JP2015166318A - 光学活性なフルオロアルケン誘導体およびその製造方法 - Google Patents

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Abstract

【課題】医農薬の合成中間体として有用な光学活性フルオロアルケン誘導体及びその製造方法の提供。【解決手段】光学活性フルオロアルケン誘導体および、ジフルオロヘキセンジオール誘導体を、光学分割し、光学活性クロロフルオロヘキセンジオール誘導体、光学活性フルオロヘキセントリオール誘導体、光学活性フルオロヘキセンジオール誘導体を経、脱保護、酸化およびメチルエステル化する、光学活性フルオロアルケン誘導体（１）を製造する。【選択図】なし

Description

本発明の光学活性フルオロアルケン誘導体及びその製造方法に関する。本発明の光学活性フルオロアルケン誘導体はペプチド化合物の生物学的構造類似体で、医薬品の製造中間体として有用な化合物である。
従来より、本発明の光学活性フルオロアルケン誘導体及びその製造方法は知られていない。
一方、本発明と類似のフルオロアルケン誘導体としてはラセミ体ではあるが、下記式（Ａ）
で表わされる（Ｚ）−４−フルオロ−５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−オクテン酸の製造方法が知られている（例えば、非特許文献１参照）。
また、医薬品の製造検討において、様々な新規な合成中間体の供給が望まれている。
Ｈ．ヤナイ（H. Yanai）ら，テトラヘドロン レター（Tetrahedoron Lett.），５２（２３），２９９７〜３０００頁，（２０１１年）。
本発明の目的は、新規な光学活性フルオロアルケン誘導体及びその製造方法を提供することにある。
本発明者らは、新規な光学活性フルオロアルケン誘導体について、鋭意検討した結果、本発明の化合物及びその製造方法を見出し、本発明を完成させるに至った。
すなわち本発明は、下記式（１）
（式（１）中、Ｂｚはベンゾイル基を示し、以下も同じである。）
で表わされる光学活性フルオロアルケン誘導体であり、その製造に当たっては、下記式（２）
（式（２）中、ＴＢＤＰＳはｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル基を示し、以下も同じである。）
で表わされるジフルオロヘキセンジオール誘導体を、シュードモナス・フルオレセンス（Pseudomonas fluorescens）由来のリパーゼなどの酵素により光学分割し、下記式（３）
で表される光学活性ジフルオロヘキセンジオール誘導体を得、引続き、ジメチルアルミニウムクロリドを反応させ、下記式（４）
で表わされる光学活性クロロフルオロヘキセンジオール誘導体を得、さらに塩素原子を安息香酸エステルに変換し、水酸基にカルバモイル基を導入し、下記式（５）
で表わされる光学活性フルオロヘキセントリオール誘導体を得、トリフェニルホスフィン及び四臭化炭素で系内にてシアン酸誘導体を発生させた後、立体選択的転位反応及びエステル化により、下記式（６）
で表わされる光学活性フルオロヘキセンジオール誘導体を得、シリルエーテルを脱保護して水酸基とし、これを酸化してカルボン酸とした。さらにジアゾメタン等によりメチルエステル化することにより光学活性フルオロアルケン誘導体を製造する方法を提供する。
なお、本明細書及び特許請求の範囲における化学式中、「Ｂｚ」は「ベンゾイル基」を、「ＴＢＤＰＳ」は「ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル基」を示す。
本発明により、医薬の合成中間体として有用な、光学活性フルオロアルケン誘導体及びその製造方法を提供できる。
以下、本発明を詳細に説明する。
本発明の新規光学活性フルオロアルケン誘導体は下記ルートにより製造する。ルート中に示す、４６％などの数値は収率を示すが、下記ルートは主に反応経路を示すものであり、当該数値は他の条件により変動するため、この数値に限定されるものではないことは言うまでもない。
本発明に用いられる式（２）で表わされるジフルオロヘキセンジオール誘導体は、例えば、インジウム粉末存在下、３−ブロモ−３，３−ジフルオロプロペンと３−［（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）プロパナール］を、水中、室温条件下、１〜４時間反応させることにより調製可能である。
本発明に用いられる式（３）で表わされる光学活性ジフルオロヘキセンジオール誘導体を得るには、式（２）で表わされるジフルオロヘキセンジオール誘導体を、リパーゼ等の酵素を用いて選択的にアセチル化するとよい。このアセチル化反応により、（Ｓ）−体のみ選択的にアセチル化し、（Ｓ）−体のアセチル体及び（Ｒ）−体を得ることができる。
反応はアセチル化剤として過剰の、例えば反応物（基質）量の４０重量倍程度の酢酸ビニルを用い、室温下、５０〜２００時間で反応が完結する。得られた生成物はシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる分離で、容易に目的物の式（３）の光学活性ジフルオロヘキセンジオール誘導体を得ることが可能である。
上記ルートに示す、選択的アセチル化反応において用いられるリパーゼは、例えばシュードモナス・フルオレセンス（Pseudomonas fluorescens）由来のリパーゼなどの適切な酵素を用いればよく、酵素の使用量は、触媒の純度、活性、反応物（基質）の量、反応時間などを考慮して適宜選択すればよい。
また上記ルートに示す「ｅｅ」とは光学収率を意味し、例えば（Ｓ）体／（Ｒ）体＝９９／１の場合、９８％ｅｅとなる。
本発明に用いられる式（４）で表わされる光学活性クロロフルオロヘキセンジオール誘導体は、ジクロロメタン溶剤中、式（３）で表わされる光学活性ジフルオロヘキセンジオール誘導体と過剰のジメチルアルミニウムクロリドを、−８０〜−２０℃の温度範囲で１〜６時間反応することにより製造可能である。
本発明に用いられる式（５）で表わされる光学活性フルオロヘキセントリオール誘導体は、ジメチルスルホキシド溶剤中、式（４）で表わされる光学活性クロロフルオロヘキセンジオール誘導体と過剰の安息香酸カリウムを５０〜１２０℃の温度範囲で、０．５〜４時間反応させることにより、塩素原子を安息香酸エステルに変換の後、ジクロロメタン中、水酸基を過剰のトリクロロアセチルイソシアネートを用い、−１０〜２０℃の温度範囲で０．５〜２時間反応させ、カルバモイルオキシ基にすることにより製造可能である。
本発明に用いられる式（６）で表わされる光学活性フルオロヘキセンジオール誘導体は、ジクロロメタン中、トリフェニルホスフィン、トリメチルアミン及び四臭化炭素と−１０〜２０℃の温度範囲で、０．５〜２時間反応させることにより、系内でシアン酸誘導体を発生させ、立体選択的に転位反応を行い、さらに生成するイソシアネートを、トリブチルスズメトキシド触媒存在下、メタノールを０〜４０℃の温度範囲で、１〜４時間反応させることにより製造可能である。
