JP6281879B2

JP6281879B2 - 新規なスピロオキシインドール誘導体及びその製造方法

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Publication number: JP6281879B2
Application number: JP2015517510A
Authority: JP
Inventors: スゥイ，ハイレイ; 富士枝田中
Original assignee: kinawa Institute of Science and Technology Graduate University
Current assignee: kinawa Institute of Science and Technology Graduate University
Priority date: 2012-10-12
Filing date: 2013-10-04
Publication date: 2018-02-21
Anticipated expiration: 2033-10-04
Also published as: CN104995194A; EP2888268A4; CN104995194B; JP2015533115A; EP2888268A1; US20150246927A1; US9309261B2; EP2888268B1; WO2014058035A1

Description

本発明は、新規なスピロオキシインドール誘導体、その合成方法、これらを含有する医薬組成物及び治療活性物質としてのこれらの使用に関する。

スピロオキシインドールの骨格は、生物活性天然物及び医薬品のリード化合物においてよく見られる。ミトラフィリン、プテロポジン、スペシオフィリン及びウンカリンＦのようなスピロオキシインドールアルカロイドは、特権的な二環式構造を含有する天然物の分類である。スピロオキシインドールモチーフを利用可能にするための効率的合成方策の開発は、難題であった。一連のエナンチオマーとして高純度のスピロオキシインドールを提供する、簡明な不斉合成法に対する需要は高い。スピロオキシインドール由来シクロヘキサノン及びラクトールを包含する、多くのタイプのスピロオキシインドールの合成が報告されているが、効率的に及び／又はエナンチオ選択的には合成されていない、対象のスピロオキシインドールモチーフの群が存在する。スピロオキシインドールテトラヒドロピラノン（非特許文献１を参照のこと）は、１つのそのような群である。テトラヒドロピラノンは、重要なコア構造であり、そしてこれらは、置換テトラヒドロピラン及び関連誘導体に変換することができ、スピロオキシインドールテトラヒドロピラノンはまた、更なる多様化のために有用であろう。

高エナンチオ選択的バージョンを包含する、形式的ヘテロ・ディールス・アルダー（ｈＤＡ）反応は、テトラヒドロピラノンへの通常の経路である。しかし、報告されたテトラヒドロピラノンを与えるｈＤＡ反応の大部分は、触媒が、金属触媒（非特許文献２を参照のこと）であれ、水素結合提供触媒（非特許文献３を参照のこと）であれ、シリルエノールエーテル由来のジエン又はシロキシブタジエン誘導体をジエンとして使用する。

J. Wang, E. A. Crane, K. A. Scheidt, Org. Lett. 2011, 13, 3086-3089 M. Anada, T. Washio, N. Shimada, S. Kitagaki, M. Nakajima, M. Shiro, S. Hashimoto, Angew. Chem. 2004, 116, 2719-2722 N. Momiyama, H. Tabuse, M. Terada, J. Am. Chem. Soc. 2009, 131, 12882-12883

本発明者らは、in situでのエノンのエナミン活性化が、テトラヒドロピラノンへの簡明な原子経済的経路を提供するはずであると推論し、そしてエノンのイサチンとの簡明な触媒的エナンチオ選択的形式的ヘテロ・ディールス・アルダー（ｈＤＡ）反応が、スピロオキシインドールテトラヒドロピラノンを与えることを見い出した。これらの知見により、本発明に至った。

１つの態様において、本発明は、式（Ｉ）：

［式中、
Ｒ^１は、水素、ハロゲン；
低級アルキル、低級シクロアルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルコキシ（ここで、これらの置換基は、ハロゲンで場合により置換されている）；
シアノ、ニトロ；適切な保護基で場合により保護されているヒドロキシル；適切な保護基で場合により保護されているアミノ；
アリール、ヘテロアリール（ここで、これらの置換基は、ハロゲン；低級アルキル、低級アルコキシ（ここで、これらの置換基は、ハロゲンで場合により置換されている）；又はシアノで場合により置換されている）；
−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ^ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−Ｎ｛Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ａ｝｛Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ｝であり；
Ｒ^ａ及びＲ^ｂは、それぞれ独立に、水素、ヒドロキシル；低級アルキル、低級シクロアルキル、低級アルケニル、低級アルキニル（ここで、これらの置換基は、ハロゲンで場合により置換されている）であるか；
Ｒ^ａ及びＲ^ｂは、一緒に−（ＣＨ_２）_ｌ−を形成するか、又は
Ｒ^ａ及びＲ^ｂは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロアリールを形成し；
Ｒ^２は、それぞれ独立に、水素、ハロゲン；低級アルキル、低級アルコキシ（ここで、これらの置換基は、ハロゲンで場合により置換されている）であり；
Ｒ^３は、水素；低級アルキル、低級シクロアルキル（ここで、これらの置換基は、ハロゲン又はオキソで場合により置換されている）；
低級アルキル−スルホニル、アリール−スルホニル；Ｎ保護基；
アリール、ヘテロアリール（ここで、これらの置換基は、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、又はヒドロキシルで場合により置換されている）であり；
Ｒ^４及びＲ^５は、それぞれ独立に、水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルコキシ、適切な保護基で場合により保護されているヒドロキシル、又は適切な保護基で場合により保護されているアミノ、−ＮＲ^ａＲ^ｂであるか；
Ｒ^４及びＲ^５は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボニル（Ｃ＝Ｏ）、オキシム（Ｃ＝ＮＯＲ^ｃ）、ヒドラゾン（Ｃ＝Ｎ−ＮＲ^ｃＲ^ｄ）、アセタール（Ｃ（ＯＲ^ｃ）ＯＲ^ｄ）を形成し；
Ｒ^ｃ及びＲ^ｄは、それぞれ独立に、水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、Ｎ保護基、又はＯ保護基であり；
ｎは、０〜１２であり、
ｍは、０〜４であり、
ｌは、２〜８である］で示される新規な化合物、又はそのラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、それらの混合物、あるいは薬学的に許容しうるそれらの塩に関する。

発明の詳細な説明
別の態様において、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物及び中間体又はその医薬組成物の製造方法に関する。本発明はまた、該化合物又はその薬学的に許容しうる塩を含有する医薬品、病気の処置又は予防のための、特に増殖性疾患の処置又は予防のための該化合物又はその薬学的に許容しうる塩の使用に関する。

「ハロゲン」及び「ハロ」という用語は、本明細書では互換的に使用され、そしてフルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨードを意味する。特定のハロゲンは、クロロ及びフルオロである。

「低級アルキル」という用語は、１〜１２個の炭素原子の、特に１〜７個の炭素原子の、更に特に１〜４個の炭素原子の一価の直鎖又は分岐の飽和炭化水素基、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、sec−ブチル、及びtert−ブチルを意味する。特定のアルキル基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル及びイソプロピルを包含する。更に特定のアルキル基は、メチルである。

「低級シクロアルキル」という用語は、単独で又は他の基との組合せで、３〜１０個の環炭素原子の一価の飽和単環式又は二環式炭化水素基、特に３〜８個の環炭素原子の一価の飽和単環式炭化水素基を意味する。特定のシクロアルキル基は、単環式である。単環式シクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロブタニル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチルである。

「低級アルコキシ」という用語は、式：−Ｏ−Ｒ’［式中、Ｒ’は、アルキル基である］の基を意味する。アルコキシ基の例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ及びtert−ブトキシを包含する。特定のアルコキシ基は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ及びイソプロポキシを包含する。

「ハロ−アルキル」という用語は、アルキル基であって、このアルキル基の少なくとも１個の水素原子が、同一であるか又は異なるハロゲン原子により置換されている基を意味する。ハロアルキルの例は、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、トリフルオロメチルエチル及びペンタフルオロエチルを包含する。特定のハロアルキル基は、トリフルオロメチルである。

「ハロ−アルコキシ」という用語は、アルコキシ基であって、このアルコキシ基の少なくとも１個の水素原子が、同一であるか又は異なるハロゲン原子により置換されている基を意味する。ハロアルコキシの例は、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、トリフルオロメチルエトキシ、トリフルオロジメチルエトキシ及びペンタフルオロエトキシを包含する。特定のハロアルコキシ基は、トリフルオロメトキシ及びトリフルオロエトキシである。

「アルケニル」という用語は、単独で又は組合せで、２〜１２個の炭素原子の、特に２〜７個の炭素原子の、更に特に２〜４個の炭素原子の、上記のアルキル基であって、１個以上の炭素−炭素単結合が、炭素−炭素二重結合により置換されている基を意味する。アルケニルの例は、エテニル、ｎ−プロペニル、イソプロペニル、ｎ−ブテニル又はイソブテニルである。好ましいアルケニルは、エテニル及びｎ−プロペニルである。

「アルキニル」という用語は、単独で又は組合せで、２〜１２個の炭素原子の、特に２〜７個の炭素原子の、更に特に２〜４個の炭素原子の、上記のアルキル基であって、１個以上の炭素−炭素単結合が、炭素−炭素三重結合により置換されている基を意味する。アルキニルの例は、エチニル、ｎ−プロピニル、イソプロピニル、ｎ−ブチニル又はイソブチニルである。好ましいアルキニルは、エチニル及びｎ−プロピニルである。

「ヒドロキシル」という用語は、単独で又は他の基との組合せで、−ＯＨのことをいう。

「オキソ」という用語は、二価酸素原子＝Ｏを意味する。

「オキソ−低級アルキル」という用語は、低級アルキルであって、この低級アルキルの２個のジェミナル水素原子が、オキソ基により置換されている低級アルキルを意味する。特定の例は、３−オキソ−ｎ−プロピル、３−オキソ−ｎ−ブチル、３−オキソ−ｎ−ペンチルである。

「オキソ−低級シクロアルキル」という用語は、シクロアルキルであって、このシクロアルキルの２個のジェミナル水素原子が、オキソ基により置換されているシクロアルキルを意味する。特定の例は、３−オキソ−シクロブチル、３−オキソ−シクロペンチル、３−オキソ−シクロヘキシルである。

「シアノ」という用語は、単独で又は他の基との組合せで、−ＣＮのことをいう。

「ニトロ」という用語は、単独で又は他の基との組合せで、−ＮＯ_２のことをいう。

「スルホニル」という用語は、単独で又は他の基との組合せで、−ＳＯ_２−のことをいう。

「保護基」（ＰＧ）という用語は、合成化学においてこれに従来から関連している意味で、別の非保護反応部位で、ある化学反応が選択的に実施できるよう、多官能化合物のある反応部位を選択的にブロックする基を意味する。保護基は、適切な時点で脱離することができる。典型的な保護基は、アミノ保護基又はヒドロキシ保護基である。

特定のアミノ保護基は、tert−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）及びベンジル（Ｂｎ）である。

特定のヒドロキシ保護基は、メトキシメチル（ＭＯＭ）、２−メトキシエトキシメチル（ＭＥＭ）、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、tert−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ又はＴＭＤＭＳ）、tert−ブチルジメチルフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）、及びベンジル（Ｂｎ）である。

「アリール」という用語は、単独で又は他の基との組合せで、６〜１４個、好ましくは６〜１０個の炭素原子を含み、そして少なくとも１個の芳香環、又は少なくとも１個の環が芳香族である複数の縮合環を有する、芳香族炭素環基のことをいう。「アリール」の例は、ベンジル、ビフェニル、インダニル、ナフチル、フェニル（Ｐｈ）などを包含する。好ましい「アリール」は、フェニルである。

「ヘテロアリール」という用語は、単独で又は他の基との組合せで、単一の４〜８員環、又は６〜１４個、更に好ましくは６〜１０個の環原子を含む複数の縮合環を有しており、そしてＮ、Ｏ及びＳ、特にＮ及びＯから個々に選択的される１、２又は３個のヘテロ原子を含有する、芳香族炭素環基であって、この基の中の少なくとも１個の複素環が、芳香族である基のことをいう。「ヘテロアリール」の例は、ベンゾフリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサジニル、ベンゾチアジニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、フリル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル（ピラジル）、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、キノリニル、テトラゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリルなどを包含する。好ましいのは、１Ｈ−ピラゾリル、フリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリジニル−Ｎ−オキシド及びピリミジニルである。更に好ましいヘテロアリールは、ピリジニル、ピラゾリル、ピラジニル及びピリミジニルである。最も好ましいのは、ピリジン−２−イル、ピラジン−２−イル、１Ｈ−ピラゾール−３−イル及びピリミジン−２−イルである。

「薬学的に許容しうる塩」という用語は、遊離塩基又は遊離酸の生物学的有効性及び特性を保持し、生物学的にも他の意味でも不適切でない塩のことをいう。この塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などのような無機酸、特に塩酸によって、及び酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、Ｎ−アセチルシステインなどのような有機酸によって形成される。更に、これらの塩は、遊離酸への無機塩基又は有機塩基の付加によって調製することができる。無機塩基に由来する塩は、特に限定されないが、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム塩などを包含する。有機塩基に由来する塩は、特に限定されないが、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、リシン、アルギニン、Ｎ−エチルピペリジン、ピペリジン、ポリイミン樹脂などのような、第１級、第２級、及び第３級アミン；天然の置換アミン、環状アミン及び塩基性イオン交換樹脂を包含する置換アミンの塩を包含する。式（Ｉ）で示される化合物の特定の薬学的に許容しうる塩は、塩酸塩、メタンスルホン酸塩及びクエン酸塩である。

式（Ｉ）で示される化合物は、幾つかの不斉中心を含有することができ、そして光学的に純粋なエナンチオマー、エナンチオマーの混合物（例えば、ラセミ体など）、光学的に純粋なジアステレオ異性体、ジアステレオ異性体の混合物、ジアステレオ異性体のラセミ体又はジアステレオ異性体のラセミ体の混合物の形態で存在することができる。

Cahn-Ingold-Prelog順位則により、不斉炭素原子は、「Ｒ」又は「Ｓ」立体配置をとることができる。

本発明の実施態様は、式（Ｉ）：

［式中、
Ｒ^１は、水素、ハロゲン；
低級アルキル、低級シクロアルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルコキシ（ここで、これらの置換基は、ハロゲンで場合により置換されている）；
シアノ、ニトロ；適切な保護基で場合により保護されているヒドロキシル；適切な保護基で場合により保護されているアミノ；
アリール、ヘテロアリール（ここで、これらの置換基は、ハロゲン；低級アルキル、低級アルコキシ（ここで、これらの置換基は、ハロゲンで場合により置換されている）；又はシアノで場合により置換されている）；
−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ^ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−Ｎ｛Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ａ｝｛Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ｝であり；
Ｒ^ａ及びＲ^ｂは、それぞれ独立に、水素；低級アルキル、低級シクロアルキル、低級アルケニル、低級アルキニル（ここで、これらの置換基は、ハロゲンで場合により置換されている）であるか；
Ｒ^ａ及びＲ^ｂは、一緒に−（ＣＨ_２）_ｌ−を形成するか、又は
Ｒ^ａ及びＲ^ｂは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロアリールを形成し；
Ｒ^２は、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシル；低級アルキル、低級アルコキシ（ここで、これらの置換基は、ハロゲンで場合により置換されている）であり；
Ｒ^３は、水素；低級アルキル、低級シクロアルキル（ここで、これらの置換基は、ハロゲン又はオキソで場合により置換されている）；
低級アルキル−スルホニル、アリール−スルホニル；Ｎ保護基；
アリール、ヘテロアリール（ここで、これらの置換基は、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、又はヒドロキシルで場合により置換されている）であり；
Ｒ^４及びＲ^５は、それぞれ独立に、水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルコキシ、適切な保護基で場合により保護されているヒドロキシル、又は適切な保護基で場合により保護されているアミノ、−ＮＲ^ａＲ^ｂであるか；
Ｒ^４及びＲ^５は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボニル（Ｃ＝Ｏ）、オキシム（Ｃ＝ＮＯＲ^ｃ）、ヒドラゾン（Ｃ＝Ｎ−ＮＲ^ｃＲ^ｄ）、アセタール（Ｃ（ＯＲ^ｃ）ＯＲ^ｄ）を形成し；
Ｒ^ｃ及びＲ^ｄは、それぞれ独立に、水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、Ｎ保護基、又はＯ保護基であり；
ｎは、０〜１２であり、
ｍは、０〜４であり、
ｌは、２〜８である］で示される化合物、又はそのラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、それらの混合物、あるいは薬学的に許容しうるそれらの塩である。

本発明の更なる実施態様は、本明細書に前記の式（Ｉ）［式中、
Ｒ^１は、水素、ハロゲン；
低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルコキシ（ここで、これらの置換基は、ハロゲンで場合により置換されている）；
シアノ、ニトロ；適切な保護基で場合により保護されているヒドロキシル；適切な保護基で場合により保護されているアミノ；
アリール（ハロゲン；低級アルキル、低級アルコキシ（ここで、これらの置換基は、ハロゲンで場合により置換されている）；又はシアノで場合により置換されている）；
−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−Ｎ｛Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ａ｝｛Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ｝であり；
Ｒ^ａ及びＲ^ｂは、それぞれ独立に、水素；低級アルキル、低級シクロアルキル、低級アルケニル、低級アルキニル（ここで、これらの置換基は、ハロゲンで場合により置換されている）であるか；
Ｒ^ａ及びＲ^ｂは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロアリールを形成し；
Ｒ^２は、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシル；低級アルキル、低級アルコキシ（ここで、これらの置換基は、ハロゲンで場合により置換されている）であり；
Ｒ^３は、水素；低級アルキル、低級シクロアルキル（ハロゲン又はオキソで場合により置換されている）；低級アルキル−スルホニル、アリール−スルホニル；又はＮ保護基であり；
Ｒ^４及びＲ^５は、それぞれ独立に、水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、適切な保護基で場合により保護されているヒドロキシル、適切な保護基で場合により保護されているアミノであるか；
Ｒ^４及びＲ^５は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボニル（Ｃ＝Ｏ）、オキシム（Ｃ＝ＮＯＲ^ｃ）、ヒドラゾン（Ｃ＝Ｎ−ＮＲ^ｃＲ^ｄ）を形成し；
Ｒ^ｃ及びＲ^ｄは、それぞれ独立に、水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、Ｏ保護基、Ｎ保護基であり；
ｎは、０〜８であり、
ｍは、０〜４であり、
ｌは、２〜４である］で示される化合物、又はそのラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、それらの混合物、あるいは薬学的に許容しうるそれらの塩である。

本発明の別の更なる実施態様は、本明細書に前記の式（Ｉ）［式中、
Ｒ^１は、水素、ハロゲン；
低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルコキシ（ここで、これらの置換基は、ハロゲンで場合により置換されている）；
適切な保護基で場合により保護されているヒドロキシル、適切な保護基で場合により保護されているアミノ；
アリール（ハロゲン；低級アルキル、低級アルコキシ（ここで、これらの置換基は、ハロゲンで場合により置換されている）；又はシアノで場合により置換されている）；
−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−Ｎ｛Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ａ｝｛Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ｝であり；
Ｒ^ａ及びＲ^ｂは、それぞれ独立に、水素；低級アルキル、低級シクロアルキル、低級アルケニル、低級アルキニル（ここで、これらの置換基は、ハロゲンで場合により置換されている）であるか；
Ｒ^ａ及びＲ^ｂは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、フタルイミドを形成し；
Ｒ^２は、それぞれ独立に、水素、ハロゲン；低級アルキル、低級アルコキシ（ここで、これらの置換基は、ハロゲンで場合により置換されている）であり；
Ｒ^３は、水素；低級アルキル、低級シクロアルキル（ハロゲン又はオキソで場合により置換されている）；低級アルキル−スルホニル、又はアリール−スルホニルであり；
Ｒ^４及びＲ^５は、それぞれ独立に、水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、ヒドロキシル、適切な保護基で場合により保護されているアミノであるか；
Ｒ^４及びＲ^５は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボニル（Ｃ＝Ｏ）、ヒドラゾン（Ｃ＝Ｎ−ＮＲ^ｃＲ^ｄ）を形成し；
Ｒ^ｃ及びＲ^ｄは、水素又はベンジルであり；
ｎは、０〜６であり、
ｍは、０〜２である］で示される化合物、又はそのラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、それらの混合物、あるいは薬学的に許容しうるそれらの塩である。

