JP6223999B2 - 固体タンパク質組成物を迅速に溶解させるための方法及び装置 - Google Patents
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Description
初期位置において、固体収容ユニット52、及び液体/溶媒収容ユニット54は、互いに接続され(例えば、ルア適合部を含む、流体コネクタ60、62により)、溶媒収容ユニット54のシリンジバレル44a、44bと、固体収容ユニット52のシリンジバレル32a、32bとの間に流体連通をもたらすように構成されている。この段階において、入口18a、18bは閉鎖され、シリンジバレル44a、44bからシリンジバレル32a、32bへの流体の流れを防ぐ。シリンジバレル44a、44b内の溶媒が占める容積は、シリンジバレル32a、32b内の固体組成物が占める容積よりも小さい。シリンジバレル32a、32b内の、ヘッドスペース16内の圧力は、大気圧より低い。シリンジバレル44a、44b内のヘッドスペース内の圧力は、例えば、大気圧などの、環境圧と等しい。固体収容ユニット52のシリンジのピストンロッド40a、40cは、先に記載されたように、保持要素24を使用して、これらの対応するバレル内に一部包囲された、それらの初期位置に維持される。
凍結乾燥
凍結乾燥は、Christ Epsilon 2−8D凍結乾燥剤を使用して、表1に示される周期によって実行された。凍結乾燥は、円筒形のバイアル瓶又はカップで実行され、凍結乾燥プロセスが完了した際に密封された。凍結乾燥プロセスは、固体の三次元フィブリノゲン「ケーク」を生成した。
この方法は、凝固時間機械(Diagnostica Stago Inc.,USA)を使用して、一定量のトロンビンの存在下における凝固時間によって、凝固可能なフィブリノゲン濃度を測定する。サンプルに関して測定される凝固時間が、標準的フィブリノゲンにより生成される較正曲線により得られるものと比較される。使用される方法は、Eu.Ph.assay 0903/1997の修正である(European Pharmacopaiea,Fibrin sealant kit.1997;0903:858;及び、Clauss A.Gerinnungsphysiologische Schnellmethode zur Bestimmung des Fibrinogens.Acta Haematol.1957;17:237〜246に説明される)。
再蒸留水(DDW)は、それ以上水面上に気泡が現れなくなるまで、真空下で撹拌された。
55〜85mg/mLの凝固可能なフィブリノゲン濃度を有する、EVICEL(登録商標)Fibrin Sealant (Omrix Biopharmaceuticals Ltd.)における、生物学的活性成分(BAC)溶液が、以下に記載される全ての実験においてフィブリノゲン原液として使用された。
凍結乾燥及び溶解後のフィブリノゲン試験溶液、及びBACフィブリノゲン原液を含む対照溶液(これは、凍結乾燥及び溶解に供されなかった)の、光学的濃度(OD)が測定された。
上記の凍結乾燥により得られる、固体三次元フィブリノゲン低濃度「ケーク」のフィブリノゲン密度の、水性溶媒中のタンパク質溶解度に対する影響が、試験された。mg/cm3(mg/cc)で表される、凍結乾燥後のタンパク質溶液から得られた「ケーク」のタンパク質密度は、凍結乾燥前の溶液中のタンパク質濃度mg/mLと実質的に等しい。したがって、凍結乾燥の前に原液を希釈することにより、未希釈の原液の凍結乾燥により得られる「ケーク」の密度よりも低い密度の「ケーク」が生じた。「ケーク」の容積は、「ケーク」を調製するために使用した溶液の容積と実質的に等しい。「ケーク」の容積と等しい容積中の「ケーク」の溶解は、「ケーク」を調製するために使用した溶液の濃度と等しい濃度を有する溶液を生じ、一方で固体「ケーク」の容積よりも小さい容積における「ケーク」の溶解は、「ケーク」を調製するために使用した溶液の濃度よりも高い濃度を有する溶液を生じる。
** 脱気DDWの導入から、溶液の表面積の1/3が上方から可視となる時点まで。
*** 100kPa(1000mBar)までの圧力の増加に伴って、バイアル瓶内の空気が増加した。
前の実験は、大気圧より低い圧力において、凍結乾燥した低密度「ケーク」を溶解させ、バイアル瓶に空気を導入して、凍結乾燥バイアル瓶の圧力を大気圧へと平衡化させると、より短い気泡消散時間を生じることを示す。
