JP6096675B2 - 結核の治療又は予防に適切なリポソーム製剤 - Google Patents
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Description
“FCMtb”は、結核菌群(Mycobacterium tuberculosis-complex)(MTB−C)株由来のフラグメントを表す。
AIDS 後天性免疫不全症候群
BCG カルメット−ゲラン桿菌(Bacillus Calmette-Guerin)
CFU コロニー形成単位
DP 薬物製品
DS 薬物物質
ELISA 酵素免疫吸着アッセイ(エライザ法)
ELISPOT 酵素免疫スポットアッセイ(エリスポット法)
EMEA 欧州医薬品庁
FCMtb 結核菌細胞のフラグメント
FIM ヒト初回投与
HIV ヒト免疫不全ウイルス
IFN−γ インターフェロンガンマ
IGTIP インスティトゥート・ペル・ア・ラ・レセルカ・エン・シエンサス・デ・ラ・サルート・ジェルマンス・トリアス・イ・プジョール(Institut per a la Recerca en Ciences de la Salut Germans Trias i Pujol)
IMP 治験中医薬品
IPC 工程内管理
LCS リポソーム濃縮物懸濁液
LTBI 潜伏結核感染
LPS リポ多糖
Mtb (ヒト型)結核菌(Mycobacterium tuberculosis)
Mtb 結核菌群(Mycobacterium tuberculosis-complex)
NZB ニュージーランドブラック(マウス)
NZW ニュージーランドホワイト(マウス)
PPD タンパク質精製誘導体(精製ツベルクリンタンパク体)(Protein-purified derivative)
q.s. 足るだけ十分に(Quantum sufficit)
TB 結核
TST 結核に関する皮膚試験(ツベルクリン検査)
WHO 世界保健機関
w/v 重量/体積
w/w 重量/重量
発明の概要
本発明は、結核菌群(MTB−C)株由来のフラグメント(FCMtb)とリポソーム形成剤とを含むリポソーム製剤を提供する。
(ii)結核菌の38kDaタンパク質(Rv0934)の質量フィンガープリントに類似した約38kDaの分子量を有する第二のポリペプチド、
(iii)結核菌のAg85Bタンパク質(Rv1866c)の質量フィンガープリントに類似した約30kDaの分子量を有する第三のポリペプチド、
(iv)結核菌のCFP10タンパク質(Rv3874)の質量フィンガープリントに類似した約10kDaの分子量を有する第四のポリペプチド、及び
(v)結核菌のESAT−6タンパク質(Rv3875)の質量フィンガープリントに類似した約6kDaの分子量を有する第五のポリペプチド。
本発明の態様
態様1 リポソーム製剤であって、
(a)結核菌群(MTB−C)株由来のフラグメント、
(b)リポソーム形成剤、
1〜20%(w/v)のスクロース、好ましくは2〜12%(w/v)のスクロース、さらに好ましくは3〜8%(w/v)のスクロース、最も好ましくは4〜6%(w/v)のスクロースを含み、粒子のz−平均粒径が120nm以下であるリポソーム製剤。
態様2 粒子のz−平均粒径が40〜110nm、さらに好ましくは55〜95nmの範囲である、態様1に記載のリポソーム製剤。
態様3 リポソーム製剤がエマルジョンであり、粒子のz−平均粒径が好ましくは40nm未満である、態様1又は2のいずれかに記載のリポソーム製剤。
態様4 粒子の多分散指数が0.4以下、好ましくは0.3である、前記態様のいずれかに記載のリポソーム製剤。
態様5 結核菌群(MTB−C)株が、毒性結核菌群(MTB−C)株、好ましくは2010年にロンドンのNCTCに寄託されたMTB−C株NCTC 13536である、前記態様のいずれかに記載のリポソーム製剤。
態様6 さらに、
(d)張力活性剤
及び/又は
(e)一つ又は複数の非イオン界面活性剤
を含む、前記態様のいずれかに記載のリポソーム製剤。
態様7 MTB−C細胞のフラグメントが細胞壁フラグメントであるか又は細胞壁フラグメントを含む、前記態様のいずれか1項に記載のリポソーム製剤。
