JP6103604B2 - Pimキナーゼ阻害剤及びその製造方法、並びに製薬上の応用 - Google Patents
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Description
本発明は、一種のPIMキナーゼ阻害剤を提供する。その構造式は次の一般式Iで示されている:
m=0の場合、XがSまたはOである;
m=1の場合、Xが=CH−または=N−である;
ZがCである;
YがHかN(R1R2)である。この際、R1とR2はそれぞれHか、置換基をもつC1−C8炭化水素基である;或いは、
YがHかN(R1C(=O)R2)である。この際、R1とR2はそれぞれHか、置換基をもつC1−C8炭化水素基である;
EがOR22か、SR22か、SO2R22である;R22が置換基をもつC1−C8炭化水素基、或いは下記の構造式に定義された原子団である:
G1がC、CH、CH 2 またはNである;
G2がNR28かCHR29或いはOである;
B1とB2が0、1、2、或いは3である;
B3が0、1、2である;
B4が0か1である;
R26とR27はそれぞれHか、置換基をもつC1−C8の炭化水素基である;
R28はH、置換基をもつ炭化水素基、置換基をもつ環状炭化水素基、置換基をもつヘテロ環状炭化水素基、C(=O)R30、C(=O)OR30或いはC(=O)NHR30である;
R29はOH、NHR30、C(=O)OR30或いはC(=O)NHR30である;
R30がHか、置換基をもつC1−C8炭化水素基である;
QがCか、CH、或いはNである;
J1、J2はそれぞれH、置換基をもつC1−C8炭化水素基、OR31、NHR31或いはC(=O)R31である;或いは、
QがCHであるとき、J1とJ2は、それと繋がっているCHと一緒に、3〜8員アルキル環を形成する。或いは、J1とJ2は、少なくとも一つのヘテロ原子(例えばN、O、S)と一緒に、4〜7員ヘテロシクロアルキル環を形成する。このような3〜8員アルキル環或いは4−7員ヘテロシクロアルキル環は、任意に一つまたは複数の位置に、ハロゲン、OR32、NHR33或いは置換基をもつC1−C8の炭化水素基で置換されることがあり、このような置換基は、それと繋がっている環と一緒に、C6−C14の、置換基をもつスピロ、二環、もしくは縮合環を形成することもある;或いは、
QがCであるとき、J1とJ2は、それと繋がっている炭素原子と一緒に、ベンゼン環、ナフタレン環のような芳香環を形成する。或いは、J1とJ2は、少なくとも一つのヘテロ原子と一緒に、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、イミダゾール、チアゾール、イソオキサゾール、オキサゾール、ピロールのような5〜6員芳香族複素環を形成する。このようなベンゼン環と芳香環において、任意に一つまたは複数の位置に、ハロゲン、シアノ基、OR32、NHR33で置換されることがあり、このような置換基は、それと繋がっている環と一緒に、C6−C14の、置換基の有無に関わらぬ芳香族スピロ、二環、もしくは縮合環を形成することもある;或いは、
QがNであるとき、J1とJ2は、それと繋がっている窒素原子と一緒に、4〜7員ヘテロシクロアルキル環を形成する。或いは、J1とJ2は、少なくとも一つのヘテロ原子と一緒に、4−7員ヘテロシクロアルキル環を形成する。このような4〜7員ヘテロシクロアルキル環において、任意に一つまたは複数の位置に、ハロゲン、シアノ基、OR32、NHR33或いは置換基をもつC1−C8の炭化水素基で置換されることがあり、このような置換基は、それと繋がっている環と一緒に、C6−C14の、置換基とヘテロ原子をもつスピロ、二環、もしくは縮合環を形成することもある;
R31はH、或いは置換基をもつC1−C8炭化水素基である;
R32、R33はそれぞれH、置換基をもつC1−C8炭化水素基、置換基をもつC3−C8環状炭化水素基、置換基をもつ4〜7員ヘテロ環式炭化水素基、C(=O)R34、C(=O)OR34或C(=O)NHR34;
R 34 はH、或いは置換基をもつC1−C8炭化水素基である。
本発明において、「置換基」というのは、分子中の水素原子を置換する他の原子或いは原子団である。「置換基をもつことができる」置換基というのは、置換基の中の置換できるすべての水素原子が、他の原子或いは原子団に置換されるということである。
本発明において、「炭化水素基」というのは、アルキル基(飽和炭化水素基)、アルケン基(炭素の二重結合を少なくとも一つ含む)、アルキン基(炭素の三重結合を少なくとも一つ含む)が含まれている。それらは直鎖状、側鎖状、環状のどれもいい。また、脂肪族でも、芳香族でもいい。
R26とR27はH、或いは置換基をもつことができるC1−C8炭化水素基である。
2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−[4−(ピロリジン−3−ヒドロキシ)−ピリミジン−5−]−チアゾール−4−ホルムアミド(化合物1);
2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−[4−(アザシクロヘプタン−4−ヒドロキシ)−ピリミジン−5−]−チアゾール−4−ホルムアミド(化合物2);
2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(4−(ピペリジン−4−オキシ)ピリミジン−5−)チアゾール−4−ホルムアミド(化合物3);
5−アミノ−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(4−(ピペリジン−4−オキシ)ピリミジン−5−)チアゾール−4−ホルムアミド(化合物4);
2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(4−(4−ヒドロキシシクロヘキシ)ピリミジン−5−)チアゾール−4−ホルムアミド(化合物5);
2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(4−(オキセタン−3−オキシ)ピリミジン−5−)チアゾール−4−ホルムアミド(化合物6);
2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(4−(3−ヒドロキシシクロペンチルオキシ)ピリミジン−5−)チアゾール−4−ホルムアミド(化合物7);
2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(4−(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−オキシ)ピリミジン−5−)チアゾール−4−ホルムアミド(化合物8);
2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(4−((3−メチルオキセタン−3−メトキシ)ピリミジン−5−)チアゾール−4−ホルムアミド(化合物9);
N−(4−(アザシクロブタン−3−メトキシ)ピリミジン−5−)−2−(2,6−ジフルオロフェニル)チアゾール−4−ホルムアミド(化合物10);
6−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(4−(ピペリジン−4−オキシ)ピリミジン−5−)−2−ピリジンホルムアミド(化合物11);
2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(4−((テトラヒドロフラン−3−)メトキシ)ピリミジン−5−)チアゾール−4−ホルムアミド(化合物12);
2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−)メトキシ)ピリミジン−5−)チアゾール−4−ホルムアミド(化合物13);
N−(4−(8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−オキシ)ピリミジン−5−)−2−(2,6−ジフルオロフェニル)チアゾール−4−ホルムアミド(化合物14);
2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(4−(ピペリジン−4−メトキシ)ピリミジン−5−)チアゾール−4−ホルムアミド(化合物15);
2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−オキシ)ピリミジン−5−)チアゾール−4−ホルムアミド(化合物16);
N−(4−(3−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−6−オキシ)ピリミジン−5−)−2−(2,6−ジフルオロフェニル)チアゾール−4−ホルムアミド(化合物17);
2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(4−(ピロリジン−3−メトキシ)ピリミジン−5−)チアゾール−4−ホルムアミド(化合物18);
2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(4−(キニーネ−3−メトキシ)ピリミジン−5−)チアゾール−4−ホルムアミド(化合物19);
3−アミノ−6−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(4−((3−メチルオキセタン−3−メトキシ)ピリミジン−5−)−2−ピリジンホルムアミド(化合物20)
N−(4−(アザシクロブタン−3−オキシ)ピリミジン−5−)−2−(2,6−ジフルオロフェニル)チアゾール−4−ホルムアミド(化合物21);
2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(4−(ピペリジン−3−オキシ)ピリミジン−5−)チアゾール−4−ホルムアミド(化合物22);
5−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(4−(ピペリジン−4−メトキシ)ピリミジン−5−)チオフェン−2−ホルムアミド(化合物23);
N−(4−(シス−4−アミノシクロヘキシ)ピリミジン−5−)−2−(2,6−ジフルオロフェニル)チアゾール−4−ホルムアミド(化合物24);
2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(4−((3−メチルオキセタン−3−メトキシ)ピリミジン−5−)チアゾール−4−ホルムアミド(化合物25);
5−アミノ−N−(4−(アザシクロヘプタン−4−オキシ)ピリミジン−5−)−2−(2,6−ジフルオロフェニル)チアゾール−4−ホルムアミド(化合物26);
5−アミノ−N−(4−(トランス−4−アミノシクロヘキシ)ピリミジン−5−)−2−(2,6−ジフルオロフェニル)チアゾール−4−ホルムアミド(化合物27);
5−アミノ−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(4−ピペリジン−4−メトキシ)ピリミジン−5−)チアゾール−4−ホルムアミド(化合物28);
5−アミノ−N−(4−(−4−アミノブトキシ)ピリミジン−5−)−2−(2,6−ジフルオロフェニル)チアゾール−4−ホルムアミド(化合物29);
5−アミノ−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(4−(4−ヒドロキシブトキシ)ピリミジン−5−)チアゾール−4−ホルムアミド(化合物30);
2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(4−((3S,4R)−3−ドロペリドール−4−オキシ)ピリミジン−5−)チアゾール−4−ホルムアミド(化合物31);
3−アミノ−6−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(4−(ピペリジン−4−オキシ)ピリミジン−5−)ピリジン−2−ホルムアミド(化合物32);
2−イソプロピル−N−(4−(ピペリジン−4−オキシ)ピリミジン−5−)チアゾール−4−ホルムアミド(化合物33);
5−アミノ−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(4−(ピロリジン−3−オキシ−)ピリミジン−5−)チアゾール−4−ホルムアミド(化合物34);
5−アミノ−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(4−(3−ヒドロキシプロピルチオ)ピリミジン−5−)チアゾール−4−ホルムアミド(化合物35);
5−アミノ−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(4−((2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−)メトキシ−)ピリミジン−5−)チアゾール−4−ホルムアミド(化合物36);
2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(4−((1S,3R)−3−ヒドロキシシクロペンチルオキシ)ピリミジン−5−)チアゾール−4−ホルムアミド(化合物37);
5−アミノ−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(4−(2−(2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−)エトキシ−)ピリミジン−5−)チアゾール−4−ホルムアミド(化合物38);
5−アミノ−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(4−(3−ヒドロキシ−3−メチルブトキシ)ピリミジン−5−)チアゾール−4−ホルムアミド(化合物39);
2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(4−(3−ヒドロキシ−3−メチルブトキシ)ピリミジン−5−)チアゾール−4−ホルムアミド(化合物40);
5−アミノ−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(4−(3−ヒドロキシブトキシ)ピリミジン−5−)チアゾール−4−ホルムアミド(化合物41);
2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(4−(3−ヒドロキシブトキシ)ピリミジン−5−)チアゾール−4−ホルムアミド(化合物42);
5−アミノ−N−(4−(4−カルバモイルシクロヘキシ)ピリミジン−5−)−2−(2,6−ジフルオロフェニル) チアゾール−4−ホルムアミド(化合物43);
5−アミノ−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(4−(2−ヒドロキシエトキシ)ピリミジン−5−)チアゾール−4−ホルムアミド(化合物44);
5−アミノ−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(4−(4−ヒドロキシペンチルオキシ)ピリミジン−5−)チアゾール−4−ホルムアミド(化合物45);
2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(4−(4−ヒドロキシペンチルオキシ)ピリミジン−5−)チアゾール−4−ホルムアミド(化合物46);
5−アミノ−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(4−(4−ヒドロキシ−4−メチルペンチルオキシ)ピリミジン−5−)チアゾール−4−ホルムアミド(化合物47);
2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(4−(4−ヒドロキシ−4−メチルペンチルオキシ)ピリミジン−5−)チアゾール−4−ホルムアミド(化合物48);
5−アミノ−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(4−(3,4−ジヒドロキシブトキシ)ピリミジン−5−)チアゾール−4−ホルムアミド(化合物49);
2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(4−(3,4−ジヒドロキシブトキシ)ピリミジン−5−)チアゾール−4−ホルムアミド(化合物50);
5−アミノ−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(4−(2,3−ジヒドロキシプロポキシ)ピリミジン−5−)チアゾール−4−ホルムアミド(化合物51);
5−アミノ−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(4−(4−(メチルアミン)ブトキシ)ピリミジン−5−)チアゾール−4−ホルムアミド(化合物52);
5−アミノ−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(4−(ピペリジン−4−メルカプト)ピリミジン−5−)チアゾール−4−ホルムアミド(化合物53);
2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(4−(4−ヒドロキシ−4−メチルペンチルオキシ)ピリミジン−5−)チアゾール−4−ホルムアミド(化合物54);
2−(2,6−ジフルオロフェニル)−5−ホルミルアミノ−N−(4−(4−ヒドロキシ−4−メチルペンチルオキシ)ピリミジン−5−)チアゾール−4−ホルムアミド(化合物55);
2−(2,6−ジフルオロフェニル)−5−メチルアミノ−N−(4−(ピペリジン−4−オキシ)ピリミジン−5−)チアゾール−4−ホルムアミド(化合物56);
2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(4−(ピペリジン−4−オキシ)ピリミジン−5−)オキサゾール−4−ホルムアミド(化合物57);
N−(4−(ピペリジン−4−オキシ)ピリミジン−5−)−2−(ピリジン−2−)チアゾール−4−ホルムアミド(化合物58);
2−(ピペリジン−4−)−N−(4−(ピペリジン−4−オキシ)ピリミジン−5−)チアゾール−4−ホルムアミド(化合物59);
2−モルホリン−N−(4−(ピペリジン−4−オキシ)ピリミジン−5−)チアゾール−4−ホルムアミド(化合物60);
2−(ピペリジン−1−)−N−(4−(ピペリジン−4−オキシ)ピリミジン−5−)チアゾール−4−ホルムアミド(化合物61);
2−アセチルアミノ−N−(4−(ピペリジン−4−オキシ)ピリミジン−5−)チアゾール−4−ホルムアミド(化合物62);
5−アミノ−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(4−(3−ヒドロキシプロピルスルホニル)ピリミジン−5−)チアゾール−4−ホルムアミド(化合物63)。
2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−[4−(ピロリジン−3−ヒドロキシ)−ピリミジン−5−]−チアゾール−4−ホルムアミド(化合物1);
2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−[4−(アザシクロヘプタン−4−ヒドロキシ)−ピリミジン−5−]−チアゾール−4−ホルムアミド(化合物2);
2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(4−(ピペリジン−4−オキシ)ピリミジン−5−)チアゾール−4−ホルムアミド(化合物3);
5−アミノ−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(4−(ピペリジン−4−オキシ)ピリミジン−5−)チアゾール−4−ホルムアミド(化合物4);
2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(4−(4−ヒドロキシシクロヘキシ)ピリミジン−5−)チアゾール−4−ホルムアミド(化合物5);
2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(4−(オキセタン−3−オキシ)ピリミジン−5−)チアゾール−4−ホルムアミド(化合物6);
2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(4−(3−ヒドロキシシクロペンチルオキシ)ピリミジン−5−)チアゾール−4−ホルムアミド(化合物7);
2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(4−(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−オキシ)ピリミジン−5−)チアゾール−4−ホルムアミド(化合物8);
2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(4−((3−メチルオキセタン−3−メトキシ)ピリミジン−5−)チアゾール−4−ホルムアミド(化合物9);
N−(4−(アザシクロブタン−3−メトキシ)ピリミジン−5−)−2−(2,6−ジフルオロフェニル)チアゾール−4−ホルムアミド(化合物10);
6−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(4−(ピペリジン−4−オキシ)ピリミジン−5−)−2−ピリジンホルムアミド(化合物11);
2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(4−((テトラヒドロフラン−3−)メトキシ)ピリミジン−5−)チアゾール−4−ホルムアミド(化合物12);
2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−)メトキシ)ピリミジン−5−)チアゾール−4−ホルムアミド(化合物13);
N−(4−(8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−オキシ)ピリミジン−5−)−2−(2,6−ジフルオロフェニル)チアゾール−4−ホルムアミド(化合物14);
2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(4−(ピペリジン−4−メトキシ)ピリミジン−5−)チアゾール−4−ホルムアミド(化合物15);
2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−オキシ)ピリミジン−5−)チアゾール−4−ホルムアミド(化合物16);
N−(4−(3−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−6−オキシ)ピリミジン−5−)−2−(2,6−ジフルオロフェニル)チアゾール−4−ホルムアミド(化合物17);
2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(4−(ピロリジン−3−メトキシ)ピリミジン−5−)チアゾール−4−ホルムアミド(化合物18);
2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(4−(キニーネ−3−メトキシ)ピリミジン−5−)チアゾール−4−ホルムアミド(化合物19);
3−アミノ−6−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(4−((3−メチルオキセタン−3−メトキシ)ピリミジン−5−)−2−ピリジンホルムアミド(化合物20)
N−(4−(アザシクロブタン−3−オキシ)ピリミジン−5−)−2−(2,6−ジフルオロフェニル)チアゾール−4−ホルムアミド(化合物21);
2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(4−(ピペリジン−3−オキシ)ピリミジン−5−)チアゾール−4−ホルムアミド(化合物22);
N−(4−(シス−4−アミノシクロヘキシ)ピリミジン−5−)−2−(2,6−ジフルオロフェニル)チアゾール−4−ホルムアミド(化合物24);
2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(4−((3−メチルオキセタン−3−メトキシ)ピリミジン−5−)チアゾール−4−ホルムアミド(化合物25);
5−アミノ−N−(4−(アザシクロヘプタン−4−オキシ)ピリミジン−5−)−2−(2,6−ジフルオロフェニル)チアゾール−4−ホルムアミド(化合物26);
5−アミノ−N−(4−(トランス−4−アミノシクロヘキシ)ピリミジン−5−)−2−(2,6−ジフルオロフェニル)チアゾール−4−ホルムアミド(化合物27);
5−アミノ−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(4−ピペリジン−4−メトキシ)ピリミジン−5−)チアゾール−4−ホルムアミド(化合物28)
5−アミノ−N−(4−(−4−アミノブトキシ)ピリミジン−5−)−2−(2,6−ジフルオロフェニル)チアゾール−4−ホルムアミド(化合物29);
5−アミノ−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(4−(4−ヒドロキシブトキシ)ピリミジン−5−)チアゾール−4−ホルムアミド(化合物30);
