JP6333578B2 - 光学活性なフルオロアルケン誘導体およびその製造方法 - Google Patents
光学活性なフルオロアルケン誘導体およびその製造方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP6333578B2 JP6333578B2 JP2014040693A JP2014040693A JP6333578B2 JP 6333578 B2 JP6333578 B2 JP 6333578B2 JP 2014040693 A JP2014040693 A JP 2014040693A JP 2014040693 A JP2014040693 A JP 2014040693A JP 6333578 B2 JP6333578 B2 JP 6333578B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- nmr
- optically active
- following formula
- mmol
- vol
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 7
- -1 benzoic acid ester Chemical class 0.000 claims description 11
- MKILLKITVOBECK-UHFFFAOYSA-N 2,3-difluorohex-1-ene-1,1-diol Chemical class FC(C(=C(O)O)F)CCC MKILLKITVOBECK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000000037 tert-butyldiphenylsilyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[Si]([H])([*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 8
- HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N tetrabromomethane Chemical compound BrC(Br)(Br)Br HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- FABSRFOXRWECNJ-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-2-fluorohex-1-ene-1,1-diol Chemical class ClC(C(=C(O)O)F)CCC FABSRFOXRWECNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JGHYBJVUQGTEEB-UHFFFAOYSA-M dimethylalumanylium;chloride Chemical compound C[Al](C)Cl JGHYBJVUQGTEEB-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 4
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 claims description 3
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N Benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 3
- XLJMAIOERFSOGZ-UHFFFAOYSA-N cyanic acid Chemical class OC#N XLJMAIOERFSOGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000032050 esterification Effects 0.000 claims description 3
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 claims description 3
- 238000006462 rearrangement reaction Methods 0.000 claims description 3
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 claims description 3
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 56
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 26
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 26
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 23
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 22
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 20
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 20
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 19
- 239000000047 product Substances 0.000 description 17
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 17
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 12
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 11
- GGODNSCRGUVNAW-HXUWFJFHSA-N CC(C)(C)[Si](C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)OCC[C@H](C(C=C)(F)F)OC(N)=O Chemical compound CC(C)(C)[Si](C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)OCC[C@H](C(C=C)(F)F)OC(N)=O GGODNSCRGUVNAW-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 10
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 9
