JP6184396B2 - フローセルデバイス - Google Patents
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Description
本明細書は、いずれもその全文が本明細書に参照文献として援用されている2008年5月9日に出願された米国特許出願第12/149,865の一部継続出願であり、かつ2009年7月24日出願の米国仮特許出願第61/213,887号の優先権を主張する。
図3に示すようなマイクロアレイを構築した。スライドは長さ2.95インチおよび幅0.75インチを有していた。幅0.5mmの導管14は充填入口ポート11をマイクロアレイインキュベーションチャンバー10に接続し、2.0mm導管12はマイクロアレイインキュベーションチャンバー10を廃液チャンバー60に接続し、さらに廃液チャンバー60から外部までの1.0mm導管64はベントの役割を果たす。マイクロアレイインキュベーションチャンバー10は10mm×10mmのサイズを有する。厚さ0.25mmを有する内部のガスケットテープ(3M社より入手、PartNo.9087)をレーザー切断して上記に記載の形状寸法を有するガスケットを形成した。ガスケットは、ゲルスポットプリント工程に用いたスライドと同様の接触角の疎水性面に載置した。ガスケットの上部は、親水性面を提供するために親水性テープ(AR90128)で密封した。水30μLにより、気泡またはエアーポケットを残すことなく均一にチャンバーを充填した。チャンバーは、ハイブリダイゼーションバッファー30μL(3Mチオシアン酸グアニジン、150mM HEPES pH7.5、および15mM EDTA)によっても均一に満たされた。疎水性テープ(AR8192)を用いた同様の試験では、非均一な充填によりマイクロアレイチャンバー内にエアーポケットが残った。
図16Aは、吸収剤を収容する廃液チャンバーと接続された親水性インキュベーションチャンバーをそれぞれ有する4つの試験マイクロアレイスライドを示す。廃液チャンバーは大気中にベントされた。チャンバーは、マイクロアレイ支持スライド上部にガスケットを載置することによって形成された(グレースバイオラボが提供する両面テープよりレーザーカットする)。インキュベーションチャンバー内の親水性面は、インキュベーションチャンバー空隙を親水性テープ(AR90469)で被覆することにより製造された。吸収剤はミリポア製であった(C048)。Yersinia pestis由来の増幅生成物、ハイブリダイゼーションマーカー、BSAおよびハイブリダイゼーションバッファーを含むサンプル95μLを95℃で5分間変性させ、さらに入口ポートよりインキュベーションチャンバーに導入した。次に入口ポートをテープ(AR90697)で密封した。スライドタワーを接続したMJリサーチPTC−200DNAエンジンサーモサイクラーにおいて反応物を50℃で1時間インキュベートした。マイクロアレイスライドをタワーから取り出し、室温で水150μLにより洗浄した。入口ポートより水がインキュベーションチャンバーに加えられるにつれ、インキュベーションチャンバー内の液状物は、インキュベーションチャンバーを廃液チャンバーと接続する導管を通って廃液チャンバーに押し出された。インキュベーションチャンバー内の液状物と廃液チャンバー内の吸収剤との接触が一旦確立すると、吸収剤はインキュベーションチャンバーより液状物(洗浄容積を含む)を吸い出すことが可能であった。次に、マイクロアレイスライドを95℃で20分間加熱してインキュベーションチャンバーを完全に乾燥させた。オーロラフォトニクスポートアレイ5000(商標)上で、装置に全く手を加えずにマイクロアレイを撮像した。画像は、インキュベーションチャンバーを被覆する親水性テープ越しに撮像した。
図17Aは、親水性テープで被覆されたインキュベーションチャンバー、吸収剤が組み込まれた廃液チャンバー、およびインキュベーションチャンバーと接続されたドームバルブを有する一体型マイクロアレイシステムの実施例を示す。ハイブリダイゼーションマスターミックスおよびYersinia pestis生成物からなるサンプル95μLを95℃で5分間変性させ、さらにレイニンP200uLピペッターを用いてドームバルブよりインキュベーションチャンバーに導入した。サンプルは、気泡またはエアーポケットを残すことなくマイクロアレイチャンバーへ均一に流入した。インキュベーションチャンバーを、フローセルデバイスに全く変化を加えず、スライドタワーを接続したMJリサーチPTC−200DNAエンジンサーモサイクラーにおいて50℃で60分間加熱した。マイクロアレイスライドをスライドタワーから取り出し、水150uLで洗浄した。水がインキュベーションチャンバーに導入されるにつれ、インキュベーションチャンバー内部のハイブリダイゼーション混合物は廃液チャンバーに押し出され、さらにミリポアC048吸収剤がインキュベーションチャンバーより液状物の全量を吸い出した。次に、マイクロアレイスライドを95℃で20分間加熱してインキュベーションチャンバーを完全に乾燥させた。オーロラフォトニクスポートアレイ5000(商標)上で、装置に全く手を加えずにマイクロアレイを撮像した。画像は、インキュベーションチャンバーを被覆する親水性テープ越しに撮像した。
図18Aは、親水性チャンバー10および廃液チャンバー60を有するマイクロアレイシステムの他の実施形態を示す。2つのチャンバーは、入口セクション15、漏斗状接続セクション16、大直径出口セクション171および小直径出口セクション172を有する導管12によって接続される。液状サンプルは、入口ポート11および導管14を経てインキュベーションチャンバー10に加えられる。
図5および図18Aに示す実施形態のものなどのワンステップ一体型プロテインマイクロアレイシステムは、捕捉抗体を含有するゲルドロップエレメントを用いて構築される。捕捉抗体は、生物兵器(BWA)パネルに対して特異的に結合する抗体である。各ゲルスポットは特定のBWAと結合する抗体を含む。金コロイド標識した二次抗体のセットを入口導管近傍の位置に留置する。二次抗体は同じパネルのBWAを認識する。液状サンプルを入口導管よりインキュベーションチャンバーに装填するとき、金コロイド標識二次抗体はサンプルがインキュベーションチャンバーに入るにつれてサンプルと混合される。インキュベーション中、目的のBWAがアレイゲルスポット内の抗体によって捕捉され、さらに二次抗体が捕捉されたBWAと結合する。インキュベーション時間の後、非結合二次抗体が洗い流される。二次抗体はゲルスポット上に捕捉されたBWAと結合し、マイクロアレイにおいて陽性シグナルを生成する。
抗体を含有するゲルドロップエレメントを用いてマルチステップ一体型プロテインマイクロアレイシステムを構築した。アレイのチップマップを図19に示す(上左の図)。ゲルドロップがプリントされたガラススライドを、1%BSAを含有するPBSにより室温で1時間ブロッキングした。スライドをDI水ですすぎ、粉塵のない環境で風乾させた。次に、ブロッキングしたガラススライド、レーザーカットしたアドケム製256Mテープ、親水性レクサンフィルム、およびドームバルブを用いてマイクロアレイシステムを組み立てた。図19は、実験で用いられたマイクロアレイスライドの図を示す。SEB(0.05%Tween20および1%BSA添加1ug/mL PBS溶液)約20μLをドームバルブよりマイクロアレイシステムにピペッティングし、室温で60分間インキュベートした。DI水20μLをピペッティングして(×2)マイクロアレイシステムをすすぎ、その後ピペッターを用いて風乾した。0.05%Tween20を含有するPBS(PBST)30μLをマイクロアレイシステムにピペッティングした後、ピペッターを用いて風乾させた。1%BSAを含む抗SEBモノクローナル抗体PBST希釈液20μLをマイクロアレイシステムにピペッティングし、室温で30分間インキュベートした。DI水20μL(×2)をマイクロアレイシステムにピペッティングし、その後ピペッターを用いて風乾した。PBST30μLをマイクロアレイシステムにピペッティングし、その後ピペッターを用いて風乾した。1%BSAを含む2μg/mLアレクサ568標識抗マウス抗体PBST溶液20μLをマイクロアレイシステムにピペッティングし、室温で30分間インキュベートした。マイクロアレイシステムは遮光した。DI水20μL(×2)をマイクロアレイシステムにピペッティングした。100%エタノールをマイクロアレイシステムのインキュベーションチャンバーにピペッティングし、さらに残留エタノールを吸収剤で吸い上げた。次にマイクロアレイシステムを55℃で10分間加熱した。オーロラフォトニクスポートアレイ5000において、605nmフィルターによる緑色レーザー(532nm)を用いてマイクロアレイシステムを撮像した。プロテインアレイの代表的な画像を図19に示す(下右の図)。
アコーニサンプル調製デバイスまたは顧客が好むサンプル調製キット(例:キアゲン試薬)において、1mLまでのスワブ、鼻咽頭吸引液または全血サンプルから全核酸(DNAおよびRNA)を分離する。アコーニのサンプル調整法についての一般化された作業の順番は、溶解バッファー中のサンプルの変性;サンプル調製装置上への溶解サンプルの持続的な注入;洗浄;および最終容積約100μLでの核酸の溶離を含む。溶離されたサンプルを、図8〜12に示す寸法を有するマイクロアレイシステム内に装填する。非標識「順」プライマーよりも10倍過量の蛍光標識「逆」プライマーを含む非対称PCRマスターミックス中で、標的の増幅および標識化を行う。この戦略により、その5’末端に単一の標識を有する一重らせん標的が主として生成される。オンチップ増幅後、アンプリコンをマイクロアレイシステムアセンブリ内において50〜65℃で30分間インキュベートする。インキュベーション後、マイクロアレイシステムを水で灌流する(全ての廃液はマイクロアレイシステム内に保持される)。
この実験の目的は、マイクロアレイシステムアセンブリにおいて多重反応を実施することである。エリーサイエンティフィック製の相似被覆を有するガラススライド(25×75×1mm)をアレイ基板として用いる。Rubinaら(Rubina他、2003,BioTechniques 34:1008−1022,およびRubina他、2004.Anal.Biochem.325:92−106、その全文を本明細書に参照文献として援用)が報告するところのシングルステップ、UV誘導共重合反応における固形基板の代わりに、オリゴヌクレオチドプローブをポリマーバックボーンと共有結合的に架橋する。
この実験の目的は、マイクロアレイシステムアセンブリ内で単一反応を実施することである。エリーサイエンティフィック製の相似被覆を有するガラススライド(25×75×1mm)をアレイ基板として用いる。Rubinaらが報告するところのシングルステップUV誘導共重合反応における固形基板(前掲)の代わりに、オリゴヌクレオチドプローブをポリマーバックボーンに共有結合的に架橋させる。図22は、図7〜12のマイクロアレイシステム設計におけるMRSAチップ(v4.0)上で実施したメシチリン耐性S.aureus(MRSA)核酸の増幅を示す。mecAプライマーを用いてMRSA DNA 1ngを単一反応で増幅する。画像はジーンピックス4000Bで撮像する。アレイは図21Aおよび21Bに示すチップマップを有した。フローセルは、廃液チャンバー内にレーザーカット濾紙吸収剤(ワットマン31ET CHRセルロースクロマトグラフィ紙、0.5mm)を収容した。組み立て後に親水カバーフィルムの上面(疎水性面)をIPAで洗浄した。マスターミックス調製は以下の通りである:ホルムアルデヒド10%を添加したキアゲンTaq(登録商標)DNAポリメラーゼキット(キアゲン、カタログ番号201205、http://www1.qiagen.com)を用いて、mecAプライマーを含むマスターミックス11.7μLおよびメシチリン耐性S.aureus(MRSA)核酸3.3μLを、各反応について調製した(15μL反応容積中で合計1ngのDNAを増幅)。調製した反応混合物14μLをマイクロアレイシステムに添加した。サンプル入口ポートを、接着性裏材料を有するホイルテーププルタブで被覆し、廃液チャンバーのベントは開いたままとした。全てのスライドを、スライドタワーを接続したMJリサーチPTC−200DNAエンジンサーモサイクラー上に載置し、増幅パラメータ:86.5℃で2分間、および86.5℃で45秒、50℃で1分30秒で35サイクル、および65℃で5分間、85℃で2分間および40℃で45分間の最終ステップにしたがって増幅した。増幅後、スライドをスライドタワーより取り出し、アレイチャンバー内に残留する液状物と共にジーンピックス4000Bにより撮像する。気泡はアレイの中央部ではなくスペーサーテープの疎水性壁に付着することに留意されたい。
この実験の目的は、アコーニおよびジーンピックス撮像装置上でのプラスチックスライドの評価である。プラスチックスライドは25.4mm×76.2mm×1mmの型で成形された。ゲルエレメントはプラスチック上に直接プリントされさらに実験前にUV架橋された。図23は、図10および14〜18のマイクロアレイシステム設計におけるMRSAチップ(v4.0)上で実施したメシチリン耐性S.aureus(MRSA)核酸の増幅を示す。mecAおよびtufA−3bプライマーを用いて、MRSA DNA 300pgを多重反応で増幅する。画像はアコーニが開発したプロトタイプリーダーにより撮像する。アレイは図21Aおよび21Bに示すチップマップを有した。マイクロアレイシステムは、廃液チャンバー内にレーザーカット濾紙吸収剤(ワットマン31ET CHRセルロースクロマトグラフィ紙、0.5mm)を収容した。組み立て後、親水カバーフィルムの上面(疎水性面)をIPAで洗浄した。マスターミックス標本は以下の通りである:ホルムアルデヒド10%を添加したキアゲンTaq(登録商標)DNAポリメラーゼキット(キアゲン、カタログ番号201205)を用いて、mecAおよびtufA−3bプライマーを含むマスターミックス14μLおよびメシチリン耐性S.aureus(MRSA)核酸10μLを、各反応について調製した(15μL反応容積中で合計300pgのDNAを増幅)。