JP6281879B2 - 新規なスピロオキシインドール誘導体及びその製造方法 - Google Patents

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    • C07D491/00Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10Spiro-condensed systems
    • C07D491/107Spiro-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring

Description

本発明は、新規なスピロオキシインドール誘導体、その合成方法、これらを含有する医薬組成物及び治療活性物質としてのこれらの使用に関する。

スピロオキシインドールの骨格は、生物活性天然物及び医薬品のリード化合物においてよく見られる。ミトラフィリン、プテロポジン、スペシオフィリン及びウンカリンFのようなスピロオキシインドールアルカロイドは、特権的な二環式構造を含有する天然物の分類である。スピロオキシインドールモチーフを利用可能にするための効率的合成方策の開発は、難題であった。一連のエナンチオマーとして高純度のスピロオキシインドールを提供する、簡明な不斉合成法に対する需要は高い。スピロオキシインドール由来シクロヘキサノン及びラクトールを包含する、多くのタイプのスピロオキシインドールの合成が報告されているが、効率的に及び/又はエナンチオ選択的には合成されていない、対象のスピロオキシインドールモチーフの群が存在する。スピロオキシインドールテトラヒドロピラノン(非特許文献1を参照のこと)は、1つのそのような群である。テトラヒドロピラノンは、重要なコア構造であり、そしてこれらは、置換テトラヒドロピラン及び関連誘導体に変換することができ、スピロオキシインドールテトラヒドロピラノンはまた、更なる多様化のために有用であろう。

高エナンチオ選択的バージョンを包含する、形式的ヘテロ・ディールス・アルダー(hDA)反応は、テトラヒドロピラノンへの通常の経路である。しかし、報告されたテトラヒドロピラノンを与えるhDA反応の大部分は、触媒が、金属触媒(非特許文献2を参照のこと)であれ、水素結合提供触媒(非特許文献3を参照のこと)であれ、シリルエノールエーテル由来のジエン又はシロキシブタジエン誘導体をジエンとして使用する。

J. Wang, E. A. Crane, K. A. Scheidt, Org. Lett. 2011, 13, 3086-3089 M. Anada, T. Washio, N. Shimada, S. Kitagaki, M. Nakajima, M. Shiro, S. Hashimoto, Angew. Chem. 2004, 116, 2719-2722 N. Momiyama, H. Tabuse, M. Terada, J. Am. Chem. Soc. 2009, 131, 12882-12883

本発明者らは、in situでのエノンのエナミン活性化が、テトラヒドロピラノンへの簡明な原子経済的経路を提供するはずであると推論し、そしてエノンのイサチンとの簡明な触媒的エナンチオ選択的形式的ヘテロ・ディールス・アルダー(hDA)反応が、スピロオキシインドールテトラヒドロピラノンを与えることを見い出した。これらの知見により、本発明に至った。

1つの態様において、本発明は、式(I):

[式中、
は、水素、ハロゲン;
低級アルキル、低級シクロアルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルコキシ(ここで、これらの置換基は、ハロゲンで場合により置換されている);
シアノ、ニトロ;適切な保護基で場合により保護されているヒドロキシル;適切な保護基で場合により保護されているアミノ;
アリール、ヘテロアリール(ここで、これらの置換基は、ハロゲン;低級アルキル、低級アルコキシ(ここで、これらの置換基は、ハロゲンで場合により置換されている);又はシアノで場合により置換されている);
−C(=O)OR、−C(=O)NR、−OC(=O)R、−OC(=O)OR、−OC(=O)NR、−NHC(=O)NR、−N{C(=O)R}{C(=O)R}であり;
及びRは、それぞれ独立に、水素、ヒドロキシル;低級アルキル、低級シクロアルキル、低級アルケニル、低級アルキニル(ここで、これらの置換基は、ハロゲンで場合により置換されている)であるか;
及びRは、一緒に−(CH−を形成するか、又は
及びRは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロアリールを形成し;
は、それぞれ独立に、水素、ハロゲン;低級アルキル、低級アルコキシ(ここで、これらの置換基は、ハロゲンで場合により置換されている)であり;
は、水素;低級アルキル、低級シクロアルキル(ここで、これらの置換基は、ハロゲン又はオキソで場合により置換されている);
低級アルキル−スルホニル、アリール−スルホニル;N保護基;
アリール、ヘテロアリール(ここで、これらの置換基は、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、又はヒドロキシルで場合により置換されている)であり;
及びRは、それぞれ独立に、水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルコキシ、適切な保護基で場合により保護されているヒドロキシル、又は適切な保護基で場合により保護されているアミノ、−NRであるか;
及びRは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボニル(C=O)、オキシム(C=NOR)、ヒドラゾン(C=N−NR)、アセタール(C(OR)OR)を形成し;
及びRは、それぞれ独立に、水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、N保護基、又はO保護基であり;
nは、0〜12であり、
mは、0〜4であり、
lは、2〜8である]で示される新規な化合物、又はそのラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、それらの混合物、あるいは薬学的に許容しうるそれらの塩に関する。

発明の詳細な説明
別の態様において、本発明は、式(I)で示される化合物及び中間体又はその医薬組成物の製造方法に関する。本発明はまた、該化合物又はその薬学的に許容しうる塩を含有する医薬品、病気の処置又は予防のための、特に増殖性疾患の処置又は予防のための該化合物又はその薬学的に許容しうる塩の使用に関する。

「ハロゲン」及び「ハロ」という用語は、本明細書では互換的に使用され、そしてフルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨードを意味する。特定のハロゲンは、クロロ及びフルオロである。

「低級アルキル」という用語は、1〜12個の炭素原子の、特に1〜7個の炭素原子の、更に特に1〜4個の炭素原子の一価の直鎖又は分岐の飽和炭化水素基、例えば、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソ−ブチル、sec−ブチル、及びtert−ブチルを意味する。特定のアルキル基は、メチル、エチル、n−プロピル及びイソプロピルを包含する。更に特定のアルキル基は、メチルである。

「低級シクロアルキル」という用語は、単独で又は他の基との組合せで、3〜10個の環炭素原子の一価の飽和単環式又は二環式炭化水素基、特に3〜8個の環炭素原子の一価の飽和単環式炭化水素基を意味する。特定のシクロアルキル基は、単環式である。単環式シクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロブタニル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチルである。

「低級アルコキシ」という用語は、式:−O−R’[式中、R’は、アルキル基である]の基を意味する。アルコキシ基の例は、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソプロポキシ、n−ブトキシ、イソブトキシ及びtert−ブトキシを包含する。特定のアルコキシ基は、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ及びイソプロポキシを包含する。

「ハロ−アルキル」という用語は、アルキル基であって、このアルキル基の少なくとも1個の水素原子が、同一であるか又は異なるハロゲン原子により置換されている基を意味する。ハロアルキルの例は、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、トリフルオロメチルエチル及びペンタフルオロエチルを包含する。特定のハロアルキル基は、トリフルオロメチルである。

「ハロ−アルコキシ」という用語は、アルコキシ基であって、このアルコキシ基の少なくとも1個の水素原子が、同一であるか又は異なるハロゲン原子により置換されている基を意味する。ハロアルコキシの例は、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、トリフルオロメチルエトキシ、トリフルオロジメチルエトキシ及びペンタフルオロエトキシを包含する。特定のハロアルコキシ基は、トリフルオロメトキシ及びトリフルオロエトキシである。

「アルケニル」という用語は、単独で又は組合せで、2〜12個の炭素原子の、特に2〜7個の炭素原子の、更に特に2〜4個の炭素原子の、上記のアルキル基であって、1個以上の炭素−炭素単結合が、炭素−炭素二重結合により置換されている基を意味する。アルケニルの例は、エテニル、n−プロペニル、イソプロペニル、n−ブテニル又はイソブテニルである。好ましいアルケニルは、エテニル及びn−プロペニルである。

「アルキニル」という用語は、単独で又は組合せで、2〜12個の炭素原子の、特に2〜7個の炭素原子の、更に特に2〜4個の炭素原子の、上記のアルキル基であって、1個以上の炭素−炭素単結合が、炭素−炭素三重結合により置換されている基を意味する。アルキニルの例は、エチニル、n−プロピニル、イソプロピニル、n−ブチニル又はイソブチニルである。好ましいアルキニルは、エチニル及びn−プロピニルである。

「ヒドロキシル」という用語は、単独で又は他の基との組合せで、−OHのことをいう。

「オキソ」という用語は、二価酸素原子=Oを意味する。

「オキソ−低級アルキル」という用語は、低級アルキルであって、この低級アルキルの2個のジェミナル水素原子が、オキソ基により置換されている低級アルキルを意味する。特定の例は、3−オキソ−n−プロピル、3−オキソ−n−ブチル、3−オキソ−n−ペンチルである。

「オキソ−低級シクロアルキル」という用語は、シクロアルキルであって、このシクロアルキルの2個のジェミナル水素原子が、オキソ基により置換されているシクロアルキルを意味する。特定の例は、3−オキソ−シクロブチル、3−オキソ−シクロペンチル、3−オキソ−シクロヘキシルである。

「シアノ」という用語は、単独で又は他の基との組合せで、−CNのことをいう。

「ニトロ」という用語は、単独で又は他の基との組合せで、−NOのことをいう。

「スルホニル」という用語は、単独で又は他の基との組合せで、−SO−のことをいう。

「保護基」(PG)という用語は、合成化学においてこれに従来から関連している意味で、別の非保護反応部位で、ある化学反応が選択的に実施できるよう、多官能化合物のある反応部位を選択的にブロックする基を意味する。保護基は、適切な時点で脱離することができる。典型的な保護基は、アミノ保護基又はヒドロキシ保護基である。

特定のアミノ保護基は、tert−ブトキシカルボニル(Boc)、ベンジルオキシカルボニル(Cbz)、フルオレニルメトキシカルボニル(Fmoc)及びベンジル(Bn)である。

特定のヒドロキシ保護基は、メトキシメチル(MOM)、2−メトキシエトキシメチル(MEM)、テトラヒドロピラニル(THP)、トリメチルシリル(TMS)、tert−ブチルジメチルシリル(TBS又はTMDMS)、tert−ブチルジメチルフェニルシリル(TBDPS)、及びベンジル(Bn)である。

「アリール」という用語は、単独で又は他の基との組合せで、6〜14個、好ましくは6〜10個の炭素原子を含み、そして少なくとも1個の芳香環、又は少なくとも1個の環が芳香族である複数の縮合環を有する、芳香族炭素環基のことをいう。「アリール」の例は、ベンジル、ビフェニル、インダニル、ナフチル、フェニル(Ph)などを包含する。好ましい「アリール」は、フェニルである。

「ヘテロアリール」という用語は、単独で又は他の基との組合せで、単一の4〜8員環、又は6〜14個、更に好ましくは6〜10個の環原子を含む複数の縮合環を有しており、そしてN、O及びS、特にN及びOから個々に選択的される1、2又は3個のヘテロ原子を含有する、芳香族炭素環基であって、この基の中の少なくとも1個の複素環が、芳香族である基のことをいう。「ヘテロアリール」の例は、ベンゾフリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサジニル、ベンゾチアジニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、フリル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル(ピラジル)、ピラゾロ[1,5−a]ピリジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、キノリニル、テトラゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリルなどを包含する。好ましいのは、1H−ピラゾリル、フリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリジニル−N−オキシド及びピリミジニルである。更に好ましいヘテロアリールは、ピリジニル、ピラゾリル、ピラジニル及びピリミジニルである。最も好ましいのは、ピリジン−2−イル、ピラジン−2−イル、1H−ピラゾール−3−イル及びピリミジン−2−イルである。

「薬学的に許容しうる塩」という用語は、遊離塩基又は遊離酸の生物学的有効性及び特性を保持し、生物学的にも他の意味でも不適切でない塩のことをいう。この塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などのような無機酸、特に塩酸によって、及び酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、サリチル酸、N−アセチルシステインなどのような有機酸によって形成される。更に、これらの塩は、遊離酸への無機塩基又は有機塩基の付加によって調製することができる。無機塩基に由来する塩は、特に限定されないが、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム塩などを包含する。有機塩基に由来する塩は、特に限定されないが、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、リシン、アルギニン、N−エチルピペリジン、ピペリジン、ポリイミン樹脂などのような、第1級、第2級、及び第3級アミン;天然の置換アミン、環状アミン及び塩基性イオン交換樹脂を包含する置換アミンの塩を包含する。式(I)で示される化合物の特定の薬学的に許容しうる塩は、塩酸塩、メタンスルホン酸塩及びクエン酸塩である。

式(I)で示される化合物は、幾つかの不斉中心を含有することができ、そして光学的に純粋なエナンチオマー、エナンチオマーの混合物(例えば、ラセミ体など)、光学的に純粋なジアステレオ異性体、ジアステレオ異性体の混合物、ジアステレオ異性体のラセミ体又はジアステレオ異性体のラセミ体の混合物の形態で存在することができる。

Cahn-Ingold-Prelog順位則により、不斉炭素原子は、「R」又は「S」立体配置をとることができる。

本発明の実施態様は、式(I):

[式中、
は、水素、ハロゲン;
低級アルキル、低級シクロアルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルコキシ(ここで、これらの置換基は、ハロゲンで場合により置換されている);
シアノ、ニトロ;適切な保護基で場合により保護されているヒドロキシル;適切な保護基で場合により保護されているアミノ;
アリール、ヘテロアリール(ここで、これらの置換基は、ハロゲン;低級アルキル、低級アルコキシ(ここで、これらの置換基は、ハロゲンで場合により置換されている);又はシアノで場合により置換されている);
−C(=O)OR、−C(=O)NR、−OC(=O)R、−OC(=O)OR、−OC(=O)NR、−NHC(=O)NR、−N{C(=O)R}{C(=O)R}であり;
及びRは、それぞれ独立に、水素;低級アルキル、低級シクロアルキル、低級アルケニル、低級アルキニル(ここで、これらの置換基は、ハロゲンで場合により置換されている)であるか;
及びRは、一緒に−(CH−を形成するか、又は
及びRは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロアリールを形成し;
は、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシル;低級アルキル、低級アルコキシ(ここで、これらの置換基は、ハロゲンで場合により置換されている)であり;
は、水素;低級アルキル、低級シクロアルキル(ここで、これらの置換基は、ハロゲン又はオキソで場合により置換されている);
低級アルキル−スルホニル、アリール−スルホニル;N保護基;
アリール、ヘテロアリール(ここで、これらの置換基は、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、又はヒドロキシルで場合により置換されている)であり;
及びRは、それぞれ独立に、水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルコキシ、適切な保護基で場合により保護されているヒドロキシル、又は適切な保護基で場合により保護されているアミノ、−NRであるか;
及びRは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボニル(C=O)、オキシム(C=NOR)、ヒドラゾン(C=N−NR)、アセタール(C(OR)OR)を形成し;
及びRは、それぞれ独立に、水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、N保護基、又はO保護基であり;
nは、0〜12であり、
mは、0〜4であり、
lは、2〜8である]で示される化合物、又はそのラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、それらの混合物、あるいは薬学的に許容しうるそれらの塩である。

本発明の更なる実施態様は、本明細書に前記の式(I)[式中、
は、水素、ハロゲン;
低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルコキシ(ここで、これらの置換基は、ハロゲンで場合により置換されている);
シアノ、ニトロ;適切な保護基で場合により保護されているヒドロキシル;適切な保護基で場合により保護されているアミノ;
アリール(ハロゲン;低級アルキル、低級アルコキシ(ここで、これらの置換基は、ハロゲンで場合により置換されている);又はシアノで場合により置換されている);
−C(=O)OR、−C(=O)NR、−N{C(=O)R}{C(=O)R}であり;
及びRは、それぞれ独立に、水素;低級アルキル、低級シクロアルキル、低級アルケニル、低級アルキニル(ここで、これらの置換基は、ハロゲンで場合により置換されている)であるか;
及びRは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロアリールを形成し;
は、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシル;低級アルキル、低級アルコキシ(ここで、これらの置換基は、ハロゲンで場合により置換されている)であり;
は、水素;低級アルキル、低級シクロアルキル(ハロゲン又はオキソで場合により置換されている);低級アルキル−スルホニル、アリール−スルホニル;又はN保護基であり;
及びRは、それぞれ独立に、水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、適切な保護基で場合により保護されているヒドロキシル、適切な保護基で場合により保護されているアミノであるか;
及びRは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボニル(C=O)、オキシム(C=NOR)、ヒドラゾン(C=N−NR)を形成し;
及びRは、それぞれ独立に、水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、O保護基、N保護基であり;
nは、0〜8であり、
mは、0〜4であり、
lは、2〜4である]で示される化合物、又はそのラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、それらの混合物、あるいは薬学的に許容しうるそれらの塩である。

本発明の別の更なる実施態様は、本明細書に前記の式(I)[式中、
は、水素、ハロゲン;
低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルコキシ(ここで、これらの置換基は、ハロゲンで場合により置換されている);
適切な保護基で場合により保護されているヒドロキシル、適切な保護基で場合により保護されているアミノ;
アリール(ハロゲン;低級アルキル、低級アルコキシ(ここで、これらの置換基は、ハロゲンで場合により置換されている);又はシアノで場合により置換されている);
−C(=O)OR、−C(=O)NR、−N{C(=O)R}{C(=O)R}であり;
及びRは、それぞれ独立に、水素;低級アルキル、低級シクロアルキル、低級アルケニル、低級アルキニル(ここで、これらの置換基は、ハロゲンで場合により置換されている)であるか;
及びRは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、フタルイミドを形成し;
は、それぞれ独立に、水素、ハロゲン;低級アルキル、低級アルコキシ(ここで、これらの置換基は、ハロゲンで場合により置換されている)であり;
は、水素;低級アルキル、低級シクロアルキル(ハロゲン又はオキソで場合により置換されている);低級アルキル−スルホニル、又はアリール−スルホニルであり;
及びRは、それぞれ独立に、水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、ヒドロキシル、適切な保護基で場合により保護されているアミノであるか;
及びRは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボニル(C=O)、ヒドラゾン(C=N−NR)を形成し;
及びRは、水素又はベンジルであり;
nは、0〜6であり、
mは、0〜2である]で示される化合物、又はそのラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、それらの混合物、あるいは薬学的に許容しうるそれらの塩である。