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 8
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- PTOFJYVIKFSEDB-MIKFSWKUSA-N CC(C)(C)[Si](C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)OCC[C@H](/C(\F)=C/COC(C1=CC=CC=C1)=O)OC(N)=O Chemical compound CC(C)(C)[Si](C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)OCC[C@H](/C(\F)=C/COC(C1=CC=CC=C1)=O)OC(N)=O PTOFJYVIKFSEDB-MIKFSWKUSA-N 0.000 description 7
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 7
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- HAYJFUUOSQAWDD-HXUWFJFHSA-N (3R)-1-[tert-butyl(diphenyl)silyl]oxy-4,4-difluorohex-5-en-3-ol Chemical compound CC(C)(C)[Si](OCC[C@@H](O)C(F)(F)C=C)(c1ccccc1)c1ccccc1 HAYJFUUOSQAWDD-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 6
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 6
- JXMJJHOJUVAKDF-WQLSENKSSA-N COC(=O)C/C=C(/C(COC(=O)C1=CC=CC=C1)NC(=O)OC)\F Chemical compound COC(=O)C/C=C(/C(COC(=O)C1=CC=CC=C1)NC(=O)OC)\F JXMJJHOJUVAKDF-WQLSENKSSA-N 0.000 description 5
- HAYJFUUOSQAWDD-UHFFFAOYSA-N 1-[tert-butyl(diphenyl)silyl]oxy-4,4-difluorohex-5-en-3-ol Chemical compound CC(C)(C)[Si](OCCC(O)C(F)(F)C=C)(c1ccccc1)c1ccccc1 HAYJFUUOSQAWDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BCWAXVQUFAKLBK-MEFGMAGPSA-N CC(C)(C)O[Si](C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)OCC/C=C(/C(COC(C1=CC=CC=C1)=O)NC(OC)=O)\F Chemical compound CC(C)(C)O[Si](C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)OCC/C=C(/C(COC(C1=CC=CC=C1)=O)NC(OC)=O)\F BCWAXVQUFAKLBK-MEFGMAGPSA-N 0.000 description 4
- KMDMAZVNBFROKT-OKPNHQCWSA-N CC(C)(C)O[Si](C1=CC=CC=C1)(C2=CC=CC=C2)OCC[C@H](/C(=C/CCl)/F)O Chemical compound CC(C)(C)O[Si](C1=CC=CC=C1)(C2=CC=CC=C2)OCC[C@H](/C(=C/CCl)/F)O KMDMAZVNBFROKT-OKPNHQCWSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 4
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 4
- 239000004367 Lipase Substances 0.000 description 4
- 102000004882 Lipase Human genes 0.000 description 4
- 108090001060 Lipase Proteins 0.000 description 4
- NBBJYMSMWIIQGU-UHFFFAOYSA-N Propionic aldehyde Chemical compound CCC=O NBBJYMSMWIIQGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019421 lipase Nutrition 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ONDSBJMLAHVLMI-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyldiazomethane Chemical compound C[Si](C)(C)[CH-][N+]#N ONDSBJMLAHVLMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GRNOZCCBOFGDCL-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroacetyl isocyanate Chemical compound ClC(Cl)(Cl)C(=O)N=C=O GRNOZCCBOFGDCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XURAIFSCFHTHBF-MIKFSWKUSA-N CC(C)(C)[Si](C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)OCC[C@H](/C(\F)=C/COC(C1=CC=CC=C1)=O)O Chemical compound CC(C)(C)[Si](C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)OCC[C@H](/C(\F)=C/COC(C1=CC=CC=C1)=O)O XURAIFSCFHTHBF-MIKFSWKUSA-N 0.000 description 3