本発明に係る式（１）で表わされる光学活性フルオロアルケン誘導体は、式（６）で表わされる光学活性フルオロヘキセンジオール誘導体を、ＴＨＦ溶剤中、テトラメチルアンモニウムフルオリド（ＴＢＡＦ）を、−１０〜２０℃の温度範囲で、１〜３時間反応させることにより、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル基を除去した後、アセトン溶媒中、ジョーンズ試薬（ＣｒＯ3／硫酸溶液）により、−１０〜２０℃の温度範囲で、０〜２時間反応させ、カルボン酸へと酸化、次いで、カルボン酸をトリメチルシリルジアゾメタン（Ｍｅ3ＳｉＣＨＮ2）を用い、０〜３０℃の温度範囲で、１〜２分反応させメチルエステル化することにより製造することが可能である。
本発明の各反応の後処理として、シリカゲルカラムクラマトグラフィー等による精製操作など、公知の処理により適宜行っても良い。
以下実施例により本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例のみに限定されるものではない。
分析機器
1Ｈ−ＮＭＲ：ブルーカー（Bruker）製ＡＮＡＮＣＥ ＩＩＩ ４００（４００ＭＨｚ）。
13Ｃ−ＮＭＲ：ブルーカー（Bruker）製ＡＮＡＮＣＥ ＩＩＩ ４００（１００ＭＨｚ）。
19Ｆ ＮＭＲ：ブルーカー（Bruker）製ＡＮＡＮＣＥ ＩＩＩ ４００（３７６ＭＨｚ）。
ＭＳ（ＥＩ）：バリアン（Varian）製ＣＰ−３８００ Ｇａｓ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈ １２００ Ｑｕａｄｒｕｐｏｌｅ ＭＳ／ＭＳ ｓｙｓｔｅｍ
ＨＲＭＳ（ハイレゾリューションＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ））：ウォーターズ（Waters）製ＬＣＴ ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ。
比旋光度［α］D：ジャスコ（JASCO）製Ｐ−１０３０ ｐｏｌａｒｉｍｅｔｅｒ。
ＩＲ（ＡＴＲ）：ブルーカー オプティクス（Bruker Optics）製ＡＬＰＨＡ
Ｘ線結晶構造解析：ブルーカー エイエックスエス（Bruker AXS）製Ｓｍａｒｔ Ａｐｅｘ ＩＩ ＵＬＴＲＡ
元素分析：エレメンタール（Elementar）製ｖａｒｉｏ ＥＬ
［参考例１］ １−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−４，４−ジフルオロ−５−ヘキセン−３−オール（２）の調製
インジウム粉末（６．９ｇ，６０ｍｍｏｌ，アルドリッチ製）、３−ブロモ−３，３−ジフルオロプロペン（９．３ｇ，５９ｍｍｏｌ）及び蒸留水（１００ｍｌ）からなる懸濁液に、３−［（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）プロパナール］（１２．４ｇ，３９．７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（以下、ＴＨＦと略す、５０ｍｌ）の溶液を、室温下、ゆっくり添加し、添加後、同温度で２時間反応を行った。
反応終了後、反応液を酢酸エチル（５０ｍｌ×３回）で抽出、得られた有機層を合わせて飽和食塩水（５０ｍｌ）で洗浄、硫酸マグネシウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮し、粗製物を得た。得られた粗製物はシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝２０／１ ｖｏｌ／ｖｏｌ）で精製することにより目的物の１−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−４，４−ジフルオロ−５−ヘキセン−３−オール（２）（１４．３ｇ，３６．６ｍｍｏｌ，収率９３％）を無色透明な液体として得た。
1Ｈ−ＮＭＲおよび19Ｆ−ＮＭＲにより測定し、次の結果を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１．０６（９Ｈ，ｓ），１．７２−１．８２（１Ｈ，ｍ），１．８４−１．８９（１Ｈ，ｍ），３．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ），３．８７（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１０．６，７．１，３．９Ｈｚ），３．９４（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１０．６，６．２，４．３Ｈｚ），４．０７−４．１５（１Ｈ，ｍ），５．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ），５．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．４Ｈｚ），６．０３（１Ｈ，ｄｔｄ，ＪH-H＝１７．４，１１．８Ｈｚ，ＪF-H＝１１．８，１１．６Ｈｚ），７．３７−７．４７（６Ｈ，ｍ），７．６０−７．７３（４Ｈ，ｍ）。
19Ｆ−ＮＭＲ（３７６．５Ｈｚ，ＣＤＣｌ3）δ −５０．６（１Ｈ，ｄｔ，ＪF-F＝２４９Ｈｚ，ＪF-H＝１１．９Ｈｚ），−４５．２（１Ｈ，ｄｄｄ，ＪF-F＝２４９Ｈｚ，ＪF-H＝１１．６，９．０Ｈｚ）。
［実施例１] （Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−４，４−ジフルオロ−５−ヘキセン−３−オール（（Ｒ）−３）の調製
目的物の光学活性（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−４，４−ジフルオロ−５−ヘキセン−３−オールの調製に当たっては、下記文献処方に従い実施した。
キリハラ，Ｍ（Kirihara, M.） ら、テトラヘドロン アシンメトリー（Tetrahedron Asymmetry）, 2002, 13, 2283。
参考例１で調製した１−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−４，４−ジフルオロ−５−ヘキセン−３−オール（２）（１．９７ｇ，５．０ｍｍｏｌ）及び酢酸ビニル（２０ｍＬ，０．２１ｍｏｌ）のヘキサン（２００ｍｌ）溶液に、シュードモナス・フルオレセンスより得られたリパーゼ（アマノ製薬製ｌｉｐａｓｅ ＡＫ，３．９２ｇ）を室温下、添加した後、撹拌しながら同温度で９５時間反応を行った。
反応終了後、反応液を酢酸エチル（５ｍｌ）で希釈、セライトろ過、濃縮、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル=７０／１ ｖｏｌ／ｖｏｌ）で精製することにより、光学活性な（Ｓ）−３−アセトキシ−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−４，４−ジフルオロ−５−ヘキセン（（Ｓ）−２，１．０１ｇ，２．３２ｍｍｏｌ，収率４６％）と目的物の（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−４，４−ジフルオ−５−ヘキセン−３−オール（（Ｒ）−３）を無色透明液体として得た（０．９７６ｇ，２．５０ｍｍｏｌ，収率５０％）。
