JP6076581B2 - Tiabsを検出するための組成物及び方法 - Google Patents
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Description
癌は、西洋諸国において次第に死亡の第一原因になりつつあり、主に初期の段階で診断された個体では患者の90%超において強力な治療利点、すなわち無再発性で長期間の生存が得られている1。癌は、発癌遺伝子及び腫瘍抑制遺伝子の突然変異の蓄積を伴う遺伝病である2。遺伝学的検査は、大腸癌、肺癌、乳癌、卵巣癌及び神経内分泌癌のリスクのある個体を同定するのに有用である3,4。しかしながら、遺伝学的リスクのある患者の臨床管理は、所定の個体がいつ癌を発症するかが正確に分からないため、複雑である5。
本発明の目的は、被験体における癌の存在、癌発生のリスク、又は癌の発達段階を検出する方法に関し、前記方法は、インビトロで被験体の試料を、転写非忠実度により作られた異常タンパク質ドメイン配列を含むポリペプチドと接触させることを含み、ここでの前記ポリペプチドと、前記試料中に存在する抗体(TIAB)又はTCR含有細胞との複合体の形成は、癌の存在、癌発生のリスク、又は癌の発達段階の指標である。
a)転写非忠実ギャップ又は挿入から生じたタンパク質ドメインを同定する工程、
b)前記のa)のタンパク質ドメインの配列を含むペプチドを合成する工程、
c)哺乳動物被験体の生物学的試料において、前記ペプチドが抗体に結合することを場合により実証する工程を含む。
で示される。暗い青色
は、対照値の上半分のシグナルに相当する。対照を超えているが、陽性シグナルの下半分であるものは、明るい赤色
である。暗い赤色
は、陽性シグナルの上半分の患者である。空欄は、試料の不足のために行なえなかった試験を示す。対照は26人の健康個体であり、指定された様々な形態の癌を有する患者を、段階に応じて各癌について上(初期)から下(進行)へと順番に並べる。ウィルコクソン検定の有意なp値が図の下に示されている。
本発明は、TIABレベルを測定することにより被験体の生理的状態を評価するための新規な方法及び製品に関する。より特定すると、本発明は、被験体の試料中のTIABレベルを測定することにより、被験体における癌の存在、リスク又は段階を評価する方法に関する。本発明はまた、処置に対する被験体の応答性を評価し、癌の進行又は拡大をモニタリングし、並びに候補薬物をスクリーニングするのにも適している。
本発明の脈絡の中で用語TIAB(「転写非忠実抗体」)とは、TI、特にgTI又はiTIにより作られるタンパク質配列に含まれるエピトープに特異的に結合する抗体のことをいう。TIABとは、より具体的には、TI、特にgTI及びiTI(ギャップ及び挿入による転写非忠実度)により作られるタンパク質配列に含まれるエピトープに対して哺乳動物により天然に産生される抗体のことをいう。TIABは、任意の種類であり得、これには、IgG、IgM、IgA、IgE、IgDなどが含まれる。抗体は、特定のエピトープ又は配列への抗体の結合が、非特異的結合とは(すなわち、別の抗原への結合、特に前記ドメインを含まない天然タンパク質への結合とは)確実に識別できる場合、特定のエピトープ又は配列に対して「特異的」である。
以下に開示するように、本発明は、今回、様々なTIポリペプチドの配列を開示し、実質的にあらゆる遺伝子に由来するTI配列の予測を可能とする。
−ポリペプチドPAP7、PAP66、PAP70、PAP29、PAP68及びPAP48;
−ポリペプチドPAP7、PAP48、PAP70及びPAP29;
−ポリペプチドPAP6、PAP29、PAP70及びPAP82;
−ポリペプチドPAP6、PAP7、PAP29、PAP48、PAP70及びPAP82;
−ポリペプチドPAP6、PAP29、PAP70及びPAP69;
−ポリペプチドPAP7、PAP48、PAP70、PAP74及びPAP29;又は
−ポリペプチドPAP7、PAP29及びPAP94
から選択された表5の独特なPAPポリペプチドの組合せを使用する。
本発明の更なる態様は、前記で定義したようなポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチド又はその相補鎖に関する。特に、このポリヌクレオチドは、配列番号1〜3334からなる群より選択されるポリペプチドをコードする第一ヌクレオチド配列又はそれに相補的な配列と、100以下のヌクレオチド長の第二ヌクレオチド配列とを含み、ここでの第二ヌクレオチド配列は、天然の核酸において前記の第一ヌクレオチド配列と隣接している。第一ヌクレオチド配列に隣接する第二ヌクレオチド配列の長さは、例えば、75、50、25、10又は0であり得る。
