JP6220398B2 - ヒルの全唾液抽出物 - Google Patents
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Description
ガウィ,アッバス,モハマド(ABBAS MOHAMMAD GHAWI)
アブドゥルカデル,アブドゥルラーマン,エム.(ABDUALRAHMAN M. ABDUALKADER)
アラーマ,モハメド(MOHAMED ALAAMA)
関連出願への相互参照
本願は、2012年9月21日に出願された米国出願第13/624,847号の優先権を主張し、これは2012年9月17日に出願された米国仮出願第61/701,735号の利益を主張する。これらの各出願は、本明細書により参照としてその全体において組み込まれる。
発明の分野
本明細書において提供される教示は、一般に、ヒルの全唾液抽出物を単離し、これを対象の処置において用いる方法に関する。
人類がヒルを用いて来た歴史は、数千年に遡り、実質的に全ての人類の文明が、様々な疾患を処置するためのヒルの使用を記載した。不運なことに、少なくともかかる使用に関連する化学および機序の理解の欠如に起因して、現在の最新の技術は、疾患を処置することにおけるヒル唾液抽出物の使用を商業化することに成功していない。
本明細書において提供される教示は、一般に、ヒルの全唾液抽出物を抽出し、これを対象の処置において用いる方法に関する。ヒル抽出物および薬学的に許容し得るキャリアを含む医薬処方物が提供される。
本明細書において提供される教示は、一般に、ヒルの全唾液抽出物を単離して、これを対象の処置において用いる方法に関する。ヒル抽出物および薬学的に許容し得るキャリアを含む医薬処方物が提供される。
ヒル抽出物の有効量を投与することにより対象を処置する方法が、本明細書における教示により提供される。本明細書において教示される抽出物は、多様な処置(予防的、寛解的または他のもの)のために、ならびに栄養補助食品としての使用のために、用いることができる。用途は、健康補助食品、栄養組成物、予防剤または既存の状態の処置としての、医学的目的を含んでもよい。一部の態様において、本明細書において教示される抽出物の1または2以上の活性な構成成分と接触することができる任意の組織を処置することができる。一部の態様において、組織は、対象における他の場所において接触する本明細書において教示される抽出物の活性な構成成分の1または2以上からの、望ましい二次効果を有してもよい。すなわち、活性な構成成分の1または2以上は、第1の組織と接触することができ、一方、第2の組織が、有益な効果を現実化する。例えば、第1の組織は胃壁であってもよく、第2の組織が、神経伝達物質の放出または神経の活動電位の望ましい効果を現実化してもよい。組織は、例えば、結合、筋肉、神経および/または上皮組織であってよい。一部の態様において、組織は皮膚の組織である。一部の態様において、組織は粘膜組織である。および、一部の態様においては、組織は胃腸管組織である。一部の態様において、方法は、固形腫瘍を処置すること、液状腫瘍を処置すること、糖尿病を処置すること、ウイルス性疾患を処置すること、寄生虫症を処置すること、抗酸化治療を投与すること、または抗菌治療を投与することを含む。
本明細書において教示されるLSEは、癌の処置において用いることができる。一部の態様において、方法は固形腫瘍を処置することを含み、一部の態様においては、方法は液状腫瘍を処置することを含む。当業者は、本明細書において教示される方法を用いて処置することができる癌は任意の増殖過剰組織を含み得ることを理解するであろう。例えば一部の態様において、表2において列記される任意の癌を、本明細書において教示される方法を用いて処置することができる。