- DSJXFPFJBWRCOM-WQLSENKSSA-N COC(NC(COC(C1=CC=CC=C1)=O)/C(\F)=C/CCO)=O Chemical compound COC(NC(COC(C1=CC=CC=C1)=O)/C(\F)=C/CCO)=O DSJXFPFJBWRCOM-WQLSENKSSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- GDDNTTHUKVNJRA-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-3,3-difluoroprop-1-ene Chemical compound FC(F)(Br)C=C GDDNTTHUKVNJRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JWBAVDSLSFFKCB-LLVKDONJSA-N C=CC([C@@H](CCOC(=O)C1=CC=C(C=C1)Br)OC(=O)N)(F)F Chemical compound C=CC([C@@H](CCOC(=O)C1=CC=C(C=C1)Br)OC(=O)N)(F)F JWBAVDSLSFFKCB-LLVKDONJSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003810 Jones reagent Substances 0.000 description 2
- 241000589540 Pseudomonas fluorescens Species 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- APFVFJFRJDLVQX-UHFFFAOYSA-N indium atom Chemical compound [In] APFVFJFRJDLVQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KJGLZJQPMKQFIK-UHFFFAOYSA-N methanolate;tributylstannanylium Chemical compound CCCC[Sn](CCCC)(CCCC)OC KJGLZJQPMKQFIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MOVBJUGHBJJKOW-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-5-methoxybenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(OC)=CC=C1N MOVBJUGHBJJKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229940103091 potassium benzoate Drugs 0.000 description 2
- 235000010235 potassium benzoate Nutrition 0.000 description 2
- 239000004300 potassium benzoate Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- MWZZSHBQGYJBMJ-CLFYSBASSA-N (Z)-4-fluoro-5-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]oct-3-enoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)OC(C)(C)C)C(\F)=C\CC(O)=O MWZZSHBQGYJBMJ-CLFYSBASSA-N 0.000 description 1
- TUXYZHVUPGXXQG-UHFFFAOYSA-M 4-bromobenzoate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 TUXYZHVUPGXXQG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DENKGPBHLYFNGK-UHFFFAOYSA-N 4-bromobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 DENKGPBHLYFNGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IZLUQKYNMDJAPU-RXMQYKEDSA-N C=CC([C@@H](CCO)OC(=O)N)(F)F Chemical compound C=CC([C@@H](CCO)OC(=O)N)(F)F IZLUQKYNMDJAPU-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- DDVCYNARTDADNA-QFIPXVFZSA-N CC(=O)O[C@@H](CCO[Si](C1=CC=CC=C1)(C2=CC=CC=C2)C(C)(C)C)C(C=C)(F)F Chemical compound CC(=O)O[C@@H](CCO[Si](C1=CC=CC=C1)(C2=CC=CC=C2)C(C)(C)C)C(C=C)(F)F DDVCYNARTDADNA-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 1
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N Vinyl acetate Chemical compound CC(=O)OC=C XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKZWRTCWNXHHFR-PDIZUQLASA-N [(3S)-oxolan-3-yl] N-[(2S,3S)-4-[(5S)-5-benzyl-3-[(2R)-2-carbamoyloxy-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl]-4-oxo-3H-pyrrol-5-yl]-3-hydroxy-1-phenylbutan-2-yl]carbamate Chemical compound NC(=O)O[C@@H]1Cc2ccccc2C1C1C=N[C@](C[C@H](O)[C@H](Cc2ccccc2)NC(=O)O[C@H]2CCOC2)(Cc2ccccc2)C1=O AKZWRTCWNXHHFR-PDIZUQLASA-N 0.000 description 1
- 239000012345 acetylating agent Substances 0.000 description 1