2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(4−((3S,4R)−3−ドロペリドール−4−オキシ)ピリミジン−5−)チアゾール−4−ホルムアミド(化合物31);
3−アミノ−6−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(4−(ピペリジン−4−オキシ)ピリミジン−5−)ピリジン−2−ホルムアミド(化合物32);
5−アミノ−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(4−(ピロリジン−3−オキシ−)ピリミジン−5−)チアゾール−4−ホルムアミド(化合物34);
2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(4−((1S,3R)−3−ヒドロキシシクロペンチルオキシ)ピリミジン−5−)チアゾール−4−ホルムアミド(化合物37);
5−アミノ−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(4−(3−ヒドロキシ−3−メチルブトキシ)ピリミジン−5−)チアゾール−4−ホルムアミド(化合物39);
2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(4−(3−ヒドロキシ−3−メチルブトキシ)ピリミジン−5−)チアゾール−4−ホルムアミド(化合物40);
5−アミノ−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(4−(3−ヒドロキシブトキシ)ピリミジン−5−)チアゾール−4−ホルムアミド(化合物41);
2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(4−(3−ヒドロキシブトキシ)ピリミジン−5−)チアゾール−4−ホルムアミド(化合物42);
5−アミノ−N−(4−(4−カルバモイルシクロヘキシ)ピリミジン−5−)−2−(2,6−ジフルオロフェニル)チアゾール−4−ホルムアミド(化合物43);
5−アミノ−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(4−(4−ヒドロキシペンチルオキシ)ピリミジン−5−)チアゾール−4−ホルムアミド(化合物45);
2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(4−(4−ヒドロキシペンチルオキシ)ピリミジン−5−)チアゾール−4−ホルムアミド(化合物46);
5−アミノ−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(4−(4−ヒドロキシ−4−メチルペンチルオキシ)ピリミジン−5−)チアゾール−4−ホルムアミド(化合物47);
2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(4−(4−ヒドロキシ−4−メチルペンチルオキシ)ピリミジン−5−)チアゾール−4−ホルムアミド(化合物48);
5−アミノ−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(4−(3,4−ジヒドロキシブトキシ)ピリミジン−5−)チアゾール−4−ホルムアミド(化合物49);
2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(4−(3,4−ジヒドロキシブトキシ)ピリミジン−5−)チアゾール−4−ホルムアミド(化合物50);
5−アミノ−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(4−(2,3−ジヒドロキシプロポキシ)ピリミジン−5−)チアゾール−4−ホルムアミド(化合物51);
5−アミノ−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(4−(4−(メチルアミン)ブトキシ)ピリミジン−5−)チアゾール−4−ホルムアミド(化合物52);
5−アミノ−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(4−(ピペリジン−4−メルカプト)ピリミジン−5−)チアゾール−4−ホルムアミド(化合物53);
N−(4−(ピペリジン−4−オキシ)ピリミジン−5−)−2−(ピリジン−2−)チアゾール−4−ホルムアミド(化合物58)。
2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−[4−(ピロリジン−3−ヒドロキシ)−ピリミジン−5−]−チアゾール−4−ホルムアミド(化合物1);
2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−[4−(アザシクロヘプタン−4−ヒドロキシ)−ピリミジン−5−]−チアゾール−4−ホルムアミド(化合物2);
2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(4−(ピペリジン−4−オキシ)ピリミジン−5−)チアゾール−4−ホルムアミド(化合物3);
5−アミノ−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(4−(ピペリジン−4−オキシ)ピリミジン−5−)チアゾール−4−ホルムアミド(化合物4);
2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(4−(4−ヒドロキシシクロヘキシ)ピリミジン−5−)チアゾール−4−ホルムアミド(化合物5);
2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(4−((3−メチルオキセタン−3−メトキシ)ピリミジン−5−)チアゾール−4−ホルムアミド(化合物9);
N−(4−(アザシクロブタン−3−メトキシ)ピリミジン−5−)−2−(2,6−ジフルオロフェニル)チアゾール−4−ホルムアミド(化合物10);
2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(4−((テトラヒドロフラン−3−)メトキシ)ピリミジン−5−)チアゾール−4−ホルムアミド(化合物12);
2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−)メトキシ)ピリミジン−5−)チアゾール−4−ホルムアミド(化合物13);
2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(4−(ピペリジン−4−メトキシ)ピリミジン−5−)チアゾール−4−ホルムアミド(化合物15);
2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−オキシ)ピリミジン−5−)チアゾール−4−ホルムアミド(化合物16);
2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(4−(ピロリジン−3−メトキシ)ピリミジン−5−)チアゾール−4−ホルムアミド(化合物18);
N−(4−(アザシクロブタン−3−オキシ)ピリミジン−5−)−2−(2,6−ジフルオロフェニル)チアゾール−4−ホルムアミド(化合物21);
2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(4−(ピペリジン−3−オキシ)ピリミジン−5−)チアゾール−4−ホルムアミド(化合物22);
N−(4−(シス−4−アミノシクロヘキシ)ピリミジン−5−)−2−(2,6−ジフルオロフェニル)チアゾール−4−ホルムアミド(化合物24);
2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(4−((3−メチルオキセタン−3−メトキシ)ピリミジン−5−)チアゾール−4−ホルムアミド(化合物25);
5−アミノ−N−(4−(アザシクロヘプタン−4−オキシ)ピリミジン−5−)−2−(2,6−ジフルオロフェニル)チアゾール−4−ホルムアミド(化合物26);
5−アミノ−N−(4−(トランス−4−アミノシクロヘキシ)ピリミジン−5−)−2−(2,6−ジフルオロフェニル)チアゾール−4−ホルムアミド(化合物27);
5−アミノ−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(4−ピペリジン−4−メトキシ)ピリミジン−5−)チアゾール−4−ホルムアミド(化合物28);
5−アミノ−N−(4−(−4−アミノブトキシ)ピリミジン−5−)−2−(2,6−ジフルオロフェニル)チアゾール−4−ホルムアミド(化合物29);
5−アミノ−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(4−(4−ヒドロキシブトキシ)ピリミジン−5−)チアゾール−4−ホルムアミド(化合物30);
3−アミノ−6−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(4−(ピペリジン−4−オキシ)ピリミジン−5−)ピリジン−2−ホルムアミド(化合物32);
5−アミノ−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(4−(ピロリジン−3−オキシ−)ピリミジン−5−)チアゾール−4−ホルムアミド(化合物34);
2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(4−((1S,3R)−3−ヒドロキシシクロペンチルオキシ)ピリミジン−5−)チアゾール−4−ホルムアミド(化合物37);
5−アミノ−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(4−(3−ヒドロキシ−3−メチルブトキシ)ピリミジン−5−)チアゾール−4−ホルムアミド(化合物39);
2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(4−(3−ヒドロキシ−3−メチルブトキシ)ピリミジン−5−)チアゾール−4−ホルムアミド(化合物40);
5−アミノ−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(4−(3−ヒドロキシブトキシ)ピリミジン−5−)チアゾール−4−ホルムアミド(化合物41);
2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(4−(3−ヒドロキシブトキシ)ピリミジン−5−)チアゾール−4−ホルムアミド(化合物42);
5−アミノ−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(4−(4−ヒドロキシペンチルオキシ)ピリミジン−5−)チアゾール−4−ホルムアミド(化合物45);
2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(4−(4−ヒドロキシペンチルオキシ)ピリミジン−5−)チアゾール−4−ホルムアミド(化合物46);
5−アミノ−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(4−(4−ヒドロキシ−4−メチルペンチルオキシ)ピリミジン−5−)チアゾール−4−ホルムアミド(化合物47);
2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(4−(4−ヒドロキシ−4−メチルペンチルオキシ)ピリミジン−5−)チアゾール−4−ホルムアミド(化合物48);
5−アミノ−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(4−(3,4−ジヒドロキシブトキシ)ピリミジン−5−)チアゾール−4−ホルムアミド(化合物49);
2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(4−(3,4−ジヒドロキシブトキシ)ピリミジン−5−)チアゾール−4−ホルムアミド(化合物50);
5−アミノ−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(4−(4−(メチルアミン)ブトキシ)ピリミジン−5−)チアゾール−4−ホルムアミド(化合物52);
5−アミノ−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(4−(ピペリジン−4−メルカプト)ピリミジン−5−)チアゾール−4−ホルムアミド(化合物53)。