本明細書において教示されるLSEは、糖尿病の処置において用いることができる。糖尿病の例として、1型、2型および妊娠糖尿病が挙げられる。したがって、当業者は、本明細書において教示されるLSEは、in treating and preventing 代謝不均衡、糖尿病、前糖尿病性の状態、メタボリックシンドローム、および成人潜在性自己免疫性糖尿病(1.5型糖尿病として言及される)などの他の関連する障害を処置および予防することにおいて、用いることができることを理解するであろう。したがって、糖尿病に関連する続発性の医学的状態もまた、本明細書において教示されるLSEを用いて、間接的または直接的に処置することができ、これらは、心臓疾患、脳卒中、高血圧、眼の合併症(網膜症、白内障)、腎臓疾患(腎症)、神経系疾患(ニューロパシー)、末梢血管疾患、歯科疾患、胃不全麻痺、性機能障害、および妊娠中の合併症を含む。
本明細書において教示されるLSEは、幾つかの異なる型のウイルス性疾患の処置において用いることができる。一部の態様において、ウイルスは、アデノウイルス科、ヘルペスウイルス科、パピローマウイルス科、ポリオーマウイルス科、ポックスウイルス科、ヘパドナウイルス科、パルボウイルス科、アストロウイルス化、カリシウイルス科、ピコルナウイルス科、コロナウイルス科、フラビウイルス科、トガウイルス科、レトロウイルス科、オルトミクソウイルス科、アレナウイルス科、ブニヤウイルス科(Bunyaviridaem)、フィロウイルス科、パラミクソウイルス科、ラブドウイルス科、またはレオウイルス科の種であってよい。
本明細書において教示されるLSEは、幾つかの異なる型の寄生虫症の処置において用いることができる。一部の態様において、処置される寄生虫症は、原虫(原虫感染を引き起こす)、蠕虫(蠕虫症)、および外寄生生物により引き起こされる状態として分類することができる。
本明細書において教示されるLSEは、幾つかの異なる型の細菌性疾患の処置において用いることができる。一部の態様において、細菌性疾患は、例えば、結核菌からの結核;連鎖球菌およびシュードモナスからの肺炎;赤痢菌、カンピロバクター、またはサルモネラからの飲食に起因する健康被害(foodborne illness);ならびに破傷風、腸チフス、ジフテリア、梅毒またはハンセン病を含んでもよい。一部の態様において、細菌性疾患は、細菌性腟症;細菌性髄膜炎;細菌性肺炎;大腸菌感染を含む尿路感染;細菌性胃腸炎(また大腸菌を含む);ならびに、黄色ブドウ球菌および化膿性連鎖球菌からの膿痂疹、連鎖球菌からの丹毒、ならびに蜂巣炎(これは結合組織を含み得る)を含む細菌皮膚感染であってもよい。一部の態様において、細菌性疾患は、表4における疾患からなる群より選択することができる。
本明細書において教示されるLSEは、抗酸化剤治療において用いることができる。当業者は、反応性酸素種(ROS)は、関節炎、神経変性疾患、癌、心臓疾患、脳卒中および多くの他の病気などの幾つかのヒトの病態を引き起こすかまたは悪化させると、広く考えられていることを理解するであろう。抗酸化剤は、ROSの有害効果に対抗するために、したがって、酸化ストレス関連疾患を予防または処置するために、用いることができる。一部の態様において、本明細書において教示されるLESは、フリーラジカルスカベンジャーとして、または体内の酸化を予防するために、用いることができる。一部の態様において、本明細書において教示されるLESは、炎症性障害、内分泌障害、心血管疾患、加齢を処置するために、ならびに、神経保護剤として役立てるために、用いることができる。一部の態様において、本明細書において教示されるLESは、アテローム動脈硬化症を処置するために用いることができる。および、一部の態様においては、LESは、吸収遮断薬、合成インヒビターおよびナイアシンベースの薬物などの、コレステロール薬物療法と組み合わせて投与してもよい。一部の態様において、全カラスムギまたはオオムギからのベータ−グルカン;コムギふすまからのサイリウム;または植物ステロールおよび/もしくは植物スタノール(phytostanol)などの、非薬物的な代替物を用いることができる。
本明細書において教示される化合物、組成物および処方物の投与のために好適であることが当業者に知られる任意の投与ビヒクルを用いることができる。「ビヒクル」は、例えば、それと共に化合物が対象に投与される、希釈剤、賦形剤またはキャリアを指し得る。