- 239000003905 agrochemical Substances 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N disiloxane Chemical compound [SiH3]O[SiH3] KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 239000012450 pharmaceutical intermediate Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M potassium bisulfate Chemical compound [K+].OS([O-])(=O)=O CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000343 potassium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 238000011403 purification operation Methods 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
一方、本発明と類似のフルオロアルケン誘導体としてはラセミ体ではあるが、下記式(A)
また、医薬品の製造検討において、様々な新規な合成中間体の供給が望まれている。
すなわち本発明は、下記式(1)
で表わされる光学活性フルオロアルケン誘導体であり、その製造に当たっては、下記式(2)
で表わされるジフルオロヘキセンジオール誘導体を、シュードモナス・フルオレセンス(Pseudomonas fluorescens)由来のリパーゼなどの酵素により光学分割し、下記式(3)
なお、本明細書及び特許請求の範囲における化学式中、「Bz」は「ベンゾイル基」を、「TBDPS」は「tert−ブチルジフェニルシリル基」を示す。
本発明の新規光学活性フルオロアルケン誘導体は下記ルートにより製造する。ルート中に示す、46%などの数値は収率を示すが、下記ルートは主に反応経路を示すものであり、当該数値は他の条件により変動するため、この数値に限定されるものではないことは言うまでもない。
本発明に用いられる式(3)で表わされる光学活性ジフルオロヘキセンジオール誘導体を得るには、式(2)で表わされるジフルオロヘキセンジオール誘導体を、リパーゼ等の酵素を用いて選択的にアセチル化するとよい。このアセチル化反応により、(S)−体のみ選択的にアセチル化し、(S)−体のアセチル体及び(R)−体を得ることができる。
上記ルートに示す、選択的アセチル化反応において用いられるリパーゼは、例えばシュードモナス・フルオレセンス(Pseudomonas fluorescens)由来のリパーゼなどの適切な酵素を用いればよく、酵素の使用量は、触媒の純度、活性、反応物(基質)の量、反応時間などを考慮して適宜選択すればよい。
本発明に用いられる式(4)で表わされる光学活性クロロフルオロヘキセンジオール誘導体は、ジクロロメタン溶剤中、式(3)で表わされる光学活性ジフルオロヘキセンジオール誘導体と過剰のジメチルアルミニウムクロリドを、−80〜−20℃の温度範囲で1〜6時間反応することにより製造可能である。
分析機器
1H−NMR:ブルーカー(Bruker)製ANANCE III 400(400MHz)。
13C−NMR:ブルーカー(Bruker)製ANANCE III 400(100MHz)。
19F NMR:ブルーカー(Bruker)製ANANCE III 400(376MHz)。
MS(EI):バリアン(Varian)製CP−3800 Gas Chromatograph 1200 Quadrupole MS/MS system
HRMS(ハイレゾリューションMS(ESI−TOF)):ウォーターズ(Waters)製LCT spectrometer。
比旋光度[α]D:ジャスコ(JASCO)製P−1030 polarimeter。
IR(ATR):ブルーカー オプティクス(Bruker Optics)製ALPHA
X線結晶構造解析:ブルーカー エイエックスエス(Bruker AXS)製Smart Apex II ULTRA
元素分析:エレメンタール(Elementar)製vario EL
[参考例1] 1−(tert−ブチルジフェニルシリルオキシ)−4,4−ジフルオロ−5−ヘキセン−3−オール(2)の調製
1H−NMRおよび19F−NMRにより測定し、次の結果を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ1.06(9H,s),1.72−1.82(1H,m),1.84−1.89(1H,m),3.26(1H,d,J=3.4Hz),3.87(1H,ddd,J=10.6,7.1,3.9Hz),3.94(1H,ddd,J=10.6,6.2,4.3Hz),4.07−4.15(1H,m),5.54(1H,d,J=11.8Hz),5.73(1H,d,J=17.4Hz),6.03(1H,dtd,JH-H=17.4,11.8Hz,JF-H=11.8,11.6Hz),7.37−7.47(6H,m),7.60−7.73(4H,m)。
19F−NMR(376.5Hz,CDCl3)δ −50.6(1H,dt,JF-F=249Hz,JF-H=11.9Hz),−45.2(1H,ddd,JF-F=249Hz,JF-H=11.6,9.0Hz)。
キリハラ,M(Kirihara, M.) ら、テトラヘドロン アシンメトリー(Tetrahedron Asymmetry), 2002, 13, 2283。
参考例1で調製した1−(tert−ブチルジフェニルシリルオキシ)−4,4−ジフルオロ−5−ヘキセン−3−オール(2)(1.97g,5.0mmol)及び酢酸ビニル(20mL,0.21mol)のヘキサン(200ml)溶液に、シュードモナス・フルオレセンスより得られたリパーゼ(アマノ製薬製lipase AK,3.92g)を室温下、添加した後、撹拌しながら同温度で95時間反応を行った。
さらに、旋光度、IR、1H−NMR、13C−NMR、19F−NMR、MSおよびHRMSにより測定し、次の結果を得た。
旋光度[α]D 25(c2.1,CHCl3)+7.1。
IR(ATR)ν3451,2959,2931,2888,2858,1472,1427,1107,1073,987,940,736,699,502,488cm−1。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ1.06(9H,s),1.72−1.82(1H,m),1.84−1.89(1H,m),3.26(1H,d,J=3.4Hz),3.87(1H,ddd,J=10.6,7.1,3.9Hz),3.94(1H,ddd,J=10.6,6.2,4.3Hz),4.07−4.15(1H,m),5.54(1H,d,J=11.8Hz),5.73(1H,d,J=17.4Hz),6.03(1H,dtd,JH-H=17.4,11.8Hz,JF-H=11.8,11.6Hz),7.37−7.47(6H,m),7.60−7.73(4H,m)。
13C−NMR(100MHz,CDCl3)δ19.1,26.8,31.8,62.1,72.8,119.8(t,JC-F=244Hz),120.9(t,JC-F=9.1Hz),127.8,129.9(t,JC-F=24.5Hz),132.8,132.9,135.5。