態様8 (a)と(d)の比率が0.05:1〜1:5(w/w)である、態様6に記載のリポソーム製剤。
態様9 リポソーム形成剤が、水素化、部分水素化又は非水素化リン脂質、好ましくはレシチン、最も好ましくは大豆レシチンである、前記態様のいずれかに記載のリポソーム製剤。
態様10 張力活性剤が、コール酸塩、デオキシコール酸塩、コレステロール及びコレステロールヘミスクシネートから選ばれる、態様10〜12のいずれかに記載のリポソーム製剤。
態様11 MTB−C細胞のフラグメントが細胞壁フラグメントであるか又は細胞壁フラグメントを含む、前記態様のいずれか1項に記載のリポソーム製剤。
態様12 2010年にロンドンのNCTCに寄託されたMTB−C株NCTC 13536のフラグメントを含む、前記態様のいずれか1項に記載のリポソーム製剤。
態様13 下記:
(i)ドデシル硫酸ナトリウム(SDS)ポリアクリルアミドゲル上での電気泳動による測定で約70kDaの分子量を有する第一のポリペプチドであって、その第一のポリペプチドは、結核菌のHSP70タンパク質(Rv0350)の質量フィンガープリントに類似した質量フィンガープリントを有する第一のポリペプチド、
(ii)ドデシル硫酸ナトリウム(SDS)ポリアクリルアミドゲル上での電気泳動による測定で約38kDaの分子量を有する第二のポリペプチドであって、その第二のポリペプチドは、結核菌の38kDaタンパク質(Rv0934)の質量フィンガープリントに類似した質量フィンガープリントを有する第二のポリペプチド、
(iii)ドデシル硫酸ナトリウム(SDS)ポリアクリルアミドゲル上での電気泳動による測定で約30kDaの分子量を有する第三のポリペプチドであって、その第三のポリペプチドは、結核菌のAg85Bタンパク質(Rv1866c)の質量フィンガープリントに類似した質量フィンガープリントを有する第三のポリペプチド、及び
(iv)ドデシル硫酸ナトリウム(SDS)ポリアクリルアミドゲル上での電気泳動による測定で約10kDaの分子量を有する第四のポリペプチドであって、その第四のポリペプチドは、結核菌のCFP10タンパク質(Rv3874)の質量フィンガープリントに類似した質量フィンガープリントを有する第四のポリペプチド、及び
(v)ドデシル硫酸ナトリウム(SDS)ポリアクリルアミドゲル上での電気泳動による測定で約6kDaの分子量を有する第五のポリペプチドであって、その第五のポリペプチドは、結核菌のESAT−6タンパク質(Rv3875)の質量フィンガープリントに類似した質量フィンガープリントを有する第五のポリペプチド
の少なくとも2つ、好ましくは3つ、さらに好ましくは4つ、最も好ましくはすべてを含む、前記態様のいずれかに記載のリポソーム製剤。
態様14 下記の結核菌の抗原、すなわちHSP70、38kDaタンパク質及びAg85B、又はそのフラグメントの少なくとも一つが存在する、前記態様のいずれかに記載のリポソーム製剤。
態様15 一つ又は複数のミコール酸及び/又は糖複合ミコール酸、好ましくはトレハロースジミコール酸及び/又は糖脂質、好ましくはリポアラビノマンナンを含む、前記態様のいずれかに記載のリポソーム製剤。
態様16 一つ又は複数の非イオン界面活性剤をさらに含む、前記態様のいずれかに記載のリポソーム製剤。
態様17 一つ又は複数の塩又はその溶液をさらに含有し、前記塩は好ましくは塩化ナトリウムである、前記態様のいずれかに記載のリポソーム製剤。
態様18 リポソーム製剤が凍結乾燥される、前記態様のいずれかに記載のリポソーム製剤。
態様19 懸濁液であって、前記態様のいずれかに記載のリポソーム製剤が溶媒中に再構成されており、前記溶媒は、好ましくは水性であり、さらに好ましくは生理的血清であるか又は生理的血清を含む懸濁液。
態様20 医薬組成物であって、態様1〜18のいずれかに記載の製剤又は態様19に記載の懸濁液と、製薬学的に許容しうる担体又は希釈剤、及び/又は製薬学的に許容しうるアジュバントとを含む医薬組成物。
態様21 療法によるヒト又は動物の身体の治療法に使用するための、態様1〜18のいずれか一つ又は複数に記載のリポソーム製剤、態様19に記載の懸濁液、又は態様20に記載の医薬組成物。