この例は、ヒルに摂食刺激剤を与えて、剤を吐き戻させるように誘導し、吐き戻し中の精製されていない全唾液として全唾液を収集し、次いで、より多くの唾液を収集するための再処理のために再活性化させることができることを示す。吐き戻しは、例えば、ヒルの体温を、麻痺または麻痺に近い状態になるまで著しく低下させて、吐き戻しを誘導することにより、誘導することができる。ヒルを、次いで、保存および/またはより多くの唾液を収集するための再処理のために、蘇生する(re-animate)または再活性化する(revitalize)ことができる。
この例は、精製されたヒル唾液抽出物(LSE)の化学的特徴づけを提供する。
Laemmli SDS-PAGEゲル電気泳動法は、一般的に用いられ、当業者に公知である。方法は、タンパク質を電気泳動移動度に基づいて分離するために広く用いられている。
ゲル電気泳動分析のこの部分は、岡島法にしたがって行った。これは、ペプチドについて、より良好な結果をもたらすと考えられている(Okajimaら、1993年)。方法は、分離ゲルバッファーを例外として、一般にLaemmli SDS-PAGE法と同じストック溶液およびバッファーを用いる。
ゲル電気泳動分析のこの部分は、より小さな1〜100kDaの分子量範囲タンパク質を分離するために一般的に用いられ、30kDaよりも小さなタンパク質を分離するために好ましく用いられる、トリシンSDS-PAGE法に従って行った。還元剤としてグリシンの代わりのトリシンの使用は、かかる低分子量を有するペプチドのより良好な分離を提供する。
図5は、一部の態様による、Laemmli SDS-PAGEの15%ゲル電気泳動を用いた、マレーシアのヒルHirudinaria manillensisのLSEタンパク質の分子量の分布の結果を示す。レーン0は、ペプチドマーカーであり、レーン1〜4は、唾液が2回の複製において抽出された週の番号を表わす。ここで、レーン1〜1’は第2週であり、レーン2〜2’は第3週、レーン3〜3’は第4週、レーン4〜4’は第0週である。観察されるとおり、結果が高度に単離されたバンドによる良好な分離を示すことから、方法は良好に働く。
この例は、粗唾液抽出物の分析的クロマトグラフィー(バッファー(A)、水中0.1%のTFAおよびバッファー(B)、アセトニトリル中0.1%のTFA)を使用して、LSEにおいて、30より多くのピークを、高い分解能により同定する方法を示す。特に、逆相HPLC(RP-HPLC)を用いることができる。
この例は、(i)凍結乾燥されたLSEは抗凝固活性を保持し、(ii)LSEの活性な構成成分は、公知の方法を用いて同定することができることを示す。LSEを−40℃で冷凍し、凍結乾燥し、60μlの蒸留水中で溶解して、LSEの単離された部分の抗凝固活性を評価するために用いた。単離されたタンパク質を同定し、抗凝固活性について評価し、結果は、トロンビン時間を延長する2つの活性なタンパク質を明らかにした。それらに「タンパク質1」および「タンパク質2」と名称をつけ、これらはそれぞれトロンビン時間を26.23%および31.65%延長した。単離されたタンパク質をまた、トロンビンのアミド溶解(amidolytic)活性の阻害について評価し、結果は、それらがトロンビンのアミド溶解活性を、タンパク質1およびタンパク質2についてそれぞれ30.61%および41.22%、阻害したことを示し、このことは、トロンビン時間に関して得られた結果を確認した。
1.反応バッファーの調製:この実験のために用いられた全ての試薬は、0.12MびNaCl、0.01Mのリン酸ナトリウム、0.01%のNaN3および0.1%のウシ血清アルブミンを含有する、リン酸緩衝化食塩水−ウシ血清アルブミンバッファー(PBS-BSA、pH7.4)中で調製した。
2.トロンビン試薬およびトロンビン基質S-2238:は、PBS-BSA中で、それぞれ0.6NIHUのトロンビン/mlおよび100μMの最終濃度まで調製した。トロンビン基質溶液は、製造者により提供される保存条件に従って、−20℃で保存し、1か月以内に用いた。