本発明の更なる実施態様は、Ｒ^１が、クロロ、フルオロ、ブロモ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、エテニル（ビニル）、ｎ−プロペニル（アリル）、イソプロペニル、エチニル、ｎ−プロピニル、イソプロピニル、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、tert−ブチルジメチルシリルオキシ、フェニル、４−メチル−フェニル、４−メトキシ−フェニル、４−ヒドロキシ−フェニル、４−シアノ−フェニル、又は１，３−ジオキソイソインドリン−２−イルである、本明細書に前記の式（Ｉ）で示される化合物である。

本発明の特定の実施態様は、Ｒ^１が、クロロ、メチル、エチル、イソプロピル、エテニル（ビニル）、ｎ−プロペニル（アリル）、イソプロペニル、エチニル、ヒドロキシル、tert−ブチルジメチルシリルオキシ、フェニル、又は１，３−ジオキソイソインドリン−２−イルである、本明細書に前記の式（Ｉ）で示される化合物である。

本発明の更なる実施態様は、Ｒ^２が、水素、クロロ、フルオロ、ブロモ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシである、本明細書に前記の式（Ｉ）で示される化合物である。

本発明の特定の実施態様は、Ｒ^２が、水素、クロロ、フルオロ、ブロモ、又はメチルである、本明細書に前記の式（Ｉ）で示される化合物である。

本発明の更なる実施態様は、Ｒ^３が、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ベンジル、３−オキソ−ｎ−プロピル、３−オキソ−ｎ−ブチル、３−オキソ−ｎ−ペンチル、３−オキソ−シクロブチル、３−オキソ−シクロペンチル、３−オキソ−シクロヘキシル、メチルスルホニル、エチルスルホニル、ｎ−プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、フェニルスルホニル、４−メチル−フェニル−スルホニルである、本明細書に前記の式（Ｉ）で示される化合物である。

本発明の特定の実施態様は、Ｒ^３が、水素、メチル、ベンジル、３−オキソ−ｎ−ブチル、３−オキソ−シクロヘキシル、メチルスルホニル、フェニルスルホニル、４−メチル−フェニル−スルホニルである、本明細書に前記の式（Ｉ）で示される化合物である。

本発明の更なる実施態様は、Ｒ^４及びＲ^５が、それぞれ独立に、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、エテニル（ビニル）、ｎ−プロペニル（アリル）、イソプロペニル、エチニル、ｎ−プロピニル、イソプロピニル、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、アミノ、ジメチルアミノ、ベンジルアミノである、本明細書に前記の式（Ｉ）で示される化合物である。

本発明の特定の実施態様は、Ｒ^４及びＲ^５が、それぞれ独立に、水素、メチル、ｎ−プロペニル（アリル）、ヒドロキシル、メトキシ、アミノ、ベンジルアミノである、本明細書に前記の式（Ｉ）で示される化合物である。

本発明の更なる実施態様は、Ｒ^４及びＲ^５が、これらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝ＮＯＨ、Ｃ＝Ｎ−ＮＨＢｎを形成する、本明細書に前記の式（Ｉ）で示される化合物である。

本発明の更なる実施態様は、ｎが、０、１又は２である、本明細書に前記の式（Ｉ）で示される化合物である。

本発明の更なる実施態様は、ｍが、０又は１である、本明細書に前記の式（Ｉ）で示される化合物である。

本明細書に前記の式（Ｉ）で示される化合物の特定の実施態様は、下記式（II-1）〜（II-4）：

及び薬学的に許容しうるその塩よりなる群から選択される。

本明細書に前記の式（Ｉ）で示される化合物の特定の実施態様は、下記：
（２’Ｓ，６’Ｒ）−６’−プロピル−５’，６’−ジヒドロスピロ［インドリン−３，２’−ピラン］−２，４’（３’Ｈ）−ジオン、
（２’Ｓ，６’Ｓ）−６’−プロピル−５’，６’−ジヒドロスピロ［インドリン−３，２’−ピラン］−２，４’（３’Ｈ）−ジオン、
（２’Ｒ，６’Ｓ）−６’−プロピル−５’，６’−ジヒドロスピロ［インドリン−３，２’−ピラン］−２，４’（３’Ｈ）−ジオン、
（２’Ｒ，６’Ｒ）−６’−プロピル−５’，６’−ジヒドロスピロ［インドリン−３，２’−ピラン］−２，４’（３’Ｈ）−ジオン、
（２’Ｓ，６’Ｒ）−４−クロロ−６’−プロピル−５’，６’−ジヒドロスピロ［インドリン−３，２’−ピラン］−２，４’（３’Ｈ）−ジオン、
（２’Ｓ，６’Ｓ）−４−クロロ−６’−プロピル−５’，６’−ジヒドロスピロ［インドリン−３，２’−ピラン］−２，４’（３’Ｈ）−ジオン、
（２’Ｒ，６’Ｓ）−４−クロロ−６’−プロピル−５’，６’−ジヒドロスピロ［インドリン−３，２’−ピラン］−２，４’（３’Ｈ）−ジオン、.
（２’Ｒ，６’Ｒ）−４−クロロ−６’−プロピル−５’，６’−ジヒドロスピロ［インドリン−３，２’−ピラン］−２，４’（３’Ｈ）−ジオン、
（２’Ｓ，６’Ｒ）−４−ブロモ−６’−プロピル−５’，６’−ジヒドロスピロ［インドリン−３，２’−ピラン］−２，４’（３’Ｈ）−ジオン、
（２’Ｓ，６’Ｓ）−４−ブロモ−６’−プロピル−５’，６’−ジヒドロスピロ［インドリン−３，２’−ピラン］−２，４’（３’Ｈ）−ジオン、
（２’Ｒ，６’Ｓ）−４−ブロモ−６’−プロピル−５’，６’−ジヒドロスピロ［インドリン−３，２’−ピラン］−２，４’（３’Ｈ）−ジオン、
（２’Ｒ，６’Ｒ）−４−ブロモ−６’−プロピル−５’，６’−ジヒドロスピロ［インドリン−３，２’−ピラン］−２，４’（３’Ｈ）−ジオン、
（２’Ｓ，６’Ｒ）−５−メチル−６’−プロピル−５’，６’−ジヒドロスピロ［インドリン−３，２’−ピラン］−２，４’（３’Ｈ）−ジオン、
（２’Ｓ，６’Ｓ）−５−メチル−６’−プロピル−５’，６’−ジヒドロスピロ［インドリン−３，２’−ピラン］−２，４’（３’Ｈ）−ジオン、
（２’Ｒ，６’Ｓ）−５−メチル−６’−プロピル−５’，６’−ジヒドロスピロ［インドリン−３，２’−ピラン］−２，４’（３’Ｈ）−ジオン、
（２’Ｒ，６’Ｒ）−５−メチル−６’−プロピル−５’，６’−ジヒドロスピロ［インドリン−３，２’−ピラン］−２，４’（３’Ｈ）−ジオン、
（２’Ｓ，６’Ｒ）−５−ブロモ−６’−プロピル−５’，６’−ジヒドロスピロ［インドリン−３，２’−ピラン］−２，４’（３’Ｈ）−ジオン、
（２’Ｓ，６’Ｓ）−５−ブロモ−６’−プロピル−５’，６’−ジヒドロスピロ［インドリン−３，２’−ピラン］−２，４’（３’Ｈ）−ジオン、
（２’Ｒ，６’Ｓ）−５−ブロモ−６’−プロピル−５’，６’−ジヒドロスピロ［インドリン−３，２’−ピラン］−２，４’（３’Ｈ）−ジオン、
（２’Ｒ，６’Ｒ）−５−ブロモ−６’−プロピル−５’，６’−ジヒドロスピロ［インドリン−３，２’−ピラン］−２，４’（３’Ｈ）−ジオン、
（２’Ｓ，６’Ｒ）−６−クロロ−６’−プロピル−５’，６’−ジヒドロスピロ［インドリン−３，２’−ピラン］−２，４’（３’Ｈ）−ジオン、
（２’Ｓ，６’Ｓ）−６−クロロ−６’−プロピル−５’，６’−ジヒドロスピロ［インドリン−３，２’−ピラン］−２，４’（３’Ｈ）−ジオン、
（２’Ｒ，６’Ｓ）−６−クロロ−６’−プロピル−５’，６’−ジヒドロスピロ［インドリン−３，２’−ピラン］−２，４’（３’Ｈ）−ジオン、
（２’Ｒ，６’Ｒ）−６−クロロ−６’−プロピル−５’，６’−ジヒドロスピロ［インドリン−３，２’−ピラン］−２，４’（３’Ｈ）−ジオン、
（２’Ｓ，６’Ｒ）−６’−ヘキシル−５’，６’−ジヒドロスピロ［インドリン−３，２’−ピラン］−２，４’（３’Ｈ）−ジオン、
（２’Ｓ，６’Ｓ）−６’−ヘキシル−５’，６’−ジヒドロスピロ［インドリン−３，２’−ピラン］−２，４’（３’Ｈ）−ジオン、
（２’Ｒ，６’Ｓ）−６’−ヘキシル−５’，６’−ジヒドロスピロ［インドリン−３，２’−ピラン］−２，４’（３’Ｈ）−ジオン、
（２’Ｒ，６’Ｒ）−６’−ヘキシル−５’，６’−ジヒドロスピロ［インドリン−３，２’−ピラン］−２，４’（３’Ｈ）−ジオン、
（２’Ｓ，６’Ｓ）−６’−イソプロピル−５’，６’−ジヒドロスピロ［インドリン−３，２’−ピラン］−２，４’（３’Ｈ）−ジオン、
（２’Ｓ，６’Ｒ）−６’−イソプロピル−５’，６’−ジヒドロスピロ［インドリン−３，２’−ピラン］−２，４’（３’Ｈ）−ジオン、
（２’Ｒ，６’Ｒ）−６’−イソプロピル−５’，６’−ジヒドロスピロ［インドリン−３，２’−ピラン］−２，４’（３’Ｈ）−ジオン、
（２’Ｒ，６’Ｓ）−６’−イソプロピル−５’，６’−ジヒドロスピロ［インドリン−３，２’−ピラン］−２，４’（３’Ｈ）−ジオン、
（２’Ｓ，６’Ｒ）−６’−フェネチル−５’，６’−ジヒドロスピロ［インドリン−３，２’−ピラン］−２，４’（３’Ｈ）−ジオン、
（２’Ｓ，６’Ｓ）−６’−フェネチル−５’，６’−ジヒドロスピロ［インドリン−３，２’−ピラン］−２，４’（３’Ｈ）−ジオン、
（２’Ｒ，６’Ｓ）−６’−フェネチル−５’，６’−ジヒドロスピロ［インドリン−３，２’−ピラン］−２，４’（３’Ｈ）−ジオン、
（２’Ｒ，６’Ｒ）−６’−フェネチル−５’，６’−ジヒドロスピロ［インドリン−３，２’−ピラン］−２，４’（３’Ｈ）−ジオン、
（２’Ｓ，６’Ｒ）−６’−（ブタ−３−イン−１−イル）−５’，６’−ジヒドロスピロ［インドリン−３，２’−ピラン］−２，４’（３’Ｈ）−ジオン、
（２’Ｓ，６’Ｓ）−６’−（ブタ−３−イン−１−イル）−５’，６’−ジヒドロスピロ［インドリン−３，２’−ピラン］−２，４’（３’Ｈ）−ジオン、
（２’Ｒ，６’Ｓ）−６’−（ブタ−３−イン−１−イル）−５’，６’−ジヒドロスピロ［インドリン−３，２’−ピラン］−２，４’（３’Ｈ）−ジオン、
（２’Ｒ，６’Ｒ）−６’−（ブタ−３−イン−１−イル）−５’，６’−ジヒドロスピロ［インドリン−３，２’−ピラン］−２，４’（３’Ｈ）−ジオン、
（２’Ｓ，６’Ｒ）−６’−（ブタ−３−エン−１−イル）−５’，６’−ジヒドロスピロ［インドリン−３，２’−ピラン］−２，４’（３’Ｈ）−ジオン、
（２’Ｓ，６’Ｓ）−６’−（ブタ−３−エン−１−イル）−５’，６’−ジヒドロスピロ［インドリン−３，２’−ピラン］−２，４’（３’Ｈ）−ジオン、
（２’Ｒ，６’Ｓ）−６’−（ブタ−３−エン−１−イル）−５’，６’−ジヒドロスピロ［インドリン−３，２’−ピラン］−２，４’（３’Ｈ）−ジオン、
（２’Ｒ，６’Ｒ）−６’−（ブタ−３−エン−１−イル）−５’，６’−ジヒドロスピロ［インドリン−３，２’−ピラン］−２，４’（３’Ｈ）−ジオン、
（２’Ｓ，６’Ｒ）−６’−（２−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）エチル）−５’，６’−ジヒドロスピロ［インドリン−３，２’−ピラン］−２，４’（３’Ｈ）−ジオン、
（２’Ｓ，６’Ｓ）−６’−（２−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）エチル）−５’，６’−ジヒドロスピロ［インドリン−３，２’−ピラン］−２，４’（３’Ｈ）−ジオン、
（２’Ｒ，６’Ｓ）−６’−（２−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）エチル）−５’，６’−ジヒドロスピロ［インドリン−３，２’−ピラン］−２，４’（３’Ｈ）−ジオン、
（２’Ｒ，６’Ｒ）−６’−（２−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）エチル）−５’，６’−ジヒドロスピロ［インドリン−３，２’−ピラン］−２，４’（３’Ｈ）−ジオン、
（２’Ｓ，６’Ｒ）−６’−（３−（（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）−５’，６’−ジヒドロスピロ［インドリン−３，２’−ピラン］−２，４’（３’Ｈ）−ジオン、
（２’Ｓ，６’Ｓ）−６’−（３−（（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）−５’，６’−ジヒドロスピロ［インドリン−３，２’−ピラン］−２，４’（３’Ｈ）−ジオン、
（２’Ｒ，６’Ｓ）−６’−（３−（（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）−５’，６’−ジヒドロスピロ［インドリン−３，２’−ピラン］−２，４’（３’Ｈ）−ジオン、
（２’Ｒ，６’Ｒ）−６’−（３−（（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）−５’，６’−ジヒドロスピロ［インドリン−３，２’−ピラン］−２，４’（３’Ｈ）−ジオン、
（２’Ｓ，６’Ｒ）−６’−（３−クロロプロピル）−５’，６’−ジヒドロスピロ［インドリン−３，２’−ピラン］−２，４’（３’Ｈ）−ジオン、
（２’Ｓ，６’Ｓ）−６’−（３−クロロプロピル）−５’，６’−ジヒドロスピロ［インドリン−３，２’−ピラン］−２，４’（３’Ｈ）−ジオン、
（２’Ｒ，６’Ｓ）−６’−（３−クロロプロピル）−５’，６’−ジヒドロスピロ［インドリン−３，２’−ピラン］−２，４’（３’Ｈ）−ジオン、
（２’Ｒ，６’Ｒ）−６’−（３−クロロプロピル）−５’，６’−ジヒドロスピロ［インドリン−３，２’−ピラン］−２，４’（３’Ｈ）−ジオン、
（２’Ｒ，６’Ｒ）−６’−フェニル−５’，６’−ジヒドロスピロ［インドリン−３，２’−ピラン］−２，４’（３’Ｈ）−ジオン、
（２’Ｒ，６’Ｓ）−６’−フェニル−５’，６’−ジヒドロスピロ［インドリン−３，２’−ピラン］−２，４’（３’Ｈ）−ジオン、
（２’Ｓ，６’Ｓ）−６’−フェニル−５’，６’−ジヒドロスピロ［インドリン−３，２’−ピラン］−２，４’（３’Ｈ）−ジオン、
（２’Ｓ，６’Ｒ）−６’−フェニル−５’，６’−ジヒドロスピロ［インドリン−３，２’−ピラン］−２，４’（３’Ｈ）−ジオン、
（２’Ｓ，４’Ｒ，６’Ｒ）−４’−ヒドロキシ−６’−プロピル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［インドリン−３，２’−ピラン］−２−オン、
（２’Ｓ，４’Ｒ，６’Ｓ）−４’−ヒドロキシ−６’−プロピル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［インドリン−３，２’−ピラン］−２−オン、
（２’Ｓ，４’Ｓ，６’Ｒ）−４’−ヒドロキシ−６’−プロピル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［インドリン−３，２’−ピラン］−２−オン、
（２’Ｒ，４’Ｒ，６’Ｒ）−４’−ヒドロキシ−６’−プロピル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［インドリン−３，２’−ピラン］−２−オン、
（２’Ｒ，４’Ｓ，６’Ｓ）−４’−ヒドロキシ−６’−プロピル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［インドリン−３，２’−ピラン］−２−オン、
（２’Ｒ，４’Ｓ，６’Ｒ）−４’−ヒドロキシ−６’−プロピル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［インドリン−３，２’−ピラン］−２−オン、
（２’Ｒ，４’Ｒ，６’Ｓ）−４’−ヒドロキシ−６’−プロピル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［インドリン−３，２’−ピラン］−２−オン、
（２’Ｓ，４’Ｓ，６’Ｓ）−４’−ヒドロキシ−６’−プロピル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［インドリン−３，２’−ピラン］−２−オン、
（２’Ｓ，４’Ｒ，６’Ｒ）−４’−（ベンジルアミノ）−６’−プロピル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［インドリン−３，２’−ピラン］−２−オン、
（２’Ｓ，４’Ｒ，６’Ｓ）−４’−（ベンジルアミノ）−６’−プロピル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［インドリン−３，２’−ピラン］−２−オン、
（２’Ｓ，４’Ｓ，６’Ｒ）−４’−（ベンジルアミノ）−６’−プロピル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［インドリン−３，２’−ピラン］−２−オン、
（２’Ｒ，４’Ｒ，６’Ｒ）−４’−（ベンジルアミノ）−６’−プロピル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［インドリン−３，２’−ピラン］−２−オン、
（２’Ｒ，４’Ｓ，６’Ｓ）−４’−（ベンジルアミノ）−６’−プロピル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［インドリン−３，２’−ピラン］−２−オン、
（２’Ｒ，４’Ｓ，６’Ｒ）−４’−（ベンジルアミノ）−６’−プロピル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［インドリン−３，２’−ピラン］−２−オン、
（２’Ｒ，４’Ｒ，６’Ｓ）−４’−（ベンジルアミノ）−６’−プロピル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［インドリン−３，２’−ピラン］−２−オン、
（２’Ｓ，４’Ｓ，６’Ｓ）−４’−（ベンジルアミノ）−６’−プロピル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［インドリン−３，２’−ピラン］−２−オン、
（２’Ｓ，４’Ｒ，６’Ｒ）−４’−アリル−４’−ヒドロキシ−６’−プロピル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［インドリン−３，２’−ピラン］−２−オン、
（２’Ｓ，４’Ｒ，６’Ｓ）−４’−アリル−４’−ヒドロキシ−６’−プロピル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［インドリン−３，２’−ピラン］−２−オン、
（２’Ｓ，４’Ｓ，６’Ｒ）−４’−アリル−４’−ヒドロキシ−６’−プロピル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［インドリン−３，２’−ピラン］−２−オン、
（２’Ｒ，４’Ｒ，６’Ｒ）−４’−アリル−４’−ヒドロキシ−６’−プロピル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［インドリン−３，２’−ピラン］−２−オン、
（２’Ｒ，４’Ｓ，６’Ｓ）−４’−アリル−４’−ヒドロキシ−６’−プロピル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［インドリン−３，２’−ピラン］−２−オン、
（２’Ｒ，４’Ｓ，６’Ｒ）−４’−アリル−４’−ヒドロキシ−６’−プロピル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［インドリン−３，２’−ピラン］−２−オン、
（２’Ｒ，４’Ｒ，６’Ｓ）−４’−アリル−４’−ヒドロキシ−６’−プロピル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［インドリン−３，２’−ピラン］−２−オン、
（２’Ｓ，４’Ｓ，６’Ｓ）−４’−アリル−４’−ヒドロキシ−６’−プロピル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［インドリン−３，２’−ピラン］−２−オン、
４−メチル−Ｎ’−（（２’Ｓ，６’Ｒ）−２−オキソ−６’−プロピル−５’，６’−ジヒドロスピロ［インドリン−３，２’−ピラン］−４’（３’Ｈ）−イリデン）ベンゼンスルホノヒドラジド、
４−メチル−Ｎ’−（（２’Ｓ，６’Ｓ）−２−オキソ−６’−プロピル−５’，６’−ジヒドロスピロ［インドリン−３，２’−ピラン］−４’（３’Ｈ）−イリデン）ベンゼンスルホノヒドラジド、
４−メチル−Ｎ’−（（２’Ｒ，６’Ｓ）−２−オキソ−６’−プロピル−５’，６’−ジヒドロスピロ［インドリン−３，２’−ピラン］−４’（３’Ｈ）−イリデン）ベンゼンスルホノヒドラジド、及び
４−メチル−Ｎ’−（（２’Ｒ，６’Ｒ）−２−オキソ−６’−プロピル−５’，６’−ジヒドロスピロ［インドリン−３，２’−ピラン］−４’（３’Ｈ）−イリデン）ベンゼンスルホノヒドラジド、
又は薬学的に許容しうるそれらの塩よりなる群から選択される。