19F−NMR(376MHz,CDCl3)δ−45.6(1F,dt,JF-F=249Hz,JH-F=10.2Hz),−51.0(1F,dt,JF-F=249Hz,JF-H=12.0Hz)。
MS(ESI−TOF)m/z 391[M+H]+。
HRMS calcd for C22H29F2O2Si[M+H]+,391.1905;found,391.1910。
[参考例2] (R)−1−(tert−ブチルジフェニルシリルオキシ)−4,4−ジフルオロ−5−ヘキセン−3−オール((R)−3)の絶対構造の決定
実施例1で得られた(R)−1−(tert−ブチルジフェニルシリルオキシ)−4,4−ジフルオロ−5−ヘキセン−3−オールは、下記ルートによりカーバメート誘導体へ誘導し、X線結晶構造解析により(R)体であることを確認した。すなわち、X線結晶構造解析におけるフラック パラメーター(Flack parameter)は0.025(9)とほぼ0となることから、得られた目的物は下記の絶対構造であることを分かる。
実施例1で得られた(R)−1−(tert−ブチルジフェニルシリルオキシ)−4,4−ジフルオロ−5−ヘキセン−3−オール(394mg,1.01mmol)のジクロロメタン(10ml)溶液を0℃とし、これにトリクロロアセチルイソシアネート(1a,0.24ml,2.0mmol)を添加し、30分保持した。次いで、反応液を濃縮の後、メタノール(5.5ml)及び炭酸カリウム水溶液(1M,1.5ml,1.5mmol)を添加し、室温下、3時間反応を行った。反応後、水(20mlを添加、ジクロロメタン(30ml×3回)抽出、有機層を合わせて飽和食塩水(20ml)で洗浄、硫酸マグネシウム上で乾燥、ろ過、濃縮し、粗製物を得た、得られた粗製物は、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=3/1 vol/vol)で精製し、(R)−1−(tert−ブチルジフェニルシリルオキシ)−4,4−ジフルオロ−5−ヘキセン−3−イル カーバメート(7)を白色結晶として得た(428mg,0.987mmol,収率98%)。
さらに、旋光度、IR、1H−NMR、13C−NMR、19F−NMR、MSおよびHRMSにより測定し、次の結果を得た。
[α]D 25(c1.7,CHCl3)+20。
IR(ATR)ν3463,2957,2929,2888,2857,1742,1715,1427,1380,1103,1074,703,507,488cm−1。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ1.07(9H,s),1.78−1.86(1H,m),2.00−2.08(1H,m),3.72−3.75(2H,m),4.99(2H,br),5.33(1H,q,J=10Hz),5.53(1H,d,J=10.8Hz),5.73(1H,d,J=17.6Hz),5.86−5.99(1H,m),7.36−7.46(6H,m),7.67−7.69(4H,m)。
13C−NMR(100MHz,CDCl3)δ19.1,26.8,31.3,59.4,70.9(dd,JC-F=31.5,29.0Hz),118.9(dd,JC-F=244,241Hz),121.4(t,JC-F=10.0Hz),127.7,129.6,130.0(dd,JC-F=26.0,25.0Hz),133.6 and 135.6,135.5 and 135.6,155.6(d,JH-F=3.0Hz)。
19F−NMR(376MHz,CDCl3)δ−45.0(1F,dt,JF-F=250Hz,JF-H=10.2Hz),−49.3(1F,brd,JF-F=250Hz)。
MS(ESI−TOF)m/z 456[M+Na]+。
HRMS calcd for C23H29F2NNaO3Si[M+Na]+,456.1782;found,456.1780。
(R)−1−(tert−ブチルジフェニルシリルオキシ)−4,4−ジフルオロ−5−ヘキセン−3−イル カーバメート(3)(376mg,0.867mmol)のTHF(1.3ml)溶液を0℃とした後、これにテトラブチルアンモニウムフルオリド(TBAF,1.0M−THF溶液,1.3ml,1.3mmol)をゆっくり添加した。室温下、1.5時間反応の後、水(15ml)を添加、酢酸エチル(20ml×3回)抽出、有機層を合わせて、飽和の食塩水(10ml)で洗浄、硫酸マグネシウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮することにより粗製物を得た。得られた粗製物はシシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=1/1 vol/vol)で精製し、(R)−3−(カルバモイルオキシ)−4,4−ジフルオロ−5−ヘキセン−1−オールを白色固体として得た(135mg,0.693mmol,収率80%)。
さらに、旋光度、IR、1H−NMR、13C−NMR、19F−NMR、MSおよびHRMSにより測定し、次の結果を得た。
[α]D 25(c1.5,CHCl3)+24.5。
IR(ATR)ν3443,2978,2959,2939,2891,1702,1611,1396,1085,1054,989,962,563cm−1。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ1.70−1.78(1H,m),1.98−2.06(1H,m),2.28(1H,br),3.58−3.64(1H,m),3.70−3.75(1H,m),4.95(2H,br),5.13(1H,q,J=12.0Hz),5.55(1H,d,J=11.2Hz),5.73(1H,d,J=17.2Hz),5.85−5.98(1H,m)。
13C−NMR(100MHz,CDCl3)δ31.1,57.4,71.4(dd,JC-F=31.0,29.0Hz),118.7(dd,JC-F=243,241Hz),121.6(dd,JC-F=10.0,9.0Hz),129.7(dd,JC-F=26.0,25.0Hz),156.9。
19F−NMR(376MHz,CDCl3)δ−44.8(1F,dt,JF-F=250Hz,JF-H=9.4Hz),−48.5(1F,dt,JF-F=250Hz,JF-H=12.0Hz)。
MS(ESI−TOF)m/z218[M+Na]+。
HRMS calcd for C7H11F2NNaO3[M+Na]+,218.0605;found,218.0608。
目的物(R)−3−(カルバモイルオキシ)−4,4−ジフルオロ−5−ヘキセン−1−イル 4−ブロモベンゾエート((R)−4)の絶対構造は、X線結晶構造解析によるフラックパラメーターにより(R)−体と決定した。
さらに、旋光度、IR、1H−NMR、13C−NMR、19F−NMR、MSおよびHRMSにより測定し、次の結果を得た。
[α]D 25(c1.4,CHCl3) +57。
