JP6154391B2 - 遺伝子改変された主要組織適合複合体マウス - Google Patents
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Description
本願は、いずれも2011年10月28日に出願された米国仮特許出願第61/552,582号および同第61/552,587号、ならびに2012年9月14日に出願された米国仮特許出願第61/700,908号の優先権の利益を主張する。これらの出願はすべて、それらの全体が本明細書に参考として援用される。
本発明は、ヒトまたはヒト化主要組織適合複合体(MHC)クラスI分子を発現する、遺伝子改変された非ヒト動物、例えば、げっ歯動物(例えば、マウスまたはラット)に関する。本発明はまた、ヒトまたはヒト化MHC Iタンパク質(例えば、MHC Iα鎖)および/またはヒトまたはヒト化β2ミクログロブリンを発現する、遺伝子改変された非ヒト動物、例えば、マウスまたはラット、ならびに、これを発現する胚、組織および細胞にも関する。本発明はさらに、ヒトまたはヒト化MHCクラスIタンパク質(例えば、MHC Iα鎖)および/またはβ2ミクログロブリンを発現する、遺伝子改変された非ヒト動物を作製するための方法を提供する。また、in vitroにおけるヒト化細胞性免疫系に関連して、または遺伝子改変された非ヒト動物において、ペプチドを同定するためおよび評価するための方法、ならびに、非ヒト動物、例えばマウスまたはラットのMHC I遺伝子座および/またはβ2ミクログロブリン遺伝子座を改変し、ヒトまたはヒト化MHC Iおよび/またはβ2ミクログロブリンを発現する方法も提供する。
獲得免疫応答において、外来性抗原が、Bリンパ球(例えば、免疫グロブリン)およびTリンパ球(例えば、T細胞受容体すなわちTCR)上の受容体分子によって認識される。これらの外来性抗原は、特殊文化したタンパク質、一般に主要組織適合複合体(MHC)分子と呼ばれるタンパク質によって、細胞の表面にペプチド断片として提示される。MHC分子は、約4Mbに及ぶ遺伝子の連結したクラスターとして見出される複数の遺伝子座によってコードされる。マウスにおいて、MHC遺伝子は、第17番染色体上に見出され、歴史的な理由から、組織適合性2(H−2)遺伝子と呼ばれる。ヒトにおいて、上記遺伝子は、第6染色体上に見出され、ヒト白血球抗原(HLA)遺伝子と呼ばれる。マウスおよびヒトにおける遺伝子座は、多遺伝子性である;これらは、ヒトゲノムとマウスゲノムとにおいて類似の構成(organization)を示すMHC遺伝子の3つの高度多形性クラス(クラスI、IIおよびIII)を含む(それぞれ、図2および図3を参照されたい)。
特定の実施形態では、例えば以下が提供される:
(項目1)
内在性主要組織適合複合体I(MHC I)遺伝子座にキメラヒト/非ヒトMHC Iポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含む非ヒト動物であって、
該キメラポリペプチドのヒト部分は、ヒトMHC Iポリペプチドの細胞外ドメインを含み、
該非ヒト動物は、該キメラヒト/非ヒトMHC Iポリペプチドを発現する、非ヒト動物。
(項目2)
前記動物は、げっ歯動物であり、該げっ歯動物は、内在性主要組織適合複合体I(MHC I)遺伝子座においてキメラヒト/げっ歯動物MHC Iポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含み、
該キメラポリペプチドのヒト部分は、ヒトMHC Iポリペプチドの細胞外ドメインを含み、
該げっ歯動物は、該キメラヒト/げっ歯動物MHC Iポリペプチドを発現する、項目1に記載の非ヒト動物。
(項目3)
内在性げっ歯動物MHC I遺伝子座から、内在性げっ歯動物MHC Iポリペプチドの細胞外ドメインを発現しない、項目2に記載のげっ歯動物。
(項目4)
前記ヌクレオチド配列は、内在性げっ歯動物調節エレメントに作動可能に連結している、項目2に記載のげっ歯動物。
(項目5)
前記げっ歯動物はマウスである、項目2に記載のげっ歯動物。
(項目6)
前記内在性遺伝子座はマウスH−2K遺伝子座である、項目5に記載のマウス。
(項目7)
前記キメラポリペプチドの前記ヒト部分はヒトリーダー配列を含む、項目2に記載のげっ歯動物。
(項目8)
前記キメラポリペプチドの前記ヒト部分は、前記ヒトMHC Iポリペプチドのα1、α2、およびα3ドメインを含む、項目2に記載のげっ歯動物。
(項目9)
前記キメラポリペプチドのげっ歯動物部分は、内在性げっ歯動物MHC Iポリペプチドの膜貫通ドメインおよび細胞質ドメインを含む、項目2に記載のげっ歯動物。
(項目10)
前記げっ歯動物はマウスであり、前記内在性げっ歯動物MHC I遺伝子座は、H−2K遺伝子座であり、前記内在性げっ歯動物MHC Iポリペプチドは、H−2Kである、項目9に記載のげっ歯動物。
(項目11)
前記ヒトMHC Iポリペプチドは、HLA−A、HLA−B、およびHLA−Cからなる群より選択される、項目2に記載のげっ歯動物。
(項目12)
前記ヒトMHC Iポリペプチドは、HLA−Aポリペプチドである、項目11に記載のげっ歯動物。
(項目13)
内在性H−2K遺伝子座にキメラヒト/マウスMHC Iポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含むマウスであって、
該キメラポリペプチドのヒト部分は、ヒトHLA−A2ポリペプチドの細胞外ドメインを含み、マウス部分は、マウスH−2Kポリペプチドの膜貫通ドメインおよび細胞質ドメインを含み、
該マウスは、該キメラHLA−A2/H−2Kポリペプチドを発現する、マウス。
(項目14)
内在性H−2K遺伝子座から前記マウスH−2Kポリペプチドの細胞外ドメインを発現しない、項目13に記載のマウス。
(項目15)
前記キメラポリペプチドの前記ヒト部分は、ヒトリーダー配列を含む、項目13に記載のマウス。
(項目16)
前記ヌクレオチド配列は、内在性マウス調節エレメントに作動可能に連結している、項目13に記載のマウス。
(項目17)
前記キメラポリペプチドの前記ヒト部分は、前記ヒトHLA−A2ポリペプチドのα1、α2、およびα3ドメインを含む、項目13に記載のマウス。
(項目18)
前記ヒトHLA−A2ポリペプチドは、HLA−A2.1ポリペプチドである、項目13に記載のマウス。
(項目19)
前記マウスH−2K遺伝子座は、H−2Kb遺伝子座である、項目13に記載のマウス。
(項目20)
マウスのMHC I遺伝子座を改変して、キメラヒト/マウスMHC Iポリペプチドを発現させる方法であって、該内在性MHC I遺伝子座において、マウスMHC Iポリペプチドの細胞外ドメインをコードするヌクレオチド配列を、ヒトMHC Iポリペプチドの細胞外ドメインをコードするヌクレオチド配列で置き換える工程を含む、方法。
(項目21)
前記マウスは、内在性マウスMHC I遺伝子座から、前記マウスMHC Iポリペプチドの前記細胞外ドメインを発現しない、項目20に記載の方法。
(項目22)
前記マウスMHC I遺伝子座は、H−2K遺伝子座であり、前記マウスMHC Iポリペプチドは、H−2Kポリペプチドである、項目20に記載の方法。
(項目23)
前記ヒトMHC IポリペプチドはHLA−Aポリペプチドである、項目20に記載の方法。
(項目24)
前記マウスは、前記ヒトMHC Iポリペプチドのα1、α2、およびα3ドメインを発現する、項目20に記載の方法。
(項目25)
前記マウスは、前記マウスMHC Iポリペプチドの膜貫通ドメインおよび細胞質ドメインを発現する、項目20に記載の方法。
(項目26)
前記置き換えは、単一のES細胞において行われ、該単一のES細胞は、マウス胚に導入されて、マウスを作製する、項目20に記載の方法。
(項目27)
内在性非ヒトβ2ミクログロブリン遺伝子座にヒトβ2ミクログロブリンアミノ酸配列を含むポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含む非ヒト動物であって、ヒトまたはヒト化β2ミクログロブリンポリペプチドを発現する、非ヒト動物。
(項目28)
前記動物は、げっ歯動物であり、該げっ歯動物は、内在性げっ歯動物β2ミクログロブリン遺伝子座にヒトβ2ミクログロブリンアミノ酸配列を含むポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含み、かつ、ヒトまたはヒト化β2ミクログロブリンポリペプチドを発現する、項目27に記載の非ヒト動物。
(項目29)
前記げっ歯動物は、内在性げっ歯動物β2ミクログロブリン遺伝子座から、機能的な内在性げっ歯動物β2ミクログロブリンポリペプチドを発現しない、項目28に記載のげっ歯動物。
(項目30)
前記ヌクレオチド配列は、内在性げっ歯動物β2ミクログロブリン調節エレメントに作動可能に連結している、項目28に記載のげっ歯動物。
(項目31)
前記ヌクレオチド配列は、ヒトβ2ミクログロブリン遺伝子のエクソン2〜エクソン4に示されるヌクレオチド配列を含む、項目28に記載のげっ歯動物。