本明細書に前記の式（Ｉ）で示される化合物の製造方法は、本発明の目的である。

本発明の合成法は、以下の一般的スキームに示される。本反応及び生じる生成物の精製を実施するために必要な技能は、当業者には知られている。エナンチオマー又はジアステレオ異性体の混合物が反応中に生成する場合には、これらのエナンチオマー又はジアステレオ異性体は、例えば、キラルクロマトグラフィー又は結晶化のような、本明細書に記述される方法又は当業者には知られている方法により分離することができる。以下の製造法の説明に使用される置換基及び添え字は、本明細書に与えられる意味を有する。

式（Ｉ）で示される化合物の調製の基本手順

式（Ｉ）で示される化合物は、式（III）で示される化合物（エノン）と式（IV）で示される化合物（イサチン）とのヘテロ・ディールス・アルダー反応による式（II）で示される化合物の生成と、続くカルボニル基の変換によって調製することができる（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、及びＲ^５は、上記のとおりである）（スキーム１）。

式（III）で示される化合物（エノン）の調製の基本手順

式（III）で示される化合物は、アルコール（式中、Ｒ^１は、上記のとおりである）の酸化と、続く当該分野において知られている方法による１−（トリフェニルホスホラニリデン）−２−プロパノンとの反応によって調製することができる（スキーム２）。アルコールの酸化は、ＣＨ_２Ｃｌ_２及びＣＨＣｌ_３のような溶媒中でＰＤＣ、ＰＣＣ、及びＰＣＣ／セライトのような酸化剤により達成される。Ｒ^１が、Ｎ保護基又はＯ保護基である場合には、この保護基は、当該分野において知られている方法により開裂することができる。Ｒ^１が、ヒドロキシル基である場合には、Ｒ^１は、当該分野において知られている方法により、エステル、カルボナート、又はカルバマート誘導体が得られるように修飾することができる。Ｒ^１が、アミノ基である場合には、Ｒ^１は、当該分野において知られている方法により、アミド又は尿素誘導体が得られるように修飾することができる。

式（IV）で示される化合物（イサチン）の調製の基本手順

式（IV）で示される化合物は、市販されているか、又はSynlett, (13), 2013-2027; 2008に記載される室温〜還流温度での１，２−ジクロロエタン中でのＰＣＣの使用によるような、当該分野において知られている方法により、式（IV'）（式中、Ｒ^２及びＲ^３は、上記のとおりである）で示される化合物（インドール誘導体）の酸化によって調製することができる（スキーム3-1）。

式（IV''）で示される化合物（イサチン）の調製の基本手順

式（IV''）で示される化合物は、市販されているか、又はJournal of Medicinal Chemistry, 48(8), 3045-3050; 2005: Journal of Medicinal Chemistry, 50(1), 40-64; 2007などに記載される室温〜８０℃でのＨ_２Ｏ中でのＨＣｌ、Ｈ_２ＮＯＨ、及びＮａ_２ＳＯ_４の使用によるような、当該分野において知られている方法により、式（IV'''）で示される化合物（アニリン誘導体）と２，２，２−トリクロロエタン−１，１−ジオールとの反応（式中、Ｒ^２及びＲ^３は、上記のとおりである）によって調製することができる（スキーム3-2）。

式（IV）で示される化合物（イサチン）の調製の基本手順

式（IV）で示される化合物は、市販されているか、又は当該分野において知られている方法により式（IV''）で示される化合物のインドール窒素へのＲ^３基の導入によって調製することができる（式中、Ｒ^２及びＲ^３は、上記のとおりである）（スキーム４）。

インドール窒素へのＲ^３基の導入は、Ｒ^３−Ｘ（Ｒ^３は、例えば、アルキル、ハロ−アルキル、ハロ−シクロアルキル、アルケニル、ハロ−アルケニル、アルキニル、ハロ−アルキニル、Ｎ保護基（ベンジル、４−メトキシベンジル、ＭＯＭ（メトキシ−メチル−）、フェニル、アセチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルホニル、メシチレンスルホニル、ｐ−メトキシフェニルスルホニル、ベンゼンスルホニル、トルエンスルホンアミドなど）であり；Ｘは、クロロ、ブロモ、又はヨードである）の使用による、場合によりＮａＨ、ＮａＯＨ、Ｅｔ_３Ｎ、ＤＢＵ、イミダゾールなどのような塩基の存在下での、ＣＨ_２Ｃｌ_２及びＤＭＳＯのような溶媒中での求核置換により達成することができる。インドール窒素へのＲ^３基の導入は、メチルビニルケトン及び２−シクロヘキセン−１−オンのようなα，β−不飽和ケトンの使用による、場合によりＤＢＵ、又はトリフェニルホスフィン（ＰＰｈ_３）などのような塩基の存在下での、ＣＨ_２Ｃｌ_２及びＤＭＳＯのような溶媒中での１，４−付加により達成することができる。あるいは、インドール窒素へのＲ^３基の導入は、（Ｂｏｃ）_２Ｏ、ＴｒｏｃＣｌ、ＴｅｏｃＣｌなどの使用による、場合によりＮａＨ、ＮａＯＨ、Ｅｔ_３Ｎ、ＤＢＵなどのような塩基の存在下での、ＣＨ_２Ｃｌ_２及びＤＭＳＯのような溶媒中でのカルバマート化により達成することができる。

ヘテロ・ディールス・アルダー反応による式（II）で示される化合物（スピロオキシインドールテトラヒドロピラノン）の調製の基本手順

式（II）で示される化合物は、エノン（III）及びイサチン（IV）のヘテロ・ディールス・アルダー反応により調製することができる（式中、Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３は、上記のとおりである）（スキーム５）。

ヘテロ・ディールス・アルダー反応による式（II'）で示される化合物（スピロオキシインドールテトラヒドロピラノン）の調製の基本手順

式（II'）で示される化合物は、エノン（III）及びイサチン（IV''）のヘテロ・ディールス・アルダー反応により調製することができる（式中、Ｒ^１及びＲ^２は、上記のとおりである）（スキーム６）。
本発明の実施態様は、式（II）：

［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、ｎ、ｍは、上記のとおりである］で示される化合物又はその立体異性体の製造方法であって、
式（III）：

［式中、Ｒ^１は、上記のとおりである］で示される化合物を、式（IV）：

［式中、Ｒ^２、Ｒ^３、ｍは、上記のとおりである］で示される化合物と、式（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、（Ｄ）、（Ｅ）、（Ｆ）、（Ｇ）、（Ｈ）で示される下記化合物、及びその立体異性体よりなる群から選択される、少なくとも１種のアミンの存在下で、そして式（Ｉ）、（Ｊ）、（Ｋ）、（Ｌ）、（Ｍ）、（Ｎ）で示される下記化合物、及びその立体異性体よりなる群から選択される、少なくとも１種の酸の存在下で、そして添加剤（Ｏ）又はモレキュラーシーブ（４Å）を伴うか又は伴わずに反応させることを含む方法である。

・（Ｓ）−キノリン−４−イル（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−ビニルキヌクリジン−２−イル）メタンアミン（アミン（Ａ））
・（Ｓ）−（６−メトキシキノリン−４−イル）（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−ビニルキヌクリジン−２−イル）メタンアミン（アミン（Ｂ））
・（Ｒ）−（６−メトキシキノリン−４−イル）（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−ビニルキヌクリジン−２−イル）メタンアミン（アミン（Ｃ））
・（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−キノリン−４−イル（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−ビニルキヌクリジン−２−イル）メチル）ピロリジン−２−カルボキサミド（アミン（Ｄ））
・（Ｒ）−２−アミノ−４−メチルペンタン−１−オール（アミン（Ｅ））
・（１Ｓ，２Ｓ）−シクロヘキサン−１，２−ジアミン（アミン（Ｆ））
・（１Ｓ，２Ｓ）−１，２−ジフェニルエタン−１，２−ジアミン（アミン（Ｇ））
・１−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシル）−３−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）チオ尿素（アミン（Ｈ））
・（Ｓ）−２−（（tert−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルブタン酸（酸（Ｉ））
・（２Ｓ，３Ｒ）−３−（tert−ブトキシ）−２−（（tert−ブトキシカルボニル）アミノ）ブタン酸（酸（Ｊ））
・酢酸（酸（Ｋ））
・２，２，２−トリフルオロ酢酸（酸（Ｌ））
・（Ｓ）−１−（tert−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸（酸（Ｍ））
・（Ｒ）−１−（tert−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸（酸（Ｎ））
・１，３−ビス（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）チオ尿素（チオ尿素（Ｏ））

本発明の好ましい実施態様は、式（II'）：

［式中、Ｒ^１は、上記のとおりである］で示される化合物を、式（IV''）：

［式中、Ｒ^２、ｍは、上記のとおりである］で示される化合物と、式（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、（Ｄ）、（Ｅ）、（Ｆ）、（Ｇ）、（Ｈ）で示される下記化合物、及びその立体異性体よりなる群から選択される、少なくとも１種のアミンの存在下で、そして式（Ｉ）、（Ｊ）、（Ｋ）、（Ｌ）、（Ｍ）、（Ｎ）で示される下記化合物、及びその立体異性体よりなる群から選択される、少なくとも１種の酸の存在下で、そして添加剤（Ｏ）又はモレキュラーシーブ（４Å）を伴うか又は伴わずに反応させることを含む方法である。

本発明の好ましい実施態様において、アミンは、（Ａ）又は（Ｆ）である。

本発明の好ましい実施態様において、酸は、（Ｉ）又は（Ｊ）である。

本発明の好ましい実施態様において、添加剤は、（Ｏ）である。

本発明の更なる好ましい実施態様において、Ｒ^１は低級アルキルであり、アミンは（Ａ）であり、酸は（Ｊ）であり、そして添加剤は（Ｏ）である。

本発明の更なる好ましい実施態様において、Ｒ^１はアリールであり、ｎ＝０であり、アミンは（Ｆ）であり、そして酸は（Ｉ）又は（Ｊ）である。

本発明の更なる好ましい実施態様において、式（II）で示される化合物は、式（II-1）〜（II-4）：

で示される化合物である。

本発明の更なる好ましい実施態様において、式（Ｉ）のスピロオキシインドール誘導体は、化合物（II-1）のスピロオキシインドール誘導体である。

本発明の好ましい実施態様において、不飽和ケトン対アミンのモル比は、１：０．０２〜０．２である。

本発明の更なる好ましい実施態様において、不飽和ケトン対添加剤のモル比は、１：０．０２〜０．２である。

本発明の好ましい実施態様において、反応は、溶媒中で実施される。

本発明の更なる好ましい実施態様において、溶媒は、芳香族炭化水素、特にトルエン、トリメチルベンゼン又はトリフルオロメチルベンゼンから選択される。

式（II）で示される化合物（スピロオキシインドールテトラヒドロピラノン）の調製の基本手順

式（II）で示される化合物は、スキーム４と類似のような当該分野において知られている方法により、式（II'）で示される化合物のインドール窒素へのＲ^３基の導入によって調製することができる（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、及びＲ^３は、上記のとおりである）（スキーム７）。

式（Ｉ）で示される化合物の調製の基本手順

式（Ｉ）で示される化合物は、スキーム４と類似のような当該分野において知られている方法により、式（I'）で示される化合物のインドール窒素へのＲ^３基の導入によって調製することができる（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、及びＲ^３は、上記のとおりである）（スキーム８）。

式（I-a）で示される化合物のカルボニル部分の還元の基本手順

式（I-a）で示される化合物は、当該分野において知られている方法により、式（II）で示される化合物のカルボニル部分の還元によって調製することができる（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、及びＲ^３は、上記のとおりである）（スキーム９）。式（II）で示される化合物のカルボニル部分の還元は、ＮａＢＨ_４、ＮａＢＨ_３ＣＮ、及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３などのような還元剤の、ＭｅＯＨ、ＣＨ_２Ｃｌ_２、及びＴＨＦなどのような溶媒中での、０℃〜室温での使用によって達成することができる。

式（I-b）で示される化合物のカルボニル部分の還元的アミノ化の基本手順

式（I-b）で示される化合物は、当該分野において知られている方法により、式（II）で示される化合物のカルボニル部分の還元的アミノ化によって調製することができる（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、及びＲ^３は、上記と同義であり、そしてＲ及びＲ’は、それぞれ独立に、水素、低級アルキル、低級シクロアルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、フェニル、ベンジル、又はトリル（ハロゲンで場合により置換されている）であるか；あるいはＲ及びＲ’は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、環状アミンを形成する）（スキーム10）。式（II）で示される化合物のカルボニル基の還元的アミノ化は、ＮａＢＨ_４、ＮａＢＨ_３ＣＮ、及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３などのような還元剤の、メチルアミン、ジメチルアミン、シクロプロピルアミン、フェニルアミン、ベンジルアミン、ピペリジン、及びピペラジンなどのようなアミン（ＲＲ’ＮＨ）の、ＣＨ_２Ｃｌ_２及びＴＨＦなどのような溶媒中での、０℃〜室温での使用によって達成することができる。

式（I-c）で示される化合物のカルボニル部分の求核付加の基本手順

式（I-c）で示される化合物は、当該分野において知られている方法により、式（II）で示される化合物のカルボニル部分への求核付加によって調製することができる（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、及びＲ^３は、上記と同義であり、そしてＲは、低級アルキル、低級シクロアルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、フェニル、又はベンジル（ハロゲンで場合により置換されている）である）（スキーム11）。式（II）で示される化合物のカルボニル部分の求核付加は、ＲＬｉ、ＲＭｇＢｒ、及びＲ_２ＣｕＬｉのような求核試薬の、又はＬｉ、Ｍｇ、Ｃｕ、Ｉｎのような金属と、臭化メチル、臭化アリル、臭化ベンジルなどのようなハロゲン化アルキル（ＲＸ）との、ＣＨ_２Ｃｌ_２、ＤＭＦ、及びＴＨＦなどのような溶媒中での、−７８℃〜室温での使用によって達成することができる。

式（I-d）で示される化合物のカルボニル部分のヒドラジン化の基本手順

式（I-d）で示される化合物は、当該分野において知られている方法により、式（II）で示される化合物のカルボニル部分のオキシム化によって調製することができる（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、及びＲ^３は、上記と同義であり、そしてＲ及びＲ’は、それぞれ独立に、水素、低級アルキル、低級シクロアルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、フェニル、ベンジル（ハロゲンで場合により置換されている）、又は低級アルキルスルホニル、アリールスルホニルであるか；あるいはＲ及びＲ’は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロアリールを形成する）（スキーム12）。式（II）で示される化合物のカルボニル部分のヒドラジン化は、メチルヒドラジン、ジメチルヒドラジン、フェニルヒドラジン、ベンジルヒドラジン、ピペリジンヒドラジン、ｐ−トシルヒドラジン、及び１−フタラジニルヒドラジンなどのようなヒドラジン誘導体（Ｈ_２Ｎ−ＮＲＲ’）の、ＣＨ_２Ｃｌ_２及びＴＨＦなどのような溶媒中での、０℃〜室温での使用によって達成することができる。

式（I-e）で示される化合物のカルボニル部分のオキシム化の基本手順

式（I-e）で示される化合物は、当該分野において知られている方法により、式（II）で示される化合物のカルボニル部分のオキシム化によって調製することができる（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、及びＲ^３は、上記と同義であり、そしてＲは、水素、低級アルキル、低級シクロアルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、フェニル、ベンジル、又はトリル（ハロゲンで場合により置換されている）である）（スキーム13）。式（II）で示される化合物のカルボニル部分のオキシム化は、メトキシアミン、フェニルアミン、及びベンジルオキシアミンなどのようなアルコキシアミン誘導体（Ｈ_２Ｎ−ＯＲ’）の、ＣＨ_２Ｃｌ_２及びＴＨＦなどのような溶媒中での、０℃〜室温での使用によって達成することができる。

式（I-f）で示される化合物のカルボニル部分のアセタール化の基本手順

式（I-f）で示される化合物は、当該分野において知られている方法により、式（II）で示される化合物のカルボニル部分のアセタール化によって調製することができる（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、及びＲ^３は、上記と同義であり、そしてＲ及びＲ’は、低級アルキル、ベンジルであるか；あるいはＲ及びＲ’は、一緒になって−（ＣＨ_２）_ｎ−（ｎ＝２又は３）を形成する）（スキーム14）。式（II）で示される化合物のカルボニル部分のアセタール化は、メタノール、エタノール、及びベンジルアルコールなどのようなアルコールの、ＨＣｌ、ＴｓＯＨ、及びＴＦＡなどのような酸の存在下での、ＣＨ_２Ｃｌ_２、ＴＨＦ、及びアセトンなどのような溶媒中での、０℃〜室温での使用によって達成することができる。

また本発明の目的は、治療活性物質として使用するための本明細書に前記の式（Ｉ）で示される化合物である。

本発明の好ましい実施態様は、増殖性疾患の処置又は予防用の治療活性物質として使用するための本発明に前記の式（Ｉ）で示される化合物である。

本発明の好ましい実施態様は、癌の処置又は予防用の治療活性物質として使用するための本発明に前記の式（Ｉ）で示される化合物である。

同様に本発明の目的は、本明細書に前記の式（Ｉ）で示される化合物及び薬学的に許容しうる補助剤を含む医薬組成物である。

本発明の特定の実施態様は、増殖性疾患の処置又は予防のための本明細書に前記の医薬組成物である。

本発明の特定の実施態様は、癌の処置又は予防のための本明細書に前記の医薬組成物である。

また本発明の目的は、増殖性疾患の処置又は予防用医薬品の調製のための本明細書に前記の式（Ｉ）で示される化合物の使用である。

また本発明の目的は、癌の処置又は予防用医薬品の調製のための本明細書に前記の式（Ｉ）で示される化合物の使用である。

薬理学的試験
式（Ｉ）で示される化合物及びその薬学的に許容しうる塩は、有益な薬理学的性質を有する。本発明の化合物は、抗癌活性、内分泌／心血管活性、及び骨形成における機能に関連していることが見い出された。本化合物は、本明細書に後述の試験法により検討した。

細胞毒性：
K562細胞（American Type Culture Collection）は、１０％（v/v）ウシ胎児血清（ＦＣＳ）（Sigma製造）を含有する培地で対数増殖期まで培養した。この細胞を１００μL細胞培養培地中に５０００細胞／ウェルの密度で９６ウェルマイクロタイタープレートに播種して、加湿インキュベーター中で３７℃及び５％ＣＯ_２で一晩インキュベートした。種々の濃度の試験化合物は、ＦＣＳを含まない培地１／１０容量中に１０倍濃度でウェルに加えた。ＣＯ_２インキュベーター中３７℃で６〜４８時間インキュベーション後、生存細胞計数試薬であるCell counting Kit-8（５mmol/L WST-8、０．２mmol/L 1-Methoxy PMS、１５０mmol/L ＮａＣｌ）（Dojindo製造）の１０μL溶液を各ウェルに加え、ＣＯ_２インキュベーター中で１〜４時間反応させた。インキュベーション後、WST-8の還元により生成したホルマザンの吸光度を、４５０nmでマイクロプレートリーダーを用いて測定した。

測定読取値は生存細胞数に相関している。低値は細胞増殖の高阻害に対応し、そして高値は低阻害に対応する。式（Ｉ）で示される化合物のＩＣ_５０値（即ち、細胞増殖を５０％阻害する濃度）を決定するために、増殖の低度、高度及び中度阻害を与えるように経験的に選択される範囲の濃度で数回の測定を行い、曲線フィッティングソフトウェアを用いて決定した。

典型的な式（Ｉ）で示される化合物は、特に１０００μM未満、更に特に１００μM未満のこの測定における阻害活性（ＩＣ_５０）を有する。ＩＣ_５０値は、ｐＩＣ_５０値（−ｌｏｇＩＣ_５０）に対数変換することができるが、ここで高値は指数関数的に大きな効力を示している。ＩＣ_５０値は、絶対値ではないが、実験条件、例えば、利用した濃度に依存する。

ヘキソキナーゼ２阻害
ワールブルク効果として知られている現象である、腫瘍細胞が、エネルギー生成及び中間代謝のために主として解糖に依存していることはよく知られている。解糖の重要な酵素であるヘキソキナーゼ−II（ＨＫ−II）は、グルコースからグルコース−６−リン酸への変換の第１段階を触媒する。ＨＫ−IIは、多くのタイプの腫瘍で高度に発現しており、その発現はグルコース取り込み、腫瘍の攻撃性、及び生存率予後不良に相関している。ＨＫ−II活性の阻害は、腫瘍細胞増殖を減衰させ、アポトーシスを誘導する。

試験化合物は、ＨＫ−IIの典型的な反応混合物に加え、生成するＡＤＰ濃度をTranscreener(登録商標) ADP² FI Assay（BellBrook Labs, Madison, WI, USA）を用いて測定した。

結果は表１に示される。

更に、化合物番号（3ac）、（3ab）、（3ae）、（3af）及び（3ja）のような上記化合物の幾つかは、ＷＮＴ及びＫＲａｓシグナル伝達経路の両方が活性化している腫瘍細胞を選択的に死に至らしめる活性を示した。

医薬組成物
式（Ｉ）で示される化合物、更にはその薬学的に許容しうる塩は、例えば、製剤の形態で、医薬品として使用することができる。この製剤は、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟カプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤形で、経口投与することができる。しかし投与はまた、例えば、坐剤の剤形で直腸内に、又は例えば、注射液の剤形で非経口的に行うことができる。

式（Ｉ）で示される化合物及びその薬学的に許容しうる塩は、錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤の製造のために、薬学的に不活性な無機又は有機賦形剤と共に加工することができる。乳糖、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩などは、例えば、錠剤、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤用の、このような賦形剤として使用することができる。

軟ゼラチンカプセル剤に適切な賦形剤は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、半固体及び液体ポリオールなどである。

液剤及びシロップ剤の製造に適切な賦形剤は、例えば、水、ポリオール、ショ糖、転化糖、ブドウ糖などである。

注射液に適切な賦形剤は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロール、植物油などである。

坐剤に適切な賦形剤は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪、半液体又は液体ポリオールなどである。

更に、本製剤は、保存料、可溶化剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、香味料、浸透圧を変化させる塩、緩衝剤、マスキング剤又は酸化防止剤を含有することができる。これらはまた、更に他の治療有用物質を含有することができる。

用量は、広い限界内で変化させることができ、そして当然のことながら、各特定例における個々の要求にフィットさせられよう。一般に、経口投与の場合には、一人につき約１０〜１０００mgの一般式（Ｉ）で示される化合物の１日用量が適切であろうが、上記の上限は、必要であれば超えてもよい。

本発明は、実施例により本明細書に後述されるが、これらの実施例は限定性を持たない。

調製実施例がエナンチオマーとジアステレオマーの混合物として得られる場合には、純粋なエナンチオマー又はジアステレオマーは、本明細書に記載の方法により、又は例えば、キラルクロマトグラフィー若しくは結晶化のような当業者には知られている方法により分離することができる。

１．エノンの調製
・（Ｅ）−ヘプタ−３−エン−２−オン（エノン（1a））

エノン（1a）は、Alfa Aesarから購入して、精製することなく使用した。

・（Ｅ）−デカ−３−エン−２−オン（エノン（1b））

エノン（1b）、及び（1c）は、Wako Pure Chemical Industriesから購入して、更に精製することなく使用した。

・（Ｅ）−５−メチルヘキサ−３−エン−２−オン（エノン（1c））

エノン（1c）は、Tokyo Chemical Industryから購入して、更に精製することなく使用した。

・（Ｅ）−６−フェニルヘキサ−３−エン−２−オン（エノン（1d））

３−フェニルプロパン−１−アール（５．０mmol）をＣＨ_２Ｃｌ_２（１５mL）に溶解した。この溶液に、１−（トリフェニルホスホラニリデン）−２−プロパノン（５．０mmol）を加えて、この溶液を２４時間還流した。この混合物を濃縮して、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製することによって、エノン（1d）を得た。６３％；無色の油状物。

・（Ｅ）−オクタ−３−エン−７−イン−２−オン（エノン（1e））

ＣＨ_２Ｃｌ_２（３０mL）中のペンタ−４−イン−１−オール（１０mmol）、ＰＣＣ（４．３ｇ、２０mmol）、及びセライト（４．３ｇ）の混合物を室温で１時間撹拌した。この混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈し、濾過して、濃縮した。生じた淡黄色の油状物をＣＨ_２Ｃｌ_２（３０mL）に溶解した。この溶液に、１−（トリフェニルホスホラニリデン）−２−プロパノン（３３mmol）を加えて、この溶液を２４時間還流した。この混合物を濃縮して、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製することによって、エノン（1e）を得た。３０％；無色の油状物。分光学データは、H. Wu, S. Radomkit, J. M. O'Brien, A. M.; Hoveyda, J. Am. Chem. Soc. 2012, 134, 8277に以前に報告されたデータと一致した。

・（Ｅ）−オクタ−３，７−ジエン−２−オン（エノン（1f））

標題化合物は、ペンタ−４−エン−１−オールからエノン（1e）と同様に調製した。４４％；無色の油状物。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 6.80 (m, 1H), 6.09 (m, 1H), 5.81 (m, 1H), 5.09-5.01 (m, 2H), 2.35-2.30 (m, 2H), 2.30-2.17 (m, 5H)。¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃): δ 198.6, 147.4, 137.0, 131.6, 115.7, 32.1, 31.7, 26.9。

・（Ｅ）−２−（５−オキソヘキサ−３−エン−１−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（エノン（1g））

標題化合物は、２−（３−ヒドロキシプロピル）イソインドリン−１，３−ジオンからエノン（1e）と同様に調製した。５８％；無色の固体；融点：９３〜９５。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 7.77-7.74 (m, 2H), 7.68-7.64 (m, 2H), 6.71 (dt, J = 16.0 Hz, 7.2 Hz, 1H), 6.00 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 3.79 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.59-2.53 (m, 2H), 2.16 (s, 3H)。¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃): δ 198.2, 168.1, 143.6, 134.1, 133.3, 131.8, 123.3, 36.3, 31.6, 26.7。

・（Ｅ）−７−（（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ）ヘプタ−３−エン−２−オン（エノン（1h））

標題化合物は、３−（（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパン−１−オールからエノン（1e）と同様に調製した。４１％；無色の油状物。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 6.83 (dt, J = 16.0 Hz, 7.2 Hz, 1H), 6.09 (dt, J = 16.0 Hz, 1.6 Hz, 1H), 3.64 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.32-2.27 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.72-1.65 (m, 2H), 0.90 (s, 9H), 0.05 (s, 6H)。¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃): δ 198.6, 148.2, 131.4, 62.2, 31.2, 29.0, 26.8, 25.9, 18.3, -5.34。

・（Ｅ）−７−クロロヘプタ−３−エン−２−オン（エノン（1i））

標題化合物は、３−クロロプロパン−１−オールからエノン（1e）と同様に調製した。８１％；無色の油状物。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 6.78 (dt, J = 16.0 Hz, 6.8 Hz, 1H), 6.13 (dt, J = 16.0 Hz, 1.2 Hz, 1H), 3.57 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.44-2.38 (m, 2H), 2.26 (s, 3H) 2.00-1.92 (m, 2H)。¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃): δ 198.3, 146.0, 132.0, 44.0, 30.8, 29.5, 27.1。

・（Ｅ）−４−フェニルブタ−３−エン−２−オン（エノン（1j））

エノン（1j）は、Aldrichから購入して、更に精製することなく使用した。

２．イサチンの調製
・インドリン−２，３−ジオン（イサチン（2a））

イサチン（2a）は、Nacalai tesqueから購入して、精製することなく使用した。

・４−クロロインドリン−２，３−ジオン（イサチン（2b））

イサチン（2b）は、Tokyo Chemical Industryから購入して、精製することなく使用した。

・４−ブロモインドリン−２，３−ジオン（イサチン（2c））

イサチン（2c）は、Tokyo Chemical Industryから購入して、精製することなく使用した。

・５−メチルインドリン−２，３−ジオン（イサチン（2d））

イサチン（2d）は、Tokyo Chemical Industryから購入して、精製することなく使用した。

・５−ブロモインドリン−２，３−ジオン（イサチン（2e））

イサチン（2e）は、Tokyo Chemical Industryから購入して、精製することなく使用した。

・６−クロロインドリン−２，３−ジオン（イサチン（2f））

イサチン（2f）は、Tokyo Chemical Industryから購入して、精製することなく使用した。

３．触媒の調製
・アミン（Ａ）
アミン（Ａ）は、報告された手順により合成した。

ＣＨ_２Ｃｌ_２（２００mL）中のシンコニジン（２．９ｇ、１０mmol）、トリエチルアミン（４．２mL、３０mmol）の溶液に、メタンスルホニルクロリド（１．５６mL、２０mmol）を０℃で滴下により加え、この混合物を同じ温度で撹拌した。１時間後、この混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３（１００mL×３）及び食塩水（１００mL×２）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥して濃縮した。残渣をＤＭＦ／Ｈ_２Ｏ（５：１、６０mL）に溶解した。この溶液に、ＮａＮ_３（１．３ｇ、２０mmol）を加え、生じた混合物を９０℃で４時間撹拌した。室温まで冷却されたら、この混合物を水に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（１００mL×３）で抽出した。有機層を合わせて、水（１００mL×２）及び食塩水（１００mL×２）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥して、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ＝４０／１〜２０／１）により精製することによって、対応するアジド誘導体を黄色の油状物として得た（２．０ｇ、収率６３％）。このアジド誘導体をＴＨＦ／Ｈ_２Ｏ（７：１、７０mL）に溶解して、トリフェニルホスフィン（２．０ｇ、６．３mmol）を加えた。この混合物を５０℃で２２時間撹拌した。室温まで冷却されたら、この混合物を濃縮して、ＨＣｌ水溶液（１Ｎ、１０mL×２）で抽出した。水層を合わせて、ＣＨ_２Ｃｌ_２（１０mL×３）で洗浄し、飽和Ｋ_２ＣＯ_３でアルカリ性にして、ＣＨ_２Ｃｌ_２（１００mL×３）で抽出した。有機層を合わせて、食塩水（１００mL×２）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥して濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ＝２０／１〜ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／トリエチルアミン＝１０／１／１）により精製することによって、アミン（Ａ）を淡黄色の粘性油状物として得た（１．２３ｇ、６７％）。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 8.88 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.34 (brs, 1H), 8.20 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.69 (m, 1H), 7.57 (m, 1H), 7.50 (brd, J = 4.4 Hz, 1H), 5.78 (ddd, J = 17.2 Hz, 10.0 Hz, 7.6 Hz, 1H), 5.00-4.93 (m, 2H), 4.69 (brd, J = 8.0 Hz, 1H), 3.28-3.14 (m, 2H), 3.05 (br, 1H), 2.82-2.73 (m, 2H), 2.27-2.24 (m, 1H), 1.97 (brs, 2H), 1.59-1.51 (m, 3H), 1.42-1.37 (m, 1H), 0.75-0.69 (m, 1H)。¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃): δ 150.4, 148.6, 148.5, 141.9, 130.54, 130.47, 129.0, 127.7, 126.5, 123.3, 119.6, 114.3, 62.0, 56.3, 41.0, 39.9, 28.1, 27.6, 26.0。ＥＳＩ−ＨＲＭＳ：Ｃ_１９Ｈ_２４Ｎ_３（ＭＨ^＋）計算値２９４．１９７０、実測値２９４．１９６７。

・アミン（Ｂ）、（Ｃ）、（Ｄ）、及び（Ｈ）
アミン（Ｂ）及び（Ｃ）は、対応するキナアルカロイドアルコールから、アミン（Ａ）の合成に使用された手順により合成した。アミン（Ｄ）は、アミン（Ａ）から、報告された手順により合成した。アミン（Ｈ）は、報告された手順により合成した。

・アミン（Ｅ）、（Ｆ）、及び（Ｇ）
アミン（Ｅ）、（Ｆ）、及び（Ｇ）は、それぞれTokyo Chemical Industry、Wako Pure Chemical Industries、及びAldrichから購入して、精製することなく使用した。

・酸（Ｉ）〜（Ｎ）
酸（Ｉ）〜（Ｎ）は、Wako Pure Chemical Industriesから購入して、精製することなく使用した。

・チオ尿素（Ｏ）
チオ尿素（Ｏ）は、Tokyo Chemical Industryから購入して、精製することなく使用した。

４．スピロオキシインドールテトラヒドロピラノン及びその誘導体の調製
実施例１（生成物（3aa））
（２’Ｓ，６’Ｒ）−６’−プロピル−５’，６’−ジヒドロスピロ［インドリン−３，２’−ピラン］−２，４’（３’Ｈ）−ジオン（（3aa）主ジアステレオマー）。
トルエン（超脱水、０．４mL）中のアミン（Ａ）（０．０４mmol、１１．８mg）及び酸（Ｊ）（０．０８mmol、２２．０mg）の溶液に、チオ尿素（Ｏ）（０．０４mmol、２０．０mg）、エノン（1a）（１．０mmol）、及びイサチン（2a）（０．２mmol、２９．４mg）を加えた。イサチンが消費されるまで（ＴＬＣによりモニター）、この混合物（初期には懸濁液）を室温（２４℃）で撹拌した。この混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝２：１又はヘキサン／アセトン＝３：１）により精製することによって、生成物（3aa）を得た。この主ジアステレオマーを少量ジアステレオマーから分離した。この少量ジアステレオマー（存在するならば）は、主ジアステレオマーと一緒に得られた。ｄｒは、精製前に^１ＨＮＭＲにより求めた；反応混合物をＣＤＣｌ_３で希釈して、この混合物を分析した。表２及び３の収率は、（３）の主ジアステレオマーの収率（粗混合物のｄｒ＞１４：１に関して）又は主ジアステレオマーと少量ジアステレオマーとを合わせた収率とした。主ジアステレオマーのeeは、キラル相ＨＰＬＣにより求めた。

無色の結晶；融点１１８〜１２０℃（ヘキサン／ＣＨ_２Ｃｌ_２から、９９％ ee）。[α]²⁰ _D +126.1 (c 0.50, CH₂Cl₂, 99% ee)。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 8.65 (s, 1H), 7.31 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.02 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.33 (m, 1H), 3.09 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 2.66-2.61 (m, 2H), 2.42 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 1.75-1.70 (m, 1H), 1.58-1.53 (m, 1H), 1.41-1.26 (m, 2H), 0.84 (t, J = 7.6 Hz, 3H)。¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃): δ 205.5, 175.3, 140.5, 130.3, 128.3, 125.5, 122.8, 111.0, 78.8, 73.0, 47.7, 45.5, 38.3, 18.2, 13.7。ＥＳＩ−ＨＲＭＳ：Ｃ_１５Ｈ_１７ＮＯ_３Ｎａ（ＭＮａ^＋）計算値２８２．１１０６、実測値２８２．１１０７。ＨＰＬＣ（Daicel Chiralpak IB、ヘキサン／ｉ−ＰｒＯＨ＝９０／１０、流量０．６mL/分、λ＝２５４nm）：t_R（主ジアステレオマー、主エナンチオマー、(2'S,6'R)-3aa）＝１８．９分、t_R（主ジアステレオマー、少量エナンチオマー、(2'R,6'S)-3aa）＝２１．１分、t_R（少量ジアステレオマー、(2'S^*,6'S^*)-3aa）＝１７．０分及び１８．０分。
生成物（3aa）［(2'S,6'R)-3aa/(2'S*,6'S*)-3aa＝１：１．４］。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, *は(2'S*,6'S*)-3aaを提供する): δ 8.65 (s, 1H x 1/2.4), 8.31 (s, 1H* x 1.4/2.4), 7.35-6.87 (m, 4H), 4.90 (m, 1H* x 1.4/2.4), 4.33 (m, 1H x 1/2.4), 3.09 (d, J = 14.2 Hz, 1H x 1/2.4), 2.77 (d, J = 14.8 Hz, 1H* x 1.4/2.4), 2.70-2.39 (m, 3H), 1.80-1.26 (m, 4H), 0.89 (t, J = 7.2 Hz, 3H* x 1.4/2.4), 0.84 (t, J = 7.6 Hz, 3H x 1/2.4)。¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃, *は(2'S*,6'S*)-3aaを提供する): δ 205.5, 204.7*, 176.8*, 175.3, 140.5, 140.3*, 130.3, 129.4*, 128.3, 125.5, 124.3*, 123.4*, 122.8, 111.0, 110.4*, 78.8, 78.0*, 73.0, 71.6*, 47.4, 46.9*, 45.6*, 45.5, 38.6*, 38.3, 18.2, 18.1*, 13.9*, 13.7。
生成物(2'S*,6'S*)-3aa（少量ジアステレオマー）。（ｄｒの測定のために使用したシグナル）：¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 4.90 (m, 1H, CH₂CHO)。

実施例２（生成物（3ab））
（２’Ｓ，６’Ｒ）−４−クロロ−６’−プロピル−５’，６’−ジヒドロスピロ［インドリン−３，２’−ピラン］−２，４’（３’Ｈ）−ジオン（（3ab）主ジアステレオマー）。
標題化合物は、エノン（1a）、及びイサチン（2b）から、アミン（Ａ）、酸（Ｊ）、及びチオ尿素（Ｏ）の使用により、実施例１と同様に調製した。