本発明の更なる実施態様は、Rが、クロロ、フルオロ、ブロモ、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、エテニル(ビニル)、n−プロペニル(アリル)、イソプロペニル、エチニル、n−プロピニル、イソプロピニル、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソプロポキシ、tert−ブチルジメチルシリルオキシ、フェニル、4−メチル−フェニル、4−メトキシ−フェニル、4−ヒドロキシ−フェニル、4−シアノ−フェニル、又は1,3−ジオキソイソインドリン−2−イルである、本明細書に前記の式(I)で示される化合物である。

本発明の特定の実施態様は、Rが、クロロ、メチル、エチル、イソプロピル、エテニル(ビニル)、n−プロペニル(アリル)、イソプロペニル、エチニル、ヒドロキシル、tert−ブチルジメチルシリルオキシ、フェニル、又は1,3−ジオキソイソインドリン−2−イルである、本明細書に前記の式(I)で示される化合物である。

本発明の更なる実施態様は、Rが、水素、クロロ、フルオロ、ブロモ、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソプロポキシである、本明細書に前記の式(I)で示される化合物である。

本発明の特定の実施態様は、Rが、水素、クロロ、フルオロ、ブロモ、又はメチルである、本明細書に前記の式(I)で示される化合物である。

本発明の更なる実施態様は、Rが、水素、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ベンジル、3−オキソ−n−プロピル、3−オキソ−n−ブチル、3−オキソ−n−ペンチル、3−オキソ−シクロブチル、3−オキソ−シクロペンチル、3−オキソ−シクロヘキシル、メチルスルホニル、エチルスルホニル、n−プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、フェニルスルホニル、4−メチル−フェニル−スルホニルである、本明細書に前記の式(I)で示される化合物である。

本発明の更なる実施態様は、Rが、水素、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ベンジル、3−オキソ−n−プロピル、3−オキソ−n−ブチル、3−オキソ−n−ペンチル、3−オキソ−シクロブチル、3−オキソ−シクロペンチル、3−オキソ−シクロヘキシル、メチルスルホニル、エチルスルホニル、n−プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、フェニルスルホニル、4−メチル−フェニル−スルホニルである、本明細書に前記の式(I)で示される化合物である。

本発明の特定の実施態様は、Rが、水素、メチル、ベンジル、3−オキソ−n−ブチル、3−オキソ−シクロヘキシル、メチルスルホニル、フェニルスルホニル、4−メチル−フェニル−スルホニルである、本明細書に前記の式(I)で示される化合物である。

本発明の更なる実施態様は、R及びRが、それぞれ独立に、水素、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、エテニル(ビニル)、n−プロペニル(アリル)、イソプロペニル、エチニル、n−プロピニル、イソプロピニル、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソプロポキシ、アミノ、ジメチルアミノ、ベンジルアミノである、本明細書に前記の式(I)で示される化合物である。

本発明の特定の実施態様は、R及びRが、それぞれ独立に、水素、メチル、n−プロペニル(アリル)、ヒドロキシル、メトキシ、アミノ、ベンジルアミノである、本明細書に前記の式(I)で示される化合物である。

本発明の更なる実施態様は、R及びRが、これらが結合している炭素原子と一緒になって、C=O、C=NOH、C=N−NHBnを形成する、本明細書に前記の式(I)で示される化合物である。

本発明の更なる実施態様は、nが、0、1又は2である、本明細書に前記の式(I)で示される化合物である。

本発明の更なる実施態様は、mが、0又は1である、本明細書に前記の式(I)で示される化合物である。

本明細書に前記の式(I)で示される化合物の特定の実施態様は、下記式(II-1)〜(II-4):

及び薬学的に許容しうるその塩よりなる群から選択される。

本明細書に前記の式(I)で示される化合物の特定の実施態様は、下記:
(2’S,6’R)−6’−プロピル−5’,6’−ジヒドロスピロ[インドリン−3,2’−ピラン]−2,4’(3’H)−ジオン、
(2’S,6’S)−6’−プロピル−5’,6’−ジヒドロスピロ[インドリン−3,2’−ピラン]−2,4’(3’H)−ジオン、
(2’R,6’S)−6’−プロピル−5’,6’−ジヒドロスピロ[インドリン−3,2’−ピラン]−2,4’(3’H)−ジオン、
(2’R,6’R)−6’−プロピル−5’,6’−ジヒドロスピロ[インドリン−3,2’−ピラン]−2,4’(3’H)−ジオン、
(2’S,6’R)−4−クロロ−6’−プロピル−5’,6’−ジヒドロスピロ[インドリン−3,2’−ピラン]−2,4’(3’H)−ジオン、
(2’S,6’S)−4−クロロ−6’−プロピル−5’,6’−ジヒドロスピロ[インドリン−3,2’−ピラン]−2,4’(3’H)−ジオン、
(2’R,6’S)−4−クロロ−6’−プロピル−5’,6’−ジヒドロスピロ[インドリン−3,2’−ピラン]−2,4’(3’H)−ジオン、.
(2’R,6’R)−4−クロロ−6’−プロピル−5’,6’−ジヒドロスピロ[インドリン−3,2’−ピラン]−2,4’(3’H)−ジオン、
(2’S,6’R)−4−ブロモ−6’−プロピル−5’,6’−ジヒドロスピロ[インドリン−3,2’−ピラン]−2,4’(3’H)−ジオン、
(2’S,6’S)−4−ブロモ−6’−プロピル−5’,6’−ジヒドロスピロ[インドリン−3,2’−ピラン]−2,4’(3’H)−ジオン、
(2’R,6’S)−4−ブロモ−6’−プロピル−5’,6’−ジヒドロスピロ[インドリン−3,2’−ピラン]−2,4’(3’H)−ジオン、
(2’R,6’R)−4−ブロモ−6’−プロピル−5’,6’−ジヒドロスピロ[インドリン−3,2’−ピラン]−2,4’(3’H)−ジオン、
(2’S,6’R)−5−メチル−6’−プロピル−5’,6’−ジヒドロスピロ[インドリン−3,2’−ピラン]−2,4’(3’H)−ジオン、
(2’S,6’S)−5−メチル−6’−プロピル−5’,6’−ジヒドロスピロ[インドリン−3,2’−ピラン]−2,4’(3’H)−ジオン、
(2’R,6’S)−5−メチル−6’−プロピル−5’,6’−ジヒドロスピロ[インドリン−3,2’−ピラン]−2,4’(3’H)−ジオン、
(2’R,6’R)−5−メチル−6’−プロピル−5’,6’−ジヒドロスピロ[インドリン−3,2’−ピラン]−2,4’(3’H)−ジオン、
(2’S,6’R)−5−ブロモ−6’−プロピル−5’,6’−ジヒドロスピロ[インドリン−3,2’−ピラン]−2,4’(3’H)−ジオン、
(2’S,6’S)−5−ブロモ−6’−プロピル−5’,6’−ジヒドロスピロ[インドリン−3,2’−ピラン]−2,4’(3’H)−ジオン、
(2’R,6’S)−5−ブロモ−6’−プロピル−5’,6’−ジヒドロスピロ[インドリン−3,2’−ピラン]−2,4’(3’H)−ジオン、
(2’R,6’R)−5−ブロモ−6’−プロピル−5’,6’−ジヒドロスピロ[インドリン−3,2’−ピラン]−2,4’(3’H)−ジオン、
(2’S,6’R)−6−クロロ−6’−プロピル−5’,6’−ジヒドロスピロ[インドリン−3,2’−ピラン]−2,4’(3’H)−ジオン、
(2’S,6’S)−6−クロロ−6’−プロピル−5’,6’−ジヒドロスピロ[インドリン−3,2’−ピラン]−2,4’(3’H)−ジオン、
(2’R,6’S)−6−クロロ−6’−プロピル−5’,6’−ジヒドロスピロ[インドリン−3,2’−ピラン]−2,4’(3’H)−ジオン、
(2’R,6’R)−6−クロロ−6’−プロピル−5’,6’−ジヒドロスピロ[インドリン−3,2’−ピラン]−2,4’(3’H)−ジオン、
(2’S,6’R)−6’−ヘキシル−5’,6’−ジヒドロスピロ[インドリン−3,2’−ピラン]−2,4’(3’H)−ジオン、
(2’S,6’S)−6’−ヘキシル−5’,6’−ジヒドロスピロ[インドリン−3,2’−ピラン]−2,4’(3’H)−ジオン、
(2’R,6’S)−6’−ヘキシル−5’,6’−ジヒドロスピロ[インドリン−3,2’−ピラン]−2,4’(3’H)−ジオン、
(2’R,6’R)−6’−ヘキシル−5’,6’−ジヒドロスピロ[インドリン−3,2’−ピラン]−2,4’(3’H)−ジオン、
(2’S,6’S)−6’−イソプロピル−5’,6’−ジヒドロスピロ[インドリン−3,2’−ピラン]−2,4’(3’H)−ジオン、
(2’S,6’R)−6’−イソプロピル−5’,6’−ジヒドロスピロ[インドリン−3,2’−ピラン]−2,4’(3’H)−ジオン、
(2’R,6’R)−6’−イソプロピル−5’,6’−ジヒドロスピロ[インドリン−3,2’−ピラン]−2,4’(3’H)−ジオン、
(2’R,6’S)−6’−イソプロピル−5’,6’−ジヒドロスピロ[インドリン−3,2’−ピラン]−2,4’(3’H)−ジオン、
(2’S,6’R)−6’−フェネチル−5’,6’−ジヒドロスピロ[インドリン−3,2’−ピラン]−2,4’(3’H)−ジオン、
(2’S,6’S)−6’−フェネチル−5’,6’−ジヒドロスピロ[インドリン−3,2’−ピラン]−2,4’(3’H)−ジオン、
(2’R,6’S)−6’−フェネチル−5’,6’−ジヒドロスピロ[インドリン−3,2’−ピラン]−2,4’(3’H)−ジオン、
(2’R,6’R)−6’−フェネチル−5’,6’−ジヒドロスピロ[インドリン−3,2’−ピラン]−2,4’(3’H)−ジオン、
(2’S,6’R)−6’−(ブタ−3−イン−1−イル)−5’,6’−ジヒドロスピロ[インドリン−3,2’−ピラン]−2,4’(3’H)−ジオン、
(2’S,6’S)−6’−(ブタ−3−イン−1−イル)−5’,6’−ジヒドロスピロ[インドリン−3,2’−ピラン]−2,4’(3’H)−ジオン、
(2’R,6’S)−6’−(ブタ−3−イン−1−イル)−5’,6’−ジヒドロスピロ[インドリン−3,2’−ピラン]−2,4’(3’H)−ジオン、
(2’R,6’R)−6’−(ブタ−3−イン−1−イル)−5’,6’−ジヒドロスピロ[インドリン−3,2’−ピラン]−2,4’(3’H)−ジオン、
(2’S,6’R)−6’−(ブタ−3−エン−1−イル)−5’,6’−ジヒドロスピロ[インドリン−3,2’−ピラン]−2,4’(3’H)−ジオン、
(2’S,6’S)−6’−(ブタ−3−エン−1−イル)−5’,6’−ジヒドロスピロ[インドリン−3,2’−ピラン]−2,4’(3’H)−ジオン、
(2’R,6’S)−6’−(ブタ−3−エン−1−イル)−5’,6’−ジヒドロスピロ[インドリン−3,2’−ピラン]−2,4’(3’H)−ジオン、
(2’R,6’R)−6’−(ブタ−3−エン−1−イル)−5’,6’−ジヒドロスピロ[インドリン−3,2’−ピラン]−2,4’(3’H)−ジオン、
(2’S,6’R)−6’−(2−(1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)エチル)−5’,6’−ジヒドロスピロ[インドリン−3,2’−ピラン]−2,4’(3’H)−ジオン、
(2’S,6’S)−6’−(2−(1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)エチル)−5’,6’−ジヒドロスピロ[インドリン−3,2’−ピラン]−2,4’(3’H)−ジオン、
(2’R,6’S)−6’−(2−(1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)エチル)−5’,6’−ジヒドロスピロ[インドリン−3,2’−ピラン]−2,4’(3’H)−ジオン、
(2’R,6’R)−6’−(2−(1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)エチル)−5’,6’−ジヒドロスピロ[インドリン−3,2’−ピラン]−2,4’(3’H)−ジオン、
(2’S,6’R)−6’−(3−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)プロピル)−5’,6’−ジヒドロスピロ[インドリン−3,2’−ピラン]−2,4’(3’H)−ジオン、
(2’S,6’S)−6’−(3−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)プロピル)−5’,6’−ジヒドロスピロ[インドリン−3,2’−ピラン]−2,4’(3’H)−ジオン、
(2’R,6’S)−6’−(3−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)プロピル)−5’,6’−ジヒドロスピロ[インドリン−3,2’−ピラン]−2,4’(3’H)−ジオン、
(2’R,6’R)−6’−(3−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)プロピル)−5’,6’−ジヒドロスピロ[インドリン−3,2’−ピラン]−2,4’(3’H)−ジオン、
(2’S,6’R)−6’−(3−クロロプロピル)−5’,6’−ジヒドロスピロ[インドリン−3,2’−ピラン]−2,4’(3’H)−ジオン、
(2’S,6’S)−6’−(3−クロロプロピル)−5’,6’−ジヒドロスピロ[インドリン−3,2’−ピラン]−2,4’(3’H)−ジオン、
(2’R,6’S)−6’−(3−クロロプロピル)−5’,6’−ジヒドロスピロ[インドリン−3,2’−ピラン]−2,4’(3’H)−ジオン、
(2’R,6’R)−6’−(3−クロロプロピル)−5’,6’−ジヒドロスピロ[インドリン−3,2’−ピラン]−2,4’(3’H)−ジオン、
(2’R,6’R)−6’−フェニル−5’,6’−ジヒドロスピロ[インドリン−3,2’−ピラン]−2,4’(3’H)−ジオン、
(2’R,6’S)−6’−フェニル−5’,6’−ジヒドロスピロ[インドリン−3,2’−ピラン]−2,4’(3’H)−ジオン、
(2’S,6’S)−6’−フェニル−5’,6’−ジヒドロスピロ[インドリン−3,2’−ピラン]−2,4’(3’H)−ジオン、
(2’S,6’R)−6’−フェニル−5’,6’−ジヒドロスピロ[インドリン−3,2’−ピラン]−2,4’(3’H)−ジオン、
(2’S,4’R,6’R)−4’−ヒドロキシ−6’−プロピル−3’,4’,5’,6’−テトラヒドロスピロ[インドリン−3,2’−ピラン]−2−オン、
(2’S,4’R,6’S)−4’−ヒドロキシ−6’−プロピル−3’,4’,5’,6’−テトラヒドロスピロ[インドリン−3,2’−ピラン]−2−オン、
(2’S,4’S,6’R)−4’−ヒドロキシ−6’−プロピル−3’,4’,5’,6’−テトラヒドロスピロ[インドリン−3,2’−ピラン]−2−オン、
(2’R,4’R,6’R)−4’−ヒドロキシ−6’−プロピル−3’,4’,5’,6’−テトラヒドロスピロ[インドリン−3,2’−ピラン]−2−オン、
(2’R,4’S,6’S)−4’−ヒドロキシ−6’−プロピル−3’,4’,5’,6’−テトラヒドロスピロ[インドリン−3,2’−ピラン]−2−オン、
(2’R,4’S,6’R)−4’−ヒドロキシ−6’−プロピル−3’,4’,5’,6’−テトラヒドロスピロ[インドリン−3,2’−ピラン]−2−オン、
(2’R,4’R,6’S)−4’−ヒドロキシ−6’−プロピル−3’,4’,5’,6’−テトラヒドロスピロ[インドリン−3,2’−ピラン]−2−オン、
(2’S,4’S,6’S)−4’−ヒドロキシ−6’−プロピル−3’,4’,5’,6’−テトラヒドロスピロ[インドリン−3,2’−ピラン]−2−オン、
(2’S,4’R,6’R)−4’−(ベンジルアミノ)−6’−プロピル−3’,4’,5’,6’−テトラヒドロスピロ[インドリン−3,2’−ピラン]−2−オン、
(2’S,4’R,6’S)−4’−(ベンジルアミノ)−6’−プロピル−3’,4’,5’,6’−テトラヒドロスピロ[インドリン−3,2’−ピラン]−2−オン、
(2’S,4’S,6’R)−4’−(ベンジルアミノ)−6’−プロピル−3’,4’,5’,6’−テトラヒドロスピロ[インドリン−3,2’−ピラン]−2−オン、
(2’R,4’R,6’R)−4’−(ベンジルアミノ)−6’−プロピル−3’,4’,5’,6’−テトラヒドロスピロ[インドリン−3,2’−ピラン]−2−オン、
(2’R,4’S,6’S)−4’−(ベンジルアミノ)−6’−プロピル−3’,4’,5’,6’−テトラヒドロスピロ[インドリン−3,2’−ピラン]−2−オン、
(2’R,4’S,6’R)−4’−(ベンジルアミノ)−6’−プロピル−3’,4’,5’,6’−テトラヒドロスピロ[インドリン−3,2’−ピラン]−2−オン、
(2’R,4’R,6’S)−4’−(ベンジルアミノ)−6’−プロピル−3’,4’,5’,6’−テトラヒドロスピロ[インドリン−3,2’−ピラン]−2−オン、
(2’S,4’S,6’S)−4’−(ベンジルアミノ)−6’−プロピル−3’,4’,5’,6’−テトラヒドロスピロ[インドリン−3,2’−ピラン]−2−オン、
(2’S,4’R,6’R)−4’−アリル−4’−ヒドロキシ−6’−プロピル−3’,4’,5’,6’−テトラヒドロスピロ[インドリン−3,2’−ピラン]−2−オン、
(2’S,4’R,6’S)−4’−アリル−4’−ヒドロキシ−6’−プロピル−3’,4’,5’,6’−テトラヒドロスピロ[インドリン−3,2’−ピラン]−2−オン、
(2’S,4’S,6’R)−4’−アリル−4’−ヒドロキシ−6’−プロピル−3’,4’,5’,6’−テトラヒドロスピロ[インドリン−3,2’−ピラン]−2−オン、
(2’R,4’R,6’R)−4’−アリル−4’−ヒドロキシ−6’−プロピル−3’,4’,5’,6’−テトラヒドロスピロ[インドリン−3,2’−ピラン]−2−オン、
(2’R,4’S,6’S)−4’−アリル−4’−ヒドロキシ−6’−プロピル−3’,4’,5’,6’−テトラヒドロスピロ[インドリン−3,2’−ピラン]−2−オン、
(2’R,4’S,6’R)−4’−アリル−4’−ヒドロキシ−6’−プロピル−3’,4’,5’,6’−テトラヒドロスピロ[インドリン−3,2’−ピラン]−2−オン、
(2’R,4’R,6’S)−4’−アリル−4’−ヒドロキシ−6’−プロピル−3’,4’,5’,6’−テトラヒドロスピロ[インドリン−3,2’−ピラン]−2−オン、
(2’S,4’S,6’S)−4’−アリル−4’−ヒドロキシ−6’−プロピル−3’,4’,5’,6’−テトラヒドロスピロ[インドリン−3,2’−ピラン]−2−オン、
4−メチル−N’−((2’S,6’R)−2−オキソ−6’−プロピル−5’,6’−ジヒドロスピロ[インドリン−3,2’−ピラン]−4’(3’H)−イリデン)ベンゼンスルホノヒドラジド、
4−メチル−N’−((2’S,6’S)−2−オキソ−6’−プロピル−5’,6’−ジヒドロスピロ[インドリン−3,2’−ピラン]−4’(3’H)−イリデン)ベンゼンスルホノヒドラジド、
4−メチル−N’−((2’R,6’S)−2−オキソ−6’−プロピル−5’,6’−ジヒドロスピロ[インドリン−3,2’−ピラン]−4’(3’H)−イリデン)ベンゼンスルホノヒドラジド、及び
4−メチル−N’−((2’R,6’R)−2−オキソ−6’−プロピル−5’,6’−ジヒドロスピロ[インドリン−3,2’−ピラン]−4’(3’H)−イリデン)ベンゼンスルホノヒドラジド、
又は薬学的に許容しうるそれらの塩よりなる群から選択される。