態様22 結核の治療又は予防法に使用するための、態様21に記載のリポソーム製剤、懸濁液又は医薬組成物。
態様23 下記:
(a)潜伏結核感染を有する個人における活動性結核の予防法に使用するため;
(b)疾患に暴露されているがまだ感染していない個人の感染を予防するための結核の一次予防法に使用するため、又は
(c)潜伏性結核の治療又は予防法に使用するため
から選ばれる、態様22に記載のリポソーム製剤、懸濁液又は医薬組成物。
態様24 1〜1000、好ましくは3〜250、さらに好ましくは4〜80、最も好ましくは約5、約25又は約50μg/用量のFCMtbを含む用量で人体に投与するための、態様21〜23のいずれかに記載のリポソーム製剤、懸濁液又は医薬組成物。
態様25 25μg FCMtbの単回接種用量で人体に投与するための、態様21〜23のいずれかに記載のリポソーム製剤、懸濁液又は医薬組成物。
態様26 併用療法、好ましくは抗生物質、さらに好ましくはイソニアジド及びアンサマイシンの一つ又は複数を含み、ここでアンサマイシンは最も好ましくはリファンピシンである併用療法に使用するための、態様21〜25のいずれかに記載のリポソーム製剤、懸濁液又は医薬組成物。
態様27 補助療法に使用するための、態様25に記載のリポソーム製剤、懸濁液又は医薬組成物。
態様28 補助療法においてHIV陽性ヒト対象に投与するための、態様27に記載のリポソーム製剤、懸濁液又は医薬組成物。
態様29 HIV陰性ヒト対象に投与するための、態様25に記載のリポソーム製剤、懸濁液又は医薬組成物。
工程1:結核菌の培養
工程2:結核菌の収穫及び粗抽出物の凍結
下流工程(実施例3):
工程3:細胞のフラグメント化及び脱脂
工程4:低温殺菌
工程5:凍結乾燥(任意)
上記態様のいずれかのさらに好適な態様において、結核菌群(MTB−C)株は毒性結核菌群(MTB−C)株である。毒性とは、場合により病原性のこと及び/又は宿主の組織を侵襲する桿菌の能力のことを言う。毒性株はMTB−Cに属する種のいずれかの任意の毒性株でよいが、(ヒト型)結核菌(M. tuberculosis)に属する株が好適である。本発明によるMTB−C株は、当業者に周知の培地、例えばミドルブルック(Middlebrook) 7H10又は7H11寒天、ソートン培地(Sauton's medium)又はプロスカウアー−ベック培地(Proskauer-Beck medium)に播種することによって培養できる。毒性株の培養は、好ましくは長期間にわたって実施される。例えば、3週間に等しいか又はそれより長い期間、好ましくは3〜4週間を含む。培養温度は、好ましくは34℃〜38℃に維持される。培養が終了したら、細胞を収穫し、例えば特許出願ES2231037−A1に記載されているような当該技術分野で周知の技術を用いて単離される。
(iv)ドデシル硫酸ナトリウム(SDS)ポリアクリルアミドゲル上での電気泳動による測定で約10kDaの分子量を有する第四のポリペプチド。この第四のポリペプチドは、結核菌のCFP10タンパク質(Rv3874)の質量フィンガープリントに類似した質量フィンガープリントを有する。及び
(v)ドデシル硫酸ナトリウム(SDS)ポリアクリルアミドゲル上での電気泳動による測定で約6kDaの分子量を有する第五のポリペプチド。この第五のポリペプチドは、結核菌のESAT−6タンパク質(Rv3875)の質量フィンガープリントに類似した質量フィンガープリントを有する。
50μg FCMtb/用量、又は25μg FCMtb/用量又は5μg FCMtb/用量の特定用量を使用するのが好適である。例えば、用量が50μg FCMtbの場合、表1に示されている量/物質が製剤の1バイアル中に存在する。
標準物質
a)モノクローナル抗体:特異的モノクローナル抗体(抗−HSP70、抗−38kDa、抗−Ag85B(ドイツ・ブラウンシュワイク(Braunschweig)のLionex Diagnostic GmbH社製))を、FCMtbバッチのタンパク質プロフィールの同定のために使用する。
a)pH
FCMtbの再構成懸濁液(20mg/ml)のpHは、Ph.Eur.(欧州薬局方)2.2.3及びUSP(米国薬局方)<791>に従って電位差測定法によって測定する。
凍結乾燥FCMtbの残留水を測定するための試験は、電量式カール・フィッシャー(Coulometric Karl Fischer)装置を用い、Ph.Eur.,方法2.5.12、及びUSP<921>水分の測定の一般的指示に従って実施される。
FCMtbの総タンパク質含有量の測定試験は、市販キット(BCAキット、Pierce社)を用い、Ph.Eur.,方法2.5.33,方法4(ビシンコニン酸又はBCAアッセイ)及びUSP<1057>に従って実施される。
試験は、Ph.Eur.,方法2.2.31及びUSP<726>に従って実施される;ゲル中のタンパク質の検出は、適合クーマシー染色(adapted Coomassie staining)又は銀染色によって実施される。試験サンプル:精製水中に40又は20mg/mlの濃度でFCMtbを再構成。標準液:分子量マーカー、精製抗原、FCMtb標準品
FCMtb中のミコール酸は、一次元TLCにより、Ph.Eur.,方法2.2.27に従って試験される。試験サンプル:凍結乾燥FCMtb、40mg。標準液:ミコール酸標準(Sigma社)。手順:
a)抽出工程:サンプルをクロロホルム:メタノール(1:1)で抽出し、その後一晩インキュベートする。上清画分を除去する。
(i)抽出工程:サンプルをクロロホルム:メタノール(1:1;vol/vol)で抽出し、その後一晩インキュベートする。上清画分を窒素流下で乾燥させ、秤量する。最後に、乾燥サンプルをクロロホルム中に40mg/mLの最終濃度で再懸濁させる。
無菌であることを必要とするすべての工程は、当業者の知識に従って無菌条件下で実施される。これは、同じことを必要とする任意の所与の工程について無菌性が明記されていない場合も適用される。無菌試験は、Ph.Eur.2.6.1(USP<71>)に規定の通りに評価される。
マイコバクテリアの不活化は、Ph.Eur.2.6.2に従って評価される。
細菌性エンドトキシンの試験(LAL試験、カブトガニ変形細胞溶解物(カブトガニ血球抽出物)(Limulus Amoebocyte Lysate))は、Ph.Eur.,方法2.6.14の一般的指示に従い、方法D(発色速度論的方法(Chromogenic kinetic method))ならびにUSP<85>に従って実施される。
桿菌のフラグメント化を選択すると、細胞抗原、特に細胞壁抗原の最適な提示を可能にすると考えられる。FCMtbのフラグメント化は、動的光散乱法(以下に記載の通り)及びレーザー回折方法論の両方によって測定される。
本文書に記載の平均粒径は、動的光散乱法(DLS)によって測定される。これはストークス−アインシュタイン式に定義された粒子のブラウン運動の物理的概念に基づいている。
式中、
d(H)=流体力学直径
D=移動拡散係数
κ=ボルツマン定数
T=絶対温度
η=粘度
何らかの特定理論に限定したくはないが、ストークス−アインシュタイン式は、液体媒体中に懸濁された粒子は絶えずランダムな運動をしており、速度はそれらのサイズに依存し、粒子が大きいほどブラウン運動は遅くなることを確立している。
それと異なる指示がない限り、装置は、製造業者の使用説明書に従って使用され、調整及び校正も、該当する場合、製造業者の使用説明書に従う。
特定病原体未感染、6〜7週齢、雌のC57BL/6マウスをHarlan Iberica(スペイン)から入手する。試験サンプル:表3の製剤及びプラセボ(活性成分を含まないワクチン製剤)。
結核の診断法は当業者には周知である。クォンティフェロン試験及びTSTは、信頼性のある結果を出すことで知られており、本発明の製品による療法を受けさせることの適切性について対象を分類するために、単独で又は組み合わせて使用できる。QFTとしても知られるクォンティフェロン(QuantiFERON)は、オーストリア・ビクトリア州・メルボルン・チャドストーンのCellestis Limited社製の、結核感染又は潜伏性結核用の市販試験である。QFTは、結核診断に使用されるインターフェロンγ放出アッセイ(IGRA)である。これは製造業者の使用説明書に従って使用される。マントー(Mantoux)試験(マントー・スクリーニング試験、ツベルクリン感受性試験(TST試験)、ピルケ(Pirquet)試験、又は精製ツベルクリン(Purified Protein Derivative)のためのPPD試験としても知られる)は、結核の診断ツールである。両試験の概要は、Frankenら,Clin Vaccine Immunol.2007,April;14(4):477-480に見出すことができる。