得られた目的物の光学純度は、ダイセル製キラルカラム［ＣＨＩＲＡＬＰＡＫR ＩＡ，４．６ｍｍＩＤ×２５０ｍｍＬ，溶離液ヘキサン／２−プロパノール＝９５／５（ｖｏｌ／ｖｏｌ），流量０．５ ｍｌ／ｍｉｎ ，温度１０ °Ｃ］で測定を行い、＞９９％であった（（Ｒ）−１ａ：１４．０ｍｉｎ，（Ｓ）−１ａ：１１．８ｍｉｎ）。
さらに、旋光度、ＩＲ、1Ｈ−ＮＭＲ、13Ｃ−ＮＭＲ、19Ｆ−ＮＭＲ、ＭＳおよびＨＲＭＳにより測定し、次の結果を得た。
旋光度［α］D 25（ｃ２．１，ＣＨＣｌ3）＋７．１。
ＩＲ（ＡＴＲ）ν３４５１，２９５９，２９３１，２８８８，２８５８，１４７２，１４２７，１１０７，１０７３，９８７，９４０，７３６，６９９，５０２，４８８ｃｍ−1。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１．０６（９Ｈ，ｓ），１．７２−１．８２（１Ｈ，ｍ），１．８４−１．８９（１Ｈ，ｍ），３．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ），３．８７（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１０．６，７．１，３．９Ｈｚ），３．９４（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１０．６，６．２，４．３Ｈｚ），４．０７−４．１５（１Ｈ，ｍ），５．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ），５．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．４Ｈｚ），６．０３（１Ｈ，ｄｔｄ，ＪH-H＝１７．４，１１．８Ｈｚ，ＪF-H＝１１．８，１１．６Ｈｚ），７．３７−７．４７（６Ｈ，ｍ），７．６０−７．７３（４Ｈ，ｍ）。
13Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１９．１，２６．８，３１．８，６２．１，７２．８，１１９．８（ｔ，ＪC-F＝２４４Ｈｚ），１２０．９（ｔ，ＪC-F＝９．１Ｈｚ），１２７．８，１２９．９（ｔ，ＪC-F＝２４．５Ｈｚ），１３２．８，１３２．９，１３５．５。
19Ｆ−ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ−４５．６（１Ｆ，ｄｔ，ＪF-F＝２４９Ｈｚ，ＪH-F＝１０．２Ｈｚ），−５１．０（１Ｆ，ｄｔ，ＪF-F＝２４９Ｈｚ，ＪF-H＝１２．０Ｈｚ）。
ＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）ｍ／ｚ ３９１［Ｍ＋Ｈ］+。
ＨＲＭＳ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ22Ｈ29Ｆ2Ｏ2Ｓｉ［Ｍ＋Ｈ］+，３９１．１９０５；ｆｏｕｎｄ，３９１．１９１０。
ＨＲＭＳ（ハイレゾリューションＭＳ）の結果において、分子式による計算値３９１．１９０５と実測値３９１．１９１０とから、得られた目的物は（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−４，４−ジフルオロ−５−ヘキセン−３−オール（（Ｒ）−３）であることを確認した。
［参考例２］ （Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−４，４−ジフルオロ−５−ヘキセン−３−オール（（Ｒ）−３）の絶対構造の決定
実施例１で得られた（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−４，４−ジフルオロ−５−ヘキセン−３−オールは、下記ルートによりカーバメート誘導体へ誘導し、Ｘ線結晶構造解析により（Ｒ）体であることを確認した。すなわち、Ｘ線結晶構造解析におけるフラック パラメーター(Flack parameter）は0.025(9)とほぼ０となることから、得られた目的物は下記の絶対構造であることを分かる。
（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−４，４−ジフルオロ−５−ヘキセン−３−イル カーバメート（７）の調製
実施例１で得られた（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−４，４−ジフルオロ−５−ヘキセン−３−オール（３９４ｍｇ，１．０１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）溶液を０℃とし、これにトリクロロアセチルイソシアネート（１ａ，０．２４ｍｌ，２．０ｍｍｏｌ）を添加し、３０分保持した。次いで、反応液を濃縮の後、メタノール（５．５ｍｌ）及び炭酸カリウム水溶液（１Ｍ，１．５ｍｌ，１．５ｍｍｏｌ）を添加し、室温下、３時間反応を行った。反応後、水（２０ｍｌを添加、ジクロロメタン（３０ｍｌ×３回）抽出、有機層を合わせて飽和食塩水（２０ｍｌ）で洗浄、硫酸マグネシウム上で乾燥、ろ過、濃縮し、粗製物を得た、得られた粗製物は、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝３／１ ｖｏｌ／ｖｏｌ）で精製し、（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−４，４−ジフルオロ−５−ヘキセン−３−イル カーバメート（７）を白色結晶として得た（４２８ｍｇ，０．９８７ｍｍｏｌ，収率９８％）。
得られら（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−４，４−ジフルオロ−５−ヘキセン−３−イル カーバメート（３）の光学純度は、ダイセル化学社製ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標） ＩＡ（４６ｍｍＩＤ×２５０ｍｍＬ、ヘキサン／２−プロパノール＝９５／５ ｖｏｌ／ｖｏｌ，流量１．０ｍｌ／ｍｉｎ、温度１０℃）で測定し、＞９９％ｅｅであった（保持時間１４．３分、（Ｓ）−異性体１８．３分）。
さらに、旋光度、ＩＲ、1Ｈ−ＮＭＲ、13Ｃ−ＮＭＲ、19Ｆ−ＮＭＲ、ＭＳおよびＨＲＭＳにより測定し、次の結果を得た。
［α］D 25（ｃ１．７，ＣＨＣｌ3）＋２０。
ＩＲ（ＡＴＲ）ν３４６３，２９５７，２９２９，２８８８，２８５７，１７４２，１７１５，１４２７，１３８０，１１０３，１０７４，７０３，５０７，４８８ｃｍ−1。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１．０７（９Ｈ，ｓ），１．７８−１．８６（１Ｈ，ｍ），２．００−２．０８（１Ｈ，ｍ），３．７２−３．７５（２Ｈ，ｍ），４．９９（２Ｈ，ｂｒ），５．３３（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝１０Ｈｚ），５．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ），５．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ），５．８６−５．９９（１Ｈ，ｍ），７．３６−７．４６（６Ｈ，ｍ），７．６７−７．６９（４Ｈ，ｍ）。
13Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１９．１，２６．８，３１．３，５９．４，７０．９（ｄｄ，ＪC-F＝３１．５，２９．０Ｈｚ），１１８．９（ｄｄ，ＪC-F＝２４４，２４１Ｈｚ），１２１．４（ｔ，ＪC-F＝１０．０Ｈｚ），１２７．７，１２９．６，１３０．０（ｄｄ，ＪC-F＝２６．０，２５．０Ｈｚ），１３３．６ ａｎｄ １３５．６，１３５．５ ａｎｄ １３５．６，１５５．６（ｄ，ＪH-F＝３．０Ｈｚ）。
19Ｆ−ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ−４５．０（１Ｆ，ｄｔ，ＪF-F＝２５０Ｈｚ，ＪF-H＝１０．２Ｈｚ），−４９．３（１Ｆ，ｂｒｄ，ＪF-F＝２５０Ｈｚ）。
ＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）ｍ／ｚ ４５６［Ｍ＋Ｎａ］+。
ＨＲＭＳ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ23Ｈ29Ｆ2ＮＮａＯ3Ｓｉ［Ｍ＋Ｎａ］+，４５６．１７８２；ｆｏｕｎｄ，４５６．１７８０。
（Ｒ）−３−（カルバモイルオキシ）−４，４−ジフルオロ−５−ヘキセン−１−イル ４−ブロモベンゾエート（（Ｒ）−８）の調製
（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−４，４−ジフルオロ−５−ヘキセン−３−イル カーバメート（３）（３７６ｍｇ，０．８６７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．３ｍｌ）溶液を０℃とした後、これにテトラブチルアンモニウムフルオリド（ＴＢＡＦ，１．０Ｍ−ＴＨＦ溶液，１．３ｍｌ，１．３ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。室温下、１．５時間反応の後、水（１５ｍｌ）を添加、酢酸エチル（２０ｍｌ×３回）抽出、有機層を合わせて、飽和の食塩水（１０ｍｌ）で洗浄、硫酸マグネシウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮することにより粗製物を得た。得られた粗製物はシシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１ ｖｏｌ／ｖｏｌ）で精製し、（Ｒ）−３−（カルバモイルオキシ）−４，４−ジフルオロ−５−ヘキセン−１−オールを白色固体として得た（１３５ｍｇ，０．６９３ｍｍｏｌ，収率８０％）。
さらに、旋光度、ＩＲ、1Ｈ−ＮＭＲ、13Ｃ−ＮＭＲ、19Ｆ−ＮＭＲ、ＭＳおよびＨＲＭＳにより測定し、次の結果を得た。
［α］D 25（ｃ１．５，ＣＨＣｌ3）＋２４．５。
ＩＲ（ＡＴＲ）ν３４４３，２９７８，２９５９，２９３９，２８９１，１７０２，１６１１，１３９６，１０８５，１０５４，９８９，９６２，５６３ｃｍ−1。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１．７０−１．７８（１Ｈ，ｍ），１．９８−２．０６（１Ｈ，ｍ），２．２８（１Ｈ，ｂｒ），３．５８−３．６４（１Ｈ，ｍ），３．７０−３．７５（１Ｈ，ｍ），４．９５（２Ｈ，ｂｒ），５．１３（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），５．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），５．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ），５．８５−５．９８（１Ｈ，ｍ）。
13Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ３１．１，５７．４，７１．４（ｄｄ，ＪC-F＝３１．０，２９．０Ｈｚ），１１８．７（ｄｄ，ＪC-F＝２４３，２４１Ｈｚ），１２１．６（ｄｄ，ＪC-F＝１０．０，９．０Ｈｚ），１２９．７（ｄｄ，ＪC-F＝２６．０，２５．０Ｈｚ），１５６．９。
19Ｆ−ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ−４４．８（１Ｆ，ｄｔ，ＪF-F＝２５０Ｈｚ，ＪF-H＝９．４Ｈｚ），−４８．５（１Ｆ，ｄｔ，ＪF-F＝２５０Ｈｚ，ＪF-H＝１２．０Ｈｚ）。
ＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）ｍ／ｚ２１８［Ｍ＋Ｎａ］+。
ＨＲＭＳ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ7Ｈ11Ｆ2ＮＮａＯ3［Ｍ＋Ｎａ］+，２１８．０６０５；ｆｏｕｎｄ，２１８．０６０８。
（Ｒ）−３−（カルバモイルオキシ）−４，４−ジフルオロ−５−ヘキセン−１−オール（５６．８ｍｇ，０．２９１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１．０ｍｌ）溶液に、室温下、トリエチルアミン（１４２μｌ）及び４−ブロモベンゾイルクロリド（２２７ｍｇ，１．０３ｍｍｏｌ）を添加し、同温度で２時間、反応を行った。反応終了後、反応液を水（１５ｍｌ）に添加、ジクロロメタン（２０ｍｌ×３回）で抽出、有機層を合わせて、硫酸マグネシウム上で乾燥、ろ過、濃縮し、粗製物を得た。得られた粗製物は、シリカゲル薄層クロマトフラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１ ｖｏｌ／ｖｏｌ）で精製し、目的物の（Ｒ）−３−（カルバモイルオキシ）−４，４−ジフルオロ−５−ヘキセン−１−イル ４−ブロモベンゾエート（（Ｒ）−８）を白色結晶として得た（４６．０ｍｇ，０．１２２ｍｍｏｌ，収率４２％）。
得られた目的物の光学純度は、ダイセル化学社製ＣＨＩＲＡＬＰＡＫR ＩＡ（４６ｍｍＩＤ×２５０ｍｍＬ，ヘキサン／２−プロパノール＝９５／５ ｖｏｌ／ｖｏｌ，流量１．０ｍｌ／ｍｉｎ、温度１０度）で測定し、９８％ｅｅであった（保持時間４２．２分、（Ｓ）−異性体３９．２分）。
目的物（Ｒ）−３−（カルバモイルオキシ）−４，４−ジフルオロ−５−ヘキセン−１−イル ４−ブロモベンゾエート（（Ｒ）−４）の絶対構造は、Ｘ線結晶構造解析によるフラックパラメーターにより（Ｒ）−体と決定した。
さらに、旋光度、ＩＲ、1Ｈ−ＮＭＲ、13Ｃ−ＮＭＲ、19Ｆ−ＮＭＲ、ＭＳおよびＨＲＭＳにより測定し、次の結果を得た。
［α］D 25（ｃ１．４，ＣＨＣｌ3） ＋５７。
ＩＲ（ＡＴＲ）ν３４２４，３３３１，３２９７，３２０５，１７１４，１７０２，１５９９，１２８６，１２７３，１１１８，１０１１，７５７ｃｍ−1。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ２．０３−２．１２（１Ｈ，ｍ），２．２１−２．２９（１Ｈ，ｍ），４．３０−４．３６（１Ｈ，ｍ），４．４４−４．５０（１Ｈ，ｍ），４．８７（２Ｈ，ｂｒ），５．２０−５．２３（１Ｈ，ｍ），５．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ），５．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ），５．８６−５．９９（１Ｈ，ｍ），７．５７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）。
13Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ２７．５，６０．８，７０．９（ｄｄ，ＪC-F＝３２．５，２９．０Ｈｚ），１１８．５（ｄｄ，ＪC-F＝２４５，２４４Ｈｚ），１２１．９（ｔ，ＪC-F＝９．０Ｈｚ），１２８．２，１２８．９，１２９．６（ｄｄ，ＪC-F＝２６．０，２５．０Ｈｚ），１３１．２，１３１．７，１５５．３，１６５．６。
19Ｆ−ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ−４４．１（１Ｆ，ｄｔ，ＪF-F＝２５２Ｈｚ，ＪF-H＝９．０Ｈｚ），−５０．２（１Ｆ，ｄｔ，ＪF-F＝２５２Ｈｚ，ＪF-H＝１２．８Ｈｚ）。
ＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）ｍ／ｚ３９９［Ｍ＋Ｎａ］+，４０１［Ｍ＋２＋Ｎａ］+。
ＨＲＭＳ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ14Ｈ14ＢｒＦ2ＮＮａＯ4［Ｍ＋Ｎａ］+，３９９．９９７２；ｆｏｕｎｄ，３９９．９９８３。
［実施例２］ （Ｒ，Ｚ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシジフェニルシリルオキシ）−６−クロロ−４−フルオロ−４−ヘキセン−３−オール（４）の調製
実施例１で調製した（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−４，４−ジフルオ−５−ヘキセン−３−オール（（Ｒ）−３）（９８４ｍｇ，２．５２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（７．５ｍｌ）溶液を−７８℃とした後、これにジメチルアルミニウムクロリド（１．１Ｍ−ヘキサン溶液、６．８ｍｌ，７．５ｍｍｏｌ）を５分間かけて添加した。次いで、−４０℃で３時間反応を行った後、１０％−塩酸（１０ｍｌ）を添加、酢酸エチル（２５ｍｌ×３回）抽出、有機層を合わせて飽和食塩水（２０ｍｌ）で洗浄、硫酸マグネシウム上で乾燥、ろ過、濃縮し、粗製物を得た。得られた粗製物のＺ／Ｅ比は、19Ｆ−ＮＭＲにより７．１／１であった。
さらに、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝３０／１ ｖｏｌ／ｖｏｌ）で精製し、目的物の（Ｒ，Ｚ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシジフェニルシリルオキシ）−６−クロロ−４−フルオロ−４−ヘキセン−３−オール（４）を無色透明液体として得た（８２９ｍｇ，２．０４ｍｍｏｌ，収率８１％）。
得られた目的物の光学純度は、ダイセル化学社ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標） ＩＡ（４．６ｍｍＩＤ×２５０ｍｍＬ，ヘキサン／２−プロパノール＝９８／２ ｖｏｌ／ｖｏｌ，流量０．５ｍｌ／ｍｉｎ，温度１０℃）で測定し、＞９９％ｅｅであった（保持時間２１．０分、（Ｓ）−異性体２４．２分）。
さらに、旋光度、ＩＲ、1Ｈ−ＮＭＲ、13Ｃ−ＮＭＲ、19Ｆ−ＮＭＲ、ＭＳおよびＨＲＭＳにより測定し、次の結果を得た。
［α］D 25（ｃ ２．２， ＣＨＣｌ3） −８．２。
ＩＲ（ＡＴＲ）ν３４１０，３４７１，２９５７，２９３１，２８８７，２８５７，１７０３，１４７２，１４２７，１１０７，１０６９，９４１，８２１，７３７，６９９，５０３，４８８ｃｍ−1。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１．０７（９Ｈ，ｓ），１．５７−２．０５（２Ｈ，ｍ），３．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ），３．８１−３．９６（２Ｈ，ｍ），４．１８（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．９Ｈｚ），４．４８（１Ｈ，ｂｒ），５．３６（１Ｈ，ｄｔ，ＪF-H＝３３．６Ｈｚ，ＪH-H＝８．０Ｈｚ），７．３９−７．４８（６Ｈ，ｍ），７．６７（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）。
13Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１９．０，２６．８，３４．９，３６．０（ｄ，ＪC-F＝８．８Ｈｚ），６２．４，６９．５（ｄ，ＪC-F＝３２．９Ｈｚ），１０２．７（ｄ，ＪC-F＝１０．３Ｈｚ），１２７．９，１３０．０，１３２．５，１３２．６，１３５．５０，１３５．５２，１６２．６（ｄ，ＪC-F＝２６４．７Ｈｚ）。
19Ｆ−ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ −５４．７（１Ｆ，ｄｄ，ＪF-H＝３３．６，８．０Ｈｚ）。
ＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）ｍ／ｚ４０７［Ｍ＋Ｈ］+。
ＨＲＭＳ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ22Ｈ29ＣｌＦＯ2Ｓｉ［Ｍ＋Ｈ］+，４０７．１６０９；ｆｏｕｎｄ，４０７．１６１５。
元素分析：Ａｎａｌ． Ｃａｌｃｄ（計算値） ｆｏｒ Ｃ22Ｈ28ＣｌＦＯ2Ｓｉ：Ｃ，６４．９２；Ｈ，６．９３．Ｆｏｕｎｄ（実測値）：Ｃ，６４．８６；Ｈ，６．９５。
［実施例３］ （Ｒ，Ｚ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−ヘキセン−１−イル ベンゾエート
実施例２で調製した（Ｒ，Ｚ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシジフェニルシリルオキシ）−６−クロロ−４−フルオロ−４−ヘキセン−３−オール（４）（１．４２ｇ，３．５ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（１４ｍｌ）溶液に、室温下、安息香酸カリウム（１．１３ｇ，７．０ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、７０℃で５０分反応を行った後、反応液を水（２０ｍｌ）に添加、ジエチルエーテル（３０ｍｌ×３回）抽出、有機層を合わせて飽和食塩水（２０ｍｌ）で洗浄、硫酸マグネシウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮し、粗製物を得た。得られた粗製物は、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝２０／１ ｖｏｌ／ｖｏｌ）で精製し、目的物の（Ｒ，Ｚ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−ヘキセン−１−イル ベンゾエートを無色透明液体として得た（１．２３ｇ，２．５０ｍｍｏｌ，収率９８％）。
