JP6177902B2 - 目的物質の熱刺激放出のための多成分性の材料、調製プロセスおよび適用 - Google Patents

Description

本発明は、固体状態の結晶化可能オイルの少なくとも１つの液滴を含んでいる水相を含んでいるシリカシェルから構成されている材料に、その調製プロセスに、活性物質の熱刺激放出のためのその使用に、およびこのような材料を含んでいる組成物に関する。

これを、目的の分子、例えば、医薬、色素、顔料、反応物、香料、殺虫剤などをカプセル化するために利用して、それらの分子を外部の攻撃から、特に酸化から保護し、それらの分子を送達できる投与の部位へ運ぶか、保護されていなければそれの分子が外部刺激の影響下でカプセルから放出される条件下で使用前に貯蔵できる。マイクロカプセル化の最初の応用の１つは、１９６０年代の終わりに市販されていたカーボンレスコピー用紙の開発であって、ここではインクを封じ込めているマイクロカプセルが、ペーパーシートの後ろに存在して、それによって記入の際にペンの先端で生じる圧力のもとでのカプセルの破裂によってインクが放出される。現在のところ、カプセル化は、種々の産業分野、例えば、製薬産業、化粧品産業、食品産業、織物産業および農業で成長している。カプセルおよびマイクロカプセルは、ますます洗練されてきており、それによって特に製薬分野では、活性成分の制御放出および／または標的化放出をもたらすことが可能になる。

例えば、タンパク質カプセル、シクロデキストリン類、リポソーム類、多重ラメラ小胞、二重エマルジョン類、コロイドソーム類、シリカシェルを含んでいるマイクロカプセル類、シリカのおよび熱感受性ポリマーのナノカプセル類、例えば、ポリ（Ｎ−イソプロピルアクリルアミド）（ＰＮＩＰＡＭ）、熱感受性ヒドロゲルマイクロスフェア、ＰＮＩＰＡＭ−ポリラクチドマイクロスフェアなどのような、様々の種類および形態学のカプセルおよびマイクロカプセルが既に提供されている。これらの様々の種類のカプセルおよびマイクロカプセルを調製することを可能にする多くの方法もまた開発されており、近年では、例えばであって網羅的ではないが、相分離によるポリマーの沈殿、層ごとの電解質沈着、界面重縮合による重合などのように完成されている。

既に公知の技術の不利な点は、先行技術で提供されるカプセルおよびマイクロカプセルからの目的の分子の放出が一般には緩徐でかつ段階的であり、すなわち長時間にわたるということである。

したがって、１つ以上の目的物質を含んでいるワックスコアを含むシリカシェルから構成される材料を提供することによってこの問題を克服するための対策がとられ、これらの材料は、ピカリングエマルジョンの鉱物化、すなわち水中油型のエマルジョン（ここでは水中の油滴の分散は、水／オイルの界面で吸着されたコロイドナノ粒子によって安定化される）によって調製されている（例えば、特許文献１を参照のこと）。これらの材料を調製するために結晶化可能オイル、すなわち、かなり低い融点（Ｔ_Ｍ）（例えば、３７℃）を有するオイルを用いることによって、カプセル化された相が貯蔵条件下で（例えば、大気温度で）固体であるが、材料の使用の条件下では（例えば、接種可能な医薬または注射可能な医薬の場合は３７℃を超える温度では）液体になり、これによってカプセル化された相の溶融および熱膨張によるカプセルの破裂、ならびにそのカプセル化された相に存在する活性物質（単数または複数）の同時かつ急速な放出をもたらす材料を調製することが可能である。これらの材料によって、親油性目的物質（溶解した形態で）および親水性目的物質（分散型で）の両方をカプセル化することが可能になる。しかし、これらの材料のカプセル化された相が、異なる化学的性質のいくつかの物質を含むとき、これらは、別の物質と接触し、これによって、化学的および／または物理的な不適合性を呈し得る物質をカプセル化することは、１材料および同じ材料内では不可能になる。さらに、これらの材料では、親水性物質および親油性物質の両方を溶解型で同時に含むことは不可能となる。なぜなら、親油性物質のみがシリカシェルによってカプセル化された脂肪相中に可溶型で存在し得るが、一方では親水性物質はその中で分散型であるからである。

仏国特許出願第２９４８５８１号明細書

したがって、現在、１つの材料および同じ材料中に、目的の少なくとも２つの物質（これはさらにお互いと不適合である可能性があり、この物質は親油性または親水性である）を可溶型でカプセル化することを可能にし、かつ温和な条件下で外部刺激の影響下で目的のこれらの物質の急速かつ完全な放出を可能にする、区分化されたシステムは存在しない。

したがって、本発明の目的は、区分化した方式で目的のいくつかの分子をカプセル化することを可能にし、また外部刺激の影響下でおよび具体的には温度の上昇の影響下で、それらの分子の急速かつ完全な放出も可能にする材料を提供することである。

本発明の主題は、少なくとも１種の酸化ケイ素を含んでいる連続シェルから構成され、該シェルは水相を封じ込めている、１μｍ〜１ｃｍにわたって変化する直径を有する固体粒子の形態の材料であって、該水相が、少なくとも１種の親水性目的物質Ｓ_Ｈと、該材料の貯蔵温度で固体状態であり１００℃未満の融点（Ｔ_Ｍ）を有する結晶化可能オイルを５０重量％〜９９．９重量％含有し、かつ少なくとも１種の親油性目的物質Ｓ_Ｌを含む脂肪相の液滴の少なくとも１種とを含むという点で特徴付けられる。

本発明によれば、「このような材料の貯蔵温度」という用語は、本発明による材料がそれを使用する前に貯蔵されている温度を意味することが理解される。この温度は常に、脂肪相に存在する結晶化可能オイルの融点未満である。一般には、この貯蔵温度は、大気温度（約２０℃）以下の温度に相当する。

本発明による材料は、以下の識別できる特徴を呈する：この材料を結晶化可能オイルの融点よりも大きい温度に供したとき、脂肪相の熱膨張が観察されて、水相を封じ込めているシリカシェルの破裂、ならびに親水性目的物質Ｓ_Ｈ（単数または複数）を含んでいる水相の迅速でかつ完全な放出、ならびにまた親油性目的物質Ｓ_Ｌ（単数または複数）を含んでいるこの溶融された脂肪相の（すなわち、液状での）迅速でかつ完全な放出ももたらされる。この結果は、シェルの組成物に関与する酸化ケイ素が断熱材であることが公知である点では、かなり驚くべきである。さらに、水相中に存在する脂肪相の熱膨張が、水相をカプセル化しているシリカシェルの破裂をもたらすことを可能にするということは全く自明ではない。

この理由の状況では、「結晶化可能オイル」という用語は、天然（動物または植物）または合成に由来する脂肪物質または脂肪物質の混合物であって、その融点は１５℃を超え、その融点は好ましくは約２０〜１００℃で、具体的には約２０〜５０℃で変化するものを意味することが理解される。本特許出願の詳細な説明で言及される全ての融点は、大気圧での示差走査熱量測定（ＤＳＣ）によって決定される融点を指す。

結晶化可能オイルは、脂肪相の主要な部分を構成し、それが含む目的物質Ｓ_Ｌ（単数または複数）とは別であってさえもよく、脂肪相の唯一の構成要素である場合もある。結晶化可能オイルは好ましくは、脂肪相の重量に対して、約７５％〜９９．９重量％である。

結晶化可能オイルの選択は通常は、その材料に関して予想される応用に依存し、したがって、脂肪相の熱膨張、結果としては水相をカプセル化しているシリカシェルの破裂を観察するために望ましい温度に依存する。具体的には、本発明によって用いられ得る結晶化可能オイルのうちでも、パラフィンろう、例えば、Ｍｅｒｃｋが販売している４２〜４４℃または４６〜４８℃の融点を有しているパラフィンろう［ＲＮ−８００２−７４−２］、トリグリセリド類、脂肪酸類、ロジン類、ワックス類（長鎖アルカン類）、例えば、イコサンおよびオクタデカン、水添植物油類およびそれらの混合物、ならびに合成のビチューメンを挙げることができる。これらのオイルは、単独で用いられても、または混合物として用いられてもよい。

本発明による材料は好ましくは、球状のまたは実質的に球状の粒子の粉末の形態で提供される。

粒子の直径は好ましくは、約５μｍ〜５００μｍで、より好ましくはさらに１０〜２００μｍで変化する。

本発明による材料の各々の粒子中に存在する脂肪相の液滴（単数または複数）の直径は一般には、８〜８０μｍ、好ましくは約３０〜７０μｍで変化する。

本発明の好ましい実施形態によれば、本発明による材料の各々の粒子は、シリカシェル中に存在する水相中に脂肪相の単一の液滴のみを含み、脂肪相のこのような液滴の容積は、その粒子の内部容積の３０％〜７０％に相当する。

シリカシェルは、水相のカプセル化を可能にする機械的強度を有するのに十分な厚みを有さなければならない。しかし、シリカシェルはまた、水相に存在する脂肪相の融点を超える温度まで温度を上昇させている間にバーストすることを可能にする厚みを示さなければならない。シリカシェルの厚みは一般には、約０．１〜２μｍ、好ましくは約０．２〜２μｍで変化する。

酸化ケイ素に加えて、シリカシェルはさらに、式ＭｅＯ_２の１つ以上の金属酸化物を含んでもよく、ここでＭｅは、Ｚｒ、Ｔｉ、Ｔｈ、Ｎｂ、Ｔａ、Ｖ、ＷおよびＡｌから選択される金属である。この場合、そのシリカシェルは、ＳｉＯ_２−ＭｅＯ_２タイプの混合マトリックスから構成され、ここでＭｅＯ_２の含量は、酸化ケイ素の含量に対してわずかに残る；好ましくは、ＭｅＯ_２の含量は、シェルの総重量に対して、１％〜４０重量％、さらに具体的には、５％〜３０重量％である。

本発明による材料の水相に、および水相中に存在する脂肪相に組み込まれ得る目的物質のうちでも、具体的には、医薬（有効成分）、化粧品に用いられ得る有効成分、化学的反応物質、色素、顔料、インクなどを挙げることができる。当然ながら、これらの物質は、それらが親油性である場合、水相に存在する脂肪相に、およびそれらが親水性である場合、水相に、組み込まれ、当業者は、所定の物質の親油性の性質または親水性の性質をそのＨＬＢ（「親水性親油性バランス（Ｈｙｄｒｏｐｈｉｌｉｃ−Ｌｉｐｏｐｈｉｌｉｃ Ｂａｌａｎｃｅ）」）値という関数としてどのように識別するかを承知している。

医薬の例としては、殺菌剤、例えば、消毒剤および抗生物質、抗炎症剤、鎮痛薬、局所緩下薬、ホルモン、タンパク質などを挙げることができる。

化粧品用の有効成分の例としては具体的には、ビタミン類、日焼け止め剤、抗酸化剤、例えば、フリーラジカルを阻止する薬剤、例えば、スーパーオキサイドディスムターゼ、芳香剤、臭気吸収材、脱臭剤、制汗剤、色素、顔料、皮膚軟化剤、保湿剤などを挙げることができる。

化学反応物質の例としては具体的には、着色反応物質、着色指示薬、例えば、ｐＨ指示薬、触媒、重合開始剤、単量体、錯化剤などを挙げることができる。

目的物質Ｓ_Ｌ（単数または複数）は一般には、水相に存在する脂肪相の重量に対して、約０．００１％〜５０重量％、好ましくは約０．０１％〜２５重量％に相当する。

目的物質Ｓ_Ｈ（単数または複数）は一般には、水相の重量に対して、約０．１％〜５０重量％、好ましくは約０．１％〜２５重量％に相当する。

水相中に存在する水相および／または脂肪相は、さらに、エマルジョン中に慣習的に用いられる１種以上の添加物を含み、その中でも、具体的には、抗酸化剤、ＵＶ阻害剤などのような目的物質を保護または保存するための剤を例として挙げることができる。

