JP6164761B2 - オーキシン生合成阻害剤 - Google Patents

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Description

本発明は、オーキシンの生合成阻害剤、及びオーキシン生合成経路において作用するトリプトファンアミノトランスフェラーゼの阻害剤、並びに前記阻害剤の使用方法に関する。
オーキシンは植物ホルモンの１種であり、植物の発生、成長、環境応答などの様々な局面に関与している。天然オーキシンとして最も多く存在している物質はインドール酢酸（ＩＡＡ）であるが、インドール酪酸（ＩＢＡ）や４−クロロインドール酢酸などの天然オーキシンも知られている。一方、合成オーキシンとしてはｐ−クロロフェノキシ酢酸、２，４−ジクロロフェノキシ酢酸（２，４−Ｄ）、２−メチル−４−クロロフェノキシ酪酸（ＭＣＰＢ）などが知られている。
天然オーキシンのＩＡＡは不安定であり、更に植物体内に分解経路が存在するため、農業用途では合成オーキシンが一般的に使用されている。例えば、ｐ−クロロフェノキシ酢酸はトマトやナスの着果促進剤として使用されている。また、２，４−Ｄは除草剤や植物の組織培養剤として使用されており、ＭＣＰＢは水田における選択的除草剤として使用されている。
オーキシンは複雑な経路を経て生合成されている。具体的には、Ｌ−トリプトファンを経由する経路と経由しない経路の２つの経路が存在することが確認されている。Ｌ−トリプトファンを経由する経路では、更に４つ以上の経路に分岐しており、それぞれの経路は異なる酵素によって触媒されている（図１）。これまでにオーキシンの生合成を阻害する物質としてＬ−α−（２−アミノエトキシビニル）グリシン（ＡＶＧ）、Ｌ−アミノオキシフェニルプロピオン酸（Ｌ−ＡＯＰＰ）、アミノオキシ酢酸（ＡＯＡ）、及び２−アミノオキシイソ酪酸（ＡＯＩＢＡ）が知られている（特許文献１）。
国際公開２００８−１５００３１号
オーキシン生合成阻害剤として知られているＬ−ＡＯＰＰは安定性が低いために培地中で使用しても植物の成長阻害効果はほとんど見られなかった。また、Ｌ−ＡＯＰＰはフェニルアラニンアンモニアリアーゼ（ＰＡＬ）の阻害剤として使用されてきた歴史があり、ＰＡＬを阻害することにより、アントシアニン、フラボノイド、リグニンなどの重要な二次代謝産物、更には植物ホルモンであるサリチル酸の合成を阻害するという副作用を生じる。
従って、本発明はＬ−ＡＯＰＰよりも優れたオーキシン生合成阻害剤を提供することを目的とする。
本発明者らが鋭意検討した結果、Ｌ−ＡＯＰＰのフェニル基、カルボキシル基、及びアミノオキシ基を修飾することにより、基質特異性、浸透性、及び安定性を高め、更に副作用を少なくできることを見出した。
即ち、本発明は以下を包含する。
（１）一般式（Ｉ）：
Figure 0006164761
[式中、
Ｒ１は置換若しくは非置換のアリール基（但し、非置換のフェニルは除く）、置換若しくは非置換のヘテロアリール基、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルキル基、置換若しくは非置換のアリール縮合シクロアルキル基、又は置換若しくは非置換のアリール縮合へテロシクロアルキル基であり；
Ｒ２は水素、又は置換若しくは非置換のアルキル基であり；
Ｒ３及びＲ４は、同一又は異なり、水素、又は置換若しくは非置換のアシル基であるか、或いはＲ３及びＲ４が一緒になって置換若しくは非置換のアルキリデン基を形成するか、或いはＲ３及びＲ４が結合している窒素原子と共に置換若しくは非置換の環状イミド基を形成し；
Ｒ５は水素、又は置換若しくは非置換のアルキルであり；
ＸはＯ、ＮＨ、又はＣＨ２である]
の化合物又はその塩若しくは溶媒和物。
（２）Ｒ１がクロロフェニル、ブロモフェニル、ビフェニル、フェノキシフェニル、４−クロロ−３−メチルフェニル、４−クロロ−２−メチルフェニル、ジクロロフェニル、６−メトキシ−２−ナフチル、ナフチル、又はキノリニルであり；
Ｒ２がＣ１−６アルキルであり；
Ｒ３が水素であり、且つＲ４がアセチル、又はベンゾイルであるか、或いはＲ３及びＲ４が一緒になってプロパン−２−イリデンを形成するか、或いはＲ３及びＲ４が結合している窒素原子と共にフタルイミド、又はスクシンイミドを形成し；
Ｒ５が水素であり；
ＸがＯである；
（１）に記載の化合物又はその塩若しくは溶媒和物。
（３）一般式（Ｉ’）：
Figure 0006164761
[式中、
Ｒ１’は置換若しくは非置換のアリール基、置換若しくは非置換のヘテロアリール基、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルキル基、置換若しくは非置換のアリール縮合シクロアルキル基、又は置換若しくは非置換のアリール縮合へテロシクロアルキル基であり；
Ｒ２’は水素、又は置換若しくは非置換のアルキル基であり；
Ｒ３’及びＲ４’は、同一又は異なり、水素、又は置換若しくは非置換のアシル基であるか、或いはＲ３’及びＲ４’が一緒になって置換若しくは非置換のアルキリデン基を形成するか、或いはＲ３’及びＲ４’が結合している窒素原子と共に置換若しくは非置換の環状イミド基を形成し；
Ｒ５’は水素、又は置換若しくは非置換のアルキルであり；
Ｘ’はＯ、ＮＨ、又はＣＨ２である
（但し、Ｒ１’が非置換のフェニルの場合、Ｒ２’、Ｒ３’及びＲ４’は同時に水素ではない）]
の化合物又はその塩若しくは溶媒和物を含むオーキシン生合成阻害剤。
（４）Ｒ１’がクロロフェニル、ブロモフェニル、ビフェニル、フェノキシフェニル、４−クロロ−３−メチルフェニル、４−クロロ−２−メチルフェニル、ジクロロフェニル、６−メトキシ−２−ナフチル、ナフチル、又はキノリニルであり；
Ｒ２’がＣ１−６アルキルであり；
Ｒ３’が水素であり、且つＲ４’がアセチル、又はベンゾイルであるか、或いはＲ３’及びＲ４’が一緒になってプロパン−２−イリデンを形成するか、或いはＲ３’及びＲ４’が結合している窒素原子と共にフタルイミド、又はスクシンイミドを形成し；
Ｒ５’が水素であり；
Ｘ’がＯである；
（３）に記載のオーキシン生合成阻害剤。
（５）一般式（Ｉ”）：
Figure 0006164761
[式中、
Ｒ１”は置換若しくは非置換のアリール基（但し、非置換のフェニルは除く）、置換若しくは非置換のヘテロアリール基、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルキル基、置換若しくは非置換のアリール縮合シクロアルキル基、又は置換若しくは非置換のアリール縮合へテロシクロアルキル基であり；
Ｒ２”は水素であり；
Ｒ３”及びＲ４”は水素であり；
Ｒ５”は水素であり；
Ｘ”はＯ、ＮＨ、又はＣＨ２である]
の化合物又はその塩、溶媒和物若しくはプロドラッグを含むトリプトファンアミノトランスフェラーゼ阻害剤。
（６）Ｒ１”がブロモフェニル、ビフェニル、フェノキシフェニル、４−クロロ−３−メチルフェニル、６−メトキシ−２−ナフチル、ナフチル、又はキノリニルであり；
Ｒ２”が水素であり；
Ｒ３”及びＲ４”が水素であり；
Ｒ５”が水素であり；
Ｘ”がＯ、ＮＨ、又はＣＨ２である；
（５）に記載のトリプトファンアミノトランスフェラーゼ阻害剤。
（７）（３）又は（４）に記載のオーキシン生合成阻害剤を植物に適用することを含む、前記植物におけるオーキシンの生合成を阻害する方法。
（８）（５）又は（６）に記載のトリプトファンアミノトランスフェラーゼ阻害剤を植物に適用することを含む、前記植物におけるトリプトファンアミノトランスフェラーゼを阻害する方法。
（９）（５）又は（６）に記載のトリプトファンアミノトランスフェラーゼ阻害剤とトリプトファンアミノトランスフェラーゼとをインビトロで接触させることを含む、前記トリプトファンアミノトランスフェラーゼの阻害方法。
（１０）（１）若しくは（２）に記載の化合物、（３）若しくは（４）に記載のオーキシン生合成阻害剤、又は（５）若しくは（６）に記載のトリプトファンアミノトランスフェラーゼ阻害剤を植物に適用することを含む、前記植物の成長を調節する方法。
（１１）（１）若しくは（２）に記載の化合物、（３）若しくは（４）に記載のオーキシン生合成阻害剤、又は（５）若しくは（６）に記載のトリプトファンアミノトランスフェラーゼ阻害剤を植物に適用することを含む、前記植物の除草方法。
本明細書は本願の優先権の基礎である日本国特許出願２０１１−４３２７７号の明細書および／または図面に記載される内容を包含する。
図１は、オーキシンの生合成経路を示す。 図２−１は、本発明の化合物の合成経路を示す。 図２−２は、本発明の化合物の合成経路を示す。 図２−３は、本発明の化合物の合成経路を示す。 図２−４は、本発明の化合物の合成経路を示す。 図２−５は、本発明の化合物の合成経路を示す。 図２−６は、本発明の化合物の合成経路を示す。 図２−７は、本発明の化合物の合成経路を示す。 図２−８は、本発明の化合物の合成経路を示す。 図２−９は、本発明の化合物の合成経路を示す。 図２−１０は、本発明の化合物の合成経路を示す。 図２−１１は、本発明の化合物の合成経路を示す。 図２−１２は、本発明の化合物の合成経路を示す。 図２−１３は、本発明の化合物の合成経路を示す。 図２−１４は、本発明の化合物の合成経路を示す。 図２−１５は、本発明の化合物の合成経路を示す。 図２−１６は、本発明の化合物の合成経路を示す。 図２−１７は、本発明の化合物の合成経路を示す。 図２−１８は、本発明の化合物の合成経路を示す。 図２−１９は、本発明の化合物の合成経路を示す。 図３は、本発明の化合物を用いて処理したシロイヌナズナのＩＡＡ内生量（相対値）を示す。 図４−１は、本発明の化合物を用いて培養したシロイヌナズナの形態を示す。 図４−２は、本発明の化合物を用いて培養したシロイヌナズナの形態を示す。 図４−３は、本発明の化合物を用いて培養したシロイヌナズナの形態を示す。 図４−４は、本発明の化合物を用いて培養したシロイヌナズナの形態を示す。 図４−５は、本発明の化合物を用いて培養したシロイヌナズナの形態を示す。 図４−６は、本発明の化合物を用いて培養したシロイヌナズナの形態を示す。 図４−７は、本発明の化合物を用いて培養したシロイヌナズナの形態を示す。 図４−８は、本発明の化合物を用いて培養したシロイヌナズナの形態を示す。 図５−１は、本発明の化合物とＩＡＡを用いて培養したシロイヌナズナの形態を示す。 図５−２は、本発明の化合物とＩＡＡを用いて培養したシロイヌナズナの形態を示す。 図５−３は、本発明の化合物とＩＡＡを用いて培養したシロイヌナズナの形態を示す。 図５−４は、本発明の化合物とＩＡＡを用いて培養したシロイヌナズナの形態を示す。 図６−１は、本発明の化合物を用いて培養したタバコの形態を示す。 図６−２は、本発明の化合物を用いて培養したタバコの形態を示す。 図６−３は、本発明の化合物を用いて培養したタバコの形態を示す。 図６−４は、本発明の化合物を用いて培養したタバコの形態を示す。 図７は、本発明の化合物を用いて培養したレタスの形態を示す。 図８は、ＴＡＡ１阻害試験結果を示す。 図９は、ＰＡＬ２阻害試験結果を示す。 図１０は、本発明の化合物を用いて処理したイネの形態を示す。 図１１は、本発明の化合物を用いて処理したトマトの形態を示す。 図１２は、本発明の化合物を用いて処理したヒメツリガネゴケの形態を示す。
以下、本発明について詳細に説明する。
１．化合物
本発明は一般式（Ｉ）：
Figure 0006164761
[式中、Ｒ１〜Ｒ５及びＸは以下に示す通りである]
の化合物又はその塩若しくは溶媒和物に関する。
本発明の化合物が１個又は複数のキラル中心を有する場合には、個々のエナンチオマー及びジアステレオマー並びにラセミ体が本発明に包含される。下記で説明するオーキシン生合成阻害剤、及びトリプトファンアミノトランスフェラーゼ阻害剤についても同様である。
一般式（Ｉ）において、Ｒ１は置換若しくは非置換のアリール基（但し、非置換のフェニルは除く）、置換若しくは非置換のヘテロアリール基、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルキル基、置換若しくは非置換のアリール縮合シクロアルキル基、又は置換若しくは非置換のアリール縮合へテロシクロアルキル基である。好ましくは、Ｒ１は置換若しくは非置換のアリール基（但し、非置換のフェニルは除く）、置換若しくは非置換のヘテロアリール基、又は置換若しくは非置換のヘテロシクロアルキル基である。より好ましくは、Ｒ１は置換アリール基、置換若しくは非置換のヘテロアリール基、又は置換若しくは非置換のヘテロシクロアルキル基である。特に好ましくは、Ｒ１は置換アリール基、又は置換若しくは非置換のヘテロアリール基である。
Ｒ１の前記各基はハロゲン（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、アルキル基（例えば、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−３アルキルなど）、ハロアルキル基（例えば、Ｃ１−３ハロアルキル、トリフルオロメチルなど）、シクロアルキル基（例えば、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ５−６シクロアルキルなど）、アルコキシ基（例えば、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−３アルコキシなど）、ハロアルコキシ基（例えば、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−３ハロアルコキシ、トリフルオロメトキシなど）、アリール基（例えば、Ｃ６−１０アリール、フェニルなど）、アリール置換フェニル基（例えば、Ｃ６−１０アリール置換フェニル、ビフェニルなど）、へテロアリール基（例えば、チオフェンなど）、アリール置換へテロアリール基（例えば、Ｃ６−１０アリール置換へテロアリール、フェニルチオフェンなど）、アリールオキシ基（例えば、Ｃ６−１０アリールオキシ、フェニルオキシなど）、オキソ基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基などの置換基で置換されていてもよい。
Ｒ１のアリール基としては、例えば、Ｃ６−１４アリール、Ｃ６−１０アリールなどを挙げることができる。特に、クロロフェニル、ブロモフェニル、ビフェニル、フェノキシフェニル、４−クロロ−３−メチルフェニル、４−クロロ−２−メチルフェニル、ジクロロフェニル、６−メトキシ−２−ナフチル、４−（４’−クロロフェニル）フェニル、及びナフチルが好ましい。特に、ナフチルが好ましい。
Ｒ１のヘテロアリール基としては、例えば、窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を環員として有する５〜１０員のヘテロアリール、５〜６員のヘテロアリールなどを挙げることができる。特に、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、シンノリニル、ベンゾチアゾリル、チアゾリル、ベンゾオキサゾリル、及びベンゾチオフェンが好ましい。
Ｒ１のヘテロシクロアルキル基としては、例えば、窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を環員として有する５〜１０員のヘテロシクロアルキル、５〜６員のヘテロシクロアルキルなどを挙げることができる。特に、フェニルピペリジニルが好ましい。
Ｒ１のアリール縮合シクロアルキル基としては、例えば、Ｃ５−６シクロアルキルにフェニルが縮合したものなどを挙げることができる。特に、以下に示す構造を有するものが好ましい。
Figure 0006164761
Ｒ１のアリール縮合へテロシクロアルキル基としては、例えば、窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を環員として有する５〜６員のヘテロシクロアルキルにフェニルが縮合したものなどを挙げることができる。特に、以下に示す構造を有するものが好ましい。
Figure 0006164761
一般式（Ｉ）において、Ｒ２は水素、又は置換若しくは非置換のアルキル基である。好ましくは、Ｒ２は置換若しくは非置換のアルキル基である。
Ｒ２のアルキル基はハロゲン（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、シクロアルキル基（例えば、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ５−６シクロアルキルなど）、アルコキシ基（例えば、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−３アルコキシなど）などで置換されていてもよい。
Ｒ２のアルキル基としては、例えばＣ１−６アルキル、Ｃ１−４アルキルなどを挙げることができる。特に、メチル、エチル、及びブチルが好ましい。
一般式（Ｉ）において、Ｒ３及びＲ４は、同一又は異なり、水素、又は置換若しくは非置換のアシル基であるか、或いはＲ３及びＲ４が一緒になって置換若しくは非置換のアルキリデン基を形成するか、或いはＲ３及びＲ４が結合している窒素原子と共に置換若しくは非置換の環状イミド基を形成する。好ましくは、Ｒ３は水素であり、且つＲ４は置換若しくは非置換のアシル基であるか、或いはＲ３及びＲ４が一緒になって置換若しくは非置換のアルキリデン基を形成するか、或いはＲ３及びＲ４が結合している窒素原子と共に置換若しくは非置換の環状イミド基を形成する。
Ｒ３及びＲ４のアシル基はハロゲン（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、シクロアルキル基（例えば、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ５−６シクロアルキルなど）、アルコキシ基（例えば、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−３アルコキシなど）、カルボキシル基などで置換されていてもよい。また、前記アシル基が芳香族部分を有する場合には前記芳香族部分が更にアルキル基（例えば、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−３アルキルなど）、ハロアルキル基（例えば、Ｃ１−３ハロアルキル、トリフルオロメチルなど）、アミノ基、ニトロ基、シアノ基などで置換されていてもよい。
Ｒ３及びＲ４が形成するアルキリデン基はハロゲン（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、シクロアルキル基（例えば、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ５−６シクロアルキルなど）、アルコキシ基（例えば、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−３アルコキシなど）などで置換されていてもよい。
Ｒ３及びＲ４が窒素原子と共に形成する環状イミド基はハロゲン（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、アルキル基（例えば、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−３アルキルなど）、ハロアルキル基（例えば、Ｃ１−３ハロアルキル、トリフルオロメチルなど）、シクロアルキル基（例えば、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ５−６シクロアルキルなど）、アルコキシ基（例えば、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−３アルコキシなど）などで置換されていてもよい。
Ｒ３及びＲ４のアシル基としては、例えば、Ｃ２−１１アシル、Ｃ２−７アシルなどを挙げることができる。特に、アセチル、及びベンゾイルが好ましい。
Ｒ３及びＲ４が形成するアルキリデン基としては、例えば、Ｃ３−１０アルキリデン、Ｃ３−６アルキリデンなどを挙げることができる。特に、プロパン−２−イリデンが好ましい。
Ｒ３及びＲ４が窒素原子と共に形成する環状イミド基としては、例えば、Ｃ４−８環状イミドなどを挙げることができる。特に、フタルイミド、及びスクシンイミドが好ましい。
一般式（Ｉ）において、Ｒ５は水素、又は置換若しくは非置換のアルキルである。好ましくは、Ｒ５は水素である。
Ｒ５のアルキル基はハロゲン（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、シクロアルキル基（例えば、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ５−６シクロアルキルなど）、アルコキシ基（例えば、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−３アルコキシなど）などで置換されていてもよい。
Ｒ５のアルキル基としては、例えばＣ１−６アルキル、Ｃ１−３アルキルなどを挙げることができる。アルキル基として特にメチルが好ましい。
一般式（Ｉ）において、ＸはＯ、ＣＨ２、又はＮＨである。好ましくは、ＸはＯ、又はＮＨである。特に好ましくは、ＸはＯである。
一般式（Ｉ）の化合物は、Ｒ１〜Ｒ５及びＸについての上記定義を任意に組み合わせた化合物を包含する。特に限定されるものではないが、より高い安定性を有する観点からＲ２〜Ｒ４が同時に水素でない化合物が好ましい。例えば、Ｒ２が水素であり；Ｒ３が水素であり、且つＲ４が置換若しくは非置換のアシル基であるか、或いはＲ３及びＲ４が一緒になって置換若しくは非置換のアルキリデン基を形成しているか、或いはＲ３及びＲ４が結合している窒素原子と共に置換若しくは非置換の環状イミド基を形成している化合物が好ましい。特に、Ｒ２が置換若しくは非置換のアルキル基であり；Ｒ３が水素であり、且つＲ４が置換若しくは非置換のアシル基であるか、或いはＲ３及びＲ４が一緒になって置換若しくは非置換のアルキリデン基を形成しているか、或いはＲ３及びＲ４が結合している窒素原子と共に置換若しくは非置換の環状イミド基を形成している化合物が特に好ましい。
一般式（Ｉ）の化合物の塩としては、前記化合物の活性に悪影響を与えるものでない限り特に限定されない。例えば、アルカリ金属塩（リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩など）、アルカリ土類金属塩（マグネシウム塩、カルシウム塩など）、酸付加塩（無機酸塩又は有機酸塩、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、リン酸塩、酢酸塩、フェニル酢酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、吉草酸塩、マレイン酸塩、アクリル酸塩、フマル酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、サリチル酸塩、乳酸塩、フタル酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、ギ酸塩、アスコルビン酸塩、パルミチン酸塩、オレイン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トシル酸塩など）などを挙げることができる。
一般式（Ｉ）の化合物の溶媒和物としては、前記化合物の活性に悪影響を与えるものでない限り特に限定されない。例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、酢酸、エタノールアミン、酢酸エチルなどの有機溶媒が結合した溶媒和物、又は水が結合した水和物などを挙げることができる。
本発明の一実施形態では、一般式（Ｉ）において、Ｒ１が置換若しくは非置換のアリール基（但し、非置換のフェニルは除く）、置換若しくは非置換のヘテロアリール基、又は置換若しくは非置換のヘテロシクロアルキル基であり；Ｒ２が水素、又は置換若しくは非置換のアルキル基であり；Ｒ３及びＲ４が、同一又は異なり、水素、又は置換若しくは非置換のアシル基であるか、或いはＲ３及びＲ４が一緒になって置換若しくは非置換のアルキリデン基を形成するか、或いはＲ３及びＲ４が結合している窒素原子と共に置換若しくは非置換の環状イミド基を形成し；Ｒ５が水素、又は置換若しくは非置換のアルキルであり；ＸがＯ、又はＮＨである；化合物又はその塩若しくは溶媒和物を対象とする。
本発明の好ましい実施形態では、一般式（Ｉ）において、Ｒ１が置換アリール基、置換若しくは非置換のヘテロアリール基、又は置換若しくは非置換のヘテロシクロアルキル基であり；Ｒ２が水素、又は置換若しくは非置換のアルキル基であり；Ｒ３及びＲ４が、同一又は異なり、水素、又は置換若しくは非置換のアシル基であるか、或いはＲ３及びＲ４が一緒になって置換若しくは非置換のアルキリデン基を形成するか、或いはＲ３及びＲ４が結合している窒素原子と共に置換若しくは非置換の環状イミド基を形成し；Ｒ５が水素、又は置換若しくは非置換のアルキルであり；ＸがＯ、又はＮＨである；化合物又はその塩若しくは溶媒和物を対象とする。
前記の好ましい実施形態の具体例としては、一般式（Ｉ）において、Ｒ１がクロロフェニル、ブロモフェニル、ビフェニル、フェノキシフェニル、４−クロロ−３−メチルフェニル、４−クロロ−２−メチルフェニル、ジクロロフェニル、６−メトキシ−２−ナフチル、ナフチル、又はキノリニルであり；Ｒ２が水素、又はＣ１−６アルキルであり；Ｒ３及びＲ４が、同一又は異なり、水素、アセチル、又はベンゾイルであるか、或いはＲ３及びＲ４が一緒になってプロパン−２−イリデンを形成するか、或いはＲ３及びＲ４が結合している窒素原子と共にフタルイミド、又はスクシンイミドを形成し；Ｒ５が水素、又はメチルであり；ＸがＯ、又はＮＨである；化合物又はその塩若しくは溶媒和物を挙げることができる。
本発明の更に好ましい実施形態では、一般式（Ｉ）において、Ｒ１が置換アリール基、又は置換若しくは非置換のヘテロアリール基であり；Ｒ２が置換若しくは非置換のアルキル基であり；Ｒ３が水素であり、且つＲ４が置換若しくは非置換のアシル基であるか、或いはＲ３及びＲ４が一緒になって置換若しくは非置換のアルキリデン基を形成するか、或いはＲ３及びＲ４が結合している窒素原子と共に置換若しくは非置換の環状イミド基を形成し；Ｒ５が水素であり；ＸがＯ、又はＮＨである；化合物又はその塩若しくは溶媒和物を対象とする。
前記の更に好ましい実施形態の具体例としては、一般式（Ｉ）において、Ｒ１がクロロフェニル、ブロモフェニル、ビフェニル、フェノキシフェニル、４−クロロ−３−メチルフェニル、４−クロロ−２−メチルフェニル、ジクロロフェニル、６−メトキシ−２−ナフチル、ナフチル、又はキノリニルであり；Ｒ２がＣ１−６アルキルであり；Ｒ３が水素であり、且つＲ４がアセチル、又はベンゾイルであるか、或いはＲ３及びＲ４が一緒になってプロパン−２−イリデンを形成するか、或いはＲ３及びＲ４が結合している窒素原子と共にフタルイミド、又はスクシンイミドを形成し；Ｒ５が水素であり；ＸがＯ、又はＮＨである；化合物又はその塩若しくは溶媒和物を挙げることができる。
本発明の特に好ましい実施形態では、一般式（Ｉ）において、Ｒ１が置換アリール基、又は置換若しくは非置換のヘテロアリール基であり；Ｒ２が置換若しくは非置換のアルキル基であり；Ｒ３が水素であり、且つＲ４が置換若しくは非置換のアシル基であるか、或いはＲ３及びＲ４が一緒になって置換若しくは非置換のアルキリデン基を形成するか、或いはＲ３及びＲ４が結合している窒素原子と共に置換若しくは非置換の環状イミド基を形成し；Ｒ５が水素であり；ＸがＯである；化合物又はその塩若しくは溶媒和物を対象とする。
前記の特に好ましい実施形態の具体例としては、一般式（Ｉ）において、Ｒ１がクロロフェニル、ブロモフェニル、ビフェニル、フェノキシフェニル、４−クロロ−３−メチルフェニル、４−クロロ−２−メチルフェニル、ジクロロフェニル、６−メトキシ−２−ナフチル、ナフチル、又はキノリニルであり；Ｒ２がＣ１−６アルキルであり；Ｒ３が水素であり、且つＲ４がアセチル、又はベンゾイルであるか、或いはＲ３及びＲ４が一緒になってプロパン−２−イリデンを形成するか、或いはＲ３及びＲ４が結合している窒素原子と共にフタルイミド、又はスクシンイミドを形成し；Ｒ５が水素であり；ＸがＯである；化合物又はその塩若しくは溶媒和物を挙げることができる。
２．オーキシン生合成阻害剤
本発明は更に、一般式（Ｉ’）：
Figure 0006164761
[式中、Ｒ１’〜Ｒ５’及びＸ’は以下に示す通りである]
の化合物又はその塩若しくは溶媒和物を含むオーキシン生合成阻害剤に関する。
一般式（Ｉ’）において、Ｒ１’は置換若しくは非置換のアリール基、置換若しくは非置換のヘテロアリール基、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルキル基、置換若しくは非置換のアリール縮合シクロアルキル基、又は置換若しくは非置換のアリール縮合へテロシクロアルキル基である。好ましくは、Ｒ１’は置換若しくは非置換のアリール基、置換若しくは非置換のヘテロアリール基、又は置換若しくは非置換のヘテロシクロアルキル基である。特に好ましくは、Ｒ１’は置換アリール基、又は置換若しくは非置換のヘテロアリール基である。
一般式（Ｉ’）において、Ｒ２’は水素、又は置換若しくは非置換のアルキル基である。好ましくは、Ｒ２’は置換若しくは非置換のアルキル基である。
一般式（Ｉ’）において、Ｒ３’及びＲ４’は、同一又は異なり、水素、又は置換若しくは非置換のアシル基であるか、或いはＲ３’及びＲ４’が一緒になって置換若しくは非置換のアルキリデン基を形成するか、或いはＲ３’及びＲ４’が結合している窒素原子と共に置換若しくは非置換の環状イミド基を形成する。好ましくは、Ｒ３’は水素であり、且つＲ４’は置換若しくは非置換のアシル基であるか、或いはＲ３’及びＲ４’が一緒になって置換若しくは非置換のアルキリデン基を形成するか、或いはＲ３’及びＲ４’が結合している窒素原子と共に置換若しくは非置換の環状イミド基を形成する。
一般式（Ｉ’）において、Ｒ５’は水素、又は置換若しくは非置換のアルキルである。好ましくは、Ｒ５’は水素である。
一般式（Ｉ’）において、Ｘ’はＯ、ＣＨ２、又はＮＨである。好ましくは、Ｘ’はＯ、又はＮＨである。特に好ましくは、Ｘ’はＯである。
一般式（Ｉ’）のＲ１’〜Ｒ５’の具体例、並びにＲ１’〜Ｒ５’の基に置換していてもよい置換基の具体例は、前記の一般式（Ｉ）のＲ１〜Ｒ５について説明した通りである。なお、一般式（Ｉ’）のＲ１’は非置換のフェニルであってもよいが、その場合にはＲ２’〜Ｒ４’は同時に水素ではない。
一般式（Ｉ’）の化合物は、Ｒ１’〜Ｒ５’及びＸ’についての前記定義を任意に組み合わせた化合物を包含する。特に限定されるものではないが、より高い安定性を有する観点からＲ２’〜Ｒ４’が同時に水素でない化合物が好ましい。例えば、Ｒ２’が水素であり；Ｒ３’が水素であり、且つＲ４’が置換若しくは非置換のアシル基であるか、或いはＲ３’及びＲ４’が一緒になって置換若しくは非置換のアルキリデン基を形成しているか、或いはＲ３’及びＲ４’が結合している窒素原子と共に置換若しくは非置換の環状イミド基を形成している化合物が好ましい。特に、Ｒ２’が置換若しくは非置換のアルキル基であり；Ｒ３’が水素であり、且つＲ４’が置換若しくは非置換のアシル基であるか、或いはＲ３’及びＲ４’が一緒になって置換若しくは非置換のアルキリデン基を形成しているか、或いはＲ３’及びＲ４’が結合している窒素原子と共に置換若しくは非置換の環状イミド基を形成している化合物が特に好ましい。
一般式（Ｉ’）の化合物の塩及び溶媒和物の具体例は、前記の一般式（Ｉ）の化合物の塩及び溶媒和物について説明した通りである。
本発明の好ましい実施形態では、一般式（Ｉ’）において、Ｒ１’が置換若しくは非置換のアリール基、置換若しくは非置換のヘテロアリール基、又は置換若しくは非置換のヘテロシクロアルキル基であり；Ｒ２’が水素、又は置換若しくは非置換のアルキル基であり；Ｒ３’及びＲ４’が、同一又は異なり、水素、又は置換若しくは非置換のアシル基であるか、或いはＲ３’及びＲ４’が一緒になって置換若しくは非置換のアルキリデン基を形成するか、或いはＲ３’及びＲ４’が結合している窒素原子と共に置換若しくは非置換の環状イミド基を形成し；Ｒ５’が水素、又は置換若しくは非置換のアルキルであり；Ｘ’がＯ、又はＮＨである；（但し、Ｒ１’が非置換のフェニルの場合、Ｒ２’、Ｒ３’及びＲ４’は同時に水素ではない）化合物又はその塩若しくは溶媒和物を含むオーキシン生合成阻害剤を対象とする。本実施形態のオーキシン生合成阻害剤は、Ｌ−ＡＯＰＰと同等以上のオーキシン生合成阻害活性と、高い安定性を有する。
前記の好ましい実施形態の具体例としては、一般式（Ｉ’）において、Ｒ１’がフェニル、クロロフェニル、ブロモフェニル、ビフェニル、フェノキシフェニル、４−クロロ−３−メチルフェニル、４−クロロ−２−メチルフェニル、ジクロロフェニル、６−メトキシ−２−ナフチル、ナフチル、又はキノリニルであり；Ｒ２’が水素、又はＣ１−６アルキルであり；Ｒ３’及びＲ４’が、同一又は異なり、水素、アセチル、又はベンゾイルであるか、或いはＲ３’及びＲ４’が一緒になってプロパン−２−イリデンを形成するか、或いはＲ３’及びＲ４’が結合している窒素原子と共にフタルイミド、又はスクシンイミドを形成し；Ｒ５’が水素、又はメチルであり；Ｘ’がＯ、又はＮＨである；（但し、Ｒ１’が非置換のフェニルの場合、Ｒ２’、Ｒ３’及びＲ４’は同時に水素ではない）化合物又はその塩若しくは溶媒和物を含むオーキシン生合成阻害剤を挙げることができる。
本発明の更に好ましい実施形態では、一般式（Ｉ’）において、Ｒ１’が置換若しくは非置換のアリール基、又は置換若しくは非置換のヘテロアリール基であり；Ｒ２’が置換若しくは非置換のアルキル基であり；Ｒ３’が水素であり、且つＲ４’が置換若しくは非置換のアシル基であるか、或いはＲ３’及びＲ４’が一緒になって置換若しくは非置換のアルキリデン基を形成するか、或いはＲ３’及びＲ４’が結合している窒素原子と共に置換若しくは非置換の環状イミド基を形成し；Ｒ５’が水素であり；Ｘ’がＯ、又はＮＨである；化合物又はその塩若しくは溶媒和物を含むオーキシン生合成阻害剤を対象とする。本実施形態のオーキシン生合成阻害剤は、Ｌ−ＡＯＰＰと同等以上のオーキシン生合成阻害活性と、非常に高い安定性を有する。
前記の更に好ましい実施形態の具体例としては、一般式（Ｉ’）において、Ｒ１’がフェニル、クロロフェニル、ブロモフェニル、ビフェニル、フェノキシフェニル、４−クロロ−３−メチルフェニル、４−クロロ−２−メチルフェニル、ジクロロフェニル、６−メトキシ−２−ナフチル、ナフチル、又はキノリニルであり；Ｒ２’がＣ１−６アルキルであり；Ｒ３’が水素であり、且つＲ４’がアセチル、又はベンゾイルであるか、或いはＲ３’及びＲ４’が一緒になってプロパン−２−イリデンを形成するか、或いはＲ３’及びＲ４’が結合している窒素原子と共にフタルイミド、又はスクシンイミドを形成し；Ｒ５’が水素であり；Ｘ’がＯ、又はＮＨである；化合物又はその塩若しくは溶媒和物を含むオーキシン生合成阻害剤を挙げることができる。
本発明の特に好ましい実施形態では、一般式（Ｉ’）において、Ｒ１’が置換アリール基、又は置換若しくは非置換のヘテロアリール基であり；Ｒ２’が置換若しくは非置換のアルキル基であり；Ｒ３’が水素であり、且つＲ４’が置換若しくは非置換のアシル基であるか、或いはＲ３’及びＲ４’が一緒になって置換若しくは非置換のアルキリデン基を形成するか、或いはＲ３’及びＲ４’が結合している窒素原子と共に置換若しくは非置換の環状イミド基を形成し；Ｒ５’が水素であり；Ｘ’がＯである；化合物又はその塩若しくは溶媒和物を含むオーキシン生合成阻害剤を対象とする。本実施形態のオーキシン生合成阻害剤は、Ｌ−ＡＯＰＰよりも優れたオーキシン生合成阻害活性と、非常に高い安定性を有する。
前記の特に好ましい実施形態の具体例としては、一般式（Ｉ’）において、Ｒ１’がクロロフェニル、ブロモフェニル、ビフェニル、フェノキシフェニル、４−クロロ−３−メチルフェニル、４−クロロ−２−メチルフェニル、ジクロロフェニル、６−メトキシ−２−ナフチル、ナフチル、又はキノリニルであり；Ｒ２’がＣ１−６アルキルであり；Ｒ３’が水素であり、且つＲ４’がアセチル、又はベンゾイルであるか、或いはＲ３’及びＲ４’が一緒になってプロパン−２−イリデンを形成するか、或いはＲ３’及びＲ４’が結合している窒素原子と共にフタルイミド、又はスクシンイミドを形成し；Ｒ５’が水素であり；Ｘ’がＯである；化合物又はその塩若しくは溶媒和物を含むオーキシン生合成阻害剤を挙げることができる。
３．トリプトファンアミノトランスフェラーゼ阻害剤
本発明は更に、一般式（Ｉ”）：
Figure 0006164761
[式中、Ｒ１”〜Ｒ５”及びＸ”は以下に示す通りである]
の化合物又はその塩、溶媒和物若しくはプロドラッグを含むトリプトファンアミノトランスフェラーゼ阻害剤に関する。
一般式（Ｉ”）において、Ｒ１”は置換若しくは非置換のアリール基（但し、非置換のフェニルは除く）、置換若しくは非置換のヘテロアリール基、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルキル基、置換若しくは非置換のアリール縮合シクロアルキル基、又は置換若しくは非置換のアリール縮合へテロシクロアルキル基である。好ましくは、Ｒ１”は置換アリール基、又は置換若しくは非置換のヘテロアリール基である。
Ｒ２”〜Ｒ５”は水素である。
Ｘ”はＯ、ＮＨ、又はＣＨ２である。好ましくは、Ｘ”はＯ、又はＮＨである。特に好ましくは、Ｘ”はＯである。
一般式（Ｉ”）のＲ１”の具体例、並びにＲ１”の基に置換していてもよい置換基の具体例は、前記の一般式（Ｉ）のＲ１について説明した通りである。
一般式（Ｉ”）の化合物の塩及び溶媒和物の具体例は、前記の一般式（Ｉ）の化合物の塩及び溶媒和物について説明した通りである。
一般式（Ｉ”）の化合物のプロドラッグとしては、一般式（Ｉ”）におけるカルボキシル基（ＣＯＯＲ２”）及びアミノ基（ＮＲ３”Ｒ４”）が植物中で遊離のカルボン酸及び遊離のアミンに変換される保護基で保護されているものを挙げることができる。
保護されたカルボキシル基としては、エステル、チオエステル、アミド、ニトリルなどを挙げることができる。例えば、Ｃ１−６アルキルエステル、Ｃ１−４アルキルエステル、Ｃ１−６アルキルチオエステル、Ｃ１−４アルキルチオエステル、−ＣＯＮＲａ ２（Ｒａはそれぞれ独立して水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−３アルキルなど）などを挙げることができる。
保護されたアミノ基としては、アミド、イミド、イミンなどを挙げることができる。例えば、−ＮＨＣＯＲｂ（ＲｂはＣ１−３アルキル（好ましくはメチル）、アリール（好ましくはフェニル）など）、環状イミド（好ましくはフタルイミド、スクシンイミド）、−Ｎ＝ＣＲｃ ２（Ｒｃはそれぞれ独立してＣ１−３アルキルなど）を挙げることができる。
カルボキシル基及びアミノ基は一方のみが保護されていてもよいし、両方ともが保護されていてもよい。
本発明の一実施形態では、一般式（Ｉ”）において、Ｒ１”が置換アリール基、又は置換若しくは非置換のヘテロアリール基であり；Ｒ２”〜Ｒ５”が水素であり； Ｘ”がＯ、ＮＨ、又はＣＨ２である（好ましくは、Ｘ”がＯである）；化合物又はその塩、溶媒和物若しくはプロドラッグを含むトリプトファンアミノトランスフェラーゼ阻害剤を対象とする。
前記の一実施形態の具体例としては、一般式（Ｉ”）において、Ｒ１”がクロロフェニル、ブロモフェニル、ビフェニル、フェノキシフェニル、４−クロロ−３−メチルフェニル、４−クロロ−２−メチルフェニル、ジクロロフェニル、６−メトキシ−２−ナフチル、ナフチル、又はキノリニルであり；Ｒ２”〜Ｒ５”が水素であり；Ｘ”がＯ、ＮＨ、又はＣＨ２である（好ましくは、Ｘ”がＯである）；化合物又はその塩、溶媒和物若しくはプロドラッグを含むトリプトファンアミノトランスフェラーゼ阻害剤を挙げることができる。本実施形態のトリプトファンアミノトランスフェラーゼ阻害剤は、Ｌ−ＡＯＰＰと同等以上の酵素阻害活性を有する。
前記の一実施形態の好ましい具体例としては、一般式（Ｉ”）において、Ｒ１”が４−クロロフェニル、３−クロロフェニル、ビフェニル、４−クロロ−３−メチルフェニル、又はナフチルであり；Ｒ２”〜Ｒ５”が水素であり；Ｘ”がＯである；化合物又はその塩、溶媒和物若しくはプロドラッグを含むトリプトファンアミノトランスフェラーゼ阻害剤を挙げることができる。本実施形態のトリプトファンアミノトランスフェラーゼ阻害剤は、Ｌ−ＡＯＰＰよりも優れた酵素阻害活性を有する。
前記の一実施形態の好ましい具体例としては、一般式（Ｉ”）において、Ｒ１”がブロモフェニル、ビフェニル、フェノキシフェニル、４−クロロ−３−メチルフェニル、６−メトキシ−２−ナフチル、ナフチル、又はキノリニルであり；Ｒ２”〜Ｒ５”が水素であり；Ｘ”がＯである；化合物又はその塩、溶媒和物若しくはプロドラッグを含むトリプトファンアミノトランスフェラーゼ阻害剤を挙げることができる。本実施形態のトリプトファンアミノトランスフェラーゼ阻害剤は、Ｌ−ＡＯＰＰと同等以上の酵素阻害活性を有し、更に副作用（ＰＡＬ阻害活性）が低減されている。
前記の一実施形態の特に好ましい具体例としては、一般式（Ｉ”）において、Ｒ１”がビフェニル、４−クロロ−３−メチルフェニル、又はナフチルであり；Ｒ２”〜Ｒ５”が水素であり；Ｘ”がＯである；化合物又はその塩、溶媒和物若しくはプロドラッグを含むトリプトファンアミノトランスフェラーゼ阻害剤を挙げることができる。本実施形態のトリプトファンアミノトランスフェラーゼ阻害剤は、Ｌ−ＡＯＰＰよりも優れた酵素阻害活性を有し、更に副作用（ＰＡＬ阻害活性）が低減されている。
４．使用方法
本発明の化合物はオーキシンの生合成を阻害するため、トリプトファンアミノトランスフェラーゼをインビボ（植物中）及びインビトロで阻害するため、及び植物の成長を調節するために使用することができる。インビトロでトリプトファンアミノトランスフェラーゼを阻害する場合には、プロドラッグ化していない阻害剤を使用することが好ましい。
植物の種類は、オーキシンを生合成する植物、及びトリプトファンアミノトランスフェラーゼを有する植物であれば特に限定されない。
本発明の化合物の植物への適用方法は、化合物と植物とが接触する方法であれば特に限定されない。例えば、散布、散粉、噴霧、浸漬、塗布などを挙げることができる。
「植物の成長を調節する」とは、植物の成長に対して何らかの影響を与えることを意味し、促進作用及び抑制作用の何れの作用をも包含する。例えば、これらの作用を利用して本発明の化合物を除草剤、植物成長調節剤、花持ち剤（鮮度保持剤）などとして使用することができる。
以下、実施例を用いて本発明をより詳細に説明するが、本発明の技術的範囲はこれに限定されるものではない。
１．合成実施例
図２−２に従って各種化合物を合成した。
ＫＯＫ１１５８の合成（工程１）
Figure 0006164761
J. Org. Chem. 2006, 71, 3332-3334に記載されている方法を用い表題化合物を合成した。３−（２−ナフチル）−Ｄ−アラニン（５．０ｇ，２３．２ｍｍｏｌ）、及び臭化ナトリウム（９．７ｇ，８１．３ｍｍｏｌ）を２.５Ｍ硫酸３０ｍｌに懸濁させ０℃で撹拌した。そこへ亜硝酸ナトリウム（２.０ｇ，２９．０ｍｍｏｌ）水溶液１０ｍｌを滴下した。０℃で１時間撹拌後室温に戻し６時間反応させた。反応液を酢酸エチルで抽出し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。これを濾過して減圧下で濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：酢酸＝１００：１）で精製し、不純物を含む表題化合物（赤褐色油状物６．６ｇ，粗収率１０２％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 270 MHz) δppm: 3.40 (1H, dd, J = 14.2, 7.3 Hz), 3.63 (1H, dd, J = 14.2, 8.2 Hz), 4.52 (1H, dd, J = 8.2, 7.3 Hz), 7.33 (1H, dd, J = 8.6, 1.7 Hz), 7.40-7.51 (2H, m), 7.69 (1H, s), 7.71-7.86 (3H, m)。
ＫＯＫ１１６４の合成（工程２）
Figure 0006164761
工程１で得られたＫＯＫ１１５８（６．６ｇ，２３．６ｍｍｏｌ）をメタノール（５０ｍｌ）に溶解し、濃硫酸０．５ｍｌを加え、２時間還流した。反応液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）で精製し、表題化合物（黄色油状物４．１ｇ，５９％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 270 MHz) δppm: 3.40 (1H, dd, J = 14.3, 7.3 Hz), 3.63 (1H, dd, J = 14.3, 8.6 Hz), 3.71 (3H, s), 4.50 (1H, dd, J = 8.6, 7.3 Hz), 7.32 (1H, dd, J = 8.6, 1.6 Hz), 7.40-7.51 (2H, m), 7.67 (1H, s), 7.72-7.84 (3H, m)。
ＫＯＫ１１６５の合成（工程３）
Figure 0006164761
Ｎ−ヒドロキシフタルイミド（２．５ｇ，１５．４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２．１ｍｌ，１５．４ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）に溶解し、６０℃で撹拌した。そこへ工程２で得られたＫＯＫ１１６４（６．６ｇ，２３．６ｍｍｏｌ）を含むＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）溶液を滴下し、６０℃で３０分撹拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで３回抽出し、水で３回洗浄した後、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。これを濾過して減圧下で濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、表題化合物（淡黄色油状物３．９ｇ，７５％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 270 MHz) δppm: 3.41-3.60 (2H, m), 3.72 (3H, s), 5.11 (1H, t, J = 6.9 Hz), 7.38-7.50 (3H, m), 7.65-7.83 (8H, m)。
ＫＯＫ１１６８の合成（工程４）
Figure 0006164761
工程３で得られたＫＯＫ１１６５（１．３ｇ，３．５ｍｍｏｌ）をメタノール：１，４−ジオキサン（１：１．８ｍｌ）に溶解し、ヒドラジン一水和物（０．２ｇ，４．２ｍｍｏｌ）を加え室温で１時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（４ｍｌ）を加え減圧下で濃縮した。水を加え酢酸エチルで３回抽出し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。これを濾過して減圧下で濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製し、表題化合物（無色油状物０．８ｇ，１００％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 270 MHz) δppm: 3.12 (1H, dd, J = 14.5, 8.6 Hz), 3.20 (1H, dd, J = 14.5, 4.6 Hz), 3.75 (3H, s), 4.51 (1H, dd, J = 8.6, 4.6 Hz), 5.67 (2H, s), 7.36 (1H, dd, J = 8.2, 1.7 Hz), 7.39-7.50 (2H, m), 7.66 (1H, s), 7.72-7.84 (3H, m)。
ＫＯＫ１１６９の合成（工程５）
Figure 0006164761
工程４で得られたＫＯＫ１１６８（４４８ｍｇ，１．８１ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍｌ）に溶解し、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（３．６ｍｌ）を加え室温で１時間撹拌した。２Ｎ塩酸を加えｐＨ４にし、減圧下で濃縮後得られた固体を水に懸濁させ、ろ取し、減圧下で乾燥した。表題化合物（白色結晶３９１ｍｇ，９３％）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 270 MHz) δppm: 3.01 (1H, dd, J = 14.5, 8.2 Hz), 3.10 (1H, dd, J = 14.5, 4.9 Hz), 4.28 (1H, dd, J = 8.2, 5.0 Hz), 7.35-7.52 (3H, m), 7.73 (1H, s), 7.77-7.90 (3H, m), 8.35 (2H, brs)。
ＫＯＫ２０１５の合成（工程６）
Figure 0006164761
アセトヒドロキサム酸（３１ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）に溶解させ、氷冷下水素化ナトリウム（６０％）（１６ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）を加え２０分撹拌した。そこへ工程２で得られたＫＯＫ１１６４（１００ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）を含むＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）溶液を滴下した。室温で１６時間撹拌後、水を加え酢酸エチルで３回抽出し、水で３回洗浄後、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。これを濾過して減圧下で濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、表題化合物（無色油状物７９ｍｇ，８１％）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 270 MHz) δppm: 1.72 (3H, s), 3.21 (2H, d, J = 6.3 Hz), 3.61 (3H, s), 4.71 (1H, t, J = 6.3 Hz), 7.34-7.54 (3H, m), 7.73-7.92 (4H, m), 11.12 (1H, s)。
ＫＯＫ２０１６の合成
Figure 0006164761
工程３と同様の条件を用いて化合物ＫＯＫ１１６４から合成した。
1H-NMR (CDCl3, 270 MHz) δppm: 2.55 (4H, s), 3.45 (2H, d, J = 6.9 Hz), 3.71 (3H, s), 5.06 (1H, t, J = 6.9 Hz), 7.36-7.50 (3H, m), 7.68-7.83 (4H, m)。白色結晶。
ＫＯＫ２０１１の合成
Figure 0006164761
工程６と同様の条件を用いて化合物ＫＯＫ１１６４から合成した。
1H-NMR (CDCl3, 270 MHz) δppm: 3.39 (1H, dd, J = 14.8, 6.6 Hz), 3.49 (1H, dd, J = 14.8, 5.3 Hz), 3.71 (3H, s), 5.01 (1H, dd, J = 6.9, 5.3 Hz), 7.32-7.54 (6H, m), 7.62-7.72 (2H, m), 7.72-7.85 (4H, m), 9.17 (1H, s)。白色固体。
ＫＯＫ１１６８の合成（工程７）
Figure 0006164761
ＫＯＫ２０１１（２．００ｇ，５．７２ｍｍｏｌ）に２Ｍ（２Ｎ）塩酸・メタノール（１０ｍｌ）を加え懸濁させ、室温で１８時間撹拌した。反応溶液を減圧下で濃縮し、残渣に水と酢酸エチルを加えた。２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ４に合わせ、酢酸エチルで３回抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。これを濾過して減圧下で濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製し、表題化合物（無色油状物１．３３ｇ，９５％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 270 MHz) δppm: 3.12 (1H, dd, J = 14.5, 8.6 Hz), 3.20 (1H, dd, J = 14.5, 4.6 Hz), 3.75 (3H, s), 4.51 (1H, dd, J = 8.6, 4.6 Hz), 5.67 (2H, s), 7.36 (1H, dd, J = 8.2, 1.7 Hz), 7.39-7.50 (2H, m), 7.66 (1H, s), 7.72-7.84 (3H, m)。
ＫＯＫ１１９８の合成（工程８）
Figure 0006164761
工程４又は工程７で得られたＫＯＫ１１６８（６０ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）にアセトン（３ｍｌ）を加え、室温で１７時間撹拌した。減圧下で濃縮し表題化合物（白色結晶７０ｍｇ，１００％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 270 MHz) δppm: 1.82 (3H, s), 1.87 (3H, s), 3.27 (2H, d, J = 6.3 Hz), 3.70 (3H, s), 4.84 (1H, t, J = 6.3 Hz), 7.33-7.50 (3H, m), 7.68 (1H, s), 7.71-7.84 (3H, m)。
図２−３に従って各種化合物を合成した。ＫＯＫ１１９２は工程１、ＫＯＫ１１９３は工程２、ＫＯＫ１１９４は工程６、ＫＯＫ２０３２は工程７、ＫＯＫ２０３３は工程５、ＫＯＫ２０５２は工程３、及びＫＯＫ２０５７は工程４と同様の条件を用いて合成した。
ＫＯＫ１１９３
Figure 0006164761
1H-NMR (CDCl3, 270 MHz) δppm: 3.40 (1H, dd, J = 14.3, 7.3 Hz), 3.63 (1H, dd, J = 14.3, 8.6 Hz), 3.71 (3H, s), 4.50 (1H, dd, J = 8.6, 7.3 Hz), 7.32 (1H, dd, J = 8.6, 1.6 Hz), 7.40-7.51 (2H, m), 7.67 (1H, s), 7.72-7.84 (3H, m)。黄色油状物。
ＫＯＫ１１９４
Figure 0006164761
1H-NMR (CDCl3, 270 MHz) δppm: 3.39 (1H, dd, J = 14.8, 6.6 Hz), 3.49 (1H, dd, J = 14.8, 5.3 Hz), 3.71 (3H, s), 5.01 (1H, dd, J = 6.9, 5.3 Hz), 7.32-7.54 (6H, m), 7.62-7.72 (2H, m), 7.72-7.85 (4H, m), 9.17 (1H, s)。白色固体。
ＫＯＫ２０３２
Figure 0006164761
1H-NMR (CDCl3, 270 MHz) δppm: 1.23 (1H, t, J = 7.3 Hz), 3.07-3.25 (2H, m), 4.21 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.49 (1H, dd, J = 8.6, 4.6 Hz), 5.68 (2H, brs), 7.32-7.50 (3H, m), 7.67 (1H, s), 7.72-7.84 (3H, m)。淡黄色油状物。
ＫＯＫ２０３３
Figure 0006164761
1H-NMR (DMSO-d6, 270 MHz) δppm: 3.01 (1H, dd, J = 14.5, 8.2 Hz), 3.10 (1H, dd, J = 14.5, 4.9 Hz), 4.28 (1H, dd, J = 8.2, 5.0 Hz), 7.35-7.52 (3H, m), 7.73 (1H, s), 7.77-7.90 (3H, m), 8.35 (2H, brs)。白色結晶。
ＫＯＫ２０５２
Figure 0006164761
1H-NMR (CDCl3, 270 MHz) δppm: 3.41-3.60 (2H, m), 3.72 (3H, s), 5.11 (1H, t, J = 6.9 Hz), 7.38-7.50 (3H, m), 7.65-7.83 (8H, m)。褐色粘性油状物。
ＫＯＫ２０５７
Figure 0006164761
1H-NMR (CDCl3, 270 MHz) δppm: 3.12 (1H, dd, J = 14.5, 8.6 Hz), 3.20 (1H, dd, J = 14.5, 4.6 Hz), 3.75 (3H, s), 4.51 (1H, dd, J = 8.6, 4.6 Hz), 5.67 (2H, s), 7.36 (1H, dd, J = 8.2, 1.7 Hz), 7.39-7.50 (2H, m), 7.66 (1H, s), 7.72-7.84 (3H, m)。無色油状物。
図２−４に従って各種化合物を合成した。ＫＯＫ１１５５は工程１、ＫＯＫ１１５９は工程２、ＫＯＫ１１６０は工程３、ＫＯＫ１１６６は工程４、ＫＯＫ１１６７は工程５、及びＫＯＫ１１８３は工程６と同様の条件を用いて合成した。ＫＯＫ１１７７は以下に示す工程９に従って合成した。
ＫＯＫ１１６０
Figure 0006164761
1H-NMR (CDCl3, 270 MHz) δppm: 3.67 (3H, s), 3.75 (1H, dd, J = 14.5, 8.2 Hz), 3.92 (1H, dd, J = 14.5, 6.3 Hz), 5.11 (1H, dd, J = 8.2, 6.3 Hz), 7.36-7.63 (4H, m), 7.68-7.90 (6H, m), 8.15 (1H, d, J = 8.6 Hz)。淡黄色固体。
ＫＯＫ１１６６
Figure 0006164761
1H-NMR (CDCl3, 270 MHz) δppm: 3.37 (1H, dd, J = 14.5, 8.9 Hz), 3.53 (1H, dd, J = 14.5, 4.6 Hz), 3.74 (3H, s), 4.57 (1H, dd, J = 8.9, 4.6 Hz), 5.64 (2H, s), 7.33-7.59 (4H, m), 7.72-7.80 (1H, m), 7.82-7.90 (1H, m), 8.07 (1H, d, J = 8.2 Hz)。淡黄色油状物。
ＫＯＫ１１６７
Figure 0006164761
1H-NMR (DMSO-d6, 270 MHz) δppm: 3.28 (1H, dd, J = 14.2, 8.2 Hz), 3.41 (1H, dd, J = 14.2, 4.6 Hz), 4.29 (1H, dd, J = 8.2, 4.6 Hz), 7.34-7.47 (2H, m), 7.47-7.62 (2H, m), 7.81 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.93 (1H, d, J = 7.6 Hz), 8.08 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.42 (2H, brs)。白色結晶。
ＫＯＫ１１７７の合成（工程９）
Figure 0006164761
ＷＯ２０１０／０４１５３８に記載されている方法に従って合成した。１-ナフチルアミン（５．００ｇ，３４．９２ｍｍｏｌ）をメタノール５０ｍｌ、アセトン５０ｍｌに溶解させ、１０℃まで冷却し、４７質量％の臭化水素酸１２．２６ｇ（臭化水素７１．２３ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を２℃まで冷却し、反応溶液が５℃を超えないように保ちながら、亜硝酸ナトリウム（２．７５ｇ，３９．８１ｍｍｏｌ）を含む水溶液（６ｍｌ）を滴下した。２℃で２０分撹拌し、ジアゾニウム塩を合成した。別の容器に、アクリル酸メチル（６．０１ｇ，６９．８４ｍｍｏｌ）、ピリジン（８．２９ｍｌ，１０４．７６ｍｍｏｌ）、臭化銅（Ｉ）（０．６３ｇ，４．４０ｍｍｏｌ）を加え４７℃で撹拌した。この混合液に、前記ジアゾニウム塩を含む溶液を３０分かけて滴下した。滴下後さらに４７℃で２時間撹拌した後溶媒を留去した。得られた残渣に２８質量％アンモニア水を加え、酢酸エチルで３回抽出し、水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。これを濾過して減圧下で濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）で精製し、不純物を含む表題化合物（黒色油状物４．９７ｇ，粗収率４９％）を得た。
ＫＯＫ１１８３
Figure 0006164761
1H-NMR (CDCl3, 270 MHz) δppm: 3.58 (3H, s), 3.62-3.72 (2H, m), 5.06 (1H, t, J = 6.2 Hz), 7.28-7.58 (7H, m), 7.58-7.70 (2H, m), 7.75 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.83 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.10 (1H, d, J = 8.1 Hz), 9.38 (1H, s)。黄土色結晶。
図２−５に従って各種化合物を合成した。ＫＯＫ２０２９は工程３、ＫＯＫ２０３０は工程４、及びＫＯＫ２０３１は工程５と同様の条件を用いて合成した。ＫＯＫ２０１９、ＫＯＫ２０２５、及びＫＯＫ２０２８はそれぞれ以下に示す工程１０〜１２に従って合成した。
ＫＯＫ２０１９の合成（工程１０）
Figure 0006164761
水素化ナトリウム（６０％）（３０３ｍｇ，７．５７ｍｍｏｌ）に、テトラヒドロフラン（５ｍｌ）を加え撹拌し、そこへ４-フェノキシベンズアルデヒド（１．００ｇ，５．０５ｍｍｏｌ）、クロロ酢酸メチル（６５７ｍｇ，６．０５ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）の混合液を滴下し、室温で一晩撹拌した。反応液を氷冷し、１Ｍ硫酸で中和後、ジクロロメタンで３回抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して減圧下で濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）で精製し、表題化合物（白色結晶９４０ｍｇ，６９％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 270 MHz) δppm: 3.52 (1H, d, J = 1.6 Hz), 3.83 (3H, s), 4.08 (1H, d, J = 1.6 Hz), 6.94-7.04 (4H, m), 7.08-7.17 (1H, m), 7.20-7.28 (2H, m), 7.28-7.40 (2H, m)。
ＫＯＫ２０２５の合成（工程１１）
Figure 0006164761
Organic Letters 2003, vol. 5, No. 24, 4665-4668の方法に従って合成した。工程１０で得られたＫＯＫ２０１９（９４０ｍｇ，３．４８ｍｍｏｌ）、及びＰｄ０-ＥｎＣａｔ（登録商標）（０．４ｍｍｏｌ／ｇ，４３５ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（１０ｍｌ）に溶解させ、トリエチルアミン（１．９３ｍｌ，１３．９１ｍｍｏｌ）、蟻酸（０．５３ｍｌ，１３．９１ｍｍｏｌ）を加えた。アルゴン雰囲気下室温で一晩撹拌後、反応液を濾過した。ろ液を減圧下で濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）で精製し、表題化合物（白色結晶８５９ｍｇ，９１％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 270 MHz) δppm: 3.72 (1H, d, J = 5.9 Hz), 2.94 (1H, dd, J = 14.2,6.6 Hz), 3.11 (1H, dd, J = 14.2, 4.6 Hz), 3.78 (3H, s), 4.38-4.50 (1H, m), 6.88-7.03 (4H, m), 7.03-7.13 (1H, m), 7.13-7.21 (2H, m), 7.27-7.37 (2H, m)。
ＫＯＫ２０２８の合成（工程１２）
Figure 0006164761
工程１１で得られたＫＯＫ２０２５（８５９ｍｇ，３．１６ｍｍｏｌ）、及びトリフェニルホスフィン（２．４８２ｇ，９．４６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（６ｍｌ）に溶解させ、四臭化炭素（１．０４６ｇ，４．７３ｍｍｏｌ）を加え室温で１時間撹拌した。反応液に氷水を加えジクロロメタンで３回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１）で精製し、表題化合物（白色結晶９３７ｍｇ，８９％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 270 MHz) δppm: 3.21 (1H, dd, J = 14.2, 6.9 Hz), 3.44 (1H, dd, J = 14.2, 8.2 Hz), 3.74 (3H, s), 4.37 (1H, dd, J = 8.2, 6.9 Hz), 6.88-7.03 (4H, m), 7.06-7.20 (3H, m), 7.27-7.38 (2H, m)。
ＫＯＫ２０２９
Figure 0006164761
1H-NMR (CDCl3, 270 MHz) δppm: 3.23-3.41 (2H, m), 3.74 (3H, s), 4.97 (1H, t, J = 6.9 Hz), 6.90-7.02 (4H, m), 7.04-7.13 (1H, m), 7.23-7.36 (4H, m), 7.70-7.86 (2H, m)。無色粘性油状物。
ＫＯＫ２０３０
Figure 0006164761
1H-NMR (CDCl3, 270 MHz) δppm: 2.88-3.06 (2H, m), 3.75 (3H, s), 4.39 (1H, dd, J = 8.2, 5.0 Hz), 5.68 (2H, s), 6.88-7.03 (4H, m), 7.03-7.12 (1H, m), 7.12-7.21 (2H, m), 7.26-7.37 (2H, m)。白色結晶。
ＫＯＫ２０３１
Figure 0006164761
1H-NMR (DMSO-d6, 270 MHz) δppm: 2.76-2.97 (2H, m), 4.17 (1H, dd, J = 8.2, 5.0 Hz), 6.86-7.02 (4H, m), 7.04-7.18 (1H, m), 7.18-7.30 (2H, m), 7.30-7.43 (2H, m), 8.38 (2H, brs)。白色結晶。
図２−６に従って各種化合物を合成した。ＫＯＫ２０１４は工程１０、ＫＯＫ２０１８は工程１１、ＫＯＫ２０２０は工程１２、ＫＯＫ２０２１は工程３、ＫＯＫ２０２６は工程４、及びＫＯＫ２０２７は工程５と同様の条件を用いて合成した。
ＫＯＫ２０２１
Figure 0006164761
1H-NMR (CDCl3, 270 MHz) δppm: 3.30-3.48 (2H, m), 3.74 (3H, s), 5.05 (1H, t, J = 6.9 Hz), 7.26-7.44 (5H, m), 7.48-7.58 (4H, m), 7.65-7.83 (4H, m)。無色粘性油状物。
ＫＯＫ２０２６
Figure 0006164761
1H-NMR (CDCl3, 270 MHz) δppm: 2.92-3.12 (2H, m), 3.75 (3H, s), 4.44 (1H, dd, J = 8.5, 4.6 Hz), 5.68 (3H, s), 7.22-7.36 (3H, m), 7.36-7.46 (2H, m), 7.46-7.60 (4H, m)。白色結晶。
ＫＯＫ２０２７