保護基の有無に関わらず、DIEA(ジイソプロピルエチルアミン)(3当量)のようなアルカリがある場合、(B1)(1当量)を、4−塩素−3−ニトロピリジン(A)(1当量)と、ジオキサンのような溶媒の中に40℃程度に加熱し、1〜16時間反応させれば、スルフィド中間体のC1を形成する。飽和NaHCO3溶液のようなアルカリがある場合、C1(1当量)を、メチルアルコールのような溶媒に35℃程度に加熱し、1〜10時間反応させると、D1のアミノピリジンに還元される。保護基の有無に関わらず、HATU(1〜1.5当量)のようなカップリング試薬、DIEA(ジイソプロピルエチルアミン)(3当量)のようなアルカリがある場合、Eの芳香族カルボン酸(1当量)を、DMF(N,N−ジメチルホルムアミド)のような溶媒に40℃程度に加熱し、0.5−8時間反応させれば、Kのスルフィドを形成する。Kに保護基がない場合、Kは式Iの中の、E置換基がスルホン基であるスルフィド化合物となる。KがBOC或いはトリメチルシランといった保護基をもつなら、10〜100当量のトリフルオロ酢酸と等体積のジクロロメタンとKを室温(25℃)で1〜16時間混ぜてから、室温(25℃)で減圧して蒸留を行い、溶媒を除いた後、式Iの中のスルフィド化合物Kを得る。
スルフィド化合物K(1当量)は、m−CPBA(メタクロロ過安息香酸)(2.2当量)と、CH2Cl2(ジクロロメタン)といった溶媒に室温で酸化され、スルホン生成物のJが得られる。Jに保護基がない場合、Jは式Iの中の、E置換基がスルホン基であるスルホン化合物となる。JがBOC或いはトリメチルシランといった保護基をもつなら、10〜100当量のトリフルオロ酢酸と等体積のジクロロメタンとKを室温(25℃)で1〜16時間混ぜてから、室温(25℃)で減圧して蒸留を行い、保護基を除いた後、式Iの中のE置換基がスルホン基であるスルホン化合物Jを得る。
保護基の有無に関わらず、B2のアルコール(1.1当量)をまずNaH(1.1当量)といったアルカリと、テトラヒドロフランのような溶媒に室温(25℃)で1時間反応してから、5−アミノ−4−クロロピリミジンH(1当量)と、100℃程度に加熱し、1〜10時間反応させると、D3のアミノピリミジンエーテルを得る。保護基の有無に関わらず、HATU(1.1当量)のようなカップリング試薬と、DIEA(3当量)のようなアルカリがある場合、Eの芳香族カルボン酸(1当量)を、DMFのような溶媒に、D3のアミン(1当量)と反応させ、エーテル類化合物のK2を得る。K2に保護基がない場合、K2は式Iの中の、E置換基が炭化水素オキシ基であるエーテル類化合物となる。もしBOC或いはトリメチルシランといった保護基をもつなら、10〜100当量のトリフルオロ酢酸と等体積のジクロロメタンとK2を室温(25℃)で1〜16時間混ぜてから、室温(25℃)で減圧して蒸留を行い、溶媒を除いた後、式Iの中のE置換基が炭化水素オキシ基であるエーテル類化合物K2を得る。
2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−[4−(ピロリジン−3−ヒドロキシ)−ピリミジン−5−]−チアゾール−4−ホルムアミド(化合物1)の調製
2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−[4−(アザシクロヘプタン−4−ヒドロキシ)−ピリミジン−5−]−チアゾール−4−ホルムアミド(化合物2)の調製
2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(4−(ピペリジン−4−オキシ)ピリミジン−5−)チアゾール−4−ホルムアミド(化合物3)の調製
5−アミノ−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(4−(ピペリジン−4−オキシ)ピリミジン−5−)チアゾール−4−ホルムアミド(化合物4)の調製
2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(4−(4−ヒドロキシシクロヘキシ)ピリミジン−5−)チアゾール−4−ホルムアミド(化合物5)の調製
2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(4−(オキセタン−3−オキシ)ピリミジン−5−)チアゾール−4−ホルムアミド(化合物6)の調製
2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(4−(3−ヒドロキシシクロペンチルオキシ)ピリミジン−5−)チアゾール−4−ホルムアミド(化合物7)の調製
2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(4−(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−オキシ)ピリミジン−5−)チアゾール−4−ホルムアミド(化合物8)の調製
2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(4−((3−メチルオキセタン−3−メトキシ)ピリミジン−5−)チアゾール−4−ホルムアミド(化合物9)の調製
N−(4−(アザシクロブタン−3−メトキシ)ピリミジン−5−)−2−(2,6−ジフルオロフェニル) チアゾール−4−ホルムアミド(化合物10)の調製
6−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(4−(ピペリジン−4−オキシ)ピリミジン−5−)−2−ピリジンホルムアミド(化合物11)の調製
2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(4−((テトラヒドロフラン−3−)メトキシ)ピリミジン−5−)チアゾール−4−ホルムアミド(化合物12)の調製
2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−)メトキシ)ピリミジン−5−)チアゾール−4−ホルムアミド(化合物13)の調製
N−(4−(8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−オキシ)ピリミジン−5−)−2−(2,6−ジフルオロフェニル)チアゾール−4−ホルムアミドを調製する
2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(4−(ピペリジン−4−メトキシ)ピリミジン−5−)チアゾール−4−ホルムアミド(化合物15)の調製
2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−オキシ)ピリミジン−5−)チアゾール−4−ホルムアミド(化合物16)の調製
N−(4−(3−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−6−オキシ)ピリミジン−5−)−2−(2,6−ジフルオロフェニル)チアゾール−4−ホルムアミド(化合物17)の調製
2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(4−(ピロリジン−3−メトキシ)ピリミジン−5−)チアゾール−4−ホルムアミド(化合物18)の調製
2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(4−(キニーネ−3−メトキシ)ピリミジン−5−)チアゾール−4−ホルムアミド(化合物19)の調製
3−アミノ−6−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(4−((3−メチルオキセタン−3−メトキシ)ピリミジン−5−)−2−ピリジンホルムアミド(化合物20)の調製
N−(4−(アザシクロブタン−3−オキシ)ピリミジン−5−)−2−(2,6−ジフルオロフェニル)チアゾール−4−ホルムアミド(化合物21)の調製
2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(4−(ピペリジン−3−オキシ)ピリミジン−5−)チアゾール−4−ホルムアミド(化合物22)の調製
5−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(4−(ピペリジン−4−メトキシ)ピリミジン−5−)チオフェン−2−ホルムアミド(化合物23)の調製
N−(4−(シス−4−アミノシクロヘキシ)ピリミジン−5−)−2−(2,6−ジフルオロフェニル)チアゾール−4−ホルムアミド(化合物24)の調製
2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(4−((3−メチルオキセタン−3−メトキシ)ピリミジン−5−)チアゾール−4−ホルムアミド(化合物25)の調製
5−アミノ−N−(4−(アザシクロヘプタン−4−オキシ)ピリミジン−5−)−2−(2,6−ジフルオロフェニル)チアゾール−4−ホルムアミド(化合物26)の調製
5−アミノ−N−(4−(トランス−4−アミノシクロヘキシ)ピリミジン−5−)−2−(2,6−ジフルオロフェニル)チアゾール−4−ホルムアミド(化合物27)の調製
5−アミノ−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(4−ピペリジン−4−メトキシ)ピリミジン−5−)チアゾール−4−ホルムアミド(化合物28)の調製
5−アミノ−N−(4−(−4−アミノブトキシ)ピリミジン−5−)−2−(2,6−ジフルオロフェニル)チアゾール−4−ホルムアミド(化合物29)の調製
5−アミノ−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(4−(4−ヒドロキシブトキシ)ピリミジン−5−)チアゾール−4−ホルムアミド(化合物30)の調製
2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(4−((3S,4R)−3−ドロペリドール−4−オキシ)ピリミジン−5−)チアゾール−4−ホルムアミド(化合物31)の調製
3−アミノ−6−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(4−(ピペリジン−4−オキシ)ピリミジン−5−)ピリジン−2−ホルムアミド(化合物32)の調製
2−イソプロピル−N−(4−(ピペリジン−4−オキシ)ピリミジン−5−)チアゾール−4−ホルムアミド(化合物33)の調製
5−アミノ−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(4−(ピロリジン−3−オキシ−)ピリミジン−5−)チアゾール−4−ホルムアミド(化合物34)の調製
5−アミノ−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(4−(3−ヒドロキシプロピルチオ)ピリミジン−5−)チアゾール−4−ホルムアミド(化合物35)の調製
5−アミノ−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(4−((2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−)メトキシ−)ピリミジン−5−)チアゾール−4−ホルムアミド(化合物36)の調製
2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(4−((1S,3R)−3−ヒドロキシシクロペンチルオキシ)ピリミジン−5−)チアゾール−4−ホルムアミド(化合物37)の調製
5−アミノ−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(4−(2−(2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−)エトキシ−)ピリミジン−5−)チアゾール−4−ホルムアミド(化合物38)の調製
5−アミノ−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(4−(3−ヒドロキシ−3−メチルブトキシ)ピリミジン−5−)チアゾール−4−ホルムアミド(化合物39)の調製
2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(4−(3−ヒドロキシ−3−メチルブト
キシ)ピリミジン−5−)チアゾール−4−ホルムアミド(化合物40)の調製
5−アミノ−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(4−(3−ヒドロキシブトキシ)ピリミジン−5−)チアゾール−4−ホルムアミド(化合物41)の調製