本発明の別の主題は、上記のような材料の調製のためのプロセスである。このプロセスは、以下の工程を含むという点で特徴付けられる：
１）１００℃未満の融点Ｔ_Ｍを有する固体結晶化可能オイル（ＣＯ）を５０％〜９９．９重量％含んでいる第一脂肪相ＦＰ１を、該脂肪相ＦＰ１が液状で得られるように融点Ｔ_Ｍより大きい温度Ｔ_ＣＯにする第一工程；
２）液状の前記脂肪相ＦＰ１中に、少なくとも１種の親油性目的物質（Ｓ_Ｌ）を組み込む第二工程；
３）前記液状の脂肪相ＦＰ１を、事前にＴ_Ｍより大きい温度Ｔ_ＡＰにした、少なくとも１種の親水性目的物質（Ｓ_Ｈ）および固体コロイド状粒子を含む水相（ＡＰ）と接触させる第三工程；
４）Ｔ_Ｍを上回る温度を維持したまま、連続水相に分散された液体状態の脂肪相ＦＰ１の液滴で形成され、固体コロイド粒子が前記連続水相と脂肪相ＦＰ１の分散液滴との間に形成された界面に存在する水中油型（Ｏ／Ｗ）エマルジョンを得るために、第三工程から生じる液体混合物を機械的撹拌に供する第四工程；
５）Ｔ_Ｍを上回る温度を維持したまま、先行する工程で得られた前記Ｏ／ＷエマルジョンのｐＨを、酸性化剤を用いて１以下の値まで調整する第五工程；
６）Ｔ_Ｍを上回る温度を維持したまま、先行する工程で得られた前記Ｏ／Ｗエマルジョンを、温度Ｔ_Ｏ／Ｗで液体であるオイルを含み、少なくとも１種の非イオン性サーファクタントおよび少なくとも１種の酸化ケイ素前駆体をさらに含んでいる脂肪相ＦＰ２に添加する第六工程；
７）Ｔ_Ｍを上回る温度を維持したまま、水相ＡＰの液滴を含む連続油相（ＦＰ２）から形成され、該液滴が液状の脂肪相ＦＰ１の液滴の少なくとも１種を含む油中水中油型（Ｏ／Ｗ／Ｏ）二重エマルジョンを得るために、第六工程から得られた混合物を、機械的撹拌に供する第七工程；
８）一方では、脂肪相ＦＰ１の凝固、および他方では、水相ＡＰの前記液滴の周囲の酸化ケイ素シェルの形成（エマルジョンの鉱化）をもたらし、それによって期待の材料を得るために、先行する工程で得られた前記Ｏ／Ｗ／Ｏ二重エマルジョンを、撹拌せずに、Ｔ_Ｍ未満の温度Ｔ_{Ｏ／Ｗ／Ｏ}に戻す第八工程；
９）前記材料を前記脂肪相ＦＰ２から分離する第九工程。

第一工程の間に用いた結晶化可能オイル、ならびにまたそれぞれ工程２）および３）で言及された親油性および親水性目的物質は、本発明による材料に関連して上記で定義されている。

第三工程の間に用いられる水相に存在する固体コロイド粒子は、無機であっても有機であってもよい。好ましくは、それらは、金属酸化物、水酸化物および硫酸塩の群から選択される無機粒子である。このような酸化物のうちでも、特に具体的には、ケイ素、チタン、ジルコニウムおよび鉄の酸化物、さらにまたそれらの塩、例えば、ケイ酸塩（例えば、粘土）を挙げることができる。最終的には、コロイド状炭素粒子を挙げることができる。固体の有機コロイド状粒子のうちでも、具体的には、ポリマー粒子、例えば、ラテックスの粒子を挙げることができる。

コロイド状であるためには、この固形粒子は一般には、２〜３マイクロメートル未満のサイズを示す。従って、これらの粒子は一般には、５〜５０００ｎｍ、好ましくは５〜５００ｎｍの平均サイズを示す。

本発明の特に好ましい実施形態によれば、この固体コロイド粒子は、酸化ケイ素ナノ粒子から選択される。具体的には、例としては、Ｅｖｏｎｉｋ ＤｅｇｕｓｓａからＡｅｒｏｓｉｌ（登録商標）の商品名で販売されている製品を挙げることができる。

固体コロイド粒子の量は一般には、水相ＡＰの総重量に対して、０．０１％〜１０重量％で、具体的には、０．１％〜７重量％で、好ましくは１％〜５重量％で変化する。

有利には、水相中に存在する固体コロイド粒子の量は、エマルジョン中で望まれる脂肪相ＦＰ１の液滴の容積による、平均サイズの関数として変化し、その平均直径は、１０μｍ〜１００μｍ、好ましくは１０〜３０μｍ、さらに好ましくはさらに約１５〜２５μｍで変化する。

さらに、固体コロイド粒子は一般には、脂肪相ＦＰ１の液滴の表面でそれらの吸着を促進しない、親水性および荷電の表面を示す。

したがって、本発明の好ましい実施形態によれば、固体コロイド粒子は、表面で官能化されて、工程４）の間に脂肪相ＦＰ１と連続水相ＡＰとの間で形成された界面でのそれらの吸着を促進する。