IR(ATR)ν3424,3331,3297,3205,1714,1702,1599,1286,1273,1118,1011,757cm−1。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ2.03−2.12(1H,m),2.21−2.29(1H,m),4.30−4.36(1H,m),4.44−4.50(1H,m),4.87(2H,br),5.20−5.23(1H,m),5.56(1H,d,J=10.8Hz),5.75(1H,d,J=17.2Hz),5.86−5.99(1H,m),7.57(2H,d,J=8.8Hz),7.90(2H,d,J=8.4Hz)。
13C−NMR(100MHz,CDCl3)δ27.5,60.8,70.9(dd,JC-F=32.5,29.0Hz),118.5(dd,JC-F=245,244Hz),121.9(t,JC-F=9.0Hz),128.2,128.9,129.6(dd,JC-F=26.0,25.0Hz),131.2,131.7,155.3,165.6。
19F−NMR(376MHz,CDCl3)δ−44.1(1F,dt,JF-F=252Hz,JF-H=9.0Hz),−50.2(1F,dt,JF-F=252Hz,JF-H=12.8Hz)。
MS(ESI−TOF)m/z399[M+Na]+,401[M+2+Na]+。
HRMS calcd for C14H14BrF2NNaO4[M+Na]+,399.9972;found,399.9983。
得られた目的物の光学純度は、ダイセル化学社CHIRALPAK(登録商標) IA(4.6mmID×250mmL,ヘキサン/2−プロパノール=98/2 vol/vol,流量0.5ml/min,温度10℃)で測定し、>99%eeであった(保持時間21.0分、(S)−異性体24.2分)。
さらに、旋光度、IR、1H−NMR、13C−NMR、19F−NMR、MSおよびHRMSにより測定し、次の結果を得た。
[α]D 25(c 2.2, CHCl3) −8.2。
IR(ATR)ν3410,3471,2957,2931,2887,2857,1703,1472,1427,1107,1069,941,821,737,699,503,488cm−1。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ1.07(9H,s),1.57−2.05(2H,m),3.73(1H,d,J=4.3Hz),3.81−3.96(2H,m),4.18(2H,dd,J=8.0,1.9Hz),4.48(1H,br),5.36(1H,dt,JF-H=33.6Hz,JH-H=8.0Hz),7.39−7.48(6H,m),7.67(4H,d,J=7.4Hz)。
13C−NMR(100MHz,CDCl3)δ19.0,26.8,34.9,36.0(d,JC-F=8.8Hz),62.4,69.5(d,JC-F=32.9Hz),102.7(d,JC-F=10.3Hz),127.9,130.0,132.5,132.6,135.50,135.52,162.6(d,JC-F=264.7Hz)。
19F−NMR(376MHz,CDCl3)δ −54.7(1F,dd,JF-H=33.6,8.0Hz)。
MS(ESI−TOF)m/z407[M+H]+。
HRMS calcd for C22H29ClFO2Si[M+H]+,407.1609;found,407.1615。
元素分析:Anal. Calcd(計算値) for C22H28ClFO2Si:C,64.92;H,6.93.Found(実測値):C,64.86;H,6.95。
さらに、旋光度、IR、1H−NMR、13C−NMR、19F−NMR、MSおよびHRMSにより測定し、次の結果を得た。
[α]D 25(c2.2,CHCl3)−8.4。
IR(ATR)ν3466,3071,2957,2931,2885,2857,1718,1267,1105,1168,700,686,503,488cm−1。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ1.07(9H,s),1.86−1.94(1H,m),2.00−2.08(1H,m),3.76(1H,d,J=4.4Hz),3.83−3.88(1H,m),3.93−3.99(1H,m),4.48−4.54(1H,m),4.96(2H,dd,J=7.2,1.2Hz),5.42(1H,dt,JH-F=36.0Hz,JH-H=7.2Hz),7.37−7.47(8H,m),7.54−7.59(1H,m),7.67−7.69(4H,m),8.05−8.06(2H,m)。
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ19.0,26.8,35.1,57.6(d,JC-F=8.0Hz),62.4,69.6(d,JC-F=33.2Hz),100.5(d,JC-F=10.1Hz),127.9,128.3,129.7,130.0,130.1,132.6,132.9,135.5,163.0(d,JC-F=262Hz),166.4。
19F−NMR(376MHz,CDCl3)δ−54.2(1F,dd,JF-H=36.0,7.2Hz)。
MS(ESI−TOF)m/z515[M+Na]+。
HRMS calcd for C29H33FNaO4Si[M+Na]+,515.2030;found,515.2009。
さらに、旋光度、IR、1H−NMR、13C−NMR、19F−NMR、MSおよびHRMSにより測定し、次の結果を得た。
[a]D 25(c1.8,CHCl3)+17。
IR(ATR)ν3497,3368,3071,2958,2931,2883,2857,1716,1601,1589,1266,1096,700cm−1。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ1.04(9H,s),2.00−2.03(2H,m),3.68−3.77(2H,m),4.67(2H,br),4.91(2H,d,J=6.8Hz),5.29(1H,dt,JH-F=34.8Hz,JH-H=7.2Hz),5.49(1H,dt,JH-F=18.0Hz,JH-H=7.2Hz),7.34−7.45(8H,m),7.57(1H,t,J=7.2Hz),7.64(4H,d,J=7.2Hz),8.03(2H,d,J=6.8Hz)。
13C−NMR(100MHz,CDCl3)δ19.1,26.8,34.1,57.5(d,JC-F=7.0Hz),59.4,69.5(d,JC-F=30.0Hz),103.5(d,JC-F=11.0Hz),127.7,128.3,129.7,130.0,133.0,133.5(d,JC-F=7.0Hz),135.5,155.5,159.1(d,JC-F=263Hz),166.3。
19F−NMR(376MHz,CDCl3)δ−56.1(1F,dd,JF-H=34.8,18.0Hz)。
MS(ESI−TOF)m/z558[M+Na]+。
