JP6237862B1 - ヘキサフルオロイソプロパノール及び、フルオロメチル ヘキサフルオロイソプロピルエーテル（セボフルラン）の製造方法 - Google Patents

ヘキサフルオロイソプロパノール及び、フルオロメチル ヘキサフルオロイソプロピルエーテル（セボフルラン）の製造方法 Download PDF

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Abstract

【課題】ヘキサフルオロアセトンを原料とし、短い反応時間で高い変換率でヘキサフルオロイソプロパノールを製造できる方法、及び、それを用いたフルオロメチルヘキサフルオロイソプロピルエーテル（セボフルラン）の製造方法を提供する。【解決手段】ヘキサフルオロイソプロパノールの製造方法であって、ヘキサフルオロアセトンと少なくとも１，１，１−トリフルオロ−２，２−ジクロロエタンを含む混合物から１，１，１−トリフルオロ−２，２−ジクロロエタンの含有量を、精製することにより１２０ｐｐｍ以下となるように低減させる工程と、触媒の存在下、ヘキサフルオロアセトンと少なくとも１，１，１−トリフルオロ−２，２−ジクロロエタンを含む混合物に水素（Ｈ2）を接触させて水素化することによりヘキサフルオロイソプロパノールを合成する工程と、を含む、製造方法。【選択図】なし

Description

本発明は、ヘキサフルオロイソプロパノール及び吸入麻酔剤「セボフルラン」として知られる、フルオロメチル ヘキサフルオロイソプロピルエーテルの製造方法に関する。
ヘキサフルオロイソプロパノール（以下、明細書において、ヘキサフルオロイソプロパノールを「ＨＦＩＰ」と表すことがある。）は、ポリマーに対して特異な溶解性を示す溶媒として、また、吸入麻酔剤「セボフルラン」の製造の為の中間体として大量に生産されている。ＨＦＩＰは、通常ヘキサフルオロアセトン（以下、明細書において、「ＨＦＡ」と表すことがある。）の水素化反応により製造されるが、原料であるＨＦＡの形態、反応形態、還元剤、触媒の種類などの組み合わせにより各種の方法が提案されている。
気相法では、ＨＦＡに対し、アルミナに担持したパラジウム触媒（Ｐｄ／Ａｌ2Ｏ3）（特許文献１）存在下、そして、活性炭に担持したパラジウム触媒（Ｐｄ／Ｃ）（特許文献２）の存在下、それぞれ水素（Ｈ2）により水素化する方法が、そして、ＨＦＡの水和物に対し、ニッケル触媒またはアルミナに担持したパラジウム触媒の存在下、水素化する方法（特許文献３）が知られている。
液相での水素ガスによるＨＦＩＰの製造方法については、ＨＦＡの水和物を用いる方法とＨＦＡの無水物を用いる方法が知られている。無水物を用いるものとしては酸化白金を触媒として圧力２０．０〜９０．０ＭＰａ（２００〜９００気圧）、１１０℃〜１５０℃で６時間にわたり反応させる方法（特許文献４）などが報告されている。
また、ＨＦＡの水和物を液相で水素化する方法には、パラジウム／炭素を触媒として圧力０．３５〜０．７ＭＰａ（３．５〜７ｋｇ／ｃｍ2）、７０℃〜７５℃で３．５時間にわたり反応させる方法（特許文献５）、パラジウム／Ａｌ2Ｏ3を触媒として圧力０．５ＭＰａ（５ｋｇ／ｃｍ2）、１００℃で６時間にわたり反応させる方法（特許文献６）などがある。
また、水素（Ｈ2）以外の還元剤を用いる方法として、ＨＦＡの無水物をメタノール溶媒中で水素化ホウ素ナトリウムを還元剤とする方法、同様にジエチルエーテル、メタノール、イソプロパノール、テトラヒドロフランなどの酸素含有溶媒中で水素化リチウムアルミニウム、水素化カルシウム、水素化ナトリウムなどを還元剤とする方法が報告されている（特許文献４）。
なお、特許文献７によれば、ＨＦＡの水和物をパラジウム触媒の存在下、水素と接触させて水素化分解を行なうと、目的物ＨＦＩＰの他に、水素化が過剰に進行した１，１，１−トリフルオロアセトン（ＴＦＡ）が生成し、当該ＴＦＡは、目的物ＨＦＩＰと沸点が近いため、蒸留による分離が困難とされている。しかし、水素化触媒として「パラジウムとルテニウムの併用触媒」を用いることによって、目的物ＨＦＩＰが十分な選択率で生成する一方、たとえＴＦＡが少量生成しても、この化合物は速やかに１，１，１−トリフルオロイソプロパノール（分離の容易な化合物。以下ＴＦＩＰと略記することがある。）に変換されるので、反応終了後、純度の高いヘキサフルオロイソプロパノールを、格段に得やすくなったと、当該特許文献７には報じられている（以下、参照）。
Figure 0006237862
一方、特許文献８には、ＨＦＡを触媒の存在下、水素と接触させ、得られた粗ＨＦＩＰを、有機アミン化合物で処理すると、分離の難しいＴＦＡを、「アミン化合物との会合体」の形で系外に除去でき、次いで蒸留することで、ＴＦＡを実質的に含有しないＨＦＩＰが得られることが報告されている。
さらに、フッ化水素溶媒中、パラジウムやルテニウムなどの金属触媒またはそれを担持した触媒の存在下、−２０〜６０℃でＨＦＡに水素ガスを接触させて水素化することで、過剰に水素化された１，１，１−トリフルオロアセトンを実質的に含まないＨＦＩＰが得られることも報告されている（特許文献９）。
ＨＦＩＰ製造用の原料である、ヘキサフルオロアセトン（ＨＦＡ）の製造に関しては、ヘキサフルオロプロペンをエポキシ化し（特許文献１０）、それに続いて該エポキシ化合物を触媒の存在下、異性化してＨＦＡに誘導する（特許文献１１）方法が知られている。また、アセトンを塩素化してヘキサクロロアセトンとし（特許文献１２）、続いて該ヘキサクロロアセトンに対し、クロム／活性炭担持触媒等の存在下、フッ化水素で置換フッ素化する（特許文献１３）方法も、知られている。
前述の通り、ＨＦＩＰは、吸入麻酔薬セボフルラン（化学名：フルオロメチル−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロイソプロピルエーテル）を製造するための原料としてきわめて重要である。すなわち特許文献１４に開示される通り、パラホルムアルデヒドに対し、濃硫酸、フッ化水素を添加し、得られた混合物を所定の温度に加熱した上で、ＨＦＩＰを滴下することによって、吸入麻酔薬セボフルランが製造できる。
米国特許第３４６８９６４号明細書 米国特許第３７０２８７２号明細書 特開昭５７−８１４２４号公報 米国特許第３４１８３３７号明細書 特開昭５９−２０４１４２号公報 特開平１−３０１６３１号公報 特開平６−１８４０２５号公報 特開平６−１８４０２６号公報 特開２００９−０５１７９８号公報 米国特許第３３２１５１５号明細書 米国特許第３２１３１３４号明細書 特開昭５６−１３９４３６号公報 特公昭３９−１３０６０号公報 米国特許４２５０３３４号公報
特許文献１〜３，５〜９に開示された方法によれば、重要な有機中間体化合物であるＨＦＩＰを、ＨＦＡを原料として、触媒反応によって量産できる。この水素化反応で必要となる金属触媒は、パラジウム、白金等の貴金属を有効成分とするが、触媒活性は高く、原料のＨＦＡに比べごく少量であっても、ＨＦＡを高い変換率（conversion）でＨＦＩＰに誘導できる（つまり触媒のturnoverが高い）のが、大きな特長である。
ところが、この触媒水素化反応によるＨＦＩＰの製造方法には、「反応が進むにつれて次第に反応速度が低下する」という、看過できない問題が存在していた。すなわち、ヘキサフルオロアセトンの水素化反応を開始し、概ね３時間は反応が速いものの、その後は徐々に遅くなる。反応が停止することはなく、また製品の品質に影響を及ぼすことはないものの、反応中盤以降、開始時に比べると不相応に反応が遅くなる。ここで、ヘキサフルオロアセトン（ＨＦＡ）は高価な試薬である。この為、当該水素化反応はヘキサフルオロアセトンの変換率が８０％から１００％（好ましくは９０％〜１００％、特に好ましくは９８％〜１００％）に達するまで反応を行うことが望まれる。前記の通り、終盤付近の反応が非常に遅くなるために、こうした高い反応変換率を達成させる為には、比較的長い反応時間が必要となり（後述の比較例参照）、改善が求められていた（なお、本明細書において、「水素化反応の中盤〜終盤」とは、必ずしも限定はされないが、反応開始からＨＦＡの変換率が概ね７０％以降の状態のことを言う）。
また、後に“第４工程”の項で説明する通り、「ＨＦＡの水素化反応」においては、反応が進むにつれて、塩化水素、フッ化水素等の酸成分が生成し、反応系内のｐＨは次第に下がってくる。ここで、反応系内にあらかじめ少量の「受酸剤（塩基性物質）」を加えておくと、水素化反応時に副生してくる酸性物質を直ちに中和でき、その結果、反応速度は有意に増大することが分かっている（例えば特許文献７を参照。事実、後述の実施例に示す通り、受酸剤を添加して水素化反応を行うと、受酸剤を添加しない場合に比べて、有意に短い時間で反応は完結する）。しかしながら、「受酸剤を添加した場合」であっても、「反応が進むにつれて反応速度が低下する」という現象は避けられず、たとえ受酸剤を増量しても、この現象は十分には改善されなかった（後述の実施例・比較例を参照）。
本発明では、ヘキサフルオロアセトンを原料とし、ヘキサフルオロイソプロパノールを製造する方法において、水素化反応の中盤から終盤における反応速度の低下を抑制できる新規の方法を提供することを課題とする。
このような課題に鑑み、本発明者らは鋭意検討を行った。その結果、ヘキサフルオロアセトンに含まれる不純物のうち、１，１，１−トリフルオロ−２，２−ジクロロエタン（ＣＦ3ＣＨＣｌ2；以下、本明細書中で「ＨＣＦＣ−１２３」と表すことがある）の、水素化反応開始時点での含有量が、水素化の「中盤以降の反応速度」と、密接に相関しているという事実を見出した。
すなわち発明者らは、ＨＣＦＣ−１２３の濃度を１２０ｐｐｍ以下に減らしたヘキサフルオロアセトンを用いて水素化反応を開始すると、前述の「反応が進むにつれて反応速度が低下する現象」を有意に抑制できるという、驚くべき知見を得た。その結果として、水素化触媒の量や、受酸剤の量が同じであっても、水素化反応を、より短い時間で、望まれる反応変換率にまで到達させることが可能となった。
このＨＣＦＣ−１２３は、ヘキサクロロアセトンにフッ化水素と反応させてＨＦＡを製造する際に、副生成物として、１２０ｐｐｍを超える量、認められる化合物である（ヘキサクロロアセトンのフッ素化反応によってＨＦＡを合成した直後は、反応混合物中に数千ppm、含まれ、後に示すように単蒸留を行っても1000ppm〜2000ppm程度含まれる）。出発原料であるアセトンにはこのような「炭素数が２個」である化合物は通常含まれないので、塩素化やフッ素化の過酷な条件下では、炭素間の結合が切断され、「炭素数２の化合物」が一部生成したものと、考えられる。（なお、別法でＨＦＡを合成する場合であっても、そこには必ず塩素化工程とフッ素化工程が介在することになるから、ＨＣＦＣ−１２３が副生することは、想定される）。