本明細書に前記の式(I)で示される化合物の製造方法は、本発明の目的である。

本発明の合成法は、以下の一般的スキームに示される。本反応及び生じる生成物の精製を実施するために必要な技能は、当業者には知られている。エナンチオマー又はジアステレオ異性体の混合物が反応中に生成する場合には、これらのエナンチオマー又はジアステレオ異性体は、例えば、キラルクロマトグラフィー又は結晶化のような、本明細書に記述される方法又は当業者には知られている方法により分離することができる。以下の製造法の説明に使用される置換基及び添え字は、本明細書に与えられる意味を有する。

式(I)で示される化合物の調製の基本手順

式(I)で示される化合物は、式(III)で示される化合物(エノン)と式(IV)で示される化合物(イサチン)とのヘテロ・ディールス・アルダー反応による式(II)で示される化合物の生成と、続くカルボニル基の変換によって調製することができる(式中、R、R、R、R、及びRは、上記のとおりである)(スキーム1)。

式(III)で示される化合物(エノン)の調製の基本手順

式(III)で示される化合物は、アルコール(式中、Rは、上記のとおりである)の酸化と、続く当該分野において知られている方法による1−(トリフェニルホスホラニリデン)−2−プロパノンとの反応によって調製することができる(スキーム2)。アルコールの酸化は、CHCl及びCHClのような溶媒中でPDC、PCC、及びPCC/セライトのような酸化剤により達成される。Rが、N保護基又はO保護基である場合には、この保護基は、当該分野において知られている方法により開裂することができる。Rが、ヒドロキシル基である場合には、Rは、当該分野において知られている方法により、エステル、カルボナート、又はカルバマート誘導体が得られるように修飾することができる。Rが、アミノ基である場合には、Rは、当該分野において知られている方法により、アミド又は尿素誘導体が得られるように修飾することができる。

式(IV)で示される化合物(イサチン)の調製の基本手順

式(IV)で示される化合物は、市販されているか、又はSynlett, (13), 2013-2027; 2008に記載される室温〜還流温度での1,2−ジクロロエタン中でのPCCの使用によるような、当該分野において知られている方法により、式(IV')(式中、R及びRは、上記のとおりである)で示される化合物(インドール誘導体)の酸化によって調製することができる(スキーム3-1)。

式(IV'')で示される化合物(イサチン)の調製の基本手順

式(IV'')で示される化合物は、市販されているか、又はJournal of Medicinal Chemistry, 48(8), 3045-3050; 2005: Journal of Medicinal Chemistry, 50(1), 40-64; 2007などに記載される室温〜80℃でのHO中でのHCl、HNOH、及びNaSOの使用によるような、当該分野において知られている方法により、式(IV''')で示される化合物(アニリン誘導体)と2,2,2−トリクロロエタン−1,1−ジオールとの反応(式中、R及びRは、上記のとおりである)によって調製することができる(スキーム3-2)。

式(IV)で示される化合物(イサチン)の調製の基本手順

式(IV)で示される化合物は、市販されているか、又は当該分野において知られている方法により式(IV'')で示される化合物のインドール窒素へのR基の導入によって調製することができる(式中、R及びRは、上記のとおりである)(スキーム4)。

インドール窒素へのR基の導入は、R−X(Rは、例えば、アルキル、ハロ−アルキル、ハロ−シクロアルキル、アルケニル、ハロ−アルケニル、アルキニル、ハロ−アルキニル、N保護基(ベンジル、4−メトキシベンジル、MOM(メトキシ−メチル−)、フェニル、アセチル、N,N−ジメチルアミノスルホニル、メシチレンスルホニル、p−メトキシフェニルスルホニル、ベンゼンスルホニル、トルエンスルホンアミドなど)であり;Xは、クロロ、ブロモ、又はヨードである)の使用による、場合によりNaH、NaOH、EtN、DBU、イミダゾールなどのような塩基の存在下での、CHCl及びDMSOのような溶媒中での求核置換により達成することができる。インドール窒素へのR基の導入は、メチルビニルケトン及び2−シクロヘキセン−1−オンのようなα,β−不飽和ケトンの使用による、場合によりDBU、又はトリフェニルホスフィン(PPh)などのような塩基の存在下での、CHCl及びDMSOのような溶媒中での1,4−付加により達成することができる。あるいは、インドール窒素へのR基の導入は、(Boc)O、TrocCl、TeocClなどの使用による、場合によりNaH、NaOH、EtN、DBUなどのような塩基の存在下での、CHCl及びDMSOのような溶媒中でのカルバマート化により達成することができる。

ヘテロ・ディールス・アルダー反応による式(II)で示される化合物(スピロオキシインドールテトラヒドロピラノン)の調製の基本手順

式(II)で示される化合物は、エノン(III)及びイサチン(IV)のヘテロ・ディールス・アルダー反応により調製することができる(式中、R、R及びRは、上記のとおりである)(スキーム5)。

ヘテロ・ディールス・アルダー反応による式(II')で示される化合物(スピロオキシインドールテトラヒドロピラノン)の調製の基本手順

式(II')で示される化合物は、エノン(III)及びイサチン(IV'')のヘテロ・ディールス・アルダー反応により調製することができる(式中、R及びRは、上記のとおりである)(スキーム6)。
本発明の実施態様は、式(II):

[式中、R、R、R、n、mは、上記のとおりである]で示される化合物又はその立体異性体の製造方法であって、
式(III):

[式中、Rは、上記のとおりである]で示される化合物を、式(IV):

[式中、R、R、mは、上記のとおりである]で示される化合物と、式(A)、(B)、(C)、(D)、(E)、(F)、(G)、(H)で示される下記化合物、及びその立体異性体よりなる群から選択される、少なくとも1種のアミンの存在下で、そして式(I)、(J)、(K)、(L)、(M)、(N)で示される下記化合物、及びその立体異性体よりなる群から選択される、少なくとも1種の酸の存在下で、そして添加剤(O)又はモレキュラーシーブ(4Å)を伴うか又は伴わずに反応させることを含む方法である。

・ (S)−キノリン−4−イル((1S,2S,4S,5R)−5−ビニルキヌクリジン−2−イル)メタンアミン(アミン(A))
・ (S)−(6−メトキシキノリン−4−イル)((1S,2S,4S,5R)−5−ビニルキヌクリジン−2−イル)メタンアミン(アミン(B))
・ (R)−(6−メトキシキノリン−4−イル)((1S,2S,4S,5R)−5−ビニルキヌクリジン−2−イル)メタンアミン(アミン(C))
・ (S)−N−((S)−キノリン−4−イル((1S,2S,4S,5R)−5−ビニルキヌクリジン−2−イル)メチル)ピロリジン−2−カルボキサミド(アミン(D))
・ (R)−2−アミノ−4−メチルペンタン−1−オール(アミン(E))
・ (1S,2S)−シクロヘキサン−1,2−ジアミン(アミン(F))
・ (1S,2S)−1,2−ジフェニルエタン−1,2−ジアミン(アミン(G))
・ 1−((1S,2S)−2−アミノシクロヘキシル)−3−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)チオ尿素(アミン(H))
・ (S)−2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−3−メチルブタン酸(酸(I))
・ (2S,3R)−3−(tert−ブトキシ)−2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)ブタン酸(酸(J))
・ 酢酸(酸(K))
・ 2,2,2−トリフルオロ酢酸(酸(L))
・ (S)−1−(tert−ブトキシカルボニル)ピロリジン−2−カルボン酸(酸(M))
・ (R)−1−(tert−ブトキシカルボニル)ピロリジン−2−カルボン酸(酸(N))
・ 1,3−ビス(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)チオ尿素(チオ尿素(O))

本発明の好ましい実施態様は、式(II'):

[式中、R、R、R、n、mは、上記のとおりである]で示される化合物又はその立体異性体の製造方法であって、
式(III):

[式中、Rは、上記のとおりである]で示される化合物を、式(IV''):

[式中、R、mは、上記のとおりである]で示される化合物と、式(A)、(B)、(C)、(D)、(E)、(F)、(G)、(H)で示される下記化合物、及びその立体異性体よりなる群から選択される、少なくとも1種のアミンの存在下で、そして式(I)、(J)、(K)、(L)、(M)、(N)で示される下記化合物、及びその立体異性体よりなる群から選択される、少なくとも1種の酸の存在下で、そして添加剤(O)又はモレキュラーシーブ(4Å)を伴うか又は伴わずに反応させることを含む方法である。

本発明の好ましい実施態様において、アミンは、(A)又は(F)である。

本発明の好ましい実施態様において、酸は、(I)又は(J)である。

本発明の好ましい実施態様において、添加剤は、(O)である。

本発明の更なる好ましい実施態様において、Rは低級アルキルであり、アミンは(A)であり、酸は(J)であり、そして添加剤は(O)である。

本発明の更なる好ましい実施態様において、Rはアリールであり、n=0であり、アミンは(F)であり、そして酸は(I)又は(J)である。

本発明の更なる好ましい実施態様において、式(II)で示される化合物は、式(II-1)〜(II-4):

で示される化合物である。

本発明の更なる好ましい実施態様において、式(I)のスピロオキシインドール誘導体は、化合物(II-1)のスピロオキシインドール誘導体である。

本発明の好ましい実施態様において、不飽和ケトン対アミンのモル比は、1:0.02〜0.2である。

本発明の更なる好ましい実施態様において、不飽和ケトン対添加剤のモル比は、1:0.02〜0.2である。

本発明の好ましい実施態様において、反応は、溶媒中で実施される。

本発明の更なる好ましい実施態様において、溶媒は、芳香族炭化水素、特にトルエン、トリメチルベンゼン又はトリフルオロメチルベンゼンから選択される。

式(II)で示される化合物(スピロオキシインドールテトラヒドロピラノン)の調製の基本手順

式(II)で示される化合物は、スキーム4と類似のような当該分野において知られている方法により、式(II')で示される化合物のインドール窒素へのR基の導入によって調製することができる(式中、R、R、及びRは、上記のとおりである)(スキーム7)。

式(I)で示される化合物の調製の基本手順

式(I)で示される化合物は、スキーム4と類似のような当該分野において知られている方法により、式(I')で示される化合物のインドール窒素へのR基の導入によって調製することができる(式中、R、R、及びRは、上記のとおりである)(スキーム8)。

式(I-a)で示される化合物のカルボニル部分の還元の基本手順

式(I-a)で示される化合物は、当該分野において知られている方法により、式(II)で示される化合物のカルボニル部分の還元によって調製することができる(式中、R、R、及びRは、上記のとおりである)(スキーム9)。式(II)で示される化合物のカルボニル部分の還元は、NaBH、NaBHCN、及びNaBH(OAc)などのような還元剤の、MeOH、CHCl、及びTHFなどのような溶媒中での、0℃〜室温での使用によって達成することができる。

式(I-b)で示される化合物のカルボニル部分の還元的アミノ化の基本手順

式(I-b)で示される化合物は、当該分野において知られている方法により、式(II)で示される化合物のカルボニル部分の還元的アミノ化によって調製することができる(式中、R、R、及びRは、上記と同義であり、そしてR及びR’は、それぞれ独立に、水素、低級アルキル、低級シクロアルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、フェニル、ベンジル、又はトリル(ハロゲンで場合により置換されている)であるか;あるいはR及びR’は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、環状アミンを形成する)(スキーム10)。式(II)で示される化合物のカルボニル基の還元的アミノ化は、NaBH、NaBHCN、及びNaBH(OAc)などのような還元剤の、メチルアミン、ジメチルアミン、シクロプロピルアミン、フェニルアミン、ベンジルアミン、ピペリジン、及びピペラジンなどのようなアミン(RR’NH)の、CHCl及びTHFなどのような溶媒中での、0℃〜室温での使用によって達成することができる。

式(I-c)で示される化合物のカルボニル部分の求核付加の基本手順

式(I-c)で示される化合物は、当該分野において知られている方法により、式(II)で示される化合物のカルボニル部分への求核付加によって調製することができる(式中、R、R、及びRは、上記と同義であり、そしてRは、低級アルキル、低級シクロアルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、フェニル、又はベンジル(ハロゲンで場合により置換されている)である)(スキーム11)。式(II)で示される化合物のカルボニル部分の求核付加は、RLi、RMgBr、及びRCuLiのような求核試薬の、又はLi、Mg、Cu、Inのような金属と、臭化メチル、臭化アリル、臭化ベンジルなどのようなハロゲン化アルキル(RX)との、CHCl、DMF、及びTHFなどのような溶媒中での、−78℃〜室温での使用によって達成することができる。

式(I-d)で示される化合物のカルボニル部分のヒドラジン化の基本手順

式(I-d)で示される化合物は、当該分野において知られている方法により、式(II)で示される化合物のカルボニル部分のオキシム化によって調製することができる(式中、R、R、及びRは、上記と同義であり、そしてR及びR’は、それぞれ独立に、水素、低級アルキル、低級シクロアルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、フェニル、ベンジル(ハロゲンで場合により置換されている)、又は低級アルキルスルホニル、アリールスルホニルであるか;あるいはR及びR’は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロアリールを形成する)(スキーム12)。式(II)で示される化合物のカルボニル部分のヒドラジン化は、メチルヒドラジン、ジメチルヒドラジン、フェニルヒドラジン、ベンジルヒドラジン、ピペリジンヒドラジン、p−トシルヒドラジン、及び1−フタラジニルヒドラジンなどのようなヒドラジン誘導体(HN−NRR’)の、CHCl及びTHFなどのような溶媒中での、0℃〜室温での使用によって達成することができる。

式(I-e)で示される化合物のカルボニル部分のオキシム化の基本手順

式(I-e)で示される化合物は、当該分野において知られている方法により、式(II)で示される化合物のカルボニル部分のオキシム化によって調製することができる(式中、R、R、及びRは、上記と同義であり、そしてRは、水素、低級アルキル、低級シクロアルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、フェニル、ベンジル、又はトリル(ハロゲンで場合により置換されている)である)(スキーム13)。式(II)で示される化合物のカルボニル部分のオキシム化は、メトキシアミン、フェニルアミン、及びベンジルオキシアミンなどのようなアルコキシアミン誘導体(HN−OR’)の、CHCl及びTHFなどのような溶媒中での、0℃〜室温での使用によって達成することができる。

式(I-f)で示される化合物のカルボニル部分のアセタール化の基本手順

式(I-f)で示される化合物は、当該分野において知られている方法により、式(II)で示される化合物のカルボニル部分のアセタール化によって調製することができる(式中、R、R、及びRは、上記と同義であり、そしてR及びR’は、低級アルキル、ベンジルであるか;あるいはR及びR’は、一緒になって−(CH−(n=2又は3)を形成する)(スキーム14)。式(II)で示される化合物のカルボニル部分のアセタール化は、メタノール、エタノール、及びベンジルアルコールなどのようなアルコールの、HCl、TsOH、及びTFAなどのような酸の存在下での、CHCl、THF、及びアセトンなどのような溶媒中での、0℃〜室温での使用によって達成することができる。

