JP6324733B2 - コラーゲンの三重螺旋構造安定化剤 - Google Patents
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アテロコラーゲンの溶解性をさらに高めるために、アシル化する技術が知られている(特許文献1:特開2003−128698号公報)。コラーゲンをアルキルオキシアルキレングリコール誘導体でエステル化して溶解性を向上させる技術が知られている(特許文献2:特許第3742133号公報)。
コラーゲンの三重螺旋構造は水溶液中で徐々に三重螺旋構造がほぐれて不安定化し、特有の構造を失い、不溶化することが知られている(非特許文献1)。
このコラーゲンの三重螺旋構造に着目し、温和な条件で螺旋構造をほぐして、分子鎖を切断することなく、単独の分子鎖とすることにより溶解性を向上させる技術が知られている(特許文献3:特開2000−128759号公報)。本出願人は、コラーゲンの三重螺旋構造を安定化する技術について検討し、β−シクロデキストリン、ラクトース、ラフィノース、ヒアルロン酸、ジグリセリンが安定化剤として有用であることを発見した(特許文献4:特許第5255777号公報)。
また生体の結合組織においてコラーゲンと並ぶ重要な構成成分としてプロテオグリカンが知られている。プロテオグリカンは糖鎖とコアタンパク質からなる巨大分子であり、糖鎖を構成するグリコサミノグリカンが特異的な繰り返し構造をもち、糖含量がきわめて多いことから一般の糖タンパク質とは明確に区別されている(詳細は非特許文献2参照)。
プロテオグリカンは、通常動物の軟骨から抽出されているが、最近サケの鼻軟骨から抽出する技術が開発され(特許文献5:特許第3731150号公報、特許文献6:特許第5252623号公報参照)、安価に供給されるようになっている。このサケ軟骨由来のプロテオグリカンを用いた口腔用組成物(特許文献7:特開2013−129633号公報)、皮膚線維芽細胞の増殖促進剤(特許文献8:特許5194253号公報)、化粧料(特許文献9:WO2011/007885国際公開公報)などの用途が提案されている。
1.プロテオグリカンを含有するサクシニル化アテロコラーゲンの三重螺旋構造安定化剤。
2.プロテオグリカンがサケ軟骨から得られるものである1に記載のサクシニル化アテロコラーゲンの三重螺旋構造安定化剤。
3.1又は2に記載のサクシニル化アテロコラーゲンの三重螺旋構造安定化剤により安定化されたサクシニル化アテロコラーゲンを含有することを特徴とする化粧料。
4.1又は2に記載の安定化剤により安定化された サクシニル化アテロコラーゲンの15℃における比旋光度が約−420°〜−310°である3に記載の化粧料。
5.サクシニル化アテロコラーゲンがクロマグロ由来のコラーゲンから調製されたものである4に記載の化粧料。
また、三重螺旋構造を安定的に維持したコラーゲンを含有する化粧料が提供される。本発明の化粧料は、皮膚の柔軟性を向上させる。
さらにまた、本発明によりコラーゲンの三重螺旋構造が安定化したコラーゲンが提供される。三重螺旋構造が安定化したコラーゲンはコラーゲンとしての機能を維持しており、医薬などの用途に有用である。
水溶液中のコラーゲンは経時的にコラーゲン固有の三重螺旋構造を失ってゆくが、プロテオグリカンが水溶液や化粧料中に共存すると安定化する。またプロテオグリカンによって水溶液中の安定化された三重螺旋構造は、その他の化粧料などに使用される成分が共存していても三重螺旋構造は維持される。またプロテオグリカンと共存して安定化された三重螺旋構造を有するコラーゲンは凍結乾燥などの乾燥処理を行った後、再度水溶液としても三重螺旋構造は維持される。
あるいは特許文献6に記載されたサケ鼻軟骨を粉砕後に水に再分散させ、これを9000rpmで30分間遠心分離して得られる沈殿物を凍結乾燥し、さらにエタノールを用いて脂質を除去し、プロテオグリカンを含む残存物を得る方法である。
プロテオグリカンによりコラーゲンの三重螺旋構造を安定化させるためには、水溶液中のコラーゲン1質量部に対し0.001〜1000質量部、好ましくは0.01〜100質量部、特に好ましくは0.1〜10質量部添加する。