本発明により検出又は診断のアッセイを行なうことができ、これを使用して、例えば、被験体に由来する試料から疾病の存在、非存在、素因、リスク又は重度を検出することができる。特定の態様において、疾病は癌である。用語「診断」は、遺伝薬理学法、予後などを含むものと解釈されたい。
のレベルとを比較することを含み、ここでの差異は、被験体における機能不全、例えば癌の指標である。変化は、典型的には、参照値と比較して、10%、20%、30%、40%、50%又はそれ以上の変動である。より特定すると、参照値と比較したレベルの変化は増加であり、これは癌の存在の指標となる。
本発明によりまた、候補分子がTIABレベル又は対応する免疫細胞をモジュレーションする能力を評価することにより、新規薬物の設計(又はスクリーニング)が可能となる。
A 材料及び方法
血漿試料
血液試料は、癌に関連していない生物学的試験の目的のために、地方の大学病院に通院している正常なヒト被験体(n=26)から採取した(Nancy University Hospital)。カルテは熟練医師により再検討され、これらの被験体は、急性の疾病に罹患しておらず、活動性の癌、アレルギー又は自己免疫容態が疑われないことが確認された。このグループには、癌リスク因子(例えば喫煙及び肥満)を有する患者が含まれており、対照の1人は、血液採取から10年前に子宮癌を手術で除去しており、1人は血液採取時に妊娠していた。慢性閉塞性肺疾患の患者(n=12)は、同じ科で採用されたか(n=6)、又は同じ病院の核医学科で採用された(n=6)。COPDの全患者において、血液採取時には憎悪エピソードがなかった。処置前のPET−CT癌拡大評価時に、様々な形態の固形腫瘍を有する患者(n=46)の試料採取を行ない、病理試料の解析により段階付けを完了した(Nancy University Hospital)。活動性NSCLCを有する患者(n=49)を、Strasbourg University Hospitalから採用し、これは肺癌の縦断的研究の一部であった。血液試料は、段階付けの時点で採取した。これらの医学研究施設に通院している全患者が、同意書にサインすることにより研究目的でその試料を匿名で試験することに同意した。これらの試料の収集及び解析は、フランスの法律に従ってフランス厚生省及び研究省に申告された。
解析は、以下の改変を除き、以前に記載されている通りに行なった34。各々のESTを取り出し、データベースで入手可能な組織源を使用して、癌又は正常なセットの配列のいずれかに割り当てた。次いで、各配列を、MegaBlast2.2.1638を使用して、NCBI由来のヒトRNA RefSeqに対して一度アラインさせた。1つの最良のアラインメントスコアが保持された。その長さの70%を超えてはアラインしなかった各々のESTは考慮に入れなかった。1塩基配列変化を有する位置は、上流の10塩基及び下流の10塩基がRefSeqに対して完全に一致している場合にのみ考慮に入れた。各アラインメント末端における最初及び最後の50塩基は削除した。ギャップ及び挿入は、必要であれば、任意のn個の要素からなる最後のヌクレオチドに位置していた。
同定されたKギャップ考慮に入れてコンピューター内でのRefSeqの翻訳により定められたaa配列を有するN末端ビオチニル化ペプチド、並びにアルブミン及びMRPL12遺伝子の基準配列に対応するペプチドは、様々な製造業者から購入した。試料を100倍に希釈し、IgGの検出は、市販の試薬を使用して製造業者の指示に従ってImmunoCAP100(Phadia, Uppsala, Sweden)で行なった。試料は、試料の不足に因る図3のいくつかの例外を除いて二重に解析した。癌及び対照の順序又は試験、並びにPAPの順序又は試験は無作為であった。内部標準が存在下していない場合、結果は、蛍光単位(FU)として表現されている。
ESTの塩基組成の統計学的有意性、及び複数回の試験に因る偽陽性の推定のための試験は、以前に記載されているように行なった34。ノンパラメトリックな順位比較ウィルコクソン検定を使用して、IgG力価における差異を試験した。
TIギャップから生じたタンパク質ドメインの同定