ＨＣＦＣ−１２３は、沸点が２８℃であり、ＨＦＡやＨＦＡ・３水和物とは沸点を異にする。しかしながら、ＨＦＡ・３水和物を単蒸留に付す程度では、ＨＣＦＣ−１２３はＨＦＡ・３水和物から完全には分離できない（後述の参考例を参照）。なおかつ、ＨＣＦＣ−１２３それ自体は、ＨＦＡやＨＦＩＰと反応するような活性官能基を有しないし、水素化反応が終わってＨＦＩＰを得た後に、該ＨＦＩＰから、蒸留によって十分に分離除去できる。こうしたことから、敢えてＨＦＡあるいはＨＦＡ・３水和物の状態で、ＨＣＦＣ−１２３を高度に分離除去しようという考え方は、これまでになかった。
ＨＣＦＣ−１２３が１２０ｐｐｍを超えて存在することによって、何故反応時間の長期化が起こるのか、その原因、理由は定かではない。後述の実施例１に明らかなように、「ＨＣＦＣ−１２３」のピークは、水素化反応を開始すると、比較的早い段階で消失する一方、「反応速度の低下現象」は、それよりもかなり遅れて発生するという傾向が認められる。こうしたことから、「ＨＣＦＣ−１２３」それ自体が、水素化反応を直接阻害しているわけではないという可能性も十分考えられる。
これに関連して、ＨＦＡ中に、ＨＣＦＣ−１２３が含まれる場合、ＨＣＦＣ−１２３が水素化を受ければ、１，１，１−トリフルオロ−２−クロロエタン（ＣＦ3ＣＨ2Ｃｌ；以下、本明細書で「ＨＣＦＣ−１３３ａ」と表すことがある）が生じ、さらに水素化を受ければ、１，１，１−トリフルオロエタン（ＣＦ3ＣＨ3）が生じると考えられる。どちらの反応も塩化水素（ＨＣｌ）の副生を伴う。
Figure 0006237862
この反応で発生する塩化水素が、触媒毒となって金属触媒の活性を低下させ、それが「反応時間の長期化」を誘発しているという可能性もある。しかし、後述の実施例・比較例に示す通り、ＨＣＦＣ−１２３が１２０ｐｐｍを超えて存在する場合、受酸剤の量を増やして反応を開始すれば、反応速度は全般的には上がるものの、「反応中盤以降の反応速度の低下現象」は解消しない。こうしたことから、以上の説明では説明し切れない何らかの要因があるものと推測される。
また「中盤以降の反応速度の低下」が、「ＨＣＦＣ−１２３の含有量を制御すること」によって抑制できるという現象は、受酸剤の有無とは関係なく認められた（後述の実施例及び比較例参照）。
こうしたことから、本発明における「ＨＣＦＣ−１２３の低減」の効果（反応中盤以降の反応速度低下の抑制）は、「水素化反応における受酸剤の添加」の効果（反応速度の全般的な増大）と、別個独立のものであると考えている。
そして、本発明の水素化は、「受酸剤を添加」し、かつ、「ＨＣＦＣ−１２３の含有量を所定の量以下に低減する」、という２つの条件が両立する場合に、特に好ましく実施できることも、発明者らは見出した。
いずれにしても、「水素化反応を開始する時点におけるＨＣＦＣ−１２３の量」が重要な指標となり、これを１２０ｐｐｍ以下に制御することによって、水素化反応の中盤以降の反応速度の低下を抑えられる、ということは、意外かつ有用な知見である。当該知見によって、ＨＦＩＰがこれまでよりも一層、経済的に製造できるようになった。
本発明によってヘキサフルオロイソプロパノールをより短時間で合成できることとなった為、本発明で製造したヘキサフルオロイソプロパノールを用いてセボフルランの合成を行うことにより、総合的に見て従前よりも吸入麻酔薬セボフルランが、格段に有利に製造できることとなった。その点においても、本発明の優位性は非常に高いものと言える。
すなわち本発明は、以下の［発明１］−［発明１３］に記載する、ヘキサフルオロイソプロパノール及びセボフルランの製造方法を提供する。
［発明１］
ヘキサフルオロイソプロパノールの製造方法であって、
ヘキサフルオロアセトンと１２０ｐｐｍを超える１，１，１−トリフルオロ−２，２−ジクロロエタンを含む混合物から１，１，１−トリフルオロ−２，２−ジクロロエタンの含有量を、精製することにより１２０ｐｐｍ以下となるように低減させ、それによって「１，１，１−トリフルオロ−２，２−ジクロロエタンの含有量が１２０ｐｐｍ以下であるヘキサフルオロアセトン（以下、精製済みのヘキサフルオロアセトンと呼ぶ）」を得る工程（第３工程）と、
触媒の存在下、前記精製済みのヘキサフルオロアセトンに水素（Ｈ2）を接触させて水素化することにより、ヘキサフルオロイソプロパノールを合成する工程（第４工程）と、
を含む、前記製造方法。
［発明２］
第３工程において、精製を蒸留することにより行う、発明１に記載の製造方法。
［発明３］
第３工程において、精製を、前記「ヘキサフルオロアセトンと１２０ｐｐｍを超える１，１，１−トリフルオロ−２，２−ジクロロエタンを含む混合物」に水を接触させることにより該混合物中に含まれるヘキサフルオロアセトンをヘキサフルオロアセトン・３水和物に変換した後に、該混合物を蒸留することにより行う、発明１または２に記載の製造方法。
［発明４］
蒸留を、精留搭にヘキサフルオロアセトン・３水和物を供給し、理論段数を２以上、５０以下とし、かつ、還流比を０．５〜８．０とすることにより行う、発明３に記載の製造方法。
［発明５］
第３工程において、精製の実施中に、ガスクロマトグラフィーにより前記ヘキサフルオロアセトンの定量分析を行い、１，１，１−トリフルオロ−２，２−ジクロロエタンの含有量が１２０ｐｐｍ以下であることを確認する工程を更に含む、発明１乃至４の何れかに記載の製造方法。
［発明６］
第４工程において、触媒がパラジウム、白金、ルテニウム、ロジウムおよびニッケルからなる群より選ばれる少なくとも１種の金属からなる触媒またはその金属を担体に担持した触媒である、発明１乃至５の何れかに記載の製造方法。
［発明７］
第４工程において、触媒が、「パラジウム及びルテニウムを同一担体に担持させた触媒」及び「パラジウムを担体に担持させた触媒とルテニウムを担体に担持させた触媒を混合させた触媒」からなる群より選ばれる、少なくとも１種である、発明１乃至５の何れかに記載の製造方法。
［発明８］
第４工程において、水素化を行う際、受酸剤を反応系内に共存させる、発明１乃至７の何れかに記載の製造方法。
［発明９］
受酸剤として、「アルカリ金属の炭酸塩もしくは炭酸水素塩」と、「周期表１３族に属する金属の水酸化物」を共に用いる、発明８に記載の製造方法。
［発明１０］
アセトンを塩素（Ｃｌ2）により塩素化してヘキサクロロアセトンを含む混合物を得た（第１工程）後、
該混合物に対しフッ化水素を接触させて、フッ素化することにより、ヘキサフルオロアセトンと、１２０ｐｐｍを超える１，１，１−トリフルオロ−２，２−ジクロロエタンを含む混合物を製造（第２工程）し、
次いで、該混合物を第３工程の原料に用いる、発明１乃至９の何れかに記載の製造方法。
［発明１１］
ヘキサフルオロイソプロパノールから触媒を含まない液体成分を取り出し、さらに、その液体成分から蒸留によりヘキサフルオロイソプロパノールを分離回収する工程を更に含む、発明１乃至１０の何れかに記載の製造方法。
［発明１２］
発明１乃至１１の何れかに記載の方法によりヘキサフルオロイソプロパノールを製造し、次いで、当該ヘキサフルオロイソプロパノールと、ホルムアルデヒド及びフッ化水素とを、ルイス酸またはブレンステッド酸の存在下で反応させる（第５工程）ことを特徴とする、フルオロメチル ヘキサフルオロイソプロピルエーテル（セボフルラン）の製造方法。
［発明１３］
以下の工程を含む、フルオロメチル ヘキサフルオロイソプロピルエーテル（セボフルラン）の製造方法。
［第１工程］
アセトンを塩素（Ｃｌ2）によって塩素化してヘキサクロロアセトンを含む混合物を得る工程。
［第２工程］
第１工程により得られた該混合物に対し、フッ化水素にてフッ素化することにより、ヘキサフルオロアセトンと、１２０ｐｐｍを超える１，１，１−トリフルオロ−２，２−ジクロロエタンを含む混合物を製造する工程。
［第３ａ工程］
第２工程により得られた該混合物に水を接触させることにより、該混合物中に含まれるヘキサフルオロアセトンをヘキサフルオロアセトン・３水和物に変換し、続いて、精留搭に該混合物を供給し、理論段数を２以上、５０以下、かつ、還流比を０．５〜８．０として蒸留を実施し、ガスクロマトグラフィーにより該混合物に含まれる１，１，１−トリフルオロ−２，２−ジクロロエタンの含有量が１２０ｐｐｍ以下となることを確認するまで蒸留を続け、１，１，１−トリフルオロ−２，２−ジクロロエタンの含有量が１２０ｐｐｍ以下である「精製済みのヘキサフルオロアセトン・３水和物」を得る工程。
［第４ａ工程］
第３ａ工程により得られた、「精製済みのヘキサフルオロアセトン・３水和物」に対し、「パラジウム及びルテニウムを同一担体に担持させた触媒」及び「パラジウムを担体に担持させた触媒とルテニウムを担体に担持させた触媒を混合させた触媒」からなる群より選ばれる、少なくとも１種の触媒の存在下、
かつ、受酸剤の存在下、
水素（Ｈ2）を接触させて水素化することにより、
ヘキサフルオロイソプロパノールを製造する工程。
［第５工程］
第４ａ工程で得られた該ヘキサフルオロイソプロパノールと、ホルムアルデヒド及びフッ化水素とを、ルイス酸またはブレンステッド酸の存在下で反応させることで、フルオロメチル ヘキサフルオロイソプロピルエーテル（セボフルラン）を製造する工程。
本発明によれば、ヘキサフルオロアセトンを原料とし、ヘキサフルオロイソプロパノールを製造する方法において、水素化反応の中盤〜終盤における反応速度の低下を抑制できるという効果を奏する。これによりヘキサフルオロイソプロパノールをより短時間で合成できることとなり、当該ヘキサフルオロイソプロパノールを用いてセボフルランの合成を行えば、セボフルランを、より有利に製造できるという効果も奏する。
以下、本発明を詳細に説明する。本発明の範囲はこれらの説明に拘束されることはなく、以下の例示以外についても、本発明の趣旨を損なわない範囲で適宜変更し実施することができる。なお、本明細書において引用された全ての刊行物、例えば先行技術文献、及び公開公報、特許公報その他の特許文献は、参照として本明細書に組み込まれる。
なお、明細書において、ヘキサフルオロアセトン水和物は水和数を限定しない水和物またはその水溶液をいい、ヘキサフルオロアセトン・３水和物を含む概念である。また、明細書において、ヘキサフルオロアセトン・３水和物を「ＨＦＡ・３Ｗ」と表すことがある。
なお、従来技術で開示されているように、ヘキサフルオロアセトンはそれ自体、いくつかの化学種で現すことができる。例えば、水溶液中では、「ヘキサフルオロアセトン・３水和物」として存在する。
ヘキサフルオロアセトンは、沸点が−２８℃（大気圧）であり、常温・常圧下で気体（ガス）として存在するが、取り扱い上の便宜を図るため、１０６℃〜１０８℃の定沸点組成物として得られるヘキサフルオロアセトン・３水和物が、多くの反応において原料として使用されており、あるいは保存に供される。