(項目32)
前記ヌクレオチド配列は、ヒトβ2ミクログロブリン遺伝子のエクソン2、3、および4に示されるヌクレオチド配列を含む、項目28に記載のげっ歯動物。
(項目33)
前記ヌクレオチド配列は、げっ歯動物β2ミクログロブリン遺伝子のエクソン1に示されるヌクレオチド配列をさらに含む、項目31に記載のげっ歯動物。
(項目34)
前記ヌクレオチド配列は、げっ歯動物β2ミクログロブリン遺伝子のエクソン1に示されるヌクレオチド配列をさらに含む、項目32に記載のげっ歯動物。
(項目35)
前記げっ歯動物はマウスである、項目28に記載のげっ歯動物。
(項目36)
内在性β2ミクログロブリン遺伝子座にヒトβ2ミクログロブリンアミノ酸配列を含むポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含むマウスであって、ヒトまたはヒト化β2ミクログロブリンポリペプチドを発現する、マウス。
(項目37)
内在性マウスβ2ミクログロブリン遺伝子座から、機能的な内在性マウスβ2ミクログロブリンを発現しない、項目36に記載のマウス。
(項目38)
前記ヌクレオチド配列は、内在性マウス調節エレメントに作動可能に連結している、項目36に記載のマウス。
(項目39)
前記ヌクレオチド配列は、ヒトβ2ミクログロブリン遺伝子のエクソン2〜エクソン4に示されるヌクレオチド配列を含む、項目36に記載のマウス。
(項目40)
前記ヌクレオチド配列は、ヒトβ2ミクログロブリン遺伝子のエクソン2、3、および4に示されるヌクレオチド配列を含む、項目36に記載のマウス。
(項目41)
前記ヌクレオチド配列は、マウスβ2ミクログロブリン遺伝子のエクソン1に示されるヌクレオチド配列をさらに含む、項目39に記載のマウス。
(項目42)
前記ヌクレオチド配列は、マウスβ2ミクログロブリン遺伝子のエクソン1に示されるヌクレオチド配列をさらに含む、項目40に記載のマウス。
(項目43)
マウスのβ2ミクログロブリン遺伝子座を改変して、ヒトまたはヒト化β2ミクログロブリンポリペプチドを発現させる方法であって、該内在性マウスβ2ミクログロブリン遺伝子座において、マウスβ2ミクログロブリンポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を、ヒトまたはヒト化β2ミクログロブリンポリペプチドをコードするヌクレオチド配列で置き換える工程を含む、方法。
(項目44)
前記マウスは、内在性β2ミクログロブリン遺伝子座から、機能的なマウスβ2ミクログロブリンポリペプチドを発現しない、項目43に記載の方法。
(項目45)
前記ヒトまたはヒト化β2ミクログロブリンポリペプチドをコードする前記ヌクレオチド配列は、ヒトβ2ミクログロブリン遺伝子のエクソン2〜エクソン4に示されるヌクレオチド配列を含む、項目43に記載の方法。
(項目46)
前記ヒトまたはヒト化β2ミクログロブリンポリペプチドをコードする前記ヌクレオチド配列は、ヒトβ2ミクログロブリン遺伝子のエクソン2、3、および4に示されるヌクレオチド配列を含む、項目43に記載の方法。
(項目47)
前記改変された遺伝子座は、マウスβ2ミクログロブリン遺伝子のエクソン1のヌクレオチド配列を保持する、項目43に記載の方法。
(項目48)
前記置き換えは、単一のES細胞において行われ、該単一のES細胞は、マウス胚に導入されてマウスを作製する、項目43に記載の方法。
(項目49)
非ヒト動物であって、
そのゲノムに:
キメラヒト/非ヒトMHC Iポリペプチドをコードする第1ヌクレオチド配列であって、該キメラポリペプチドのヒト部分は、ヒトMHC Iポリペプチドの細胞外ドメインを含む、第1ヌクレオチド配列;および
ヒトまたはヒト化β2ミクログロブリンポリペプチドをコードする第2ヌクレオチド配列を含み、
該第1ヌクレオチド配列は、内在性非ヒトMHC I遺伝子座に位置し、該第2ヌクレオチド配列は、内在性非ヒトβ2ミクログロブリン遺伝子座に位置しており、
該非ヒト動物は、該キメラヒト/非ヒトMHC Iポリペプチドおよび該ヒトまたはヒト化β2ミクログロブリンポリペプチドを発現する、非ヒト動物。
(項目50)
前記動物は、げっ歯動物であり、該げっ歯動物は、そのゲノムに:
キメラヒト/げっ歯動物MHC Iポリペプチドをコードする第1ヌクレオチド配列であって、該キメラポリペプチドのヒト部分は、ヒトMHC Iポリペプチドの細胞外ドメインを含む、第1ヌクレオチド配列;および
ヒトまたはヒト化β2ミクログロブリンポリペプチドをコードする第2ヌクレオチド配列を含み、
該第1ヌクレオチド配列は、内在性げっ歯動物MHC I遺伝子座に位置し、該第2ヌクレオチド配列は、内在性げっ歯動物β2ミクログロブリン遺伝子座に位置し、
該げっ歯動物は、該キメラヒト/げっ歯動物MHC Iポリペプチドおよび該ヒトまたはヒト化β2ミクログロブリンポリペプチドを発現する、項目49に記載の非ヒト動物。
(項目51)
前記げっ歯動物は、その内在性げっ歯動物遺伝子座から、内在性げっ歯動物MHC Iポリペプチドの細胞外ドメインおよび機能的な内在性げっ歯動物β2ミクログロブリンポリペプチドを発現しない、項目50に記載のげっ歯動物。
(項目52)
前記第1ヌクレオチド配列は、内在性げっ歯動物MHC I調節エレメントに作動可能に連結しており、前記第2ヌクレオチド配列は、内在性げっ歯動物β2ミクログロブリン調節エレメントに作動可能に連結している、項目50に記載のげっ歯動物。
(項目53)
マウスである、項目50に記載のげっ歯動物。
(項目54)
前記内在性MHC I遺伝子座は、マウスH−2K遺伝子座である、項目53に記載のマウス。
(項目55)
前記キメラポリペプチドの前記ヒト部分は、前記ヒトMHC Iポリペプチドのα1、α2、およびα3ドメインを含む、項目50に記載のげっ歯動物。
(項目56)
前記キメラヒト/げっ歯動物MHC Iポリペプチドのげっ歯動物部分は、げっ歯動物MHC Iポリペプチドの細胞質ドメインおよび膜貫通ドメインを含む、項目50に記載のげっ歯動物。
(項目57)
前記ヒトMHC Iポリペプチドは、HLA−A、HLA−B、およびHLA−Cから選択される、項目50に記載のげっ歯動物。
(項目58)
前記ヒトMHC Iポリペプチドは、HLA−Aポリペプチドである、項目57に記載のげっ歯動物。
(項目59)
前記第2ヌクレオチド配列は、ヒトβ2ミクログロブリン遺伝子のエクソン2〜エクソン4に示されるヌクレオチド配列を含む、項目50に記載のげっ歯動物。
(項目60)
前記第2ヌクレオチド配列は、ヒトβ2ミクログロブリン遺伝子のエクソン2、3、および4に示されるヌクレオチド配列を含む、項目50に記載のげっ歯動物。
(項目61)
マウスであって、
そのゲノムに:
キメラヒト/マウスMHC Iポリペプチドをコードする第1ヌクレオチド配列であって、該キメラポリペプチドのヒト部分は、ヒトHLA−A2の細胞外ドメインを含み、マウス部分は、マウスH−2Kの膜貫通ドメインおよび細胞質ドメインを含む、第1ヌクレオチド配列;ならびに
ヒトまたはヒト化β2ミクログロブリンポリペプチドをコードする第2ヌクレオチド配列を含み、
該第1ヌクレオチド配列は、内在性H−2K遺伝子座に位置し、該第2ヌクレオチド配列は、内在性マウスβ2ミクログロブリン遺伝子座に位置し、
該マウスは、該キメラヒト/マウスMHC Iポリペプチドおよび該ヒトまたはヒト化β2ミクログロブリンポリペプチドを発現する、マウス。
(項目62)
項目61に記載のマウスであって、内在性マウスH−2Kポリペプチドおよびβ2ミクログロブリンポリペプチドをそれらの内在性遺伝子座から発現しない、マウス。
(項目63)
前記第1ヌクレオチド配列は、内在性マウスH−2K調節エレメントに作動可能に連結しており、前記第2ヌクレオチド配列は、内在性マウスβ2ミクログロブリン調節エレメントに作動可能に連結している、項目61に記載のマウス。
(項目64)
前記キメラポリペプチドの前記ヒト部分は、前記ヒトMHC Iポリペプチドのα1、α2、およびα3ドメインを含む、項目61に記載のマウス。
(項目65)
前記第2ヌクレオチド配列は、ヒトβ2ミクログロブリン遺伝子のエクソン2〜エクソン4に示されるヌクレオチド配列を含む、項目61に記載のマウス。
(項目66)
前記第2ヌクレオチド配列は、ヒトβ2ミクログロブリン遺伝子のエクソン2、3、および4に示されるヌクレオチド配列を含む、項目61に記載のマウス。
(項目67)
前記ヒトまたはヒト化β2ミクログロブリンポリペプチドの発現は、ヒトまたはヒト化β2ミクログロブリンポリペプチドの発現の非存在下での前記キメラヒト/マウスMHC Iポリペプチドの発現と比較して、該キメラヒト/マウスMHC Iポリペプチドの発現を増大する、項目61に記載のマウス。
(項目68)
遺伝子改変されたマウスを作製する方法であって、
第1マウスのMHC I遺伝子座を、キメラヒト/マウスMHC Iポリペプチドを発現するように改変する工程であって、該内在性マウスMHC I遺伝子座において、マウスMHC Iポリペプチドの細胞外ドメインをコードするヌクレオチド配列を、ヒトMHC Iポリペプチドの細胞外ドメインをコードするヌクレオチド配列で置き換える工程を含む工程;