また本発明の目的は、治療活性物質として使用するための本明細書に前記の式(I)で示される化合物である。

本発明の好ましい実施態様は、増殖性疾患の処置又は予防用の治療活性物質として使用するための本発明に前記の式(I)で示される化合物である。

本発明の好ましい実施態様は、癌の処置又は予防用の治療活性物質として使用するための本発明に前記の式(I)で示される化合物である。

同様に本発明の目的は、本明細書に前記の式(I)で示される化合物及び薬学的に許容しうる補助剤を含む医薬組成物である。

本発明の特定の実施態様は、増殖性疾患の処置又は予防のための本明細書に前記の医薬組成物である。

本発明の特定の実施態様は、癌の処置又は予防のための本明細書に前記の医薬組成物である。

また本発明の目的は、増殖性疾患の処置又は予防用医薬品の調製のための本明細書に前記の式(I)で示される化合物の使用である。

また本発明の目的は、癌の処置又は予防用医薬品の調製のための本明細書に前記の式(I)で示される化合物の使用である。

薬理学的試験
式(I)で示される化合物及びその薬学的に許容しうる塩は、有益な薬理学的性質を有する。本発明の化合物は、抗癌活性、内分泌/心血管活性、及び骨形成における機能に関連していることが見い出された。本化合物は、本明細書に後述の試験法により検討した。

細胞毒性:
K562細胞(American Type Culture Collection)は、10%(v/v)ウシ胎児血清(FCS)(Sigma製造)を含有する培地で対数増殖期まで培養した。この細胞を100μL細胞培養培地中に5000細胞/ウェルの密度で96ウェルマイクロタイタープレートに播種して、加湿インキュベーター中で37℃及び5% COで一晩インキュベートした。種々の濃度の試験化合物は、FCSを含まない培地1/10容量中に10倍濃度でウェルに加えた。COインキュベーター中37℃で6〜48時間インキュベーション後、生存細胞計数試薬であるCell counting Kit-8(5mmol/L WST-8、0.2mmol/L 1-Methoxy PMS、150mmol/L NaCl)(Dojindo製造)の10μL溶液を各ウェルに加え、COインキュベーター中で1〜4時間反応させた。インキュベーション後、WST-8の還元により生成したホルマザンの吸光度を、450nmでマイクロプレートリーダーを用いて測定した。

測定読取値は生存細胞数に相関している。低値は細胞増殖の高阻害に対応し、そして高値は低阻害に対応する。式(I)で示される化合物のIC50値(即ち、細胞増殖を50%阻害する濃度)を決定するために、増殖の低度、高度及び中度阻害を与えるように経験的に選択される範囲の濃度で数回の測定を行い、曲線フィッティングソフトウェアを用いて決定した。

典型的な式(I)で示される化合物は、特に1000μM未満、更に特に100μM未満のこの測定における阻害活性(IC50)を有する。IC50値は、pIC50値(−log IC50)に対数変換することができるが、ここで高値は指数関数的に大きな効力を示している。IC50値は、絶対値ではないが、実験条件、例えば、利用した濃度に依存する。

ヘキソキナーゼ2阻害
ワールブルク効果として知られている現象である、腫瘍細胞が、エネルギー生成及び中間代謝のために主として解糖に依存していることはよく知られている。解糖の重要な酵素であるヘキソキナーゼ−II(HK−II)は、グルコースからグルコース−6−リン酸への変換の第1段階を触媒する。HK−IIは、多くのタイプの腫瘍で高度に発現しており、その発現はグルコース取り込み、腫瘍の攻撃性、及び生存率予後不良に相関している。HK−II活性の阻害は、腫瘍細胞増殖を減衰させ、アポトーシスを誘導する。

試験化合物は、HK−IIの典型的な反応混合物に加え、生成するADP濃度をTranscreener(登録商標) ADP2 FI Assay(BellBrook Labs, Madison, WI, USA)を用いて測定した。

結果は表1に示される。


更に、化合物番号(3ac)、(3ab)、(3ae)、(3af)及び(3ja)のような上記化合物の幾つかは、WNT及びKRasシグナル伝達経路の両方が活性化している腫瘍細胞を選択的に死に至らしめる活性を示した。

医薬組成物
式(I)で示される化合物、更にはその薬学的に許容しうる塩は、例えば、製剤の形態で、医薬品として使用することができる。この製剤は、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟カプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤形で、経口投与することができる。しかし投与はまた、例えば、坐剤の剤形で直腸内に、又は例えば、注射液の剤形で非経口的に行うことができる。

式(I)で示される化合物及びその薬学的に許容しうる塩は、錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤の製造のために、薬学的に不活性な無機又は有機賦形剤と共に加工することができる。乳糖、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩などは、例えば、錠剤、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤用の、このような賦形剤として使用することができる。

軟ゼラチンカプセル剤に適切な賦形剤は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、半固体及び液体ポリオールなどである。

液剤及びシロップ剤の製造に適切な賦形剤は、例えば、水、ポリオール、ショ糖、転化糖、ブドウ糖などである。

注射液に適切な賦形剤は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロール、植物油などである。

坐剤に適切な賦形剤は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪、半液体又は液体ポリオールなどである。

更に、本製剤は、保存料、可溶化剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、香味料、浸透圧を変化させる塩、緩衝剤、マスキング剤又は酸化防止剤を含有することができる。これらはまた、更に他の治療有用物質を含有することができる。

用量は、広い限界内で変化させることができ、そして当然のことながら、各特定例における個々の要求にフィットさせられよう。一般に、経口投与の場合には、一人につき約10〜1000mgの一般式(I)で示される化合物の1日用量が適切であろうが、上記の上限は、必要であれば超えてもよい。

本発明は、実施例により本明細書に後述されるが、これらの実施例は限定性を持たない。

調製実施例がエナンチオマーとジアステレオマーの混合物として得られる場合には、純粋なエナンチオマー又はジアステレオマーは、本明細書に記載の方法により、又は例えば、キラルクロマトグラフィー若しくは結晶化のような当業者には知られている方法により分離することができる。

1.エノンの調製
・ (E)−ヘプタ−3−エン−2−オン(エノン(1a))

エノン(1a)は、Alfa Aesarから購入して、精製することなく使用した。

・ (E)−デカ−3−エン−2−オン(エノン(1b))

エノン(1b)、及び(1c)は、Wako Pure Chemical Industriesから購入して、更に精製することなく使用した。

・ (E)−5−メチルヘキサ−3−エン−2−オン(エノン(1c))

エノン(1c)は、Tokyo Chemical Industryから購入して、更に精製することなく使用した。

・ (E)−6−フェニルヘキサ−3−エン−2−オン(エノン(1d))

3−フェニルプロパン−1−アール(5.0mmol)をCHCl(15mL)に溶解した。この溶液に、1−(トリフェニルホスホラニリデン)−2−プロパノン(5.0mmol)を加えて、この溶液を24時間還流した。この混合物を濃縮して、フラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)により精製することによって、エノン(1d)を得た。63%;無色の油状物。

・ (E)−オクタ−3−エン−7−イン−2−オン(エノン(1e))

CHCl(30mL)中のペンタ−4−イン−1−オール(10mmol)、PCC(4.3g、20mmol)、及びセライト(4.3g)の混合物を室温で1時間撹拌した。この混合物をCHClで希釈し、濾過して、濃縮した。生じた淡黄色の油状物をCHCl(30mL)に溶解した。この溶液に、1−(トリフェニルホスホラニリデン)−2−プロパノン(33mmol)を加えて、この溶液を24時間還流した。この混合物を濃縮して、フラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)により精製することによって、エノン(1e)を得た。30%;無色の油状物。分光学データは、H. Wu, S. Radomkit, J. M. O'Brien, A. M.; Hoveyda, J. Am. Chem. Soc. 2012, 134, 8277に以前に報告されたデータと一致した。

・ (E)−オクタ−3,7−ジエン−2−オン(エノン(1f))

標題化合物は、ペンタ−4−エン−1−オールからエノン(1e)と同様に調製した。44%;無色の油状物。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.80 (m, 1H), 6.09 (m, 1H), 5.81 (m, 1H), 5.09-5.01 (m, 2H), 2.35-2.30 (m, 2H), 2.30-2.17 (m, 5H)。13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 198.6, 147.4, 137.0, 131.6, 115.7, 32.1, 31.7, 26.9。

・ (E)−2−(5−オキソヘキサ−3−エン−1−イル)イソインドリン−1,3−ジオン(エノン(1g))

標題化合物は、2−(3−ヒドロキシプロピル)イソインドリン−1,3−ジオンからエノン(1e)と同様に調製した。58%;無色の固体;融点:93〜95。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.77-7.74 (m, 2H), 7.68-7.64 (m, 2H), 6.71 (dt, J = 16.0 Hz, 7.2 Hz, 1H), 6.00 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 3.79 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.59-2.53 (m, 2H), 2.16 (s, 3H)。13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 198.2, 168.1, 143.6, 134.1, 133.3, 131.8, 123.3, 36.3, 31.6, 26.7。

・ (E)−7−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)ヘプタ−3−エン−2−オン(エノン(1h))

標題化合物は、3−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)プロパン−1−オールからエノン(1e)と同様に調製した。41%;無色の油状物。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.83 (dt, J = 16.0 Hz, 7.2 Hz, 1H), 6.09 (dt, J = 16.0 Hz, 1.6 Hz, 1H), 3.64 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.32-2.27 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.72-1.65 (m, 2H), 0.90 (s, 9H), 0.05 (s, 6H)。13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 198.6, 148.2, 131.4, 62.2, 31.2, 29.0, 26.8, 25.9, 18.3, -5.34。

・ (E)−7−クロロヘプタ−3−エン−2−オン(エノン(1i))

標題化合物は、3−クロロプロパン−1−オールからエノン(1e)と同様に調製した。81%;無色の油状物。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.78 (dt, J = 16.0 Hz, 6.8 Hz, 1H), 6.13 (dt, J = 16.0 Hz, 1.2 Hz, 1H), 3.57 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.44-2.38 (m, 2H), 2.26 (s, 3H) 2.00-1.92 (m, 2H)。13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 198.3, 146.0, 132.0, 44.0, 30.8, 29.5, 27.1。

・ (E)−4−フェニルブタ−3−エン−2−オン(エノン(1j))

エノン(1j)は、Aldrichから購入して、更に精製することなく使用した。

2.イサチンの調製
・ インドリン−2,3−ジオン(イサチン(2a))

イサチン(2a)は、Nacalai tesqueから購入して、精製することなく使用した。

・ 4−クロロインドリン−2,3−ジオン(イサチン(2b))

イサチン(2b)は、Tokyo Chemical Industryから購入して、精製することなく使用した。

・ 4−ブロモインドリン−2,3−ジオン(イサチン(2c))

イサチン(2c)は、Tokyo Chemical Industryから購入して、精製することなく使用した。

・ 5−メチルインドリン−2,3−ジオン(イサチン(2d))

イサチン(2d)は、Tokyo Chemical Industryから購入して、精製することなく使用した。

・ 5−ブロモインドリン−2,3−ジオン(イサチン(2e))

イサチン(2e)は、Tokyo Chemical Industryから購入して、精製することなく使用した。

・ 6−クロロインドリン−2,3−ジオン(イサチン(2f))

イサチン(2f)は、Tokyo Chemical Industryから購入して、精製することなく使用した。

3.触媒の調製
・ アミン(A)
アミン(A)は、報告された手順により合成した。

CHCl(200mL)中のシンコニジン(2.9g、10mmol)、トリエチルアミン(4.2mL、30mmol)の溶液に、メタンスルホニルクロリド(1.56mL、20mmol)を0℃で滴下により加え、この混合物を同じ温度で撹拌した。1時間後、この混合物を飽和NaHCO(100mL×3)及び食塩水(100mL×2)で洗浄し、NaSOで乾燥して濃縮した。残渣をDMF/HO(5:1、60mL)に溶解した。この溶液に、NaN(1.3g、20mmol)を加え、生じた混合物を90℃で4時間撹拌した。室温まで冷却されたら、この混合物を水に注ぎ入れ、EtOAc(100mL×3)で抽出した。有機層を合わせて、水(100mL×2)及び食塩水(100mL×2)で洗浄し、NaSOで乾燥して、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(CHCl/MeOH=40/1〜20/1)により精製することによって、対応するアジド誘導体を黄色の油状物として得た(2.0g、収率63%)。このアジド誘導体をTHF/HO(7:1、70mL)に溶解して、トリフェニルホスフィン(2.0g、6.3mmol)を加えた。この混合物を50℃で22時間撹拌した。室温まで冷却されたら、この混合物を濃縮して、HCl水溶液(1N、10mL×2)で抽出した。水層を合わせて、CHCl(10mL×3)で洗浄し、飽和KCOでアルカリ性にして、CHCl(100mL×3)で抽出した。有機層を合わせて、食塩水(100mL×2)で洗浄し、NaSOで乾燥して濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(CHCl/MeOH=20/1〜CHCl/MeOH/トリエチルアミン=10/1/1)により精製することによって、アミン(A)を淡黄色の粘性油状物として得た(1.23g、67%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.88 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.34 (brs, 1H), 8.20 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.69 (m, 1H), 7.57 (m, 1H), 7.50 (brd, J = 4.4 Hz, 1H), 5.78 (ddd, J = 17.2 Hz, 10.0 Hz, 7.6 Hz, 1H), 5.00-4.93 (m, 2H), 4.69 (brd, J = 8.0 Hz, 1H), 3.28-3.14 (m, 2H), 3.05 (br, 1H), 2.82-2.73 (m, 2H), 2.27-2.24 (m, 1H), 1.97 (brs, 2H), 1.59-1.51 (m, 3H), 1.42-1.37 (m, 1H), 0.75-0.69 (m, 1H)。13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 150.4, 148.6, 148.5, 141.9, 130.54, 130.47, 129.0, 127.7, 126.5, 123.3, 119.6, 114.3, 62.0, 56.3, 41.0, 39.9, 28.1, 27.6, 26.0。ESI−HRMS:C1924(MH)計算値294.1970、実測値294.1967。

・ アミン(B)、(C)、(D)、及び(H)
アミン(B)及び(C)は、対応するキナアルカロイドアルコールから、アミン(A)の合成に使用された手順により合成した。アミン(D)は、アミン(A)から、報告された手順により合成した。アミン(H)は、報告された手順により合成した。

・ アミン(E)、(F)、及び(G)
アミン(E)、(F)、及び(G)は、それぞれTokyo Chemical Industry、Wako Pure Chemical Industries、及びAldrichから購入して、精製することなく使用した。

・ 酸(I)〜(N)
酸(I)〜(N)は、Wako Pure Chemical Industriesから購入して、精製することなく使用した。

・ チオ尿素(O)
チオ尿素(O)は、Tokyo Chemical Industryから購入して、精製することなく使用した。

4.スピロオキシインドールテトラヒドロピラノン及びその誘導体の調製
実施例1(生成物(3aa))
(2’S,6’R)−6’−プロピル−5’,6’−ジヒドロスピロ[インドリン−3,2’−ピラン]−2,4’(3’H)−ジオン((3aa)主ジアステレオマー)。
トルエン(超脱水、0.4mL)中のアミン(A)(0.04mmol、11.8mg)及び酸(J)(0.08mmol、22.0mg)の溶液に、チオ尿素(O)(0.04mmol、20.0mg)、エノン(1a)(1.0mmol)、及びイサチン(2a)(0.2mmol、29.4mg)を加えた。イサチンが消費されるまで(TLCによりモニター)、この混合物(初期には懸濁液)を室温(24℃)で撹拌した。この混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc=2:1又はヘキサン/アセトン=3:1)により精製することによって、生成物(3aa)を得た。この主ジアステレオマーを少量ジアステレオマーから分離した。この少量ジアステレオマー(存在するならば)は、主ジアステレオマーと一緒に得られた。drは、精製前にH NMRにより求めた;反応混合物をCDClで希釈して、この混合物を分析した。表2及び3の収率は、(3)の主ジアステレオマーの収率(粗混合物のdr>14:1に関して)又は主ジアステレオマーと少量ジアステレオマーとを合わせた収率とした。主ジアステレオマーのeeは、キラル相HPLCにより求めた。

無色の結晶;融点118〜120℃(ヘキサン/CHClから、99% ee)。[α]20 D +126.1 (c 0.50, CH2Cl2, 99% ee)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.65 (s, 1H), 7.31 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.02 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.33 (m, 1H), 3.09 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 2.66-2.61 (m, 2H), 2.42 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 1.75-1.70 (m, 1H), 1.58-1.53 (m, 1H), 1.41-1.26 (m, 2H), 0.84 (t, J = 7.6 Hz, 3H)。13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 205.5, 175.3, 140.5, 130.3, 128.3, 125.5, 122.8, 111.0, 78.8, 73.0, 47.7, 45.5, 38.3, 18.2, 13.7。ESI−HRMS:C1517NONa(MNa)計算値282.1106、実測値282.1107。HPLC(Daicel Chiralpak IB、ヘキサン/i−PrOH=90/10、流量0.6mL/分、λ=254nm):tR(主ジアステレオマー、主エナンチオマー、(2'S,6'R)-3aa)=18.9分、tR(主ジアステレオマー、少量エナンチオマー、(2'R,6'S)-3aa)=21.1分、tR(少量ジアステレオマー、(2'S*,6'S*)-3aa)=17.0分及び18.0分。
生成物(3aa)[(2'S,6'R)-3aa/(2'S*,6'S*)-3aa=1:1.4]。1H NMR (400 MHz, CDCl3, *は(2'S*,6'S*)-3aaを提供する): δ 8.65 (s, 1H x 1/2.4), 8.31 (s, 1H* x 1.4/2.4), 7.35-6.87 (m, 4H), 4.90 (m, 1H* x 1.4/2.4), 4.33 (m, 1H x 1/2.4), 3.09 (d, J = 14.2 Hz, 1H x 1/2.4), 2.77 (d, J = 14.8 Hz, 1H* x 1.4/2.4), 2.70-2.39 (m, 3H), 1.80-1.26 (m, 4H), 0.89 (t, J = 7.2 Hz, 3H* x 1.4/2.4), 0.84 (t, J = 7.6 Hz, 3H x 1/2.4)。13C NMR (100 MHz, CDCl3, *は(2'S*,6'S*)-3aaを提供する): δ 205.5, 204.7*, 176.8*, 175.3, 140.5, 140.3*, 130.3, 129.4*, 128.3, 125.5, 124.3*, 123.4*, 122.8, 111.0, 110.4*, 78.8, 78.0*, 73.0, 71.6*, 47.4, 46.9*, 45.6*, 45.5, 38.6*, 38.3, 18.2, 18.1*, 13.9*, 13.7。
生成物(2'S*,6'S*)-3aa(少量ジアステレオマー)。(drの測定のために使用したシグナル):1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4.90 (m, 1H, CH2CHO)。