さらに、旋光度、ＩＲ、1Ｈ−ＮＭＲ、13Ｃ−ＮＭＲ、19Ｆ−ＮＭＲ、ＭＳおよびＨＲＭＳにより測定し、次の結果を得た。
［α］D 25（ｃ２．２，ＣＨＣｌ3）−８．４。
ＩＲ（ＡＴＲ）ν３４６６，３０７１，２９５７，２９３１，２８８５，２８５７，１７１８，１２６７，１１０５，１１６８，７００，６８６，５０３，４８８ｃｍ−1。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１．０７（９Ｈ，ｓ），１．８６−１．９４（１Ｈ，ｍ），２．００−２．０８（１Ｈ，ｍ），３．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），３．８３−３．８８（１Ｈ，ｍ），３．９３−３．９９（１Ｈ，ｍ），４．４８−４．５４（１Ｈ，ｍ），４．９６（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．２，１．２Ｈｚ），５．４２（１Ｈ，ｄｔ，ＪH-F＝３６．０Ｈｚ，ＪH-H＝７．２Ｈｚ），７．３７−７．４７（８Ｈ，ｍ），７．５４−７．５９（１Ｈ，ｍ），７．６７−７．６９（４Ｈ，ｍ），８．０５−８．０６（２Ｈ，ｍ）。
13Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１９．０，２６．８，３５．１，５７．６（ｄ，ＪC-F＝８．０Ｈｚ），６２．４，６９．６（ｄ，ＪC-F＝３３．２Ｈｚ），１００．５（ｄ，ＪC-F＝１０．１Ｈｚ），１２７．９，１２８．３，１２９．７，１３０．０，１３０．１，１３２．６，１３２．９，１３５．５，１６３．０（ｄ，ＪC-F＝２６２Ｈｚ），１６６．４。
19Ｆ−ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ−５４．２（１Ｆ，ｄｄ，ＪF-H＝３６．０，７．２Ｈｚ）。
ＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）ｍ／ｚ５１５［Ｍ＋Ｎａ］+。
ＨＲＭＳ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ29Ｈ33ＦＮａＯ4Ｓｉ［Ｍ＋Ｎａ］+，５１５．２０３０；ｆｏｕｎｄ，５１５．２００９。
［実施例４］ （Ｒ，Ｚ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−４−（カルバモイルオキシ）−３−フルオロ−２−ヘキセン−１−イル ベンゾエート（５）の調製
実施例３で調製した（Ｒ，Ｚ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−ヘキセン−１−イル ベンゾエート（１．１７ｇ，２．３８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２４ｍｌ）溶液を０℃とした後、これにトリクロロアセチルイソシアネート（５６４μｌ，４．７８ｍｍｏｌ）を添加し、同温度で３０分反応を行った。反応液を減圧濃縮の後、得られた残査をメタノール（１３ｍｌ）及び１Ｍ−炭酸カリウム水溶液（３．８ｍｌ）の混合液に溶解させ、室温下、３．５時間撹拌した。反応終了後、有機層を分離、水層をジクロロメタン（３０ｍｌ×３回）抽出、有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウム上で乾燥、ろ過、濃縮し、粗製物を得た。得られた粗製物は、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝５／１ ｖｏｌ／ｖｏｌ）で精製し、目的物の（Ｒ，Ｚ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−４−（カルバモイルオキシ）−３−フルオロ−２−ヘキセン−１−イル ベンゾエート（５）を無色透明液体として得た（１．２６ｇ，２．３５ｍｍｏｌ，収率９９％）。
目的物の光学純度はダイセル化学製ＣＨＩＲＡＬＰＡＫR ＩＡ（４．６ｍｍＩＤ×２５０ｍｍＬ，流量０．７５ｍｌ／ｍｉｎ，温度１０℃）で測定し、＞９９％であった（保持時間１４．７分、（Ｓ）−異性体１６．８分）。
さらに、旋光度、ＩＲ、1Ｈ−ＮＭＲ、13Ｃ−ＮＭＲ、19Ｆ−ＮＭＲ、ＭＳおよびＨＲＭＳにより測定し、次の結果を得た。
［a］D 25（ｃ１．８，ＣＨＣｌ3）＋１７。
ＩＲ（ＡＴＲ）ν３４９７，３３６８，３０７１，２９５８，２９３１，２８８３，２８５７，１７１６，１６０１，１５８９，１２６６，１０９６，７００ｃｍ−1。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１．０４（９Ｈ，ｓ），２．００−２．０３（２Ｈ，ｍ），３．６８−３．７７（２Ｈ，ｍ），４．６７（２Ｈ，ｂｒ），４．９１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），５．２９（１Ｈ，ｄｔ，ＪH-F＝３４．８Ｈｚ，ＪH-H＝７．２Ｈｚ），５．４９（１Ｈ，ｄｔ，ＪH-F＝１８．０Ｈｚ，ＪH-H＝７．２Ｈｚ），７．３４−７．４５（８Ｈ，ｍ），７．５７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．６４（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），８．０３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）。
13Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１９．１，２６．８，３４．１，５７．５（ｄ，ＪC-F＝７．０Ｈｚ），５９．４，６９．５（ｄ，ＪC-F＝３０．０Ｈｚ），１０３．５（ｄ，ＪC-F＝１１．０Ｈｚ），１２７．７，１２８．３，１２９．７，１３０．０，１３３．０，１３３．５（ｄ，ＪC-F＝７．０Ｈｚ），１３５．５，１５５．５，１５９．１（ｄ，ＪC-F＝２６３Ｈｚ），１６６．３。
19Ｆ−ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ−５６．１（１Ｆ，ｄｄ，ＪF-H＝３４．８，１８．０Ｈｚ）。
ＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）ｍ／ｚ５５８［Ｍ＋Ｎａ］+。
ＨＲＭＳ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ30Ｈ34ＦＮＮａＯ5Ｓｉ［Ｍ＋Ｎａ］+，５５８．２０８８；ｆｏｕｎｄ，５５８．２０７５。
［実施例５］ （−）−（Ｚ）−６−（ｔｅｒｔ−ブトキシジフェニルシリルオキシ）−３−フルオロ−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−ヘキセン−１−イル ベンゾエート（６）の調製