したがって、固体コロイド粒子は、共有結合を介してそれらの表面に結合された化合物によって官能化され得る。これは、粒子の事前の処置によって、具体的には、式Ｒ−Ｓｉ−（ＯＲ’）_３のトリアルコキシシランのような疎水性基を含んでいる化合物の化学的グラフトによって行うことが可能で、ここでＲは、直鎖または分岐したＣ_１〜Ｃ_１２アルキル、具体的には、Ｃ_２〜Ｃ_１０、特に具体的には、ｎ−オクチルであって、必要に応じてアミノ基を担持しており、Ｒ’は、Ｒと同一であるかまたは異なり、直鎖または分岐したＣ_１〜Ｃ_１２アルキル基、具体的には、Ｃ_１〜Ｃ_６であり、特に具体的にはエチルである。

固体コロイド粒子はまた、それらの表面でのサーファクタント分子の吸着によって官能化されてもよく、これによってそれらの粒子にある程度の疎水性を付与することが可能になり、このサーファクタントの親水性の末端は、その粒子の表面上に吸着される。粒子を官能化するために用いられ得るサーファクタントは好ましくは、陽イオン性サーファクタントまたは陰イオン性サーファクタントである。

これらのサーファクタントのうちでも、特に好ましいのは、アルキル硫酸ナトリウム、例えば、具体的には、ドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）、および臭化アルキルトリメチルアンモニウムである。

このサーファクタントは好ましくは、固体コロイド粒子の表面の荷電と反対の荷電を有するサーファクタントから選択される。この選択によって、サーファクタントの吸着をその粒子の表面で促進することが可能になる。

サーファクタントによって官能化された粒子の例としては具体的には、その表面が四級アンモニウムによって官能化されているシリカナノ粒子、例えば、７ｎｍの直径を有する、Ｅｖｏｎｉｋ ＤｅｇｕｓｓａからＡｅｒｏｓｉｌ（登録商標）Ａ３８０の名称で販売されるもの（その表面が臭化セチルトリメチルアンモニウム（ＣＴＡＢ）で官能化されている）を挙げることができる。

サーファクタントによる固体コロイド粒子の官能化はまた、その場で、すなわち、エマルジョンの水相ＡＰへのそれらの導入の間に行われてもよい。この場合、エマルジョンの水相ＡＰはさらに、このようなサーファクタントを、好ましくは、臨界ミセル濃度（ＣＭＣ）未満の量で含み、次いでこのサーファクタントは、粒子の表面で、粒子がエマルジョンの水相にあるとき吸着される。好ましくは、サーファクタントの量は、ＣＭＣの１／２００〜１／２で変化する。

水相は主に、水および必要に応じてアルコール、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノールまたはブタノール、好ましくはエタノールを含む。

本発明の好ましい実施形態によれば、第三工程の間に用いられた脂肪相ＦＰ１の量は、上記水相の重量に対して、多くとも約４０重量％、さらに好ましくはやはり約３０％〜４０重量％に相当する。

上記第四および第七工程の間に行われた機械的撹拌操作は、具体的には、例えば、Ｕｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘ（登録商標）またはＲａｙｎｅｒｉ（登録商標）の商標で販売される装置のような、乳化を意図した装置で行ってもよい。

Ｏ／Ｗエマルジョン中の脂肪相ＦＰ１の液滴のサイズ分布は一般には狭い（Ｕ＜４０％）。

第五工程の間の水相のｐＨは好ましくは、−０．５〜０．５、さらに好ましくは−０．２５〜０にわたって変化する値まで調節される。

水相のｐＨを調節するために用いられる酸性化剤は、無機酸および有機酸から選択されてもよく、その中でも具体的には、塩酸、酢酸、硝酸および硫酸を挙げることができる。

第六工程の間に脂肪相ＦＰ２として用いられた温度Ｔ_Ｏ／Ｗで液体であるオイルは、例えば、ポリジメチルシロキサン類、ピーナツ油、ひまわり油、トリエステル類およびそれらの混合物から選択され得る。

当業者は、温度Ｔ_Ｏ／Ｗで液体であるオイル（その用途が、本発明によるプロセスと適合するオイル、すなわち、脂肪相ＦＰ１として用いられる結晶化可能オイルが不溶性である液状オイル）を好適に選択するように注意を払う。

第六工程の間にやはり用いられる非イオン性サーファクタントによって、二重エマルジョン、すなわち、脂肪相ＦＰ２内の水相の液滴の分散を安定化することが可能になる。非イオン性サーファクタントの性質は、脂肪相ＦＰ２中で可溶性である限り、重要ではない。本発明の好ましい実施形態によれば、非イオン性サーファクタントは、環状ポリジメチルシロキサン類、エトキシル化ブロックコポリマー、ノニルフェノール類およびそれらの混合物から選択される。

また本発明の好ましい実施形態によれば、非イオン性サーファクタントは、上記脂肪相ＦＰ２の総重量に対して、約１％〜５重量％、さらに好ましくはさらに約２％〜４重量％である。

本発明の好ましい実施形態によれば、第六工程の間、Ｏ／Ｗエマルジョンは、脂肪相ＦＰ２の重量の多くとも２０重量％、さらに好ましくはさらに多くとも約１０重量％である。

第六工程の間に用いられる酸化ケイ素前駆体は、シリコンアルコキシド類から、そして具体的には、テトラメトキシオルトシラン（ＴＭＯＳ）、テトラエトキシオルトシラン（ＴＥＯＳ）、ジメチルジエトキシシラン（ＤＭＤＥＳ）、（３−メルカプトプロピル）トリメトキシシラン、（３−アミノプロピル）トリエトキシシラン、Ｎ−（３−トリメトキシシリルプロピル）ピロール、３−（２，４−ジニトロフェニルアミノ）プロピルトリエトキシシラン、Ｎ−（２−アミノエチル）−３−アミノプロピルトリメトキシシラン、フェニルトリエトキシシラン、メチルトリエトキシシランおよびそれらの混合物から選択され得る。これらの前駆体のうちでも、ＴＥＯＳが特に好ましい。これらの前駆体は、ケイ酸塩ゾルで完全に置き換えられても、または部分的に置き換えられてもよい。