実施例2(生成物(3ab))
(2’S,6’R)−4−クロロ−6’−プロピル−5’,6’−ジヒドロスピロ[インドリン−3,2’−ピラン]−2,4’(3’H)−ジオン((3ab)主ジアステレオマー)。
標題化合物は、エノン(1a)、及びイサチン(2b)から、アミン(A)、酸(J)、及びチオ尿素(O)の使用により、実施例1と同様に調製した。

淡黄色のゴム状物。[α]20 D -68.2 (c 1.05, CH2Cl2, 81% ee)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.04 (s, 1H), 7.22 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.68 (m, 1H), 3.53 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 2.84 (dd, J = 18.0 Hz, 12.0 Hz, 1H), 2.58 (dd, J = 18.0 Hz, 2.0 Hz, 1H), 2.43 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 1.72-1.63 (m, 1H), 1.58-1.34 (m, 3H), 0.92 (t, J = 7.6 Hz, 3H)。13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 206.1, 177.9, 142.3, 131.4, 126.5, 124.2, 109.6, 78.6, 72.5, 46.0, 40.8, 18.3, 13.9。ESI−HRMS:C1516ClNONa(MNa)計算値316.0716、実測値316.0717。HPLC(Daicel Chiralpak IB、ヘキサン/i−PrOH=90/10、0.6mL/分、λ=254nm):tR(主ジアステレオマー、主エナンチオマー、(2'S,6'R)-3ab)=22.0分、tR (主ジアステレオマー、少量エナンチオマー、(2'R,6'S)-3ab)=25.6分。

実施例3(生成物(3ac))
(2’S,6’R)−4−クロロ−6’−プロピル−5’,6’−ジヒドロスピロ[インドリン−3,2’−ピラン]−2,4’(3’H)−ジオン((3ac)主ジアステレオマー)。
標題化合物は、エノン(1a)、及びイサチン(2c)から、アミン(A)、酸(J)、及びチオ尿素(O)の使用により、実施例1と同様に調製した。

淡黄色の非晶質固体。[α]20 D -84.7 (c 1.24, CH2Cl2, 82% ee)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.26 (s, 1H), 7.22 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.14 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.78-4.73 (m, 1H), 3.66 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 2.97 (dd, J = 18.4 Hz, 12.4 Hz, 1H), 2.56 (dd, J = 18.4 Hz, 2.0 Hz, 1H), 2.36 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 1.71-1.41 (m, 4H), 0.94 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 206.3, 178.2, 142.5, 131.5, 128.1, 127.2, 119.5, 110.1, 79.1, 72.4, 45.9, 40.7, 37.7, 18.6, 14.1。ESI−HRMS:C1516BrNONa(MNa)計算値360.0211、実測値360.0212。HPLC(Daicel Chiralpak IB、ヘキサン/i−PrOH=90/10、0.6mL/分、λ=254nm):tR(主ジアステレオマー、主エナンチオマー、(2'S,6'R)-3ac)=22.7分、tR(主ジアステレオマー、少量エナンチオマー、(2'R,6'S)-3ac)=26.6分。

実施例4(生成物(3ad))
(2’S,6’R)−5−メチル−6’−プロピル−5’,6’−ジヒドロスピロ[インドリン−3,2’−ピラン]−2,4’(3’H)−ジオン((3ad)主ジアステレオマー)。
標題化合物は、エノン(1a)及びイサチン(2d)から、アミン(A)、酸(J)、及びチオ尿素(O)の使用により、実施例1と同様に調製した。

淡黄色のゴム状物。[α]20 D +90.0 (c 0.90, CH2Cl2, 93% ee)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.37 (s, 1H), 7.10 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.84 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.33 (m, 1H), 3.07 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 2.69-2.60 (m, 2H), 2.40 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 2.31 (s, 3H), 1.78-1.69 (m, 1H), 1.60-1.52 (m, 1H), 1.45-1.25 (m, 2H), 0.85 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 205.9, 175.4, 138.2, 132.7, 130.9, 128.7, 126.5, 111.0, 79.2, 73.3, 48.0, 45.8, 38.7, 21.4, 18.5, 14.1。ESI−HRMS:C1619NONa(MNa)計算値296.1263、実測値296.1264。HPLC(Daicel Chiralpak IB、ヘキサン/i−PrOH=90/10、0.6mL/分、λ=254nm):tR(主ジアステレオマー、主エナンチオマー、(2'S,6'R)-3ad)=16.1分、tR(主ジアステレオマー、少量エナンチオマー、(2'R,6'S)-3ad)=18.5分。

実施例5(生成物(3ae))
(2’S,6’R)−5−ブロモ−6’−プロピル−5’,6’−ジヒドロスピロ[インドリン−3,2’−ピラン]−2,4’(3’H)−ジオン((3ae)主ジアステレオマー)。
標題化合物は、エノン(1a)及びイサチン(2e)から、アミン(A)、酸(J)、及びチオ尿素(O)の使用により、実施例1と同様に調製した。

淡黄色の非晶質固体。[α]20 D +55.2 (c 0.87, CH2Cl2, 86% ee)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.03 (s, 1H), 7.45 (dd, J = 8.0 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.31-4.28 (m, 1H), 3.04 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 2.71-2.60 (m, 2H), 2.45 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 1.78-1.68 (m, 1H), 1.60-1.53 (m, 1H), 1.45-1.26 (m, 2H), 0.86 (t, J = 7.6 Hz, 3H)。13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 204.8, 175.3, 139.5, 133.3, 130.4, 128.3, 115.5, 112.6, 78.8, 73.4, 47.4, 45.5, 38.3, 19.1, 18.1。ESI−HRMS:C1516BrNONa(MNa)計算値360.0211、実測値360.0215。HPLC(Daicel Chiralpak IB、ヘキサン/i−PrOH=90/10、1.0mL/分、λ=254nm):tR(主ジアステレオマー、主エナンチオマー、(2'S,6'R)-3ae)=11.7分、tR(主ジアステレオマー、少量エナンチオマー、 (2'R,6'S)-3ae)=14.0分。
生成物(2'S*,6'S*)-3ae(少量ジアステレオマー)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4.89-4.82 (m, 1H, CH2CHO)。

実施例6(生成物(3af))
(2’S,6’R)−6−クロロ−6’−プロピル−5’,6’−ジヒドロスピロ[インドリン−3,2’−ピラン]−2,4’(3’H)−ジオン((3af)主ジアステレオマー)。
標題化合物は、エノン(1a)及びイサチン(2f)から、アミン(A)、酸(J)、及びチオ尿素(O)の使用により、実施例1と同様に調製した。

淡黄色のゴム状物。[α]20 D +78.2 (c 0.61, CH2Cl2, 90% ee)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.99 (s, 1H), 7.10 (d, J = 8.4, Hz, 1H), 7.02-7.00 (m, 2H), 4.30-4.24 (m, 1H), 3.07 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 2.71-2.59 (m, 2H), 2.40 (dd, J = 14.0 Hz, 1.2 Hz, 1H), 1.78-1.69 (m, 1H), 1.59-1.51 (m, 1H), 1.42-1.25 (m, 2H), 0.84 (t, J = 7.6 Hz, 3H)。13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 205.2, 175.5, 141.8, 136.3, 126.7, 126.3, 122.8, 111.8, 78.5, 73.3, 47.6, 45.3, 38.3, 18.2, 13.7。ESI−HRMS:C1516ClNONa(MNa)計算値316.0716、実測値316.0718。HPLC(Daicel Chiralpak IB、ヘキサン/i−PrOH=90/10、1.0mL/分、λ=254nm):tR(主ジアステレオマー、主エナンチオマー、(2'S,6'R)-3af)=11.8分、tR(主ジアステレオマー、少量エナンチオマー、(2'R,6'S)-3ae)=13.2分。
生成物(2'S*,6'S*)-3af(少量ジアステレオマー)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4.88-4.80 (m, 1H, CH2CHO) ppm。

実施例7(生成物(3ba))
(2’S,6’R)−6’−ヘキシル−5’,6’−ジヒドロスピロ[インドリン−3,2’−ピラン]−2,4’(3’H)−ジオン((3ba)主ジアステレオマー)。
標題化合物は、エノン(1b)及びイサチン(2a)から、アミン(A)、酸(J)、及びチオ尿素(O)の使用により、実施例1と同様に調製した。

淡黄色のゴム状物。[α]20 D +72.9 (c 0.70, CH2Cl2, 91% ee)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.82 (s, 1H), 7.31 (ddd, J = 8.0 Hz, 7.6 Hz, 0.8 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.02 (ddd, J = 7.6 Hz, 7.2 Hz, 0.8 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.34-4.30 (m, 1H), 3.09 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 2.66-2.64 (m, 2H), 2.41 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 1.75-1.72 (m, 1H), 1.61-1.55 (m, 1H), 1.36-1.18 (m, 8H), 0.83 (t, J = 6.8 Hz, 3H)。13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 205.5, 175.5, 140.5, 130.3, 128.3, 125.5, 122.8, 111.1, 78.9, 73.4, 47.7, 45.5, 36.3, 31.6, 28.9, 24.8, 22.5, 14.0。ESI−HRMS:C1823NONa(MNa)計算値324.1576、実測値324.1573。HPLC(Daicel Chiralpak IB、ヘキサン/i−PrOH=90/10、1.0mL/分、λ=254nm):tR(主ジアステレオマー、主エナンチオマー、(2'S,6'R)-3ba)=9.9分、tR(主ジアステレオマー、少量エナンチオマー、(2'R,6'S)-3ba)=11.0分。
生成物(2'S*,6'S*)-3ba(少量ジアステレオマー)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4.90-4.82 (m, 1H, CH2CHO)。

実施例8(生成物(3ca))
(2’S,6’S)−6’−イソプロピル−5’,6’−ジヒドロスピロ[インドリン−3,2’−ピラン]−2,4’(3’H)−ジオン((3ca)主ジアステレオマー)。
標題化合物は、エノン(1c)及びイサチン(2a)から、アミン(A)、酸(J)、及びチオ尿素(O)の使用により、実施例1と同様に調製した。
淡黄色のゴム状物。

[α]20 D+90.3 (c 0.70, CH2Cl2, 93% ee)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.97 (s, 1H), 7.27 (dt, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.00 (dt, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.01 (m, 1H), 3.04 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 2.65-2.57 (m, 2H), 2.40 (dd, J = 14.4, 1.2 Hz, 1H), 1.88-1.76 (m, 1H), 0.89 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.83 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 206.1, 175.7, 140.6, 130.3, 128.4, 125.4, 122.8, 111.1, 78.7, 77.9, 45.4, 44.7, 33.2, 18.3, 17.6。ESI−HRMS:C1517NONa(MNa)計算値282.1106、実測値282.1100。HPLC(Daicel Chiralpak IB、ヘキサン/i−PrOH=95/5、0.6mL/分、λ=254nm):tR(主ジアステレオマー、主エナンチオマー、(2'S,6'S)-3ca)=32.8分、tR(主ジアステレオマー、少量エナンチオマー、(2'R,6'R)-3ca)=36.9分、tR(少量ジアステレオマー)=30.7分及び35.2分。
生成物(3ca)[(2'S,6'S)-3ca/(2'S*,6'R*)-3ca=2.2:1]。1H NMR (400 MHz, CDCl3, *は(2'S*,6'R*)-3caを提供する): δ 8.97 (s, 1H x 2.2/3.2), 8.57 (s, 1H* x 1/3.2), 7.36-6.89 (4H), 4.65 (m, 1H* x 1/3.2), 4.01 (m, 1H x 2.2/3.2), 3.04 (d, J = 14.4 Hz, 1H x 2.2/3.2), 2.77 (d, J = 14.8 Hz, 1H* x 1/3.2), 2.67-2.40 (3H), 1.98-1.76 (m, 1H), 0.95-0.83 (6H)。13C NMR (100 MHz, CDCl3, *は(2'S*,6'R*)-3caを提供する): δ 206.2, 205.3*, 177.1*, 175.6, 140.6, 140.3*, 130.3, 129.5*, 128.4, 125.4, 124.2*, 123.3*, 122.7, 111.1, 110.5*, 78.7, 48.0, 76.2*, 45.7*, 45.5, 44.7, 43.6*, 33.2, 33.1*, 18.3, 18.1*, 17.6, 17.3*。
生成物(2'S*,6'R*)-3ca(少量ジアステレオマー)。(drの測定のために使用したシグナル):1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4.65 (m, 1H, CH2CHO)。

実施例9(生成物(3da))
(2’S,6’R)−6’−フェネチル−5’,6’−ジヒドロスピロ[インドリン−3,2’−ピラン]−2,4’(3’H)−ジオン((3da)主ジアステレオマー)。
標題化合物は、エノン(1d)及びイサチン(2a)から、アミン(A)、酸(J)、及びチオ尿素(O)の使用により、実施例1と同様に調製した。

淡黄色のゴム状物。[α]20 D +101.3 (c 0.98, CH2Cl2, 91% ee)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.22 (s, 1H), 7.33 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.12-7.08 (m, 3H), 7.03 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 6.97 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.93-6.90 (m, 2H), 4.25 (m, 1H), 3.11 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 2.74-2.53 (m, 4H), 2.42 (dd, J = 14.0 Hz, 1.6 Hz, 1H), 2.10 (m, 1H), 1.80 (m, 1H)。13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 205.2, 175.7, 140.9, 140.6, 130.4, 128.5, 128.3, 128.2, 125.9, 125.6, 122.8, 111.2, 79.0, 71.6, 47.7, 45.3, 37.8, 31.0。ESI−HRMS:C2019NONa(MNa)計算値344.1263、実測値344.1259。HPLC(Daicel Chiralpak IB、ヘキサン/i−PrOH=90/10、0.6mL/分、λ=254nm):tR(主ジアステレオマー、主エナンチオマー、(2'S,6'R)-3da)=25.3分、tR(主ジアステレオマー、少量エナンチオマー、 (2'R,6'S)-3da)=29.6分、tR(少量ジアステレオマー)=26.9分及び33.4分。
生成物(2'S*,6'S*)-3da(少量ジアステレオマー)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4.94-4.86 (m, 1H, CH2CHO)。

実施例10(生成物(3ea))
(2’S,6’R)−6’−(ブタ−3−イン−1−イル)−5’,6’−ジヒドロスピロ[インドリン−3,2’−ピラン]−2,4’(3’H)−ジオン((3ea)主ジアステレオマー)。
標題化合物は、エノン(1e)及びイサチン(2a)から、アミン(A)、酸(J)、及びチオ尿素(O)の使用により、実施例1と同様に調製した。

淡黄色のゴム状物。[α]20 D +110.6 (c 0.86, CH2Cl2, 92% ee)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.97 (s, 1H), 7.31 (dt, J = 7.6 Hz, 0.8 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.02 (dt, J = 7.6, 0.8 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.54 (m, 1H), 3.08 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 2.75-2.63 (m, 2H), 2.47 (dd, J = 14.4 Hz, 1.2 Hz, 1H), 2.27-2.20 (m, 2H), 2.02-1.91 (m, 1H), 1.82 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 1.81-1.74 (m, 1H)。13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 204.8, 175.5, 140.5, 130.4, 128.1, 125.5, 122.8, 111.1, 82.9, 78.9, 71.6, 69.0, 47.3, 45.4, 34.6, 14.4。ESI−HRMS:C1615NONa(MNa)計算値292.0950、実測値292.0947。HPLC(Daicel Chiralpak IB、ヘキサン/i−PrOH=90/10、1.0mL/分、λ=254nm):tR(主ジアステレオマー、主エナンチオマー、(2'S,6'R)-3ea)=16.6分、tR(主ジアステレオマー、少量エナンチオマー、(2'R,6'S)-3ea)=18.6分。
生成物(2'S*,6'S*)-3ea(少量ジアステレオマー)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 5.06-4.98 (m, 1H, CH2CHO)。

実施例11(生成物(3fa))
(2’S,6’R)−6’−(ブタ−3−エン−1−イル)−5’,6’−ジヒドロスピロ[インドリン−3,2’−ピラン]−2,4’(3’H)−ジオン((3fa)主ジアステレオマー)。
標題化合物は、エノン(1f)及びイサチン(2a)から、アミン(A)、酸(J)、及びチオ尿素(O)の使用により、実施例1と同様に調製した。

淡黄色のゴム状物。[α]20 D +87.2 (c 0.66, CH2Cl2, 93% ee)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.12 (s, 1H), 7.31 (dt, J = 8.0 Hz, 1.2 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.04-6.97 (m, 2H), 5.67 (ddt, J = 17.2 Hz, 10.4 Hz, 6.4 Hz, 1H), 4.88-4.82 (m, 2H), 4.39-4.32 (m, 1H), 3.10 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 2.72-2.60 (m, 2H), 2.44 (dd, J = 14.0 Hz, 1.2 Hz, 1H), 2.19-2.00 (m, 2H), 1.91-1.82 (m, 1H), 1.69-1.60 (m, 1H)。 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 205.2, 175.6, 140.6, 137.2, 130.4, 128.2, 125.5, 122.8, 115.4, 111.1, 78.9, 72.4, 47.6, 45.4, 35.2, 29.1。ESI−HRMS:C1617NONa(MNa)計算値294.1106、実測値294.1120。HPLC(Daicel Chiralpak IB、ヘキサン/i−PrOH=90/10、1.0mL/分、λ=254nm):tR(主ジアステレオマー、主エナンチオマー、(2'S,6'R)-3fa)=12.3分、tR(主ジアステレオマー、少量エナンチオマー、(2'R,6'S)-3fa)=13.6分。
生成物(2'S*,6'S*)-3fa(少量ジアステレオマー)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.80 (s, 1H, CONH)。