低密度「ケーク」は以下のように調製される:63mg/mLの凝固可能なフィブリノゲンを有する4mLのフィブリノゲン原液は、DDWで希釈されて、48、32、及び21mg/mLの凝固可能なフィブリノゲン濃度を有する溶液が得られた。6、8、及び12mLの最終的な容積がそれぞれ、以下の希釈工程により得られた。次の工程において、未希釈フィブリノゲン原液、及び希釈した溶液の最終的な容積各4mLが、材料及び方法区分において記載される周期によって凍結乾燥された。凍結乾燥手順は、特別に設計された円筒形ガラスカップにおいて実行された(直径:23mm/高さ:25mm)。
撹拌は、ステンレススチール球(stainless steel sphere)の存在下で溶液を含むシリンジを手で振盪することによって行われた。
(1) 水性溶媒内に固体フィブリノゲン組成物を溶解させる方法であって、
i)ある容積の前記固体フィブリノゲン組成物、及びヘッドスペースを含む閉じた容器を提供する工程であって、前記ヘッドスペース内の圧力が大気圧より低い(sub-atmospheric pressure)、工程と、
ii)大気圧より低い前記ヘッドスペース内の前記内圧を維持する一方で、前記固体フィブリノゲン組成物の前記容積よりも小さい容積の前記水性溶媒を前記容器に導入し、1mL当たり少なくとも40mgのフィブリノゲンを含む溶液を形成する工程と、
iii)ii)に続き、前記容器内の前記ヘッドスペースの大きさを、前記ヘッドスペース内の前記圧力が大気圧に等しくなるまで減少させる工程とを含む、方法。
(2) 前記溶液を撹拌する工程を更に含む、実施態様1に記載の方法。
(3) 前記固体フィブリノゲン組成物が、凍結乾燥ケークである、実施態様1又は2に記載の方法。
(4) 前記固体フィブリノゲン組成物内の前記フィブリノゲンの密度は、少なくとも約5〜約63mg/cm3(約5〜約63mg/cc)未満の範囲である、実施態様1〜3のいずれかに記載の方法。
(5) 前記フィブリノゲンの前記密度は、約23mg/cm3(約23mg/cc)以下である、実施態様4に記載の方法。
(7) 前記水性溶媒は、脱気水性溶媒である、実施態様1〜6のいずれかに記載の方法。
(8) 工程i)における前記ヘッドスペースの前記内圧が約50kPa(約500mBar)以下である、実施態様1〜7のいずれかに記載の方法。
(9) 工程i)における前記ヘッドスペースの前記内圧は、約0.012kPa(約0.12mBar)以下である、実施態様8に記載の方法。
(10) 前記容器は、相互に流体連通する少なくとも2つの別個の部分である、前記水性溶媒を含む第1部分、及び前記固定フィブリノゲン組成物を含む第2部分を含み、前記水性溶媒は、前記容器の、前記別個の部分のうちの前記第1部分から、前記別個の部分のうちの前記第2部分へと導入される、実施態様1〜9のいずれかに記載の方法。
(12) 前記容器は、前記溶液中で不溶性であり、前記溶液よりも密度の高い、少なくとも1つの不活性材料の球を含み、前記撹拌は前記容器を振盪することを含む、実施態様2〜10のいずれかに記載の方法。
(13) 前記球が、約3〜約7mmの範囲の直径のビーズを含む、実施態様12に記載の方法。
(14) 工程ii)の完了と、工程iii)の開始との間に、少なくとも5秒の時間間隔を経過させることができる、実施態様1〜13のいずれかに記載の方法。
(15) 前記時間間隔は、少なくとも約20秒である、実施態様14に記載の方法。
(17) 前記インキュベートは、約2分以下にわたり実行される、実施態様16に記載の方法。
(18) 水性溶媒中に固体組成物を溶解させるのに好適な装置[10、30、50]であって、前記装置は、
第1固体組成物を保持するのに好適な第1の閉じた容器[12a]であって、前記第1の閉じた容器は閉鎖状態及び開放状態を有する第1の閉じた容器入口[18a]を含み、前記閉鎖状態において、前記第1の閉じた容器入口は前記流体の通過に対して封止され、前記開放状態において、前記第1の閉じた容器入口が、前記第1の閉じた容器内へと流体連通する経路をもたらす、第1の閉じた容器[12a]と、
前記第1の閉じた容器を封止するために前記第1の閉じた容器内に配置され、前記第1の閉じた容器の前記内部容積を低減させるために前記第1の閉じた容器内で少なくとも第1位置と第2位置との間で移動する間に、前記第1の閉じた容器の封止を維持するように構成される、第1可動封止要素[22a]と、
前記第1の閉じた容器内の第1位置に前記第1可動封止要素を解放可能に保持するように構成された保持要素[24]と、
前記第1の閉じた容器入口の閉鎖状態と開放状態との間での変更を制御するための第1コントローラー[20a]と、を含み、
前記第1可動封止要素が前記第2位置にある間に、前記第1の閉じた容器入口が閉鎖状態にあり、その後前記第1可動封止要素が前記第1位置へと移動され、前記第1保持要素が前記第1可動封止要素を保持するとき、大気圧より低い圧力を有するヘッドスペースが形成されるか、又は、
前記装置は、大気圧より低い圧力のヘッドスペースを更に含む前記閉じた容器と、閉じた容器入口と、前記第1位置に前記第1可動封止要素を保持する前記保持要素とを備える、装置[10、30、50]。
(19) 前記入口が開放位置にあり、前記保持要素が前記第1可動封止要素を解放するとき、前記第1可動封止要素は前記第1の閉じた容器内で第1位置から第2位置へと移動し、それによって前記第1の閉じた容器の前記内部容積が低減し、前記第1の閉じた容器内の前記内圧が増加する、実施態様18に記載の装置。
(20) 第1水性溶媒を保持するために好適な第1リザーバ[42a]と、前記第1リザーバの封止を維持するように構成された、前記第1リザーバ内に配置される第2可動封止要素[22b]とを更に含み、前記第1リザーバは、前記第1の容器入口と流体連通するように適合された第1リザーバ出口[46a]を含む、実施態様18又は19に記載の装置。
(22) 前記第1リザーバは前端部[34]及び後端部[36]を有する第2シリンジバレル[44a]を含み、前記前端部は前記第1リザーバ出口を含み、前記第2可動封止要素は、前記第2シリンジバレルの前記後端部から前記前端部に向かって摺動自在に変位可能であるように、前記第2シリンジバレル内に配置され、第2ピストンロッド[40b]に接続された第2ピストンを含む、実施態様20又は21に記載の装置。
(23) 第2固体組成物を保持するために好適な第2の閉じた容器[12b]であって、前記第2の閉じた容器は、閉鎖状態及び開放状態を有する第2の閉じた容器入口[18b]を含み、前記閉鎖状態においては前記第2の閉じた容器は前記流体の通過に対して封止され、前記開放状態においては前記第2の閉じた容器入口が、前記第2の閉じた容器内へと流体連通する経路をもたらす、第2の閉じた容器[12b]と、
前記第2の閉じた容器を封止するために、前記第2の閉じた容器内に配置され、前記第2の閉じた容器の前記内部容積を減少させるために前記第2の閉じた容器内で少なくとも第1位置と第2位置との間で移動する間に、前記第2の閉じた容器の封止を維持するように構成された、第3可動封止要素[22c]と、
前記第2の閉じた容器内の第1位置に前記第3可動封止要素を解放可能に保持するように構成された保持要素と、
前記第2の閉じた容器入口の閉鎖状態と開放状態との間の変更を制御するための第2コントローラー[20b]と、を更に含み、
前記装置は、大気圧より低い圧力のヘッドスペース[16]を更に含む前記第2の閉じた容器、閉じた容器入口[18b]、及び前記第3可動封止要素を前記第1位置に保持する前記保持要素を備えるか、又は、前記第3可動封止要素が前記第2位置にある間に、前記第2の閉じた容器入口が閉鎖状態にあり、その後前記第3可動封止要素が前記第1位置に移動し、前記保持要素が前記第3可動封止要素を保持するとき、大気圧よりも低い圧力を有するヘッドスペースが形成される、実施態様18〜22のいずれかに記載の装置。
(24) 第2水性溶媒を保持するために好適な第2リザーバ[42b]と、前記第2リザーバの封止を維持するように構成された、前記第2リザーバ内に配置される第4可動封止要素[22d]とを更に含み、前記第2リザーバは、前記第2の容器入口と流体連通するように適合された第2流体出口[46b]を含む、実施態様22又は23に記載の装置。
(25) 前記第1の閉じた容器は、前端部及び後端部を有する第1シリンジバレルであり、前記第1シリンジバレルの前記前端部は前記第1の閉じた容器入口を含み、前記第1の閉じた容器の前記第1可動封止要素は、前記第1シリンジバレルの前記後端部から前記前端部に向かって摺動自在に変位可能であるように、前記第1シリンジバレル内に配置された第1ピストンを含み、
前記第1リザーバは前端部及び後端部を有する第2シリンジバレルを含み、前記第2シリンジバレルの前記前端部は前記第1リザーバ出口を含み、前記第2可動封止要素は、前記第2シリンジバレルの前記後端部から前記前端部に向かって摺動自在に変位可能であるように、前記第2シリンジバレル内に配置された第2ピストンを含み、
前記第2の閉じた容器は、前端部及び後端部を有する第3シリンジバレルであり、前記第3シリンジバレルの前記前端部は、前記第2の閉じた容器入口を含み、前記第3可動封止要素は、前記第3シリンジバレルの前記後端部から前記前端部に向かって摺動自在に変位可能であるように、前記第3シリンジバレル内に配置され、第3ピストンロッド[40c]に接続された第3ピストンを含み、
前記第2リザーバは前端部及び後端部を有する第4シリンジバレル[44b]を含み、前記第4シリンジバレルの前記前端部は前記第2リザーバ出口を含み、前記第4可動封止要素は、前記第4シリンジバレルの前記後端部から前記前端部に向かって摺動自在に変位可能であるように、前記第4シリンジバレル内に配置され、第4ピストンロッド[40d]に接続された第4ピストンを含む、実施態様24に記載の装置。
(27) 前記第1固体組成物が、固体フィブリノゲンを含む、実施態様18〜26のいずれかに記載の装置。
(28) 前記第2固体組成物が、固体トロンビンを含む、実施態様23〜27のいずれかに記載の装置。
(29) 前記第1ピストンは、少なくとも1つの窪み[70]を有するピストンロッドに取り付けられ、前記保持要素は、前記窪み内に係合するように構成された少なくとも1つの突起部[72]を含む、実施態様21〜28のいずれかに記載の装置。
(30) 起動されると、前記第1コントローラーを前記閉鎖状態から前記開放状態へと移動させる、コントローラー作動装置[38]を更に含む、実施態様18〜29のいずれかに記載の装置。
Claims (29)
- 水性溶媒内に固体フィブリノゲン組成物を溶解させる方法であって、
i)ある容積の前記固体フィブリノゲン組成物、及び保持要素により保持されることで固定位置にある可動封止要素により画定されるヘッドスペースを含む閉じた容器を提供する工程であって、前記ヘッドスペース内の圧力が大気圧より低い、工程と、
ii)前記保持要素によって前記可動封止要素を前記固定位置に維持することで、大気圧より低い前記ヘッドスペース内の前記内圧を維持する一方で、前記固体フィブリノゲン組成物の前記容積よりも小さい容積の前記水性溶媒を前記容器に導入し、1mL当たり少なくとも40mgのフィブリノゲンを含む溶液を形成する工程と、
iii)ii)に続き、前記ヘッドスペース内の前記圧力が大気圧に等しくなるまで増加するように、前記容器内に気体を導入することなく、前記可動封止要素の保持を解除して、前記容器の外側の大気圧と前記ヘッドスペース内の前記圧力との差に基づく前記可動封止要素の移動を許可することで、前記容器内の前記ヘッドスペースの大きさを、減少させる工程とを含む、方法。 - 前記溶液を撹拌する工程を更に含む、請求項1に記載の方法。
- 前記固体フィブリノゲン組成物が、凍結乾燥ケークである、請求項1又は2に記載の方法。
- 前記固体フィブリノゲン組成物内の前記フィブリノゲンの密度は、少なくとも5〜63mg/cm3(5〜63mg/cc)未満の範囲である、請求項1〜3のいずれか一項に記載の方法。
- 前記フィブリノゲンの前記密度は、23mg/cm3(23mg/cc)以下である、請求項4に記載の方法。
- 前記得られる溶液の前記フィブリノゲン濃度は、40mg/mL〜120mg/mLである、請求項1〜5のいずれか一項に記載の方法。
- 前記水性溶媒は、脱気水性溶媒である、請求項1〜6のいずれか一項に記載の方法。
- 工程i)における前記ヘッドスペースの前記内圧が50kPa(500mBar)以下である、請求項1〜7のいずれか一項に記載の方法。
- 工程i)における前記ヘッドスペースの前記内圧は、0.012kPa(0.12mBar)以下である、請求項8に記載の方法。
- 前記容器は、相互に流体連通する少なくとも2つの別個の部分である、前記水性溶媒を含む第1部分、及び前記固定フィブリノゲン組成物を含む第2部分を含み、前記水性溶媒は、前記容器の、前記別個の部分のうちの前記第1部分から、前記別個の部分のうちの前記第2部分へと導入される、請求項1〜9のいずれか一項に記載の方法。
- 前記水性溶媒はリザーバ内に収容され、前記容器及び前記リザーバは、互いに流体連通し、前記撹拌は、前記容器と前記リザーバとの間で前記水性溶媒を繰り返し移動させることを含む、請求項2〜9のいずれか一項に記載の方法。
- 前記容器は、前記溶液中で不溶性であり、前記溶液よりも密度の高い、少なくとも1つの不活性材料の球を含み、前記撹拌は前記容器を振盪することを含む、請求項2〜10のいずれか一項に記載の方法。
- 前記球が、3〜7mmの範囲の直径のビーズを含む、請求項12に記載の方法。
- 工程ii)の完了と、工程iii)の開始との間に、少なくとも5秒の時間間隔を経過させることができる、請求項1〜13のいずれか一項に記載の方法。
- 前記時間間隔は、少なくとも20秒である、請求項14に記載の方法。
- 前記容器内の前記溶液をインキュベートする工程を更に含む、請求項1〜15のいずれか一項に記載の方法。
- 前記インキュベートは、2分以下にわたり実行される、請求項16に記載の方法。
- 水性溶媒中に固体組成物を溶解させるのに好適な装置であって、前記装置は、
第1固体組成物を保持するのに好適な第1の閉じた容器であって、前記第1の閉じた容器は閉鎖状態及び開放状態を有する第1の閉じた容器入口を含み、前記閉鎖状態において、前記第1の閉じた容器入口は前記流体の通過に対して封止され、前記開放状態において、前記第1の閉じた容器入口が、前記第1の閉じた容器内へと流体連通する経路をもたらす、第1の閉じた容器と、
前記第1の閉じた容器を封止するために前記第1の閉じた容器内に配置され、前記第1の閉じた容器の前記内部容積を低減させるために前記第1の閉じた容器内で少なくとも第1位置と第2位置との間で移動する間に、前記第1の閉じた容器の封止を維持するように構成される、第1可動封止要素と、
前記第1の閉じた容器内の第1位置に前記第1可動封止要素を解放可能に保持するように構成された保持要素と、
前記第1の閉じた容器入口の閉鎖状態と開放状態との間での変更を制御するための第1コントローラーと、を含み、
前記第1可動封止要素が前記第2位置にある間に、前記第1の閉じた容器入口が閉鎖状態にあり、その後前記第1可動封止要素が前記第1位置へと移動され、前記第1保持要素が前記第1可動封止要素を保持するとき、大気圧より低い圧力を有するヘッドスペースが形成されるか、又は、
前記装置は、大気圧より低い圧力のヘッドスペースを更に含む前記閉じた容器と、閉じた容器入口と、前記第1位置に前記第1可動封止要素を保持する前記保持要素とを備え、
前記容器入口が前記開放状態にある際に、前記流体が前記容器内に流入し、前記流体が前記容器内に流入した状態において、前記容器入口が前記閉鎖状態となり、前記容器入口が前記閉鎖状態にある際に、前記保持要素が前記第1可動封止要素を解放するとき、前記閉じた容器の外側の大気圧と前記ヘッドスペース内の圧力との差に基づき前記第1可動封止要素は前記第1の閉じた容器内で第1位置から第2位置へと移動し、それによって前記第1の閉じた容器の前記内部容積が低減し、前記第1の閉じた容器内の前記内圧が増加する、装置。 - 第1水性溶媒を保持するために好適な第1リザーバと、前記第1リザーバの封止を維持するように構成された、前記第1リザーバ内に配置される第2可動封止要素とを更に含み、前記第1リザーバは、前記第1の容器入口と流体連通するように適合された第1リザーバ出口を含む、請求項18に記載の装置。
- 前記第1の閉じた容器は、前端部及び後端部を有する第1シリンジバレルを含み、前記前端部は前記第1の閉じた容器入口を含み、前記第1可動封止要素は、前記第1シリンジバレルの前記後端部から前記前端部へ向かって摺動自在に変位可能であるように、前記第1シリンジバレル内に配置され、第1ピストンロッドに接続された第1ピストンを含む、請求項18または19に記載の装置。
- 前記第1リザーバは前端部及び後端部を有する第2シリンジバレルを含み、前記前端部は前記第1リザーバ出口を含み、前記第2可動封止要素は、前記第2シリンジバレルの前記後端部から前記前端部に向かって摺動自在に変位可能であるように、前記第2シリンジバレル内に配置され、第2ピストンロッドに接続された第2ピストンを含む、請求項19又は20に記載の装置。