3.アミド溶解アッセイの手順:50μlの容積のトロンビン試薬を、96ウェルプレート中で、等容積の異なる希釈率のLSEと混合した。プレートを穏和に振盪し、マイクロプレートリーダー中で、10分間25℃でインキュベートした。その後、100μlの基質をピペッティングし、混合物を撹拌した。405nmにおける吸光度(A405)を、8時間にわたり、5分間間隔でモニタリングした。同じ手順を、陰性対照として摂食刺激溶液(PhS)を用いて行った。反応バッファーPBS-BSAを、対象としてみなした。
4.計算:全ての測定は、3回の複製において繰り返し、平均値を考慮した。阻害のパーセンテージ(%阻害)を、以下の式から計算した:
1.クエン酸化された血漿の調製:静脈穿刺により採取されたフレッシュなヒト血液から、実験の直前に調製した。フレッシュなヒト血液(4.5ml)を、0.5mlの0.11mol/lのクエン酸ナトリウム(9部の血液:1部のクエン酸ナトリウム)を含むクエン酸管中でクエン酸ナトリウムと混合した。混合物を、室温(25℃)で10分間、3000rpmで遠心分離した。上清であるクエン酸化された血漿を、室温(+25℃)で保存し、調製の4時間以内に用いた。
2.トロンビン試薬の調製;THROMBOCLOTINの各バイアルを、10.0mlの蒸留水で再構成した。結果として生じた溶液は、2.5NIHUのトロンビン/mlを含み、2℃〜8℃で貯蔵した場合、1週間にわたり安定であった。
3.対照血漿の調製:各実験の前に、用いられる試薬および凝固計の精度および正確さを評価するために、対照血漿試験を用いた。1バイアルのCONTROL N(装置を試験するために用いられる対照血漿)を、1.0mlの蒸留水中に溶解し、穏和に振盪し、15分間、室温において静置した。再構成された対照血漿を、−20℃で最大4週間の期間にわたり保存した。
4.トロンビン時間アッセイ:調製されたクエン酸化された血漿の100μlのアリコートを、凝固計を備えた予め温めた凝固管中にピペッティングし、その後、凝固分析器中で、37℃で3分間、よくインキュベートした。100μlの再構成されたトロンビン試薬(2.5NIHUのトロンビン/ml)を添加して、凝固が開始するまでの時間を凝固計により測定した。異なる希釈率のフレッシュなLSEを、新たに調製したクエン酸化血漿と、100μlの最終容積を生じるように混合し、混合物のTT値を測定した。摂食刺激溶液を陰性対照として用いた。
5.計算:全ての測定を3回の複製において繰り返し、平均値を考慮した。トロンビン時間の増大のパーセンテージ(%TT)を、以下の式から計算した:
この例は、LSEの活性および安定性に対する、凍結乾燥条件および保存条件の実質的な効果を示す。抗トロンビン活性は、異なる条件下におけるLSEの活性および安定性の指標として用いた。容器の型、冷凍前の温度、凍結乾燥時間および保存条件などの凍結乾燥条件を、全て、LSE活性に対するそれらの効果を決定するために変化させた。
保存の1日後に、室温で保存された全ての試料(凍結乾燥されたものまたは凍結乾燥されていないもの)は、フレッシュなLSEの初期の活性と比較して、経時的に活性を失った。
4℃の低い温度において、7日間において、試料の型または保存条件に関わりなく、何らの有意な活性の喪失も起こらなかった。しかし、全ての試料は、15日後に、フレッシュな唾液(対照参照)の初期の活性と比較した場合に、有意な活性の低下(p<0.001)を示した。
−20℃の保存温度において、容器の型および抽出物の状態は、統計学的に有意ではなかった。ガラス管中に貯蔵された凍結乾燥されていないLSEは、−20℃において、15日間に0〜6%の活性を失った(統計学的に有意でない)。30日後、約10%の活性が失われた。90〜180日間後、約12〜15%(p<0.05)の活性の有意な喪失が観察された。ポリプロピレン管中に貯蔵された凍結乾燥されていないLSEは、15日間に0〜5%の(統計学的に有意でない)活性を失い、30〜180日後に約13〜16%を失った(p<0.05)。ガラス管中に貯蔵された凍結乾燥されたLSEは、180日間でほんの0〜5%の活性を失った(統計学的に有意でない)。ポリプロピレン管中に貯蔵された凍結乾燥された試料は、15日間に約3〜6%、30〜180日後に約13%〜20%(統計学的に有意)の活性を失った。