第2マウスのβ2ミクログロブリン遺伝子座を、ヒトまたはヒト化β2ミクログロブリンポリペプチドを発現するように改変する工程であって、該内在性マウスβ2ミクログロブリン遺伝子座において、マウスβ2ミクログロブリンポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を、ヒトまたはヒト化β2ミクログロブリンポリペプチドをコードするヌクレオチド配列で置き換える工程を含む工程;ならびに
該第1マウスおよび該第2マウスを交配して、そのゲノムに、キメラヒト/マウスMHC Iポリペプチドをコードする第1ヌクレオチド配列、およびヒトまたはヒト化β2ミクログロブリンポリペプチドをコードする第2ヌクレオチド配列を含む遺伝子改変されたマウスを生み出す工程であって、該遺伝子改変されたマウスは、該キメラヒト/マウスMHC Iポリペプチドおよび該ヒトまたはヒト化β2ミクログロブリンポリペプチドを発現する工程を含む、方法。
(項目69)
前記MHC I遺伝子座は、H−2K遺伝子座であり、前記ヒトMHC Iポリペプチドは、HLA−A2であり、前記マウスは、キメラHLA−A2/H−2Kポリペプチドを発現する、項目68に記載の方法。
(項目70)
前記キメラHLA−A2/H−2Kポリペプチドは、前記HLA−A2ポリペプチドの細胞外ドメインならびにH−2Kポリペプチドの細胞質ドメインおよび膜貫通ドメインを含む、項目69に記載の方法。
(項目71)
前記第2ヌクレオチド配列は、ヒトβ2ミクログロブリン遺伝子のエクソン2、3、および4に示されるヌクレオチド配列およびマウスβ2ミクログロブリン遺伝子のエクソン1に示されるヌクレオチド配列を含む、項目68に記載の方法。
定義
本発明は、ヒトまたはヒト化MHC Iポリペプチドおよび/またはヒトまたはヒト化β2ミクログロブリンポリペプチドを発現する遺伝子改変された非ヒト動物(例えば、マウス、ラット、ウサギなど);これらを含む胚、細胞および組織;これらを作製する方法;ならびにこれらを使用する方法を提供する。他に定義されない限り、本明細書中で使用される全ての用語および語句は、反対のことが明らかに示されない限り、またはこの用語もしくは語句が使用される文脈から別段明らかにされない限り、この用語および語句が当該分野で果たしている意味を含む。
種々の実施形態では、本発明は、一般に、そのゲノムにヒトまたはヒト化MHC Iポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含む、遺伝子改変された非ヒト動物を提供する;従って、該動物は、ヒトまたはヒト化MHC Iポリペプチドを発現する。
本発明は、一般に、遺伝子改変された非ヒト動物であって、そのゲノムにヒトまたはヒト化β2ミクログロブリンポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含み;従って、ヒトまたはヒト化β2ミクログロブリンポリペプチドを発現する、非ヒト動物を提供する。
種々の実施形態では、本発明は、一般に、そのゲノムにヒトまたはヒト化MHC Iおよびβ2ミクログロブリンポリペプチドの両方をコードするヌクレオチド配列を含む、遺伝子改変された非ヒト動物であって;従って、ヒトまたはヒト化MHC Iポリペプチドおよびβ2ミクログロブリンポリペプチドの両方を発現する、非ヒト動物を提供する。
種々の実施形態では、本明細書中で記載される遺伝子改変された非ヒト動物は、その細胞表面にヒトまたはヒト化MHC Iおよび/またはβ2ミクログロブリンを有するAPCを作製し、結果として、サイトゾルタンパク質に由来するペプチドを、CTLに対するエピトープとしてヒト様の様式で提示する(何故なら、その複合体の構成要素の実質的に全てが、ヒトまたはヒト化であるからである)。本発明の遺伝子改変された非ヒト動物は、ヒト化動物においてヒト免疫系の機能を研究するため;免疫応答を惹起する抗原および抗原エピトープ(例えば、T細胞エピトープ、例えば、独特なヒトがんエピトープ)を同定するため、例えば、ワクチン開発に使用するため;ヒト病原体またはがん抗原に対する高親和性T細胞(すなわち、高いアビディティを有して、ヒトMHC I複合体との関連で抗原に結合するT細胞)の同定のため、例えば、適応T細胞治療において使用するため;ワクチン候補の評価および他のワクチン戦略のため;ヒト自己免疫を研究するため;ヒト感染症を研究するため;および別の方法で、ヒトMHC発現に基づくより良い治療戦略を案出するために、使用され得る。
(実施例1.1:MG87細胞におけるHLA−A2/H−2Kの発現)
キメラHLA−A2/H−2K遺伝子配列を含むウイルス構築物(図4A)を、トランスフェクトした細胞におけるキメラヒト/マウスMHC I発現を分析するために、当業者に公知の標準的分子クローニング技術を用いて作製した。
マウスH−2K遺伝子を、独自のターゲッティングベクターを、ヒトおよびマウス細菌人工染色体(BAC)DNAからVELOCIGENE(登録商標)技術を用いて構築することにより、一工程でヒト化した(例えば、米国特許第6、586、251号およびValenzuelaら(2003年)High-throughput engineering of the mouse genome coupled with high-resolution expression analysis、Nat. Biotech.21巻(6号):652〜659頁を参照されたい)。マウスBACクローンRP23−173k21(Invitrogen)由来のDNAを、相同組換えによって改変し、マウスH−2K遺伝子のα1、α2およびα3ドメインをコードするゲノムDNAを、ヒトHLA−A遺伝子のα1、α2およびα3サブユニットをコードするヒトゲノムDNAで置き換えた(図5)。
実施例1.2に記載されるように遺伝子改変されたH−2K遺伝子座を有するヘテロ接合型マウスを、この動物の細胞におけるキメラHLA−A/H−2Kタンパク質の発現について分析した。
(実施例2.1:ヒト化β2ミクログロブリン遺伝子座を操作する)
マウスβ2ミクログロブリン(β2m)遺伝子を、VELOCIGENE(登録商標)技術を用い、ヒトおよびマウスの細菌人工染色体(BAC)DNAからの独自のターゲッティングベクターを構築することによって、1工程でヒト化した(例えば、米国特許第6,586,251号およびValenzuelaら、上掲を参照されたい)。
ヒト化β2ミクログロブリン(β2m)遺伝子についてのヘテロ接合型のマウスを、フローサイトメトリーを使用して、発現について評価した(図8および図9)。
数人のヒトドナー由来のPBMCを、HLA−A2発現ならびにfluペプチドおよびEBVペプチドに対する応答を惹起するその能力の両方について、スクリーニングした。単一のドナーを、その後の実験のために選択した。
当業者は、慣用的実験以上のものを用いることなく、本明細書中で記載される本発明の特定の実施形態の多くの均等物を認識するか、または確かめることができる。このような均等物は、以下の特許請求の範囲によって包含されることが企図される。
Claims (39)
- 内在性主要組織適合複合体I(MHC I)遺伝子座にキメラヒト/非ヒトMHC Iポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含む非ヒト動物であって、
該キメラポリペプチドのヒト部分は、ヒトMHC Iポリペプチドのα1ドメイン、α2ドメイン、およびα3ドメインを含み、
該キメラポリペプチドの非ヒト部分は、内在性非ヒトMHC Iポリペプチドの膜貫通ドメインおよび細胞質ドメインを含み、
該非ヒト動物は、該キメラヒト/非ヒトMHC Iポリペプチドを発現する、非ヒト動物。 - 内在性非ヒトMHC I遺伝子座から、内在性非ヒトMHC Iポリペプチドの細胞外ドメインを発現しない、請求項1に記載の非ヒト動物。
- 前記ヌクレオチド配列は、内在性非ヒト調節エレメントに作動可能に連結している、請求項1または請求項2に記載の非ヒト動物。
- 前記キメラポリペプチドの前記ヒト部分はヒトリーダー配列を含む、請求項1または請求項2に記載の非ヒト動物。
- 前記ヒトMHC Iポリペプチドは、HLA−A、HLA−B、およびHLA−Cからなる群より選択される、請求項1〜4のいずれか一項に記載の非ヒト動物。
- 前記ヒトMHC Iポリペプチドは、HLA−Aポリペプチドである、請求項1〜5のいずれか一項に記載の非ヒト動物。
- 前記ヒトMHC Iポリペプチドは、HLA−A2ポリペプチドである、請求項6に記載の非ヒト動物。
- 前記ヒトHLA−A2ポリペプチドは、HLA−A2.1ポリペプチドである、請求項7に記載の非ヒト動物。
- 前記非ヒト動物は、げっ歯動物である、請求項1〜8のいずれか一項に記載の非ヒト動物。
- 前記非ヒト動物は、マウスである、請求項1〜9のいずれか一項に記載の非ヒト動物。
- 前記非ヒト動物はマウスであり、前記内在性非ヒトMHC I遺伝子座はマウスH−2K遺伝子座であり、前記内在性非ヒトMHC IポリペプチドはH−2Kである、請求項1〜10のいずれか一項に記載の非ヒト動物。