なお、本発明において、「ヘキサフルオロアセトン」の記載は、ヘキサフルオロアセトン水和物をも包合するものとして扱う。
ここで本発明をより明確に説明するため、本発明に関わる各工程を以下にまとめる。
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これらのうち、第３工程と第４工程が、発明１〜１３までの全発明にわたる必須の工程である。発明によっては、これらに加えて第５工程、或いは第１〜第２工程が加わる。また、第３工程のうち、特に好ましい態様の１つを「第３ａ工程」、第４工程のうち、特に好ましい態様の１つを「第４ａ工程」と表記することがある。以下の説明はこれらも含めて行う。
［第１工程］
第１工程は、アセトンを塩素（Ｃｌ2）で塩素化してヘキサクロロアセトンを含む混合物を得る工程である。
なお、本工程と、続く第２工程は、従来公知の方法であるが、本発明を理解する上で重要であるため、以下、説明する。
本工程は、アセトンに対し、塩素（塩素ガス）を接触させることにより実施できる。本工程の塩素化は、触媒の存在下、行うことが好ましい。触媒は、いわゆる塩素化触媒として知られているものが使用でき、具体的には、アゾビスイソブチロニトリル、アゾビスバレロニトリルなどのアゾ化合物、過酸化ベンゾイル、過酸化ドデカノイル、過酸化ジラウロイル、ｔ−ブチルパーオキシピバレートなどの過酸化物などのラジカル開始剤、赤燐、五塩化燐、三塩化燐、トリフェニルフォスフィン、亜リン酸トリフェニルなどの燐化合物、ピリジン、キノリンなどの複素環芳香族化合物、トリエチルアミンなどが使用できる。また、光を照射することによっても塩素化は進行する。これらの中でもキノリン触媒は、特に好ましい。
触媒の量は、原料のアセトンを基準にして、概ね０．００１〜０．５当量であるが、当業者が適宜調整できる。
塩素化が進行するのに伴い、アセトンが部分的に塩素化された、塩素数１〜５のクロロアセトン類（モノクロロアセトン、ジクロロアセトン等。本明細書で「低次塩素化物」とも言うことがある）が、徐々に生成する。アセトンの全ての水素原子が塩素原子に置き換わるまで、後述する反応圧力や反応温度等の条件を採用し、ガスクロマトグラフィー等の分析手段を利用し、アセトンの変換率、塩素化度の進行を見ながら、反応を行うのが良い。ここで言う「塩素化度」は、その時点における反応混合物の組成から計算される、アセトン１分子当たりに導入された塩素原子数の平均値を示す。
すなわち、アセトン１分子に対し、該アセトンの水素原子の全てを塩素原子に置き換える（すなわち、ヘキサクロロアセトンに変換する）ためには、必要な塩素（Ｃｌ2）の理論モル数は「６」となる。そこで、ガスクロマトグラフィーで塩素化度を見ながら概ね２０℃〜２６０℃の範囲を維持して塩素化を続けることにより、低次塩素化物も徐々に塩素化され、高い選択性でヘキサクロロアセトンを製造することが可能となる。
なお、本工程において、過剰な塩素は、未反応のまま反応系外に放出されるので、回収して再利用することができる。
反応圧力としては、通常、０．０５ＭＰａ〜５．０ＭＰａ（絶対圧。以下、本明細書にて同じ）の範囲が好ましい。常圧（０．１ＭＰａ）から０．３ＭＰａ程度の微加圧の範囲が、より簡便であり、好ましい。なお、５．０ＭＰａを超える圧力で反応を行うことも妨げられないが、あまり過剰な圧力条件は設備に負荷がかかる為、前記圧力範囲で行うのが好ましい。
反応温度は、通常２０℃〜２６０℃の範囲であるが、ガスクロマトグラフィーで塩素化度を見ながら適宜反応温度を調整するのが好ましい。反応温度が２０℃を下回ると反応速度に影響を与え、低次塩素化物の割合が増加し、また、ヘキサクロロアセトンへの変換に時間がかかり、その結果、生産性が低下することがある。一方、２６０℃を超える温度では、ヘキサクロロアセトンの沸点が常温・常圧で２０４℃であることから、該アセトンが蒸気となり、系外に排出させる負担が大きくなり、それを制御するための設備が必要となり、工業的にも、経済的にも負荷がかかる為、採用してもメリットはない。
塩素化における仕込み方法については連続式、バッチ式、特に制限はなく、何れの方法も採用できる。
反応器は、耐熱性と、塩素、塩化水素等に対する耐食性を有する材質で作られれば良く、ステンレス鋼、ハステロイTM、モネルTM、ニッケル、白金などの金属製容器や、四フッ化エチレン樹脂、クロロトリフルオロエチレン樹脂、フッ化ビニリデン樹脂、ＰＦＡ樹脂、ポリプロピレン樹脂、ポリエチレン樹脂、そしてガラスなどを内部にライニングしたもの等、常圧又は加圧下で十分反応を行うことができる反応器を使用することができる。
本工程で得られたヘキサクロロアセトンを含む反応混合物は、ヘキサクロロアセトン以外に、塩素数１〜５のクロロアセトン類、塩化水素、塩素等が含まれるので、高純度のヘキサクロロアセトンを得る為には蒸留等の精製手段を用いるのが好ましい。なお、蒸留を行う前に塩素や塩化水素については分離しておくことが、装置全体の腐食等の負荷を減らす意味で、好ましい。
この方法により高純度のヘキサクロロアセトンが得られ、続いてフッ素化工程における原料として利用できる。なお、蒸留時における初留として分離回収した塩素数１〜５のクロロアセトン類については、再び塩素化の原料として再利用することができる。
蒸留装置については、塩素及び塩化水素に耐えうる材質の装置であれば特に制限はない。
［第２工程］
次に、第２工程について説明する。第２工程は、第１工程で製造したヘキサクロロアセトンを含む混合物に対し、フッ化水素にてフッ素化することにより、ヘキサフルオロアセトンと、１２０ｐｐｍを超える１，１，１−トリフルオロ−２，２−ジクロロエタン（ＨＣＦＣ−１２３）を含む混合物を製造する工程である。
フッ素化反応は、気相法、液相法の２通りがあるが、後述のように本反応は比較的高い温度で好適に進行するため、高温で実施しやすい方法である気相法が好ましい。
第２工程は、いわゆる「フッ素化触媒」の存在下、実施することが好ましい。本工程で用いるフッ素化触媒は、金属の酸化物、フッ化物、塩化物、フッ化塩化物、オキシフッ化物、オキシ塩化物、オキシフッ化塩化物であり、具体的な金属はクロム、チタン、アルミニウム、マンガン、ニッケル、コバルト、ジルコニウムの中からなる群より選ばれる少なくとも１種である。フッ化アルミニウム、酸化アルミニウム、塩化第二クロムなどが、特に好適なフッ素化触媒であり、これらを併用することもできる。
触媒の量はヘキサクロロアセトン１モルに対し概ね０．００１〜０．５モル程度であるが、当業者が適宜調整できる。
フッ素化における反応温度は２５０〜４５０℃であり、２６０〜４００℃が好ましく、２６０〜３５０℃がより好ましい。２５０℃未満ではヘキサクロロアセトンの反応率が低下し、また４５０℃を超えると過剰にフッ素化した生成物が増加したり、また、設備に負荷がかかるので好ましくない。
本工程で用いる反応容器としては、ステンレス鋼、モネルTM、ハステロイTM、ニッケルなどの金属製容器や、四フッ化エチレン樹脂、クロロトリフルオロエチレン樹脂、フッ化ビニリデン樹脂、ＰＦＡ樹脂、ポリプロピレン樹脂、そしてポリエチレン樹脂などを内部にライニングしたもの等、常圧又は加圧下で十分反応を行うことができる反応器が好ましい。
本工程において、ヘキサクロロアセトンに対するフッ化水素のモル比は、化学量論的には「６」であるが、効率的で、高変換率かつ高収率でヘキサフルオロアセトンを製造するためには、それよりも過剰量のフッ化水素を使用することが好ましい。従って、通常、ヘキサクロロアセトン１モルに対し、フッ化水素は８モル以上、好ましくは１０モル以上、より好ましくは１２モル以上で、反応を行う。フッ化水素の量には上限はないが、５０モル以上使用しても、フッ素化の速度がそれ以上増大することは通常なく、未反応のフッ化水素を回収する手間が過大になるだけであるから、あまり多量に用いることは好ましくない。なお、反応終了後、未反応のまま残ったフッ化水素は、有機相から分離し、反応系へリサイクルできる。
本工程の反応圧力は、通常０．０５〜１０ＭＰａであり、常圧近傍である０．０８〜１ＭＰａがより好ましい。
本工程を気相反応で行う場合、反応の接触時間は、通常１〜３００秒であり、好ましくは１０〜６０秒である。しかしながら、最適な接触時間はフッ化水素の量や反応温度、触媒量、反応圧力等の反応条件により変化するため、当業者が適宜調整すれば良い。
フッ素化工程についても、前述の塩素化工程と同様、ヘキサクロロアセトンから徐々にヘキサフルオロアセトンに変換される為、ガスクロマトグラフィー等の分析手段を利用し、ヘキサクロロアセトンの変換率、並びにフッ素化の進行を見ながら行うのが良い。
前述の通り、第２工程で得られる反応混合物中には、目的物であるＨＦＡの他に、副生物であるＨＣＦＣ−１２３が１２０ｐｐｍを超えて（典型的には数千ｐｐｍ）含まれている。これを単蒸留しても当該化合物はＨＦＡ中に１０００ｐｐｍ〜２０００ｐｐｍは、残存してしまう。
［第３工程］
次に、第３工程について説明する。第３工程は、第２工程で製造した「ヘキサフルオロアセトンと１２０ｐｐｍを超える１，１，１−トリフルオロ−２，２−ジクロロエタンを含む混合物」に対し、精製を行うことにより、該混合物に含まれる１，１，１−トリフルオロ−２，２−ジクロロエタンの含有量を１２０ｐｐｍ以下となるように低減させ、「精製済みのヘキサフルオロアセトン」を得る工程である。精製の手段については特段の制限はないが、蒸留（精密蒸留）が、特に好ましい。
第２工程の方法で製造したヘキサフルオロアセトンには、通常、フッ化水素、塩化水素が残存し、さらに、単蒸留を行った後のＨＦＡであっても、本発明で問題となるＨＣＦＣ−１２３が通常１０００ｐｐｍ〜２０００ｐｐｍ含まれ、それらの混合物が形成されている。第３工程は当該ＨＣＦＣ−１２３を１２０ｐｐｍ以下に低減する工程であり、この工程を行うことによって、次の第４工程（水素化工程）の、「中盤以降の反応速度の低下」現象が、顕著に抑制できることとなる。
本工程における具体的な態様としては、ヘキサフルオロアセトンを水に吸収させて水和物（沸点１０６℃のＨＦＡ・３水和物）に変換させた後、蒸留（精密蒸留）操作を行うのが、取り扱いが簡便であり、好ましい。
ヘキサフルオロアセトンの水和物を製造する際、反応条件に特に制限はないが、水（氷水）を入れた反応容器にヘキサフルオロアセトンのガスを混合させて吸収させれば良い。ヘキサフルオロアセトンは、取り扱いが容易な「ヘキサフルオロアセトン・３水和物」に誘導するのが好ましく、そのためにはＨＦＡ １モルに対し、水が３モル以上となるように、両者を混合させることが好ましい（ＨＦＡに対する水のモル比は、例えば３．０：１〜２０：１とすることができる）。