この例は、固形腫瘍の処置における、例1に従って調製したLSEの細胞傷害活性を示す。
1.トリパンブルー溶液を、無菌BPS中で、0.4%(w/v)の最終濃度に調製した。
2.細胞が各々互いに重なって係数を困難および不正確にしないように、細胞懸濁液を、無菌BPSにより4mlの総容積まで希釈した。
3.血球計数器とカバースリップとの両方を洗浄し、乾燥し、組み立てた。
4.細胞懸濁液とトリパンブルーとを、1:1の比においてよく混合した(2の希釈因子を作製する)。それから、10μlの混合物を、血球計数器のチャンバー中にピペッティングした。毛管作用のために、チップをカバースリップの縁に触れることにより、十分にチャンバーを充填することができる。
5.各々の角における平方内の細胞数を計数し、平均を考慮した。
6.以下の式を用いて、総細胞数を計算した:
1.10μlの10×LSEを、10μlの100μMのカルボプラチンと混合したもの。
2.10μlの10×LSEを、10μlの100μMのイリノテカンと混合したもの。
1.先に室温に平衡化しておいたCELLTITER-GLOバッファーと基質とを混合することにより、CELLTITER-GLO試薬を調製した。
2.5日間インキュベートした実験細胞を含む96ウェルプレートを、アッセイの前に室温に平衡化させた。全てのウェルから培地を吸引し、100μlの新しいCGMで置き換えた。
3.等容積の調製されたCELLTITER-GLO試薬(100μl)を、ウェル中にピペッティングし、次いで軌道プレートシェイカーを用いて2分間混合し、室温において10分間静置して、発光シグナルを安定化させた。
4.反応培地(CGM+CELLTITER-GLO試薬)を、用いられるルミノメーターに好適な新しい白色の96ウェルプレート中に移した。
5.ルミノメーターにより発光を記録した。
6.細胞の阻害を、以下の式から計算した(Xu、Guo、Li、Wei&Zhao、2008年):
この例は、糖尿病を処置することにおけるLSEの有効性を示す。LESの単離および総タンパク質の測定は、本明細書において教示される方法に従って行った。
・群I:正常な対照ラットであり、この群には、アロキサンまたはLSEのいずれも注射されなかった。
・群II:アロキサン溶液のみを腹腔内で注射された、対照ラット。
・群III:糖尿病を誘導され、体重1kgあたり500μgのLSEを皮下で(s.c)注射されたラットであって、これは1個体のヒルにより提供されるタンパク質量/用量に相当する。
・群IV:糖尿病を誘導され、体重1kgあたり1000μgのLSEを皮下注射されたラットであって、これは2個体のヒルにより提供されるタンパク質量/用量に相当する。
・群V:糖尿病を誘導され、摂食刺激溶液PhS1(正常食塩水中0.001Mのアルギニン)を体重1kgあたり20mlの用量において皮下注射されたラットであって、これは、群IVに注射されたものより高い用量のLSEを伴うと推定されるアルギニンおよび塩化ナトリウムの量を含む。
・群VI:糖尿病を誘導され、体重1kgあたり20単位の、蒸留水中のウシ膵臓インスリン懸濁液を皮下注射されたラット(Booth & Brookover、1968年)。
・群VII:糖尿病を誘導され、体重1kgあたり10単位の、蒸留水中のウシ膵臓インスリン懸濁液を皮下注射されたラット(Booth & Brookover、1968年)。
・群VIII:糖尿病を誘導され、体重1kgあたり250μgのLSE+体重1kgあたり10単位のウシ膵臓インスリンを皮下注射されたラット。
・群A−I:1用量のアロキサン(体重1kgあたり160mg)を腹腔内注射されたラット。
・群A−II:2用量のアロキサン(体重1kgあたり160mg)を、24時間間隔で腹腔内注射されたラット。