調製した反応混合物14μLをマイクロアレイシステムに添加する。サンプル入口ポートを、接着性裏材料を有するホイルテーププルタブで被覆し、廃液チャンバーのベントは開いたままとした。全てのスライドを、スライドタワーを接続したMJリサーチPTC−200DNAエンジンサーモサイクラー上に載置し、増幅パラメータ:86.5℃で2分間、および86.5℃で45秒、50℃で1分30秒で35サイクル、および65℃で5分間、85℃で2分間および40℃で45分間の最終ステップにしたがって増幅した。増幅後、スライドタワーよりスライドを取り出し、次にサンプル入口ポートを被覆するホイルテープに細孔を開け、1×SSPE 35μLによりアレイを単回洗浄で洗浄した。次にスライドをアコーニリーダー上で乾燥ステップなしで読み取った。
(バイオチップアセンブリ)
図7に示すバイオチップアセンブリはマイクロアレイ基板、スペーサーテープ、親水性上面フィルム、吸収剤を有する廃液チャンバー、入口ポートおよびベント孔からなる。マイクロアレイ基板はガラス(エリーサイエンティフィック、ニューハンプシャー州ポーツマス)またはプラスチックである。プラスチックスライドは25.4mm×76.2mm×1mmのサイズで成形される。一旦スペーサーテープが貼付されたならば、バイオチップの反応チャンバーにおいてアレイを位置決めする座標を用いてオリゴヌクレオチドプローブをブランクスライド上にプリントする。プリント方法は、Vasiliskovら(Biotechniques、1999)およびRubinaら(Biotechniques、2003)が報告した方法と同様に、共重合およびスライド上にプリントされUV架橋されたオリゴヌクレオチドプローブ混合物よりなる。ゲルエレメントの直径は150μmであり中心同士の距離は300μmである。バイオチップは入口導管用切り欠きを有するレーザーカット両面テープ、反応チャンバー、接続導管および廃液チャンバーより構築される。上面フィルムはアレイチャンバーおよび廃液チャンバーをそれぞれ被覆する。上面フィルムは、反応チャンバー全体を満たすための毛細管作用を可能とするため親水性である。吸収剤(ワットマンクロマトグラフィペーパー)は廃液チャンバー内に位置する。上面フィルムは、入口用の1mmの穴および廃液チャンバーの遠位側の縁に位置するベント用の1mmの穴を有する。フレームシール(バイオラッド、カリ孔ニア州ハーキュリーズ)は対照反応チャンバーの役割を果たす。バイオチップアセンブリおよびフレームシールは使用より少なくとも1時間前に準備する。
実施例8に記載するように、アコーニのトゥルーチップを用いてMRSA DNAを調製した。バイオチップ内ハイブリダイゼーション用:ハイブリダイゼーションマスターミックス10μL(1.5Mチオシアン酸グアニジン、75mM HEPES、pH7.5、7.5mM EDTA、5mg/mL BSAおよび3.7fmol/uLハイブリダイゼーション対照オリゴヌクレオチドを含有)、および増幅生成物5μLからなる反応容積15μLを調製してバイオチップに加える。サンプル入口ポートを、直径6.35mmの円形にレーザーカットしたシリコンテープで被覆し、廃液チャンバーベントは開いたままとした。フレームシール内ハイブリダイゼーション用:ハイブリダイゼーションマスターミックス20μLおよびMRSA増幅生成物10μLからなる反応物30μLをフレームシールに添加するために調製した。この30μLのうち28μLをフレームシールに加え、パラフィルムで被覆した。全てのスライドは、αユニットスライドタワーを接続したMJリサーチPTC−200 DNAエンジンサーモサイクラー上に載置し、55℃で3時間ハイブリダイゼーションした。バイオチップおよびフレームシールマスターミックス溶液は、いずれも以下に記載するハイブリダイゼーションプロトコルの前に試験管内において95℃で5分間変性した。標的はオンチップで変性できるので、このオフライン変性ステップはオンチップ増幅プロトコルの一部ではない。オンチップPCRは実施例8に記載する方法により実施した。
(バイオチップス)