なお、ヘキサフルオロアセトン１モルに対して、水を、３モルを超えて混合すれば、得られるものは、「ヘキサフルオロアセトン・３水和物（沸点１０６℃）」と「水（沸点１００℃）」の混合物である。この操作において水が過剰に加えられても、この後行う「蒸留操作」で除くことができるし、たとえ過剰の水が残存しても、第４工程の「水素化反応」に影響を及ぼすことはない。一方、水がＨＦＡ １モルに対し、３モル未満であると、「ＨＦＡ無水物」「ＨＦＡ・１水和物」「ＨＦＡ・３水和物」といった、沸点を異にする複数化学種の混合物が得られる。このような場合、その後の工程の取扱いが煩雑になるので、好ましくない。
次に、第３工程における「ＨＣＦＣ−１２３を１２０ｐｐｍ以下に低減するための精製手段」として特に好ましい「蒸留（精密蒸留）」について、前記「ＨＦＡ・３水和物」を蒸留する場合を例に、説明する。
本「蒸留」は、ヘキサフルオロアセトン・３水和物を精留搭に供給し、好ましくは後述する理論段数、還流比でもって分別蒸留（fractional distillation）（なお、ここで言う「分別蒸留」についての説明を行うにあたり、便宜上、「蒸留」または「精密蒸留」と言うことがある）を行う操作である。これによって、ＨＣＦＣ−１２３の量を効率的に低減でき「ＨＣＦＣ−１２３が１２０ｐｐｍ以下のＨＦＡ・３水和物（精製済みのＨＦＡ・３水和物）」を得ることができる。
本蒸留工程によれば、「ＨＦＡ・３水和物」よりも沸点の低い、「過剰に存在していた水」と共に、本発明で問題となるＨＣＦＣ−１２３が、留分の形で、ＨＦＡ・３水和物から除去できる。但し、先に述べたように、ＨＣＦＣ−１２３をＨＦＡ・３水和物から完全に分離・除去することは容易ではなく、あまり完全に除去しようとすると、蒸留の負荷が過大にかかることになる。そしてこれまでも述べてきたように、ＨＣＦＣ−１２３を１２０ｐｐｍ以下に低減できれば、本発明の効果（すなわち、第４工程の水素化における「反応中盤以降の反応速度低下の抑制」）は十分に得ることができる。ＨＣＦＣ−１２３の量が１１０ｐｐｍ以下であると、当該効果はより大きく、６０ｐｐｍ以下であると特に好ましく、４０ｐｐｍ以下であるとさらに好ましい効果が得られる。反面、ＨＣＦＣ−１２３の量があまり減りすぎても、それ以上の効果は得にくい。したがって、「ＨＣＦＣ−１２３」を例えば３ｐｐｍ未満、特に１ｐｐｍ未満にまで低減する、といったことは、通常必要ない。
こうしたことから、第３工程の「精製」は、ＨＣＦＣ−１２３の含有量を例えば５ｐｐｍ〜１１０ｐｐｍの範囲内の何れかの値を目標に定め、その値に達した時点で精製操作を終了することが、最も無理がなく、特に好ましい実施態様の１つと言える。この目標値は、例えば１０〜６０ｐｐｍの範囲にあってもよく、５〜４０ｐｐｍの範囲にあってもよい。精製操作（特に蒸留）の性能を考慮した上で、当業者が適宜、この目標値を設置すればよい。
蒸留搭の段数は、目標とするＨＣＦＣ−１２３の量に応じて変わるが、例えば、２以上、５０以下であればよい。中でも、３以上、３０以下が好ましく、５以上、２０以下がより好ましい。
蒸留塔に充填する充填物としては、規則性充填物、不規則性充填物の何れも利用できる。規則性充填物としては、通常用いられるもので良く、例えば、スルザーパッキング、メラパック、テクノパック、フレキシパック等が挙げられる。不規則性充填物としては、通常用いられるもので良く、例えば、ヘリパック、ラシヒリング、ディクソンパッキング等が挙げられる。
還流比は０．５〜８．０、好ましくは０．５〜７．０、より好ましくは０．５〜６．０である。
なお、ヘキサフルオロアセトンとしてＨＦＡ・３水和物を用いる場合には、当該成分はボトム成分となるので、ボトム中に含まれるＨＣＦＣ−１２３の量を、ガスクロマトグラフィーにより定量分析しながら蒸留等の精製を行い、ＨＣＦＣ−１２３の含有量が、予め定めた１２０ｐｐｍ以下の目標値にまで低減されたのを確認するまで、精製操作を続けるのが好ましい。
ガスクロマトグラフィーで定量分析を行う際のカラムの種類は、カラム充填剤としてシリカゲル、活性炭、ゼオライト等の吸着作用のある固体、もしくは合成シリカなどに不揮発性の液体を吸着させて含浸させたものを固定相としてカラムに充填させた「パックドカラム」と、または、溶融シリカ等の中空細管の内周面に吸着剤等の固定相を塗布もしくは化学結合した「キャピラリーカラム」を用いると良い。
なお、本工程では、パックドカラムを用いる際は、カラム充填剤としてシリカゲル、活性炭、またはゼオライトを、キャピラリーカラムを用いる際は、ポリジメチルシロキサン等の無極性の固定相や、ポリエチレングリコール等の高極性の固定相を用いると良い。
なお、ＨＣＦＣ−１２３の含有量は、ガスクロマトグラフィーでの定量分析により求められる、“ピーク面積値”から計算できる。例えば、水素炎イオン化検出器（Flame Ionization Detector; FID）を備えたガスクロマトグラフィー装置を用いて分析し、全てのピーク面積の合計（１００％）に対するＨＣＦＣ−１２３のピーク面積の割合（％）として計算できる。
ガスクロマトグラフィーで定量分析を行うにあたり、移動相については慣用の気体（窒素、アルゴン、水素、ヘリウム等）が利用できる、また、カラム温度、移動相のガスの圧力、移動相の流量、カラムの長さ等は特に制限はなく、当業者が適宜調整できる。
なお、「第３工程」に関するこれまでの説明では、ＨＦＡを、取り扱いが最も容易な「ＨＦＡ・３水和物」に変換（水和処理）してから、精密蒸留を行う方法を提示したが、水和処理を行わず、無水ＨＦＡの状態のまま、そこからＨＣＦＣ−１２３を除去する、という態様も、本発明の範囲から除外されるものではない。但しこの場合、無水ＨＦＡ（沸点−２８℃）の方が、ＨＣＦＣ−１２３（沸点２８℃）よりも沸点が低いという点に留意する必要がある。つまり、無水ＨＦＡとＨＣＦＣ−１２３を蒸留によって分離しようという場合、留分が目的物（無水ＨＦＡ）であり、ＨＣＦＣ−１２３がボトムに濃縮される。そして、このような低沸点化合物どうしを蒸留で分離するためには、加圧条件で蒸留を行う、或いは、低温に制御した条件で蒸留を行うなど、特別な工夫が必要となる。つまり、無水ＨＦＡを用いて第３工程を実施するという態様は、操作上、設備上の負担の大きいものであるから、本発明の最適な実施形態とは言えない。
本発明では、「第３工程」のうちでも、特に好ましい実施態様の一つを「第３ａ工程」と呼ぶ。「第３ａ工程」は以下の通りである。
［第３ａ工程］
第２工程により得られた該混合物に水を接触させることにより、該混合物中に含まれるヘキサフルオロアセトンをヘキサフルオロアセトン・３水和物に変換し、続いて、精留搭に該混合物を供給し、理論段数を２以上、５０以下、かつ、還流比を０．５〜８．０として蒸留を実施し、ガスクロマトグラフィーにより該混合物に含まれる１，１，１−トリフルオロ−２，２−ジクロロエタンの含有量が１２０ｐｐｍ以下となることを確認するまで蒸留を続け、１，１，１−トリフルオロ−２，２−ジクロロエタンの含有量が１２０ｐｐｍ以下である「精製済みのヘキサフルオロアセトン・３水和物」を得る工程。
［第４工程］
次に、第４工程について説明する。第４工程は、第３工程で得られた「精製済みのヘキサフルオロアセトン」に対し、触媒の存在下、水素（Ｈ2）を接触させて水素化すること
によりヘキサフルオロイソプロパノールを合成する工程である。
第４工程の水素化反応は、従来既知の操作法、条件をそのまま適用して実施できる。従来と異なっているのは、原料のＨＦＡ中に、ＨＣＦＣ−１２３が１２０ｐｐｍ以下しか含まれていないということである。そしてそれによって、他の条件が全く同一であっても、反応中盤〜終盤にかけての反応速度の低下が有意に抑制されるので、特に、ＨＦＡの反応変換率の高い状態まで反応を続行する場合に、反応の所用時間が、大きく短縮できるという効果を生じる。
本工程は、ヘキサフルオロアセトンを３水和物として、液相反応として行うと、穏和にしかも、触媒活性高く、実施できるため、好ましい。前記第３工程では、ＨＦＡが「無水ＨＦＡ」であることも想定して記載を行ったが、第４工程では、「精製済みのＨＦＡ」が仮に無水ＨＦＡであれば、第３工程のところに記載した方法に倣って、３水和物に変換してから、第４工程の水素化を行うことが好ましい。
以下では、原料として用いる「精製済みのヘキサフルオロアセトン」を「ＨＦＡ・３水和物」として、液相反応につき、説明を行う。
本工程においては、触媒としては、いわゆる「水素化触媒」として知られる各種触媒を使用できる。具体的には、パラジウム（Ｐｄ）、白金（Ｐｔ）、ルテニウム（Ｒｕ）、ロジウム（Ｒｈ）およびニッケルからなる群より選ばれる少なくとも１種の金属を担体に担持した「担持触媒(不均一触媒、あるいは固相触媒とも呼ばれる)」が、触媒活性が高く、特に好ましい。これらの金属成分が液相に溶解あるいは懸濁状態で分散した、いわゆる「均一触媒」も使用可能であるが、「担持触媒」の使用がより好ましい。「担持触媒」を使用する場合、反応終了後の反応混合物（液体）から触媒（固体）を分離・再利用する操作が容易であるというメリットもある。
前記金属としては、パラジウム、ルテニウムが、活性が高いことから、特に好ましい。金属の化学的な形態としては、ゼロ価金属、または酸化物、水酸化物、塩化物などが挙げられ、またはこれらの金属を含む錯体であってもよく、金属の酸化数は限定されない。
担体としては、活性炭やアルミナが取り扱いやすく、入手も容易であるので好ましい。
担持量は、触媒質量に対し金属換算して０．０００１〜３０質量％であり、０．０１〜２０質量％が好ましく、０．１〜１０質量％がより好ましい。具体的には、市販されている０．１〜５質量％程度のパラジウム担持活性炭触媒または０．１〜５質量％担持ルテニウム担持活性炭触媒が特に好ましいものとして挙げることができる。
触媒の粒径は特に限定されないが、触媒を懸濁させるのに適した形状が好ましく、触媒の系内での分布の均一化を容易にし、反応物と触媒の接触を多くするように、微粉末状の触媒を使用するのが好ましい。また、反応後触媒を回収して再使用し、または生成物から分離するのにも微粒子であることが好ましい。これらの触媒の調製方法は公知の方法を採用でき、市販されている触媒をそのまま又は乾燥もしくは活性化処理（例えば、調製された触媒に対して、２５〜２００℃で、Ｈ2ガスを接触させる処理）をして使用してもよい。
触媒の量には特段の制限はなく、ＨＦＡの無水物１質量部に対して、触媒（金属成分と担体の合計の量。また複数の触媒を用いるときはその合計の量）は通常０．００００１〜０．１質量部であり、０．０００５〜０．０３質量部が好ましく、０．００１〜０．０１質量部がより好ましい。
本工程においては、ＰｄやＲｕなどの有効金属成分の量（ヘキサフルオロアセトンに対するモル％）が、より重要な尺度である。但し、この水素化反応では触媒の完全な失活は生じにくいから、この有効金属成分の量にも特段の制限はなく、求められる反応時間との兼ね合いで、当業者が設定できる。例えばヘキサフルオロアセトンに対し、これらの金属の量（複数種の金属が用いられている場合は、その合計）は、０．０００１モル％〜５０モル％の範囲で設定することができ、０．００１モル％〜１モル％であるとより好ましく、0.002モル％〜0.5モル％であるとさらに好ましい。
既に述べたように、この水素化反応を、過水素化物であるＴＦＡの副生を伴わないように実施するためには、パラジウムとルテニウムを有効成分として併用した触媒を用いることが好ましい。具体的には、第４工程の水素化は、「パラジウム及びルテニウムを同一担体に担持させた触媒」及び「パラジウムを担体に担持させた触媒とルテニウムを担体に担持させた触媒を混合させた触媒」からなる群より選ばれる、少なくとも１種の触媒の存在下、行うことが好ましい。例えば、Ｐｄ／アルミナ担持触媒（Ｐｄ／活性炭担持触媒でも良い）とＲｕ／アルミナ担持触媒（Ｒｕ／活性炭担持触媒でも良い）を、「ＨＦＡに対してＰｄが0.001mol％〜0.25mol％、かつＲｕが0.001mol％〜0.25mol％になる」ように、添加量を調整するのは、特に好ましい態様の１つである（後述の実施例も参照）。
尤も、こうした「触媒の種類の最適化」「触媒量の最適化」と、「ＨＣＦＣ−１２３の量」はお互い、全く別個独立のものであり、触媒の種類や量を最適化した場合であっても、水素化反応開始時におけるＨＣＦＣ−１２３の量が１２０ｐｐｍを超えている場合と、１２０ｐｐｍ以下の場合とでは、「反応中盤〜終盤の反応速度」には、有意な差異が生じる（このことを、後に実施例と比較例によって、例証する）。
本工程は、反応系内にあらかじめ少量の「受酸剤（塩基性物質）」を加えて反応を開始すると、反応速度は有意に増大するため、好ましい。ＨＦＡの水素化反応が進行するにつれて、反応液中に塩化水素、フッ化水素等の酸成分（触媒毒になりうる）が増えてくるが、受酸剤はこれらを速やかに中和するため、触媒失活が起こりにくくなり、速度の増大につながったと考えられる。
塩化物イオンを効率的に低減させる為の受酸剤としては、アルカリ金属の炭酸塩もしくは該金属の炭酸水素塩、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の水酸化物等が挙げられるが、アルカリ金属の炭酸塩もしくは該金属の炭酸水素塩が好ましい。
また、フッ化物イオンの低減に対しては、周期表１３族に属する金属の水酸化物、炭酸塩または炭酸水素塩等が挙げられる。
アルカリ金属の炭酸塩もしくは該金属の炭酸水素塩の具体例としては炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素リチウムなどが挙げられる。また、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の水酸化物の具体例としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム等が挙げられる。
これらのうち、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウムまたは炭酸水素カリウムが好ましく、炭酸水素ナトリウムが特に好ましい。
一方、周期表１３族に属する金属の水酸化物、炭酸塩または炭酸水素塩の具体例としては、水酸化アルミニウム、水酸化ガリウム、水酸化インジウム、炭酸アルミニウム、炭酸水素アルミニウム、炭酸ガリウム、炭酸水素ガリウム等が挙げられる。
なお、フッ化物イオンを効率よく低減させる方法として、マグネシウムアルミネート等の複合金属水酸化物（例えば、化学式で「ＭｇxＡｌy（ＯＨ）z・Ｘ・ｎＨ2Ｏ」（Ｘは陰イオン源、ｎは正の整数、ｘ、ｙ、ｚは各イオンの数）で示されるもの等）の利用も効果的である。例えば、「ハロゲンキラー」（登録商標；ホーリュウ化学株式会社製）は、商用的にも入手しやすい為、これを用いるのが簡便である。
本工程においては、受酸剤として「アルカリ金属の炭酸塩もしくは該金属の炭酸水素塩」と「周期表１３族に属する金属の水酸化物」を併用することが、特に好ましい態様の１つである。
これらの受酸剤の添加量については特に制限はなく、反応の進行を見計らいながら、また、原料のヘキサフルオロアセトンに含まれるＨＣＦＣ−１２３の量に応じて当業者が適宜調整できるが、ヘキサフルオロアセトン１モルに対して、添加量は０．００５モル〜０．１モルの範囲で加えることが好ましい。なお、これらは単独または１種以上を組み合わせて用いることができる（なお、複数種の受酸剤を用いる場合は、前記「添加量」は、全ての受酸剤の合計量を意味する）。
また、これらの受酸剤は、均一に反応させるため、及び発熱による温度上昇を防ぐため、ヘキサフルオロアセトン・３水和物の液体に対し、攪拌を行いながら、少しずつ添加することが好ましい。
繰り返しになるが、「受酸剤の存在」による反応速度の向上効果と、本発明者らが見出した「ＨＣＦＣ−１２３低減」による「反応中盤〜終盤の反応速度」低下の抑制効果」は、全く別個独立のものであり、両者のうち一方だけでも反応速度増大効果はあるが、両方とも備わっていると、さらに反応速度は増大し、一層好ましい（後の、実施例・比較例を参照）。
本工程の反応温度は、通常８０℃〜１１０℃であり、８５℃〜１０５℃が特に好ましい。
８０℃未満では反応速度が小さくなり、１１０℃を超えると副反応が生じる恐れがあり、触媒寿命が短くなる恐れもある。
また、本工程の反応圧力は０．０５〜５ＭＰａであり、０．１〜１ＭＰａが好ましく、０．１〜０．５ＭＰａがより好ましい。０．０５ＭＰａより小さい場合は、反応速度が小さくなることがある。一方、５ＭＰａより高い圧力で反応を行うと、反応容器に制約が生じることがある。
本工程は、溶媒を用いて反応を行うことが可能である。本工程の原料や生成物と反応することがなければ特段の制限はなく、例えば、本発明の方法の生成物であるヘキサフルオロイソプロパノールや、水、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、メタノール、エタノール、２−プロパノール等のアルコール類などが例示できる。また、これらの溶媒は１種または２種以上を組み合わせて用いることもできる。
しかし、後述の実施例に示すように、第４工程の原料としてヘキサフルオロアセトン・３水和物を用いる場合、このヘキサフルオロアセトン・３水和物自体が、流動性の高い安定な液体であるので、溶媒を別途添加しなくとも、水素化は十分に進行する。したがって、通常は、第４工程は、溶媒を添加することなく、実施すれば良い。尤も、たとえ溶媒を添加しなくとも、水素化反応が進行し、ヘキサフルオロアセトン・３水和物がヘキサフルオロイソプロパノールに変換するにつれ、ヘキサフルオロアセトン・３水和物の水分子が系内に開放され、結果的に系内には水が存在することになる。
本工程のヘキサフルオロイソプロパノールの合成については、バッチ式、半バッチ式、連続式または流通式のいずれかの形式でも実施できる。装置の材質は、ステンレス鋼、ニッケル合金鋼、銀、フッ素樹脂、炭素、ポリウレタンまたはこれらの材質でライニングされもしくはクラッドされた金属材料が使用できる。
なお、反応器は、攪拌機を備えたものが好ましいが、必須ではない。通常は温度調節可能なように加熱装置および／または冷却装置を備えることが好ましく、特に冷却装置を備えるのが好ましい。
反応器への原料の投入の順序は限定されないが、前述のヘキサフルオロアセトンと触媒を投入し、アルカリ金属の炭酸塩もしくは該金属の炭酸水素塩を反応系内に加えた後、攪拌しながら水素ガスを導入して所定の圧力に保ち、かつ上述した温度範囲を維持しながら、水素ガスの導入を続ければよい。
反応の終了時期は、水素の所定量の消費または吸収停止で確認してもよい。しかしながら、初めに記した通り、本反応の原料であるＨＦＡは大変高価な試薬であるので、ＨＦＡの変換率が９８〜１００％に至るまで反応を続行することが、特に好ましい。このような「終盤期」になると、どれだけ優れた条件であっても、反応の進行が非常に遅くなることは避けられない。すなわち、見かけ上「水素の消費が非常に遅くなった」というだけでは、「反応が完結した」ことの確実な証拠とはなりにくい。したがって、とりわけ大量規模で第４工程を実施するに際しては、反応混合物の採取を随時行いながら、ＨＦＡの変換率をガスクロマトグラフィー等で測定し、当該変換率が予め定めた数値に達したところで、反応を停止することが、より好ましい。
反応完了後、反応器内の内容物は目的物であるヘキサフルオロイソプロパノールと他の有機物、触媒とを含む反応混合物であるが、該混合物から触媒を含まない液体成分を取り出し、さらに、その液体成分から蒸留によりヘキサフルオロイソプロパノールを分離回収することができる。
なお、該反応混合物からの触媒の分離は、これまで詳述してきた「担持触媒」の場合には、ろ過によるのが好ましい。また、通常、触媒は再使用できるため、反応器から内容物を移液する際に反応器内に残存させるのが効率的で好ましい。
第４工程の中でも、特に好ましい実施態様の１つを［第４ａ工程］と呼ぶ。その内容は次の通りである。
［第４ａ工程］
第３ａ工程により得られた、「精製済みのヘキサフルオロアセトン・３水和物」に対し、「パラジウム及びルテニウムを同一担体に担持させた触媒」及び「パラジウムを担体に担持させた触媒とルテニウムを担体に担持させた触媒を混合させた触媒」からなる群より選ばれる、少なくとも１種の触媒の存在下、
アルカリ金属の炭酸塩もしくは炭酸水素塩を、ヘキサフルオロアセトン水和物１モルに対し０．００５モル〜０．１モル共存させ、
水素（Ｈ2）を接触させて水素化することにより、
ヘキサフルオロイソプロパノールを製造する工程。
［第５工程］
次に、第５工程について説明する。第５工程は、第４工程で製造したヘキサフルオロイソプロパノールに対し、ホルムアルデヒドとフッ化水素とを、ブレンステッド酸またはルイス酸の存在下で反応させることで、フルオロメチル ヘキサフルオロイソプロピルエーテル（セボフルラン）を製造する工程である。
本工程で用いるホルムアルデヒドは、パラホルムアルデヒド（ホルムアルデヒド重合体、ＨＯ−(ＣＨ2Ｏ)n−Ｈ、ｎ＝２〜１００）およびトリオキサン（ホルムアルデヒドが３分子重合したもの、１，３，５−トリオキサン）等の等価体も含む概念である。
ホルムアルデヒドはそれ自身、常温・常圧で気体（ガス）であり、少量の不純物の存在で直ちに重合する等、取り扱いに制限も多い。その為、取り扱いが容易なパラホルムアルデヒドまたはトリオキサンが好ましく用いられるが、パラホルムアルデヒドが特に好ましい。
本発明で用いるブレンステッド酸は、プロトン（Ｈ+）供与体のことを言うが、おおむね、酸解離定数（ｐＫａ）が３以下であり、好ましくは２以下のものである。
具体的には、硫酸、発煙硫酸、硝酸、無水硫酸、臭化水素、ヨウ化水素、プロピオン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリクロロ酢酸、トリブロモ酢酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸またはトリフルオロメタンスルホン酸等である。これらの中でも、硫酸、発煙硫酸、無水硫酸、臭化水素、ヨウ化水素、トリフルオロ酢酸またはトリフルオロメタンスルホン酸が好ましく、硫酸、発煙硫酸、またはトリフルオロメタンスルホン酸がより好ましい。
また、本工程で用いるルイス酸は、電子対受容体のことを言い、四塩化チタン、五フッ化リン、三フッ化ホウ素、三臭化ホウ素、五フッ化アンチモン、塩化アルミニウム、三フッ化ホウ素−ジエチルエーテル錯体等である。
ヘキサフルオロイソプロパノール１モルに対するホルムアルデヒドと、フッ化水素と、ブレンステッド酸もしくはルイス酸とのモル数は、それぞれ、ホルムアルデヒド０．５〜２．０モル、フッ化水素３．０〜１２．０モル、ブレンステッド酸もしくはルイス酸０．７〜３．０モルであるが、目的物の収率を高め、副反応を抑制するためには、それぞれ、ホルムアルデヒド０．７８〜１．６５モル、フッ化水素６．０５〜９．５０モル、ブレンステッド酸もしくはルイス酸０．９０〜１．７４モルで反応を行うのが好ましい。
これらのブレンステッド酸やルイス酸の中から、複数種類のものを併用することもできる。
フルオロメチル ヘキサフルオロイソプロピルエーテルの製造工程は、バッチ式、半バッチ式、連続式または流通式のいずれかの形式でも実施できる。
反応器については、本工程で用いる反応容器としては、ステンレス鋼、モネルTM、ハステロイTM、ニッケルなどの金属製容器や、四フッ化エチレン樹脂、クロロトリフルオロエチレン樹脂、フッ化ビニリデン樹脂、ＰＦＡ樹脂、ポリプロピレン樹脂、そしてポリエチレン樹脂などを内部にライニングしたもの等、常圧又は加圧下で十分反応を行うことができる反応器を使用することができる。
なお、本工程では、攪拌機を備えた反応器を用いることができ、それが好ましい。
本工程における反応圧力は、概ね０．０５〜５．０ＭＰａの範囲であるが、設備の面でも負荷がかからない常圧付近で行うことが好ましい。すなわち、上記圧力範囲のうち、０．０５〜２．０ＭＰａが好ましく、０．０８〜０．５ＭＰａがより好ましい。なお、開放系（つまり常圧）で反応を行うことは、本工程の特に簡便で好ましい実施態様と言える。
本工程における反応温度は、概ね４０℃〜１００℃の範囲であるが、５０〜８０℃が好ましく、５０℃〜７０℃が特に好ましい。
なお、本工程を常圧開放系で実施する場合、ＨＦＩＰやセボフルランの常圧における沸点が５７〜５８℃であるので、反応のごく終盤を除くと、反応温度は、ＨＦＩＰとセボフルランの沸点（５７〜５８℃）よりも大幅には上げにくい。そして実施例に示す通り、ＨＦＩＰとセボフルランでは、セボフルランの方が先に留分となる。こうしたことから、第５工程を常圧開放条件で行う場合は、室温程度から反応を開始し、徐々に昇温していき、「セボフルランは留出するが、ＨＦＩＰは留出しない温度（反応進行度によって異なるが、概ね５０〜６０℃の範囲内）」を保つようにし、その間生成するセボフルランを留分としてトラップに回収する、という方法が好ましい。終盤に近づいたら、温度をこれより徐々に上げ、７０〜７５℃にまで昇温することができ、そうすることによって反応変換率を一層高められる。尤もこのような反応温度の設定は、当業者が適宜調整できる。
なお、反応試剤の仕込み時もしくは反応直後は、やや大きな熱が発生することがある為、温度調節可能なように加熱装置および／または冷却装置を備えることが好ましく、特に冷却装置を備えるのが好ましい。
本工程における反応時間は、通常、２〜２４時間の範囲であるが、反応温度や反応試剤の当量にも依存するため、必ずしもこの範囲に限られるものではない。上記のように、常圧開放条件で反応を行う場合は、セボフルランの留出が終わった時点で反応を終了しても良い。一方、核磁気共鳴装置（ＮＭＲ）ガスクロマトグラフィー（ＧＣ）等の分析機器を使用し、反応変換率が所定の値に達したのを確認した時点で、反応の終点とすることもできる。
本工程では、得られたフルオロメチル ヘキサフルオロイソプロピルエーテルは、蒸留操作を用いて精製するのが好ましい。すなわち、得られた反応混合物を水洗することで、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロイソプロパノールを含む水層と、フルオロメチル ヘキサフルオロイソプロピルエーテルとを含む有機相とを含む二層混合液を得、続いて、該混合液より１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロイソプロパノールを含む水層を分離除去し、フルオロメチル ヘキサフルオロイソプロピルエーテルを含む有機層を蒸留することで、高純度のフルオロメチル ヘキサフルオロイソプロピルエーテルを単離できる。
［実施例］
以下に実施例を挙げて本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれらにより限定されない。ここで、組成分析値の「％」とは、反応混合物を直接ガスクロマトグラフィー（特に記述のない場合、検出器はＦＩＤ）によって測定して得られた組成の「面積％」を表す。なお、後述する実施例及び表中、「ＨＣＦＣ−１２３」は「１，１，１−トリフルオロ−２，２−ジクロロエタン（ＣＦ3ＣＨＣｌ2）」を、「ＴＦＩＰ」は「１，１，１−トリフルオロイソプロパノール」を、「ＨＦＡ」は「ヘキサフルオロアセトン」を、「ＨＦＩＰ」は「ヘキサフルオロイソプロパノール」を、「ＴｅＦＩＰ」は「テトラフルオロイソプロパノール」を、「ＰＦＩＰ」は「ペンタフルオロイソプロパノール」を表す。
［調製例］ヘキサフルオロアセトン・３水和物の製造
ジャケットを備えた１ｄｍ3のＧＬ製（グラスライニング製）反応器にアセトン３００ｇ（5.17mol）、キノリン１．８５ｇ(0.01431mol)を入れ、塩素ガス２２６２ｇ(31.90mol)を徐々に吹き込みつつ、反応容器を１８５℃まで徐々に加温し、そのまま数時間攪拌した。得られた反応液を蒸留し、ヘキサクロロアセトンを１２６８ｇ（4.79mol）得た（純度 ９９．５％；塩素化反応収率９２．６％；なお、当該アセトンの他、ペンタクロロアセトンが少量検出されたが、このまま次のフッ素化工程にそのまま用いた）。
続いて、ジャケットを備えたステンレス製反応器に酸化クロム（III）（Ｃｒ2Ｏ3）触媒を充填させ、上記で得られたヘキサクロロアセトン１２６８ｇ(4.79mol)と、無水フッ化水素酸１０１３ｇ(50.65mol)を４０時間かけて導入して３６０℃でフッ素化反応を行った。得られた粗ヘキサフルオロアセトンを水に吸収させることにより粗ヘキサフルオロアセトン・３水和物を９５９ｇ(4.36mol)得た（フッ素化反応収率９１．０％）。このときの粗ヘキサフルオロアセトン・３水和物中のＨＣＦＣ−１２３の含有量は３５５０ｐｐｍであった。
なお、この調製例で製造する粗ヘキサフルオロアセトン・３水和物の合成を、後述する実施例及び比較例で出発原料として用いる為、それぞれ複数回行った。
次に、このようにして得た粗ヘキサフルオロアセトン・３水和物に対し、単蒸留及び精密蒸留を行った。精密蒸留については、粗ヘキサフルオロアセトン・３水和物に含まれるＨＣＦＣ−１２３の、水素化反応における速度の影響を確認する為、蒸留条件として理論段数１０、還流比０．２〜５．０とし、実施例及び比較例に示すように、予め定めた目標値にまでＨＣＦＣ−１２３が低減されるのを確認するまで、ガスクロマトグラフィーにより定量分析を行いながら蒸留操作を継続させ、「所定量（7ppm〜198ppm）のＨＣＦＣ−１２３を含むヘキサフルオロアセトン・３水和物」を調製した。
実施例及び比較例の、精密蒸留における還流比とＨＣＦＣ−１２３の含有量を以下の表１に示す。
Figure 0006237862
これらをヘキサフルオロイソプロパノールの合成における出発原料に利用した。
攪拌装置を備えた５ｄｍ3のステンレス鋼（ＳＵＳ−３１６製）オートクレーブにヘキサフルオロアセトン水和物（３水和物）４．１ｋｇ［（１８．６３ｍｏｌ）、該水和物及び他の不純物の組成は後述の表２に示す。なお、反応開始前のＨＣＦＣ−１２３の含有量は１１９ｐｐｍである。］を入れ、５％−Ｐｄ／アルミナ担持触媒（８ｇ） ０．１９５質量％（ＨＦＡ水和物に対する質量％。以下同じ。）と５％−Ｒｕ／アルミナ担持触媒（５ｇ）０．１２２質量％、水酸化アルミニウム（５ｇ）０．１２２質量％、そして炭酸水素ナトリウム（０．６ｇ）０．０１４６質量％を添加した。容器内を水素で置換し温水にて９５℃に昇温すると共に水素圧力を０．７ＭＰａに保ち攪拌を開始すると水素の吸収が始まった。
１２時間後に反応液を分析したところＨＦＡ水和物の変換率は９５．４６％であった。また、ＨＦＩＰのＧＣ純度は９４．７６％、ＴＦＩＰが０．６２７５％、ＨＦＡが４．５４％であった。
引き続き、反応液を分析しながら反応を行い、開始から１８時間後に、ＨＦＡのＧＣ純度が０．９５％（ＨＦＡ水和物の変換率は９９．０５％）となったので、加熱、攪拌を止め冷却し反応を終了させた。このときのＨＦＩＰのＧＣ純度は９８．２３％、ＴＦＩＰが０．７５４４％、ＨＦＡが０．９５％であった。なお、実施例１、２、比較例１では、ＨＣＦＣ−１２３の量以外の条件を揃えて反応を行い、「ＨＦＡの反応変換率９９％」を確認した時点を以って反応終了と扱い、それまでに要した時間を比較することとした。
結果を以下の表２に示す。本実施例のように、ＨＣＦＣ−１２３の量が１１９ｐｐｐｍと、１２０ｐｐｍの境界を僅かに下回る場合、終点までに要した時間は「１８時間」であった。後述の実施例２と比べると反応時間が長くなっているとは言え、後述の比較例１（２６時間）と比べると、反応時間は相当に短縮されていることが分かる。
Figure 0006237862
なお、ここで得た粗ＨＦＩＰを常圧蒸留したところ、純度９９．９９％以上のＨＦＩＰが２９７４ｇ回収された。この時の総収率は９５．０％であった。
攪拌装置を備えた５ｄｍ3のステンレス鋼（ＳＵＳ−３１６製）オートクレーブにヘキサフルオロアセトン水和物（３水和物）４．１ｋｇ［（１８．６３ｍｏｌ）、該水和物及び他の不純物（ＨＣＦＣ−１２３も含む）の組成比は後述の表３に示す。なお、反応開始前のＨＣＦＣ−１２３の含有量は７ｐｐｍである。］を入れ５％−Ｐｄ／アルミナ担持触媒（８ｇ） ０．１９５質量％（ＨＦＡ水和物に対する質量％。以下同じ。）と５％−Ｒｕ／アルミナ担持触媒（５ｇ）０．１２２質量％および水酸化アルミニウム（５ｇ）０．１２２質量％、炭酸水素ナトリウム（０．２ｇ）０．０４８８質量％を添加した。容器内を水素で置換し温水にて９５℃に昇温すると共に水素圧力を０．７ＭＰａに保ち攪拌を開始すると水素の吸収が始まった。８時間後に反応液を分析したところＨＦＡ水和物の変換率は９５．４５％であった。また、ＨＦＩＰのＧＣ純度は９４．７１％、ＴＦＡが０．００３９％、ＴＦＩＰが０．６８００％、ＨＦＡが４．５５％であった。
引き続き、反応液を分析しながら反応を行い、ＨＦＡのＧＣ純度が１．００％となった時点で加熱、攪拌を止め冷却し反応を終了させた。ここまでの反応時間（反応開始〜反応終了時）は１２時間であり、ＨＦＡ水和物の変換率は９９．００％であった。また、ＨＦＩＰのＧＣ純度は９８．０９％、ＴＦＩＰが０．７６４３％、ＨＦＡが１．００％であった。
結果を以下の表３に示す。ＨＦＡ水和物に含まれるＨＣＦＣ−１２３の量が７ｐｐｍの場合、前述の実施例１と比べ、「反応終盤における反応速度の低下」が、ＨＣＦＣ−１２３の含有量の低減により、さらに顕著に抑制され、その結果、１２時間という短時間で、反応は終了した。「ＨＣＦＣ−１２３が１２０ｐｐｍ以下で水素化を開始すること」かつ「受酸剤を共存させること」をともに満たす場合には、反応速度は特に増大することを示す結果である。
Figure 0006237862
ここで得た粗ＨＦＩＰを常圧蒸留したところ、純度９９．９９％以上のＨＦＩＰが２９８５ｇ回収された。この時の総収率は９５．３５％であった。
次に、以下の［実施例３］〜［実施例８］については、８時間で反応を終了し、終了後のＧＣ純度（％）を基に、後述の［比較例２］〜［比較例３］と効果を比べるものとする。
攪拌装置を備えた０．５ｄｍ3のステンレス鋼（ＳＵＳ−３１６製）オートクレーブにヘキサフルオロアセトン水和物（３水和物）２００ｇ［（０．９１ｍｏｌ）、ＨＣＦＣ−１２３は１２ｐｐｍ含まれる］を入れ、５％−Ｐｄ／アルミナ担持触媒（０．４ｇ） ０．２質量％（ＨＦＡ水和物に対する質量％。以下同じ。）と５％−Ｒｕ／アルミナ担持触媒（０．２４ｇ）０．１２質量％を添加した。容器内を水素で置換しオイルバスにて９５〜９９℃に昇温させ、水素圧力を０．７０〜０．７１ＭＰａに保ち攪拌を開始すると水素の吸収が始まった。
反応時間が８時間のところで加熱、攪拌を止め冷却し反応を終了させた。
ＨＦＡ水和物の変換率は９５．５％であった。また、反応液のＧＣ純度は、ＴＦＩＰが０．３６６％、ＨＦＩＰが９２．５８４％、ＰＦＩＰが０．１０８％、ＴｅＦＩＰが０．０４０％、及びＨＦＡが４．４９％であった。また、この反応におけるＨＦＩＰの選択率は９９．４％であった。
実施例３は、受酸剤を添加しないで、水素化反応を行った例であるが、ヘキサフルオロアセトン水和物中に含まれるＨＣＦＣ−１２３が１２ｐｐｍの場合、後述の［比較例２］〜［比較例３］と比べ、ＨＦＡ水和物の変換率が向上していることが判る。つまり、受酸剤を加えなくとも、ＨＣＦＣ−１２３の含有量を低減することにより「反応終盤における反応速度の低下」を、抑制できることが確認できた。
攪拌装置を備えた０．５ｄｍ3のステンレス鋼（ＳＵＳ−３１６製）オートクレーブにヘキサフルオロアセトン水和物（３水和物）２００ｇ［（０．９１ｍｏｌ）、ＨＣＦＣ−１２３は１２ｐｐｍ含まれる］を入れ、５％−Ｐｄ／アルミナ担持触媒（０．４ｇ） ０．２質量％（ＨＦＡ水和物に対する質量％。以下同じ。）と５％−Ｒｕ／アルミナ担持触媒（０．２４ｇ）０．１２質量％、水酸化アルミニウム（０．２４ｇ）０．１２質量％、炭酸水素ナトリウム（０．００４ｇ）０．００２質量％を添加した。容器内を水素で置換しオイルバスにて９４〜９７℃に昇温させ、水素圧力を０．７０〜０．７１ＭＰａに保ち攪拌を開始すると水素の吸収が始まった。
反応時間が８時間のところで加熱、攪拌を止め冷却し反応を終了させた。
ＨＦＡ水和物の変換率は９６．４％であった。また、反応液のＧＣ純度は、ＴＦＩＰが０．５７３％、ＨＦＩＰが９５．６６２％、ＰＦＩＰが０．１４０％、ＴｅＦＩＰが０．０６６％、及びＨＦＡが３．５５９％であった。また、この反応におけるＨＦＩＰの選択率は９９．２％であった。
このように、後述の［比較例２］〜［比較例３］と比べ、ＨＦＡ水和物の変換率が非常に高いことが確認できる。
また、本実施例４は、受酸剤が存在するという点だけで実施例３と相違するが、受酸剤の存在によって、実施例３よりもさらに反応速度が増大していることが認められる。（実施例５〜８との対比を行っても、ＨＦＡ水和物の変換率が非常に高いのは言うまでもなく）。受酸剤の添加による「反応速度の増大」と、ＨＣＦＣ−１２３の含有量を１２ｐｐｍまで低減させたことによる「反応終盤における反応速度の低下の抑制」は、別個独立の効果であることが、強く示唆される。
攪拌装置を備えた０．５ｄｍ3のステンレス鋼（ＳＵＳ−３１６製）オートクレーブにヘキサフルオロアセトン水和物（３水和物）２００ｇ［（０．９１ｍｏｌ）、ＨＣＦＣ−１２３は５２ｐｐｍ含まれる］を入れ、５％−Ｐｄ／アルミナ担持触媒（０．４ｇ） ０．２質量％（ＨＦＡ水和物に対する質量％。以下同じ。）と５％−Ｒｕ／アルミナ担持触媒（０．２４ｇ）０．１２質量％を添加した。容器内を水素で置換しオイルバスにて９５〜９７℃に昇温させ、水素圧力を０．７０〜０．７１ＭＰａに保ち攪拌を開始すると水素の吸収が始まった。
反応時間が８時間のところで加熱、攪拌を止め冷却し反応を終了させた。
ＨＦＡ水和物の変換率は９３．６％であった。また、反応液のＧＣ純度は、ＴＦＩＰが０．３３１％、ＨＦＩＰが９３．０６１％、ＰＦＩＰが０．１１２％、ＴｅＦＩＰが０．０４２％、及びＨＦＡが６．４４９％であった。また、この反応におけるＨＦＩＰの選択率は９９．５％であった。
攪拌装置を備えた０．５ｄｍ3のステンレス鋼（ＳＵＳ−３１６製）オートクレーブにヘキサフルオロアセトン水和物（３水和物）１９７．５２ｇ［（０．９０ｍｏｌ）、ＨＣＦＣ−１２３は４６ｐｐｍ含まれる］を入れ、５％−Ｐｄ／アルミナ担持触媒（０．４ｇ） ０．２質量％（ＨＦＡ水和物に対する質量％。以下同じ。）と５％−Ｒｕ／アルミナ担持触媒（０．２４ｇ）０．１２質量％、水酸化アルミニウム（０．２４ｇ）０．１２質量％、炭酸水素ナトリウム（０．００４ｇ）０．００２質量％を添加した。容器内を水素で置換しオイルバスにて９４〜９８℃に昇温させ、水素圧力を０．７１〜０．７２ＭＰａに保ち攪拌を開始すると水素の吸収が始まった。
反応時間が８時間のところで加熱、攪拌を止め冷却し反応を終了させた。
ＨＦＡ水和物の変換率は９４．６％であった。また、反応液のＧＣ純度は、ＴＦＩＰが０．６５５％、ＨＦＩＰが９３．７７５％、ＰＦＩＰが０．１２９％、ＴｅＦＩＰが０．０６３％、及びＨＦＡが５．３７８％であった。また、この反応におけるＨＦＩＰの選択率は９９．１％であった。
攪拌装置を備えた０．５ｄｍ3のステンレス鋼（ＳＵＳ−３１６製）オートクレーブにヘキサフルオロアセトン水和物（３水和物）２００．０２ｇ［（０．９１ｍｏｌ）、ＨＣＦＣ−１２３は１０６ｐｐｍ含まれる］を入れ、５％−Ｐｄ／アルミナ担持触媒（０．４ｇ） ０．２質量％（ＨＦＡ水和物に対する質量％。以下同じ。）と５％−Ｒｕ／アルミナ担持触媒（０．２４ｇ）０．１２質量％を添加した。容器内を水素で置換しオイルバスにて９５〜９６℃に昇温させ、水素圧力を０．７０〜０．７１ＭＰａに保ち攪拌を開始すると水素の吸収が始まった。
反応時間が８時間のところで加熱、攪拌を止め冷却し反応を終了させた。
ＨＦＡ水和物の変換率は９１．９％であった。また、反応液のＧＣ純度は、ＴＦＩＰが０．３３２％、ＨＦＩＰが９１．４２０％、ＰＦＩＰが０．１０９％、ＴｅＦＩＰが０．０４１％、及びＨＦＡが８．０９７％であった。また、この反応におけるＨＦＩＰの選択率は９９．５％であった。
攪拌装置を備えた０．５ｄｍ3のステンレス鋼（ＳＵＳ−３１６製）オートクレーブにヘキサフルオロアセトン水和物（３水和物）２００．０２ｇ［（０．９１ｍｏｌ）、ＨＣＦＣ−１２３は１０６ｐｐｍ含まれる］を入れ、５％−Ｐｄ／アルミナ担持触媒（０．４ｇ） ０．２質量％（ＨＦＡ水和物に対する質量％。以下同じ。）と５％−Ｒｕ／アルミナ担持触媒（０．２４ｇ）０．１２質量％、水酸化アルミニウム（０．２４ｇ）０．１２質量％、炭酸水素ナトリウム（０．００４ｇ）０．００２質量％を添加した。容器内を水素で置換し温水にて９５〜９７℃に昇温させ、水素圧力を０．７０〜０．７１ＭＰａに保ち攪拌を開始すると水素の吸収が始まった。
反応時間が８時間のところで加熱、攪拌を止め冷却し反応を終了させた。
ＨＦＡ水和物の変換率は９４．９％であった。また、反応液のＧＣ純度は、ＴＦＩＰが０．５１５％、ＨＦＩＰが９４．１９６％、ＰＦＩＰが０．１２６％、ＴｅＦＩＰが０．０５７％、及びＨＦＡが５．１０８％であった。また、この反応におけるＨＦＩＰの選択率は９９．３％であった。
以上、［実施例３］〜［実施例８］については、後述の［比較例２］〜［比較例３］と比較することで、ＨＦＡ水和物の変換率が高いことが確認できる。また、［実施例３］〜［実施例４］は、［実施例５］〜［実施例８］と比べて更にＨＦＡ水和物の変換率が高い。これは「受酸剤を添加」し、「ＨＣＦＣ−１２３の含有量を所定の量以下に低減する」という条件を採用し、かつ、ＨＣＦＣ−１２３の量を、より好ましい範囲（５ｐｐｍ〜４０ｐｐｍ）まで低減させることで、反応の終盤における反応速度の低下を効果的に抑制できているものと考えられる。
［比較例１］
実施例１で用いた出発原料のうち、ＨＦＡ水和物（３水和物）としてＨＣＦＣ−１２３の含有量が１４４ｐｐｍであるものを用い、また、炭酸水素ナトリウムを反応系内に０．２ｇを加えた他は、実施例１と同様の条件、操作を行った。
反応液を分析しながら反応を行い、ＨＦＡのＧＣ純度が１．００％となった時点（反応変換率＝９９％）で加熱、攪拌を止め冷却し反応を終了させた。ここまでの反応時間（反応開始〜反応終了時）は２６時間であり、実施例１，２と、ＨＣＦＣ−１２３の量以外は、同一の条件なのにも関わらず、反応時間はかなり長くなっている。また、ＨＦＩＰのＧＣ純度は９８．３８％、ＴＦＩＰが０．５４７３％、ＨＦＡが１．００％であった。
結果を以下の表４に示す。このように、仮に受酸剤を添加したとしても、ＨＣＦＣ−１２３の量が１２０ｐｐｍを超えている場合、実施例１や実施例２と比べて反応時間が長くなっていることがわかる。このことは、本発明の課題で述べた「反応終盤における反応速度の低下」が、「水素化反応における受酸剤の添加」とは関係なく、ＨＣＦＣ−１２３の含有量に左右されることがわかる。
Figure 0006237862
次に、以下の比較例２と比較例３については、前述の実施例３〜実施例８と同様、８時間で反応を終了し、終了後のＧＣ純度（％）を基に効果を比べるものとする。
［比較例２］
攪拌装置を備えた０．５ｄｍ3のステンレス鋼（ＳＵＳ−３１６製）オートクレーブにヘキサフルオロアセトン水和物（３水和物）２００ｇ［（０．９１ｍｏｌ）、ＨＣＦＣ−１２３は１３０ｐｐｍ含まれる］を入れ、５％−Ｐｄ／アルミナ担持触媒（０．４ｇ） ０．２質量％（ＨＦＡ水和物に対する質量％。以下同じ。）と５％−Ｒｕ／アルミナ担持触媒（０．２４ｇ）０．１２質量％を添加し、容器内を水素で置換しオイルバスにて９６℃に昇温すると共に水素圧力を０．７ＭＰａに保ち攪拌を開始すると水素の吸収が始まった。
反応時間が８時間のところで加熱、攪拌を止め冷却し反応を終了させた。
ＨＦＡ水和物の変換率は８６．７８％であった。また、反応液のＧＣ純度は、ＴＦＩＰが０．２８５％、ＨＦＩＰが８６．３０％、ＨＦＡが１３．２２％であった。
このように、ＨＣＦＣ−１２３が１３０ｐｐｍの場合、反応時間が８時間のところでの反応液のＧＣ純度は、実施例３〜実施例８と比べてＨＦＡ水和物の変換率が下がっていることがわかる。このことは、「水素化反応における受酸剤の添加」の有無とは関係なく、ＨＣＦＣ−１２３の含有量が１２０ｐｐｍを超えると、反応終盤における反応速度が低下することを示唆している。
［比較例３］
攪拌装置を備えた０．５ｄｍ3のステンレス鋼（ＳＵＳ−３１６製）オートクレーブにヘキサフルオロアセトン水和物（３水和物）１９６．５５ｇ［（０．９１ｍｏｌ）、ＨＣＦＣ−１２３は１９８ｐｐｍ含まれる］を入れ、５％−Ｐｄ／アルミナ担持触媒（０．４ｇ） ０．２質量％（ＨＦＡ水和物に対する質量％。以下同じ。）と５％−Ｒｕ／アルミナ担持触媒（０．２４ｇ）０．１２質量％および水酸化アルミニウム（０．２４ｇ）０．１２質量％、炭酸水素ナトリウム（０．００４ｇ）０．００２質量％を添加した。容器内を水素で置換しオイルバスにて９３〜９６℃に昇温すると共に水素圧力を０．７ＭＰａに保ち攪拌を開始すると水素の吸収が始まった。
反応時間が８時間のところで加熱、攪拌を止め冷却し反応を終了させた。
ＨＦＡ水和物の変換率は８４．５０％であった。また、反応液のＧＣ純度は、ＴＦＩＰが０．５０５％、ＨＦＩＰが８３．８５％、ＨＦＡが１５．５０％であった。
このように、ＨＣＦＣ−１２３が１９８ｐｐｍの場合、仮に受酸剤を加えたとしても、反応時間が８時間のところでの反応液のＧＣ純度は、実施例３〜実施例８と比べてＨＦＡ水和物の変換率が下がっていることがわかる。このことは、ＨＣＦＣ−１２３の含有量が１２０ｐｐｍを大幅に超えると、反応終盤における反応速度がより低下していくことを示唆している。
［参考例］ヘキサフルオロアセトン・３水和物の製造（粗ヘキサフルオロアセトン・３水和物に対し、単蒸留で精製した例）
攪拌装置を備えた０．５ｄｍ3のステンレス鋼（ＳＵＳ−３１６製）オートクレーブに、前記調製例で製造した粗ヘキサフルオロアセトン・３水和物２００ｇ（０．９１ｍｏｌ）を入れ、単蒸留装置を設置して、圧力０．０５ＭＰａ、内温７０℃〜７５℃の温度で単蒸留を行った。
その結果、ヘキサフルオロアセトン・３水和物の留分を１７０ｇ得た。得られた留分についてガスクロマトグラフによりフッ化物イオンを定量分析したところ、ヘキサフルオロアセトン・３水和物中に含まれるＨＣＦＣ−１２３は１５０４ｐｐｍであった。
このように、ヘキサフルオロアセトン水和物を合成した後、単蒸留を行っても、ＨＣＦＣ−１２３は１２０ｐｐｍ以下とはならないことがわかる。
９５％パラホルムアルデヒド１４．１３ｇ（０．４２ｍｏｌ）、９７％硫酸１３２．４ｇ（１．３５ｍｏｌ）、フッ化水素５３．０２ｇ（２．６５ｍｏｌ）、そして実施例１で得られたヘキサフルオロイソプロパノール４３．６９ｇ（０．２６ｍｏｌ）を、−１５℃前後に冷却した捕集器（トラップ）を接続した反応容器に導入し、２０℃で２〜３時間攪拌し、その後、５〜６時間かけて昇温させ、最終的に６５℃〜７５℃となるようにし、攪拌を続けた。この間、攪拌しながら、反応器内の生成物は徐々に留出してくる為、系外のトラップに生成物を捕集した。
留出分がなくなった時点で反応を止め、生成物を集めたトラップ（フルオロメチル ヘキサフルオロイソプロピルエーテルとを含む有機相）に対し、水、酸性水溶液、塩基性水溶液で洗浄し、未反応のヘキサフルオロイソプロパノール、フッ化水素が含まれる水層と、フルオロメチル ヘキサフルオロイソプロピルエーテルとを含む有機層とを含む二層混合液を得、続いて、該混合液より１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロイソプロパノールを含む水層を分離除去し、フルオロメチル ヘキサフルオロイソプロピルエーテルとを含む有機層を蒸留したところ、純度＞９９％でフルオロメチル ヘキサフルオロイソプロピルエーテルを、３４ｇ（０．１７ｍｏｌ）、収率６５．０６％で得た。
なお、ＨＦＩＰの変換率は７２．５１％であった。
本発明の対象化合物であるヘキサフルオロイソプロパノールは、医農薬中間体、また、分析用溶媒、電子材料等の洗浄用溶剤等に利用できる。また、ヘキサフルオロイソプロパノールから誘導したセボフルランは、吸入麻酔薬等の医薬品として利用できる。

Claims (13)

  1. ヘキサフルオロイソプロパノールの製造方法であって、
    アセトンを塩素（Ｃｌ ２ ）により塩素化してヘキサクロロアセトンを含む混合物を得た（第１工程）後、
    該混合物に対しフッ化水素を接触させて、フッ素化することにより、「ヘキサフルオロアセトンと、１２０ｐｐｍを超える１，１，１−トリフルオロ−２，２−ジクロロエタンを含む混合物」を製造（第２工程）し、
    次いで、
    前記「ヘキサフルオロアセトンと、１２０ｐｐｍを超える１，１，１−トリフルオロ−２，２−ジクロロエタンを含む混合物」から１，１，１−トリフルオロ−２，２−ジクロロエタンの含有量を、精製することにより１２０ｐｐｍ以下となるように低減させ、それによって「１，１，１−トリフルオロ−２，２−ジクロロエタンの含有量が１２０ｐｐｍ以下であるヘキサフルオロアセトン（以下、精製済みのヘキサフルオロアセトンと呼ぶ）」を得る工程（第３工程）と、
    触媒の存在下、前記精製済みのヘキサフルオロアセトンに水素（Ｈ２）を接触させて水素化することにより、ヘキサフルオロイソプロパノールを合成する工程（第４工程）と、
    を含む、前記製造方法。
  2. 第３工程において、精製を蒸留することにより行う、請求項１に記載の製造方法。
  3. 第３工程において、精製を、前記「ヘキサフルオロアセトンと１２０ｐｐｍを超える１，１，１−トリフルオロ−２，２−ジクロロエタンを含む混合物」に水を接触させることにより該混合物中に含まれるヘキサフルオロアセトンをヘキサフルオロアセトン・３水和物に変換した後に、該混合物を蒸留することにより行う、請求項１または２に記載の製造方法。
  4. 蒸留を、精留搭にヘキサフルオロアセトン・３水和物を供給し、理論段数を２以上、５０以下とし、かつ、還流比を０．５〜８．０とすることにより行う、請求項３に記載の製造方法。
  5. 第３工程において、精製の実施中に、ガスクロマトグラフィーにより前記ヘキサフルオロアセトンの定量分析を行い、１，１，１−トリフルオロ−２，２−ジクロロエタンの含有量が１２０ｐｐｍ以下であることを確認する工程を更に含む、請求項１乃至４の何れかに記載の製造方法。
  6. 第４工程において、触媒がパラジウム、白金、ルテニウム、ロジウムおよびニッケルからなる群より選ばれる少なくとも１種の金属からなる触媒またはその金属を担体に担持した触媒である、請求項１乃至５の何れかに記載の製造方法。
  7. 第４工程において、触媒が、「パラジウム及びルテニウムを同一担体に担持させた触媒」及び「パラジウムを担体に担持させた触媒とルテニウムを担体に担持させた触媒を混合させた触媒」からなる群より選ばれる、少なくとも１種である、請求項１乃至５の何れかに記載の製造方法。
  8. 第４工程において、水素化を行う際、受酸剤を反応系内に共存させる、請求項１乃至７の何れかに記載の製造方法。
  9. 受酸剤として、「アルカリ金属の炭酸塩もしくは炭酸水素塩」と、「周期表１３族に属する金属の水酸化物」を共に用いる、請求項８に記載の製造方法。
  10. ヘキサフルオロイソプロパノールから触媒を含まない液体成分を取り出し、さらに、その液体成分から蒸留によりヘキサフルオロイソプロパノールを分離回収する工程を更に含む、請求項１乃至９の何れかに記載の製造方法。
  11. 請求項１乃至１０の何れかに記載の方法によりヘキサフルオロイソプロパノールを製造し、次いで、当該ヘキサフルオロイソプロパノールと、ホルムアルデヒド及びフッ化水素とを、ルイス酸またはブレンステッド酸の存在下で反応させる（第５工程）ことを特徴とする、フルオロメチル ヘキサフルオロイソプロピルエーテル（セボフルラン）の製造方法。
  12. 以下の工程を含む、フルオロメチル ヘキサフルオロイソプロピルエーテル（セボフルラン）の製造方法。
    ［第１工程］
    アセトンを塩素（Ｃｌ２）によって塩素化してヘキサクロロアセトンを含む混合物を得る工程。
    ［第２工程］
    第１工程により得られた該混合物に対しフッ化水素を接触させて、フッ素化することにより、ヘキサフルオロアセトンと、１２０ｐｐｍを超える１，１，１−トリフルオロ−２，２−ジクロロエタンを含む混合物を製造する工程。
    ［第３ａ工程］
    第２工程により得られた該混合物に水を接触させることにより、該混合物中に含まれるヘキサフルオロアセトンをヘキサフルオロアセトン・３水和物に変換し、続いて、精留搭に該混合物を供給し、理論段数を２以上、５０以下、かつ、還流比を０．５〜８．０として蒸留を実施し、ガスクロマトグラフィーにより該混合物に含まれる１，１，１−トリフルオロ−２，２−ジクロロエタンの含有量が５ｐｐｍ以上、４０ｐｐｍ以下となることを確認するまで蒸留を続け、１，１，１−トリフルオロ−２，２−ジクロロエタンの含有量が５ｐｐｍ以上、４０ｐｐｍ以下である「精製済みのヘキサフルオロアセトン・３水和物」を得る工程。
    ［第４ａ工程］
    第３ａ工程により得られた、「精製済みのヘキサフルオロアセトン・３水和物」に対し、「パラジウム及びルテニウムを同一担体に担持させた触媒」及び「パラジウムを担体に担持させた触媒とルテニウムを担体に担持させた触媒を混合させた触媒」からなる群より選ばれる、少なくとも１種の触媒の存在下、
    かつ、受酸剤の存在下、
    水素（Ｈ2）を接触させて水素化することにより、
    ヘキサフルオロイソプロパノールを製造する工程。
    ［第５工程］
    第４ａ工程で得られた該ヘキサフルオロイソプロパノールと、ホルムアルデヒド及びフッ化水素とを、ルイス酸またはブレンステッド酸の存在下で反応させることで、フルオロメチル ヘキサフルオロイソプロピルエーテル（セボフルラン）を製造する工程。
  13. 第４ａ工程において、ヘキサフルオロイソプロパノールから触媒を含まない液体成分を取り出し、さらに、その液体成分から蒸留によりヘキサフルオロイソプロパノールを分離回収する工程を更に含む、請求項１２に記載の製造方法。
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