HRMS calcd for C30H34FNNaO5Si[M+Na]+,558.2088;found,558.2075。
さらに、旋光度、IR、1H−NMR、13C−NMR、19F−NMR、MSおよびHRMSにより測定し、次の結果を得た。
[α]D 25(c2.2,CHCl3)−4.9。
IR(ATR)ν3330,3070,2956,2931,2894,2857,1720,1526,1270,1107,700,687,503,488cm−1。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ1.03(9H,s),2.36(2H,q,J=6.8Hz),3.64(2H,d,J=6.8Hz),3.66(3H,s),4.49−4.38(2H,m),4.70(1H,br),5.00(1H,dt,JH-F=37.6Hz,JH-H=7.6Hz),5.13(1H,d,J=7.2Hz),7.34−7.44(8H,m),7.52−7.56(1H,m),7.64(4H,d,J=6.4Hz),7.99(2H,d,J=6.8Hz)。
13C−NMR(100MHz,CDCl3)δ19.1,26.8,27.1(d,JC-F=4.0Hz),51.6(d,JC-F=30.0Hz),52.4,62.8,63.9,105.1(d,JC-F=13.0Hz),127.6,128.4,129.5,129.6,129.7,133.2,133.7,135.5,155.5(d,JC-F=255Hz),156.1,166.2。
19F−NMR(376MHz,CDCl3)δ−59.0(1F,dd,JF-H=37.6,15.8Hz)。
MS(ESI−TOF)m/z572[M+Na]+。
HRMS calcd for C31H36FNNaO5Si[M+Na]+,572.2244;found,572.2244。
さらに、旋光度、IR、1H−NMR、13C−NMR、19F−NMR、MSおよびHRMSにより測定し、次の結果を得た。
[α]D 25(c2.0,CHCl3 −3.3)。
IR(ATR)ν3320,2955,1698,1531,1268,709cm−1。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ2.38(2H,q,J=6.4Hz),3.63(2H,t,J=6.4Hz),3.68(3H,s),4.48(2H,m),4.70(1H,br),5.00(1H,dt,JH-F=37.2Hz,JH-H=7.6Hz),5.26(1H,br),7.45(2H,t,J=7.6Hz),7.58(1H,t,J=7.2Hz),8.01(2H,d,J=7.2Hz)。
13C−NMR(100MHz,CDCl3)δ27.2(d,JC-F=3.0Hz),51.8(d,JC-F=30.0Hz),52.5,61.7(d,JC-F=2.0Hz),63.8,104.8(d,JC-F=14.0Hz),128.5,129.5,129.7,133.4,156.2,156.2(d,JC-F=257.0Hz),166.3。
19F−NMR(376MHz,CDCl3)δ−58.4(1F,dd,JF-H =37.2,15.0Hz)。
MS(ESI−TOF)m/z334[M+Na]+。
HRMS calcd for C15H18FNNaO5[M+Na]+,334.1067;found,334.1068。
さらに、旋光度、IR、1H−NMR、13C−NMR、19F−NMR、MSおよびHRMSにより測定し、次の結果を得た。
[α]D 25 (c1.3,CHCl3)−2.1。
IR(ATR)ν 3339,2955,1704,1526,1268,710cm−1。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.18(1H,d,J=6.8Hz),3.65(3H,s),3.68(3H,s),4.41−4.53(2H,m),4.75(1H,br),5.14−5.30(2H,m),7.44(2H,t,J=7.6Hz),7.57(1H,t,J=7.2Hz),8.01(2H,d,J=8.0Hz)。
13C−NMR(100MHz,CDCl3)δ29.1(d,JC-F=5.0Hz),51.4(d,JC-F=29.0Hz),52.0,52.5,63.6,100.7(d,JC-F=12.0Hz),128.5,129.4,129.7,133.3,156.1,156.5(d,JC-F=259Hz),166.2,171.0。
19F−NMR(376MHz,CDCl3)δ−55.9(1F,dd,JF-H=35.7,12.8Hz)。
MS(ESI−TOF)m/z, 362[M+Na]+。
HRMS calcd for C16H18FNNaO6[M+Na]+,362.1016;found,362.1023。
Claims (1)
- 下記式(2)
で表わされるジフルオロヘキセンジオール誘導体を、酵素により光学分割し、下記式(3)
下記式(1)
で表される光学活性フルオロアルケン誘導体の製造方法。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2014040693A JP6333578B2 (ja) | 2014-03-03 | 2014-03-03 | 光学活性なフルオロアルケン誘導体およびその製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2014040693A JP6333578B2 (ja) | 2014-03-03 | 2014-03-03 | 光学活性なフルオロアルケン誘導体およびその製造方法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2015166318A JP2015166318A (ja) | 2015-09-24 |
JP6333578B2 true JP6333578B2 (ja) | 2018-05-30 |
Family
ID=54257401
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2014040693A Active JP6333578B2 (ja) | 2014-03-03 | 2014-03-03 | 光学活性なフルオロアルケン誘導体およびその製造方法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JP6333578B2 (ja) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP7141632B2 (ja) * | 2018-03-27 | 2022-09-26 | 味の素株式会社 | 極性基を有する親水性有機化合物の結晶スポンジ法による構造解析のための結晶構造解析用試料調製方法 |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0353732A3 (de) * | 1988-08-05 | 1991-11-06 | Ciba-Geigy Ag | Neue Fluorolefine, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung |
-
2014
- 2014-03-03 JP JP2014040693A patent/JP6333578B2/ja active Active
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JP2015166318A (ja) | 2015-09-24 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
Massad et al. | A series of (2S)-2-O-protected-2-hydroxypropanals (L-lactaldehydes) suitable for use as optically active intermediates | |
Urabe et al. | Total syntheses of four possible stereoisomers of resolvin E3 | |
JP5338138B2 (ja) | ハロゲン化α−フルオロエーテル類の製造方法 | |
US20220411391A1 (en) | Intermediate compounds used for preparing brivaracetam, preparation methods for intermediate compounds, and use | |
JP2009132621A (ja) | シクロプロピルアミド化合物の製造方法 | |
JP6333578B2 (ja) | 光学活性なフルオロアルケン誘導体およびその製造方法 | |
Fleury et al. | Relative Stereochemical Determination and Synthesis of the C1− C17 Fragment of a New Natural Polyketide | |
TWI411603B (zh) | 製備2-氟丙酸酯之立體選擇性的單步氟化之方法 | |
EP0519763B1 (en) | Cyclohexylbutyric acid derivatives and their use in the production of optically active cyclohexylnorstatine | |
EP0122779B1 (en) | Production of optically active cyclopentenolones | |
Chen et al. | Stereoselective construction of the 1, 1, 1-trifluoroisopropyl moiety by asymmetric hydrogenation of 2-(trifluoromethyl) allylic alcohols and its application to the synthesis of a trifluoromethylated amino diol | |
JP2015224218A (ja) | パーフルオロアルキルパーフルオロアルカンスルホネートの製造方法 | |
JP7420550B2 (ja) | 2-ヒドロキシ-2-(パーフルオロアルキル)マロン酸エステル誘導体の製造方法、並びに2-(トリメチルシリルオキシ)-2-(パーフルオロアルキル)マロン酸エステル誘導体及び5-ヒドロキシ-5-(パーフルオロアルキル)ピリミジン-2,4,6(1h,3h,5h)-トリオンとそれらの製造方法 | |
Hollingworth et al. | Reactions of Stannylfuranones: Facile Preparation of 4-Halo-2 (5H)-furanones | |
Yadav et al. | Stereoselective synthesis of the C15–C30 subunit of dolabelides A–D | |
RU2756762C1 (ru) | Способ получения этил (2E)-5-фенилпент-2-ен-4-иноата | |
JP5042243B2 (ja) | ポリ−3−ヒドロキシブチレートを用いてβ−ラクタム化合物を調製する方法 | |
JPS6348253B2 (ja) | ||
JPH06256227A (ja) | 光学活性な化合物の光学分割法及び光学純度測定方法 | |
Sutivisedsak | Synthesis of α-hydroxy and fluoro phosphonates and cyclic ether-containing natural products | |
JP2771678B2 (ja) | 含フッ素化合物およびその製造法 | |
SU715570A1 (ru) | Способ получени 1,1,2-триацетоксиэтана | |
JPS63174960A (ja) | 酪酸誘導体 | |
WO2010098288A1 (ja) | 光学活性含フッ素オキセタンの製造方法 | |
JPH05255237A (ja) | 新規なトリフルオロ乳酸アルデヒド前駆体及びその製造方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20170301 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20170303 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20170524 |
|
A711 | Notification of change in applicant |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A712 Effective date: 20171109 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20171225 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20180214 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20180312 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20180328 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20180425 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6333578 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |