RU2526910C2 - Профилактическая вакцина от туберкулеза - Google Patents
Профилактическая вакцина от туберкулеза Download PDFInfo
- Publication number
- RU2526910C2 RU2526910C2 RU2009120522/15A RU2009120522A RU2526910C2 RU 2526910 C2 RU2526910 C2 RU 2526910C2 RU 2009120522/15 A RU2009120522/15 A RU 2009120522/15A RU 2009120522 A RU2009120522 A RU 2009120522A RU 2526910 C2 RU2526910 C2 RU 2526910C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- use according
- administered
- drug
- tuberculosis
- cell wall
- Prior art date
Links
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 title claims abstract 4
- 229960002109 tuberculosis vaccine Drugs 0.000 title description 2
- 230000002365 anti-tubercular Effects 0.000 title 1
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 claims abstract description 37
- 210000002421 cell wall Anatomy 0.000 claims abstract description 31
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims abstract description 31
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 28
- 241001302239 Mycobacterium tuberculosis complex Species 0.000 claims abstract description 23
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims abstract description 19
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 12
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 claims abstract description 11
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 9
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 claims abstract description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract 2
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 claims description 28
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 claims description 21
- 239000002502 liposome Substances 0.000 claims description 17
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 13
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 9
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 claims description 9
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims description 8
- 229940021993 prophylactic vaccine Drugs 0.000 claims description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- -1 alkyl phenol Chemical compound 0.000 claims description 4
- 229920002113 octoxynol Polymers 0.000 claims description 4
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 claims description 3
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 claims description 2
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 claims description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 claims description 2
- 238000012258 culturing Methods 0.000 claims 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 claims 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 abstract description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract 1
- 230000001024 immunotherapeutic effect Effects 0.000 abstract 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 21
- 229960000190 bacillus calmette–guérin vaccine Drugs 0.000 description 16
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 12
- 241001467552 Mycobacterium bovis BCG Species 0.000 description 11
- 230000004044 response Effects 0.000 description 11
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 10
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 10
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 10
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 10
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 8
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 7
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 7
- 238000002255 vaccination Methods 0.000 description 7
- 241000304886 Bacilli Species 0.000 description 6
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 description 5
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 5
- 229960003130 interferon gamma Drugs 0.000 description 5
- 102100028626 4-hydroxyphenylpyruvate dioxygenase Human genes 0.000 description 4
- 101710088335 Diacylglycerol acyltransferase/mycolyltransferase Ag85A Proteins 0.000 description 4
- 101710088334 Diacylglycerol acyltransferase/mycolyltransferase Ag85B Proteins 0.000 description 4
- 101000985215 Homo sapiens 4-hydroxyphenylpyruvate dioxygenase Proteins 0.000 description 4
- 101000780643 Homo sapiens Protein argonaute-2 Proteins 0.000 description 4
- 101000854936 Homo sapiens Visual system homeobox 1 Proteins 0.000 description 4
- 239000006146 Roswell Park Memorial Institute medium Substances 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 4
- 230000001332 colony forming effect Effects 0.000 description 4
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 4
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 4
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 101710166488 6 kDa early secretory antigenic target Proteins 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 241000187479 Mycobacterium tuberculosis Species 0.000 description 3
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 3
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 3
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 3
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 3
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 2
- 241000186366 Mycobacterium bovis Species 0.000 description 2
- 239000004677 Nylon Substances 0.000 description 2
- 229930182558 Sterol Natural products 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 230000002238 attenuated effect Effects 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 2
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 2
- 229920001778 nylon Polymers 0.000 description 2
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 2
- DAEPDZWVDSPTHF-UHFFFAOYSA-M sodium pyruvate Chemical compound [Na+].CC(=O)C([O-])=O DAEPDZWVDSPTHF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000008347 soybean phospholipid Substances 0.000 description 2
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 2
- 150000003432 sterols Chemical class 0.000 description 2
- 235000003702 sterols Nutrition 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 2
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 2
- 229940031626 subunit vaccine Drugs 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N β‐Mercaptoethanol Chemical compound OCCS DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphoserine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OC[C@H](N)C(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 0.000 description 1
- IDOQDZANRZQBTP-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(2,4,4-trimethylpentan-2-yl)phenoxy]ethanol Chemical compound CC(C)(C)CC(C)(C)C1=CC=CC=C1OCCO IDOQDZANRZQBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N Glycerophosphorylserin Natural products OC(=O)C(N)COP(O)(=O)OCC(O)CO ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- 241000186359 Mycobacterium Species 0.000 description 1
- 241001467553 Mycobacterium africanum Species 0.000 description 1
- 241000187919 Mycobacterium microti Species 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 229920004929 Triton X-114 Polymers 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 1
- QCWXUUIWCKQGHC-UHFFFAOYSA-N Zirconium Chemical compound [Zr] QCWXUUIWCKQGHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCMNRKCIXSYSNV-UHFFFAOYSA-N ZrO2 Inorganic materials O=[Zr]=O MCMNRKCIXSYSNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000003833 bile salt Substances 0.000 description 1
- 229940093761 bile salts Drugs 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 239000003093 cationic surfactant Substances 0.000 description 1
- 230000006037 cell lysis Effects 0.000 description 1
- 238000001311 chemical methods and process Methods 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 239000013065 commercial product Substances 0.000 description 1
- 229940028617 conventional vaccine Drugs 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- PSLWZOIUBRXAQW-UHFFFAOYSA-M dimethyl(dioctadecyl)azanium;bromide Chemical compound [Br-].CCCCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)CCCCCCCCCCCCCCCCCC PSLWZOIUBRXAQW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 210000001508 eye Anatomy 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 238000011010 flushing procedure Methods 0.000 description 1
- 238000013467 fragmentation Methods 0.000 description 1
- 238000006062 fragmentation reaction Methods 0.000 description 1
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 1
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 1
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 1
- 230000002480 immunoprotective effect Effects 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000012792 lyophilization process Methods 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 1
- 210000001331 nose Anatomy 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 238000009928 pasteurization Methods 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000008055 phosphate buffer solution Substances 0.000 description 1
- 150000003905 phosphatidylinositols Chemical class 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000004224 protection Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- NRHMKIHPTBHXPF-TUJRSCDTSA-M sodium cholate Chemical compound [Na+].C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC([O-])=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 NRHMKIHPTBHXPF-TUJRSCDTSA-M 0.000 description 1
- 229940054269 sodium pyruvate Drugs 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 238000000527 sonication Methods 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 210000004989 spleen cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001635 urinary tract Anatomy 0.000 description 1
- 210000001215 vagina Anatomy 0.000 description 1
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 1
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 1
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/02—Bacterial antigens
- A61K39/04—Mycobacterium, e.g. Mycobacterium tuberculosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/127—Liposomes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
- A61P31/06—Antibacterial agents for tuberculosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/555—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
- A61K2039/55511—Organic adjuvants
- A61K2039/55555—Liposomes; Vesicles, e.g. nanoparticles; Spheres, e.g. nanospheres; Polymers
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Immunology (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Mycology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oncology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Abstract
Изобретение относится к медицине, а именно к иммунологии, и может быть использовано для получения лекарственного средства для профилактического лечения туберкулеза. Иммунотерапевтическое средство содержит фрагменты клеточной стенки комплекса Mycobacterium tuberculosis (МТВ-С). Указанное средство получают способом, включающим следующие стадии: культивирование вирулентного штамма МТВ-С в течение периода, равного или большего чем три недели, и гомогенизация культуры клеток в присутствии неионного поверхностно-активного вещества. 13 з.п. ф-лы, 2 пр., 2 табл.
Description
Область техники
Настоящее изобретение относится к применению иммунотерапевтического средства, основанного на фрагментах клеточной стенки вирулентного штамма комплекса Mycobacterium tuberculosis, для получения лекарственного средства для профилактического лечения туберкулеза.
Предшествующий уровень техники
Туберкулез представляет собой хроническое инфекционное заболевание, вызываемое бациллами комплекса Mycobacterium tuberculosis (МТВ-С), который в настоящее время включает виды M. tuberculosis, M. bovis, M. microti и M. africanum.
В соответствии с данными Всемирной организации здравоохранения во всем мире каждый год регистрируется 8000000 новых случаев развития заболевания, и около 3000000 людей умирают. Предполагают, что во всем мире инфицировано более чем 2000000000 людей и что каждый год появляется около 90-100 миллионов новых заболевших.
Существующая в настоящее время вакцина, которую используют в профилактическом лечении туберкулеза, основана на бактериях штамма, называемого БЦЖ (BCG) (Bacillus Calmette-Guerin), ослабленного варианта M. bovis.
В области техники описаны различные вакцины против туберкулеза, основанные на фрагментах клеточной стенки вирулентных или авирулентных штаммов Mycobacterium. Также описано, что добавка, используемая в композиции вакцины, существенно влияет на ее эффективность.
В E. Ribi et al., Nature, 1963, 198, с. 1214-1215, описаны исследования иммунизации, проводимой с помощью композиции, включающей фрагменты клеточной стенки авирулентного штамма БЦЖ и минеральное масло. Указанные фрагменты получают гомогенизацией культуры упомянутого штамма в минеральном масле. Композиция является более эффективной, чем обычная вакцина (БЦЖ). Однако в той же самой статье описано, что фрагменты клеточной стенки не вызывают какого-либо иммунологического ответа при их получении гомогенизацией в воде и в отсутствие минерального масла.
В D.P. Pal et al., Indian J. Med. Res. 1977, 65, с. 340-345, описана вакцина, полученная из фрагментов клеточной стенки вирулентного штамма H37Rv и минерального масла. В таком случае фрагменты клеточной стенки получают посредством гомогенизации мертвых клеток в водной фазе и впоследствии к композиции добавляют минеральное масло. Также описано, что фрагменты клеточной стенки, гомогенизированные в водной фазе, не являются иммуногенными, и, чтобы вакцина была эффективной, необходимо присутствие минерального масла.
В G.K. Khuller et al., Folia Microbiol., 1992, 37, с. 407-412, описана защитная эффективность различных фракций клеточной стенки авирулентного штамма H37Rv M. tuberculosis, рецептированных с неполным адъювантом Фрейнда, который также включает минеральное масло.
В E.M. Agger et al., Scand.J.Immunol., 2002, 56, с. 443-447, описаны вакцины, включающие фрагменты клеточной стенки вирулентного штамма H37Rv, которые являются эффективными, когда содержат в качестве адъюванта катионное поверхностно-активное вещество бромид диметилдиоктадециламмония. Также описано, что исследования, проводимые с гомогенизированными бактериями M. tuberculosis, которые не содержали упомянутого адъюванта, не создавали устойчивости против туберкулеза в модели на мышах.
В I.M. Orme Vaccine, 2006, 24, с. 2-19, которая является последней обзорной статьей о новых вакцинах против туберкулеза, описано, что обычная вакцина БЦЖ является по существу неэффективной в защите взрослых людей от туберкулеза. В той же статье указано, что проанализированы и ожидают дальнейших разработок несколько кандидатов различных типов вакцин (субъединичные вакцины с белками, вакцины с ДНК, вакцины, комбинированные с вирусом, вакцины с рекомбинантными штаммами).
Следовательно, необходимо иметь профилактическую вакцину для предотвращения инфекций, вызванных M. tuberculosis, которая более эффективна, чем существующие в настоящее время вакцины на основании ослабленного штамма БЦЖ.
Цель изобретения
Целью настоящего изобретения является применение иммунотерапевтического средства, включающего фрагменты клеточной стенки вирулентного штамма МТВ-С, для получения лекарственного средства для профилактического лечения инфекций, вызванных M. tuberculosis.
Подробное описание изобретения
В патентной заявке ES2231037-A1 описан метод получения иммунотерапевтического средства, включающего фрагменты клеточной стенки вирулентного штамма комплекса Mycobacterium tuberculosis (МТВ-С). В ней также описаны композиции, содержащие его, и их терапевтическое применение для комбинированного лечения туберкулеза в сочетании с другими лекарственными средствами.
Авторы настоящего изобретения нашли применение указанного иммунотерапевтического средства для получения лекарственного средства для профилактического лечения туберкулеза.
Следовательно, целью настоящего изобретения является применение иммунотерапевтического средства, содержащего фрагменты клеточной стенки вирулентного штамма комплекса Mycobacterium tuberculosis (МТВ-С), для получения лекарственного средства для профилактического лечения туберкулеза, где указанное средство получают методом, включающим следующие стадии:
культивирование вирулентного штамма МТВ-С в течение периода, равного или большего чем три недели, и затем
гомогенизирование культуры клеток в присутствии неионного поверхностно-активного вещества.
Вирулентным штаммом может быть любой вирулентный штамм МТВ-С. Одним из штаммов, наиболее используемым исследователями в этой области, является H37Rv, который, например, может быть легко получен из Национальной коллекции типов культур (NCTC), Лондон, Великобритания (номер хранения NC007416).
Вирулентный штамм может быть культивирован путем инокуляции в культуральной среде, хорошо известной специалисту в области техники, например, агар Middlebrook 7H10 или 7Н11, среда Sauton или среда Proskauer-Beck.
Культивирование вирулентного штамма проводили в течение периода, равного или большего чем три недели, предпочтительно составляющего от 3 до 4 недель. Температуру культивирования предпочтительно поддерживали между 34°С и 38°С.
При завершении культивирования клетки выделяли с использованием методик, таких как описанные, например, в патентной заявке ES2231037-A1.
Гомогенизацию живых клеток проводили в присутствии неионного поверхностно-активного вещества предпочтительно в забуференной среде при нейтральном уровне рН, например, при рН, составляющем от 6 до 8, например, представленной буфером PBS (фосфатный буферный раствор).
Гомогенизацию можно проводить посредством обработки ультразвуком или с использованием небольших шариков приблизительно 1 мм в диаметре, например, шариков диоксида кремния или циркония/диоксида кремния, вместе с механическим гомогенизатором. Механическим гомогенизатором, который может быть использован, например, является модель BioSpec BeadBeater®.
Клетки МТВ-С разрушают посредством такого процесса гомогенизации и получают мелкие обломки клеточной стенки.
Тип неионного поверхностно-активного вещества, используемого в процессе гомогенизации, предпочтительно выбирают из группы, состоящей из этоксилатов алкилфенола, этоксилатов сложных эфиров сорбита и их смесей.
Более предпочтительно, неионное поверхностно-активное вещество выбирают из группы, состоящей из этоксилатов октилфенола. Более предпочтительно, используют этоксилаты октилфенола с содержанием этиленоксида, составляющим от 7 до 8 моль, такие поверхностно-активные вещества могут быть обнаружены на рынке под наименованием Triton X-114®.
Содержание неионного поверхностно-активного вещества на стадии гомогенизации составляет предпочтительно между 1 и 10% по массе в отношении общей массы гомогената, более предпочтительно, между 3% и 6 масс.%.
Гомогенизированную массу, содержащую фрагменты клеточной стенки, подвергают обычной обработке для отделения и удаления нефрагментированных клеток и растворенных компонентов. Например, могут быть использованы центрифугирование при различной скорости и промывка буферным раствором, как описано в патентной заявке ES2231037-A1. Осадок, содержащий фрагменты клеточной стенки, получают после проведения упомянутого процесса очистки. Указанный осадок диспергируют в буфере PBS и подвергают обычной обработке для обеспечения полной инактивации клеток МТВ-С, которые могут оставаться жизнеспособными после процесса фрагментации и очистки. Упомянутой обработкой может быть химический процесс, например, обработка формальдегидом, или физический процесс, например, автоклавирование или обработка пастеризацией.
Дисперсия фрагментов клеток в PBS буфере, полученная после инактивационной обработки, для облегчения хранения может быть лиофилизирована. Для этого дисперсия может быть помещена во флаконы и лиофилизирована при температуре между -15°С и -25°С и в вакууме, составляющем от 0,1 до 0,4 мбар.
Флаконы, полученные после процесса лиофилизации, содержат иммунотерапевтическое средство, включающее фрагменты клеточной стенки MTB-C, и их обычно хранят при очень низких температурах, например, при -70°С.
Как указано ранее, целью изобретения является применение иммунотерапевтического средства, включающего фрагменты клеточной стенки вирулентного штамма МТВ-С, для получения лекарственного средства для профилактического лечения туберкулеза, т.е. для получения профилактической вакцины от туберкулеза.
Лекарственное средство для профилактического лечения туберкулеза включает иммунотерапевтическое средство, основанное на фрагментах клеточной стенки и, необязательно, фармацевтически приемлемые разбавители, адъюванты и/или вспомогательные вещества. Лекарственное средство может быть в форме фосфатного буферного раствора, водного раствора, эмульсии или в форме липосом.
Лекарственное средство предпочтительно находится в форме липосом.
Липосомы могут быть получены с использованием обычных вспомогательных липидов и методик, хорошо известных специалисту в области техники, таких как описанные в патентной заявке ES2231037-A1.
Липосомы обычно включают фосфолипиды с нейтральным и/или отрицательным суммарным зарядом и стерины.
Используемыми фосфолипидами могут быть, например, фосфатидилхолин, фосфатидилсерин и фосфатидилинозитол.
Основным компонентом липосом обычно является фосфатидилхолин, который может быть синтезирован или выделен из естественных источников. Часто используемым коммерческим продуктом является соевый лецитин, который представляет собой комплексную смесь фосфолипидов, включающую фосфатидилхолин.
Стеринами, которые используют в получении липосом, могут быть, среди других, холестерин и соли желчных кислот.
Липосомы предпочтительно получают с использованием смеси соевого лецитина и холата натрия.
Липосомы могут, необязательно, содержать добавки, улучшающие их стабильность, например, витамин Е, который действует как липидный антиоксидант.
Полученные липосомы обычно имеют распределение по размерам, в котором 99,9% меньше, чем 1 микрон.
Липосомы могут быть подвергнуты лиофилизации для получения таким образом иммунотерапевтического средства в форме лиофилизированных липосом.
Лекарственное средство может быть введено в форме разовой дозы или нескольких доз, посредством повторения с определенными временными интервалами. Предпочтительно вводят две дозы, разделенные периодом, составляющим от 2 до 5 недель, предпочтительно от 3 до 4 недель.
Лекарственное средство может вводиться через слизистые, например, слизистую глаз, носа, полости рта, желудка, кишечника, влагалища или мочевого тракта, или парентерально, например, подкожно, внутрикожно, внутримышечно, внутривенно или интраперитонеально. Парентеральное введение является предпочтительным.
Подходящая доза зависит от нескольких параметров, включая среди них способ введения и пациента, получающего лечение, но предпочтительно доза составляет от 1 мкг до 1000 мкг, более предпочтительно от 25 до 700 и еще более предпочтительно от 50 мкг до 200 мкг.
Лекарственное средство, включающее фрагменты клеточной стенки вирулентного штамма MTB-C, может вводиться в комбинации с другими профилактическими вакцинами от туберкулеза, такими как упомянутые в S.H.E. Kaufmann, Nature Rev. Immunol. 2006, 6, 699-704, как например, вакцина БЦЖ, субъединичные вакцины или рекомбинантные вакцины БЦЖ.
Комбинация вакцин может быть одновременной, или это может быть сделано в два введения, разделенных по времени. Период между вакцинациями может быть продолжительностью даже несколько лет.
В случае если вакцинации разделены во времени, предпочтительно сначала вводят профилактическую вакцину от туберкулеза, а затем вводят лекарственное средство, включающее фрагменты клеточной стенки вирулентного штамма МТВ-С, которое действует как рестимулирующее (дополнительное) средство первоначально введенной вакцины.
Неожиданно было обнаружено, что введение лекарственного средства, включающего иммунотерапевтическое средство на основании фрагментов клеточной стенки вирулентного штамма МТВ-С, способно индуцировать ответ типа Th1 с выделением интерферона-γ против антигенов, специфических для M. tuberculosis. Указанные антигены включают Ag85B и Ag85A, которые являются частью комплекса Ag85, состоящего из семейства низкомолекулярных белков, играющих решающую роль в биосинтезе клеточной стенки и продуцируемых в значительных количествах, когда культивирование бактерий находится в лог-фазе.
Было обнаружено, что обычная вакцина БЦЖ не создает иммунозащитного ответа против антигенов комплекса Ag85, что может представлять собой более низкую защитную способность.
Также было обнаружено, что количество живых бацилл, присутствующих в легких мышей, вакцинированных указанным иммунотерапевтическим средством и впоследствии инфицированных вирулентным штаммом H37Rv, было меньше, чем количество живых бацилл, присутствующих в контрольной группе мышей, и указанное количество было сравнимым с таковым для мышей, вакцинированных обычной вакциной БЦЖ.
Ниже показаны примеры для обеспечения специалиста в области техники подробным объяснением специфических вариантов осуществления изобретения.
Пример 1. Эффективность иммунотерапевтического средства в качестве профилактической вакцины от инфекции, вызванной M.tuberculosis.
Иммунотерапевтическое средство, используемое в этом примере, получали в соответствии с методом, описанным в Примере 2 патентной заявки ES2231037-A1.
Эффективность иммунотерапевтического средства, основанного на фрагментах клеточной стенки вирулентного штамма МТВ-С, исследовали у самок мышей типа C57BL/6 в возрасте от 6 до 8 недель и не имеющих специфических патогенов.
Мышей делили на три группы по 12 животных в каждой и подвергали следующему протоколу вакцинации:
1) без вакцинации (контрольная группа)
2) подкожно вводили две дозы по 285 мкг иммунотерапевтического средства, полученного в Примере 2 патентной заявки ES2231037-A1, на 3-й и 6-й неделях эксперимента.
3) подкожно вводили дозу 2×106 колониеобразующих единиц Датского штамма БЦЖ (Statens Serum Institute, Denmark) на 0-й неделе эксперимента.
Для инфицирования использовали вирулентный штамм Mycobacterium tuberculosis (H37Rv Pasteur), который культивировали в среде Proskauer-Beck до средней лог-фазы и хранили в аликвотах по 1 мл при температуре -70°С до использования.
Мышей инфицировали указанным вирулентным штаммом посредством аэрозоля на девятой неделе эксперимента путем помещения их в прибор для аэрозольного инфицирования Middlebrook, который обеспечивал введение в легкие мышей приблизительно 10-50 живых бацилл.
Количество живых бацилл в легких определяли через 3 недели после аэрозольного инфицирования животных (12-я неделя эксперимента), инкубируя серийные разведения гомогената легких в агаре Middlebrook 7H11 в течение 4 недель при 37°С. Легкие гомогенизировали в присутствии 1 мл дважды дистиллированной воды.
Результаты таблицы 1 выражают логарифм колониеобразующих единиц (КОЕ) на мл, которые обнаруживали в легких.
| Таблица I | ||
| Группа мышей | Вакцина | Log10KOE/мл |
| 1 | Нет (контрольная группа) | 6,42±0,24 |
| 2 | Инкапсулированное в липосомах иммунотерапевтическое средство | 5,72±0,30 |
| 3 | БЦЖ | 5,71±0,58 |
Различия между результатами группы мышей, которые не были вакцинированы, и результатами вакцинированных групп были статистически значимыми.
Обнаружено, что в легких группы мышей, вакцинированных инкапсулированным в липосомы иммунотерапевтическим средством, определялось меньшее количество живых бацилл, чем в легких невакцинированных мышей, и по существу такое же количество, как у мышей, вакцинированных обычной вакциной БЦЖ.
Следовательно, вакцинация иммунотерапевтическим средством, основанным на фрагментах клеточной стенки вирулентного штамма МТВ-С, дает защиту против инфекций, вызванных M. tuberculosis.
Пример 2. Эффективность иммунотерапевтического средства в качестве генератора Th1 ответа, специфичного против инфекции, вызванной M. tuberculosis
Иммунотерапевтическое средство, используемое в настоящем примере, получали в соответствии со способом, описанным в Примере 2 патентной заявки ES2231037-A1.
Эффективность иммунотерапевтического средства, основанного на фрагментах клеточной стенки вирулентного штамма МТВ-С, оценивали в эксперименте ex vivo у самок мышей C57BL/6 в возрасте от 6 до 8 недель и не имеющих специфических патогенов.
Мышей делили на группы по 4 животных в каждой и подвергали следующей схеме вакцинации:
1) подкожное введение физиологического раствора на 3-й и 6-й неделях эксперимента (контрольная группа);
2) подкожное введение двух доз по 285 мкг иммунотерапевтического средства, полученного в Примере 2 патентной заявки ES2231037-A1, на 3-й и 6-й неделях эксперимента;
3) подкожное введение дозы 2×106 колониеобразующих единиц Датского штамма БЦЖ (Statens Serum Institute, Denmark) на 0-й неделе эксперимента и физиологического раствора на 3-й и 6-й неделях эксперимента;
4) подкожное введение 2×106 колониеобразующих единиц вирулентного штамма Mycobacterium tuberculosis (H37Rv Pasteur) на 3-й неделе эксперимента и физиологического раствора на 6-й неделе эксперимента.
Мышей умерщвляли на 7-й неделе, и их селезенки экстрагировали и погружали в пробирки, содержащие 5 мл L-глютамин-RPMI (Gibco). Пробирки хранили на льду до конца эксперимента. Селезенки механически разрушали и суспензию фильтровали через нейлоновое сито с диаметром 70 мкм. Затем их центрифугировали в течение 10 минут при 300g. Осадки восстанавливали 15 мл раствора, состоящего из Tris и хлорида аммония в дважды дистиллированной воде, для проведения лизиса клеток. После 8 минут их промывали 20 мл L-глютамин-RPMI и центрифугировали в течение 10 минут при 300g.
Полученные осадки ресуспендировали 5 мл L-глютамин-RPMI и суспензию фильтровали через нейлоновое сито с диаметром 70 мкм. Клетки считали в камере Ньюбауера.
Клетки селезенок мышей сеяли на чашки в соотношении 1×105 клетка/ячейка и культивировали с 200 мкл полной культуральной среды (ССМ), состоящей из L-глютамин-RPMI, дополненного инактивированной фетальной сывороткой телят, пенициллином, стрептомицином, пируватом натрия и 2-меркаптоэтанолом, или 200 мкл полной культуральной среды (ССМ), дополненной антигенами M.tuberculosis: 10 мкг/мл антигена PPD (Statens Serum Institut, Denmark) и 5 мкг/мл ESAT-6, Ag85A и Ag85B (Lionex Diagnostics and Therapeutics GmbH, Federal Republic of Germany).
Клетки инкубировали при 37°С в атмосфере с 5% СО2. Через 96 часов чашки центрифугировали в течение 10 минут при 300g и из каждой из них собирали надосадочную жидкость.
Надосадочные жидкости замораживали и после оставления в указанном состоянии в течение по меньшей мере 24 часов анализировали содержание интерферона-γ, применяя методику двойного сэндвич ELISA и с использованием моноклонального антитела, специфичного к мышиному интерферону-γ (Diaclone).
В таблице II показаны средние концентрации интерферона-γ, выраженные как Log10 пг/мл, которые были индуцированы в каждой из групп мышей против антигенов M. tuberculosis:
| Таблица II | ||||||
| Группа | Вакцина | Антигены | ||||
| Конт- роль |
PPD | ESAT-6 | Ag85B | Ag85A | ||
| 1 | Контроль | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 2 | Иммунотерапевтическое средство, инкапсулированное в липосомах | 0 | 2,57 | 0 | 2,69(1) | 2,53(1) |
| 3 | БЦЖ | 0 | 2,01(3) | 0 | 0 | 0 |
| 4 | H37Rv | 0 | 3,06(3) | 2,86(2)(3) | 2,76(3) | 2,50(3) |
| (1) Статистически значимые различия между группой 2 и группой 3 (2) Статистически значимые различия между группой 2 и группой 4 (3) Статистически значимые различия между группой 3 и группой 4 |
||||||
Результаты Таблицы II показывают, что две вакцинации, проведенные иммунотерапевтическим средством на основании фрагментов клеточной стенки вирулентного штамма M.tuberculosis, инкапсулированным в липосомах, способны индуцировать продукцию интерферона-γ против M. tuberculosis. Это означает, что они могут индуцировать защитный ответ типа Th1.
В частности, ответ, индуцированный в группе мышей, вакцинированных иммунотерапевтическим средством, инкапсулированным в липосомах, против антигенов PPD, Ag85B и Ag85A, не показывает статистически значимых различий при сравнении с ответом в группе мышей, которым вводили вирулентный штамм H37Rv M. tuberculosis. Указанный ответ был лучше, чем ответ в группе мышей, вакцинированных штаммом БЦЖ, который является обычной вакциной, так как она тоже индуцирует ответ против PPD и не против Ag85B и Ag85A.
Только группа мышей, вакцинированная вирулентным штаммом, была способна индуцировать ответ против антигена ESAT-6.
Следовательно, иммунотерапевтическое средство на основе фрагментов клеточной стенки вирулентного штамма M. Tuberculosis, способно индуцировать защитный ответ типа Th1 против антигенов, специфических для M. tuberculosis, что является показателем того, что оно может быть эффективно использовано для профилактики инфекций, вызванных M. tuberculosis.
Claims (14)
1. Применение иммунотерапевтического средства, включающего фрагменты клеточной стенки вирулентного штамма комплекса Mycobacterium tuberculosis (MTB-C), для получения лекарственного средства для профилактического лечения туберкулеза, где указанное средство получают способом, включающим следующие стадии:
культивирование вирулентного штамма MTB-C в течение периода, равного или большего чем три недели, и, затем,
гомогенизация культуры клеток в присутствии неионного поверхностно-активного вещества.
культивирование вирулентного штамма MTB-C в течение периода, равного или большего чем три недели, и, затем,
гомогенизация культуры клеток в присутствии неионного поверхностно-активного вещества.
2. Применение по п.1, отличающееся тем, что период культивирования составляет от 3 до 4 недель.
3. Применение по п.1, отличающееся тем, что неионное поверхностно-активное вещество выбирают из группы, состоящей из этоксилатов алкилфенола, этоксилатов сложных эфиров сорбита и их смесей.
4. Применение по п.3, отличающееся тем, что неионное поверхностно-активное вещество выбирают из группы этоксилатов октилфенола.
5. Применение по п.4, отличающееся тем, что неионное поверхностно-активное вещество выбирают из этоксилатов октилфенола с содержанием этиленоксида, составляющим от 7 до 8 моль.
6. Применение по любому из пп.1-5, отличающееся тем, что гомогенизацию проводят в забуференной среде с нейтральным уровнем рН.
7. Применение по любому из пп.1-5, отличающееся тем, что способ дополнительно включает следующие стадии:
отделение нефрагментированных клеток и растворенных компонентов посредством центрифугирования,
подвергание фрагментов клеточной стенки химической или физической обработке для инактивации возможных клеток вирулентных штаммов, которые они, вероятно, содержат, и
сушка полученного иммунотерапевтического средства посредством лиофилизации.
отделение нефрагментированных клеток и растворенных компонентов посредством центрифугирования,
подвергание фрагментов клеточной стенки химической или физической обработке для инактивации возможных клеток вирулентных штаммов, которые они, вероятно, содержат, и
сушка полученного иммунотерапевтического средства посредством лиофилизации.
8. Применение по любому из пп.1-5, отличающееся тем, что лекарственное средство находится в форме липосом.
9. Применение по любому из пп.1-5, отличающееся тем, что лекарственное средство вводят в форме разовой дозы или нескольких доз.
10. Применение по любому из пп.1-5, отличающееся тем, что лекарственное средство вводят в двух дозах.
11. Применение по любому из пп.1-5, отличающееся тем, что лекарственное средство вводят в двух дозах и дозы вводят, разделенные периодом, составляющим от 2 до 5 недель.
12. Применение по любому из пп.1-5, отличающееся тем, что лекарственное средство вводят в комбинации с другими профилактическими вакцинами против туберкулеза.
13. Применение по любому из пп.1-5, отличающееся тем, что лекарственное средство вводят в комбинации с другими профилактическими вакцинами против туберкулеза, при этом вакцины комбинируют в два введения, разделенных во времени.