淡黄色のゴム状物。[α]²⁰ _D -68.2 (c 1.05, CH₂Cl₂, 81% ee)。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 9.04 (s, 1H), 7.22 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.68 (m, 1H), 3.53 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 2.84 (dd, J = 18.0 Hz, 12.0 Hz, 1H), 2.58 (dd, J = 18.0 Hz, 2.0 Hz, 1H), 2.43 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 1.72-1.63 (m, 1H), 1.58-1.34 (m, 3H), 0.92 (t, J = 7.6 Hz, 3H)。¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃): δ 206.1, 177.9, 142.3, 131.4, 126.5, 124.2, 109.6, 78.6, 72.5, 46.0, 40.8, 18.3, 13.9。ＥＳＩ−ＨＲＭＳ：Ｃ_１５Ｈ_１６ＣｌＮＯ_３Ｎａ（ＭＮａ^＋）計算値３１６．０７１６、実測値３１６．０７１７。ＨＰＬＣ（Daicel Chiralpak IB、ヘキサン／ｉ−ＰｒＯＨ＝９０／１０、０．６mL/分、λ＝２５４nm)：t_R（主ジアステレオマー、主エナンチオマー、(2'S,6'R)-3ab)＝２２．０分、t_R (主ジアステレオマー、少量エナンチオマー、(2'R,6'S)-3ab)＝２５．６分。

実施例３（生成物（3ac））
（２’Ｓ，６’Ｒ）−４−クロロ−６’−プロピル−５’，６’−ジヒドロスピロ［インドリン−３，２’−ピラン］−２，４’（３’Ｈ）−ジオン（（3ac）主ジアステレオマー）。
標題化合物は、エノン（1a）、及びイサチン（2c）から、アミン（Ａ）、酸（Ｊ）、及びチオ尿素（Ｏ）の使用により、実施例１と同様に調製した。

淡黄色の非晶質固体。[α]²⁰ _D -84.7 (c 1.24, CH₂Cl₂, 82% ee)。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 8.26 (s, 1H), 7.22 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.14 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.78-4.73 (m, 1H), 3.66 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 2.97 (dd, J = 18.4 Hz, 12.4 Hz, 1H), 2.56 (dd, J = 18.4 Hz, 2.0 Hz, 1H), 2.36 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 1.71-1.41 (m, 4H), 0.94 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃): δ 206.3, 178.2, 142.5, 131.5, 128.1, 127.2, 119.5, 110.1, 79.1, 72.4, 45.9, 40.7, 37.7, 18.6, 14.1。ＥＳＩ−ＨＲＭＳ：Ｃ_１５Ｈ_１６ＢｒＮＯ_３Ｎａ（ＭＮａ^＋）計算値３６０．０２１１、実測値３６０．０２１２。ＨＰＬＣ（Daicel Chiralpak IB、ヘキサン／ｉ−ＰｒＯＨ＝９０／１０、０．６mL/分、λ＝２５４nm）：t_R（主ジアステレオマー、主エナンチオマー、(2'S,6'R)-3ac)＝２２．７分、t_R（主ジアステレオマー、少量エナンチオマー、(2'R,6'S)-3ac）＝２６．６分。

実施例４（生成物（3ad））
（２’Ｓ，６’Ｒ）−５−メチル−６’−プロピル−５’，６’−ジヒドロスピロ［インドリン−３，２’−ピラン］−２，４’（３’Ｈ）−ジオン（（3ad）主ジアステレオマー）。
標題化合物は、エノン（1a）及びイサチン（2d）から、アミン（Ａ）、酸（Ｊ）、及びチオ尿素（Ｏ）の使用により、実施例１と同様に調製した。

淡黄色のゴム状物。[α]²⁰ _D +90.0 (c 0.90, CH₂Cl₂, 93% ee)。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 8.37 (s, 1H), 7.10 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.84 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.33 (m, 1H), 3.07 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 2.69-2.60 (m, 2H), 2.40 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 2.31 (s, 3H), 1.78-1.69 (m, 1H), 1.60-1.52 (m, 1H), 1.45-1.25 (m, 2H), 0.85 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃): δ 205.9, 175.4, 138.2, 132.7, 130.9, 128.7, 126.5, 111.0, 79.2, 73.3, 48.0, 45.8, 38.7, 21.4, 18.5, 14.1。ＥＳＩ−ＨＲＭＳ：Ｃ_１６Ｈ_１９ＮＯ_３Ｎａ（ＭＮａ^＋）計算値２９６．１２６３、実測値２９６．１２６４。ＨＰＬＣ（Daicel Chiralpak IB、ヘキサン／ｉ−ＰｒＯＨ＝９０／１０、０．６mL/分、λ＝２５４nm）：t_R（主ジアステレオマー、主エナンチオマー、(2'S,6'R)-3ad)＝１６．１分、t_R（主ジアステレオマー、少量エナンチオマー、(2'R,6'S)-3ad）＝１８．５分。

実施例５（生成物（3ae））
（２’Ｓ，６’Ｒ）−５−ブロモ−６’−プロピル−５’，６’−ジヒドロスピロ［インドリン−３，２’−ピラン］−２，４’（３’Ｈ）−ジオン（（3ae）主ジアステレオマー）。
標題化合物は、エノン（1a）及びイサチン（2e）から、アミン（Ａ）、酸（Ｊ）、及びチオ尿素（Ｏ）の使用により、実施例１と同様に調製した。

淡黄色の非晶質固体。[α]²⁰ _D +55.2 (c 0.87, CH₂Cl₂, 86% ee)。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 9.03 (s, 1H), 7.45 (dd, J = 8.0 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.31-4.28 (m, 1H), 3.04 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 2.71-2.60 (m, 2H), 2.45 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 1.78-1.68 (m, 1H), 1.60-1.53 (m, 1H), 1.45-1.26 (m, 2H), 0.86 (t, J = 7.6 Hz, 3H)。¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃): δ 204.8, 175.3, 139.5, 133.3, 130.4, 128.3, 115.5, 112.6, 78.8, 73.4, 47.4, 45.5, 38.3, 19.1, 18.1。ＥＳＩ−ＨＲＭＳ：Ｃ_１５Ｈ_１６ＢｒＮＯ_３Ｎａ（ＭＮａ^＋）計算値３６０．０２１１、実測値３６０．０２１５。ＨＰＬＣ（Daicel Chiralpak IB、ヘキサン／ｉ−ＰｒＯＨ＝９０／１０、１．０mL/分、λ＝２５４nm）：t_R（主ジアステレオマー、主エナンチオマー、(2'S,6'R)-3ae）＝１１．７分、t_R（主ジアステレオマー、少量エナンチオマー、 (2'R,6'S)-3ae）＝１４．０分。
生成物(2'S*,6'S*)-3ae（少量ジアステレオマー）。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 4.89-4.82 (m, 1H, CH₂CHO)。

実施例６（生成物（3af））
（２’Ｓ，６’Ｒ）−６−クロロ−６’−プロピル−５’，６’−ジヒドロスピロ［インドリン−３，２’−ピラン］−２，４’（３’Ｈ）−ジオン（（3af）主ジアステレオマー）。
標題化合物は、エノン（1a）及びイサチン（2f）から、アミン（Ａ）、酸（Ｊ）、及びチオ尿素（Ｏ）の使用により、実施例１と同様に調製した。

淡黄色のゴム状物。[α]²⁰ _D +78.2 (c 0.61, CH₂Cl₂, 90% ee)。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 8.99 (s, 1H), 7.10 (d, J = 8.4, Hz, 1H), 7.02-7.00 (m, 2H), 4.30-4.24 (m, 1H), 3.07 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 2.71-2.59 (m, 2H), 2.40 (dd, J = 14.0 Hz, 1.2 Hz, 1H), 1.78-1.69 (m, 1H), 1.59-1.51 (m, 1H), 1.42-1.25 (m, 2H), 0.84 (t, J = 7.6 Hz, 3H)。¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃): δ 205.2, 175.5, 141.8, 136.3, 126.7, 126.3, 122.8, 111.8, 78.5, 73.3, 47.6, 45.3, 38.3, 18.2, 13.7。ＥＳＩ−ＨＲＭＳ：Ｃ_１５Ｈ_１６ＣｌＮＯ_３Ｎａ（ＭＮａ^＋）計算値３１６．０７１６、実測値３１６．０７１８。ＨＰＬＣ（Daicel Chiralpak IB、ヘキサン／ｉ−ＰｒＯＨ＝９０／１０、１．０mL/分、λ＝２５４nm）：t_R（主ジアステレオマー、主エナンチオマー、(2'S,6'R)-3af）＝１１．８分、t_R（主ジアステレオマー、少量エナンチオマー、(2'R,6'S)-3ae）＝１３．２分。
生成物(2'S*,6'S*)-3af（少量ジアステレオマー）。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 4.88-4.80 (m, 1H, CH₂CHO) ppm。

実施例７（生成物（3ba））
（２’Ｓ，６’Ｒ）−６’−ヘキシル−５’，６’−ジヒドロスピロ［インドリン−３，２’−ピラン］−２，４’（３’Ｈ）−ジオン（（3ba）主ジアステレオマー）。
標題化合物は、エノン（1b）及びイサチン（2a）から、アミン（Ａ）、酸（Ｊ）、及びチオ尿素（Ｏ）の使用により、実施例１と同様に調製した。

淡黄色のゴム状物。[α]²⁰ _D +72.9 (c 0.70, CH₂Cl₂, 91% ee)。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 8.82 (s, 1H), 7.31 (ddd, J = 8.0 Hz, 7.6 Hz, 0.8 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.02 (ddd, J = 7.6 Hz, 7.2 Hz, 0.8 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.34-4.30 (m, 1H), 3.09 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 2.66-2.64 (m, 2H), 2.41 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 1.75-1.72 (m, 1H), 1.61-1.55 (m, 1H), 1.36-1.18 (m, 8H), 0.83 (t, J = 6.8 Hz, 3H)。¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃): δ 205.5, 175.5, 140.5, 130.3, 128.3, 125.5, 122.8, 111.1, 78.9, 73.4, 47.7, 45.5, 36.3, 31.6, 28.9, 24.8, 22.5, 14.0。ＥＳＩ−ＨＲＭＳ：Ｃ_１８Ｈ_２３ＮＯ_３Ｎａ（ＭＮａ^＋）計算値３２４．１５７６、実測値３２４．１５７３。ＨＰＬＣ（Daicel Chiralpak IB、ヘキサン／ｉ−ＰｒＯＨ＝９０／１０、１．０mL/分、λ＝２５４nm）：t_R（主ジアステレオマー、主エナンチオマー、(2'S,6'R)-3ba）＝９．９分、t_R（主ジアステレオマー、少量エナンチオマー、(2'R,6'S)-3ba）＝１１．０分。
生成物(2'S*,6'S*)-3ba（少量ジアステレオマー）。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 4.90-4.82 (m, 1H, CH₂CHO)。

実施例８（生成物（3ca））
（２’Ｓ，６’Ｓ）−６’−イソプロピル−５’，６’−ジヒドロスピロ［インドリン−３，２’−ピラン］−２，４’（３’Ｈ）−ジオン（（3ca）主ジアステレオマー）。
標題化合物は、エノン（1c）及びイサチン（2a）から、アミン（Ａ）、酸（Ｊ）、及びチオ尿素（Ｏ）の使用により、実施例１と同様に調製した。
淡黄色のゴム状物。

[α]²⁰ _D+90.3 (c 0.70, CH₂Cl₂, 93% ee)。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 8.97 (s, 1H), 7.27 (dt, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.00 (dt, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.01 (m, 1H), 3.04 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 2.65-2.57 (m, 2H), 2.40 (dd, J = 14.4, 1.2 Hz, 1H), 1.88-1.76 (m, 1H), 0.89 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.83 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃): δ 206.1, 175.7, 140.6, 130.3, 128.4, 125.4, 122.8, 111.1, 78.7, 77.9, 45.4, 44.7, 33.2, 18.3, 17.6。ＥＳＩ−ＨＲＭＳ：Ｃ_１５Ｈ_１７ＮＯ_３Ｎａ（ＭＮａ^＋）計算値２８２．１１０６、実測値２８２．１１００。ＨＰＬＣ（Daicel Chiralpak IB、ヘキサン／ｉ−ＰｒＯＨ＝９５／５、０．６mL/分、λ＝２５４nm）：t_R（主ジアステレオマー、主エナンチオマー、(2'S,6'S)-3ca）＝３２．８分、t_R（主ジアステレオマー、少量エナンチオマー、(2'R,6'R)-3ca）＝３６．９分、t_R（少量ジアステレオマー）＝３０．７分及び３５．２分。
生成物（3ca）［(2'S,6'S)-3ca/(2'S*,6'R*)-3ca＝２．２：１］。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, *は(2'S*,6'R*)-3caを提供する): δ 8.97 (s, 1H x 2.2/3.2), 8.57 (s, 1H* x 1/3.2), 7.36-6.89 (4H), 4.65 (m, 1H* x 1/3.2), 4.01 (m, 1H x 2.2/3.2), 3.04 (d, J = 14.4 Hz, 1H x 2.2/3.2), 2.77 (d, J = 14.8 Hz, 1H* x 1/3.2), 2.67-2.40 (3H), 1.98-1.76 (m, 1H), 0.95-0.83 (6H)。¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃, *は(2'S*,6'R*)-3caを提供する): δ 206.2, 205.3*, 177.1*, 175.6, 140.6, 140.3*, 130.3, 129.5*, 128.4, 125.4, 124.2*, 123.3*, 122.7, 111.1, 110.5*, 78.7, 48.0, 76.2*, 45.7*, 45.5, 44.7, 43.6*, 33.2, 33.1*, 18.3, 18.1*, 17.6, 17.3*。
生成物(2'S*,6'R*)-3ca（少量ジアステレオマー）。（ｄｒの測定のために使用したシグナル）：¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 4.65 (m, 1H, CH₂CHO)。

実施例９（生成物（3da））
（２’Ｓ，６’Ｒ）−６’−フェネチル−５’，６’−ジヒドロスピロ［インドリン−３，２’−ピラン］−２，４’（３’Ｈ）−ジオン（（3da）主ジアステレオマー）。
標題化合物は、エノン（1d）及びイサチン（2a）から、アミン（Ａ）、酸（Ｊ）、及びチオ尿素（Ｏ）の使用により、実施例１と同様に調製した。

淡黄色のゴム状物。[α]²⁰ _D +101.3 (c 0.98, CH₂Cl₂, 91% ee)。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 9.22 (s, 1H), 7.33 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.12-7.08 (m, 3H), 7.03 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 6.97 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.93-6.90 (m, 2H), 4.25 (m, 1H), 3.11 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 2.74-2.53 (m, 4H), 2.42 (dd, J = 14.0 Hz, 1.6 Hz, 1H), 2.10 (m, 1H), 1.80 (m, 1H)。¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃): δ 205.2, 175.7, 140.9, 140.6, 130.4, 128.5, 128.3, 128.2, 125.9, 125.6, 122.8, 111.2, 79.0, 71.6, 47.7, 45.3, 37.8, 31.0。ＥＳＩ−ＨＲＭＳ：Ｃ_２０Ｈ_１９ＮＯ_３Ｎａ（ＭＮａ^＋）計算値３４４．１２６３、実測値３４４．１２５９。ＨＰＬＣ（Daicel Chiralpak IB、ヘキサン／ｉ−ＰｒＯＨ＝９０／１０、０．６mL/分、λ＝２５４nm）：t_R（主ジアステレオマー、主エナンチオマー、(2'S,6'R)-3da）＝２５．３分、t_R（主ジアステレオマー、少量エナンチオマー、 (2'R,6'S)-3da）＝２９．６分、t_R（少量ジアステレオマー）＝２６．９分及び３３．４分。
生成物(2'S*,6'S*)-3da（少量ジアステレオマー）。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 4.94-4.86 (m, 1H, CH₂CHO)。

実施例１０（生成物（3ea））
（２’Ｓ，６’Ｒ）−６’−（ブタ−３−イン−１−イル）−５’，６’−ジヒドロスピロ［インドリン−３，２’−ピラン］−２，４’（３’Ｈ）−ジオン（（3ea）主ジアステレオマー）。
標題化合物は、エノン（1e）及びイサチン（2a）から、アミン（Ａ）、酸（Ｊ）、及びチオ尿素（Ｏ）の使用により、実施例１と同様に調製した。

淡黄色のゴム状物。[α]²⁰ _D +110.6 (c 0.86, CH₂Cl₂, 92% ee)。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 8.97 (s, 1H), 7.31 (dt, J = 7.6 Hz, 0.8 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.02 (dt, J = 7.6, 0.8 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.54 (m, 1H), 3.08 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 2.75-2.63 (m, 2H), 2.47 (dd, J = 14.4 Hz, 1.2 Hz, 1H), 2.27-2.20 (m, 2H), 2.02-1.91 (m, 1H), 1.82 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 1.81-1.74 (m, 1H)。¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃): δ 204.8, 175.5, 140.5, 130.4, 128.1, 125.5, 122.8, 111.1, 82.9, 78.9, 71.6, 69.0, 47.3, 45.4, 34.6, 14.4。ＥＳＩ−ＨＲＭＳ：Ｃ_１６Ｈ_１５ＮＯ_３Ｎａ（ＭＮａ^＋）計算値２９２．０９５０、実測値２９２．０９４７。ＨＰＬＣ（Daicel Chiralpak IB、ヘキサン／ｉ−ＰｒＯＨ＝９０／１０、１．０mL/分、λ＝２５４nm）：t_R（主ジアステレオマー、主エナンチオマー、(2'S,6'R)-3ea）＝１６．６分、t_R（主ジアステレオマー、少量エナンチオマー、(2'R,6'S)-3ea）＝１８．６分。
生成物(2'S*,6'S*)-3ea（少量ジアステレオマー）。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 5.06-4.98 (m, 1H, CH₂CHO)。

実施例１１（生成物（3fa））
（２’Ｓ，６’Ｒ）−６’−（ブタ−３−エン−１−イル）−５’，６’−ジヒドロスピロ［インドリン−３，２’−ピラン］−２，４’（３’Ｈ）−ジオン（（3fa）主ジアステレオマー）。
標題化合物は、エノン（1f）及びイサチン（2a）から、アミン（Ａ）、酸（Ｊ）、及びチオ尿素（Ｏ）の使用により、実施例１と同様に調製した。

淡黄色のゴム状物。[α]²⁰ _D +87.2 (c 0.66, CH₂Cl₂, 93% ee)。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 9.12 (s, 1H), 7.31 (dt, J = 8.0 Hz, 1.2 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.04-6.97 (m, 2H), 5.67 (ddt, J = 17.2 Hz, 10.4 Hz, 6.4 Hz, 1H), 4.88-4.82 (m, 2H), 4.39-4.32 (m, 1H), 3.10 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 2.72-2.60 (m, 2H), 2.44 (dd, J = 14.0 Hz, 1.2 Hz, 1H), 2.19-2.00 (m, 2H), 1.91-1.82 (m, 1H), 1.69-1.60 (m, 1H)。 ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃): δ 205.2, 175.6, 140.6, 137.2, 130.4, 128.2, 125.5, 122.8, 115.4, 111.1, 78.9, 72.4, 47.6, 45.4, 35.2, 29.1。ＥＳＩ−ＨＲＭＳ：Ｃ_１６Ｈ_１７ＮＯ_３Ｎａ（ＭＮａ^＋）計算値２９４．１１０６、実測値２９４．１１２０。ＨＰＬＣ（Daicel Chiralpak IB、ヘキサン／ｉ−ＰｒＯＨ＝９０／１０、１．０mL/分、λ＝２５４nm）：t_R（主ジアステレオマー、主エナンチオマー、(2'S,6'R)-3fa）＝１２．３分、t_R（主ジアステレオマー、少量エナンチオマー、(2'R,6'S)-3fa）＝１３．６分。
生成物(2'S*,6'S*)-3fa（少量ジアステレオマー）。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 8.80 (s, 1H, CONH)。