水相の各々の液滴の周囲に形成されたシェルの厚みは、第六工程の間に用いられる酸化ケイ素前駆体の量に、および脂肪相ＦＰ２に分散された水相の液滴の直径に依存する。

本発明の好ましい実施形態によれば、酸化ケイ素前駆体の量は、二重エマルジョンの総重量に対して、約１〜７重量％、さらに好ましくは約３〜５重量％で変化する。

シェルの厚みをより大きくするために、工程８）の経過の間に酸化ケイ素前駆体の追加の量を添加することが可能である。

本発明による材料のシリカシェルが、酸化ケイ素に加えて金属酸化物を含むならば、式ＭｅＯ_２の金属酸化物の少なくとも１つの前駆体がまた、この二重エマルジョンの水相に添加され、この前駆体は、Ｚｒ、Ｔｉ、Ｔｈ、Ｎｂ、Ｔａ、Ｖ、ＷおよびＡｌから選択される金属のアルコキシド類、塩化物類または硝酸塩類から選択される。

それらが用いられる場合、式ＭｅＯ_２の金属酸化物のこれらの前駆体の量は、二重エマルジョンの総重量に対して、約１〜７重量％、さらに好ましくは約３〜５重量％で変化する。

第八工程（エマルジョンの鉱化）の間、酸性のｐＨ条件は、脂肪相ＦＰ２に分散された水相の液滴の界面で酸化ケイ素前駆体（単数または複数）の加水分解および凝集をもたらす。従って、脂肪相ＦＰ２に存在する水相ＡＰの液滴の各々の周囲にシリカシェルの形成がある。

第九工程の間、本発明による材料は、濾過、遠心分離およびふるいの使用などのような、当業者に公知の任意の従来の分離技術によって、脂肪相ＦＰ２から分離されて回収され得る。これは引き続いて、好ましくは、例えば水で洗浄されるか、またはその調製の間に脂肪相ＦＰ２中で用いられるオイルを使用して、次いで、例えば、凍結乾燥によって乾燥されて、粉末が得られる。

このようにして得られた材料は、その貯蔵温度が、シリカシェルに封じ込められた水相に存在する脂肪相ＦＰ１の融点Ｔ_Ｍ未満であるという条件では、数カ月間安定に貯蔵される。

本発明による材料は、シリカベースのシェル中に封じ込められている水相中に存在する固体脂肪相ＦＰ１中に存在する親油性目的物質（単数または複数）、およびまた水相中に存在する親水性目的物質（単数または複数）を送達するためにも、粉末の形態で用いられても、または溶媒中の分散の形態で用いられてもよい。

したがって、本発明の別の主題は、本発明に従う材料の使用であって、かつ少なくとも１種の親油性目的物質のおよび少なくとも１種の親水性目的物質の熱刺激および同時放出についての上記されたような材料の使用である。

親油性および親水性目的の物質の放出は、水相中に存在する脂肪相ＦＰ１の熱膨張によって得られ、これによって、水相を囲んでいるシリカシェルの破裂が、Ｔ_Ｄ＞Ｔ_Ｍであるような送達温度Ｔ_Ｄへの材料温度の上昇の効果のもとでもたらされる。

例えば、目的の物質が、薬用作用を有する親油性および親水性の有効成分、または食品添加活性成分、例えば、親油性および親水性のビタミン類などである場合、脂肪相に存在する結晶化可能オイルは好ましくは、３７℃未満の融点を有する結晶化可能オイルから選択される。従って、このような材料が薬学的組成物中に組み込まれる場合、およびこの組成物が患者に、例えば、経口的に投与される場合、摂取された組成物は、体温、一般には３７℃以上になり、これが、脂肪相の溶融およびその容積の膨張を生じ、これによって、水相を囲んでいるシリカシェルの破裂、および有効成分または活性成分の放出を生じる。

別の実施例によれば、親油性および親水性目的物質は、化粧品用の有効成分であり、その材料は、粉末、クリームまたはゲルのような局所適用のための化粧品組成物の成分の１つである。材料の脂肪相を、Ｔ_Ｍを超える温度まで加熱することは、この場合、化粧品用組成物の拡散の間の局所の摩擦によってもたらされ得、これがシリカシェルの破裂および目的物質の局所的な放出をもたらす局所の加熱を生じる。化粧品用組成物が、粉末の形態で提供される場合、塗布によるその適用は、構造の変化（シェルの破裂に起因する脂ぎった感じの組成物への粉末の変換）によって達成され得る。

本発明による材料の使用の他の例として、具体的には以下を挙げることができる：
−温度の上昇によってもたらされる重合化反応の親油性および親水性の開始剤の同時放出のための使用；この場合、本発明による材料は、例えば、絶縁材の分野での固形泡状物質の製造に用いられ得る。

本発明の別の主題は、薬剤、化粧品または食品の調製のための成分としての上記のような材料の使用であり、そしてまた本発明による少なくとも１つの材料を成分として含んでいる薬剤、化粧品または食品でもある。

これらの組成物は、当業者に周知の従来の薬剤、化粧品または食品のビヒクル、ならびにまた液体の脂肪相の放出、およびシリカシェルの破裂の間のカプセル化された水相の放出を促進することを意図する１種以上のサーファクタントも含んでもよい。