実施例４で調製した（Ｒ，Ｚ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−４−（カルバモイルオキシ）−３−フルオロ−２−ヘキセン−１−イル ベンゾエート（５）（１．２７ｇ，２．３７ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１．２５ｇ，４．７５ｍｍｏｌ）及びトリメチルアミン（３．５７ｍｌ，２５．６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２５ｍｌ）の溶液を０℃とした後、これに四臭化炭素（１．５９ｇ，４．８０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）溶液をゆっくり添加し、同温度で４０分反応を行った。次いで、同反応液にトリ−ｎ−ブチルスズメトキド（Ｂｕ3ＳｎＯＣＨ3，７μｇ，０．０２ｍｍｏｌ）を含有するメタノール（２．４ｍｌ，５８．３ｍｍｏｌ）を添加し、室温下、２時間反応を行った。反応終了後、反応液を酢酸エチル（７５ｍｌ）で希釈、１．０Ｍ−硫酸水素カリウム水溶液（２０ｍｌ）で洗浄、飽和重曹水（２０ｍｌ）で洗浄、飽和食塩水（２０ｍｌ）で洗浄、次いで減圧下濃縮することにより粗製物を得た。得られた粗製物はシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝５／１ ｖｏｌ／ｖｏｌ）で精製し、目的物の（−）−（Ｚ）−６−（ｔｅｒｔ−ブトキシジフェニルシリルオキシ）−３−フルオロ−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−ヘキセン−１−イル ベンゾエート（６）を無色透明液体として得た（１．１２ｇ，２．０３ｍｍｏｌ，収率８６％）。
目的物の光学純度は、ダイセル化学社製ＣＨＩＲＡＬＰＡＫR ＩＡ（４．６ｍｍＩＤ×２５０ｍｍＬ，ヘキサン／２−プロパノール＝９５／５ ｖｏｌ／ｖｏｌ，流量１．０ｍｌ／ｍｉｎ、温度１０℃）で測定し、＞９９％ｅｅであった（保持時間１１．１分、光学異性体１２．８分）。
さらに、旋光度、ＩＲ、1Ｈ−ＮＭＲ、13Ｃ−ＮＭＲ、19Ｆ−ＮＭＲ、ＭＳおよびＨＲＭＳにより測定し、次の結果を得た。
［α］D 25（ｃ２．２，ＣＨＣｌ3）−４．９。
ＩＲ（ＡＴＲ）ν３３３０，３０７０，２９５６，２９３１，２８９４，２８５７，１７２０，１５２６，１２７０，１１０７，７００，６８７，５０３，４８８ｃｍ−1。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１．０３（９Ｈ，ｓ），２．３６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．６４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．６６（３Ｈ，ｓ），４．４９−４．３８（２Ｈ，ｍ），４．７０（１Ｈ，ｂｒ），５．００（１Ｈ，ｄｔ，ＪH-F＝３７．６Ｈｚ，ＪH-H＝７．６Ｈｚ），５．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．３４−７．４４（８Ｈ，ｍ），７．５２−７．５６（１Ｈ，ｍ），７．６４（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），７．９９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）。
13Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１９．１，２６．８，２７．１（ｄ，ＪC-F＝４．０Ｈｚ），５１．６（ｄ，ＪC-F＝３０．０Ｈｚ），５２．４，６２．８，６３．９，１０５．１（ｄ，ＪC-F＝１３．０Ｈｚ），１２７．６，１２８．４，１２９．５，１２９．６，１２９．７，１３３．２，１３３．７，１３５．５，１５５．５（ｄ，ＪC-F＝２５５Ｈｚ），１５６．１，１６６．２。
19Ｆ−ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ−５９．０（１Ｆ，ｄｄ，ＪF-H＝３７．６，１５．８Ｈｚ）。
ＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）ｍ／ｚ５７２［Ｍ＋Ｎａ］+。
ＨＲＭＳ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ31Ｈ36ＦＮＮａＯ5Ｓｉ［Ｍ＋Ｎａ］+，５７２．２２４４；ｆｏｕｎｄ，５７２．２２４４。
［実施例６］ （−）−（Ｚ）−３−フルオロ−６−ヒドロキシ−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−ヘキセン−１−イル ベンゾエートの調製
実施例５で調製した（−）−（Ｚ）−６−（ｔｅｒｔ−ブトキシジフェニルシリルオキシ）−３−フルオロ−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−ヘキセン−１−イル ベンゾエート（６）（１．１１ｇ，２．０３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３．０ｍｌ）の溶液を０℃とし、これにテトラメチルアンモニウムフルオリド（ＴＢＡＦ，１．０Ｍ−ＴＨＦ溶液，３．１ｍｌ，３．１ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した後、室温下、１．５時間反応を行った。反応終了後、反応液に水（２０ｍｌ）を添加、酢酸エチル（２５ｍｌ×３回）抽出、有機層を合わせて飽和食塩水（２０ｍｌ）で洗浄、硫酸マグネシウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮し、粗製物を得た。得られた粗製物はシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１ ｖｏｌ／ｖｏｌ）で精製することのより目的物の（−）−（Ｚ）−３−フルオロ−６−ヒドロキシ−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−ヘキセン−１−イル ベンゾエートを無色透明液体として得た（５４２ｍｇ，１．７４ｍｍｏｌ，収率８６％）。
目的物の光学純度は、ダイセル化学社製ＣＨＩＲＡＬＰＡＫR ＩＢ（４．６ｍｍＩＤ×２５０ｍｍＬ，ヘキサン／２−プロパノール＝９２／８ ｖｏｌ／ｖｏｌ，流量１．０ｍｌ／ｍｉｎ，温度１０℃）で測定し、＞９９％ｅｅであった（保持時間２４．８分、光学異性体２８．２分）。
さらに、旋光度、ＩＲ、1Ｈ−ＮＭＲ、13Ｃ−ＮＭＲ、19Ｆ−ＮＭＲ、ＭＳおよびＨＲＭＳにより測定し、次の結果を得た。
［α］D 25（ｃ２．０，ＣＨＣｌ3 −３．３）。
