微粒子または霧が先端部の端部から放出されることが分かり、これは、ある程度のＨＦＡが、アクチュエータ本体および先端部によるその遷移を通して、液体のままであることを示唆している。標的に到達した任意の液体ＨＦＡは、次いで、標的上で溶発することになり、確認された劇的な温度低下を説明することができる。

対照的に、全ての他の実験条件は、標的においてはるかに小さい温度低下をもたらした。上皮模倣体上の障害物のない先端部で、３〜４°Ｆのそれほど大きくない低下が見られた。この分析において、標的の熱容量が極めて重要であることは明白である。

テフロンフリットおよびノズルを先端部の中へ含めたところ、さらに小さい温度低下をもたらした。低質量ティッシュ標的に対して、低インピーダンスノズルは、最も大きい温度低下をもたらし、２ｃｍの距離で５．６°Ｆの最大値であった。高インピーダンスノズルは、僅かに低い温度低下をもたらした。典型的な値は、３°Ｆ以下であった。

先端部から標的までの距離に依存する僅かな傾向がある。予想されるように、より近い範囲での発射は、標的でのより低い温度をもたらし得る。

５０μＬの水の用量負荷を、テフロンフリットおよび低インピーダンスノズルを含む先端部に加えたときに、非常に小さい温度効果が見られた。データは、０．５°Ｆ低下から、０．２°Ｆ上昇の範囲であった。この実験構成では、見られた変化が小さいこと、および液体用量の取り扱いが難しいことによって、液体用量で信頼性のあるデータを得ることができないと判断される。しかしながら、液体用量で収集されるデータは、予測された結果と一致すると考えられる。

ＰＯＤデバイスで使用されるヒドロフルオロアルカン推進剤は、衝突したティッシュの温度に関して非常に小さい効果を有する。データは、ＨＦＡだけが送達されたときの、ＰＯＤにおけるテフロンフリットの機能および衝突部位の温度の低下を示す。加えて、５０μＬという標準的な負荷は、それ自体が任意の温度効果を低下させる可能性がある。

製剤によるヒトの嗅覚領域の標的化のアッセイにおいて、２−ＰＡＭの２つの配合物をデバイスからヒトの鼻腔モデルに送達し、嗅覚沈着について分析した。

シリコンゴムのヒト鼻腔モデルを、Ｋｏｋｅｎ Ｉｎｃ．（Ｔｏｋｙｏ，Ｊａｐａｎ）から購入した。微量（０．１％）のクーマシー青色染料（ＳｉｇｍａＡｌｄｒｉｃｈ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）を、乾燥粉末２−ＰＡＭに混合した。乾燥粉末２−ＰＡＭおよびクーマシー青色染料を、乳鉢と乳棒で均一な粉末に破砕した。鼻腔モデル内での視覚化のために、０．１％のローダミンＢを水性配合物（２５０ｍｇ／ｍｌ）に加えた。デバイスで乾燥粉末配合物を鼻腔モデルの中へスプレーし（Ｎ＝１０）、写真を撮影して、嗅覚領域における沈着の定性測定を得た。写真は、粉末２−ＰＡＭが嗅覚領域の中に沈着したかどうかに関して判定した。

同じことを水性配合物で行い、さらに、この配合物について、嗅覚領域の沈着も重量によって定量化した（Ｎ＝１０）。鼻腔モデルの嗅覚領域を着脱可能にするように、該モデルから切り取った。嗅覚領域は、ＰＯＤスプレーの前およびスプレーの後に計量し、嗅覚領域に投与した用量の割合を重量によって計算した。

ヒトの鼻腔の中へ投与した乾燥粉末２−ＰＡＭ配合物は、嗅覚領域の中に薬物を沈着させる際に有効であった。モデルの中への１０回の投与試行の定性検査は、一貫して、嗅覚領域の中で薬物の大部分（約５０％以上）を示すと判定された。嗅覚領域上に薬物を沈着させることに加えて、乾燥粉末ＰＯＤデバイスは、相当な量の２−ＰＡＭ用量を、モデルの、鼻腔の嗅覚領域を脳から分離する、篩板領域との界面に沈着させた。

水性２−ＰＡＭ配合物は、乾燥粉末配合物と類似した、ヒトの鼻腔モデルにおける沈着パターンを示した。ヒトの鼻腔の定性写真に加えて、用量の６２．６±９．６％が、鼻腔の嗅覚領域の中に沈着すると判断した。

本発明は、本明細書で説明される特定の実施形態による範囲に限定されない。実際に、本明細書で説明される改変に加えて、本発明の種々の改変は、上の説明および添付図面から当業者に明らかになるであろう。そのような改変は、添付の特許請求の範囲内に入ることが意図される。

Claims (14)

1. 鼻腔の嗅上皮に化合物を送達するためのデバイスであって、
   推進剤を収容することができる容器であって、前記推進剤は加圧液体である、該容器と、
   前記容器と連通している拡散器であって、前記拡散器は、多孔質であり、および前記加圧液体の前記推進剤をガスに変換する、該拡散器と、
   前記拡散器と連通している化合物チャンバであって、前記化合物を収容することができる、化合物チャンバと、
   前記化合物チャンバと連通しているノズルと、を備え、
   前記鼻腔の前記嗅上皮に前記化合物を送達することができることを特徴とするデバイス。
2. 前記化合物は、オキシムであることを特徴とする請求項１に記載のデバイス。
3. 前記拡散器は、多孔質部材またはフィルタであることを特徴とする請求項１に記載のデバイス。
4. 前記推進剤は前記加圧液体のヒドロフルオロアルカンであって、
   前記加圧液体のヒドロフルオロアルカンは、前記デバイスが作動すると、前記容器から放出され、前記拡散器と連通し、それによって、前記加圧液体のヒドロフルオロアルカンはガス状ヒドロフルオロアルカンに変換されることを特徴とする請求項１に記載のデバイス。
5. 前記加圧液体のヒドロフルオロアルカンの一部はガス状ヒドロフルオロアルカンに変換されることを特徴とする請求項４に記載のデバイス。
6. 前記加圧液体のヒドロフルオロアルカンの大部分はガス状ヒドロフルオロアルカンに変換されることを特徴とする請求項４に記載のデバイス。
7. 前記容器は、シリンジ、シレット、またはバレルであることを特徴とする請求項１に記載のデバイス。
8. 照準ガイドをさらに備えたことを特徴とする請求項１に記載のデバイス。
9. 前記化合物チャンバと連通している挿入ポートをさらに備え、前記挿入ポートは、前記デバイスの外側から前記化合物チャンバに、化合物が挿入されるように構成されたことを特徴とする請求項１に記載のデバイス。
10. 前記拡散器は、不均一に多孔質であることを特徴とする請求項１に記載のデバイス。
11. 前記拡散器は、均一に多孔質であることを特徴とする請求項１に記載のデバイス。
12. 前記拡散器は、前記化合物チャンバの中の前記化合物の中へ延在したことを特徴とする請求項１に記載のデバイス。
13. 前記拡散器は、遠位開口を有する円錐形部材を含む、円板形部材であることを特徴とする請求項１に記載のデバイス。
14. 前記オキシムは、２−ピリジンアルドキシムメチルクロリド、１，１−メチレンビス［4-[（ヒドロキシイミノ）メチル）］−ピリジニウム］ジメタンスルホナート、１−（２−ヒドロ ヒドロキシイミノメチルピリジニウム）−３−（４−カルバモイルピリジニウム）−２−オキサプロパン ジクロリド、トリメドキシムの中の少なくとも一つまたは、Ｈｌｏ７であることを特徴とする請求項２に記載のデバイス。