ハイブリダイゼーションまたはオンチップ増幅後、アレイを容積範囲35〜200μLの1×SSPEで洗浄する。バイオチップをオーロラポートアレイ5000に適合するように完全に乾燥させる。材料は、熱乾燥ステップの時間を短縮するアセトンに適合することが確認されている。したがって、一部の例では洗浄ステップ後に水25μLおよびその後アセトン15μLまたは75μLのバイオチップへのピペッティングが続く。アセトンがアレイチャンバーから完全に取り除かれたことを確認するために、バイオチップを3分間倒立させて残留アセトンを廃液チャンバー内に排出した。次に、サーモフィッシャー2001FSQデジタルコントロールヒーター用に設計されたカスタムヒートブロックにおいて、スライドを50℃で15分間乾燥させる。洗浄前にフレームシールガスケットを取り外しかつ露出したアレイを通気して乾燥することを必要とするフレームシールプロトコルとは反対に、チップは取り外されないので、この乾燥手順は「オンチップ乾燥プロトコル」と呼ばれる。
フレームシールを取り外し、1×SSEPおよび0.01%Triton X−100を含むテレケムアレイイット(商標)ブランドのハイスループットウォッシュステーション内でスライドを3分間洗浄し、水ですすぎ、濾過した圧縮空気で乾燥させる。
アレイはオーロラポートアレイ5000リーダー、ジーンピックス4000B、または検出のために斜方角レーザー発光法およびCCDカメラを用いるアコーニのインハウスリーダーのいずれかで読み取る。いずれかのリーダーからの非ビニングアウトプット(12ビット、オフセット=0,ゲイン=1)は、TIFF、改訂6.0スタンダードに適応する16ビットグレイスケールタグ画像ファイルフォーマットで保存する。ゲノム化学研究所(Saeed他、Biotechniques,2003)のオープンソースアプリケーション「スポットファインダー」(ウィンドウズ版3.1.1.、「Sportfinder3.1.1.exe」)を用いて.tif画像を分析する。スポットファインダー内でOtsu閾値化アルゴリズム(Liao他、Journal of Information Science and Engineering,2001)による画像のセグメント化を実施し、全スポットについてのバックグラウンド補正積分強度(中央値)を、他の導出統計値、関連品質指標、およびアレイ位置インジケーターと共に、タブ区切りフラットファイル(.mev)フォーマットで保存した。続いて、Microsoft Office Excel 2003 Service Pack3を用いて、各プローブについての反復スポットの平均積分強度を、dN20ナンセンスオリゴヌクレオチド(非特異的ハイブリダイゼーション事象による生物学的ノイズのモデル)を含むスポットの平均強度と比較するデータ分析を実施する。
図24〜26は:バイオチップにおけるハイブリダイゼーション、溶液相増幅後にバイオチップ内でハイブリダイゼーション、およびフレームシールフォーマットにおけるハイブリダイゼーションに大別される3つの異なる条件にゲルエレメントオリゴアレイを曝露する実験の結果を比較する。プロトコルは増幅後にガスケットを取り外すよう求めているが、これは汚染のリスクを導入し、かつそのために説得力のある均一性を提供しないので、フレームシールフォーマットにおけるオンチップPCRは示さない。プロトコルは、オンチップ増幅およびバイオチップハイブリダイゼーションのいずれについても、1×SSPE 175μL、水25μL、およびアセトン15μLの洗浄バッファー体積で、実験の節に記載された方法により実施する。増幅マスターミックスはハイブリダイゼーションマーカーを含有しないので、図24、パネルBのハイブリダイゼーションスポットは蛍光を発しない。
Claims (5)
- 標的分子を検出することを目的としたフローセルデバイスであって:
入口;
出口;
マイクロアレイ;および
反応チャンバーの上面または底面の少なくとも一方の上にある親水性領域を含む前記反応チャンバー;および
出口導管を含み、前記出口導管が前記反応チャンバーの前記出口と流体連通であって、前記反応チャンバー側でより幅広くかつ前記反応チャンバーから離れて段階的に狭くなる複数のサブセクションを含む、早すぎる吸い上げを防止するための階段セクションを含む、
前記フローセルデバイス。 - 請求項1に記載のフローセルデバイスであって、前記反応チャンバーに近接するサブセクションが親水性コーティングによりコーティングされることを特徴とするフローセルデバイス。
- 請求項1記載のフローセルデバイスであって、前記出口導管が1つまたはそれ以上の鋭い角を含むスイッチバックセクションをさらに含むことを特徴とする前記フローセルデバイス。
- 請求項1に記載のフローセルデバイスであって、多様な直径の複数のサブセクションを含む入口導管をさらに含むフローセルデバイス。
- 請求項4に記載のフローセルデバイスであって、前記入口導管を通じて前記反応チャンバーと流体連通である洗浄バッファーチャンバーをさらに含むフローセルデバイス。
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