Figure 0006164761
1H-NMR (DMSO-d6, 270 MHz) δppm: 2.88 (1H, dd, J = 14.2, 8.2 Hz), 2.98 (1H, dd, J = 14.2, 4.9 Hz), 4.21 (1H, dd, J = 8.2, 4.9 Hz), 7.25-7.39 (3H, m), 7.39-7.50 (2H, m), 7.50-7.68 (4H, m), 8.35 (2H, brs)。白色結晶。
図２−７に従って各種化合物を合成した。ＫＯＫ１１７０は工程１、ＫＯＫ１１７１は工程２、ＫＯＫ１１７４は工程３、ＫＯＫ１１７５は工程４、ＫＯＫ１１７６は工程５、ＫＯＫ１１８４は工程９、ＫＯＫ１１８５は工程３、ＫＯＫ１１８６は工程４、ＫＯＫ１１８７は工程５、ＫＯＫ１１７３は工程９、ＫＯＫ１１７８は工程３、ＫＯＫ１１７９は工程４、及びＫＯＫ１１８０は工程５と同様の条件を用いて合成した。
ＫＯＫ１１７４
Figure 0006164761
1H-NMR (CDCl3, 270 MHz) δppm: 3.22-3.40 (2H, m), 3.74 (3H, s), 4.96 (1H, t, J = 6.9 Hz), 7.28 (4H, s), 7.70-7.86 (4H, m)。白色結晶。
ＫＯＫ１１７５
Figure 0006164761
1H-NMR (CDCl3, 270 MHz) δppm: 2.87-3.06 (2H, m), 3.75 (3H, s), 4.37 (1H, dd, J = 8.2, 4.6 Hz), 5.67 (2H, s), 7.09-7.18 (2H, m), 7.21-7.29 (2H, m)。無色油状物。
ＫＯＫ１１７６
Figure 0006164761
1H-NMR (DMSO-d6, 270 MHz) δppm: 2.84 (1H, dd, J = 14.2, 8.2 Hz), 2.93 (1H, dd, J = 14.2, 5.0 Hz), 4.16 (1H, dd, J = 8.2, 5.0 Hz), 7.20-7.36 (4H, m), 8.37 (2H, brs)。白色結晶。
ＫＯＫ１１８５
Figure 0006164761
1H-NMR (CDCl3, 270 MHz) δppm: 3.28 (1H, dd, J = 14.5, 6.6 Hz), 3.35 (1H, dd, J = 14.5, 6.9 Hz), 3.75 (3H, s), 4.97 (1H, dd, J = 6.9, 6.6 Hz), 7.18-7.26 (3H, m), 7.31-7.36 (1H, m), 7.70-7.86 (4H, m)。白色結晶。
ＫＯＫ１１８６
Figure 0006164761
1H-NMR (CDCl3, 270 MHz) δppm: 2.93 (1H, dd, J = 14.5, 8.6 Hz), 3.02 (1H, dd, J = 14.5, 5.0 Hz), 3.76 (3H, s), 4.39 (1H, dd, J = 8.6, 5.0 Hz), 5.68 (2H, s), 7.04-7.14 (1H, m), 7.16-7.24 (3H, m)。黄色油状物。
ＫＯＫ１１８７
Figure 0006164761
1H-NMR (DMSO-d6, 270 MHz) δppm: 2.86 (1H, dd, J = 14.5, 5.0 Hz), 2.96 (1H, dd, J = 14.5, 8.2 Hz), 4.19 (1H, dd, J = 8.2, 5.0 Hz), 7.15-7.34 (4H, m), 8.43 (2H, brs)。白色結晶。
ＫＯＫ１１７８
Figure 0006164761
1H-NMR (CDCl3, 270 MHz) δppm: 3.42 (1H, dd, J = 14.2, 6.9 Hz), 3.52 (1H, dd, J = 14.2, 7.6 Hz), 3.75 (3H, s), 5.07 (1H, dd, J = 7.6, 6.9 Hz), 7.06-7.27 (2H, m), 7.33-7.44 (2H, m), 7.67-7.85 (4H, m)。白色結晶。
ＫＯＫ１１７９
Figure 0006164761
1H-NMR (CDCl3, 270 MHz) δppm: 3.09 (1H, dd, J = 14.2, 8.9 Hz), 3.21 (1H, dd, J = 14.2, 5.0 Hz), 3.75 (3H, s), 4.51 (1H, dd, J = 8.9, 5.0 Hz), 5.66 (2H, s), 7.13-7.28 (3H, m), 7.30-7.40 (1H, m)。無色油状物。
ＫＯＫ１１８０
Figure 0006164761
1H-NMR (DMSO-d6, 270 MHz) δppm: 2.87 (1H, dd, J = 14.2, 8.9 Hz), 3.06 (1H, dd, J = 14.2, 5.0 Hz), 4.23 (1H, dd, J = 8.9, 5.0 Hz), 7.17-7.46 (4H, m), 8.45 (2H, brs)。白色結晶。
図２−８に従って各種化合物を合成した。ＫＯＫ１１５２は工程２、ＫＯＫ１１６１は工程３、ＫＯＫ１１５３は工程２、ＫＯＫ１１７２は工程３、ＫＯＫ１１５１は工程２、ＫＯＫ１１５７は工程６、及びＫＯＫ１１６２は工程６と同様の条件を用いて合成した。
ＫＯＫ１１７２
Figure 0006164761
1H-NMR (CDCl3, 270 MHz) δppm: 0.85 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.15-1.33 (2H, m), 1.45-1.60 (2H, m), 3.24-3.44 (2H, m), 4.10 (2H, t, J = 6.5 Hz), 5.00 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.18-7.37 (5H, m), 7.67-7.85 (4H, m)。無色油状物。
ＫＯＫ１１５７
Figure 0006164761
1H-NMR (CDCl3, 270 MHz) δppm: 3.23 (1H, dd, J = 14.5, 6.6 Hz), 3.32 (1H, dd, J = 14.5, 5.3 Hz), 3.72 (3H, s), 4.93 (1H, dd, J = 6.6, 5.3 Hz), 7.20-7.55 (8H, m), 7.62-7.71 (2H, m), 7.62-7.71 (2H, m), 9.14 (1H, brs)。白色結晶。
ＫＯＫ１１６２
Figure 0006164761
1H-NMR (CDCl3, 270 MHz) δppm: 1.15 (3H, t, J = 6.9 Hz), 3.23 (2H, d, J = 5.6 Hz), 4.11 (2H, q, J = 6.9 Hz), 4.91 (1H, t, J = 5.6 Hz), 7.12-7.48 (8H, m), 7.60-7.75 (2H, m), 9.63 (1H, s)。白色結晶。
図２−９に従って各種化合物を合成した。ＫＯＫ１１１８及びＫＯＫ１１４１は工程１１、ＫＯＫ１１３６及びＫＯＫ１１４６は工程１２、ＫＯＫ１１４５及びＫＯＫ１１４８は工程６、ＫＯＫ１１４９は工程４、並びにＫＯＫ１１５４は工程５と同様の条件を用いて合成した。
ＫＯＫ１１４８
Figure 0006164761
1H-NMR (CDCl3, 270 MHz) δppm: 1.18 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.59 (3H, d, J = 7.3 Hz), 3.35-3.52 (1H, m), 4.03-4.20 (2H, m), 4.82 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.15-7.53 (8H, m), 7.60-7.70 (2H, m), 9.31 (1H, s)。無色油状物。
ＫＯＫ１１４９
Figure 0006164761
1H-NMR (CDCl3, 270 MHz) δppm: 1.23 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.31 (3H, d, J = 7.3 Hz), 3.06-3.20 (1H, m), 4.10-4.24 (2H, m), 4.29 (1H, d, J = 7.3 Hz), 5.57 (2H, brs), 7.15-7.32 (5H, m)。無色油状物。
ＫＯＫ１１５４
Figure 0006164761
1H-NMR (DMSO-d6, 270 MHz) δppm: 1.20 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.94-3.08 (1H, m), 4.12 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.12-7.32 (5H, m), 8.51 (2H, brs)。白色結晶。
図２−１０に従って各種化合物を合成した。ＫＯＫ１１８８は工程９、ＫＯＫ１１９０は工程６、ＫＯＫ２０２２は工程７、及びＫＯＫ２０３６は工程５と同様の条件を用いて合成した。
ＫＯＫ１１８８
Figure 0006164761
1H-NMR (CDCl3, 270 MHz) δppm: 3.45 (1H, dd, J = 14.5, 7.6 Hz), 3.66 (1H, dd, J = 14.5, 7.9 Hz), 3.75 (3H, s), 4.50 (1H, dd, J = 7.9, 7.6 Hz), 7.50-7.60 (1H, m), 7.65-7.75 (1H, m), 7.75-7.85 (1H, m), 7.98-8.05 (1H, m), 8.05-8.14 (1H, m), 8.80 (1H, d, J = 2.3 Hz)。褐色油状物。
ＫＯＫ１１９０
Figure 0006164761
1H-NMR (CDCl3, 270 MHz) δppm: 3.40 (1H, dd, J = 15.2, 6.6 Hz), 3.51 (1H, dd, J = 15.2, 4.6 Hz), 3.74 (3H, s), 5.02 (1H, dd, J = 6.6, 4.6 Hz), 7.33-7.44 (2H, m), 7.44-7.58 (2H, m), 7.60-7.75 (3H, m), 7.75-7.86 (1H, m), 8.06 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.26 (1H, s), 8.79 (1H, d, J = 2.3 Hz), 9.49 (1H, s)。白色結晶。
ＫＯＫ２０２２
Figure 0006164761
1H-NMR (CDCl3, 270 MHz) δppm: 1.25 (3H, t, J = 7.3 Hz), 3.10-3.29 (2H, m), 4.23 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.46 (1H, dd, J = 8.2, 5.0 Hz), 5.72 (2H, brs), 7.48-7.57 (1H, m), 7.62-7.72 (1H, m), 7.72-7.82 (1H, m), 8.01 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.08 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.80 (1H, d, J = 2.0 Hz)。淡褐色油状物。
ＫＯＫ２０３６
Figure 0006164761
1H-NMR (DMSO-d6, 270 MHz) δppm: 3.06 (1H, dd, J = 14.6, 8.4 Hz), 3.19 (1H, dd, J = 14.6, 4.3 Hz), 4.24 (1H, dd, J = 8.4, 4.3 Hz), 7.53-7.63 (1H, m), 7.63-7.75 (1H, m), 7.84-8.02 (2H, m), 8.17 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.78 (1H, d, J = 2.2 Hz)。白色結晶。
図２−１１に従って、ＫＯＫ２０１７を工程６と同様の条件を用いて合成した。
ＫＯＫ２０１７
Figure 0006164761
1H-NMR (DMSO-d6, 270 MHz) δppm: 3.15 (2H, d, J = 6.9 Hz), 3.54 (3H, s), 3.92-4.06 (1H, m), 5.57-5.67 (1H, m), 7.35-7.60 (6H, m), 7.67-7.93 (6H, m), 10.13 (1H, d, J = 5.9 Hz)。淡黄色粘性油状物。
図２−１２に従って各種化合物を合成した。ＫＯＫ２０４３は工程９、ＫＯＫ２０４４は工程３、ＫＯＫ２０８７は工程４、及びＫＯＫ２０９０は工程５と同様の条件を用いて合成した。
ＫＯＫ２０４３
Figure 0006164761
1H-NMR (CDCl3, 270 MHz) δppm: 3.19 (1H, dd, J = 14.2, 7.1 Hz), 3.42 (1H, dd, J = 14.2, 8.2 Hz), 3.73 (3H, s), 4.36 (1H, dd, J = 8.2, 7.1 Hz), 7.04-7.13 (2H, m), 7.39-7.48 (2H, m)。白色結晶。
ＫＯＫ２０４４
Figure 0006164761
1H-NMR (CDCl3, 270 MHz) δppm: 3.21-3.38 (2H, m), 3.74 (3H, s), 4.96 (1H, t, J = 6.9 Hz), 7.18-7.25 (2H, m), 7.40-7.47 (2H, m), 7.70-7.86 (4H, m)。白色結晶。