14. Применение по любому из пп.1-5, отличающееся тем, что лекарственное средство вводят в комбинации с другими профилактическими вакцинами против туберкулеза, при этом сначала вводят профилактическую вакцину от туберкулеза и затем вводят лекарственное средство, содержащее фрагменты клеточной стенки вирулентного штамма МТВ-С.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ESP200602754 | 2006-10-30 | ||
| ES200602754A ES2307402B1 (es) | 2006-10-30 | 2006-10-30 | Vacuna profilactica contra la tuberculosis. |
| PCT/ES2007/000583 WO2008053055A1 (es) | 2006-10-30 | 2007-10-17 | Vacuna profiláctica contra la tuberculosis |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2009120522A RU2009120522A (ru) | 2013-01-20 |
| RU2526910C2 true RU2526910C2 (ru) | 2014-08-27 |
Family
ID=39343853
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2009120522/15A RU2526910C2 (ru) | 2006-10-30 | 2007-10-17 | Профилактическая вакцина от туберкулеза |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US9289483B2 (ru) |
| EP (1) | EP2090318B1 (ru) |
| JP (1) | JP2010508254A (ru) |
| KR (1) | KR20090087874A (ru) |
| CN (1) | CN101600455B (ru) |
| AU (1) | AU2007316091B2 (ru) |
| BR (1) | BRPI0715297B8 (ru) |
| CA (1) | CA2667965C (ru) |
| DK (1) | DK2090318T3 (ru) |
| ES (2) | ES2307402B1 (ru) |
| HK (1) | HK1138786A1 (ru) |
| IL (1) | IL198357A (ru) |
| MX (1) | MX2009004258A (ru) |
| NZ (1) | NZ576489A (ru) |
| PL (1) | PL2090318T3 (ru) |
| PT (1) | PT2090318E (ru) |
| RU (1) | RU2526910C2 (ru) |
| UA (1) | UA104126C2 (ru) |
| WO (1) | WO2008053055A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA200902937B (ru) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2778094C2 (ru) * | 2018-02-19 | 2022-08-15 | Универсидад Де Сарагоса | Композиции для применения в качестве профилактического средства для пациентов с риском туберкулезной инфекции или в качестве вторичных средств для лечения пациентов с туберкулезной инфекцией |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2335177B1 (es) | 2008-09-19 | 2011-02-28 | Archivel Farma, S.L. | Agente inmunoterapeutico apropiado para la profilaxis primaria de la tuberculosis. |
| ES2744541T3 (es) | 2008-12-08 | 2020-02-25 | Gilead Connecticut Inc | Inhibidores de imidazopirazina Syk |
| SI2716157T1 (sl) | 2008-12-08 | 2016-10-28 | Gilead Connecticut, Inc., c/o Gilead Sciences, Inc. | Imidazopirazinski Syk-inhibitorji |
| EP2471511A1 (en) | 2011-01-04 | 2012-07-04 | Archivel Farma, SL | Liposome formulation suitable for treating or preventing tuberculosis |
| SI2661253T1 (sl) * | 2011-01-04 | 2017-07-31 | Archivel Farma, Sl | Liposomska formulacija, ustrezna za zdravljenje ali preprečevanje tuberkuloze |
| BR112014017217B1 (pt) | 2012-01-12 | 2023-01-17 | Archivel Farma, S.L | Agente e composição farmacêutica |
| EP3927708A1 (en) | 2019-02-22 | 2021-12-29 | Kronos Bio, Inc. | Solid forms of condensed pyrazines as syk inhibitors |
| WO2023062066A1 (en) | 2021-10-14 | 2023-04-20 | Archivel Farma, S.L. | Liposome formulations for treatment of active tuberculosis |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2093046C1 (ru) * | 1996-05-06 | 1997-10-20 | Тихоокеанский институт биоорганической химии Дальневосточного отделения РАН | Лечебно-профилактическая пищевая композиция "гербамарин" |
| RU2153354C1 (ru) * | 1999-03-31 | 2000-07-27 | Московский городской научно-практический центр борьбы с туберкулезом | Вакцина против туберкулеза |
| US6548483B2 (en) * | 2000-05-08 | 2003-04-15 | N.V. Nutricia | Nutritional preparation comprising ribose and medical use thereof |
| ES2231037B1 (es) * | 2003-10-31 | 2005-12-16 | Archivel Technologies, Sl | Agente inmunoterapico util para el tratamiento combinado de la tuberculosis en asociacion con otros farmacos. |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6641814B1 (en) | 1997-04-02 | 2003-11-04 | Statens Serum Institut | Nucleic acids fragments and polypeptide fragments derived from M. tuberculosis |
| US6284255B1 (en) | 1996-08-29 | 2001-09-04 | Genesis Research & Development Corporation Limited | Compounds and methods for treatment and diagnosis of mycobacterial infections |
| DE69839782D1 (de) * | 1997-03-03 | 2008-09-04 | Adcock Ingram Ltd | Eine Zusammensetzung, die eine Trägerkomponente und eine gereinigte mykobakterielle Zellwandkomponente enthält, und ihre Verwendung zur Verhinderung, Behandlung und Diagnose von Erkrankungen |
| US7037510B2 (en) * | 1997-04-18 | 2006-05-02 | Statens Serum Institut | Hybrids of M. tuberculosis antigens |
| EP1117683A2 (en) | 1998-10-08 | 2001-07-25 | Statens Serum Institut | Tb vaccine and diagnostic based on antigens from the m. tuberculosis cell |
| EP1351699A4 (en) * | 2000-12-08 | 2006-07-05 | Ying Dr Zhang | METHOD FOR IMPROVED DIAGNOSIS AND TREATMENT OF MYCOBACTERIAL INFECTIONS |
| EP2196473A1 (en) | 2001-07-04 | 2010-06-16 | Health Protection Agency | Mycobacterial antigens expressed during latency |
| CN1694725A (zh) * | 2001-08-02 | 2005-11-09 | 纽约大学 | 肽在早期检测分枝杆菌疾病中的应用 |
| WO2003018053A1 (en) | 2001-08-22 | 2003-03-06 | MAX-PLANCK-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. | Vaccine against mycobacterial-induced diseases |