実施例12(生成物(3ga))
(2’S,6’R)−6’−(2−(1,3−ジオキソインドリン−2−イル)エチル)−5’,6’−ジヒドロスピロ[インドリン−3,2’−ピラン]−2,4’(3’H)−ジオン((3ga)主ジアステレオマー)。
標題化合物は、エノン(1g)及びイサチン(2a)から、アミン(A)、酸(J)、及びチオ尿素(O)の使用により、実施例1と同様に調製した。

無色の固体;融点:199〜201(91% ee)。[α]20 D +67.7 (c 0.74, CH2Cl2, 91% ee)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.21 (brs, 1H), 7.73-7.64 (m, 4H), 7.24 (dt, J = 7.6 Hz, 1.2 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.84 (dt, J = 7.6 Hz, 0.8 Hz, 1H), 4.38 (m, 1H), 3.82 (dt, J = 14.0, 6.8 Hz, 1H), 3.72 (dt, J = 14.0 Hz, 6.8 Hz, 1H), 3.05 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 2.74 (dd, J = 14.4 Hz, 11.2 Hz, 1H), 2.61 (ddd, J = 14.4 Hz, 2.4 Hz, 1.6 Hz, 1H), 2.39 (dd, J = 14.4 Hz, 1.6 Hz, 1H), 2.22-2.13 (m, 1H), 2.09-2.02 (m, 1H)。13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 204.5, 174.5, 168.1, 140.5, 133.8, 131.8, 130.4, 127.8, 125.4, 123.2, 122.6, 110.9, 78.7, 70.9, 47.3, 45.3。ESI−HRMS:C2218Na(MNa)計算値413.1113、実測値413.1105。HPLC(Daicel Chiralpak IB、ヘキサン/i−PrOH=90/10、0.6mL/分、λ=254nm):tR(主ジアステレオマー、主エナンチオマー、(2'S,6'R)-3ga)=23.9分、tR(主ジアステレオマー、少量エナンチオマー、(2'R,6'S)-3ga)=32.8分。

実施例13(生成物(3ha))
(2’S,6’R)−6’−(3−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)プロピル)−5’,6’−ジヒドロスピロ[インドリン−3,2’−ピラン]−2,4’(3’H)−ジオン((3ha)主ジアステレオマー)。
標題化合物は、エノン(1h)及びイサチン(2a)から、アミン(A)、酸(J)、及びチオ尿素(O)の使用により、実施例1と同様に調製した。

淡黄色のゴム状物。[α]20 D +70.2 (c 1.32, CH2Cl2, 92% ee)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.84 (s, 1H), 7.28 (dt, J = 7.6 Hz, 0.8 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.01 (dt, J = 7.6 Hz, 0.8 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.38-4.31 (m, 1H), 3.51 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.08 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 2.67-2.64 (m, 2H), 2.41 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 1.80-1.45 (m, 4H), 0.84 (s, 9H), -0.02 (s, 6H)。13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 205.4, 175.7, 140.6, 130.4, 128.2, 125.4, 122.8, 111.1, 78.9, 73.1, 62.5, 47.7, 45.5, 32.7, 28.2, 25.9, 18.3, -5.39。ESI−HRMS:C2131NOSiNa(MNa)計算値412.1920、実測値412.1915。HPLC(Daicel Chiralpak IB、ヘキサン/i−PrOH=90/10、1.0mL/分、λ=254nm):tR(主ジアステレオマー、主エナンチオマー、(2'S,6'R)-3ha)=8.63分、tR(主ジアステレオマー、少量エナンチオマー、(2'R,6'S)-3ha)=9.19分。
生成物(2'S*,6'S*)-3ha(少量ジアステレオマー)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4.96-4.88 (m, 1H, CH2CHO)。

実施例14(生成物(3ia))
(2’S,6’R)−6’−(3−クロロプロピル)−5’,6’−ジヒドロスピロ[インドリン−3,2’−ピラン]−2,4’(3’H)−ジオン((3ia)主ジアステレオマー)。
標題化合物は、エノン(1i)及びイサチン(2a)から、アミン(A)、酸(J)、及びチオ尿素(O)の使用により、実施例1と同様に調製した。

淡黄色のゴム状物。[α]20 D +81.1 (c 1.0, CH2Cl2, 93% ee)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.98 (s, 1H), 7.32 (dt, J = 7.6Hz, 0.8 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.03 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.40-4.34 (m, 1H), 3.46 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.09 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 2.71 (dd, J = 14.4 Hz, 10.8 Hz, 1H), 2.64 (ddd, J = 14.4 Hz, 3.2 Hz, 1.6 Hz, 1H), 2.44 (dd, J = 14.4 Hz, 1.6 Hz, 1H), 1.94-1.71 (m, 4H)。13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 204.9, 175.4, 140.5, 130.5, 128.1, 125.4, 122.9, 111.2, 78.9, 72.5, 47.6, 45.4, 44.6, 33.5, 28.1。ESI−HRMS:C1516ClNONa(MNa)計算値316.0716、実測値316.0717。HPLC(Daicel Chiralpak IB、ヘキサン/i−PrOH=80/20、1.0mL/分、λ=254nm):tR(主ジアステレオマー、主エナンチオマー、(2'S,6'R)-3ia)=9.6分、tR(主ジアステレオマー、少量エナンチオマー、(2'R,6'S)-3ia)=10.5分、tR(少量ジアステレオマー)=9.2分。
生成物(2'S*,6'S*)-3ia(少量ジアステレオマー)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4.94-4.88 (m, 1H, CH2CHO)。

実施例15(生成物(3ja))
(2’S,6’R)−6’−フェニル−5’,6’−ジヒドロスピロ[インドリン−3,2’−ピラン]−2,4’(3’H)−ジオン((3ea)主ジアステレオマー)。
標題化合物は、エノン(1j)及びイサチン(2a)から、アミン(F)及び酸(J)の使用により、実施例11と同様に調製した。

相対及び絶対立体化学は、類推により割り当てた。Rf 0.23(ヘキサン/EtOAc=2:1)。淡黄色の非晶質固体。[α]20 D +18.1 (c 0.6, CH2Cl2, 77% ee)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.18 (s, 1H), 7.43-7.41 (m, 2H), 7.38-7.29 (m, 5H), 7.08 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.37 (dd, J = 11.6 Hz, 2.4 Hz, 1H), 3.22 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.04 (dd, J = 14.8 Hz, 11.6 Hz, 1H), 2.87 (ddd, J = 14.8 Hz, 2.4 Hz, 1.6 Hz, 1H), 2.59 (dd, J = 14.8 Hz, 1.6 Hz, 1H)。13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 204.7, 174.7, 140.5, 139.8, 130.6, 128.7, 128.4, 128.1, 126.0, 125.4, 122.9, 111.0, 78.9, 75.0, 49.6, 45.1。ESI−HRMS:C1815NONa(MNa)計算値316.0905、実測値316.0944。HPLC(Daicel Chiralpak IA、ヘキサン/i−PrOH=80/20、0.8mL/分、λ=254nm):tR(主ジアステレオマー、主エナンチオマー)=21.2分、tR(主ジアステレオマー、少量エナンチオマー)=31.5分、tR(少量ジアステレオマー)=15.2分及び18.0分。
生成物(3ja)(少量ジアステレオマー)。Rf 0.30(ヘキサン/EtOAc=2:1)。淡黄色の非晶質固体。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.66 (s, 1H), 7.46 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.43-7.41 (m, 2H), 7.34-7.28 (m, 4H), 7.13 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.95 (dd, J = 11.2, 3.2 Hz, 1H), 2.95 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 2.89-2.84 (m, 1H), 2.74 (dd, J = 14.8 Hz, 11.2 Hz, 1H), 2.61 (dd, J = 14.8 Hz, 1.6 Hz, 1H)。13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ = 203.4, 175.9, 140.6, 140.2, 130.6, 129.0, 128.7, 128.3, 126.0, 124.5, 123.5, 110.3, 78.2, 73.6, 48.8, 45.6。

実施例16(生成物(5))
(2’S,4’R,6’R)−4’−ヒドロキシ−6’−プロピル−3’,4’,5’,6’−テトラヒドロスピロ[インドリン−3,2’−ピラン]−2−オン((5)主エナンチオマー)。

MeOH(1.0mL)中の(3aa)(93% ee、27.0mg、0.10mmol)の溶液に、NaBH(7.9mg、0.21mmol)を0℃で加え、この混合物を同じ温度で1時間撹拌した((3aa)の消費はTLCにより分析した)。酢酸(30μL)をこの混合物に同じ温度で加えて、溶媒を真空下で除去した。残渣は、フラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc=2:1)により精製することによって、(5)(19.6mg、72%、単一ジアステレオマー、92% ee)を得た。無色の固体;融点:169〜171。[α]20 D +56.0 (c 0.94, CH2Cl2, 92% ee)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.10 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.23 (dd, J = 7.6 Hz, 1.2 Hz, 1H), 7.03 (td, J = 7.6 Hz, 1.2 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.53 (m, 1H), 4.35 (m, 1H), 2.36 (dd, J = 14.4 Hz, 3.6 Hz, 1H), 1.85-1.82 (m, 2H), 1.74 (dd, J = 14.4, 2.0 Hz, 1H), 1.70 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 1.59-1.52 (m, 1H), 1.44-1.20 (m, 3H), 0.81 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ = 177.6, 140.5, 131.0, 129.2, 127.9, 122.5, 110.1, 77.2, 66.8, 64.3, 38.0, 37.4, 36.0, 18.4, 13.9。ESI−HRMS:C1519NONa(MNa)計算値284.1263、実測値284.1259。HPLC(Daicel Chiralpak IB、ヘキサン/i−PrOH=90/10、0.6mL/分、λ=254nm):tR(主エナンチオマー、(2'S,4'R,6'R)-5)=25.2分、tR(少量エナンチオマー)=23.2分。(5)の4’位の立体配置は、NOESY実験により分析した相対立体化学に基づいて決定した。

実施例17(生成物(6))
(2’S,4’R,6’R)−4’−(ベンジルアミノ)−6’−プロピル−3’,4’,5’,6’−テトラヒドロスピロ[インドリン−3,2’−ピラン]−2−オン((6)主エナンチオマー)。

CHCl(1.5mL)中の(3aa)(93% ee、20.0mg、0.077mmol)の溶液に、ベンジルアミン(25.1μL、0.23mmol)及びNaBH(OAc)(49.1mg、0.23mmol)を加えた。この混合物を室温で23時間撹拌した((3aa)の消費はTLCにより分析した)。NaOH水溶液(1N、0.5mL)の添加後、この混合物をCHCl(×3)で抽出し、食塩水で洗浄し、NaSOで乾燥し、濾過して、濃縮した。残渣は、フラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc=1:1)により精製して、(6)(18.8mg、70%、単一ジアステレオマー、92% ee)を得た。淡黄色のゴム状物。[α]20 D -5.2 (c 0.93, CH2Cl2, 92% ee)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.35, (s, 1H), 8.34 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.37-7.27 (m, 5H), 7.23 (dt, J = 7.6 Hz, 0.8 Hz, 1H), 7.03 (dt, J = 7.6 Hz, 0.8 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.38-4.31 (m, 1H), 3.74 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.70 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.46 (quintet, J = 4.0 Hz, 1H), 2.28 (dd, J = 14.4 Hz, 4.0 Hz, 1H), 1.88 (ddd, J = 14.0 Hz, 10.8 Hz, 4.0 Hz, 1H), 1.78 (ddd, J = 14.4 Hz, 4.0 Hz, 1.2 Hz, 1H), 1.69 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 1.59-1.52 (m, 2H), 1.41-1.27 (m, 3H), 0.82 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 178.4, 140.4, 140.3, 131.6, 129.0, 128.5, 128.2, 128.1, 127.1, 122.4, 110.0, 77.7, 67.9, 52.1, 49.7, 38.1, 36.2, 33.4, 18.6, 13.9。ESI−HRMS:C2227(MH)計算値351.2073、実測値351.2068。HPLC(Daicel Chiralpak IA、ヘキサン/i−PrOH=90/10、1.0mL/分、λ=254nm):tR(主エナンチオマー、(2'S,4'R,6'R)-6)=16.4分、tR(少量エナンチオマー)=13.9分。(6)の4’位の立体配置は、NOESY実験により分析した相対立体化学に基づいて決定した。

実施例18(生成物(7))
(2’S,4’R,6’R)−4’−アリル−4’−ヒドロキシ−6’−プロピル−3’,4’,5’,6’−テトラヒドロスピロ[インドリン−3,2’−ピラン]−2−オン((7)主エナンチオマー)。

DMF(0.8mL)−HO(0.1mL)中の(3aa)(99% ee、26.0mg、0.1mmol)、臭化アリル(0.26mL、3.0mmol)、及びIn(45.9mg、0.4mmol)の混合物を室温で2時間撹拌した。この混合物を飽和NHClに加え、CHCl(×3)で抽出した。有機層を合わせて、食塩水で洗浄し、NaSOで乾燥して、濃縮した。残渣は、フラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc=1:1)により精製することによって、(7)(24.1mg、80%、単一ジアステレオマー、98% ee)を得た。
無色の固体;融点:189〜191。[α]20 D +76.3 (c 0.80, CH2Cl2, 98% ee)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.96 (s, 1H), 8.14 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.22 (td, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.00 (dt, J = 8.0 Hz, 1.2 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.88 (m, 1H), 5.25-5.16 (m, 2H), 4.38-4.32 (m, 1H), 2.35 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 2.30 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 2.18 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 1.80 (s, 1H), 1.74 (dt, J = 14.0 Hz, 2.0 Hz, 1H), 1.66-1.23 (m, 6H), 0.81 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 178.4, 140.8, 132.0, 131.0, 129.1, 128.2, 122.4, 120.7, 110.4, 78.2, 69.8, 68.3, 49.2, 42.0, 40.2, 37.9, 18.5, 13.9。ESI−HRMS:C1824NO(MH)計算値302.1756、実測値302.1768。HPLC(Daicel Chiralpak IA、ヘキサン/i−PrOH=90/10、1.0mL/分、λ=254nm):tR(主エナンチオマー、(2'S,4'R,6'R)-7)=14.3分、tR(少量エナンチオマー)=13.5分。(7)の4’位の立体配置は、NOESY実験により分析した相対立体化学に基づいて決定した。

実施例19(生成物(8))
4−メチル−N’−((2’S,6’R)−2−オキソ−6’−プロピル−5’,6’−ジヒドロスピロ[インドリン−3,2’−ピラン]−4’(3’H)−イリデン)ベンゼンスルホノヒドラジド((8)主エナンチオマー)。

MeOH(2.3mL)中の(3aa)(93% ee、59.0mg、0.23mmol)及びp−トルエンスルホニルヒドラジド(42.8mg、0.23mmol)の溶液を2時間還流した。室温まで冷却後、生成した沈殿物を収集して、ヘキサン/EtOAc(10:1)で洗浄することにより(8)を得た(82%)。淡黄色の固体;融点197〜199。[α]20 D +204.3 (c 0.10, CH2Cl2)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.52, (s, 1H), 10.48, (s, 1H), 7.72 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.20 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.58 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 3.91-3.85 (m, 1H), 3.04 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 2.62 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.12 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 2.00 (dd, J = 14.0 Hz, 11.6 Hz, 1H), 1.52-1.37 (m, 2H), 1.33-1.13 (m, 2H), 0.77 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。13C NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ 174.2, 154.4, 143.1, 141.6, 136.1, 129.4, 128.3, 127.4, 125.3, 121.0, 110.2, 99.6, 77.8, 70.6, 38.6, 37.6, 33.6, 21.0, 17.8, 13.7。ESI−HRMS:C2226S(MH)計算値428.1644、実測値428.1659。

5.溶媒系
エノン(1a)とイサチン(2a)との間の形式的ヘテロ・ディールス・アルダー反応において溶媒系をスクリーニングした。


反応は、示される場合を除いて、エノン(1a)(0.5mmol)及びイサチン(2a)(0.1mmol)を溶媒(0.2mL)中のアミン(A)(0.02mmol)及び酸(0.04mmol)の存在下で24℃で実施した。変換率は、(3aa)対(2a)の比に基づいて(2a)の消費量として求めた;H NMRにより求めた。(3aa)のジアステレオマー比は、H NMRにより求めた。(3aa)の主ジアステレオマーのエナンチオマー過剰率は、HPLCにより求めた。エノン(1a)(2.3mmol、即ち、0.5mmol+0.2mL)を溶媒として使用した。表1、エントリー1。

6.触媒系
触媒系は、以下のとおりスクリーニングした。トルエン(0.2mL)中のアミン(0.02mmol)及び酸(0.04mmol)の溶液に、チオ尿素(使用する場合、0.02mmol)、エノン(1)(0.5mmol)及びイサチン(2a)(0.1mmol)を室温(24℃)で加えた。この混合物(初期には懸濁液)を同じ温度で撹拌して、反応の進行をTLCによりモニターした。表に示される時点で、一部の混合物(溶液)をCDClで希釈して、H NMRにより分析することによって、drを求めた。残りの混合物(溶液)をシリカゲルの短いパッドに適用して、このパッドをヘキサン/EtOAc(2:1)で洗浄した(アミン及び酸を除去した)。溶出混合物を濃縮した(エノン(1a)は溶媒で除去した)。生じた混合物は、H NMRにより分析することによって、変換率を求め、HPLC(Daicel Chiralpak IB、ヘキサン/i−PrOH=90:10、0.6mL/分、λ=254nm)により(3aa)の主ジアステレオマーのeeを求めた。