・群A−III:3用量のアロキサン(体重1kgあたり160mg)を、24時間間隔で腹腔内注射されたラット。
・群A−IV:1用量のLSE(体重1kgあたり250μg)を皮下注射され、1時間後に1用量のアロキサン(体重1kgあたり160mg)を腹腔内注射されたラット。
・群A−V:2用量のLSE(体重1kgあたり250μg)を皮下注射され、1時間後に2用量のアロキサン(体重1kgあたり160mg)を、24時間間隔で腹腔内注射されたラット。
・群A−VI:3用量のLSE(体重1kgあたり250μg)を皮下注射され、1時間後に3用量のアロキサン(体重1kgあたり160mg)を、24時間間隔で腹腔内注射されたラット。
この例は、ウイルス性疾患を処置することにおいて、LSEの有効性を示すために用いられる。LESの単離および総タンパク質の測定は、本明細書において教示される方法に従って行われる。
この例は、寄生虫症を処置することにおける、LSEの有効性を示すために用いられる。LESの単離および総タンパク質の測定は、本明細書において教示される方法に従って行われる。
1.群A−感染陽性の対照
2.群B−感染し、1、2、3、4時間後にLSE(体重1kgあたり500ug)で処置されたもの
3.群C−感染し、1、2、3、4時間後にLSE(体重1kgあたり1000ug)で処置されたもの
4.群D−寄生虫による感染の1/2時間前に、本発明者らは、それにLSE(体重1kgあたり500ug)を予防的手段として注射する
5.群E−寄生虫による感染の1/2時間前に、本発明者らは、それにLSE(体重1kgあたり1000ug)を予防的手段として注射する
6.群FおよびG−体重1kgあたり500および1000ugの摂食刺激溶液を注射された感染マウス。
この例は、LSEの抗酸化活性を示す。LESの単離および総タンパク質の測定は、本明細書において教示される方法に従って行った。
1.DPPH溶液の調製:4.3mgのDPPHを3.3mlのMeOH中で溶解することにより、DPPH溶液(0.002M)を調製した。容器をアルミニウムホイルで覆うことにより、生じた溶液を光から保護した。
2.試験試料の調製:凍結乾燥されたLSEを最少量の蒸留水(2ml)中で溶解した。容積をMeOHにより6.6mlの最終容積まで増やし、これは3倍濃縮されたLSEを生じ、生じたメタノール溶液を3×mLSEと名づける。100μlの容積の3×mLSEの連続二倍希釈物を、96ウェルプレート中にピペッティングした。全ての容積を、MeOHにより300μlの最終容積まで増やした。
3.標準溶液の調製:500μgのアスコルビン酸を10mlのMeOH中に激しく撹拌しながら溶解することにより、アスコルビン酸のストック溶液(50μg/ml)を調製した。96ウェルプレートにおいて、様々な容積のストック溶液を取ってそれらをMeOHで300μlまで希釈することにより(50、40、30、20、10、5および2.5μg/mlの最終濃度に相当する)、連続段階希釈物を調製した。
4.実験プロトコル:15μlの容積のDPPH溶液(0.002M)を、300μlのMeOHに添加した。すぐに、516nm(A516)における吸光度を、対照読み取り値として測定した。15μlのDPPH溶液を、試験試料および標準溶液に添加した。15分間後に試験試料のA516を取得し、同じ手順を陰性対照としてPhS1についても用いた。
5.計算:フリーラジカル除去活性(%抗ラジカル活性)は、以下の式から計算した:
この例は、抗菌剤としてのLSEの有効性を示す。
1.Muller-Hinton寒天(MHA):は、38gのMHAを1Lの蒸留水中で沸騰させて頻繁に激しく撹拌しながら完全に溶解するまで懸濁することにより調製した。次いで、それを121℃で15分間オートクレーヴすることにより無菌化した。