プロテオグリカンは必ずしも精製されたものである必要はなく、他の成分を含んでいるものであっても、プロテオグリカンの含有量が明確であれば使用可能である。
精製されたプロテオグリカンは、サケ由来のプロテオグリカンが株式会社角弘プロテオグリカン研究所から販売されている。また精製したプロテオグリカン1質量%とブチレングリコール29.7質量%を含有する水溶液が「プロテオグリカンIPC(製品名)」として一丸ファルコス株式会社から市販されており、これら市販されたものをコラーゲン安定化剤として用いることもできる。
コラーゲンは動物の皮膚、例えば、牛皮、豚皮、魚皮から抽出することができる。
魚皮としてはクロマグロが好ましい原料である。
魚皮をコラーゲンの抽出原料とする場合の抽出方法について説明する。まず、魚皮から血液、色素、脂質等をナイフ等の刃物、あるいは水流により除き、次いで塩溶液、もしくは塩基性溶液で洗浄し、さらに有機溶剤で洗浄して不純物を取り除く。得られた魚皮を粉砕してpH3に調整した酸溶液に分散し、酸性プロテアーゼによるプロテアーゼ処理をすることによりアテロコラーゲンが得られる。
より具体的には、0.01〜2mol/Lの希酢酸溶液、0.001〜2mol/Lの希乳酸溶液、0.001〜2mol/Lの希クエン酸溶液、0.001〜0.2mol/Lの希塩酸溶液、0.001〜0.5mol/Lの希リン酸溶液等の酸溶液に不純物を取り除いた魚皮を加え、さらに、酸性プロテアーゼを加え、3〜5℃の低温で12〜48時間攪拌することにより、三重螺旋構造を維持したアテロコラーゲンを抽出することができる。不溶解物は濾過法や遠心分離法により除去することが望ましい。酸性プロテアーゼはコラーゲン溶液を塩基を用いてpH10〜12に調整し、3〜5℃の低温で12〜48時間攪拌することにより失活させることができる。
得られた色素量が低減されたクロマグロ皮はさらに通常の精製処理を実施することにより、脂質、不純タンパク質を除去することが可能である。すなわち、塩化ナトリウム、塩化カリウム、酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、リン酸水素ナトリウム等の塩溶液を用いて洗浄する工程を実施することが可能である。
すなわち、再精製はアテロコラーゲン液に塩を添加して沈殿させる塩析法、有機溶媒を添加する有機溶媒沈殿法、塩基を添加する等電点沈殿法によりアテロコラーゲンを沈殿させ、生成した沈殿を分離することによりアテロコラーゲンは精製される。分離法としては、遠心分離法を採用すれば臭いの除去にさらに効果的である。塩析法に用いる塩は、アテロコラーゲンが沈殿する塩であればいずれの塩であっても使用可能であるが、経済性、安全性等から考えて塩化ナトリウム、硫酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、リン酸ナトリウムが望ましい。また、有機溶媒沈殿法に使用する有機溶媒は水と混合可能な溶媒であればいかなる有機溶媒でも使用することが出来るが、水と混合するアルコール類、ケトン類が好ましい。さらに、等電点沈殿法に使用する塩基は、水溶性であればいかなる塩基であっても使用可能であるが、経済性と安全性から水酸化ナトリウムなどの水酸化物、モノエタノールアミン等の有機アミン、アンモニアが望ましい。得られた沈殿物は、再度前述した酸溶液または、前述した酸の緩衝液に溶解してアテロコラーゲンとすることができる。しかし塩析法では塩、有機溶媒沈殿法では有機溶媒、等電点沈殿法では塩がアテロコラーゲンの沈殿中に残存するのでそれら不純物を透析、限外濾過、洗浄操作等により除去することが好ましい。また、不純物を除去したアテロコラーゲン溶液を凍結乾燥法やスプレードライ法などの乾燥法により乾燥物として得ることも可能である。
三重螺旋構造を維持したサクシニル化アテロコラーゲンは15℃における比旋光度が約−420°〜−310°であり、加温攪拌して完全に三重螺旋構造をほぐしたサクシニル化アテロコラーゲンの15℃における比旋光度は約−100°である。このサクシニル化アテロコラーゲンは前述したプロテオグリカンと共存させることで三重螺旋構造が安定的に維持される。
この三重螺旋構造を安定化したサクシニル化アテロコラーゲンの化粧料への配合量は0.0001〜2質量%が好ましく、0.001〜0.5質量%が特に好ましい。0.0001質量%未満では皮膚の柔軟性向上効果が発揮されず、2質量%を超えて配合するとべたつきが強く好ましくない。
本発明の化粧料は、例えば水溶液、乳液、懸濁液等の液剤、ゲル、クリーム等の半固形剤の形態で適用可能である。また、粉末、固形状の製剤として、使用時に水あるいは水溶液に溶解して皮膚に外用するものであっても良い。従来から公知の方法でこれらの形態に調製し、ローション剤、乳剤、ゲル剤、クリーム剤等の種々の剤型とすることができる。化粧料としては、化粧水、乳液、クリーム、パック等の皮膚化粧料、メイクアップベースローション、メイクアップクリーム、乳液状又はクリーム状のファンデーション等のメイクアップ化粧料、ハンドクリーム、レッグクリーム、ボディローション等の身体用化粧料等とすることができる。
<三重螺旋構造を有するコラーゲンの安定性試験>
1.サクシニル化アテロコラーゲンの調製
以下の製法によりサクシニル化アテロコラーゲンを調製した。なおアテロコラーゲンの誘導体化工程において、温度は3℃〜5℃内の範囲を外れないようにコントロールした。
冷凍しないクロマグロ皮から付着した肉を除去し、さらに表皮を重曹溶液に一晩浸漬してナイフで除去したクロマグロ皮を約1cm角にカットした。得られたクロマグロ皮50gに0.1mol/Lの濃度の水酸化ナトリウム溶液1Lを加え、5℃で一晩撹拌した。翌日皮を回収し、十分に冷水を用いて洗浄後、得られた白色の皮と1mol/Lの濃度の冷塩化ナトリウム溶液500mLをミキサーに加え1分間ホモジナイズし、沈殿物を濾過法により分離した。この操作をさらに3回繰り返した。
得られた沈殿物を冷水で水洗後、エタノール1000mLに加え10℃で一晩撹拌し、沈殿物を遠心分離法(10000G,10分)で回収し、再度、エタノール処理を加えた後、水洗し、クロマグロ皮精製沈殿物を20gを得た。得られたクロマグロ皮精製沈殿20gを0.03mol/Lの濃度のクエン酸水溶液800mLに加え、5℃で1時間撹拌した後、ペプシン0.23gを加えさらに24時間攪拌抽出した。その後、希水酸化ナトリウム水溶液を用いてpH10に調整し、5℃で24時間攪拌しペプシンを失活させた。得られたアテロコラーゲン溶液に無水コハク酸2.5gを加え、水酸化ナトリウム溶液を用いてpHを9〜12に調整しながら5℃で反応させた。反応終了後、溶液のpHを希塩酸によりpH4.5に調整して、サクシニル化アテロコラーゲンを沈殿させ、遠心分離法(10000G,20分)により回収した後、50%エタノールを用いて洗浄した。さらに0.3%の濃度となるように0.03mol/Lのリン酸緩衝溶液(pH6.0)に溶解し、サクシニル化アテロコラーゲン溶液を得た。
各試験試料の15℃における比旋光度を測定し、ついでこの試料を40℃で加温し、コラーゲンの三重螺旋構造を不安定化した後、4℃に冷却し、15℃に加温して再度比旋光度を測定した。15℃の比旋光度の変化量から三重螺旋構造の回復率を求めた。結果を表1に示す。
なお回復率は、加温前の対照試料の15℃における旋光度−369°を基準として、次式により求めた。
以上の試験からプロテオグリカンはコラーゲンの三重螺旋構造を安定化させることが分かった。
Claims (5)
- プロテオグリカンを含有するサクシニル化アテロコラーゲンの三重螺旋構造安定化剤。
- プロテオグリカンがサケ軟骨から得られるものである請求項1に記載のサクシニル化アテロコラーゲンの三重螺旋構造安定化剤。
- 請求項1又は2に記載のサクシニル化アテロコラーゲンの三重螺旋構造安定化剤により安定化されたサクシニル化アテロコラーゲンを含有することを特徴とする化粧料。
- 請求項1又は2に記載の安定化剤により安定化されたサクシニル化アテロコラーゲンの15℃における比旋光度が約−420°〜−310°である請求項3に記載の化粧料。
- サクシニル化アテロコラーゲンがクロマグロ由来のコラーゲンから調製されたものである請求項4に記載の化粧料。
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