ゲノム全体にわたるスケールでESTの不均一性を解析するために、我々は、2000年1月から2007年7までに発表された補正されていないdbEST39全配列から取り出した。これらの配列は、データベースに表示されているように、その起源が正常又は癌であるかに従って分離した。次いで、各々のESTを一度、NCBIの全てのヒトRefSeqRNA配列に対してアラインさせた(2007年7月)40。我々は、最初に、正常マトリックスと癌マトリックスの間の任意の所定のRefSeq位置に存在する統計学的有意差について試験し、次いで、複数回の試験に起因する偽陽性を推定した41。統計学的に有意な配列差異を有する位置は、変化が癌において過剰である場合にはK、正常において過剰である場合には逆にNと称する。
これらの生物情報学的結論を検証するために、我々は、qPCR及びシークエンスの後で予測された位置でSBGが起こってることが示されたプラスミドを、肺癌患者のcDNAライブラリーからクローニングした(図2A〜E)。我々は、同じ個体の正常組織から得られた同数のクローンを解析したが、配列変異は全く見つからなかった(データは示さず)。同じ患者の癌組織、隣接組織及び正常組織から得られたゲノムDNAの直接的なシークエンスにより、この位置において体細胞又は胚の突然変異のいずれも起こっていないことが明瞭に実証された。我々は、同定されたmRNAギャップがクローニング過程中に人工的に作られたことを除外できない。しかしながら、そのような事象が、生物情報学により予測された位置と正確に一致することはありそうにない。従って、癌細胞における、低い比率であるが検出可能な比率のmRNAが、ゲノムDNAの忠実なコピーではなかったと仮定することは妥当であった。
プラスミド調製:
pBADプラスミド(Invitrogen)を使用することにより、クローニングされた配列の上流に誘導性プロモーターを持たせた。pBS−SK+プラスミドから増幅されたαペプチド配列を、pBADプラスミドのCCATGGクローニングサイトに存在するATG配列の位相外にクローニングすることにより、pBAD−αプラスミドを作製した。クローニングされた配列の非存在下では、αペプチドは全く産生されず、E.coliコロニーは白色である。
同じ個体から得られた癌性の肺組織及び隣接する正常組織のcDNA(Biochain Inc.)を、CFL1遺伝子に相補的なオリゴヌクレオチド及び高忠実度のPhusionポリメラーゼ(Finnzyme)を使用し、製造業者の推奨に従って、PCRにより増幅した。次いで、cDNAをNucleospin Extract IIカラム(Macherey Nagel)で精製し、アガロースゲル上で可視化し、NcoI及びNheI制限酵素(Biolabs)で消化した。次いで、生成物を、同酵素で消化され、脱リン酸化されたpBAD−αプラスミドとライゲートした。E.coliTOP10(Invitrogen)細胞を、ライゲーション混液で形質転換し、LBアンピシリン(100mg/L)アラビノース(0.5%)X−Gal(80μg/mL)プレート上に播種した。
ギャップを含まないCFL1配列をクローニングする場合、αペプチドはATGを有する位相にはない:コロニーは、白色である。ギャップを有するCFL1配列をクローニングする場合、αペプチドが産生され、不活性なβ−ガラクトシダーゼ(細菌のゲノム上に存在)が補完され、E.coliコロニーは青色となった(図2B)。
図1は、癌のセット(Y軸)及び正常なセット(X軸)の両方における各K位置について記録された逸脱の比率を示す。Kギャップは、少数(532又は1.4%)の転写物上に分布していた(図1の挿入図)。これらのmRNAはその基準のリーディングフレームを欠失しており、異常なおそらく免疫原性のタンパク質へと翻訳されるだろう。この仮説を試験するために、我々は、2206ORFのギャップ位置を示す15個のKギャップのパネルを選択し(表5、PAP1〜15)、それは、8つの異なるヒト染色体上に分布していた。これらの15個の位置は、それぞれU、C及びGが8個、5個及び2個脱落することから生じた。我々は、一塩基ギャップを有するmRNAの翻訳から生じると予測されたAA配列は、1)12よりも長いAA配列をコードし、2)7個を超える連続的なAAにわたりいずれの公知のヒトタンパク質とも一致せず(Swiss-Prot42)、3)互いにAA配列相同性を全く持たないことを検証した。我々はまた、選択されたKギャップが、Sanger Institute Catalogue Of Somatic Mutations(http://www.sanger.ac.uk/cosmic)43によっても、また今回のスクリーニングに関与している15中11個の遺伝子が含まれている2つの近年の大規模な深部癌細胞ゲノムのシークエンス努力31,32によっても、癌体細胞突然変異としては同定されなかったことを確立した。Kギャップは、生物学的に確証されたSNP又は推定上のSNPには対応しなかった。最後に、最も近年のdbSNPデータベースのアップデートによると(2007年9月21日)、規定された位置の上流における単一ギャップにより引き起こされるものと同一なフレームシフトを導入するSNPは全く存在しなかった44。