ＫＯＫ２０８７
Figure 0006164761
1H-NMR (CDCl3, 270 MHz) δppm: 2.86-3.04 (2H, m), 3.75 (3H, s), 4.37 (1H, dd, J = 8.2, 4.8 Hz), 5.67 (2H, s), 7.04-7.12 (2H, m), 7.37-7.44 (2H, m)。白色結晶。
ＫＯＫ２０９０
Figure 0006164761
1H-NMR (DMSO-d6, 270 MHz) δppm: 2.82 (1H, dd, J = 14.3, 8.2 Hz), 2.91 (1H, dd, J = 14.3, 5.1 Hz), 4.15 (1H, dd, J = 8.2, 5.1 Hz), 7.13-7.22 (2H, m), 7.40-7.49 (2H, m), 8.34 (2H, brs)。白色結晶。
図２−１３に従って各種化合物を合成した。ＫＯＫ２０６７は工程３、ＫＯＫ２１１０は工程４、ＫＯＫ２１１１は工程５と同様の条件を用いて合成した。ＫＯＫ２０６６は以下に示す工程１３に従って合成した。
ＫＯＫ２０６６の合成（工程１３）
Figure 0006164761
１-フェニルピペラジン（２１６ｍｇ，１.３４ｍｍｏｌ）、及び２-ブロモアクリル酸エチル（２３９ｍｇ，１．３４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍｌ）に溶解させ室温で１６時間撹拌した。反応液をそのままシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製し、表題化合物（無色油状物１４５ｍｇ，３２％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 270 MHz) δppm: 1.30 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.58-2.90 (5H, m), 3.07-3.21 (5H, m), 4.18-4.31 (3H, m), 6.80-6.95 (3H, m), 7.18-7.30 (2H, m)。
ＫＯＫ２０６７
Figure 0006164761
1H-NMR (CDCl3, 270 MHz) δppm: 1.30 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.64-2.87 (4H, m), 2.95 (1H, dd, J = 13.9, 4.1 Hz), 3.03-3.23 (5H, m), 4.16-4.36 (2H, m), 5.05 (1H, dd, J = 7.6, 4.1 Hz), 6.78-6.92 (3H, m), 7.18-7.29 (2H, m), 7.68-7.78 (2H, m), 7.78-7.87 (2H, m)。黄色油状物。
ＫＯＫ２１１０
Figure 0006164761
1H-NMR (CDCl3, 270 MHz) δppm: 1.30 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.54-2.88 (6H, m), 3.18 (4H, t, J = 5.0 Hz), 4.12-4.34 (2H, m), 4.42 (1H, dd, J = 7.8, 3.1 Hz), 5.78 (2H, brs), 6.77-6.96 (3H, m), 7.16-7.31 (2H, m)。白色結晶。
ＫＯＫ２１１１
Figure 0006164761
1H-NMR (CD3OH, 270 MHz) δppm: 2.98-3.10 (6H, m), 3.22-3.34 (4H, m), 4.30 (1H, dd, J = 7.8, 4.2 Hz), 6.80-6.91 (1H, m), 6.91-7.02 (2H, m), 7.18-7.28 (2H, m)。白色結晶。
図２−１４に従って各種化合物を合成した。ＫＯＫ２１１５は工程９、ＫＯＫ２１１６は工程３、ＫＯＫ２１１７は工程４、ＫＯＫ２１１８は工程５と同様の条件を用いて合成した。
ＫＯＫ２１１５
Figure 0006164761
1H-NMR (CDCl3, 270 MHz) δppm: 2.35 (3H, s), 3.17 (1H, dd, J = 14.0, 7.1 Hz), 3.42 (1H, dd, J = 14.0, 8.2 Hz), 3.73 (3H, s), 4.36 (1H, dd, J = 8.2, 7.1 Hz), 6.97 (1H, dd, J = 8.2, 2.3 Hz), 7.07 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.26 (1H, d, J = 8.2 Hz)。褐色油状物。
ＫＯＫ２１１６
Figure 0006164761
1H-NMR (CDCl3, 270 MHz) δppm: 2.34 (3H, s), 3.20-3.36 (2H, m), 3.74 (3H, s), 4.97 (1H, t, J = 6.9 Hz), 7.08 (1H, dd, J = 8.2, 2.1 Hz), 7.20 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.26 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.70-7.86 (4H, m)。無色油状物。
ＫＯＫ２１１７
Figure 0006164761
1H-NMR (CDCl3, 270 MHz) δppm: 2.34 (3H, s), 2.89 (1H, dd, J = 14.3, 8.4 Hz), 2.98 (1H, dd, J = 14.3, 4.6 Hz), 3.75 (3H, s), 4.37 (1H, dd, J = 8.4, 4.6 Hz), 5.67 (2H, s), 6.97 (1H, dd, J = 8.1, 2.1 Hz), 7.07 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.25 (1H, d, J = 8.1 Hz)。白色結晶。
ＫＯＫ２１１８
Figure 0006164761
1H-NMR (DMSO-d6, 270 MHz) δppm: 2.28 (3H, s), 2.73 (1H, dd, J = 14.3, 9.1 Hz), 2.94 (1H, dd, J = 14.3, 3.6 Hz), 3.98 (1H, dd, J = 9.1, 3.6 Hz), 7.07 (1H, d, J = 8.1, 2.0 Hz), 7.19 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.26 (1H, d, J = 8.1 Hz)。白色結晶。
図２−１に従ってＫＯＫ１１１４を合成した（工程１４）。
ＫＯＫ１１１４
Figure 0006164761
ＫＯＫ１１０１（１００ｍｇ，０．３０７ｍｍｏｌ）を、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．６ｍｌ）に懸濁させ室温で１６時間撹拌した。不溶物をろ過し、減圧下で濃縮後乾燥し、表題化合物（白色結晶１１５ｍｇ,１００％）を得た。
1H-NMR (D2O, 270 MHz) δppm: 3.04 (2H, d, J = 5.6 Hz), 4.48 (1H, t, J = 5.6 Hz), 7.10-7.50 (10H, m)。白色結晶。
図２−１５に従って各種化合物を合成した。ＫＯＫ２１２０は工程３、ＫＯＫ２１２１は工程４、ＫＯＫ２１２２は工程５と同様の条件を用いて合成した。
ＫＯＫ２１２０
Figure 0006164761
1H-NMR (CDCl3, 270 MHz) δppm: 2.38 (3H, s), 3.26 (1H, dd, J = 14.5, 7.3 Hz), 3.37 (1H, dd, J = 14.5, 7.3 Hz), 3.74 (3H, s), 4.93 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.08-7.23 (3H, m), 7.70-7.86 (4H, m)。白色結晶。
ＫＯＫ２１２１
Figure 0006164761
1H-NMR (CDCl3, 270 MHz) δppm: 2.30 (3H, s), 2.82-3.02 (2H, m), 3.74 (3H, s), 4.35 (1H, dd, J = 8.4, 5.3 Hz), 5.67 (2H, s), 7.03-7.15 (3H, m)。淡褐色油状物。
ＫＯＫ２１２２
Figure 0006164761
1H-NMR (DMSO-d6, 270 MHz) δppm: 2.26 (3H, s), 2.75-2.94 (2H, m), 4.14 (1H, dd, J = 8.2, 5.3 Hz), 7.08-7.22 (3H, m)。白色結晶。
図２−１６に従って各種化合物を合成した。ＫＯＫ２１５３は工程３、ＫＯＫ２１５４は工程４、ＫＯＫ２１５５は工程５と同様の条件を用いて合成した。
ＫＯＫ２１５３
Figure 0006164761
1H-NMR (CDCl3, 270 MHz) δppm: 3.20-3.38 (2H, m), 3.76 (3H, s), 4.96 (1H, t, J = 6.4 Hz), 7.21 (1H, dd, J = 8.2, 2.1 Hz), 7.39 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.47 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.70-7.88 (4H, m)。白色結晶。
ＫＯＫ２１５４
Figure 0006164761
1H-NMR (CDCl3, 270 MHz) δppm: 2.80-3.10 (2H, m), 2.76 (3H, s), 4.27-4.45 (1H, m), 5.69 (2H, s), 6.98-7.13 (1H, m), 7.20-7.43 (2H, m)。黄色油状物。
ＫＯＫ２１５５
Figure 0006164761
1H-NMR (DMSO-d6, 270 MHz) δppm: 2.80-3.02 (2H, m), 4.18 (1H, dd, J = 8.4, 4.6 Hz), 7.23 (1H, dd, J = 8.2, 2.0 Hz), 7.50 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.53 (1H, d, J = 8.2 Hz)。白色結晶。
図２−１７に従って各種化合物を合成した。ＫＯＫ２１５７は工程１０、ＫＯＫ２１６６は工程１１、ＫＯＫ２１６８は工程１２、ＫＯＫ２１６９は工程３、ＫＯＫ２１７２は工程４、ＫＯＫ２１７３は工程５と同様の条件を用いて合成した。
ＫＯＫ２１５７
Figure 0006164761
1H-NMR (CDCl3, 270 MHz) δppm: 3.62 (1H, d, J = 1.8 Hz), 3.84 (3H, s), 3.91 (3H, s), 4.23 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.08-7.19 (2H, m), 7.27 (1H, dd, J = 8.4, 1.8 Hz), 7.66-7.76 (3H, m)。白色結晶。
ＫＯＫ２１６６
Figure 0006164761
1H-NMR (CDCl3, 270 MHz) δppm: 2.75 (1H, brs), 3.02 (1H, dd, J = 14.7, 4.5 Hz), 3.18 (1H, dd, J = 14.7, 4.5 Hz), 3.69 (3H, s), 3.83 (3H, s), 4.40-4.49 (1H, m), 7.00-7.10 (2H, m), 7.23 (1H, dd, J = 8.4, 1.8 Hz), 7.52 (1H, s), 7.60 (2H, d, J = 8.4 Hz)。白色結晶。
ＫＯＫ２１６８
Figure 0006164761
1H-NMR (CDCl3, 270 MHz) δppm: 3.35 (1H, dd, J = 14.0, 6.9 Hz), 3.58 (1H, dd, J = 14.0, 8.6 Hz), 3.69 (3H, s), 3.89 (3H, s), 4.48 (1H, dd, J = 8.6, 6.9 Hz), 7.07-7.16 (2H, m), 7.27 (1H, dd, J = 8.4, 1.7 Hz), 7.58 (1H, s), 7.67 (2H, d, J = 7.9 Hz)。淡黄色油状物。
ＫＯＫ２１６９
Figure 0006164761
1H-NMR (CDCl3, 270 MHz) δppm: 3.38-3.55 (2H, m), 3.70 (3H, s), 3.86 (3H, s), 5.08 (1H, t, J = 6.9 Hz), 7.04-7.13 (2H, m), 7.40 (1H, dd, J = 8.4, 1.7 Hz), 7.61-7.79 (7H, m)。白色結晶。
ＫＯＫ２１７２
Figure 0006164761
1H-NMR (CDCl3, 270 MHz) δppm: 3.02-3.21 (2H, m), 3.73 (3H, s), 3.90 (3H, s), 4.48 (1H, dd, J = 8.4, 5.0 Hz), 5.67 (2H, s), 7.07-7.15 (2H, m), 7.31 (1H, dd, J = 8.4, 1.7 Hz), 7.58 (1H, s), 7.67 (2H, d, J = 8.4 Hz)。白色結晶。