[a]反応は、示される場合を除いて、エノン(1a)(0.5mmol)及びイサチン(2a)(0.1mmol)をトルエン(0.2mL)中のアミン(0.02mmol)及び酸(0.04mmol)の存在下で24℃で実施した。[b](3aa)対(2a)の比に基づいてH NMRにより求めた。[c]H NMRにより求めた。[d](3aa)の主ジアステレオマー;HPLCにより求めた。[e]モレキュラーシーブ(4Å)を加えた。[f]酸(I)(0.06mmol)を使用した。[g]チオ尿素(O)(0.02mmol)を使用した。[h]チオ尿素(O)(0.06mmol)を使用した。[i]アミン(A)(0.01mmol)、酸(J)(0.02mmol)、及びチオ尿素(O)(0.01mmol)を使用した。

Claims (17)

  1. 式(I):

    [式中、
    は、水素、ハロゲン;
    低級アルキル、低級シクロアルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルコキシ(ここで、これらの置換基は、ハロゲンで場合により置換されている);
    シアノ、ニトロ;ヒドロキシル;アミノ;
    アリール、ヘテロアリール(ここで、これらの置換基は、ハロゲン;低級アルキル、低級アルコキシ(ここで、これらの置換基は、ハロゲンで場合により置換されている);又はシアノで場合により置換されている);
    −C(=O)OR、−C(=O)NR、−OC(=O)R、−OC(=O)OR、−OC(=O)NR、−NHC(=O)NR、−N{C(=O)R}{C(=O)R}であり;
    及びRは、それぞれ独立に、水素;低級アルキル、低級シクロアルキル、低級アルケニル、低級アルキニル(ここで、これらの置換基は、ハロゲンで場合により置換されている)であるか;
    及びRは、一緒に−(CH−を形成するか、又は
    及びRは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロアリールを形成し;
    は、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシル;低級アルキル、低級アルコキシ(ここで、これらの置換基は、ハロゲンで場合により置換されている)であり;
    は、水素;低級アルキル、低級シクロアルキル(ここで、これらの置換基は、ハロゲン又はオキソで場合により置換されている);
    低級アルキル−スルホニル、アリール−スルホニル;
    アリール、ヘテロアリール(ここで、これらの置換基は、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、又はヒドロキシルで場合により置換されている)であり;
    及びRは、それぞれ独立に、水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルコキシ、ヒドロキシル、又はアミノ、−N a’ b’ あり
    a’ 及びR b’ は、それぞれ独立に、水素;低級アルキル、低級シクロアルキル、低級アルケニル、低級アルキニル(ここで、これらの置換基は、ハロゲンで場合により置換されている)であるか;
    a’ 及び b’ は、一緒に−(CH−を形成するか、又は
    a’ 及び b’ は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロアリールを形成し;或いは
    及びRは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボニル(C=O)、オキシム(C=NOR)、ヒドラゾン(C=N−NR)、アセタール(C(OR)OR)を形成し;
    及びRは、それぞれ独立に、水素、低級アルキル、低級アルケニル、又は低級アルキニルであり;
    nは、0〜12であり、
    mは、0〜4であり、
    lは、2〜8である]で示される化合物、又はそのラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、それらの混合物、あるいは薬学的に許容しうるそれらの塩、
    但し、以下の化合物:
    (2’R,4’R,6’S)−1,4’−ジメチル−6’−(フェノキシメチル)−3’,4’,5’,6’−テトラヒドロスピロ[インドリン−3,2’−ピラン]−2−オン、
    (2’R,4’S,6’S)−1,4’−ジメチル−6’−(フェノキシメチル)−3’,4’,5’,6’−テトラヒドロスピロ[インドリン−3,2’−ピラン]−2−オン、
    (2’R,6’S)−1−メチル−6’−フェニル−5’,6’−ジヒドロスピロ[インドリン−3,2’−ピラン]−2,4’(3’H)−ジオン、及び
    6’−ヒドロキシ−3’,4’,5’,6’−テトラヒドロスピロ[インドリン−3,2’−ピラン]−2−オンを除き、そして
    但し、前記式(I)で示される化合物であって、式中、
    が水素であり;
    nが0であり;そして
    及びRが、水素である化合物を除く。
  2. 請求項1に記載の式(I)で示される化合物であって、
    が、水素、ハロゲン;
    低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルコキシ(ここで、これらの置換基は、ハロゲンで場合により置換されている);
    シアノ、ニトロ;ヒドロキシル;アミノ;
    アリール(ハロゲン;低級アルキル、低級アルコキシ(ここで、これらの置換基は、ハロゲンで場合により置換されている);又はシアノで場合により置換されている);
    −C(=O)OR、−C(=O)NR、−N{C(=O)R}{C(=O)R}であり;
    及びRが、それぞれ独立に、水素;低級アルキル、低級シクロアルキル、低級アルケニル、低級アルキニル(ここで、これらの置換基は、ハロゲンで場合により置換されている)であるか;
    及びRが、これらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロアリールを形成し;
    が、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシル;低級アルキル、低級アルコキシ(ここで、これらの置換基は、ハロゲンで場合により置換されている)であり;
    が、水素;低級アルキル、低級シクロアルキル(ハロゲン又はオキソで場合により置換されている);低級アルキル−スルホニル、又はアリール−スルホニルであり;
    及びRが、それぞれ独立に、水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルコキシ、ヒドロキシル、アミノであるか;
    及びRが、これらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボニル(C=O)、オキシム(C=NOR)、ヒドラゾン(C=N−NR)を形成し;
    及びRが、それぞれ独立に、水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニルであり;
    nが、0〜8であり、
    mが、0〜4であり、
    lが、2〜4である、化合物、又はそのラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、それらの混合物、あるいは薬学的に許容しうるそれらの塩。
  3. 請求項1に記載の式(I)で示される化合物であって、
    が、水素、ハロゲン;
    低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルコキシ(ここで、これらの置換基は、ハロゲンで場合により置換されている);
    ヒドロキシル、アミノ;
    アリール(ハロゲン;低級アルキル、低級アルコキシ(ここで、これらの置換基は、ハロゲンで場合により置換されている);又はシアノで場合により置換されている);
    −C(=O)OR、−C(=O)NR、−N{C(=O)R}{C(=O)R}であり;
    及びRが、それぞれ独立に、水素;低級アルキル、低級シクロアルキル、低級アルケニル、低級アルキニル(ここで、これらの置換基は、ハロゲンで場合により置換されている)であるか;
    及びRが、これらが結合している窒素原子と一緒になって、フタルイミドを形成し;
    が、それぞれ独立に、水素、ハロゲン;低級アルキル、低級アルコキシ(ここで、これらの置換基は、ハロゲンで場合により置換されている)であり;
    が、水素;低級アルキル、低級シクロアルキル(ハロゲン又はオキソで場合により置換されている);低級アルキル−スルホニル、又はアリール−スルホニルであり;
    及びRが、それぞれ独立に、水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、ヒドロキシル、アミノであるか;
    及びRが、これらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボニル(C=O)、ヒドラゾン(C=N−NR)を形成し;
    及びRが、水素又はベンジルであり;
    nが、0〜6であり、
    mが、0〜2である、化合物、又はそのラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、それらの混合物、あるいは薬学的に許容しうるそれらの塩。
  4. 請求項1に記載の式(I)で示される化合物であって、
    (2’S,6’R)−6’−プロピル−5’,6’−ジヒドロスピロ[インドリン−3,2’−ピラン]−2,4’(3’H)−ジオン、
    (2’S,6’S)−6’−プロピル−5’,6’−ジヒドロスピロ[インドリン−3,2’−ピラン]−2,4’(3’H)−ジオン、
    (2’R,6’S)−6’−プロピル−5’,6’−ジヒドロスピロ[インドリン−3,2’−ピラン]−2,4’(3’H)−ジオン、
    (2’R,6’R)−6’−プロピル−5’,6’−ジヒドロスピロ[インドリン−3,2’−ピラン]−2,4’(3’H)−ジオン、
    (2’S,6’R)−4−クロロ−6’−プロピル−5’,6’−ジヒドロスピロ[インドリン−3,2’−ピラン]−2,4’(3’H)−ジオン、
    (2’S,6’S)−4−クロロ−6’−プロピル−5’,6’−ジヒドロスピロ[インドリン−3,2’−ピラン]−2,4’(3’H)−ジオン、
    (2’R,6’S)−4−クロロ−6’−プロピル−5’,6’−ジヒドロスピロ[インドリン−3,2’−ピラン]−2,4’(3’H)−ジオン、
    (2’R,6’R)−4−クロロ−6’−プロピル−5’,6’−ジヒドロスピロ[インドリン−3,2’−ピラン]−2,4’(3’H)−ジオン、
    (2’S,6’R)−4−ブロモ−6’−プロピル−5’,6’−ジヒドロスピロ[インドリン−3,2’−ピラン]−2,4’(3’H)−ジオン、
    (2’S,6’S)−4−ブロモ−6’−プロピル−5’,6’−ジヒドロスピロ[インドリン−3,2’−ピラン]−2,4’(3’H)−ジオン、
    (2’R,6’S)−4−ブロモ−6’−プロピル−5’,6’−ジヒドロスピロ[インドリン−3,2’−ピラン]−2,4’(3’H)−ジオン、
    (2’R,6’R)−4−ブロモ−6’−プロピル−5’,6’−ジヒドロスピロ[インドリン−3,2’−ピラン]−2,4’(3’H)−ジオン、
    (2’S,6’R)−5−メチル−6’−プロピル−5’,6’−ジヒドロスピロ[インドリン−3,2’−ピラン]−2,4’(3’H)−ジオン、
    (2’S,6’S)−5−メチル−6’−プロピル−5’,6’−ジヒドロスピロ[インドリン−3,2’−ピラン]−2,4’(3’H)−ジオン、
    (2’R,6’S)−5−メチル−6’−プロピル−5’,6’−ジヒドロスピロ[インドリン−3,2’−ピラン]−2,4’(3’H)−ジオン、
    (2’R,6’R)−5−メチル−6’−プロピル−5’,6’−ジヒドロスピロ[インドリン−3,2’−ピラン]−2,4’(3’H)−ジオン、
    (2’S,6’R)−5−ブロモ−6’−プロピル−5’,6’−ジヒドロスピロ[インドリン−3,2’−ピラン]−2,4’(3’H)−ジオン、
    (2’S,6’S)−5−ブロモ−6’−プロピル−5’,6’−ジヒドロスピロ[インドリン−3,2’−ピラン]−2,4’(3’H)−ジオン、
    (2’R,6’S)−5−ブロモ−6’−プロピル−5’,6’−ジヒドロスピロ[インドリン−3,2’−ピラン]−2,4’(3’H)−ジオン、
    (2’R,6’R)−5−ブロモ−6’−プロピル−5’,6’−ジヒドロスピロ[インドリン−3,2’−ピラン]−2,4’(3’H)−ジオン、
    (2’S,6’R)−6−クロロ−6’−プロピル−5’,6’−ジヒドロスピロ[インドリン−3,2’−ピラン]−2,4’(3’H)−ジオン、
    (2’S,6’S)−6−クロロ−6’−プロピル−5’,6’−ジヒドロスピロ[インドリン−3,2’−ピラン]−2,4’(3’H)−ジオン、
    (2’R,6’S)−6−クロロ−6’−プロピル−5’,6’−ジヒドロスピロ[インドリン−3,2’−ピラン]−2,4’(3’H)−ジオン、
    (2’R,6’R)−6−クロロ−6’−プロピル−5’,6’−ジヒドロスピロ[インドリン−3,2’−ピラン]−2,4’(3’H)−ジオン、
    (2’S,6’R)−6’−ヘキシル−5’,6’−ジヒドロスピロ[インドリン−3,2’−ピラン]−2,4’(3’H)−ジオン、
    (2’S,6’S)−6’−ヘキシル−5’,6’−ジヒドロスピロ[インドリン−3,2’−ピラン]−2,4’(3’H)−ジオン、
    (2’R,6’S)−6’−ヘキシル−5’,6’−ジヒドロスピロ[インドリン−3,2’−ピラン]−2,4’(3’H)−ジオン、
    (2’R,6’R)−6’−ヘキシル−5’,6’−ジヒドロスピロ[インドリン−3,2’−ピラン]−2,4’(3’H)−ジオン、
    (2’S,6’S)−6’−イソプロピル−5’,6’−ジヒドロスピロ[インドリン−3,2’−ピラン]−2,4’(3’H)−ジオン、
    (2’S,6’R)−6’−イソプロピル−5’,6’−ジヒドロスピロ[インドリン−3,2’−ピラン]−2,4’(3’H)−ジオン、
    (2’R,6’R)−6’−イソプロピル−5’,6’−ジヒドロスピロ[インドリン−3,2’−ピラン]−2,4’(3’H)−ジオン、
    (2’R,6’S)−6’−イソプロピル−5’,6’−ジヒドロスピロ[インドリン−3,2’−ピラン]−2,4’(3’H)−ジオン、
    (2’S,6’R)−6’−フェネチル−5’,6’−ジヒドロスピロ[インドリン−3,2’−ピラン]−2,4’(3’H)−ジオン、
    (2’S,6’S)−6’−フェネチル−5’,6’−ジヒドロスピロ[インドリン−3,2’−ピラン]−2,4’(3’H)−ジオン、
    (2’R,6’S)−6’−フェネチル−5’,6’−ジヒドロスピロ[インドリン−3,2’−ピラン]−2,4’(3’H)−ジオン、
    (2’R,6’R)−6’−フェネチル−5’,6’−ジヒドロスピロ[インドリン−3,2’−ピラン]−2,4’(3’H)−ジオン、
    (2’S,6’R)−6’−(ブタ−3−イン−1−イル)−5’,6’−ジヒドロスピロ[インドリン−3,2’−ピラン]−2,4’(3’H)−ジオン、
    (2’S,6’S)−6’−(ブタ−3−イン−1−イル)−5’,6’−ジヒドロスピロ[インドリン−3,2’−ピラン]−2,4’(3’H)−ジオン、
    (2’R,6’S)−6’−(ブタ−3−イン−1−イル)−5’,6’−ジヒドロスピロ[インドリン−3,2’−ピラン]−2,4’(3’H)−ジオン、
    (2’R,6’R)−6’−(ブタ−3−イン−1−イル)−5’,6’−ジヒドロスピロ[インドリン−3,2’−ピラン]−2,4’(3’H)−ジオン、
    (2’S,6’R)−6’−(ブタ−3−エン−1−イル)−5’,6’−ジヒドロスピロ[インドリン−3,2’−ピラン]−2,4’(3’H)−ジオン、
    (2’S,6’S)−6’−(ブタ−3−エン−1−イル)−5’,6’−ジヒドロスピロ[インドリン−3,2’−ピラン]−2,4’(3’H)−ジオン、
    (2’R,6’S)−6’−(ブタ−3−エン−1−イル)−5’,6’−ジヒドロスピロ[インドリン−3,2’−ピラン]−2,4’(3’H)−ジオン、
    (2’R,6’R)−6’−(ブタ−3−エン−1−イル)−5’,6’−ジヒドロスピロ[インドリン−3,2’−ピラン]−2,4’(3’H)−ジオン、
    (2’S,6’R)−6’−(2−(1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)エチル)−5’,6’−ジヒドロスピロ[インドリン−3,2’−ピラン]−2,4’(3’H)−ジオン、
    (2’S,6’S)−6’−(2−(1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)エチル)−5’,6’−ジヒドロスピロ[インドリン−3,2’−ピラン]−2,4’(3’H)−ジオン、
    (2’R,6’S)−6’−(2−(1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)エチル)−5’,6’−ジヒドロスピロ[インドリン−3,2’−ピラン]−2,4’(3’H)−ジオン、
    (2’R,6’R)−6’−(2−(1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)エチル)−5’,6’−ジヒドロスピロ[インドリン−3,2’−ピラン]−2,4’(3’H)−ジオン、
    (2’S,6’R)−6’−(3−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)プロピル)−5’,6’−ジヒドロスピロ[インドリン−3,2’−ピラン]−2,4’(3’H)−ジオン、
    (2’S,6’S)−6’−(3−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)プロピル)−5’,6’−ジヒドロスピロ[インドリン−3,2’−ピラン]−2,4’(3’H)−ジオン、
    (2’R,6’S)−6’−(3−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)プロピル)−5’,6’−ジヒドロスピロ[インドリン−3,2’−ピラン]−2,4’(3’H)−ジオン、
    (2’R,6’R)−6’−(3−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)プロピル)−5’,6’−ジヒドロスピロ[インドリン−3,2’−ピラン]−2,4’(3’H)−ジオン、
    (2’S,6’R)−6’−(3−クロロプロピル)−5’,6’−ジヒドロスピロ[インドリン−3,2’−ピラン]−2,4’(3’H)−ジオン、
    (2’S,6’S)−6’−(3−クロロプロピル)−5’,6’−ジヒドロスピロ[インドリン−3,2’−ピラン]−2,4’(3’H)−ジオン、
    (2’R,6’S)−6’−(3−クロロプロピル)−5’,6’−ジヒドロスピロ[インドリン−3,2’−ピラン]−2,4’(3’H)−ジオン、
    (2’R,6’R)−6’−(3−クロロプロピル)−5’,6’−ジヒドロスピロ[インドリン−3,2’−ピラン]−2,4’(3’H)−ジオン、
    (2’R,6’R)−6’−フェニル−5’,6’−ジヒドロスピロ[インドリン−3,2’−ピラン]−2,4’(3’H)−ジオン、
    (2’R,6’S)−6’−フェニル−5’,6’−ジヒドロスピロ[インドリン−3,2’−ピラン]−2,4’(3’H)−ジオン、
    (2’S,6’S)−6’−フェニル−5’,6’−ジヒドロスピロ[インドリン−3,2’−ピラン]−2,4’(3’H)−ジオン、
    (2’S,6’R)−6’−フェニル−5’,6’−ジヒドロスピロ[インドリン−3,2’−ピラン]−2,4’(3’H)−ジオン、
    (2’S,4’R,6’R)−4’−ヒドロキシ−6’−プロピル−3’,4’,5’,6’−テトラヒドロスピロ[インドリン−3,2’−ピラン]−2−オン、
    (2’S,4’R,6’S)−4’−ヒドロキシ−6’−プロピル−3’,4’,5’,6’−テトラヒドロスピロ[インドリン−3,2’−ピラン]−2−オン、
    (2’S,4’S,6’R)−4’−ヒドロキシ−6’−プロピル−3’,4’,5’,6’−テトラヒドロスピロ[インドリン−3,2’−ピラン]−2−オン、
    (2’R,4’R,6’R)−4’−ヒドロキシ−6’−プロピル−3’,4’,5’,6’−テトラヒドロスピロ[インドリン−3,2’−ピラン]−2−オン、
    (2’R,4’S,6’S)−4’−ヒドロキシ−6’−プロピル−3’,4’,5’,6’−テトラヒドロスピロ[インドリン−3,2’−ピラン]−2−オン、
    (2’R,4’S,6’R)−4’−ヒドロキシ−6’−プロピル−3’,4’,5’,6’−テトラヒドロスピロ[インドリン−3,2’−ピラン]−2−オン、
    (2’R,4’R,6’S)−4’−ヒドロキシ−6’−プロピル−3’,4’,5’,6’−テトラヒドロスピロ[インドリン−3,2’−ピラン]−2−オン、
    (2’S,4’S,6’S)−4’−ヒドロキシ−6’−プロピル−3’,4’,5’,6’−テトラヒドロスピロ[インドリン−3,2’−ピラン]−2−オン、
    (2’S,4’R,6’R)−4’−(ベンジルアミノ)−6’−プロピル−3’,4’,5’,6’−テトラヒドロスピロ[インドリン−3,2’−ピラン]−2−オン、
    (2’S,4’R,6’S)−4’−(ベンジルアミノ)−6’−プロピル−3’,4’,5’,6’−テトラヒドロスピロ[インドリン−3,2’−ピラン]−2−オン、
    (2’S,4’S,6’R)−4’−(ベンジルアミノ)−6’−プロピル−3’,4’,5’,6’−テトラヒドロスピロ[インドリン−3,2’−ピラン]−2−オン、
    (2’R,4’R,6’R)−4’−(ベンジルアミノ)−6’−プロピル−3’,4’,5’,6’−テトラヒドロスピロ[インドリン−3,2’−ピラン]−2−オン、
    (2’R,4’S,6’S)−4’−(ベンジルアミノ)−6’−プロピル−3’,4’,5’,6’−テトラヒドロスピロ[インドリン−3,2’−ピラン]−2−オン、
    (2’R,4’S,6’R)−4’−(ベンジルアミノ)−6’−プロピル−3’,4’,5’,6’−テトラヒドロスピロ[インドリン−3,2’−ピラン]−2−オン、
    (2’R,4’R,6’S)−4’−(ベンジルアミノ)−6’−プロピル−3’,4’,5’,6’−テトラヒドロスピロ[インドリン−3,2’−ピラン]−2−オン、
    (2’S,4’S,6’S)−4’−(ベンジルアミノ)−6’−プロピル−3’,4’,5’,6’−テトラヒドロスピロ[インドリン−3,2’−ピラン]−2−オン、
    (2’S,4’R,6’R)−4’−アリル−4’−ヒドロキシ−6’−プロピル−3’,4’,5’,6’−テトラヒドロスピロ[インドリン−3,2’−ピラン]−2−オン、
    (2’S,4’R,6’S)−4’−アリル−4’−ヒドロキシ−6’−プロピル−3’,4’,5’,6’−テトラヒドロスピロ[インドリン−3,2’−ピラン]−2−オン、
    (2’S,4’S,6’R)−4’−アリル−4’−ヒドロキシ−6’−プロピル−3’,4’,5’,6’−テトラヒドロスピロ[インドリン−3,2’−ピラン]−2−オン、
    (2’R,4’R,6’R)−4’−アリル−4’−ヒドロキシ−6’−プロピル−3’,4’,5’,6’−テトラヒドロスピロ[インドリン−3,2’−ピラン]−2−オン、
    (2’R,4’S,6’S)−4’−アリル−4’−ヒドロキシ−6’−プロピル−3’,4’,5’,6’−テトラヒドロスピロ[インドリン−3,2’−ピラン]−2−オン、
    (2’R,4’S,6’R)−4’−アリル−4’−ヒドロキシ−6’−プロピル−3’,4’,5’,6’−テトラヒドロスピロ[インドリン−3,2’−ピラン]−2−オン、
    (2’R,4’R,6’S)−4’−アリル−4’−ヒドロキシ−6’−プロピル−3’,4’,5’,6’−テトラヒドロスピロ[インドリン−3,2’−ピラン]−2−オン、
    (2’S,4’S,6’S)−4’−アリル−4’−ヒドロキシ−6’−プロピル−3’,4’,5’,6’−テトラヒドロスピロ[インドリン−3,2’−ピラン]−2−オン、
    4−メチル−N’−((2’S,6’R)−2−オキソ−6’−プロピル−5’,6’−ジヒドロスピロ[インドリン−3,2’−ピラン]−4’(3’H)−イリデン)ベンゼンスルホノヒドラジド、
    4−メチル−N’−((2’S,6’S)−2−オキソ−6’−プロピル−5’,6’−ジヒドロスピロ[インドリン−3,2’−ピラン]−4’(3’H)−イリデン)ベンゼンスルホノヒドラジド、
    4−メチル−N’−((2’R,6’S)−2−オキソ−6’−プロピル−5’,6’−ジヒドロスピロ[インドリン−3,2’−ピラン]−4’(3’H)−イリデン)ベンゼンスルホノヒドラジド、及び
    4−メチル−N’−((2’R,6’R)−2−オキソ−6’−プロピル−5’,6’−ジヒドロスピロ[インドリン−3,2’−ピラン]−4’(3’H)−イリデン)ベンゼンスルホノヒドラジドよりなる群から選択される化合物、又は薬学的に許容しうるそれらの塩。
  5. 式(II):