FCMtbを製造するための出発材料は、スペインのバルセロナで肺結核と診断された免疫応答性(immunocompetent)患者から単離された結核菌株であるNCTC 13536株(同義的に511又は結核菌NCTC 13536とも呼ばれる)の播種物(inoculum)である。これは、ブダペスト条約による公式寄託機関であるロンドンのNCTCに2010年に寄託されている。この株はさらに、スペイン・バルセロナのサン・パウ病院の微生物学部門(Service of Microbiology of the Hospital de Sant Pau)の株コレクションによっても寄託されている。
この工程のフローチャートを図1に示す。FCMtbを製造するための出発材料は、結核菌株NCTC 13536の播種物である(実施例1)。この出発材料の連続供給を確保するために、好ましくはシードロット・システム(seed lot system)を使用する。従って、マスターシードロット(MSL)から誘導されたワーキングシードロット(WSL)を使用してFCMtbを製造する。結核菌NCTC 13536(実施例1)を3〜5週間、ローウェンスタイン−ジェンセン(Lowenstein-Jensen)培地で培養する。次に、細菌増殖物をプロスカウアー−ベック培地中、37±2℃、100±5rpmで撹拌しながら継代培養する。最大細菌濃度(目視検査による)に達したら、プロスカウアー−ベック培地での継代培養を開始し、インキュベートする。類似の細菌濃度に達したら小分量を採取する。生菌数は、37±2℃で3〜4週間のインキュベーション後、ミドルブルック(Middlebrook)寒天培地で得られたコロニー形成単位(CFU)の数によって決定する。細菌数は2〜5×107CFU/mlでなければならない。
FCMtbの製造は、7H11寒天プレートに0.2mlのWSLを播種し、37±1℃で15±2日間インキュベートすることによって始まる。次いで、コロニーを少量のガラスビーズ入り管に移す。混合後、約5mlの注射用水(WFI)を加えて細菌懸濁液を得る。この時点で、生菌数カウント及び無菌試験を実施する。約100のミドルブルック7H11寒天培地に、細菌懸濁液に浸した綿棒を用いて結核菌を播種し、集密的(コンフルエント)培養物を得る。プレートを37±1℃で21±2日間インキュベートする。
無菌試験の目的は、真菌やマイコバクテリア以外の細菌が存在しないことを確かめることである。試験は、無菌試験のためのPh.Eur 2.6.1に記載の条件に従い、直接播種によって実施する。試験されるサンプルは無菌でなければならない。培地7H11を7H10の代わりに使用する(Ph.Eur 2.6.2に記載の通り)。7H11は、結核菌の株の増殖を増強するために、培地7H10を基にして、カゼインの膵液消化物1グラムを加えたものである。
インキュベーション期間後、細菌培養物の純度は寒天プレートの目視検査と無菌試験の実施によって管理される。次に、細菌増殖物を寒天プレートから採取し、無菌管に移す。得られた粗抽出物を秤量する(20〜22g)。混合物を−80℃±5℃に保つ。
この工程のフローチャートを図2に示す。
凍結粗抽出物(実施例2)を37±1℃で解凍した後、4%(w/w)のトリトン−X114入り無菌PBS緩衝液(pH7.0〜7.5)を4℃で加える。混合後、無菌シリカ/ジルコニアビーズ入り無菌ポリカーボネート容器に移す。次に、細胞のフラグメント化をビードビーター(Beadbeater)内で下記フラグメント化法の適用により実施する。すなわち、3サイクルで、各サイクルは5周期のオン/オフ+10分間の休止からなる。工程が終了したら、細胞フラグメント化画分を、4%トリトン−X114入り無菌PBS緩衝液(pH7〜7.5)中でのその後の洗浄(振とうと沈降の繰り返し)によってビーズから分離する。次に、細胞フラグメント化画分の洗浄懸濁液の一定分量をpH管理のために採取し、最終遠心分離を845g、4℃で30分間進行させる。
細胞質性画分を除去し、細胞フラグメントに富む懸濁液を得るために、高速遠心分離を2回、20000g、約60分間、4℃で実施する。最初の遠心分離後、帯黄色上清(可溶性タンパク質及び脂質に富む)を廃棄し、ペレットをPBS中に再懸濁し、上記と同じ条件下でさらに遠心分離する。その後、廃棄上清の外観は無色透明でなければならない。最後に、得られたペレットを最終体積50〜60mlのPBS中に再懸濁する(FCMtb懸濁液)。
次に、FCMtb懸濁液を65±2℃で60分間低温殺菌する。低温殺菌が終了したら、低温殺菌FCMtbのpHをリトマス紙で測定する。pH6.5〜7.5の範囲であれば容認可能と考えられる。無菌及び発熱物質除去バイアルに0.5mlの生成物懸濁液を充填し、無菌性に関するIPC(工程内管理)及びマイコバクテリアの不活化を実施する。最後に、充填バイアルを−80±5℃で凍結する。材料を低温殺菌に付したら、未処理材料から物理的に分離される。すなわち、低温殺菌前に使用される空間は、その後の充填工程中に使用される空間から明らかに分離される。
次に、凍結された生成物を含有するすべてのバイアルを約−45℃〜30℃の温度及び0.310mbarで約18時間凍結乾燥する(バイアルあたり0.5mlの体積)。無菌技術を使用し、N2雰囲気下で、バイアルに栓をし、標識する。包装された薬物物質はその後−20±5℃で12ヶ月間まで貯蔵される。
図3に、タンパク質プロフィールに関する特性分析戦略の概観を示す。
FCMtbの脂質プロフィールの特性分析は、クロロホルム:メタノール(1:1)抽出に基づく分画工程からなる。これらの研究で実施される分画工程は、Delmasら,1997,Glycobiology 7(6),811−7に記載の手順に基づいている。薄層クロマトグラフィー(TLC)が、FCMtb中に存在する脂質及び糖脂質の含有量を分析するために使用される方法である。具体的には、ポリアシルトレハロース(PT)、トレハロースジミコール酸(TDM)、ジアシルトレハロース(DAT)、ホスファチジルイノシトールマンノシド(PIMs)及びその他のリン脂質、ならびにフチオセロールジミコセロシン酸(PDIM)及びミコール酸が、薄層クロマトグラフィー(TLC)によって、基準株H37rv及びNCTC 13536でも、様々なFCMtbバッチでも同定されている。図7a参照。トレハロース6,6’−ジミコール酸(TDM)の含有量は、上清のTLCによって分析される。ミコール酸の測定はTLC法に従って沈殿物で実施される。MTB−Cの脂質プロフィールに関する定量的データは知られていないが、この研究で確立された定性的な脂質プロフィールは現在の科学知識と一致しており、これまでに知られている免疫原性脂質の標準的な特性分析が可能である。FCMtbは、結核菌株NCTC 13536及びH37Rvの全細胞脂質画分及びTDM市販標準と比較されている(図7a及び7b参照)。概して、脂質含有量は、本発明によるFCMtbを含むリポソームの様々なバッチで一致していることが示された。図7dはLAMの同定を示す。
二つの方法論を用いた予備的結果から、FCMtbのフラグメントサイズは主に1μm未満(99% <1μm)であることが示されている。これは、FCMtbの電子顕微鏡法によって裏付けられている。すなわち、フラグメントサイズは主に100〜300nmの範囲である。
FCMtbのタンパク質バンドとマウスの免疫血清(immunoserum)との相互作用:ウェスタンブロット方法論を用いて、本発明によるリポソーム製剤を基にしたワクチンを2回接種された感染マウスから得た血清中に存在するIgG抗体と相互作用するFCMtbタンパク質バンドを可視化することは可能であった。これは、生物活性の指標と考えられる(図6)。
リポソームなしのFCMtb(注射用水、WFIで再構成された)及び本発明を実施するための最良の様式によるリポソーム製剤(5%スクロース、上記参照)中のFCMtbの免疫原性効力を評価することによって、ワクチンの生物活性をインビボモデルで研究する(図8)。これらの結果は、スクロース入りリポソーム製剤の利益を示している。