実施例１２（生成物（3ga））
（２’Ｓ，６’Ｒ）−６’−（２−（１，３−ジオキソインドリン−２−イル）エチル）−５’，６’−ジヒドロスピロ［インドリン−３，２’−ピラン］−２，４’（３’Ｈ）−ジオン（（3ga）主ジアステレオマー）。
標題化合物は、エノン（1g）及びイサチン（2a）から、アミン（Ａ）、酸（Ｊ）、及びチオ尿素（Ｏ）の使用により、実施例１と同様に調製した。

無色の固体；融点：１９９〜２０１（91% ee）。[α]²⁰ _D +67.7 (c 0.74, CH₂Cl₂, 91% ee)。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 8.21 (brs, 1H), 7.73-7.64 (m, 4H), 7.24 (dt, J = 7.6 Hz, 1.2 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.84 (dt, J = 7.6 Hz, 0.8 Hz, 1H), 4.38 (m, 1H), 3.82 (dt, J = 14.0, 6.8 Hz, 1H), 3.72 (dt, J = 14.0 Hz, 6.8 Hz, 1H), 3.05 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 2.74 (dd, J = 14.4 Hz, 11.2 Hz, 1H), 2.61 (ddd, J = 14.4 Hz, 2.4 Hz, 1.6 Hz, 1H), 2.39 (dd, J = 14.4 Hz, 1.6 Hz, 1H), 2.22-2.13 (m, 1H), 2.09-2.02 (m, 1H)。¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃): δ 204.5, 174.5, 168.1, 140.5, 133.8, 131.8, 130.4, 127.8, 125.4, 123.2, 122.6, 110.9, 78.7, 70.9, 47.3, 45.3。ＥＳＩ−ＨＲＭＳ：Ｃ_２２Ｈ_１８Ｎ_２Ｏ_５Ｎａ（ＭＮａ^＋）計算値４１３．１１１３、実測値４１３．１１０５。ＨＰＬＣ（Daicel Chiralpak IB、ヘキサン／ｉ−ＰｒＯＨ＝９０／１０、０．６mL/分、λ＝２５４nm）：t_R（主ジアステレオマー、主エナンチオマー、(2'S,6'R)-3ga）＝２３．９分、t_R（主ジアステレオマー、少量エナンチオマー、(2'R,6'S)-3ga）＝３２．８分。

実施例１３（生成物（3ha））
（２’Ｓ，６’Ｒ）−６’−（３−（（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）−５’，６’−ジヒドロスピロ［インドリン−３，２’−ピラン］−２，４’（３’Ｈ）−ジオン（（3ha）主ジアステレオマー）。
標題化合物は、エノン（1h）及びイサチン（2a）から、アミン（Ａ）、酸（Ｊ）、及びチオ尿素（Ｏ）の使用により、実施例１と同様に調製した。

淡黄色のゴム状物。[α]²⁰ _D +70.2 (c 1.32, CH₂Cl₂, 92% ee)。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 8.84 (s, 1H), 7.28 (dt, J = 7.6 Hz, 0.8 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.01 (dt, J = 7.6 Hz, 0.8 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.38-4.31 (m, 1H), 3.51 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.08 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 2.67-2.64 (m, 2H), 2.41 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 1.80-1.45 (m, 4H), 0.84 (s, 9H), -0.02 (s, 6H)。¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃): δ 205.4, 175.7, 140.6, 130.4, 128.2, 125.4, 122.8, 111.1, 78.9, 73.1, 62.5, 47.7, 45.5, 32.7, 28.2, 25.9, 18.3, -5.39。ＥＳＩ−ＨＲＭＳ：Ｃ_２１Ｈ_３１ＮＯ_４ＳｉＮａ（ＭＮａ^＋）計算値４１２．１９２０、実測値４１２．１９１５。ＨＰＬＣ（Daicel Chiralpak IB、ヘキサン／ｉ−ＰｒＯＨ＝９０／１０、１．０mL/分、λ＝２５４nm）：t_R（主ジアステレオマー、主エナンチオマー、(2'S,6'R)-3ha）＝８．６３分、t_R（主ジアステレオマー、少量エナンチオマー、(2'R,6'S)-3ha）＝９．１９分。
生成物(2'S*,6'S*)-3ha（少量ジアステレオマー）。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 4.96-4.88 (m, 1H, CH₂CHO)。

実施例１４（生成物（3ia））
（２’Ｓ，６’Ｒ）−６’−（３−クロロプロピル）−５’，６’−ジヒドロスピロ［インドリン−３，２’−ピラン］−２，４’（３’Ｈ）−ジオン（（3ia）主ジアステレオマー）。
標題化合物は、エノン（1i）及びイサチン（2a）から、アミン（Ａ）、酸（Ｊ）、及びチオ尿素（Ｏ）の使用により、実施例１と同様に調製した。

淡黄色のゴム状物。[α]²⁰ _D +81.1 (c 1.0, CH₂Cl₂, 93% ee)。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 8.98 (s, 1H), 7.32 (dt, J = 7.6Hz, 0.8 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.03 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.40-4.34 (m, 1H), 3.46 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.09 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 2.71 (dd, J = 14.4 Hz, 10.8 Hz, 1H), 2.64 (ddd, J = 14.4 Hz, 3.2 Hz, 1.6 Hz, 1H), 2.44 (dd, J = 14.4 Hz, 1.6 Hz, 1H), 1.94-1.71 (m, 4H)。¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃): δ 204.9, 175.4, 140.5, 130.5, 128.1, 125.4, 122.9, 111.2, 78.9, 72.5, 47.6, 45.4, 44.6, 33.5, 28.1。ＥＳＩ−ＨＲＭＳ：Ｃ_１５Ｈ_１６ＣｌＮＯ_３Ｎａ（ＭＮａ^＋）計算値３１６．０７１６、実測値３１６．０７１７。ＨＰＬＣ（Daicel Chiralpak IB、ヘキサン／ｉ−ＰｒＯＨ＝８０／２０、１．０mL/分、λ＝２５４nm）：t_R（主ジアステレオマー、主エナンチオマー、(2'S,6'R)-3ia）＝９．６分、t_R（主ジアステレオマー、少量エナンチオマー、(2'R,6'S)-3ia）＝１０．５分、t_R（少量ジアステレオマー）＝９．２分。
生成物(2'S*,6'S*)-3ia（少量ジアステレオマー）。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 4.94-4.88 (m, 1H, CH₂CHO)。

実施例１５（生成物（3ja））
（２’Ｓ，６’Ｒ）−６’−フェニル−５’，６’−ジヒドロスピロ［インドリン−３，２’−ピラン］−２，４’（３’Ｈ）−ジオン（（3ea）主ジアステレオマー）。
標題化合物は、エノン（1j）及びイサチン（2a）から、アミン（Ｆ）及び酸（Ｊ）の使用により、実施例１１と同様に調製した。

相対及び絶対立体化学は、類推により割り当てた。Ｒｆ０．２３（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝２：１）。淡黄色の非晶質固体。[α]²⁰ _D +18.1 (c 0.6, CH₂Cl₂, 77% ee)。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 8.18 (s, 1H), 7.43-7.41 (m, 2H), 7.38-7.29 (m, 5H), 7.08 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.37 (dd, J = 11.6 Hz, 2.4 Hz, 1H), 3.22 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.04 (dd, J = 14.8 Hz, 11.6 Hz, 1H), 2.87 (ddd, J = 14.8 Hz, 2.4 Hz, 1.6 Hz, 1H), 2.59 (dd, J = 14.8 Hz, 1.6 Hz, 1H)。¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃): δ 204.7, 174.7, 140.5, 139.8, 130.6, 128.7, 128.4, 128.1, 126.0, 125.4, 122.9, 111.0, 78.9, 75.0, 49.6, 45.1。ＥＳＩ−ＨＲＭＳ：Ｃ_１８Ｈ_１５ＮＯ_３Ｎａ（ＭＮａ^＋）計算値３１６．０９０５、実測値３１６．０９４４。ＨＰＬＣ（Daicel Chiralpak IA、ヘキサン／ｉ−ＰｒＯＨ＝８０／２０、０．８mL/分、λ＝２５４nm）：t_R（主ジアステレオマー、主エナンチオマー）＝２１．２分、t_R（主ジアステレオマー、少量エナンチオマー）＝３１．５分、t_R（少量ジアステレオマー）＝１５．２分及び１８．０分。
生成物（3ja）（少量ジアステレオマー）。Ｒｆ０．３０（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝２：１）。淡黄色の非晶質固体。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 7.66 (s, 1H), 7.46 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.43-7.41 (m, 2H), 7.34-7.28 (m, 4H), 7.13 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.95 (dd, J = 11.2, 3.2 Hz, 1H), 2.95 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 2.89-2.84 (m, 1H), 2.74 (dd, J = 14.8 Hz, 11.2 Hz, 1H), 2.61 (dd, J = 14.8 Hz, 1.6 Hz, 1H)。¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃): δ = 203.4, 175.9, 140.6, 140.2, 130.6, 129.0, 128.7, 128.3, 126.0, 124.5, 123.5, 110.3, 78.2, 73.6, 48.8, 45.6。

実施例１６（生成物（５））
（２’Ｓ，４’Ｒ，６’Ｒ）−４’−ヒドロキシ−６’−プロピル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［インドリン−３，２’−ピラン］−２−オン（（５）主エナンチオマー）。

ＭｅＯＨ（１．０mL）中の（3aa）（９３％ ee、２７．０mg、０．１０mmol）の溶液に、ＮａＢＨ_４（７．９mg、０．２１mmol）を０℃で加え、この混合物を同じ温度で１時間撹拌した（（3aa）の消費はＴＬＣにより分析した）。酢酸（３０μL）をこの混合物に同じ温度で加えて、溶媒を真空下で除去した。残渣は、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝２：１）により精製することによって、（５）（１９．６mg、７２％、単一ジアステレオマー、９２％ ee）を得た。無色の固体；融点：１６９〜１７１。[α]²⁰ _D +56.0 (c 0.94, CH₂Cl₂, 92% ee)。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 8.10 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.23 (dd, J = 7.6 Hz, 1.2 Hz, 1H), 7.03 (td, J = 7.6 Hz, 1.2 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.53 (m, 1H), 4.35 (m, 1H), 2.36 (dd, J = 14.4 Hz, 3.6 Hz, 1H), 1.85-1.82 (m, 2H), 1.74 (dd, J = 14.4, 2.0 Hz, 1H), 1.70 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 1.59-1.52 (m, 1H), 1.44-1.20 (m, 3H), 0.81 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃): δ = 177.6, 140.5, 131.0, 129.2, 127.9, 122.5, 110.1, 77.2, 66.8, 64.3, 38.0, 37.4, 36.0, 18.4, 13.9。ＥＳＩ−ＨＲＭＳ：Ｃ_１５Ｈ_１９ＮＯ_３Ｎａ（ＭＮａ^＋）計算値２８４．１２６３、実測値２８４．１２５９。ＨＰＬＣ（Daicel Chiralpak IB、ヘキサン／ｉ−ＰｒＯＨ＝９０／１０、０．６mL/分、λ＝２５４nm）：t_R（主エナンチオマー、(2'S,4'R,6'R)-5）＝２５．２分、t_R（少量エナンチオマー）＝２３．２分。（５）の４’位の立体配置は、ＮＯＥＳＹ実験により分析した相対立体化学に基づいて決定した。

実施例１７（生成物（６））
（２’Ｓ，４’Ｒ，６’Ｒ）−４’−（ベンジルアミノ）−６’−プロピル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［インドリン−３，２’−ピラン］−２−オン（（６）主エナンチオマー）。

ＣＨ_２Ｃｌ_２（１．５mL）中の（3aa）（９３％ ee、２０．０mg、０．０７７mmol）の溶液に、ベンジルアミン（２５．１μL、０．２３mmol）及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（４９．１mg、０．２３mmol）を加えた。この混合物を室温で２３時間撹拌した（（3aa）の消費はＴＬＣにより分析した）。ＮａＯＨ水溶液（１Ｎ、０．５mL）の添加後、この混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２（×３）で抽出し、食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過して、濃縮した。残渣は、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１：１）により精製して、（６）（１８．８mg、７０％、単一ジアステレオマー、９２％ ee）を得た。淡黄色のゴム状物。[α]²⁰ _D -5.2 (c 0.93, CH₂Cl₂, 92% ee)。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 8.35, (s, 1H), 8.34 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.37-7.27 (m, 5H), 7.23 (dt, J = 7.6 Hz, 0.8 Hz, 1H), 7.03 (dt, J = 7.6 Hz, 0.8 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.38-4.31 (m, 1H), 3.74 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.70 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.46 (quintet, J = 4.0 Hz, 1H), 2.28 (dd, J = 14.4 Hz, 4.0 Hz, 1H), 1.88 (ddd, J = 14.0 Hz, 10.8 Hz, 4.0 Hz, 1H), 1.78 (ddd, J = 14.4 Hz, 4.0 Hz, 1.2 Hz, 1H), 1.69 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 1.59-1.52 (m, 2H), 1.41-1.27 (m, 3H), 0.82 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃): δ 178.4, 140.4, 140.3, 131.6, 129.0, 128.5, 128.2, 128.1, 127.1, 122.4, 110.0, 77.7, 67.9, 52.1, 49.7, 38.1, 36.2, 33.4, 18.6, 13.9。ＥＳＩ−ＨＲＭＳ：Ｃ_２２Ｈ_２７Ｎ_２Ｏ_２（ＭＨ^＋）計算値３５１．２０７３、実測値３５１．２０６８。ＨＰＬＣ（Daicel Chiralpak IA、ヘキサン／ｉ−ＰｒＯＨ＝９０／１０、１．０mL/分、λ＝２５４nm）：t_R（主エナンチオマー、(2'S,4'R,6'R)-6）＝１６．４分、t_R（少量エナンチオマー）＝１３．９分。（６）の４’位の立体配置は、ＮＯＥＳＹ実験により分析した相対立体化学に基づいて決定した。

実施例１８（生成物（７））
（２’Ｓ，４’Ｒ，６’Ｒ）−４’−アリル−４’−ヒドロキシ−６’−プロピル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［インドリン−３，２’−ピラン］−２−オン（（７）主エナンチオマー）。

ＤＭＦ（０．８mL）−Ｈ_２Ｏ（０．１mL）中の（3aa）（９９％ ee、２６．０mg、０．１mmol）、臭化アリル（０．２６mL、３．０mmol）、及びＩｎ（４５．９mg、０．４mmol）の混合物を室温で２時間撹拌した。この混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌに加え、ＣＨ_２Ｃｌ_２（×３）で抽出した。有機層を合わせて、食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥して、濃縮した。残渣は、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１：１）により精製することによって、（７）（２４．１mg、８０％、単一ジアステレオマー、９８％ ee）を得た。
無色の固体；融点：１８９〜１９１。[α]²⁰ _D +76.3 (c 0.80, CH₂Cl₂, 98% ee)。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 8.96 (s, 1H), 8.14 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.22 (td, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.00 (dt, J = 8.0 Hz, 1.2 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.88 (m, 1H), 5.25-5.16 (m, 2H), 4.38-4.32 (m, 1H), 2.35 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 2.30 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 2.18 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 1.80 (s, 1H), 1.74 (dt, J = 14.0 Hz, 2.0 Hz, 1H), 1.66-1.23 (m, 6H), 0.81 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃): δ 178.4, 140.8, 132.0, 131.0, 129.1, 128.2, 122.4, 120.7, 110.4, 78.2, 69.8, 68.3, 49.2, 42.0, 40.2, 37.9, 18.5, 13.9。ＥＳＩ−ＨＲＭＳ：Ｃ_１８Ｈ_２４ＮＯ_３（ＭＨ^＋）計算値３０２．１７５６、実測値３０２．１７６８。ＨＰＬＣ（Daicel Chiralpak IA、ヘキサン／ｉ−ＰｒＯＨ＝９０／１０、１．０mL/分、λ＝２５４nm）：t_R（主エナンチオマー、(2'S,4'R,6'R)-7）＝１４．３分、t_R（少量エナンチオマー）＝１３．５分。（７）の４’位の立体配置は、ＮＯＥＳＹ実験により分析した相対立体化学に基づいて決定した。

実施例１９（生成物（８））
４−メチル−Ｎ’−（（２’Ｓ，６’Ｒ）−２−オキソ−６’−プロピル−５’，６’−ジヒドロスピロ［インドリン−３，２’−ピラン］−４’（３’Ｈ）−イリデン）ベンゼンスルホノヒドラジド（（８）主エナンチオマー）。

ＭｅＯＨ（２．３mL）中の（3aa）（９３％ ee、５９．０mg、０．２３mmol）及びｐ−トルエンスルホニルヒドラジド（４２．８mg、０．２３mmol）の溶液を２時間還流した。室温まで冷却後、生成した沈殿物を収集して、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１０：１）で洗浄することにより（８）を得た（８２％）。淡黄色の固体；融点１９７〜１９９。[α]²⁰ _D +204.3 (c 0.10, CH₂Cl₂)。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 10.52, (s, 1H), 10.48, (s, 1H), 7.72 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.20 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.58 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 3.91-3.85 (m, 1H), 3.04 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 2.62 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.12 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 2.00 (dd, J = 14.0 Hz, 11.6 Hz, 1H), 1.52-1.37 (m, 2H), 1.33-1.13 (m, 2H), 0.77 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。¹³C NMR (100 MHz, DMSO-d₆): δ 174.2, 154.4, 143.1, 141.6, 136.1, 129.4, 128.3, 127.4, 125.3, 121.0, 110.2, 99.6, 77.8, 70.6, 38.6, 37.6, 33.6, 21.0, 17.8, 13.7。ＥＳＩ−ＨＲＭＳ：Ｃ_２２Ｈ_２６Ｎ_３Ｏ_４Ｓ（ＭＨ^＋）計算値４２８．１６４４、実測値４２８．１６５９。

５．溶媒系
エノン（1a）とイサチン（2a）との間の形式的ヘテロ・ディールス・アルダー反応において溶媒系をスクリーニングした。

^ａ反応は、示される場合を除いて、エノン（1a）（０．５mmol）及びイサチン（2a）（０．１mmol）を溶媒（０．２mL）中のアミン（Ａ）（０．０２mmol）及び酸（０．０４mmol）の存在下で２４℃で実施した。^ｂ変換率は、（3aa）対（2a）の比に基づいて（2a）の消費量として求めた；^１ＨＮＭＲにより求めた。^ｃ（3aa）のジアステレオマー比は、^１ＨＮＭＲにより求めた。^ｄ（3aa）の主ジアステレオマーのエナンチオマー過剰率は、ＨＰＬＣにより求めた。^ｅエノン（1a）（２．３mmol、即ち、０．５mmol＋０．２mL）を溶媒として使用した。^ｆ表１、エントリー１。

６．触媒系
触媒系は、以下のとおりスクリーニングした。トルエン（０．２mL）中のアミン（０．０２mmol）及び酸（０．０４mmol）の溶液に、チオ尿素（使用する場合、０．０２mmol）、エノン（１）（０．５mmol）及びイサチン（2a）（０．１mmol）を室温（２４℃）で加えた。この混合物（初期には懸濁液）を同じ温度で撹拌して、反応の進行をＴＬＣによりモニターした。表に示される時点で、一部の混合物（溶液）をＣＤＣｌ_３で希釈して、^１ＨＮＭＲにより分析することによって、ｄｒを求めた。残りの混合物（溶液）をシリカゲルの短いパッドに適用して、このパッドをヘキサン／ＥｔＯＡｃ（２：１）で洗浄した（アミン及び酸を除去した）。溶出混合物を濃縮した（エノン（1a）は溶媒で除去した）。生じた混合物は、^１ＨＮＭＲにより分析することによって、変換率を求め、ＨＰＬＣ（Daicel Chiralpak IB、ヘキサン／ｉ−ＰｒＯＨ＝９０：１０、０．６mL/分、λ＝２５４nm）により（3aa）の主ジアステレオマーのeeを求めた。