    [式中、R、R、R、n、mは、請求項1に記載のとおりである]で示される化合物又はその立体異性体の製造方法であって、
    式(III):

    [式中、R、nは、請求項1に記載のとおりである]で示される化合物を、式(IV):

    [式中、R、R、mは、請求項1に記載のとおりである]で示される化合物と、式(A)、(B)、(C)、(D)、(E)、(F)、(G)、(H)で示される下記化合物、及びその立体異性体よりなる群から選択される、少なくとも1種のアミンの存在下で、そして式(I)、(J)、(K)、(L)、(M)、(N)で示される下記化合物、及びその立体異性体よりなる群から選択される、少なくとも1種の酸の存在下で、そして添加剤(O)又はモレキュラーシーブ(4Å)を伴うか又は伴わずに反応させることを含む方法。
  6. アミンが、(A)又は(F)である、請求項5に記載の方法。
  7. 酸が、(I)又は(J)である、請求項5に記載の方法。
  8. 添加剤が、(O)である、請求項5に記載の方法。
  9. が、低級アルキルであり、アミンが、(A)であり、酸が、(J)であり、そして添加剤が、(O)である、請求項5に記載の方法。
  10. が、アリールであり、n=0であり、アミンが、(F)であり、そして酸が、(I)又は(J)である、請求項5に記載の方法。
  11. 式(I):

    [式中、R〜R、m、及びnは、請求項1に記載のとおりである]で示される化合物の製造方法であって、
    a)式(II):

    [式中、R、R、R、m及びnは、請求項1に記載のとおりである]で示される化合物のカルボニル部分の還元、
    b)上記の式(II)で示される化合物のカルボニル部分の還元的アミノ化、
    c)上記の式(II)で示される化合物のカルボニル部分への求核付加、
    d)上記の式(II)で示される化合物のカルボニル部分のオキシム化、
    e)上記の式(II)で示される化合物のカルボニル部分のヒドラジン化、又は
    f)上記の式(II)で示される化合物のカルボニル部分のアセタール化
    を含む方法。
  12. 式(I):

    [式中、R〜R、m及びnは、請求項1に記載のとおりである]で示される化合物の製造方法であって、
    a)式(I'):

    [式中、R、R、R、R、m及びnは、請求項1に記載のとおりである]で示される化合物のインドール窒素のアルキル化、
    b)上記の式(I')で示される化合物のインドール窒素のアミド化、
    c)上記の式(I')で示される化合物のインドール窒素のスルホンアミド化
    を含む方法。
  13. 請求項1に記載の式(I)で示される化合物、及び薬学的に許容しうる補助剤を含む、医薬組成物。
  14. 増殖性疾患の処置のための請求項13に記載の医薬組成物。
  15. 式(I):

    [式中、
    は、メトキシメチル、2−メトキシエトキシメチル、テトラヒドロピラニル、トリメチルシリル、tert−ブチルジメチルシリル、tert−ブチルジメチルフェニルシリル、及びベンジルからなる群より選択される保護基で場合により保護されているヒドロキシ、又はtert−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、フルオレニルメトキシカルボニル、及びベンジルからなる群より選択される保護基で場合により保護されているアミノであり;
    は、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシル;低級アルキル、低級アルコキシ(ここで、これらの置換基は、ハロゲンで場合により置換されている)であり;
    は、水素;低級アルキル、低級シクロアルキル(ここで、これらの置換基は、ハロゲン又はオキソで場合により置換されている);
    低級アルキル−スルホニル、アリール−スルホニル;
    tert−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、フルオレニルメトキシカルボニル、及びベンジルからなる群より選択されるN保護基;
    アリール、ヘテロアリール(ここで、これらの置換基は、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、又はヒドロキシルで場合により置換されている)であり;
    及びRは、それぞれ独立に、水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルコキシメトキシメチル、2−メトキシエトキシメチル、テトラヒドロピラニル、トリメチルシリル、tert−ブチルジメチルシリル、tert−ブチルジメチルフェニルシリル、及びベンジルからなる群より選択される保護基で場合により保護されているヒドロキシ又はtert−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、フルオレニルメトキシカルボニル、及びベンジルからなる群より選択される保護基で場合により保護されているアミノ−N a’ b’ あり
    a’ 及びR b’ は、それぞれ独立に、水素;低級アルキル、低級シクロアルキル、低級アルケニル、低級アルキニル(ここで、これらの置換基は、ハロゲンで場合により置換されている)であるか;
    a’ 及び b’ は、一緒に−(CH−を形成するか、又は
    a’ 及び b’ は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロアリールを形成し;或いは
    及びRは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボニル(C=O)、オキシム(C=NOR)、ヒドラゾン(C=N−NR)、アセタール(C(OR)OR)を形成し;
    及びRは、それぞれ独立に、水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニルtert−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、フルオレニルメトキシカルボニル、及びベンジルからなる群より選択されるN保護基、又はメトキシメチル、2−メトキシエトキシメチル、テトラヒドロピラニル、トリメチルシリル、tert−ブチルジメチルシリル、tert−ブチルジメチルフェニルシリル、及びベンジルからなる群より選択されるO保護基であり;
    nは、0〜12であり、
    mは、0〜4であり、
    lは、2〜8である]で示される化合物、又はそのラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、それらの混合物、あるいは薬学的に許容しうるそれらの塩。
  16. 式(I):

    [式中、
    は、水素、ハロゲン;
    低級アルキル、低級シクロアルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルコキシ(ここで、これらの置換基は、ハロゲンで場合により置換されている);
    シアノ、ニトロ;メトキシメチル、2−メトキシエトキシメチル、テトラヒドロピラニル、トリメチルシリル、tert−ブチルジメチルシリル、tert−ブチルジメチルフェニルシリル、及びベンジルからなる群より選択される保護基で場合により保護されているヒドロキシ;tert−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、フルオレニルメトキシカルボニル、及びベンジルからなる群より選択される保護基で場合により保護されているアミノ;
    アリール、ヘテロアリール(ここで、これらの置換基は、ハロゲン;低級アルキル、低級アルコキシ(ここで、これらの置換基は、ハロゲンで場合により置換されている);又はシアノで場合により置換されている);
    −C(=O)OR、−C(=O)NR、−OC(=O)R、−OC(=O)OR、−OC(=O)NR、−NHC(=O)NR、−N{C(=O)R}{C(=O)R}であり;
    及びRは、それぞれ独立に、水素;低級アルキル、低級シクロアルキル、低級アルケニル、低級アルキニル(ここで、これらの置換基は、ハロゲンで場合により置換されている)であるか;
    及びRは、一緒に−(CH−を形成するか、又は
    及びRは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロアリールを形成し;
    は、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシル;低級アルキル、低級アルコキシ(ここで、これらの置換基は、ハロゲンで場合により置換されている)であり;
    は、tert−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、フルオレニルメトキシカルボニル、及びベンジルからなる群より選択されるN保護基であり;
    及びRは、それぞれ独立に、水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルコキシメトキシメチル、2−メトキシエトキシメチル、テトラヒドロピラニル、トリメチルシリル、tert−ブチルジメチルシリル、tert−ブチルジメチルフェニルシリル、及びベンジルからなる群より選択される保護基で場合により保護されているヒドロキシ又はtert−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、フルオレニルメトキシカルボニル、及びベンジルからなる群より選択される保護基で場合により保護されているアミノ−N a’ b’ であるか;
    a’ 及びR b’ は、それぞれ独立に、水素;低級アルキル、低級シクロアルキル、低級アルケニル、低級アルキニル(ここで、これらの置換基は、ハロゲンで場合により置換されている)であるか;
    a’ 及びR b’ は、一緒に−(CH −を形成するか、又は
    a’ 及びR b’ は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロアリールを形成し;或いは
    及びRは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボニル(C=O)、オキシム(C=NOR)、ヒドラゾン(C=N−NR)、アセタール(C(OR)OR)を形成し;
    及びRは、それぞれ独立に、水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニルtert−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、フルオレニルメトキシカルボニル、及びベンジルからなる群より選択されるN保護基、又はメトキシメチル、2−メトキシエトキシメチル、テトラヒドロピラニル、トリメチルシリル、tert−ブチルジメチルシリル、tert−ブチルジメチルフェニルシリル、及びベンジルからなる群より選択されるO保護基であり;
    nは、0〜12であり、
    mは、0〜4であり、
    lは、2〜8である]で示される化合物、又はそのラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、それらの混合物、あるいは薬学的に許容しうるそれらの塩。
  17. 式(I):

    [式中、
    は、水素、ハロゲン;
    低級アルキル、低級シクロアルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルコキシ(ここで、これらの置換基は、ハロゲンで場合により置換されている);
    シアノ、ニトロ;メトキシメチル、2−メトキシエトキシメチル、テトラヒドロピラニル、トリメチルシリル、tert−ブチルジメチルシリル、tert−ブチルジメチルフェニルシリル、及びベンジルからなる群より選択される保護基で場合により保護されているヒドロキシ;tert−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、フルオレニルメトキシカルボニル、及びベンジルからなる群より選択される保護基で場合により保護されているアミノ;
    アリール、ヘテロアリール(ここで、これらの置換基は、ハロゲン;低級アルキル、低級アルコキシ(ここで、これらの置換基は、ハロゲンで場合により置換されている);又はシアノで場合により置換されている);
    −C(=O)OR、−C(=O)NR、−OC(=O)R、−OC(=O)OR、−OC(=O)NR、−NHC(=O)NR、−N{C(=O)R}{C(=O)R}であり;
    及びRは、それぞれ独立に、水素;低級アルキル、低級シクロアルキル、低級アルケニル、低級アルキニル(ここで、これらの置換基は、ハロゲンで場合により置換されている)であるか;
    及びRは、一緒に−(CH−を形成するか、又は
    及びRは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロアリールを形成し;
    は、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシル;低級アルキル、低級アルコキシ(ここで、これらの置換基は、ハロゲンで場合により置換されている)であり;
    は、水素;低級アルキル、低級シクロアルキル(ここで、これらの置換基は、ハロゲン又はオキソで場合により置換されている);
    低級アルキル−スルホニル、アリール−スルホニル;
    tert−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、フルオレニルメトキシカルボニル、及びベンジルからなる群より選択されるN保護基;
    アリール、ヘテロアリール(ここで、これらの置換基は、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、又はヒドロキシルで場合により置換されている)であり;
    及びRは、それぞれ独立に、水素;メトキシメチル、2−メトキシエトキシメチル、テトラヒドロピラニル、トリメチルシリル、tert−ブチルジメチルシリル、tert−ブチルジメチルフェニルシリル、及びベンジルからなる群より選択される保護基で場合により保護されているヒドロキシ又はtert−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、フルオレニルメトキシカルボニル、及びベンジルからなる群より選択される保護基で場合により保護されているアミノであるか(但し、R 及びR は、同時に水素ではない)
    及びRは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、オキシム(C=NOR)、ヒドラゾン(C=N−NR)、アセタール(C(OR)OR)を形成し;
    及びRは、それぞれ独立に、tert−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、フルオレニルメトキシカルボニル、及びベンジルからなる群より選択されるN保護基、又はメトキシメチル、2−メトキシエトキシメチル、テトラヒドロピラニル、トリメチルシリル、tert−ブチルジメチルシリル、tert−ブチルジメチルフェニルシリル、及びベンジルからなる群より選択されるO保護基であり;
    nは、0〜12であり、
    mは、0〜4であり、
    lは、2〜8である]で示される化合物、又はそのラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、それらの混合物、あるいは薬学的に許容しうるそれらの塩。
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