本発明は、以下の実施例によって例示されるが、これに限定はされない。

以下の実施例に用いられる出発材料を下に列挙する：
−Ｍｅｒｃｋが販売している、４２〜４４℃の融解範囲を有する、ブロック型のパラフィン４２−４４（ＣＡＳ Ｎｏ．８００２−７４−２）；大気温度から５５℃までの温度変化におけるこの脂肪相の容積の膨張は約１３％である；
−テトラエトキシオルトシラン、純度９９％超（ＴＥＯＳ）；
−ローダミン Ｂ：Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ；
−臭化セチルトリメチルアンモニウム（ＣＴＡＢ）：ＣｈｅｍＰｕｒ；
−Ｄｏｗ ＣｏｒｎｉｎｇがＤＣ３２２５Ｃの商標で販売している環状ポリジメチルシロキサン類（非イオン性サーファクタント）；
−Ａｅｒｏｓｉｌ（登録商標）Ａ３８０の名称で販売される、７ｎｍの直径を有するシリカナノ粒子：Ｅｖｏｎｉｋ Ｄｅｇｕｓｓａ；
−３７容積％の塩酸（Ｃａｒｌｏ Ｅｒｂａ Ｒｅａｇｅｎｔｓ）；
−ＰＤＭＳ ＤＣ２００，粘度２００ｃＳｔ：Ａｌｄｒｉｃｈ。

これらの出発材料は、さらに精製することなく製造業者から入手したままで用いた。

大気温度で純水中でのＣＴＡＢの臨界ミセル濃度（ＣＭＣ）は、０．９２ｍＭである。

得られた材料は、ＺｅｉｓｓからＡｘｉｏｖｅｒｔ（登録商標）Ｘ１００の商品名で販売されており、温度の制御ならびに加熱速度および冷却速度の制御も可能にするＭｅｔｔｌｅｒの加熱ステージを装備された、倒立光学顕微鏡を用いて特徴付けた。

エマルジョンのサイズ分布は、Ｍａｌｖｅｒｎ ＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔがＭａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ Ｈｙｄｒｏ ＭＳ２０００の商品名で販売している粒子寸法測定器を用いて研究した。粒子サイズ測定は、純水中で２５℃で行った。収集された角度の関数としての散乱の強度は、Ｍｉｅ−Ｌｏｒｅｎｚ理論を用いて変換した。粒子のサイズにおける分布は、以下の式（１）および（２）を適用することによって、それらの加重平均直径（Ｄ）およびそれらの多分散性（Ｐ）によって表現した：

これらの式を、Ｍａｌｖｅｒｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔの粒子寸法測定器に適用する。

本発明による材料の調製、特徴付けおよび研究
本実施例では、結晶化可能オイルの液滴の形態で脂肪相を含んでいる水相を含んでいるシリカシェルから構成されている、本発明による材料の調製、特徴付けおよび研究を例示する。

本実施例では、油相および水相は目的物質を含まず、この実施例は本発明によるプロセスによる、区画化された材料の構造的な実現可能性を示すために行っていることに注意すべきである。

少なくとも１種の親油性目的物質および少なくとも１種の親水性目的物質をそれぞれ含んでいる油相および水相に対して下のプロセスを推定することは容易であり、それらの使用は決して、本発明によるプロセスも、または得られた材料の構造も改変するものではない。

１）材料の調製
ｉ）：シリカ粒子の官能化
７２ｍｇのＡｅｒｏｓｉｌ（登録商標）Ａ３８０シリカナノ粒子を、超音波浴を用いて７ｍｌの蒸留水中に分散した。１ｇの粒子あたり０．６６ｍｇのＣＴＡＢを引き続き、この分散に添加し、この量は、臨界ミセル濃度の量の約１／５に相当する（ＣＭＣ＝０．９２ｍＭ）。シリカナノ粒子の表面は負に荷電されているので、ＣＴＡＢ（陽イオン性サーファクタント）は、シリカ粒子の表面で吸着され、これによって、シリカ粒子に対して両親媒性の性質を付与することが可能になる。その表面で官能化されたシリカナノ粒子の分散を含んでいる水相を得た。

ＣＴＡＢの量は、シリカ／水の界面で２５ｎｍ^２／ＣＴＡＢ分子というカバー率が得られるようにシリカ粒子の重量に対して調整し、用いられている全てのＣＴＡＢがシリカ粒子の表面で吸着されたとみなした。

ｉｉ）Ｏ／Ｗエマルジョンの調製
３ｇのパラフィンろうを、ｉ）で上記で官能化されたままの７２ｍｇのシリカ粒子を含んでいる７ｇの水を含有する容器に添加した。

その容器を６０℃の温度にして、パラフィンろう（脂肪相）を溶融させた。

脂肪相の乳化および水相の乳化は、Ｓ２５ ＫＶ−２５Ｆ分散装置を装備した、Ｊａｎｋｅ ＆ ＫｕｎｋｅｌがＵｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘ（登録商標）Ｔ２５の名称で販売している攪拌機を用いて、９０００回転／分で３０秒間行った。このようにして得られた単分散Ｏ／Ｗエマルジョン（脂肪相の液滴の平均サイズは２０μｍの直径が中心）を、撹拌なしでサーモスタット制御の浴中で６０℃で維持して、限定凝集の現象が起きることを可能にした（脂肪相の分散液滴の表面でシリカ粒子の吸着、これによって、水中に分散された油滴のサイズにおける分布の均一性を改善することが可能になる）。

ｉｉｉ）Ｏ／Ｗ／Ｏエマルジョンの調製
先行する工程で上記で得られたＯ／Ｗエマルジョンの連続水相のｐＨを引き続き、塩酸の添加によってほぼ０の値まで調整した。この極めて低いｐＨ値によってその後、ＴＥＯＳの加水分解およびその凝集を酸化ケイ素の形態でＦＰ２／ＡＰ界面で触媒することが可能になる。

このように酸性化された０．８ｇのＯ／Ｗエマルジョンを引き続き、８．２ｇのＰＤＭＳ、０．３ｇのＤＣ３２２５Ｃサーファクタントおよび０．５ｇのＴＥＯＳを含有している脂肪相ＦＰ２に添加した。

脂肪相ＦＰ２中のＯ／Ｗエマルジョンの乳化は、工程ｉｉ）における上記と同じ攪拌機を用いて行い、３５００回転／分で１０秒間撹拌して終わらせた。このようにして得たＯ／Ｗ／Ｏ二重エマルジョンはその後、撹拌することなく２４時間大気温度で貯蔵して、脂肪相の凝固をさせて、ＴＥＯＳの加水分解およびその凝縮をシリカシェルの形態で水相の液滴の周囲で生じることを可能にさせた。