- 前記非ヒト動物はマウスであり、前記H−2K遺伝子座は、H−2Kb遺伝子座であり、前記内在性非ヒトMHC IポリペプチドはH−2Kbである、請求項11に記載の非ヒト動物。
- マウスのMHC I遺伝子座を改変して、キメラヒト/マウスMHC Iポリペプチドを発現させる方法であって、該内在性MHC I遺伝子座において、マウスMHC Iポリペプチドのα1ドメイン、α2ドメイン、およびα3ドメインをコードするヌクレオチド配列を、ヒトMHC Iポリペプチドのα1ドメイン、α2ドメイン、およびα3ドメインをコードするヌクレオチド配列で置き換える工程を含み、該マウスは、該マウスMHC Iポリペプチドの膜貫通ドメインおよび細胞質ドメインを発現する、方法。
- 前記マウスは、内在性マウスMHC I遺伝子座から、前記マウスMHC Iポリペプチドの細胞外ドメインを発現しない、請求項13に記載の方法。
- 前記マウスMHC I遺伝子座は、H−2K遺伝子座であり、前記マウスMHC Iポリペプチドは、H−2Kポリペプチドである、請求項13または請求項14に記載の方法。
- 前記ヒトMHC IポリペプチドはHLA−Aポリペプチドである、請求項13〜15のいずれか一項に記載の方法。
- 前記置き換えは、単一のES細胞において行われ、該単一のES細胞は、マウス胚に導入されて、マウスを作製する、請求項13〜16のいずれか一項に記載の方法。
- 内在性非ヒトβ2ミクログロブリン遺伝子座にヒトβ2ミクログロブリンアミノ酸配列を含むポリペプチドをコードするヌクレオチド配列をさらに含む請求項1〜12のいずれか一項に記載の非ヒト動物であって、ヒトまたはヒト化β2ミクログロブリンポリペプチドを発現する、非ヒト動物。
- 前記非ヒト動物は、内在性非ヒトβ2ミクログロブリン遺伝子座から、機能的な内在性非ヒトβ2ミクログロブリンポリペプチドを発現しない、請求項18に記載の非ヒト動物。
- 前記ヌクレオチド配列は、内在性非ヒトβ2ミクログロブリン調節エレメントに作動可能に連結している、請求項18または請求項19に記載の非ヒト動物。
- 前記ヌクレオチド配列は、ヒトβ2ミクログロブリン遺伝子のエクソン2〜エクソン4に示されるヌクレオチド配列を含む、請求項18〜20のいずれか一項に記載の非ヒト動物。
- 前記ヌクレオチド配列は、ヒトβ2ミクログロブリン遺伝子のエクソン2、3、および4に示されるヌクレオチド配列を含む、請求項18〜21のいずれか一項に記載の非ヒト動物。
- 前記ヌクレオチド配列は、げっ歯動物β2ミクログロブリン遺伝子のエクソン1に示されるヌクレオチド配列をさらに含む、請求項20〜22のいずれか一項に記載の非ヒト動物。
- マウスのβ2ミクログロブリン遺伝子座を改変して、ヒトまたはヒト化β2ミクログロブリンポリペプチドを発現させることをさらに含む請求項13〜17のいずれか一項に記載の方法であって、該内在性マウスβ2ミクログロブリン遺伝子座において、マウスβ2ミクログロブリンポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を、ヒトまたはヒト化β2ミクログロブリンポリペプチドをコードするヌクレオチド配列で置き換える工程を含む、方法。
- 前記マウスは、内在性β2ミクログロブリン遺伝子座から、機能的なマウスβ2ミクログロブリンポリペプチドを発現しない、請求項24に記載の方法。
- 前記ヒトまたはヒト化β2ミクログロブリンポリペプチドをコードする前記ヌクレオチド配列は、ヒトβ2ミクログロブリン遺伝子のエクソン2〜エクソン4に示されるヌクレオチド配列を含む、請求項24または請求項25に記載の方法。
- 前記ヒトまたはヒト化β2ミクログロブリンポリペプチドをコードする前記ヌクレオチド配列は、ヒトβ2ミクログロブリン遺伝子のエクソン2、3、および4に示されるヌクレオチド配列を含む、請求項24〜26のいずれか一項に記載の方法。
- 前記改変された遺伝子座は、マウスβ2ミクログロブリン遺伝子のエクソン1のヌクレオチド配列を保持する、請求項24〜27のいずれか一項に記載の方法。
- 遺伝子改変されたマウスを作製する方法であって、
第1マウスのMHC I遺伝子座を、キメラヒト/マウスMHC Iポリペプチドを発現するように改変する工程であって、該内在性マウスMHC I遺伝子座において、マウスMHC Iポリペプチドのα1ドメイン、α2ドメインおよびα3ドメインをコードするヌクレオチド配列を、ヒトMHC Iポリペプチドのα1ドメイン、α2ドメインおよびα3ドメインをコードするヌクレオチド配列で置き換える工程を含み、