2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(4−(3−ヒドロキシブトキシ)ピリミジン−5−)チアゾール−4−ホルムアミド(化合物42)の調製
5−アミノ−N−(4−(4−カルバモイルシクロヘキシ)ピリミジン−5−)−2−(2,6−ジフルオロフェニル)チアゾール−4−ホルムアミド(化合物43)の調製
5−アミノ−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(4−(2−ヒドロキシエトキシ)ピリミジン−5−)チアゾール−4−ホルムアミド(化合物44)の調製
5−アミノ−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(4−(4−ヒドロキシペンチルオキシ)ピリミジン−5−)チアゾール−4−ホルムアミド(化合物45)の調製
2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(4−(4−ヒドロキシペンチルオキシ)ピリミジン−5−)チアゾール−4−ホルムアミド(化合物46)を調製する
5−アミノ−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(4−(4−ヒドロキシ−4−メチルペンチルオキシ)ピリミジン−5−)チアゾール−4−ホルムアミド(化合物47)の調製
2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(4−(4−ヒドロキシ−4−メチルペンチルオキシ)ピリミジン−5−)チアゾール−4−ホルムアミド(化合物48)の調製
5−アミノ−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(4−(3,4−ジヒドロキシブトキシ)ピリミジン−5−)チアゾール−4−ホルムアミド(化合物49)の調製
2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(4−(3,4−ジヒドロキシブトキシ)ピリミジン−5−)チアゾール−4−ホルムアミド(化合物50)の調製
5−アミノ−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(4−(2,3−ジヒドロキシプロポキシ)ピリミジン−5−)チアゾール−4−ホルムアミド(化合物51)の調製
5−アミノ−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(4−(4−(メチルアミン)ブトキシ)ピリミジン−5−)チアゾール−4−ホルムアミド(化合物52)の調製
5−アミノ−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(4−(ピペリジン−4−メルカプト)ピリミジン−5−)チアゾール−4−ホルムアミド(化合物53)の調製
2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(4−(4−ヒドロキシ−4−メチルペンチルオキシ)ピリミジン−5−)チアゾール−4−ホルムアミド(化合物54)の調製
2−(2,6−ジフルオロフェニル)−5−ホルミルアミノ−N−(4−(4−ヒドロキシ−4−メチルペンチルオキシ)ピリミジン−5−)チアゾール−4−ホルムアミド(化合物55)の調製
2−(2,6−ジフルオロフェニル)−5−メチルアミノ−N−(4−(ピペリジン−4−オキシ)ピリミジン−5−)チアゾール−4−ホルムアミド(化合物56)の調製
2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(4−(ピペリジン−4−オキシ)ピリミジン−5−)オキサゾール−4−ホルムアミド(化合物57)の調製
N−(4−(ピペリジン−4−オキシ)ピリミジン−5−)−2−(ピリジン−2−)チアゾール−4−ホルムアミド(化合物58)の調製
2−(ピペリジン−4−)−N−(4−(ピペリジン−4−オキシ)ピリミジン−5−)チアゾール−4−ホルムアミド(化合物59)の調製
2−モルホリン−N−(4−(ピペリジン−4−オキシ)ピリミジン−5−)チアゾール−4−ホルムアミド(化合物60)の調製
2−(ピペリジン−1−)−N−(4−(ピペリジン−4−オキシ)ピリミジン−5−)チアゾール−4−ホルムアミド(化合物61)の調製
2−アセチルアミノ−N−(4−(ピペリジン−4−オキシ)ピリミジン−5−)チアゾール−4−ホルムアミド(化合物62)の調製
5−アミノ−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(4−(3−ヒドロキシプロピルスルホニル)ピリミジン−5−)チアゾール−4−ホルムアミド(化合物63)の調製
本発明における実施例の中の、調製した化合物の構造分析データは以下のようである:
1.原理
PIMはセリン/トレオニンプロテインキナーゼであり、5−FAMで表記される小さなペプチド基質をリン酸化させる。リン酸化されない基質は結合剤になれなくて、蛍光偏波の値は低い。リン酸化された小さなペプチド基質は結合剤に付着できて、蛍光偏波の値を上昇させる。5−FAMで表記される小さなペプチド基質は酸化のレベルによってPIMキナーゼの活動性を反映する。測定をして、ある濃度の本発明の化合物がどれだけPIMキナーゼの活動性を抑制しているかを測って、化合物がPIMキナーゼに作用できる抑制能力は分かる。
EnVision, PerkinElmer
3.薬品と384ホールボード
PIM1 (Millipore 番号14−573)(アメリカのMillipore Corporationから購入)
PIM2 (Millipore番号14−607) (アメリカのMillipore Corporationから購入)
5−FAMで表記される小さなペプチド基質(5−FAM−RSRHSSYPAGT, AnaSpec番号# 63801) (アメリカのAnaSpec Inc.から購入)
IMAP FP Screening Express kit(IMAP FP選択キット)(Molecular Devices番号#R8127) (アメリカのMolecular Devicesから購入)
IMAP Progressive binding reagent(IMAP結合剤)
IMAP Progressive binding buffer A (5X) (IMAP結合バッファー液A)
IMAP Progressive binding buffer B (5X) (IMAP結合バッファー液B)
384−well black plate (Corning,番号#3573) (アメリカのCorningから購入)
4.活性測定バッファー液
Tris−HCl (トリスヒドロキシメチルアミノメタン−塩酸)(pH 7.2):10mM
MgCl2:10mM
Triton X−100(ポリエチレングリコールオクチルフェニルエーテルX−100):0.01%
DTT(Dithiothreitol):2mM
5.プロトコル
本発明の化合物は上述した実施例から製造されたものである。
1ul化合物と4ul酵素(PIM−1とPIM−3の最終濃度は0.025nM、PIM−2の最終濃度は3nMで)を23℃の条件で15分間インキュベートさせ、そして2.5ul ATP(PIM−1,PIM−2とPIM−3を活性測定する間、ATPの最終濃度はそれぞれ30uM,5uM和30uMに維持する)と2.5ul 5−FAMで表記された小さなペプチド基質(最終濃度は100nM)を入れて反応させる。反応は23℃の条件で60分間持続する。最大値対照の反応体系において、化合物をDMSOに引きかえらせ、最小値対照の反応体系において、酵素を活性測定バッファー液(DTT)に引きかえらせる。
抑制率=(蛍光偏差値mP−最小値)×100/(最大値−最小値)
PIMキナーゼ化学活性測定法を利用して、実施された例の1−63にある化合物1−63は、PIMキナーゼ活性に対する抑制作用が検証された。3μmolの濃度でPIM−1キナーゼに対する活性抑制率が50%を超えていて、100%にまで達する最高値も記録できた。実施された例における化合物はPIM−2とPIM−3キナーゼに対しても抑制作用が相当備えている。化合物の濃度が3μmolの場合、PIM−2とPIM−3キナーゼに対する活性抑制率は最高100%に達する。
2−イソプロピル−N−(4−(ピペリジン−4−オキシ)ピリミジン−5−)チアゾール−4−ホルムアミド(化合物33)
2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(4−(ピペリジン−4−オキシ)ピリミジン−5−)オキサゾール−4−ホルムアミド(化合物57)
2−(ピペリジン−4−)−N−(4−(ピペリジン−4−オキシ)ピリミジン−5−)チアゾール−4−ホルムアミド(化合物59)
2−モルホリン−N−(4−(ピペリジン−4−オキシ)ピリミジン−5−)チアゾール−4−ホルムアミド(化合物60)
2−(ピペリジン−1−)−N−(4−(ピペリジン−4−オキシ)ピリミジン−5−)チアゾール−4−ホルムアミド(化合物61)
2−アセチルアミノ−N−(4−(ピペリジン−4−オキシ)ピリミジン−5−)チアゾール−4−ホルムアミド(化合物62)
5−アミノ−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(4−(3−ヒドロキシプロピルスルホニル)ピリミジン−5−)チアゾール−4−ホルムアミド(化合物63)。
Claims (14)
- 構造式が、下記式Iであることを特徴とする、PIMキナーゼ阻害剤。
m=0のとき、XがSまたはOである。
m=1のとき、Xが=CH−または=N−である。
ZがCである。
YがHまたはN(R1R2)である。この際、R1およびR2はそれぞれHまたは置換基を持つC1−C8炭化水素基である;または、
YがN(R1C(=O)R2)である。この際、R1およびR2はそれぞれHまたはC1−C8炭化水素基である。
EはOR22、SR22、SO2R22である;R22はC1−C8炭化水素基であるまたは下式で定義される原子団である:
G1がC、CH、CH2またはNである;
G2がNR28、CHR29、またはOである;
B1とB2は、0、1、2、または3であり、ただし、B1とB2とが同時に0である場合を除く;
B3は0、1、または2である;
B4は0または1である;
R26とR27はそれぞれH、または、C1−C8炭化水素基である;
R28はH、置換基をもつ炭化水素基、置換基をもつ環状炭化水素基、置換基をもつヘテロ環状炭化水素基、C(=O)R30、C(=O)OR30またはC(=O)NHR30である;
R29はOH、NHR30、C(=O)OR30、またはC(=O)NHR30である;
R30はH、または置換基をもつC1−C8炭化水素基である。
QはC、CHまたはNである;
J1とJ2はそれぞれH、置換基をもつC1−C8炭化水素基、OR31、NHR31またはC(=O)R31である;
QはCHであるとき、J1とJ2はそれらと連結するCHと一緒に、3〜8員アルキル環を結成し、またはJ1とJ2は少なくとも一個の任意のヘテロ原子、と一緒に、4〜7員ヘテロシクロアルキル環を形成し、J1とJ2は一つまたは多数の位置において、ハロゲン、OR32、NHR33または置換基を有するC1−C8炭化水素基に置換され、もしくは、前記置換基とそれに連結する環と共にC6−C14の置換基を有するスピロ、二環または縮合環を形成する;または
QはCであるとき、J1とJ2は、それらと連結する炭素原子と一緒に、ベンゼン環やナフタレン環など芳香環を作り、または、少なくとも一個のヘテロ原子と一緒に、ピリジン、ジアジン、ピラジン、イミダゾール、チアゾール、オキサゾールやピロールの、5〜6員芳香環を作り、前記ベンゼン環および芳香族ヘテロ環上に任意の一つまたは多数の位置において、ハロゲン、シアン、OR32、NHR33に置換され、もしくは前記置換基とそれに連結する環と共にC6−C14の置換もしくは未置換の二環または縮合環を形成する;または、
QはNであるとき、J1とJ2は、それらに連結する窒素原子と一緒に、4〜7員ヘテロシクロ炭化水素基環を作り、または少なくとも一個のヘテロ原子と一緒に、4〜7員ヘテロシクロ炭化水素環を作り、前記4−7員ヘテロシクロ炭化水素環または4〜7員ヘテロシクロ炭化水素環の任意の一つもしくは多数の位置において、ハロゲン、シアン、OR32、NHR33または置換基をもつC1−C8炭化水素基に置換され、もしくは前記置換基とそれに連結する環と共にC6−C14の置換基をもつヘテロ原子を有するスピロ、二環または縮合環を形成する;
R31はHまたは置換基をもつC1−C8炭化水素基である;
R32、R33はそれぞれH、置換基をもつC1−C8炭化水素基、置換基をもつC3−C8環状炭化水素基、置換基をもつ4−7員ヘテロ環状炭化水素基、C(=O)R34、C(=O)OR34またはC(=O)NHR34である;