2.Muller-Hintonブロス(MHB):は、21gのMHBを1Lの蒸留水中で沸騰させて頻繁に激しく撹拌しながら完全に溶解するまで懸濁することにより調製した。次いで、それを121℃で15分間オートクレーヴすることにより無菌化した。生じたストック無菌ブロスは、固く閉めた1000mlのねじ口の瓶中で保存し、キャップをパラフィルム膜で被覆し、さらなる使用のために+4℃で貯蔵した。使用の前に、MHBをインキュベーターにおいて15分間加温した(37℃)。
3.馬鈴薯デキストロース寒天(PDA):は、39gのPDAを1Lの蒸留水中で沸騰させて頻繁に激しく撹拌しながら完全に溶解するまで懸濁することにより調製した。次いで、それを121℃で15分間オートクレーヴすることにより無菌化した。
4.馬鈴薯デキストロースブロス(PDB):は、26.5gのPDBを1Lの蒸留水中で沸騰させて頻繁に激しく撹拌しながら完全に溶解するまで懸濁することにより調製した。次いで、それを121℃で15分間オートクレーヴすることにより無菌化した。生じたストック無菌ブロスは、固く閉めた1000mlのねじ口の瓶中で保存し、キャップをパラフィルム膜で被覆し、さらなる使用のために+4℃で貯蔵した。使用の前に、PDBをインキュベーターにおいて15分間加温した(37℃)。
1.硫酸バリウム(0.5マクファーランド)標準懸濁液の調製:それは、0.5部の0.048MのBaCl2を99.5部の0.18MのH2SO4に添加して、均一な懸濁液が得られるまで激しく撹拌することにより調製した。分光光度計により625nmにおける光学密度(OD625)を測定することにより、懸濁液の濁度を確認した。0.5マクファーランド標準に相当する0.008〜0.10の吸光度値を得るために、適切な希釈を行った。調製した標準懸濁液を、小さいネジ口のガラス瓶中に分注し、室温で光から保護して保存した。利用の前に、均一な懸濁液を維持するために、ボトルをボルテックスによりよく撹拌した。
2.直接コロニー懸濁法:
a)無菌条件下において、各微生物の18〜24時間培養された寒天プレートから、強熱滅菌された接種ループにより単離した5つのコロニーを、別々に、20mLの予温した(37℃)ブロス培地(細菌株のためにはMHB、真菌株のためにはPDB)中で懸濁し、ネジ口瓶中に保存し、37℃で接種した。
b)接種期間の間、1mLのアリコートを培養物から1時間間隔で採取し、分光光度計を用いて光学密度(細菌懸濁液についてはOD625、真菌懸濁液についてはOD530)を測定した。
c)微生物懸濁液を0.5マクファーランド濁度標準に適合するように、MHB/PDBによる適切な希釈を行った。ブロス懸濁液および硫酸バリウム0.5マクファーランド標準物を、白色の背景および黒線を有するカードに対して裸眼により比較した。最後に、生じたブロス懸濁液は、細菌種については107CFU/ml、真菌種については104 CFU/mlを含み、これらを、行った全ての実験のために用いた。
d)懸濁液は、ODの測定および接種の前に、常によく撹拌した。
1.試験プレートの接種:滅菌綿棒を、調整された微生物懸濁液中に浸漬して、幾度も回転させた。浸漬した綿棒を、全ての過剰な液体が取り除かれるまで、強く圧縮した。綿棒を、細菌株についてはMHA含有プレート、真菌株についてはPDA含有プレートの、乾燥した滅菌寒天表面上を通過させる。均一に接種されたプレートを得るために、ガラス棒を用いてブロス懸濁液を広げることにより、これらのステップを3回繰り返した。過剰な水分を表面に吸収させるために、プレートを層流下において5分間開けておいた。
2.濾紙ディスクの準備:WHATMAN濾紙No. 1を用いて、直径約6mmのディスクを準備した。これらのディスクを、試験溶液(LSEまたはPhS1、0.2μmの無菌SARTORIUS濾紙を通した濾過により無菌化したもの)中に浸漬した。その後、それらを5分間にわたりインキュベーター(37℃)中で乾燥させ、その後ペトリ皿上に適用した。ディスクを、室温で約15分間静置し、その後、接種した寒天ペトリ皿に置いた。