該キメラヒト/マウスMHC Iポリペプチドのマウス部分は、内在性マウスMHC Iポリペプチドの膜貫通ドメインおよび細胞質ドメインを含む、工程;
第2マウスのβ2ミクログロブリン遺伝子座を、ヒトまたはヒト化β2ミクログロブリンポリペプチドを発現するように改変する工程であって、該内在性マウスβ2ミクログロブリン遺伝子座において、マウスβ2ミクログロブリンポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を、ヒトまたはヒト化β2ミクログロブリンポリペプチドをコードするヌクレオチド配列で置き換える工程を含む工程;ならびに
該第1マウスおよび該第2マウスを交配して、そのゲノムに、キメラヒト/マウスMHC Iポリペプチドをコードする第1ヌクレオチド配列、およびヒトまたはヒト化β2ミクログロブリンポリペプチドをコードする第2ヌクレオチド配列を含む遺伝子改変されたマウスを生み出す工程であって、該遺伝子改変されたマウスは、該キメラヒト/マウスMHC Iポリペプチドおよび該ヒトまたはヒト化β2ミクログロブリンポリペプチドを発現する工程を含む、方法。 - 前記MHC I遺伝子座は、H−2K遺伝子座であり、前記ヒトMHC Iポリペプチドは、HLA−A2であり、前記マウスは、キメラHLA−A2/H−2Kポリペプチドを発現する、請求項29に記載の方法。
- 前記キメラHLA−A2/H−2Kポリペプチドは、前記HLA−A2ポリペプチドの細胞外ドメインならびにH−2Kポリペプチドの細胞質ドメインおよび膜貫通ドメインを含む、請求項30に記載の方法。
- 前記第2ヌクレオチド配列は、ヒトβ2ミクログロブリン遺伝子のエクソン2、3、および4に示されるヌクレオチド配列およびマウスβ2ミクログロブリン遺伝子のエクソン1に示されるヌクレオチド配列を含む、請求項29〜31のいずれか一項に記載の方法。
- キメラヒト/非ヒトMHC Iポリペプチドをコードする配列を含むことによって特徴付けられる、核酸であって、該キメラポリペプチドのヒト部分は、ヒトMHC Iポリペプチドのα1ドメイン、α2ドメインおよびα3ドメインを含み、該キメラポリペプチドの非ヒト部分は、非ヒトMHC Iポリペプチドの膜貫通ドメインおよび細胞質ドメインを含む、核酸。
- キメラヒト/非ヒト動物MHC Iポリペプチドであって、該キメラポリペプチドのヒト部分は、ヒトMHC Iポリペプチドのα1ドメイン、α2ドメインおよびα3ドメインを含み、該キメラポリペプチドの非ヒト部分は、非ヒト動物MHC Iポリペプチドの膜貫通ドメインおよび細胞質ドメインを含む、ポリペプチド。
- 前記MHC Iポリペプチドは、ヒトまたはヒト化β2ミクログロブリンに非共有結合的に結合している、請求項34に記載のキメラヒト/非ヒト動物MHC Iポリペプチド。
- ヒトCTLエピトープを同定するための方法であって、
請求項1〜12および18〜23のいずれか一項に記載の非ヒト動物を、推定CTLエピトープを含む抗原に曝露する工程、
該非ヒト動物に免疫応答を惹起させる工程、
該エピトープに結合するMHCクラスI拘束CD8+ CTLを該非ヒト動物から単離する工程、ならびに
該MHCクラスI拘束CD8+ CTLによって結合された該エピトープを同定する工程
を含むことにより特徴付けられる、方法。 - ヒト細胞によるその提示およびヒトリンパ球による結合がペプチド保有細胞の細胞傷害性をもたらす、HLAクラスI拘束ペプチドを同定するための方法であって、
請求項1〜12および18〜23のいずれか一項に記載の非ヒト動物を、目的のペプチドを含む分子に曝露する工程、
該目的のペプチドに結合するキメラヒト/非ヒトクラスI分子を発現する該非ヒト動物の細胞を単離する工程、
HLAクラスI拘束細胞傷害性を導き得るヒトリンパ球に対して該細胞を曝露する工程、および
ペプチド誘導型細胞傷害性を測定する工程
を含むことにより特徴付けられる、方法。 - キメラヒト/非ヒト動物MHC Iポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含むことにより特徴付けられる単離された細胞であって、該キメラポリペプチドのヒト部分は、ヒトMHC Iポリペプチドのα1ドメイン、α2ドメインおよびα3ドメインを含み、該キメラポリペプチドの非ヒト部分は、非ヒトMHC Iポリペプチドの膜貫通ドメインおよび細胞質ドメインを含む、細胞。
- 請求項1〜12および18〜23のいずれか一項に記載の非ヒト動物に由来する組織。
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