初期の試験で、下記賦形剤の一つ(a)1.5%グリシン及び(b)5%スクロースをMTB−C株NCTC 13536のフラグメントを含むリポソーム製剤にそれぞれ任意に配合した。その後、両製剤に関連する物理化学的性質及び生物活性に関する比較評価を実施する。
表3による製剤を生物学的研究のために使用した。結核菌感染マウスモデルにおいて、本発明を実施するための好適な様式によるワクチンの接種(単回接種)によって引き起こされた細胞免疫応答は、ELISPOTによって測定できる。結果を表6に示す。
本発明によるリポソーム製剤を含む医薬組成物の製造法の一つの態様を図11a及び11bに示す。手短に言うと、下記工程1〜5を含む。
LCSバルクの大豆レシチンをエタノールに溶解し(1:1;w/w)、コール酸ナトリウムを水に溶解する(1:5;w/w)。溶液をろ過滅菌する。大豆レシチン溶液とコール酸ナトリウム溶液の混合後、凍結乾燥FCMtb(実施例1)を撹拌しながら加える。成分の比率は、0.03:0.2:0.7(FCMtb:コール酸ナトリウム:大豆レシチン;w/w/w)。
水性相を滅菌ステンレススチールミキサーに移す。大豆レシチン、コール酸ナトリウム、及びFCMtbを含有する(1)の脂質相を0.7:0.3の比率(水性相:脂質層、w/w)で加える。相をホモジナイズ及びリポソーム形成のために2200rads/sで3分間混合する。ホモジナイズ後、バルクLCSを別の容器に移し、少なくとも5分間放置する。粒径に関するIPCをLCSバルクに対して実施する。
スクロースの10%(w/w)溶液を準備し、滅菌する。スクロース溶液を水及びLCSバルクと適切な割合で混合し、5%スクロース溶液中21mg LCS/mlで構成される最終リポソーム懸濁液(LS)のバルクを得る。pH、無菌性、及び粒径は工程内管理として試験する。
バイアルに0.4mlのLSを充填し(連続撹拌下で)、凍結及び凍結乾燥のために部分的に閉じる。
バイアルは凍結乾燥が進行するまで−80℃±5℃で凍結される。凍結乾燥工程は、−45℃〜25℃の範囲の温度及び0.150mbarで実施される。この工程を24時間続ける。凍結乾燥終了時、バイアルをN2雰囲気下で完全に栓をし、被包化し、標識して5℃±3℃で貯蔵する。
潜伏結核感染(LTBI)を有する(TST+及びクォンティフェロン+)96人のHIV陽性(HIV+)及びHIV陰性(HIV−)対象において、3種の用量のFCMtb(5、25、50μg、それぞれ本発明を実施するための好適な様式に記載の通りに製造された)とプラセボを評価するために第II相二重盲検無作為化臨床試験を設定した。対象は、1ヶ月のイソニアジド処置を受けた後、群(arm)当たりn=12のグループに無作為に割り振られた。対象に、イソニアジド化学療法直後及び4週間隔ててFCMtb(5、25、50μg、それぞれ本発明を実施するための好適な様式に記載の通りに製造された)を2回接種した。
Claims (29)
- リポソーム製剤であって、
(a)2010年にロンドンのNCTCに寄託されたMTB−C株NCTC 13536のフラグメントを含む、結核菌群(MTB−C)株由来のフラグメント、
(b)水素化、部分水素化又は非水素化されてよいリン脂質であるリポソーム形成剤、
4〜6%(w/v)のスクロースを含み、粒子のz−平均粒径が120nm以下であり、MTB−C細胞のフラグメントが細胞壁フラグメントであるか又は細胞壁フラグメントを含むリポソーム製剤。 - 粒子のz−平均粒径が40〜110nmの範囲である、請求項1に記載のリポソーム製剤。
- リポソーム製剤がエマルジョンである、請求項1又は2のいずれかに記載のリポソーム製剤。
- 粒子の多分散指数が0.4以下である、請求項1〜3のいずれかに記載のリポソーム製剤。
- 結核菌群(MTB−C)株が毒性結核菌群(MTB−C)株である、請求項1〜4のいずれかに記載のリポソーム製剤。
- さらに、
(d)コール酸塩、デオキシコール酸塩、コレステロール及びコレステロールヘミスクシネートから選ばれる張力活性剤
及び/又は
(e)一つ又は複数の非イオン界面活性剤
を含む、請求項1〜5のいずれかに記載のリポソーム製剤。 - (a)と(d)の比率が0.05:1〜1:5(w/w)である、請求項6に記載のリポソーム製剤。