R34はHまたは置換基をもつC1−C8炭化水素基である。 - 前記PIMキナーゼ阻害剤が、式I化合物の異性体、ジアステレオ異性体、鏡像異性体、互変異性体または塩であることを特徴とする、請求項1に記載のPIMキナーゼ阻害剤。
- 前記PIMキナーゼ阻害剤が、下記の化合物であることを特徴とする、請求項1または2に記載のPIMキナーゼ阻害剤。
2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−[4−(ピロリジン−3−ヒドロキシ)−ピリミジン−5−]−チアゾール−4−ホルムアミド(化合物1);
2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−[4−(アザシクロヘプタン−4−ヒドロキシ)−ピリミジン−5−]−チアゾール−4−ホルムアミド(化合物2);
2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(4−(ピペリジン−4−オキシ)ピリミジン−5−)チアゾール−4−ホルムアミド(化合物3);
5−アミノ−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(4−(ピペリジン−4−オキシ)ピリミジン−5−)チアゾール−4−ホルムアミド(化合物4);
2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(4−(4−ヒドロキシシクロヘキシ)ピリミジン−5−)チアゾール−4−ホルムアミド(化合物5);
2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(4−(オキセタン−3−オキシ)ピリミジン−5−)チアゾール−4−ホルムアミド(化合物6);
2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(4−(3−ヒドロキシシクロペンチルオキシ)ピリミジン−5−)チアゾール−4−ホルムアミド(化合物7);
2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(4−(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−オキシ)ピリミジン−5−)チアゾール−4−ホルムアミド(化合物8);
2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(4−((3−メチルオキセタン−3−メトキシ)ピリミジン−5−)チアゾール−4−ホルムアミド(化合物9);
N−(4−(アザシクロブタン−3−メトキシ)ピリミジン−5−)−2−(2,6−ジフルオロフェニル) チアゾール−4−ホルムアミド(化合物10);
6−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(4−(ピペリジン−4−オキシ)ピリミジン−5−)−2−ピリジンホルムアミド(化合物11);
2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(4−((テトラヒドロフラン−3−)メトキシ)ピリミジン−5−)チアゾール−4−ホルムアミド(化合物12);
2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−)メトキシ)ピリミジン−5−)チアゾール−4−ホルムアミド(化合物13);
N−(4−(8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−オキシ)ピリミジン−5−)−2−(2,6−ジフルオロフェニル)チアゾール−4−ホルムアミド(化合物14);
2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(4−(ピペリジン−4−メトキシ)ピリミジン−5−)チアゾール−4−ホルムアミド(化合物15);
2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−オキシ)ピリミジン−5−)チアゾール−4−ホルムアミド(化合物16);
N−(4−(3−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−6−オキシ)ピリミジン−5−)−2−(2,6−ジフルオロフェニル)チアゾール−4−ホルムアミド(化合物17);
2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(4−(ピロリジン−3−メトキシ)ピリミジン−5−)チアゾール−4−ホルムアミド(化合物18);
2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(4−(キニーネ−3−メトキシ)ピリミジン−5−)チアゾール−4−ホルムアミド(化合物19);
3−アミノ−6−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(4−((3−メチルオキセタン−3−メトキシ)ピリミジン−5−)−2−ピリジンホルムアミド(化合物20);
N−(4−(アザシクロブタン−3−オキシ)ピリミジン−5−)−2−(2,6−ジフルオロフェニル)チアゾール−4−ホルムアミド(化合物21);
2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(4−(ピペリジン−3−オキシ)ピリミジン−5−)チアゾール−4−ホルムアミド(化合物22);
N−(4−(シス−4−アミノシクロヘキシ)ピリミジン−5−)−2−(2,6−ジフルオロフェニル)チアゾール−4−ホルムアミド(化合物24);
2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(4−((3−メチルオキセタン−3−メトキシ)ピリミジン−5−)チアゾール−4−ホルムアミド(化合物25);
5−アミノ−N−(4−(アザシクロヘプタン−4−オキシ)ピリミジン−5−)−2−(2,6−ジフルオロフェニル)チアゾール−4−ホルムアミド(化合物26);
5−アミノ−N−(4−(トランス−4−アミノシクロヘキシ)ピリミジン−5−)−2−(2,6−ジフルオロフェニル)チアゾール−4−ホルムアミド(化合物27);
5−アミノ−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(4−ピペリジン−4−メトキシ)ピリミジン−5−)チアゾール−4−ホルムアミド(化合物28);
5−アミノ−N−(4−(−4−アミノブトキシ)ピリミジン−5−)−2−(2,6−ジフルオロフェニル)チアゾール−4−ホルムアミド(化合物29);
5−アミノ−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(4−(4−ヒドロキシブトキシ)ピリミジン−5−)チアゾール−4−ホルムアミド(化合物30);
2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(4−((3S,4R)−3−ドロペリドール−4−オキシ)ピリミジン−5−)チアゾール−4−ホルムアミド(化合物31);
3−アミノ−6−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(4−(ピペリジン−4−オキシ)ピリミジン−5−)ピリジン−2−ホルムアミド(化合物32);
2−イソプロピル−N−(4−(ピペリジン−4−オキシ)ピリミジン−5−)チアゾール−4−ホルムアミド(化合物33);
5−アミノ−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(4−(ピロリジン−3−オキシ−)ピミジン−5−)チアゾール−4−ホルムアミド(化合物34);
5−アミノ−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(4−(3−ヒドロキシプロピルチオ)ピリミジン−5−)チアゾール−4−ホルムアミド(化合物35);
2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(4−((1S,3R)−3−ヒドロキシシクロペンチルオキシ)ピリミジン−5−)チアゾール−4−ホルムアミド(化合物37);
5−アミノ−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(4−(3−ヒドロキシ−3−メチルブトキシ)ピリミジン−5−)チアゾール−4−ホルムアミド(化合物39);
2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(4−(3−ヒドロキシ−3−メチルブトキシ)ピリミジン−5−)チアゾール−4−ホルムアミド(化合物40);
5−アミノ−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(4−(3−ヒドロキシブトキシ)ピリミジン−5−)チアゾール−4−ホルムアミド(化合物41);
2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(4−(3−ヒドロキシブトキシ)ピリミジン−5−)チアゾール−4−ホルムアミド(化合物42);
5−アミノ−N−(4−(4−カルバモイルシクロヘキシ)ピリミジン−5−)−2−(2,6−ジフルオロフェニル) チアゾール−4−ホルムアミド(化合物43);
5−アミノ−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(4−(2−ヒドロキシエトキシ)ピリミジン−5−)チアゾール−4−ホルムアミド(化合物44);
5−アミノ−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(4−(4−ヒドロキシペンチルオキシ)ピリミジン−5−)チアゾール−4−ホルムアミド(化合物45);
2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(4−(4−ヒドロキシペンチルオキシ)ピリミジン−5−)チアゾール−4−ホルムアミド(化合物46);
5−アミノ−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(4−(4−ヒドロキシ−4−メチルペンチルオキシ)ピリミジン−5−)チアゾール−4−ホルムアミド(化合物47);
2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(4−(4−ヒドロキシ−4−メチルペンチルオキシ)ピリミジン−5−)チアゾール−4−ホルムアミド(化合物48);
5−アミノ−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(4−(3,4−ジヒドロキシブトキシ)ピリミジン−5−)チアゾール−4−ホルムアミド(化合物49);
2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(4−(3,4−ジヒドロキシブトキシ)ピリミジン−5−)チアゾール−4−ホルムアミド(化合物50);
5−アミノ−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(4−(2,3−ジヒドロキシプロポキシ)ピリミジン−5−)チアゾール−4−ホルムアミド(化合物51);
5−アミノ−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(4−(4−(メチルアミン)ブトキシ)ピリミジン−5−)チアゾール−4−ホルムアミド(化合物52);
5−アミノ−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(4−(ピペリジン−4−メルカプト)ピリミジン−5−)チアゾール−4−ホルムアミド(化合物53);
2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(4−(4−ヒドロキシ−4−メチルペンチルオキシ)ピリミジン−5−)チアゾール−4−ホルムアミド(化合物54);
2−(2,6−ジフルオロフェニル)−5−ホルミルアミノ−N−(4−(4−ヒドロキシ−4−メチルペンチルオキシ)ピリミジン−5−)チアゾール−4−ホルムアミド(化合物55);
2−(2,6−ジフルオロフェニル)−5−メチルアミノ−N−(4−(ピペリジン−4−オキシ)ピリミジン−5−)チアゾール−4−ホルムアミド(化合物56);
2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(4−(ピペリジン−4−オキシ)ピリミジン−5−)オキサゾール−4−ホルムアミド(化合物57);