本発明の重要な意義は、早期段階の肺癌診断が、簡単な血液検査に基づいて可能となるということである。データの解析には洗練された統計学的方法が全く必要とされないため、過剰適合のリスクは最小限となる10。また、我々の試験は体系的なバイオマーカーの探索ではなく、むしろ生物情報学的予測に基づいて導き出された仮説であるので、複数回の試験に因る片寄りのリスクは低かった10。しかしながら、このような所見に臨床的意義があることから、我々は、独立した試験での再現を求めた。
我々は、以前の実施例の方法に従って(特定の診断適用のためのPAP/TIABの選択)、疾病の進行又は拡大の様々な段階を示す患者グループのパネルからPAPを選択することから始めた。我々は、次に、様々な段階の非小細胞肺癌(NSCLC)を示す49人の第一患者グループにおけるこのPAPパネルの効力を試験することから始めた(図4)。
TIABの概念を他の哺乳動物にまで広げ、TIABの検出は癌により引き起こされることを検証するために、我々は、この観察をマウスモデルに置き換えようとした。我々は最初に、対照からNSCLC患者を効果的に識別する5個のPAPを選択した。図6Aに示されているように、これらの中の3個は、マウスとヒトの間でゲノムレベルで高度に保存されている遺伝子に由来している。最も重要なことには、影響を受ける可能性のある塩基が両方の種において同一であり、上流の4塩基及び下流の2塩基についてもそうである。我々は、以前に、TI事象の発生を可能とするこの短いDNA内容物の重要性を示していた34。2個の他の選択されたPAPは、マウスとヒトの間で保存されてない遺伝子に由来していた。PAP9を生じ得る遺伝子は、ヒトには存在しているがマウスゲノムには存在していない。マウスでは、PAP2の翻訳をもたらす予測された遺伝子位置においてSBGが起こることにより、7つのAAをコードした後に終止コドンが導入された。PAP7のCPに相当する追加の陰性対照も含められた。免疫適合性(C57Bl6)マウス(n=12)に、マウスルイス肺癌(LLC1)が皮下接種された45,46。5個のPAP及び1個のCPに結合しているIgGを、LLC1移植前に、1週間毎に21日目まで測定した。この時点で、平均的な腫瘍サイズは、3.15+/−0.4cm3であった。図6Bに示されているように、PAP7、PAP48及びPAP62に対するIgGは、腫瘍移植から2週間後に有意に増加した。対応t検定のP値は、PAP7、PAP48及びPAP62についてそれぞれ、1×10−4、3×10−4、9×10−4であった。CP7に対して指向されるIgGレベルの有意な増加は観察されなかった。
細胞培養
マウスルイス肺癌細胞株(LLC1)は、アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション(ATCC)から入手した。細胞を、10%FBS、ストレプトマイシン(0.1mg/ml)及びペニシリン(100単位/ml)の補充されたRPMI1640培地(Invitrogen, France)を含む75cm2のフラスコ中で培養し、空気中5%CO2を含む加湿雰囲気中で37℃で維持した。
LLC1腫瘍細胞(0.1mlの最終容量のRPMI1640中に5×105個の細胞)を、7週令のC57bl/6雌マウス(Janvier, France)の右後四半部領域に皮下注射(s.c.)した。LLC1細胞の皮下注射から21日後、腫瘍容積を、各腫瘍の交差する直径を測定し、式V=a2×b×0.5236(「a」は大きい方の直径、「b」は小さい方の直径)を使用して計算することにより測定した。腫瘍細胞の皮下注射前に、100μlの血液試料を、イソフルランによる麻酔下でT0として採取した。1週間に1度、100μlの血液試料を、イソフルラン麻酔下でEDTAチューブ中にT7、14及び21日目に採取した。