２４時間後、容器の底で得られて沈殿された材料を回収し、ＰＤＭＳ中に再度分散して、カプセル化されていない結晶化可能オイルの残滓および水相の液滴（これもカプセル化されていないか、またはカプセル化された脂肪相を含んでいない）を除去した。

２）結果および特徴付け
添付の図１には、このようにして得た最終材料の粒子の光学顕微鏡写真を示す：図１ａは、沈殿後のいくつかの粒子の図であり、図１ｂは、単一粒子上に中心があり、図１ｃおよび図１ｄは、顕微鏡で観察された、液滴をカバーするスライドに対して大気温度でスパチュラを用いて機械的圧力（この機械的圧力が、シリカシェルの破裂をもたらした）を加えた後の材料の粒子を示している。これらの図では、白の矢印は、シリカシェルを印しており、黒の矢印は、シェルの破裂後の固体脂肪相の液滴を印しており、破線の白丸は、脂肪相について保存された空間は図１ｂでは脂肪相を充填されているが、一方、図１ｄではシリカシェルの破裂後の脂肪相が空であることを示している。

温度の上昇が、シリカシェルの破裂、ならびに水相の放出および溶融脂肪相の放出をもたらすことが引き続いて確認された。

この材料は、ＰＤＭＳから構成され、２０重量％のＤＣ３２２５Ｃを含んでいる油相に組み込まれる。得られた組成物は、顕微鏡の加熱ステージ上で１分あたり５℃の速度で温度を徐々に上昇することによって４４℃の温度にされた。この組成物は、温度を上昇させる前後に共焦点顕微鏡中で観察された。対応する写真を、添付の図２に示している。この図では、図２ａは、温度を上昇させる前に撮影した画像に相当するが、図２ｂおよび図２ｃは、温度を上昇させた後に撮影した画像に相当する。温度を上昇することは、水相に存在する脂肪相の溶融、シリカシェルの破裂（図２ｃの白い矢印）、および組成物の油相（ＰＤＭＳ）への溶融脂肪相の放出（ここで組成物が溶解する）をもたらし、さらに、２〜３滴の形態で水相の放出ももたらす（黒い矢印）。

したがって、本発明による材料の温度を単に上昇させることによって、脂肪相に、および水相ＡＰにそれぞれ存在する親油性物質および親水性物質を同時に放出することが可能になる。

Claims (25)