[a]反応は、示される場合を除いて、エノン（1a）（０．５mmol）及びイサチン（2a）（０．１mmol）をトルエン（０．２mL）中のアミン（０．０２mmol）及び酸（０．０４mmol）の存在下で２４℃で実施した。[b]（3aa）対（2a）の比に基づいて^１ＨＮＭＲにより求めた。[c]^１ＨＮＭＲにより求めた。[d]（3aa）の主ジアステレオマー；ＨＰＬＣにより求めた。[e]モレキュラーシーブ（４Å）を加えた。[f]酸（Ｉ）（０．０６mmol）を使用した。[g]チオ尿素（Ｏ）（０．０２mmol）を使用した。[h]チオ尿素（Ｏ）（０．０６mmol）を使用した。[i]アミン（Ａ）（０．０１mmol）、酸（Ｊ）（０．０２mmol）、及びチオ尿素（Ｏ）（０．０１mmol）を使用した。

Claims

式（Ｉ）：

［式中、
Ｒ^１は、水素、ハロゲン；
低級アルキル、低級シクロアルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルコキシ（ここで、これらの置換基は、ハロゲンで場合により置換されている）；
シアノ、ニトロ；ヒドロキシル；アミノ；
アリール、ヘテロアリール（ここで、これらの置換基は、ハロゲン；低級アルキル、低級アルコキシ（ここで、これらの置換基は、ハロゲンで場合により置換されている）；又はシアノで場合により置換されている）；
−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ^ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−Ｎ｛Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ａ｝｛Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ｝であり；
Ｒ^ａ及びＲ^ｂは、それぞれ独立に、水素；低級アルキル、低級シクロアルキル、低級アルケニル、低級アルキニル（ここで、これらの置換基は、ハロゲンで場合により置換されている）であるか；
Ｒ^ａ及びＲ^ｂは、一緒に−（ＣＨ_２）_ｌ−を形成するか、又は
Ｒ^ａ及びＲ^ｂは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロアリールを形成し；
Ｒ^２は、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシル；低級アルキル、低級アルコキシ（ここで、これらの置換基は、ハロゲンで場合により置換されている）であり；
Ｒ^３は、水素；低級アルキル、低級シクロアルキル（ここで、これらの置換基は、ハロゲン又はオキソで場合により置換されている）；
低級アルキル−スルホニル、アリール−スルホニル；
アリール、ヘテロアリール（ここで、これらの置換基は、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、又はヒドロキシルで場合により置換されている）であり；
Ｒ^４及びＲ^５は、それぞれ独立に、水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルコキシ、ヒドロキシル、又はアミノ、−ＮＲ ^ａ’ Ｒ ^ｂ’であり；
Ｒ ^ａ’ 及びＲ ^ｂ’ は、それぞれ独立に、水素；低級アルキル、低級シクロアルキル、低級アルケニル、低級アルキニル（ここで、これらの置換基は、ハロゲンで場合により置換されている）であるか；
Ｒ ^ａ’及びＲ ^ｂ’は、一緒に−（ＣＨ_２）_ｌ−を形成するか、又は
Ｒ ^ａ’及びＲ ^ｂ’は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロアリールを形成し；或いは
Ｒ^４及びＲ^５は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボニル（Ｃ＝Ｏ）、オキシム（Ｃ＝ＮＯＲ^ｃ）、ヒドラゾン（Ｃ＝Ｎ−ＮＲ^ｃＲ^ｄ）、アセタール（Ｃ（ＯＲ^ｃ）ＯＲ^ｄ）を形成し；
Ｒ^ｃ及びＲ^ｄは、それぞれ独立に、水素、低級アルキル、低級アルケニル、又は低級アルキニルであり；
ｎは、０〜１２であり、
ｍは、０〜４であり、
ｌは、２〜８である］で示される化合物、又はそのラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、それらの混合物、あるいは薬学的に許容しうるそれらの塩、
但し、以下の化合物：
（２’Ｒ，４’Ｒ，６’Ｓ）−１，４’−ジメチル−６’−（フェノキシメチル）−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［インドリン−３，２’−ピラン］−２−オン、
（２’Ｒ，４’Ｓ，６’Ｓ）−１，４’−ジメチル−６’−（フェノキシメチル）−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［インドリン−３，２’−ピラン］−２−オン、
（２’Ｒ，６’Ｓ）−１−メチル−６’−フェニル−５’，６’−ジヒドロスピロ［インドリン−３，２’−ピラン］−２，４’（３’Ｈ）−ジオン、及び
６’−ヒドロキシ−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［インドリン−３，２’−ピラン］−２−オンを除き、そして
但し、前記式（Ｉ）で示される化合物であって、式中、
Ｒ^１が水素であり；
ｎが０であり；そして
Ｒ^４及びＲ^５が、水素である化合物を除く。
請求項１に記載の式（Ｉ）で示される化合物であって、
Ｒ^１が、水素、ハロゲン；
低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルコキシ（ここで、これらの置換基は、ハロゲンで場合により置換されている）；
シアノ、ニトロ；ヒドロキシル；アミノ；
アリール（ハロゲン；低級アルキル、低級アルコキシ（ここで、これらの置換基は、ハロゲンで場合により置換されている）；又はシアノで場合により置換されている）；
−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−Ｎ｛Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ａ｝｛Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ｝であり；
Ｒ^ａ及びＲ^ｂが、それぞれ独立に、水素；低級アルキル、低級シクロアルキル、低級アルケニル、低級アルキニル（ここで、これらの置換基は、ハロゲンで場合により置換されている）であるか；
Ｒ^ａ及びＲ^ｂが、これらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロアリールを形成し；
Ｒ^２が、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシル；低級アルキル、低級アルコキシ（ここで、これらの置換基は、ハロゲンで場合により置換されている）であり；
Ｒ^３が、水素；低級アルキル、低級シクロアルキル（ハロゲン又はオキソで場合により置換されている）；低級アルキル−スルホニル、又はアリール−スルホニルであり；
Ｒ^４及びＲ^５が、それぞれ独立に、水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルコキシ、ヒドロキシル、アミノであるか；
Ｒ^４及びＲ^５が、これらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボニル（Ｃ＝Ｏ）、オキシム（Ｃ＝ＮＯＲ^ｃ）、ヒドラゾン（Ｃ＝Ｎ−ＮＲ^ｃＲ^ｄ）を形成し；
Ｒ^ｃ及びＲ^ｄが、それぞれ独立に、水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニルであり；
ｎが、０〜８であり、
ｍが、０〜４であり、
ｌが、２〜４である、化合物、又はそのラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、それらの混合物、あるいは薬学的に許容しうるそれらの塩。
請求項１に記載の式（Ｉ）で示される化合物であって、
Ｒ^１が、水素、ハロゲン；
低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルコキシ（ここで、これらの置換基は、ハロゲンで場合により置換されている）；
ヒドロキシル、アミノ；
アリール（ハロゲン；低級アルキル、低級アルコキシ（ここで、これらの置換基は、ハロゲンで場合により置換されている）；又はシアノで場合により置換されている）；
−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−Ｎ｛Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ａ｝｛Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ｝であり；
Ｒ^ａ及びＲ^ｂが、それぞれ独立に、水素；低級アルキル、低級シクロアルキル、低級アルケニル、低級アルキニル（ここで、これらの置換基は、ハロゲンで場合により置換されている）であるか；
Ｒ^ａ及びＲ^ｂが、これらが結合している窒素原子と一緒になって、フタルイミドを形成し；
Ｒ^２が、それぞれ独立に、水素、ハロゲン；低級アルキル、低級アルコキシ（ここで、これらの置換基は、ハロゲンで場合により置換されている）であり；
Ｒ^３が、水素；低級アルキル、低級シクロアルキル（ハロゲン又はオキソで場合により置換されている）；低級アルキル−スルホニル、又はアリール−スルホニルであり；
Ｒ^４及びＲ^５が、それぞれ独立に、水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、ヒドロキシル、アミノであるか；
Ｒ^４及びＲ^５が、これらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボニル（Ｃ＝Ｏ）、ヒドラゾン（Ｃ＝Ｎ−ＮＲ^ｃＲ^ｄ）を形成し；
Ｒ^ｃ及びＲ^ｄが、水素又はベンジルであり；
ｎが、０〜６であり、
ｍが、０〜２である、化合物、又はそのラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、それらの混合物、あるいは薬学的に許容しうるそれらの塩。
請求項１に記載の式（Ｉ）で示される化合物であって、
（２’Ｓ，６’Ｒ）−６’−プロピル−５’，６’−ジヒドロスピロ［インドリン−３，２’−ピラン］−２，４’（３’Ｈ）−ジオン、
（２’Ｓ，６’Ｓ）−６’−プロピル−５’，６’−ジヒドロスピロ［インドリン−３，２’−ピラン］−２，４’（３’Ｈ）−ジオン、
（２’Ｒ，６’Ｓ）−６’−プロピル−５’，６’−ジヒドロスピロ［インドリン−３，２’−ピラン］−２，４’（３’Ｈ）−ジオン、
（２’Ｒ，６’Ｒ）−６’−プロピル−５’，６’−ジヒドロスピロ［インドリン−３，２’−ピラン］−２，４’（３’Ｈ）−ジオン、
（２’Ｓ，６’Ｒ）−４−クロロ−６’−プロピル−５’，６’−ジヒドロスピロ［インドリン−３，２’−ピラン］−２，４’（３’Ｈ）−ジオン、
（２’Ｓ，６’Ｓ）−４−クロロ−６’−プロピル−５’，６’−ジヒドロスピロ［インドリン−３，２’−ピラン］−２，４’（３’Ｈ）−ジオン、
（２’Ｒ，６’Ｓ）−４−クロロ−６’−プロピル−５’，６’−ジヒドロスピロ［インドリン−３，２’−ピラン］−２，４’（３’Ｈ）−ジオン、
（２’Ｒ，６’Ｒ）−４−クロロ−６’−プロピル−５’，６’−ジヒドロスピロ［インドリン−３，２’−ピラン］−２，４’（３’Ｈ）−ジオン、
（２’Ｓ，６’Ｒ）−４−ブロモ−６’−プロピル−５’，６’−ジヒドロスピロ［インドリン−３，２’−ピラン］−２，４’（３’Ｈ）−ジオン、
（２’Ｓ，６’Ｓ）−４−ブロモ−６’−プロピル−５’，６’−ジヒドロスピロ［インドリン−３，２’−ピラン］−２，４’（３’Ｈ）−ジオン、
（２’Ｒ，６’Ｓ）−４−ブロモ−６’−プロピル−５’，６’−ジヒドロスピロ［インドリン−３，２’−ピラン］−２，４’（３’Ｈ）−ジオン、
（２’Ｒ，６’Ｒ）−４−ブロモ−６’−プロピル−５’，６’−ジヒドロスピロ［インドリン−３，２’−ピラン］−２，４’（３’Ｈ）−ジオン、
（２’Ｓ，６’Ｒ）−５−メチル−６’−プロピル−５’，６’−ジヒドロスピロ［インドリン−３，２’−ピラン］−２，４’（３’Ｈ）−ジオン、
（２’Ｓ，６’Ｓ）−５−メチル−６’−プロピル−５’，６’−ジヒドロスピロ［インドリン−３，２’−ピラン］−２，４’（３’Ｈ）−ジオン、
（２’Ｒ，６’Ｓ）−５−メチル−６’−プロピル−５’，６’−ジヒドロスピロ［インドリン−３，２’−ピラン］−２，４’（３’Ｈ）−ジオン、
（２’Ｒ，６’Ｒ）−５−メチル−６’−プロピル−５’，６’−ジヒドロスピロ［インドリン−３，２’−ピラン］−２，４’（３’Ｈ）−ジオン、
（２’Ｓ，６’Ｒ）−５−ブロモ−６’−プロピル−５’，６’−ジヒドロスピロ［インドリン−３，２’−ピラン］−２，４’（３’Ｈ）−ジオン、
（２’Ｓ，６’Ｓ）−５−ブロモ−６’−プロピル−５’，６’−ジヒドロスピロ［インドリン−３，２’−ピラン］−２，４’（３’Ｈ）−ジオン、
（２’Ｒ，６’Ｓ）−５−ブロモ−６’−プロピル−５’，６’−ジヒドロスピロ［インドリン−３，２’−ピラン］−２，４’（３’Ｈ）−ジオン、
（２’Ｒ，６’Ｒ）−５−ブロモ−６’−プロピル−５’，６’−ジヒドロスピロ［インドリン−３，２’−ピラン］−２，４’（３’Ｈ）−ジオン、
（２’Ｓ，６’Ｒ）−６−クロロ−６’−プロピル−５’，６’−ジヒドロスピロ［インドリン−３，２’−ピラン］−２，４’（３’Ｈ）−ジオン、
（２’Ｓ，６’Ｓ）−６−クロロ−６’−プロピル−５’，６’−ジヒドロスピロ［インドリン−３，２’−ピラン］−２，４’（３’Ｈ）−ジオン、
（２’Ｒ，６’Ｓ）−６−クロロ−６’−プロピル−５’，６’−ジヒドロスピロ［インドリン−３，２’−ピラン］−２，４’（３’Ｈ）−ジオン、
（２’Ｒ，６’Ｒ）−６−クロロ−６’−プロピル−５’，６’−ジヒドロスピロ［インドリン−３，２’−ピラン］−２，４’（３’Ｈ）−ジオン、
（２’Ｓ，６’Ｒ）−６’−ヘキシル−５’，６’−ジヒドロスピロ［インドリン−３，２’−ピラン］−２，４’（３’Ｈ）−ジオン、
（２’Ｓ，６’Ｓ）−６’−ヘキシル−５’，６’−ジヒドロスピロ［インドリン−３，２’−ピラン］−２，４’（３’Ｈ）−ジオン、
（２’Ｒ，６’Ｓ）−６’−ヘキシル−５’，６’−ジヒドロスピロ［インドリン−３，２’−ピラン］−２，４’（３’Ｈ）−ジオン、
（２’Ｒ，６’Ｒ）−６’−ヘキシル−５’，６’−ジヒドロスピロ［インドリン−３，２’−ピラン］−２，４’（３’Ｈ）−ジオン、
（２’Ｓ，６’Ｓ）−６’−イソプロピル−５’，６’−ジヒドロスピロ［インドリン−３，２’−ピラン］−２，４’（３’Ｈ）−ジオン、
（２’Ｓ，６’Ｒ）−６’−イソプロピル−５’，６’−ジヒドロスピロ［インドリン−３，２’−ピラン］−２，４’（３’Ｈ）−ジオン、
（２’Ｒ，６’Ｒ）−６’−イソプロピル−５’，６’−ジヒドロスピロ［インドリン−３，２’−ピラン］−２，４’（３’Ｈ）−ジオン、
（２’Ｒ，６’Ｓ）−６’−イソプロピル−５’，６’−ジヒドロスピロ［インドリン−３，２’−ピラン］−２，４’（３’Ｈ）−ジオン、
（２’Ｓ，６’Ｒ）−６’−フェネチル−５’，６’−ジヒドロスピロ［インドリン−３，２’−ピラン］−２，４’（３’Ｈ）−ジオン、
（２’Ｓ，６’Ｓ）−６’−フェネチル−５’，６’−ジヒドロスピロ［インドリン−３，２’−ピラン］−２，４’（３’Ｈ）−ジオン、
（２’Ｒ，６’Ｓ）−６’−フェネチル−５’，６’−ジヒドロスピロ［インドリン−３，２’−ピラン］−２，４’（３’Ｈ）−ジオン、
（２’Ｒ，６’Ｒ）−６’−フェネチル−５’，６’−ジヒドロスピロ［インドリン−３，２’−ピラン］−２，４’（３’Ｈ）−ジオン、
（２’Ｓ，６’Ｒ）−６’−（ブタ−３−イン−１−イル）−５’，６’−ジヒドロスピロ［インドリン−３，２’−ピラン］−２，４’（３’Ｈ）−ジオン、
（２’Ｓ，６’Ｓ）−６’−（ブタ−３−イン−１−イル）−５’，６’−ジヒドロスピロ［インドリン−３，２’−ピラン］−２，４’（３’Ｈ）−ジオン、
（２’Ｒ，６’Ｓ）−６’−（ブタ−３−イン−１−イル）−５’，６’−ジヒドロスピロ［インドリン−３，２’−ピラン］−２，４’（３’Ｈ）−ジオン、
（２’Ｒ，６’Ｒ）−６’−（ブタ−３−イン−１−イル）−５’，６’−ジヒドロスピロ［インドリン−３，２’−ピラン］−２，４’（３’Ｈ）−ジオン、
（２’Ｓ，６’Ｒ）−６’−（ブタ−３−エン−１−イル）−５’，６’−ジヒドロスピロ［インドリン−３，２’−ピラン］−２，４’（３’Ｈ）−ジオン、
（２’Ｓ，６’Ｓ）−６’−（ブタ−３−エン−１−イル）−５’，６’−ジヒドロスピロ［インドリン−３，２’−ピラン］−２，４’（３’Ｈ）−ジオン、
（２’Ｒ，６’Ｓ）−６’−（ブタ−３−エン−１−イル）−５’，６’−ジヒドロスピロ［インドリン−３，２’−ピラン］−２，４’（３’Ｈ）−ジオン、
（２’Ｒ，６’Ｒ）−６’−（ブタ−３−エン−１−イル）−５’，６’−ジヒドロスピロ［インドリン−３，２’−ピラン］−２，４’（３’Ｈ）−ジオン、
（２’Ｓ，６’Ｒ）−６’−（２−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）エチル）−５’，６’−ジヒドロスピロ［インドリン−３，２’−ピラン］−２，４’（３’Ｈ）−ジオン、
（２’Ｓ，６’Ｓ）−６’−（２−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）エチル）−５’，６’−ジヒドロスピロ［インドリン−３，２’−ピラン］−２，４’（３’Ｈ）−ジオン、
（２’Ｒ，６’Ｓ）−６’−（２−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）エチル）−５’，６’−ジヒドロスピロ［インドリン−３，２’−ピラン］−２，４’（３’Ｈ）−ジオン、
（２’Ｒ，６’Ｒ）−６’−（２−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）エチル）−５’，６’−ジヒドロスピロ［インドリン−３，２’−ピラン］−２，４’（３’Ｈ）−ジオン、
（２’Ｓ，６’Ｒ）−６’−（３−（（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）−５’，６’−ジヒドロスピロ［インドリン−３，２’−ピラン］−２，４’（３’Ｈ）−ジオン、
（２’Ｓ，６’Ｓ）−６’−（３−（（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）−５’，６’−ジヒドロスピロ［インドリン−３，２’−ピラン］−２，４’（３’Ｈ）−ジオン、
（２’Ｒ，６’Ｓ）−６’−（３−（（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）−５’，６’−ジヒドロスピロ［インドリン−３，２’−ピラン］−２，４’（３’Ｈ）−ジオン、
（２’Ｒ，６’Ｒ）−６’−（３−（（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）−５’，６’−ジヒドロスピロ［インドリン−３，２’−ピラン］−２，４’（３’Ｈ）−ジオン、
（２’Ｓ，６’Ｒ）−６’−（３−クロロプロピル）−５’，６’−ジヒドロスピロ［インドリン−３，２’−ピラン］−２，４’（３’Ｈ）−ジオン、
（２’Ｓ，６’Ｓ）−６’−（３−クロロプロピル）−５’，６’−ジヒドロスピロ［インドリン−３，２’−ピラン］−２，４’（３’Ｈ）−ジオン、
（２’Ｒ，６’Ｓ）−６’−（３−クロロプロピル）−５’，６’−ジヒドロスピロ［インドリン−３，２’−ピラン］−２，４’（３’Ｈ）−ジオン、
（２’Ｒ，６’Ｒ）−６’−（３−クロロプロピル）−５’，６’−ジヒドロスピロ［インドリン−３，２’−ピラン］−２，４’（３’Ｈ）−ジオン、
（２’Ｒ，６’Ｒ）−６’−フェニル−５’，６’−ジヒドロスピロ［インドリン−３，２’−ピラン］−２，４’（３’Ｈ）−ジオン、
（２’Ｒ，６’Ｓ）−６’−フェニル−５’，６’−ジヒドロスピロ［インドリン−３，２’−ピラン］−２，４’（３’Ｈ）−ジオン、
（２’Ｓ，６’Ｓ）−６’−フェニル−５’，６’−ジヒドロスピロ［インドリン−３，２’−ピラン］−２，４’（３’Ｈ）−ジオン、
（２’Ｓ，６’Ｒ）−６’−フェニル−５’，６’−ジヒドロスピロ［インドリン−３，２’−ピラン］−２，４’（３’Ｈ）−ジオン、
（２’Ｓ，４’Ｒ，６’Ｒ）−４’−ヒドロキシ−６’−プロピル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［インドリン−３，２’−ピラン］−２−オン、
（２’Ｓ，４’Ｒ，６’Ｓ）−４’−ヒドロキシ−６’−プロピル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［インドリン−３，２’−ピラン］−２−オン、
（２’Ｓ，４’Ｓ，６’Ｒ）−４’−ヒドロキシ−６’−プロピル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［インドリン−３，２’−ピラン］−２−オン、
（２’Ｒ，４’Ｒ，６’Ｒ）−４’−ヒドロキシ−６’−プロピル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［インドリン−３，２’−ピラン］−２−オン、
（２’Ｒ，４’Ｓ，６’Ｓ）−４’−ヒドロキシ−６’−プロピル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［インドリン−３，２’−ピラン］−２−オン、
（２’Ｒ，４’Ｓ，６’Ｒ）−４’−ヒドロキシ−６’−プロピル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［インドリン−３，２’−ピラン］−２−オン、
（２’Ｒ，４’Ｒ，６’Ｓ）−４’−ヒドロキシ−６’−プロピル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［インドリン−３，２’−ピラン］−２−オン、
（２’Ｓ，４’Ｓ，６’Ｓ）−４’−ヒドロキシ−６’−プロピル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［インドリン−３，２’−ピラン］−２−オン、
（２’Ｓ，４’Ｒ，６’Ｒ）−４’−（ベンジルアミノ）−６’−プロピル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［インドリン−３，２’−ピラン］−２−オン、
（２’Ｓ，４’Ｒ，６’Ｓ）−４’−（ベンジルアミノ）−６’−プロピル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［インドリン−３，２’−ピラン］−２−オン、
（２’Ｓ，４’Ｓ，６’Ｒ）−４’−（ベンジルアミノ）−６’−プロピル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［インドリン−３，２’−ピラン］−２−オン、
（２’Ｒ，４’Ｒ，６’Ｒ）−４’−（ベンジルアミノ）−６’−プロピル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［インドリン−３，２’−ピラン］−２−オン、
（２’Ｒ，４’Ｓ，６’Ｓ）−４’−（ベンジルアミノ）−６’−プロピル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［インドリン−３，２’−ピラン］−２−オン、
（２’Ｒ，４’Ｓ，６’Ｒ）−４’−（ベンジルアミノ）−６’−プロピル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［インドリン−３，２’−ピラン］−２−オン、
（２’Ｒ，４’Ｒ，６’Ｓ）−４’−（ベンジルアミノ）−６’−プロピル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［インドリン−３，２’−ピラン］−２−オン、
（２’Ｓ，４’Ｓ，６’Ｓ）−４’−（ベンジルアミノ）−６’−プロピル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［インドリン−３，２’−ピラン］−２−オン、
（２’Ｓ，４’Ｒ，６’Ｒ）−４’−アリル−４’−ヒドロキシ−６’−プロピル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［インドリン−３，２’−ピラン］−２−オン、
（２’Ｓ，４’Ｒ，６’Ｓ）−４’−アリル−４’−ヒドロキシ−６’−プロピル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［インドリン−３，２’−ピラン］−２−オン、
（２’Ｓ，４’Ｓ，６’Ｒ）−４’−アリル−４’−ヒドロキシ−６’−プロピル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［インドリン−３，２’−ピラン］−２−オン、
（２’Ｒ，４’Ｒ，６’Ｒ）−４’−アリル−４’−ヒドロキシ−６’−プロピル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［インドリン−３，２’−ピラン］−２−オン、
（２’Ｒ，４’Ｓ，６’Ｓ）−４’−アリル−４’−ヒドロキシ−６’−プロピル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［インドリン−３，２’−ピラン］−２−オン、
（２’Ｒ，４’Ｓ，６’Ｒ）−４’−アリル−４’−ヒドロキシ−６’−プロピル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［インドリン−３，２’−ピラン］−２−オン、
（２’Ｒ，４’Ｒ，６’Ｓ）−４’−アリル−４’−ヒドロキシ−６’−プロピル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［インドリン−３，２’−ピラン］−２−オン、
（２’Ｓ，４’Ｓ，６’Ｓ）−４’−アリル−４’−ヒドロキシ−６’−プロピル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［インドリン−３，２’−ピラン］−２−オン、
４−メチル−Ｎ’−（（２’Ｓ，６’Ｒ）−２−オキソ−６’−プロピル−５’，６’−ジヒドロスピロ［インドリン−３，２’−ピラン］−４’（３’Ｈ）−イリデン）ベンゼンスルホノヒドラジド、
４−メチル−Ｎ’−（（２’Ｓ，６’Ｓ）−２−オキソ−６’−プロピル−５’，６’−ジヒドロスピロ［インドリン−３，２’−ピラン］−４’（３’Ｈ）−イリデン）ベンゼンスルホノヒドラジド、
４−メチル−Ｎ’−（（２’Ｒ，６’Ｓ）−２−オキソ−６’−プロピル−５’，６’−ジヒドロスピロ［インドリン−３，２’−ピラン］−４’（３’Ｈ）−イリデン）ベンゼンスルホノヒドラジド、及び
４−メチル−Ｎ’−（（２’Ｒ，６’Ｒ）−２−オキソ−６’−プロピル−５’，６’−ジヒドロスピロ［インドリン−３，２’−ピラン］−４’（３’Ｈ）−イリデン）ベンゼンスルホノヒドラジドよりなる群から選択される化合物、又は薬学的に許容しうるそれらの塩。
式（II）：