ＫＯＫ２１７３
Figure 0006164761
1H-NMR (DMSO-d6, 270 MHz) δppm: 2.96 (1H, dd, J = 14.2, 8.4 Hz), 3.07 (1H, dd, J = 14.2, 4.8 Hz), 3.85 (3H, s), 4.25 (1H, dd, J = 8.4, 4.8 Hz), 7.12 (1H, dd, J = 8.9, 2.6 Hz), 7.27 (1H, d, J = 2.5 Hz), 7.35 (1H, dd, J = 8.6, 1.4 Hz), 7.64 (1H, s), 7.67-7.78 (2H, m)。白色結晶。
図２−１８に従って各種化合物を合成した。
ＫＯＫ３０４５の合成（工程１５）
Figure 0006164761
３−（４−ブロモフェニル）−２−ヒドロキシプロピオン酸メチル（３６０ｍｇ，１．３８９ｍｍｏｌ)、p-クロロフェニルボロン酸(３２６ｍｇ，２．０８４ｍｍｏｌ)、[１，１'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(ＩＩ)、ジクロロメタン付加体（５７ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ)、炭酸カリウム(２８８ｍｇ，２．０８４ｍｍｏｌ)、ジオキサン（５ｍｌ）を窒素雰囲気下９０℃で３時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、そのままシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製し、表題化合物（白色結晶２８４ｍｇ，７０％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 270 MHz) δppm: 2.75 (1H, d, J = 6.1 Hz), 3.00 (1H, dd, J = 14.0, 6.9 Hz), 3.18 (1H, dd, J = 14.0, 4.3 Hz), 3.80 (3H, s), 4.44-4.53 (1H, m), 7.25-7.32 (2H, m), 7.35-7.42 (2H, m), 7.45-7.52 (4H, m)。白色結晶。
ＫＯＫ３０４９は工程１２、ＫＯＫ３０５０は工程３、ＫＯＫ３０５２は工程４、ＫＯＫ３０５３は工程５と同様の条件を用いて合成した。
ＫＯＫ３０４９
Figure 0006164761
1H-NMR (CDCl3, 270 MHz) δppm: 3.28 (1H, dd, J = 14.0, 7.1 Hz), 3.51 (1H, dd, J = 14.0, 8.2 Hz), 3.75 (3H, s), 4.43 (1H, dd, J = 8.2, 7.1 Hz), 7.20-7.56 (8H, m)。無色油状物。
ＫＯＫ３０５０
Figure 0006164761
1H-NMR (CDCl3, 270 MHz) δppm: 3.30-3.47 (2H, m), 3.75 (3H, s), 5.05 (1H, t, J = 6.9 Hz), 7.34-7.44 (4H, m), 7.44-7.53 (4H, m), 7.70-7.86 (4H, m)。白色固体。
ＫＯＫ３０５２
Figure 0006164761
1H-NMR (CDCl3, 270 MHz) δppm: 2.95-3.13 (2H, m), 3.77 (3H, s), 4.45 (1H, dd, J = 8.4, 4.8 Hz), 5.69 (2H, s), 7.25-7.32 (2H, m), 7.35-7.42 (2H, m), 7.44-7.53 (4H, m)。白色結晶。
ＫＯＫ３０５３
Figure 0006164761
1H-NMR (DMSO-d6, 270 MHz) δppm: 2.81-3.03 (2H, m), 4.22 (1H, dd, J = 8.2, 5.0 Hz), 7.28-7.36 (2H, m), 7.45-7.53 (2H, m), 7.53-7.62 (2H, m), 7.62-7.72 (2H, m)。白色結晶。
図２−１９に従ってＫＯＫ２１６５を合成した。ＫＯＫ２１６５は工程６と同様の条件を用いて合成した。
Figure 0006164761
1H-NMR (CDCl3, 270 MHz) δppm: 3.05-3.25 (2H, m), 3.63 (3H, s), 4.89 (1H, t, J = 6.1 Hz), 7.19 (4H, s), 7.27-7.38 (2H, m), 7.38-7.50 (1H, m), 7.63-7.75 (2H, m), 10.07 (1H, s)。褐色油状物。
２．使用実施例
（１）内生ＩＡＡ定量試験（シロイヌナズナ）
シロイヌナズナ（ｃｏｌ−０）を、１．０％スクロース及び０．８％寒天を含む１／２ＭＳ培地を用いた平置きプレートで連続白色光下、２２℃で６日間培養した。その後、１．０％スクロースを含む１／２ＭＳ培地を用いて連続白色光下、２２℃で２４時間液体振とう培養した。続いて、本発明の化合物（３０μＭ）を前記培地に添加し、連続白色光下、２２℃で３時間液体振とう培養し、ＩＡＡ内生量を定量した。ＩＡＡ内生量は、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳを用いて、添野ら（Plant Cell Physiology 51: 524-536 (2010)）に記載の方法により測定した。結果を図３に示す。
（２−１）生育試験（シロイヌナズナ）
シロイヌナズナを、１．５％スクロース、０．８％寒天、及び３０μＭの本発明の化合物を含む１／２ＭＳ培地を用いた縦置きプレートで連続白色光下、２２℃で８日間培養した。シロイヌナズナの形態を観察して、本発明の化合物の効果を検討した。
結果を表１に示す。ＤＭＳＯコントロールと比較して生育に阻害が見られたシロイヌナズナの形態を図４に示す。
Figure 0006164761
（２−２）生育試験（シロイヌナズナ）
シロイヌナズナを、１．５％スクロース、０．８％寒天、及び１００μＭの本発明の化合物を含む１／２ＭＳ培地を用いた縦置きプレートで連続白色光下、２２℃で８日間培養した。シロイヌナズナの形態を観察して、本発明の化合物の効果を検討した。
シロイヌナズナの生育がほとんど見られなかった化合物を表２に示す。
Figure 0006164761
（３）成長回復試験（シロイヌナズナ）
シロイヌナズナを、１．５％スクロース、０．８％寒天（ＫＯＫ１１６９の場合は０．６％Ｇｅｌｒｉｔｅを使用）、本発明の化合物、及びＩＡＡを含む１／２ＭＳ培地を用いた縦置きプレートで連続白色光下、２２℃で８日間培養した。シロイヌナズナの形態を観察して、本発明の化合物によって抑制される植物の成長が回復するかを検討した。
本試験では３０μＭのＫＯＫ１１０１、３０μＭのＫＯＫ１１６０、３０μＭのＫＯＫ１１６５、及び１００μＭのＫＯＫ１１６９について検討した。培養したシロイヌナズナの形態を図５に示す。
３０μＭのＫＯＫ１１０１投与による成長阻害は、１０ｎＭのＩＡＡ同時投与で主根伸長回復が見られ、１００ｎＭのＩＡＡ同時投与で地上部成長回復が見られた。
３０μＭのＫＯＫ１１６０投与による成長阻害は、１０ｎＭのＩＡＡ同時投与で地上部成長回復及び主根伸長回復が見られた。
３０μＭのＫＯＫ１１６５投与による成長阻害は、１０ｎＭのＩＡＡ同時投与で地上部成長回復及び主根伸長回復が見られた。
１００μＭのＫＯＫ１１６９投与による成長阻害は、１０ｎＭのＩＡＡ同時投与で地上部成長回復及び主根伸長回復が見られた。
（４）生育試験（タバコ）
タバコを、１．５％スクロース、及び０．８％寒天を含む１／２ＭＳ培地を用いた縦置きプレートで連続白色光下、２５℃で７日間培養した。その後、１．５％スクロース、０．８％寒天、及び１００μＭの本発明の化合物を含む１／２ＭＳ培地を用いた縦置きプレートに植え替え、連続白色光下、２５℃で７日間培養した。タバコの形態を観察して、本発明の化合物の植物成長抑制効果を検討した。
結果を表３に示す。ＤＭＳＯコントロールと比較して生育に阻害が見られたタバコの形態を図６に示す（図６における「前培養」は植え替え直前の芽生えを示す。）。
Figure 0006164761
（５）生育試験（レタス）
レタスを、１．５％スクロース、０．８％寒天、及び３０μＭのＫＯＫ１１０１を含む１／２ＭＳ培地を用いた縦置きプレートで連続白色光下、２５℃で６日間培養した。レタスの形態を観察して、本発明の化合物の植物成長抑制効果を検討した。
ＫＯＫ１１０１を用いて培養したレタスの形態を図７に示す。地上部では明らかな生育阻害が見られ、地下部では主根伸長促進と根毛形成抑制が見られた。
（６）タンパク質活性阻害試験
ArabidopsisのＩＡＡ生合成酵素トリプトファンアミノトランスフェラーゼ（ＴＡＡ１）、及びフェニルアラニンアンモニアリアーゼ（ＰＡＬ）に対する本発明の化合物の阻害活性について検討した。
（ｉ）ＴＡＡ１阻害試験
本試験は、Cell (2008); 133: pp. 164-176に記載の方法に従って実施した。具体的には、終濃度が０．５ＭのＢｏｒａｔｅ Ｂｕｆｆｅｒ（ｐＨ ８．５）、０．３ｍＭのＬ−Ｔｒｐ、１ｍＭのＳｏｄｉｕｍ ｐｙｒｕｖａｔｅ、１０μＭのＰＬＰ、１μｇのＴＡＡ１、及び１μＭの本発明の化合物を３５℃で３０分間反応させた。その後、６ＮのＨＣｌを２０μＬ添加して反応を停止し、Ａ３３０を測定した。
ブランク＝（−）ＴＡＡ１（分光光度計のブランクは０．５ＭのＢｏｒａｔｅ Ｂｕｆｆｅｒ（ｐＨ ８．５））。
結果を図８に示す。本試験（インビトロ）では、カルボキシル基及びアミノ基が共に遊離カルボン酸及び遊離アミンとなっている化合物がＴＡＡ１を強く阻害する傾向が見られた。カルボキシル基及びアミノ基が保護されている化合物も植物内であれば、保護基が外れることによりＴＡＡ１を阻害すると推測される。
（ｉｉ）ＡｔＰＡＬ２阻害試験
本試験は、Phytochem. (2004); 65: pp. 1557-1564、及びJ. Plant Physiol. (2008); 165: pp. 1491-1499に記載の方法に従って実施した。具体的には、終濃度が０．１ＭのＢｏｒａｔｅ Ｂｕｆｆｅｒ（ｐＨ ８．５）、０．０６ｍＭ（または６０μＭ）のＬ−Ｐｈｅ、０．５μｇのＰＡＬ２、及び１５ｎＭの本発明の化合物（容量５００μＬ（１％ＤＭＳＯ））を３５℃で１５分間反応させた。その後、１ＮのＨＣｌを２０μＬ添加して反応を停止し、Ａ２９０を測定した。
ブランク＝０．１ＭのＢｏｒａｔｅ Ｂｕｆｆｅｒ（ｐＨ ８．５）（（＋）本化合物（−）ＰＡＬ２で値に変化なし。（＋）熱失活酵素も値に変化なし）。
結果を図９に示す。Ｌ−ＡＯＰＰのフェニル基が大きな置換基を有する場合や、より大きな環に変更されている場合にＰＡＬ２阻害活性が小さい傾向が見られた。
（７）生育試験（イネ）
ＫＯＫ１１６８（５０μＭ）含有培地に移植後６日目のイネ（日本晴）を図１０（右図）に示す（左図はＤＭＳＯ対照を示す）。ＫＯＫ１１６８を用いた処理により、芽生えの生育が著しく阻害された。
（８）生育試験（トマト）
ＫＯＫ１１６８（１００μＭ）入りプレートに移植後６日目のトマト（桃太郎）を図１１（右図）に示す（左図はＤＭＳＯ対照を示す）。ＫＯＫ１１６８を用いた処理により、芽生えの生育が著しく阻害された。
（９）生育試験（ヒメツリガネゴケ）
ＫＯＫ１１６８（１００μＭ）入りプレートに移植後７日目のヒメツリガネゴケを図１２（右図）に示す（左図はＤＭＳＯ対照を示す）。ＫＯＫ１１６８を用いた処理により、原糸体の成長が著しく抑制され、茎葉体への分化も阻害された。
本発明によれば、Ｌ−ＡＯＰＰよりも優れたオーキシン生合成阻害剤を提供することができる。
本明細書で引用した全ての刊行物、特許および特許出願をそのまま参考として本明細書にとり入れるものとする。

Claims (7)

  1. 一般式（Ｉ）：
    Figure 0006164761
     [式中、
    Ｒ１はフェノキシフェニル、ナフチル、又はビフェニルであり；
    Ｒ２は水素であり；
    Ｒ３及びＲ４は、水素であり；
    Ｒ５は水素であり；
    ＸはＯである]
    の化合物又はその塩若しくは溶媒和物。
  2. Ｒ１が２−ナフチルであり、Ｒ２が水素であり、且つＲ３及びＲ４がそれぞれ水素である；或いは
    Ｒ１が４−フェノキシフェニルであり、Ｒ２が水素であり、且つＲ３及びＲ４がそれぞれ水素である；
    請求項１に記載の化合物又はその塩若しくは溶媒和物。
  3. 一般式（Ｉ’）：
    Figure 0006164761
     [式中、
    Ｒ１’はフェノキシフェニル、ナフチル、又はビフェニルであり；
    Ｒ２’は水素であり；
    Ｒ３’及びＲ４’は、水素であり；
    Ｒ５’は水素であり；
    Ｘ’はＯである]
    の化合物又はその塩若しくは溶媒和物を含むオーキシン生合成阻害剤。
  4. Ｒ１’が２−ナフチルであり、Ｒ２’が水素であり、且つＲ３’及びＲ４’がそれぞれ水素である；或いは
    Ｒ１’が４−フェノキシフェニルであり、Ｒ２’が水素であり、且つＲ３’及びＲ４’がそれぞれ水素である；
    請求項３に記載のオーキシン生合成阻害剤。
  5. 請求項３又は４に記載のオーキシン生合成阻害剤を植物に適用することを含む、前記植物におけるオーキシンの生合成を阻害する方法。
  6. 請求項１若しくは２に記載の化合物、又は請求項３若しくは４に記載のオーキシン生合成阻害剤を植物に適用することを含む、前記植物の成長を調節する方法。
  7. 請求項１若しくは２に記載の化合物、又は請求項３若しくは４に記載のオーキシン生合成阻害剤を植物に適用することを含む、前記植物の除草方法。
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