ＩＲ（ＡＴＲ）ν３３２０，２９５５，１６９８，１５３１，１２６８，７０９ｃｍ−1。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ２．３８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），３．６３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），３．６８（３Ｈ，ｓ），４．４８（２Ｈ，ｍ），４．７０（１Ｈ，ｂｒ），５．００（１Ｈ，ｄｔ，ＪH-F＝３７．２Ｈｚ，ＪH-H＝７．６Ｈｚ），５．２６（１Ｈ，ｂｒ），７．４５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．５８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），８．０１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）。
13Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ２７．２（ｄ，ＪC-F＝３．０Ｈｚ），５１．８（ｄ，ＪC-F＝３０．０Ｈｚ），５２．５，６１．７（ｄ，ＪC-F＝２．０Ｈｚ），６３．８，１０４．８（ｄ，ＪC-F＝１４．０Ｈｚ），１２８．５，１２９．５，１２９．７，１３３．４，１５６．２，１５６．２（ｄ，ＪC-F＝２５７．０Ｈｚ），１６６．３。
19Ｆ−ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ−５８．４（１Ｆ，ｄｄ，ＪF-H ＝３７．２，１５．０Ｈｚ）。
ＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）ｍ／ｚ３３４［Ｍ＋Ｎａ］+。
ＨＲＭＳ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ15Ｈ18ＦＮＮａＯ5［Ｍ＋Ｎａ］+，３３４．１０６７；ｆｏｕｎｄ，３３４．１０６８。
［実施例７］ （−）−（Ｚ）−３−フルオロ−６−メトキシ−２−（メトキシカルボニルアミノ）−６−オキソ−３−ヘキセン−１−イル ベンゾエート（１）の調製
実施例６で調製した（−）−（Ｚ）−３−フルオロ−６−ヒドロキシ−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−ヘキセン−１−イル ベンゾエート（１５７ｍｇ，０．５０４ｍｍｏｌ）のアセトン（５．０ｍｌ）溶液を０℃とし、これにジョーンズ試薬（２．５Ｍ−ＣｒＯ3／硫酸溶液，約１．３ｍｌ）を滴下した。滴下終了後、薄層クロマトグラフィーにより原料の消失を確認の後、２−プロパノール（１．０ｍｌ）を添加、次いでセライトで固形分をろ別、ろ液を濃縮し、残査を得た。得られた残査は、次いでトルエン／メタノール＝（５／１ ｖｏｌ／ｖｏｌ）の混合液に溶解の後、室温下、これにトリメチルシリルジアゾメタン（０．６Ｍ−ヘキサン溶液，２．１ｍｌ，１．３ｍｍｏｌ）をゆっくり添加し、同温度で５分間反応を行った。反応終了後、減圧濃縮することにより粗製物を得た。得られた粗製物はシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝２／１ ｖｏｌ／ｖｏｌ）で精製することにより目的物の（−）−（Ｚ）−３−フルオロ−６−メトキシ−２−（メトキシカルボニルアミノ）−６−オキソ−３−ヘキセン−１−イル ベンゾエート（１）を無色透明液体として得た（１２８．１ｍｇ，０．３７７ｍｍｏｌ，収率７４％）。
得られた目的物の光学純度は、ダイセル化学社製ＣＨＩＲＡＬＰＡＫR ＩＢ（４．６ｍｍＩＤ×２５０ｍｍＬ，ヘキサン／２−プロパノール＝９０／１０ ｖｏｌ／ｖｏｌ，流量１．０ｍｌ／ｍｉｎ，温度１０℃）で測定し、９６％ｅｅであった（保持時間１５．５分、光学異性体１８．０分）。
さらに、旋光度、ＩＲ、1Ｈ−ＮＭＲ、13Ｃ−ＮＭＲ、19Ｆ−ＮＭＲ、ＭＳおよびＨＲＭＳにより測定し、次の結果を得た。
［α］D 25 （ｃ１．３，ＣＨＣｌ3）−２．１。
ＩＲ（ＡＴＲ）ν ３３３９，２９５５，１７０４，１５２６，１２６８，７１０ｃｍ−1。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ３．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．６５（３Ｈ，ｓ），３．６８（３Ｈ，ｓ），４．４１−４．５３（２Ｈ，ｍ），４．７５（１Ｈ，ｂｒ），５．１４−５．３０（２Ｈ，ｍ），７．４４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．５７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），８．０１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）。
13Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ２９．１（ｄ，ＪC-F＝５．０Ｈｚ），５１．４（ｄ，ＪC-F＝２９．０Ｈｚ），５２．０，５２．５，６３．６，１００．７（ｄ，ＪC-F＝１２．０Ｈｚ），１２８．５，１２９．４，１２９．７，１３３．３，１５６．１，１５６．５（ｄ，ＪC-F＝２５９Ｈｚ），１６６．２，１７１．０。
19Ｆ−ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ−５５．９（１Ｆ，ｄｄ，ＪF-H＝３５．７，１２．８Ｈｚ）。
ＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）ｍ／ｚ， ３６２［Ｍ＋Ｎａ］+。
ＨＲＭＳ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ16Ｈ18ＦＮＮａＯ6［Ｍ＋Ｎａ］+，３６２．１０１６；ｆｏｕｎｄ，３６２．１０２３。
本発明の新規光学活性フルオロアルケン誘導体は、医農薬の合成中間体として有用である。

Claims (2)

  1. 下記式（１）
    （式（１）中、Ｂｚはベンゾイル基を示し、以下も同じである。）
    で表される光学活性フルオロアルケン誘導体。
  2. 下記式（２）
    （式（２）中、ＴＢＤＰＳはｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル基を示し、以下も同じである。）
    で表わされるジフルオロヘキセンジオール誘導体を、酵素により光学分割し、下記式（３）
    で表される光学活性ジフルオロヘキセンジオール誘導体を得、引続き、ジメチルアルミニウムクロリドを反応させ、下記式（４）
    で表わされる光学活性クロロフルオロヘキセンジオール誘導体を得、さらに塩素原子を安息香酸エステルに変換し、水酸基にカルバモイル基を導入し、下記式（５）
    で表わされる光学活性フルオロヘキセントリオール誘導体を得、トリフェニルホスフィン及び四臭化炭素で系内にてシアン酸誘導体を発生させた後、立体選択的転位反応及びエステル化により、下記式（６）
    で表わされる光学活性フルオロヘキセンジオール誘導体を得、脱シリルエーテル化及び酸化することを特徴とする請求項１に記載のセレニルグリシン誘導体の製造方法。
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