［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、ｎ、ｍは、請求項１に記載のとおりである］で示される化合物又はその立体異性体の製造方法であって、
式（III）：

［式中、Ｒ^１、ｎは、請求項１に記載のとおりである］で示される化合物を、式（IV）：

［式中、Ｒ^２、Ｒ^３、ｍは、請求項１に記載のとおりである］で示される化合物と、式（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、（Ｄ）、（Ｅ）、（Ｆ）、（Ｇ）、（Ｈ）で示される下記化合物、及びその立体異性体よりなる群から選択される、少なくとも１種のアミンの存在下で、そして式（Ｉ）、（Ｊ）、（Ｋ）、（Ｌ）、（Ｍ）、（Ｎ）で示される下記化合物、及びその立体異性体よりなる群から選択される、少なくとも１種の酸の存在下で、そして添加剤（Ｏ）又はモレキュラーシーブ（４Å）を伴うか又は伴わずに反応させることを含む方法。
アミンが、（Ａ）又は（Ｆ）である、請求項５に記載の方法。
酸が、（Ｉ）又は（Ｊ）である、請求項５に記載の方法。
添加剤が、（Ｏ）である、請求項５に記載の方法。
Ｒ^１が、低級アルキルであり、アミンが、（Ａ）であり、酸が、（Ｊ）であり、そして添加剤が、（Ｏ）である、請求項５に記載の方法。
Ｒ^１が、アリールであり、ｎ＝０であり、アミンが、（Ｆ）であり、そして酸が、（Ｉ）又は（Ｊ）である、請求項５に記載の方法。
式（Ｉ）：

［式中、Ｒ^１〜Ｒ^５、ｍ、及びｎは、請求項１に記載のとおりである］で示される化合物の製造方法であって、
ａ）式（II）：

［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、ｍ及びｎは、請求項１に記載のとおりである］で示される化合物のカルボニル部分の還元、
ｂ）上記の式（II）で示される化合物のカルボニル部分の還元的アミノ化、
ｃ）上記の式（II）で示される化合物のカルボニル部分への求核付加、
ｄ）上記の式（II）で示される化合物のカルボニル部分のオキシム化、
ｅ）上記の式（II）で示される化合物のカルボニル部分のヒドラジン化、又は
ｆ）上記の式（II）で示される化合物のカルボニル部分のアセタール化
を含む方法。
式（Ｉ）：

［式中、Ｒ^１〜Ｒ^５、ｍ及びｎは、請求項１に記載のとおりである］で示される化合物の製造方法であって、
ａ）式（I'）：

［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４、Ｒ^５、ｍ及びｎは、請求項１に記載のとおりである］で示される化合物のインドール窒素のアルキル化、
ｂ）上記の式（I'）で示される化合物のインドール窒素のアミド化、
ｃ）上記の式（I'）で示される化合物のインドール窒素のスルホンアミド化
を含む方法。
請求項１に記載の式（Ｉ）で示される化合物、及び薬学的に許容しうる補助剤を含む、医薬組成物。
増殖性疾患の処置のための請求項１３に記載の医薬組成物。
式（Ｉ）：

［式中、
Ｒ^１は、メトキシメチル、２−メトキシエトキシメチル、テトラヒドロピラニル、トリメチルシリル、tert−ブチルジメチルシリル、tert−ブチルジメチルフェニルシリル、及びベンジルからなる群より選択される保護基で場合により保護されているヒドロキシ、又はtert−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、フルオレニルメトキシカルボニル、及びベンジルからなる群より選択される保護基で場合により保護されているアミノであり；
Ｒ^２は、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシル；低級アルキル、低級アルコキシ（ここで、これらの置換基は、ハロゲンで場合により置換されている）であり；
Ｒ^３は、水素；低級アルキル、低級シクロアルキル（ここで、これらの置換基は、ハロゲン又はオキソで場合により置換されている）；
低級アルキル−スルホニル、アリール−スルホニル；
tert−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、フルオレニルメトキシカルボニル、及びベンジルからなる群より選択されるＮ保護基；
アリール、ヘテロアリール（ここで、これらの置換基は、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、又はヒドロキシルで場合により置換されている）であり；
Ｒ^４及びＲ^５は、それぞれ独立に、水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルコキシ；メトキシメチル、２−メトキシエトキシメチル、テトラヒドロピラニル、トリメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルフェニルシリル、及びベンジルからなる群より選択される保護基で場合により保護されているヒドロキシ；又はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、フルオレニルメトキシカルボニル、及びベンジルからなる群より選択される保護基で場合により保護されているアミノ；−ＮＲ ^ａ’ Ｒ ^ｂ’であり；
Ｒ ^ａ’ 及びＲ ^ｂ’ は、それぞれ独立に、水素；低級アルキル、低級シクロアルキル、低級アルケニル、低級アルキニル（ここで、これらの置換基は、ハロゲンで場合により置換されている）であるか；
Ｒ ^ａ’及びＲ ^ｂ’は、一緒に−（ＣＨ_２）_ｌ−を形成するか、又は
Ｒ ^ａ’及びＲ ^ｂ’は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロアリールを形成し；或いは
Ｒ^４及びＲ^５は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボニル（Ｃ＝Ｏ）、オキシム（Ｃ＝ＮＯＲ^ｃ）、ヒドラゾン（Ｃ＝Ｎ−ＮＲ^ｃＲ^ｄ）、アセタール（Ｃ（ＯＲ^ｃ）ＯＲ^ｄ）を形成し；
Ｒ^ｃ及びＲ^ｄは、それぞれ独立に、水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル；tert−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、フルオレニルメトキシカルボニル、及びベンジルからなる群より選択されるＮ保護基、又はメトキシメチル、２−メトキシエトキシメチル、テトラヒドロピラニル、トリメチルシリル、tert−ブチルジメチルシリル、tert−ブチルジメチルフェニルシリル、及びベンジルからなる群より選択されるＯ保護基であり；
ｎは、０〜１２であり、
ｍは、０〜４であり、
ｌは、２〜８である］で示される化合物、又はそのラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、それらの混合物、あるいは薬学的に許容しうるそれらの塩。
式（Ｉ）：

［式中、
Ｒ^１は、水素、ハロゲン；
低級アルキル、低級シクロアルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルコキシ（ここで、これらの置換基は、ハロゲンで場合により置換されている）；
シアノ、ニトロ；メトキシメチル、２−メトキシエトキシメチル、テトラヒドロピラニル、トリメチルシリル、tert−ブチルジメチルシリル、tert−ブチルジメチルフェニルシリル、及びベンジルからなる群より選択される保護基で場合により保護されているヒドロキシ；tert−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、フルオレニルメトキシカルボニル、及びベンジルからなる群より選択される保護基で場合により保護されているアミノ；
アリール、ヘテロアリール（ここで、これらの置換基は、ハロゲン；低級アルキル、低級アルコキシ（ここで、これらの置換基は、ハロゲンで場合により置換されている）；又はシアノで場合により置換されている）；
−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ^ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−Ｎ｛Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ａ｝｛Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ｝であり；
Ｒ^ａ及びＲ^ｂは、それぞれ独立に、水素；低級アルキル、低級シクロアルキル、低級アルケニル、低級アルキニル（ここで、これらの置換基は、ハロゲンで場合により置換されている）であるか；
Ｒ^ａ及びＲ^ｂは、一緒に−（ＣＨ_２）_ｌ−を形成するか、又は
Ｒ^ａ及びＲ^ｂは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロアリールを形成し；
Ｒ^２は、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシル；低級アルキル、低級アルコキシ（ここで、これらの置換基は、ハロゲンで場合により置換されている）であり；
Ｒ^３は、tert−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、フルオレニルメトキシカルボニル、及びベンジルからなる群より選択されるＮ保護基であり；
Ｒ^４及びＲ^５は、それぞれ独立に、水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルコキシ；メトキシメチル、２−メトキシエトキシメチル、テトラヒドロピラニル、トリメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルフェニルシリル、及びベンジルからなる群より選択される保護基で場合により保護されているヒドロキシ；又はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、フルオレニルメトキシカルボニル、及びベンジルからなる群より選択される保護基で場合により保護されているアミノ；−ＮＲ ^ａ’ Ｒ ^ｂ’であるか；
Ｒ ^ａ’ 及びＲ ^ｂ’ は、それぞれ独立に、水素；低級アルキル、低級シクロアルキル、低級アルケニル、低級アルキニル（ここで、これらの置換基は、ハロゲンで場合により置換されている）であるか；
Ｒ ^ａ’ 及びＲ ^ｂ’ は、一緒に−（ＣＨ _２） _ｌ −を形成するか、又は
Ｒ ^ａ’ 及びＲ ^ｂ’ は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロアリールを形成し；或いは
Ｒ^４及びＲ^５は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボニル（Ｃ＝Ｏ）、オキシム（Ｃ＝ＮＯＲ^ｃ）、ヒドラゾン（Ｃ＝Ｎ−ＮＲ^ｃＲ^ｄ）、アセタール（Ｃ（ＯＲ^ｃ）ＯＲ^ｄ）を形成し；
Ｒ^ｃ及びＲ^ｄは、それぞれ独立に、水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル；tert−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、フルオレニルメトキシカルボニル、及びベンジルからなる群より選択されるＮ保護基、又はメトキシメチル、２−メトキシエトキシメチル、テトラヒドロピラニル、トリメチルシリル、tert−ブチルジメチルシリル、tert−ブチルジメチルフェニルシリル、及びベンジルからなる群より選択されるＯ保護基であり；
ｎは、０〜１２であり、
ｍは、０〜４であり、
ｌは、２〜８である］で示される化合物、又はそのラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、それらの混合物、あるいは薬学的に許容しうるそれらの塩。
式（Ｉ）：

［式中、
Ｒ^１は、水素、ハロゲン；
低級アルキル、低級シクロアルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルコキシ（ここで、これらの置換基は、ハロゲンで場合により置換されている）；
シアノ、ニトロ；メトキシメチル、２−メトキシエトキシメチル、テトラヒドロピラニル、トリメチルシリル、tert−ブチルジメチルシリル、tert−ブチルジメチルフェニルシリル、及びベンジルからなる群より選択される保護基で場合により保護されているヒドロキシ；tert−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、フルオレニルメトキシカルボニル、及びベンジルからなる群より選択される保護基で場合により保護されているアミノ；
アリール、ヘテロアリール（ここで、これらの置換基は、ハロゲン；低級アルキル、低級アルコキシ（ここで、これらの置換基は、ハロゲンで場合により置換されている）；又はシアノで場合により置換されている）；
−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ^ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−Ｎ｛Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ａ｝｛Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ｝であり；
Ｒ^ａ及びＲ^ｂは、それぞれ独立に、水素；低級アルキル、低級シクロアルキル、低級アルケニル、低級アルキニル（ここで、これらの置換基は、ハロゲンで場合により置換されている）であるか；
Ｒ^ａ及びＲ^ｂは、一緒に−（ＣＨ_２）_ｌ−を形成するか、又は
Ｒ^ａ及びＲ^ｂは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロアリールを形成し；
Ｒ^２は、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシル；低級アルキル、低級アルコキシ（ここで、これらの置換基は、ハロゲンで場合により置換されている）であり；
Ｒ^３は、水素；低級アルキル、低級シクロアルキル（ここで、これらの置換基は、ハロゲン又はオキソで場合により置換されている）；
低級アルキル−スルホニル、アリール−スルホニル；
tert−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、フルオレニルメトキシカルボニル、及びベンジルからなる群より選択されるＮ保護基；
アリール、ヘテロアリール（ここで、これらの置換基は、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、又はヒドロキシルで場合により置換されている）であり；
Ｒ^４及びＲ^５は、それぞれ独立に、水素；メトキシメチル、２−メトキシエトキシメチル、テトラヒドロピラニル、トリメチルシリル、tert−ブチルジメチルシリル、tert−ブチルジメチルフェニルシリル、及びベンジルからなる群より選択される保護基で場合により保護されているヒドロキシ；又はｔｅrt−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、フルオレニルメトキシカルボニル、及びベンジルからなる群より選択される保護基で場合により保護されているアミノであるか(但し、Ｒ ^４及びＲ ^５は、同時に水素ではない)；
Ｒ^４及びＲ^５は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、オキシム（Ｃ＝ＮＯＲ^ｃ）、ヒドラゾン（Ｃ＝Ｎ−ＮＲ^ｃＲ^ｄ）、アセタール（Ｃ（ＯＲ^ｃ）ＯＲ^ｄ）を形成し；
Ｒ^ｃ及びＲ^ｄは、それぞれ独立に、tert−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、フルオレニルメトキシカルボニル、及びベンジルからなる群より選択されるＮ保護基、又はメトキシメチル、２−メトキシエトキシメチル、テトラヒドロピラニル、トリメチルシリル、tert−ブチルジメチルシリル、tert−ブチルジメチルフェニルシリル、及びベンジルからなる群より選択されるＯ保護基であり；
ｎは、０〜１２であり、
ｍは、０〜４であり、
ｌは、２〜８である］で示される化合物、又はそのラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、それらの混合物、あるいは薬学的に許容しうるそれらの塩。