3.接種した寒天ペトリ皿へのディスクの配置:試験溶液(LSE/PhS1)をロードした濾紙ディスクおよび参照抗生物質含有ディスク(5μg/ディスクのシプロフロキサシンまたは100単位/ディスクのニスタチン)を、滅菌ピンセットを用いて接種した寒天プレート上に載せ、そっと押して確実に寒天表面に良好に接着させる。ディスクを、プレートの縁から少なくとも15mmとなり、中心から中心までが24mmより近くならないように配置した。最後に、プレートを上面を下向きにして倒立させ、それぞれ細菌および真菌の種について24時間および48時間にわたり、37℃で摂取した。
この例は、癌および非癌細胞株に適用される場合のLSEの活性のin vitroでの評価を議論する。
各々について3個の複製において試験を完了するように、2つの細胞株を1つの96ウェルプレート上に播種することができる(例えば、K562は非接着性であるので、別のプレート上にあるべきである)。接着性の細胞株は、細胞をプレートに接着させるために、薬物を添加する1日前に播種しなければならないが、一方、非接着性細胞(懸濁細胞)は、同じ日(第2日)に、薬物を添加する前に播種することができる。
接着細胞が存在する場合、用いた培地を吸引し、100μlのフレッシュな培地を加える。各ウェルにおいて、所望の濃度の100μlの薬物を加える。ウェルあたりの培地の総容積が200μlであるため、それに合わせて薬物を希釈する。例えば、ウェル中の薬物の最終濃度を10μMにしたい場合は、20μMの溶液を作る必要がある(100μlのこれに、100μlの培地を加えると、合計200μlにおいて10μmolの溶液が得られる)。対照カラム(B3〜G3)においては、100μlの培地をウェルに加える。プレートをインキュベーターに72時間にわたり戻す。
インキュベーション期間の終了時において、ウェルあたり50μlのMTT作業溶液をウェルの全てに加える。プレートをインキュベーターに3〜4時間戻し、繰り返し実験のためにインキュベーション時間を一定に保つ。プレートリーダーにおいて、アッセイテンプレートをセットアップする。3〜4時間後、プレートをインキュベーターから取り除く。細胞が非接着性である場合、それらを1800rpmで10分間スピンダウンしなければならない。96ウェルプレートを自分の方に向けて45°に傾ける。吸引機に着けた10〜100μlのピペットチップを用いて、各ウェルから上清を吸引する。ウェルあたり150μlのDMSOを加える。
以下の記録が収集される:各細胞株についての増殖細胞最適化;LSEの細胞傷害性;および細胞生存率のグラフ。
Claims (8)
- ヒルの全唾液抽出物を含む、糖尿病の処置または予防のための医薬処方物。
- ヒルがHirudinaria manillensisである、請求項1に記載の糖尿病の処置または予防のための医薬処方物。
- さらに薬学的に許容し得るキャリアを含む、請求項1または2に記載の糖尿病の処置または予防のための医薬処方物。
- 処方物が、糖尿病性低血糖症の処置または予防のための請求項1〜3のいずれか一項に記載の医薬処方物。
- 処方物が、凍結乾燥された全唾液抽出物である、請求項1〜4のいずれか一項に記載の医薬処方物。
- 処方物が、精製されていない全唾液から固形成分を除去することによって精製され、安定し、凍結乾燥された、精製された全唾液抽出物である、請求項1〜5のいずれかに記載の医薬処方物。
- 抽出物が、−20℃未満の温度での使用のために貯蔵すると安定な活性を有し、少なくとも6ヶ月間、前記活性の少なくとも70%を維持する、請求項6に記載の医薬処方物。
- ヒルから全唾液抽出物を生成する方法であって、
摂食刺激剤をヒルに与えること;
ヒルにおいて吐き戻しを誘導すること、ここで誘導することは、ヒルを約0℃未満の温度を有する環境に置くことを含む;
冷やされたヒルの吐き戻し中の精製されていない全唾液を収集すること;
精製されていない全唾液から固体構成成分を除去して、精製された全唾液を生成すること;および
別々の容積の精製された全唾液抽出物を凍結乾燥すること、ここで容積は各約2mlを超えない
を含む、請求項1〜7のいずれか一項に記載の処方物の製造方法。
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