| BR0307262A (pt) * | 2002-01-29 | 2006-12-19 | Bakulesh Mafatlal Khamar | método de prover profilaxia para tuberculose em indivìduos hiv positivos |
| CN1467221A (zh) * | 2002-07-14 | 2004-01-14 | 虹 王 | 结核杆菌cfp-10、esat-6与cd40l融合疫苗的制备及应用 |
| ES2335177B1 (es) * | 2008-09-19 | 2011-02-28 | Archivel Farma, S.L. | Agente inmunoterapeutico apropiado para la profilaxis primaria de la tuberculosis. |
-
2006
- 2006-10-30 ES ES200602754A patent/ES2307402B1/es active Active
-
2007
- 2007-10-17 RU RU2009120522/15A patent/RU2526910C2/ru active
- 2007-10-17 PL PL07822990T patent/PL2090318T3/pl unknown
- 2007-10-17 UA UAA200905336A patent/UA104126C2/ru unknown
- 2007-10-17 ES ES07822990T patent/ES2393007T3/es active Active
- 2007-10-17 CN CN2007800405684A patent/CN101600455B/zh active Active
- 2007-10-17 DK DK07822990.3T patent/DK2090318T3/da active
- 2007-10-17 AU AU2007316091A patent/AU2007316091B2/en not_active Ceased
- 2007-10-17 KR KR1020097008486A patent/KR20090087874A/ko not_active Application Discontinuation
- 2007-10-17 PT PT07822990T patent/PT2090318E/pt unknown
- 2007-10-17 MX MX2009004258A patent/MX2009004258A/es active IP Right Grant
- 2007-10-17 NZ NZ576489A patent/NZ576489A/en not_active IP Right Cessation
- 2007-10-17 EP EP07822990A patent/EP2090318B1/en active Active
- 2007-10-17 WO PCT/ES2007/000583 patent/WO2008053055A1/es active Application Filing
- 2007-10-17 BR BRPI0715297A patent/BRPI0715297B8/pt active IP Right Grant
- 2007-10-17 JP JP2009533888A patent/JP2010508254A/ja active Pending
- 2007-10-17 CA CA2667965A patent/CA2667965C/en active Active
- 2007-10-17 US US12/447,584 patent/US9289483B2/en active Active
-
2009
- 2009-04-23 IL IL198357A patent/IL198357A/en not_active IP Right Cessation
- 2009-04-29 ZA ZA2009/02937A patent/ZA200902937B/en unknown
-
2010
- 2010-06-08 HK HK10105629.6A patent/HK1138786A1/xx not_active IP Right Cessation
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2093046C1 (ru) * | 1996-05-06 | 1997-10-20 | Тихоокеанский институт биоорганической химии Дальневосточного отделения РАН | Лечебно-профилактическая пищевая композиция "гербамарин" |
| RU2153354C1 (ru) * | 1999-03-31 | 2000-07-27 | Московский городской научно-практический центр борьбы с туберкулезом | Вакцина против туберкулеза |
| US6548483B2 (en) * | 2000-05-08 | 2003-04-15 | N.V. Nutricia | Nutritional preparation comprising ribose and medical use thereof |
| ES2231037B1 (es) * | 2003-10-31 | 2005-12-16 | Archivel Technologies, Sl | Agente inmunoterapico util para el tratamiento combinado de la tuberculosis en asociacion con otros farmacos. |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| CARDONA PJ et al. Immunotherapy with fragmented Mycobacterium tuberculosis cells increases the effectiveness of chemotherapy against a chronical infection in a murine model of tuberculosis// Vaccine. 2005 Feb 3;23(11):1393-8, Он лайн найдено в Интернет на (http://unitatdetuberculosiexperimental.files.wordpress.com/2010/10/ruti_vaccine2005.pdf) * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2778094C2 (ru) * | 2018-02-19 | 2022-08-15 | Универсидад Де Сарагоса | Композиции для применения в качестве профилактического средства для пациентов с риском туберкулезной инфекции или в качестве вторичных средств для лечения пациентов с туберкулезной инфекцией |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PT2090318E (pt) | 2012-11-14 |
| ES2307402B1 (es) | 2009-09-30 |
| EP2090318A1 (en) | 2009-08-19 |
| AU2007316091A1 (en) | 2008-05-08 |
| RU2009120522A (ru) | 2013-01-20 |
| CN101600455B (zh) | 2013-08-07 |
| JP2010508254A (ja) | 2010-03-18 |
| US20100068258A1 (en) | 2010-03-18 |
| CA2667965C (en) | 2016-08-23 |
| ZA200902937B (en) | 2010-02-24 |
| UA104126C2 (ru) | 2014-01-10 |
| WO2008053055A1 (es) | 2008-05-08 |
| BRPI0715297B8 (pt) | 2021-05-25 |
| DK2090318T3 (da) | 2012-11-19 |
| MX2009004258A (es) | 2009-05-11 |
| PL2090318T3 (pl) | 2013-03-29 |
| EP2090318B1 (en) | 2012-08-08 |
| IL198357A (en) | 2013-03-24 |
| BRPI0715297A2 (pt) | 2015-02-03 |
| IL198357A0 (en) | 2011-08-01 |
| CN101600455A (zh) | 2009-12-09 |
| CA2667965A1 (en) | 2008-08-05 |
| NZ576489A (en) | 2012-02-24 |
| AU2007316091B2 (en) | 2013-06-27 |
| US9289483B2 (en) | 2016-03-22 |
| EP2090318A4 (en) | 2010-01-27 |
| ES2393007T3 (es) | 2012-12-17 |
| BRPI0715297B1 (pt) | 2019-01-29 |
| HK1138786A1 (en) | 2010-09-03 |
| KR20090087874A (ko) | 2009-08-18 |
| ES2307402A1 (es) | 2008-11-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2526910C2 (ru) | Профилактическая вакцина от туберкулеза | |
| CA2823747C (en) | Liposome formulation suitable for treating or preventing tuberculosis | |
| US8795719B2 (en) | Immunotherapeutic agent suitable for the primary prophylaxis of tuberculosis | |
| ES2231037B1 (es) | Agente inmunoterapico util para el tratamiento combinado de la tuberculosis en asociacion con otros farmacos. | |
| CA2861074C (en) | Mtb-c vaccine against asthma | |
| MXPA06004863A (en) | Immunotherapic agent which is used for the combined treatment of tuberculosis together with other pharmaceuticals |