N−(4−(ピペリジン−4−オキシ)ピリミジン−5−)−2−(ピリジン−2−)チアゾール−4−ホルムアミド(化合物58);
2−(ピペリジン−4−)−N−(4−(ピペリジン−4−オキシ)ピリミジン−5−)チアゾール−4−ホルムアミド(化合物59);
2−モルホリン−N−(4−(ピペリジン−4−オキシ)ピリミジン−5−)チアゾール−4−ホルムアミド(化合物60);
2−(ピペリジン−1−)−N−(4−(ピペリジン−4−オキシ)ピリミジン−5−)チアゾール−4−ホルムアミド(化合物61);
2−アセチルアミノ−N−(4−(ピペリジン−4−オキシ)ピリミジン−5−)チアゾール−4−ホルムアミド(化合物62);
5−アミノ−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(4−(3−ヒドロキシプロピルスルホニル)ピリミジン−5−)チアゾール−4−ホルムアミド(化合物63)。 - 前記PIMキナーゼ阻害剤が以下の化合物であることを特徴とする、請求項1〜3のいずれか1項に記載のPIMキナーゼ阻害剤。
2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−[4−(ピロリジン−3−ヒドロキシ)−ピリミジン−5−]−チアゾール−4−ホルムアミド(化合物1);
2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−[4−(アザシクロヘプタン−4−ヒドロキシ)−ピリミジン−5−]−チアゾール−4−ホルムアミド(化合物2);
2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(4−(ピペリジン−4−オキシ)ピリミジン−5−)チアゾール−4−ホルムアミド(化合物3);
5−アミノ−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(4−(ピペリジン−4−オキシ)ピリミジン−5−)チアゾール−4−ホルムアミド(化合物4);
2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(4−(4−ヒドロキシシクロヘキシ)ピリミジン−5−)チアゾール−4−ホルムアミド(化合物5);
2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(4−(オキセタン−3−オキシ)ピリミジン−5−)チアゾール−4−ホルムアミド(化合物6);
2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(4−(3−ヒドロキシシクロペンチルオキシ)ピリミジン−5−)チアゾール−4−ホルムアミド(化合物7);
2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(4−(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−オキシ)ピリミジン−5−)チアゾール−4−ホルムアミド(化合物8);
2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(4−((3−メチルオキセタン−3−メトキシ)ピリミジン−5−)チアゾール−4−ホルムアミド(化合物9);
N−(4−(アザシクロブタン−3−メトキシ)ピリミジン−5−)−2−(2,6−ジフルオロフェニル) チアゾール−4−ホルムアミド(化合物10);
6−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(4−(ピペリジン−4−オキシ)ピリミジン−5−)−2−ピリジンホルムアミド(化合物11);
2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(4−((テトラヒドロフラン−3−)メトキシ)ピリミジン−5−)チアゾール−4−ホルムアミド(化合物12);
2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−)メトキシ)ピリミジン−5−)チアゾール−4−ホルムアミド(化合物13);
N−(4−(8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−オキシ)ピリミジン−5−)−2−(2,6−ジフルオロフェニル) チアゾール−4−ホルムアミド(化合物14);
2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(4−(ピペリジン−4−メトキシ)ピリミジン−5−)チアゾール−4−ホルムアミド(化合物15);
2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−オキシ)ピリミジン−5−)チアゾール−4−ホルムアミド(化合物16);
N−(4−(3−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−6−オキシ)ピリミジン−5−)−2−(2,6−ジフルオロフェニル) チアゾール−4−ホルムアミド(化合物17);
2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(4−(ピロリジン−3−メトキシ)ピリミジン−5−)チアゾール−4−ホルムアミド(化合物18);
2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(4−(キニーネ−3−メトキシ)ピリミジン−5−)チアゾール−4−ホルムアミド(化合物19);
3−アミノ−6−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(4−((3−メチルオキセタン−3−メトキシ)ピリミジン−5−)−2−ピリジンホルムアミド(化合物20)
N−(4−(アザシクロブタン−3−オキシ)ピリミジン−5−)−2−(2,6−ジフルオロフェニル) チアゾール−4−ホルムアミド(化合物21);
N−(4−(シス−4−アミノシクロヘキシ)ピリミジン−5−)−2−(2,6−ジフルオロフェニル)チアゾール−4−ホルムアミド(化合物24);
2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(4−((3−メチルオキセタン−3−メトキシ)ピリミジン−5−)チアゾール−4−ホルムアミド(化合物25);
5−アミノ−N−(4−(アザシクロヘプタン−4−オキシ)ピリミジン−5−)−2−(2,6−ジフルオロフェニル)チアゾール−4−ホルムアミド(化合物26);
5−アミノ−N−(4−(トランス−4−アミノシクロヘキシ)ピリミジン−5−)−2−(2,6−ジフルオロフェニル)チアゾール−4−ホルムアミド(化合物27);
5−アミノ−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(4−ピペリジン−4−メトキシ)ピリミジン−5−)チアゾール−4−ホルムアミド(化合物28);
5−アミノ−N−(4−(−4−アミノブトキシ)ピリミジン−5−)−2−(2,6−ジフルオロフェニル)チアゾール−4−ホルムアミド(化合物29);
5−アミノ−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(4−(4−ヒドロキシブトキシ)ピリミジン−5−)チアゾール−4−ホルムアミド(化合物30);
2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(4−((3S,4R)−3−ドロペリドール−4−オキシ)ピリミジン−5−)チアゾール−4−ホルムアミド(化合物31);
3−アミノ−6−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(4−(ピペリジン−4−オキシ)ピリミジン−5−)ピリジン−2−ホルムアミド(化合物32);
5−アミノ−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(4−(ピロリジン−3−オキシ−)ピリミジン−5−)チアゾール−4−ホルムアミド(化合物34);
2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(4−((1S,3R)−3−ヒドロキシシクロペンチルオキシ)ピリミジン−5−)チアゾール−4−ホルムアミド(化合物37);
5−アミノ−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(4−(3−ヒドロキシ−3−メチルブトキシ)ピリミジン−5−)チアゾール−4−ホルムアミド(化合物39);
2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(4−(3−ヒドロキシ−3−メチルブトキシ)ピリミジン−5−)チアゾール−4−ホルムアミド(化合物40);
5−アミノ−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(4−(3−ヒドロキシブトキシ)ピリミジン−5−)チアゾール−4−ホルムアミド(化合物41);
2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(4−(3−ヒドロキシブトキシ)ピリミジン−5−)チアゾール−4−ホルムアミド(化合物42);
5−アミノ−N−(4−(4−カルバモイルシクロヘキシ)ピリミジン−5−)−2−(2,6−ジフルオロフェニル)チアゾール−4−ホルムアミド(化合物43);
5−アミノ−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(4−(2−ヒドロキシエトキシ)ピリミジン−5−)チアゾール−4−ホルムアミド(化合物44);
5−アミノ−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(4−(4−ヒドロキシペンチルオキシ)ピリミジン−5−)チアゾール−4−ホルムアミド(化合物45);
2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(4−(4−ヒドロキシペンチルオキシ)ピリミジン−5−)チアゾール−4−ホルムアミド(化合物46);
5−アミノ−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(4−(4−ヒドロキシ−4−メチルペンチルオキシ)ピリミジン−5−)チアゾール−4−ホルムアミド(化合物47);
2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(4−(4−ヒドロキシ−4−メチルペンチルオキシ)ピリミジン−5−)チアゾール−4−ホルムアミド(化合物48);
5−アミノ−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(4−(3,4−ジヒドロキシブトキシ)ピリミジン−5−)チアゾール−4−ホルムアミド(化合物49);
2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(4−(3,4−ジヒドロキシブトキシ)ピリミジン−5−)チアゾール−4−ホルムアミド(化合物50);
5−アミノ−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(4−(2,3−ジヒドロキシプロポキシ)ピリミジン−5−)チアゾール−4−ホルムアミド(化合物51);
5−アミノ−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(4−(4−(メチルアミン)ブトキシ)ピリミジン−5−)チアゾール−4−ホルムアミド(化合物52);
5−アミノ−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(4−(ピペリジン−4−メルカプト)ピリミジン−5−)チアゾール−4−ホルムアミド(化合物53);
N−(4−(ピペリジン−4−オキシ)ピリミジン−5−)−2−(ピリジン−2−)チアゾール−4−ホルムアミド(化合物58);
2−(ピペリジン−4−)−N−(4−(ピペリジン−4−オキシ)ピリミジン−5−)チアゾール−4−ホルムアミド(化合物59);
2−モルホリン−N−(4−(ピペリジン−4−オキシ)ピリミジン−5−)チアゾール−4−ホルムアミド(化合物60);
2−(ピペリジン−1−)−N−(4−(ピペリジン−4−オキシ)ピリミジン−5−)チアゾール−4−ホルムアミド(化合物61);
2−アセチルアミノ−N−(4−(ピペリジン−4−オキシ)ピリミジン−5−)チアゾール−4−ホルムアミド(化合物62);