- リポソーム形成剤が、レシチンである、請求項1〜7のいずれかに記載のリポソーム製剤。
- 下記:
(i)ドデシル硫酸ナトリウム(SDS)ポリアクリルアミドゲル上での電気泳動による測定で70kDaの分子量を有する第一のポリペプチド、
(ii)ドデシル硫酸ナトリウム(SDS)ポリアクリルアミドゲル上での電気泳動による測定で38kDaの分子量を有する第二のポリペプチド、
(iii)ドデシル硫酸ナトリウム(SDS)ポリアクリルアミドゲル上での電気泳動による測定で30kDaの分子量を有する第三のポリペプチド、及び
(iv)ドデシル硫酸ナトリウム(SDS)ポリアクリルアミドゲル上での電気泳動による測定で10kDaの分子量を有する第四のポリペプチド、及び
(v)ドデシル硫酸ナトリウム(SDS)ポリアクリルアミドゲル上での電気泳動による測定で6kDaの分子量を有する第五のポリペプチドの少なくとも2つを含み、(i)〜(v)のポリペプチドが、MTB−C株由来のフラグメントとして含有される、
請求項1〜8のいずれかに記載のリポソーム製剤。 - 下記の結核菌の抗原、すなわちHSP70、38kDaタンパク質及びAg85B、又はそのフラグメントの少なくとも一つが存在する、請求項1〜9のいずれかに記載のリポソーム製剤。
- 一つ又は複数のミコール酸及び/又は糖複合ミコール酸を含む、請求項1〜10のいずれかに記載のリポソーム製剤。
- 一つ又は複数の非イオン界面活性剤をさらに含む、請求項1〜11のいずれかに記載のリポソーム製剤。
- 一つ又は複数の塩又はその溶液をさらに含有する、請求項1〜12のいずれかに記載のリポソーム製剤。
- 前記塩は塩化ナトリウムである、請求項13に記載のリポソーム製剤。
- リポソーム製剤が凍結乾燥されている、請求項1〜14のいずれかに記載のリポソーム製剤。
- 請求項1〜15のいずれかに記載のリポソーム製剤が溶媒中に再構成されている懸濁液。
- 医薬組成物であって、請求項1〜15のいずれかに記載の製剤又は請求項16に記載の懸濁液と、製薬学的に許容しうる担体又は希釈剤、及び/又は製薬学的に許容しうるアジュバントとを含む医薬組成物。
- 療法によるヒト又は動物の身体の治療法に使用するための、請求項1〜15のいずれか一つ又は複数に記載のリポソーム製剤、請求項16に記載の懸濁液、又は請求項17に記載の医薬組成物。
- 結核の治療又は予防法に使用するための、請求項18に記載のリポソーム製剤、懸濁液又は医薬組成物。
- 下記:
(a)潜伏結核感染を有する個人における活動性結核の予防法に使用するため;
(b)疾患に暴露されているがまだ感染していない個人の感染を予防するための結核の一次予防法に使用するため、又は
(c)潜伏性結核の治療又は予防法に使用するため
から選ばれる、請求項19に記載のリポソーム製剤、懸濁液又は医薬組成物。 - 結核菌群(MTB−C)株由来のフラグメントの1〜1000μg/用量を含む投与量で人体に投与するための、請求項18〜20のいずれかに記載のリポソーム製剤、懸濁液又は医薬組成物。
- 結核菌群(MTB−C)株由来のフラグメントの25μgの単回接種用量で人体に投与するための、請求項18〜20のいずれかに記載のリポソーム製剤、懸濁液又は医薬組成物。
- 併用療法に使用するための、請求項18〜22のいずれかに記載のリポソーム製剤、懸濁液又は医薬組成物。
- 抗生物質を含む、併用療法に使用するための、請求項18〜22のいずれかに記載のリポソーム製剤、懸濁液又は医薬組成物。
- イソニアジド及びアンサマイシンの1以上を含む、併用療法に使用するための、請求項18〜22のいずれかに記載のリポソーム製剤、懸濁液又は医薬組成物。
- アンサマイシンがリファンピシンである、併用療法に使用するための、請求項25に記載のリポソーム製剤、懸濁液又は医薬組成物。
- 補助療法に使用するための、請求項22に記載のリポソーム製剤、懸濁液又は医薬組成物。
- 補助療法においてHIV陽性ヒト対象に投与するための、請求項27に記載のリポソーム製剤、懸濁液又は医薬組成物。
- HIV陰性ヒト対象に投与するための、請求項22に記載のリポソーム製剤、懸濁液又は医薬組成物。
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