1. 少なくとも１種の酸化ケイ素を含んでいる連続シェルから構成され、該シェルは水相を封じ込めている、１μｍ〜１ｃｍにわたって変化する直径を有する固体粒子の形態の材料であって、該水相が、少なくとも１種の親水性目的物質Ｓ_Ｈと、該材料の貯蔵温度で固体状態であり１００℃未満の融点（Ｔ_Ｍ）を有する結晶化可能オイルを５０重量％〜９９．９重量％含有し、かつ少なくとも１種の親油性目的物質Ｓ_Ｌを含む脂肪相の液滴の少なくとも１種とを含むという点で特徴付けられる、材料。
2. 前記結晶化可能オイルが、天然または合成に由来する脂肪物質および脂肪物質の混合物から選択され、その融点が１５℃より大きいという点で特徴付けられる、請求項１に記載の材料。
3. 前記結晶化可能オイルが、パラフィンろう、トリグリセリド類、脂肪酸類、ロジン類、ワックス類、水添植物油類およびそれらの混合物、合成ビチューメン類およびそれらの混合物から選択されるという点で特徴付けられる、請求項１〜２のいずれか１項に記載の材料。
4. 球状の粉末または実質的に球状の粒子の形態で提供されるという点で特徴付けられる、請求項１〜３のいずれか１項に記載の材料。
5. 前記材料の各々の粒子に存在する脂肪相の液滴（単数または複数）の直径が８〜８０μｍで変化するという点で特徴付けられる、請求項１〜４のいずれか１項に記載の材料。
6. 材料の各々の粒子が、前記シリカシェル中に存在する水相中の脂肪相の単一の液滴のみを含み、脂肪相の前記液滴の容積が、前記粒子の内部容積の３０％〜７０％に相当するという点で特徴付けられる、請求項１〜５のいずれか１項に記載の材料。
7. 前記シリカシェルが０．１〜２μｍの厚みを有するという点で特徴付けられる、請求項１〜６のいずれか１項に記載の材料。
8. 前記シリカシェルがさらに、式ＭｅＯ_２の１つ以上の酸化金属を含み、ここでＭｅがＺｒ、Ｔｉ、Ｔｈ、Ｎｂ、Ｔａ、Ｖ、ＷおよびＡｌから選択される金属であるという点で特徴付けられる、請求項１〜７のいずれか１項に記載の材料。
9. 前記目的物質が、医薬、化粧品に用いられ得る有効成分、化学反応体、色素、顔料およびインクから選択されるという点で特徴付けられる、請求項１〜８のいずれか１項に記載の材料。
10. 前記目的物質Ｓ_Ｌ（単数または複数）が、水相に存在する脂肪相の総重量の０．００１％〜５０重量％であることによって特徴付けられる、請求項１〜９のいずれか１項に記載の材料。
11. 前記目的物質Ｓ_Ｈ（単数または複数）が、前記水相の重量の０．００１％〜５０重量％であることによって特徴付けられる、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の材料。
12. 請求項１〜１１のいずれか１項に記載の材料の調製のためのプロセスであって、以下の工程を含んでいるという点で特徴付けられる、プロセス：
    １）１００℃未満の融点Ｔ_Ｍを有する固体結晶化可能オイル（ＣＯ）を５０％〜９９．９重量％含んでいる第一脂肪相ＦＰ１を、該脂肪相ＦＰ１が液状で得られるように融点Ｔ_Ｍより大きい温度Ｔ_ＣＯにする第一工程；
    ２）液状の前記脂肪相ＦＰ１中に、少なくとも１種の親油性目的物質（Ｓ_Ｌ）を組み込む第二工程；
    ３）前記液状の脂肪相ＦＰ１を、事前にＴ_Ｍより大きい温度Ｔ_ＡＰにした、少なくとも１種の親水性目的物質（Ｓ_Ｈ）および固体コロイド状粒子を含む水相（ＡＰ）と接触させる第三工程；
    ４）Ｔ_Ｍを上回る温度を維持したまま、連続水相に分散された液体状態の脂肪相ＦＰ１の液滴で形成され、固体コロイド粒子が前記連続水相と脂肪相ＦＰ１の分散液滴との間に形成された界面に存在する水中油型（Ｏ／Ｗ）エマルジョンを得るために、第三工程から生じる液体混合物を機械的撹拌に供する第四工程；
    ５）Ｔ_Ｍを上回る温度を維持したまま、先行する工程で得られた前記Ｏ／ＷエマルジョンのｐＨを、酸性化剤を用いて１以下の値まで調整する第五工程；
    ６）Ｔ_Ｍを上回る温度を維持したまま、先行する工程で得られた前記Ｏ／Ｗエマルジョンを、温度Ｔ_Ｏ／Ｗで液体であるオイルを含み、少なくとも１種の非イオン性サーファクタントおよび少なくとも１種の酸化ケイ素前駆体をさらに含んでいる脂肪相ＦＰ２に添加する第六工程；
    ７）Ｔ_Ｍを上回る温度を維持したまま、水相ＡＰの液滴を含む連続油相（ＦＰ２）から形成され、該液滴が液状の脂肪相ＦＰ１の液滴の少なくとも１種を含む油中水中油型（Ｏ／Ｗ／Ｏ）二重エマルジョンを得るために、第六工程から得られた混合物を、機械的撹拌に供する第七工程；
    ８）一方では、脂肪相ＦＰ１の凝固、および他方では、水相ＡＰの前記液滴の周囲の酸化ケイ素シェルの形成（エマルジョンの鉱化）をもたらし、それによって期待の材料を得るために、先行する工程で得られた前記Ｏ／Ｗ／Ｏ二重エマルジョンを、撹拌せずに、Ｔ_Ｍ未満の温度Ｔ_{Ｏ／Ｗ／Ｏ}に戻す第八工程；
    ９）前記材料を前記脂肪相ＦＰ２から分離する第九工程。
13. 前記固体コロイド粒子が、ケイ素、チタン、ジルコニウムおよび鉄の酸化物、ならびにそれらの塩から選択される金属酸化物の粒子であるという点で特徴付けられる、請求項１２に記載のプロセス。
14. 固体コロイド粒子が、酸化ケイ素ナノ粒子から選択されるという点で特徴付けられる、請求項１３に記載のプロセス。
15. 前記固体コロイド粒子の量が、前記水相ＡＰの総重量に対して、０．０１％〜１０重量％で変化するという点で特徴付けられる、請求項１２〜１４のいずれか１項に記載のプロセス。
16. 前記固体コロイド粒子が、それらの表面でサーファクタント分子の吸着によって官能化されるという点で特徴付けられる、請求項１２〜１５のいずれか１項に記載のプロセス。
17. 前記第三工程の間に用いられる脂肪相ＦＰ１の量が、前記水相の重量に対して多くとも４０重量％であるという点で特徴付けられる、請求項１２〜１６のいずれか１項に記載のプロセス。
18. 前記第六工程の間の脂肪相ＦＰ２として用いられる、温度Ｔ_Ｏ／Ｗで液体であるオイルが、ポリジメチルシロキサン類、ピーナツ油、ひまわり油、トリエステル類およびそれらの混合物から選択されるという点で特徴付けられる、請求項１２〜１７のいずれか１項に記載のプロセス。
19. 前記非イオン性サーファクタントが、脂肪相ＦＰ２の総重量に対して１重量％〜５重量％に相当するという点で特徴付けられる、請求項１２〜１８のいずれか１項に記載のプロセス。
20. 前記第六工程の間に、Ｏ／Ｗエマルジョンが、脂肪相ＦＰ２の重量の多くとも２０重量％に相当する、請求項１２〜１９のいずれか１項に記載のプロセス。
21. 前記酸化ケイ素前駆体が、テトラメトキシオルトシラン、テトラエトキシオルトシラン、ジメチルジエトキシシラン、（３−メルカプトプロピル）トリメトキシシラン、（３−アミノプロピル）トリエトキシシラン、Ｎ−（３−トリメトキシシリルプロピル）ピロール、３−（２，４−ジニトロフェニルアミノ）プロピルトリエトキシシラン、Ｎ−（２−アミノエチル）−３−アミノプロピルトリメトキシシラン、フェニルトリエトキシシラン、メチルトリエトキシシランおよびそれらの混合物から選択されるシリコンアルコキシドであるという点で特徴付けられる、請求項１２〜２０のいずれか１項に記載のプロセス。
22. 少なくとも１種の親油性目的物質および少なくとも１種の親水性目的物質の熱刺激および同時の放出のための、粉末形態、または溶媒中の分散物の形態を有する、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の材料。
23. 前記親油性および親水性目的物質の放出が、材料の温度が放出温度（Ｔ _Ｄ ）（Ｔ _Ｄ ＞Ｔ _Ｍ である）まで上昇する効果で、水相を囲んでいるシリカシェルの破裂をもたらす、水相中に存在する脂肪相の熱膨張によって得られるという点で特徴付けられる、請求項２２に記載の材料。
24. 薬剤、化粧品または食品の調製のための成分としての、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の材料の使用。
25. 請求項１〜１１のいずれか１項に記載の少なくとも１つの材料を成分として含むという点で特徴付けられる、薬剤、化粧品または食品。

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