5−アミノ−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(4−(3−ヒドロキシプロピルスルホニル)ピリミジン−5−)チアゾール−4−ホルムアミド(化合物63)。 - 前記PIMキナーゼ阻害剤が以下の化合物であることを特徴とする、請求項1〜4のいずれか1項に記載のPIMキナーゼ阻害剤。
2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−[4−(ピロリジン−3−ヒドロキシ)−ピリミジン−5−]−チアゾール−4−ホルムアミド(化合物1);
2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−[4−(アザシクロヘプタン−4−ヒドロキシ)−ピリミジン−5−]−チアゾール−4−ホルムアミド(化合物2);
2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(4−(ピペリジン−4−オキシ)ピリミジン−5−)チアゾール−4−ホルムアミド(化合物3);
5−アミノ−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(4−(ピペリジン−4−オキシ)ピリミジン−5−)チアゾール−4−ホルムアミド(化合物4);
2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(4−(4−ヒドロキシシクロヘキシ)ピリミジン−5−)チアゾール−4−ホルムアミド(化合物5);
2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(4−((3−メチルオキセタン−3−メトキシ)ピリミジン−5−)チアゾール−4−ホルムアミド(化合物9);
N−(4−(アザシクロブタン−3−メトキシ)ピリミジン−5−)−2−(2,6−ジフルオロフェニル)チアゾール−4−ホルムアミド(化合物10);
2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(4−((テトラヒドロフラン−3−)メトキシ)ピリミジン−5−)チアゾール−4−ホルムアミド(化合物12);
2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−)メトキシ)ピリミジン−5−)チアゾール−4−ホルムアミド(化合物13);
2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(4−(ピペリジン−4−メトキシ)ピリミジン−5−)チアゾール−4−ホルムアミド(化合物15);
2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−オキシ)ピリミジン−5−)チアゾール−4−ホルムアミド(化合物16);
2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(4−(ピロリジン−3−メトキシ)ピリミジン−5−)チアゾール−4−ホルムアミド(化合物18);
N−(4−(アザシクロブタン−3−オキシ)ピリミジン−5−)−2−(2,6−ジフルオロフェニル) チアゾール−4−ホルムアミド(化合物21);
N−(4−(シス−4−アミノシクロヘキシ)ピリミジン−5−)−2−(2,6−ジフルオロフェニル)チアゾール−4−ホルムアミド(化合物24);
2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(4−((3−メチルオキセタン−3−メトキシ)ピリミジン−5−)チアゾール−4−ホルムアミド(化合物25);
5−アミノ−N−(4−(アザシクロヘプタン−4−オキシ)ピリミジン−5−)−2−(2,6−ジフルオロフェニル)チアゾール−4−ホルムアミド(化合物26);
5−アミノ−N−(4−(トランス−4−アミノシクロヘキシ)ピリミジン−5−)−2−(2,6−ジフルオロフェニル)チアゾール−4−ホルムアミド(化合物27);
5−アミノ−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(4−ピペリジン−4−メトキシ)ピリミジン−5−)チアゾール−4−ホルムアミド(化合物28);
5−アミノ−N−(4−(−4−アミノブトキシ)ピリミジン−5−)−2−(2,6−ジフルオロフェニル)チアゾール−4−ホルムアミド(化合物29);
5−アミノ−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(4−(4−ヒドロキシブトキシ)ピリミジン−5−)チアゾール−4−ホルムアミド(化合物30);
3−アミノ−6−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(4−(ピペリジン−4−オキシ)ピリミジン−5−)ピリジン−2−ホルムアミド(化合物32);
5−アミノ−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(4−(ピロリジン−3−オキシ−)ピリミジン−5−)チアゾール−4−ホルムアミド(化合物34);
2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(4−((1S,3R)−3−ヒドロキシシクロペンチルオキシ)ピリミジン−5−)チアゾール−4−ホルムアミド(化合物37);
5−アミノ−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(4−(3−ヒドロキシ−3−メチルブトキシ)ピリミジン−5−)チアゾール−4−ホルムアミド(化合物39);
2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(4−(3−ヒドロキシ−3−メチルブトキシ)ピリミジン−5−)チアゾール−4−ホルムアミド(化合物40);
5−アミノ−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(4−(3−ヒドロキシブトキシ)ピリミジン−5−)チアゾール−4−ホルムアミド(化合物41);
2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(4−(3−ヒドロキシブトキシ)ピリミジン−5−)チアゾール−4−ホルムアミド(化合物42);
5−アミノ−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(4−(4−ヒドロキシペンチルオキシ)ピリミジン−5−)チアゾール−4−ホルムアミド(化合物45);
2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(4−(4−ヒドロキシペンチルオキシ)ピリミジン−5−)チアゾール−4−ホルムアミド(化合物46);
5−アミノ−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(4−(4−ヒドロキシ−4−メチルペンチルオキシ)ピリミジン−5−)チアゾール−4−ホルムアミド(化合物47);
2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(4−(4−ヒドロキシ−4−メチルペンチルオキシ)ピリミジン−5−)チアゾール−4−ホルムアミド(化合物48);
5−アミノ−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(4−(3,4−ジヒドロキシブトキシ)ピリミジン−5−)チアゾール−4−ホルムアミド(化合物49);
2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(4−(3,4−ジヒドロキシブトキシ)ピリミジン−5−)チアゾール−4−ホルムアミド(化合物50);
5−アミノ−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(4−(4−(メチルアミン)ブトキシ)ピリミジン−5−)チアゾール−4−ホルムアミド(化合物52);
5−アミノ−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(4−(ピペリジン−4−メルカプト)ピリミジン−5−)チアゾール−4−ホルムアミド(化合物53)。 - 請求項1に記載のPIMキナーゼ阻害剤の製造方法であって、以下のステップを含むことを特徴とする、PIMキナーゼ阻害剤の製造方法。
式IにおけるE置換基がメルカプトまたはスルホンである化合物を調製する場合:
保護基を有するまたは有さないB1(1当量)を、アルカリのDIEA(3当量)の存在下で、4−塩素−3−ニトロピリジンA(1当量)と一緒に、溶剤のジオキサン中にて加熱させ、40℃で1〜16時間反応させて、チオエーテル中間体C1を得る;C1(1当量)とNa2S2O4(3当量)が、アルカリ性の飽和NaHCO3溶液(3当量)の存在下で、溶剤のメタノールの中にて加熱させ、35℃の条件のもとで1〜10時間反応させて、アミノピリジンD1に還元され;保護基を有するまたは有さない芳香カルボン酸E(1当量)を、カップリング剤のHATU(1〜1.5当量)、およびアルカリ性のDIEA(3当量)の存在下で、溶剤のDMFの中にて40℃で、アミンのD1(1当量)と0.5〜8時間加熱反応させて、チオエーテルKを得る;Kの中に保護基がない場合、Kが式IでE置換基がスルホンチオエーテル化合物となる;Kに保護基のBOC、またはトリメチルシランがついている場合、Kと10〜100当量のトリフルオロ酢酸及び同じ体積のメチレンを室温の25℃の条件のもとで、1〜16時間混合させ、室内温度25℃のもとで、圧力を減らせて、溶剤を留去させ、保護基を除去した後、式Iのチオエーテル化合物Kを得る;
チオエーテル化合物K(1当量)をm−CPBA(2.2当量)と一緒に、溶剤のCH2Cl2の中にて、室温の25℃の条件のもとで、酸化させ、硫黄スルホン物質のJを得る;Jの中に保護基がない場合、Jが式IでE置換基がスルホン基を有する硫黄スルホン化合物となる;Jに保護基のBOCまたはトリメチルシランがついている場合、Jと10〜100当量のトリフルオロ酢酸及び同じ体積のメチレンを、室温の25℃の条件のもとで、1〜16時間混合させ、そして、室温の25℃の条件のもとで、圧力を減らせて、溶剤を留去させる。保護基を除去した後、式IのE置換基がスルホン基である硫黄スルホン化合物Jを得る; - 請求項1に記載のPIMキナーゼ阻害剤の製造方法であって、以下のステップを含むことを特徴とする、PIMキナーゼ阻害剤の製造方法。
式IにおけるE置換基はオキシルであるエーテル類化合物を調製する場合:
保護基を有するまたは有さないアルコールB2(1.1当量)を、まずアルカリのNaH(1.1当量)と、溶剤のテトラヒドロフランの中で、室温25℃の条件のもとで1時間ぐらい反応させ、それから、5−アミノ−4−クロルピリミジンH(1当量)を加熱して、100℃の条件のもとで1〜10時間ぐらい反応させてアミノジアジンエーテルD3を得る;保護基を有するまたは有さない芳香カルボン酸E(1当量)をカップリング剤のHATU 1.1当量の中に入れて、アルカリ3当量が存在する場合において、溶剤のDMFの中でアミンD3 1当量と反応させてエーテル類化合物K2を得る;K2の中に、保護基がない場合、K2が式IでE置換基が炭化水素基であるエーテル類化合物になる;保護基のBOCまたはトリメチルシランがある場合、K2と10〜100当量のトリフルオロ酢酸及び同じ体積のメチレン、または濃度が2当量の塩酸メタノール溶液とを一緒に、室内温度25℃の条件のもとで1〜16時間ぐらい混合させ、室内温度25℃のもとで圧力を減らせて溶剤を留去させる。保護基を除去した後、式IのE置換基が炭化水素基のエーテル類化合物K2を得る。 - 請求項1〜5のいずれか1項に記載のPIMキナーゼ阻害剤の薬品の調製における使用。
- 前記薬品が、癌の治療薬または予防薬であることを特徴とする、請求項8に記載の使用。
- 前記薬品が、自己免疫疾患の治療薬または予防薬であることを特徴とする、PIMキナーゼ阻害剤の請求項8に記載の使用。
- 前記薬品が、アレルギー性疾患の治療薬または予防薬であることを特徴とする、PIMキナーゼ阻害剤の請求項8に記載の使用。
- 前記薬品が、動脈硬化の治療薬または予防薬であることを特徴とする、PIMキナーゼ阻害剤の請求項8に記載の使用。
- 前記薬品が、臓器移植の拒絶反応の治療薬または予防薬であることを特徴とする、PIMキナーゼ阻害剤の請求項8に記載の使用。
- 前記薬品は、PIMキナーゼ阻害剤が活性成分として薬物用担体と組み合わせてなる薬物組成物であることを特徴とする、請求項8〜13のいずれか1項に記載の使用。
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