- 第2固体組成物を保持するために好適な第2の閉じた容器であって、前記第2の閉じた容器は、閉鎖状態及び開放状態を有する第2の閉じた容器入口を含み、前記閉鎖状態においては前記第2の閉じた容器は前記流体の通過に対して封止され、前記開放状態においては前記第2の閉じた容器入口が、前記第2の閉じた容器内へと流体連通する経路をもたらす、第2の閉じた容器と、
前記第2の閉じた容器を封止するために、前記第2の閉じた容器内に配置され、前記第2の閉じた容器の前記内部容積を減少させるために前記第2の閉じた容器内で少なくとも第1位置と第2位置との間で移動する間に、前記第2の閉じた容器の封止を維持するように構成された、第3可動封止要素と、
前記第2の閉じた容器内の第1位置に前記第3可動封止要素を解放可能に保持するように構成された保持要素と、
前記第2の閉じた容器入口の閉鎖状態と開放状態との間の変更を制御するための第2コントローラーと、を更に含み、
前記装置は、大気圧より低い圧力のヘッドスペースを更に含む前記第2の閉じた容器、閉じた容器入口、及び前記第3可動封止要素を前記第1位置に保持する前記保持要素を備えるか、又は、前記第3可動封止要素が前記第2位置にある間に、前記第2の閉じた容器入口が閉鎖状態にあり、その後前記第3可動封止要素が前記第1位置に移動し、前記保持要素が前記第3可動封止要素を保持するとき、大気圧よりも低い圧力を有するヘッドスペースが形成される、請求項18〜21のいずれか一項に記載の装置。 - 第2水性溶媒を保持するために好適な第2リザーバと、前記第2リザーバの封止を維持するように構成された、前記第2リザーバ内に配置される第4可動封止要素とを更に含み、前記第2リザーバは、前記第2の容器入口と流体連通するように適合された第2流体出口を含む、請求項21又は22に記載の装置。
- 前記第1の閉じた容器は、前端部及び後端部を有する第1シリンジバレルであり、前記第1シリンジバレルの前記前端部は前記第1の閉じた容器入口を含み、前記第1の閉じた容器の前記第1可動封止要素は、前記第1シリンジバレルの前記後端部から前記前端部に向かって摺動自在に変位可能であるように、前記第1シリンジバレル内に配置された第1ピストンを含み、
前記第1リザーバは前端部及び後端部を有する第2シリンジバレルを含み、前記第2シリンジバレルの前記前端部は前記第1リザーバ出口を含み、前記第2可動封止要素は、前記第2シリンジバレルの前記後端部から前記前端部に向かって摺動自在に変位可能であるように、前記第2シリンジバレル内に配置された第2ピストンを含み、
前記第2の閉じた容器は、前端部及び後端部を有する第3シリンジバレルであり、前記第3シリンジバレルの前記前端部は、前記第2の閉じた容器入口を含み、前記第3可動封止要素は、前記第3シリンジバレルの前記後端部から前記前端部に向かって摺動自在に変位可能であるように、前記第3シリンジバレル内に配置され、第3ピストンロッドに接続された第3ピストンを含み、
前記第2リザーバは前端部及び後端部を有する第4シリンジバレルを含み、前記第4シリンジバレルの前記前端部は前記第2リザーバ出口を含み、前記第4可動封止要素は、前記第4シリンジバレルの前記後端部から前記前端部に向かって摺動自在に変位可能であるように、前記第4シリンジバレル内に配置され、第4ピストンロッドに接続された第4ピストンを含む、請求項23に記載の装置。 - 前記第1及び前記第2の閉じた容器、並びに/又は前記第1及び前記第2のリザーバを内部に収容するための、ハウジングを更に含む、請求項23又は24に記載の装置。
- 前記第1固体組成物が、固体フィブリノゲンを含む、請求項18〜25のいずれか一項に記載の装置。
- 前記第2固体組成物が、固体トロンビンを含む、請求項22〜26のいずれか一項に記載の装置。
- 前記第1ピストンは、少なくとも1つの窪みを有するピストンロッドに取り付けられ、前記保持要素は、前記窪み内に係合するように構成された少なくとも1つの突起部を含む、請求項20〜27のいずれか一項に記載の装置。
- 起動されると、前記第1コントローラーを前記閉鎖状態から前記開放状態へと移動させる、コントローラー作動装置を更に含む、請求項18〜28のいずれか一項に記載の装置。
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