本発明のPAP組合せにより頑強な肺癌診断が可能となるという事実を検証するために、我々は、大規模な後向き症例対照研究を実施し、これには、161人の対照被験体が含まれ、それらの被験体は18歳から65歳までの健康な血液ドナーであり、喫煙者は除外された。患者は、初期段階の非小細胞肺癌を有する140人の個体であった。これらの患者の血液を、診断時に収集した。このグループの全ての患者が手術による介入基準に適合し、従って、大半が初期段階であった。このグループの全ての患者が手術を受け、従って、全ての患者における手術後の段階付け及び病理学的分類が得られた。このグループの患者は、手術前の化学療法又は放射線療法は受けなかったことを強調しなければならない。対照及び患者の臨床特徴は、表4の試験IIIとして示されている。患者及び対照は、特定の実験条件下で測定された6個のPAPに対して指向されるTIABについて試験された。このマーカーの組合せの診断値の統計学的解析は、サポートベクターマシンを使用して決定された。代替的な分類法の成績を分析した後にSVMを保持した。SVMは、6次元超平面を規定し、この超平面までの対照及び患者の個々の距離の測定値を提供する。それ故、データは、各被験体において超平面までの相対的な距離として提示される。癌患者と対照の2つの個体群が良好に分離されたことが分かる(図7A)。全体的な試験の成績は、86%の感度及び97%の特異性であった。5人の対照のみが、超平面の間違った側に存在している。そして19人の肺癌患者が、超平面の間違った側に存在している。反復した交差試験の後、感度及び特異性はそれぞれ82%及び95%であった。感度は、若年者と高齢者の患者の間で差異はない(図7B)。データの吟味により、この試験の感度は、腺癌患者においては低く、76%の感度と診断されており、これに対し、他のクラスである非小細胞癌の試験成績では、90%を超える感度であることが分かる。これらの試験成績の差異は、統計学的に有意であった(図7C)。
我々は、弱いが多様なIgGの産生を引き起こす、新規で予測可能で不均一なヒト癌細胞タンパク質の供給源を同定した。これらの低力価の特異的IgGの的確な検出により、初期段階の癌診断に有望な機会が与えられ、疾病拡大に関する情報が提供され得る。この発見は、異常ペプチドに対して指向される特異的IgGの免疫学的検出を伴う生物情報学的予測の収束から得られる。PAP配列を含むタンパク質は、正常なヒトmRNAからは翻訳され得ず、一塩基ギャップのためにその基準のゲノム情報を欠失したmRNAのみから翻訳され得る。
LBEは、位置に基づいた偽陽性の割合の推定量を意味する。
表3a:2206ギャップTIペプチドの核酸配列及びアミノ酸配列。本文書で言及されるような配列番号1〜2206は、表3aの6列目に示されるペプチド配列を示す。
表3b:1128挿入TIペプチドの核酸配列及びアミノ酸配列。本文書で言及されるような配列番号2207〜3334は、表3bの6列目で示されるペプチド配列を示す。
・国際対がん連合(UICC):悪性腫瘍のTNM分類。4th ed.Hermanek P, Sobin LH, eds. Berlin, Heidelberg, New York: Springer Verlag; 1987. Revised 1992。
「配列番号」は、配列表における識別番号である。
「配列番号上のPAPの配位」は、引用された配列におけるPAPポリペプチドのアミノ酸残基の位置を示す。
Claims (13)
- 被験体における癌の存在、癌発生のリスク、又は癌の発達段階の検出を補助するための方法であって、前記方法は、
(a)インビトロで
(i)あらかじめ36〜60℃で加熱処理し、転写非忠実度抗体(TIAB)を活性化した被験体からの試料を、
(ii)配列番号1、2、3、4、5、6、7、8、10、11、12、13、14、15、44、57、80、532、581、847、864、911、1063、1075、1079、1098、1270、1276、1323、1330、1336、1373、1380、1396、1413、1451、1457、1499、1699、1757、1769、1770、1810、1864、1972及び2119からなる群より選択される配列からなるポリペプチドと
接触させること、
(b)前記ポリペプチドと、前記試料中に存在するTIAB抗体との複合体の形成を決定すること、
(c)前記試料における前記TIAB複合体形成のレベルを参照レベルと比較すること
を含み、
ここで、参照レベルと比較した前記試料における前記TIAB複合体形成のレベルの増加が、癌の存在、癌発生のリスク、又は癌の発達段階の指標である、前記方法。 - 参照値と比較した前記の増加は、10%、20%、30%、40%、50%又はそれ以上である、請求項1の方法。
- 前記癌は、大腸癌、肺癌、乳癌、卵巣癌、子宮癌、頭頸部癌又はメラノーマから選択される固形腫瘍又は液性腫瘍である、請求項1〜2のいずれか1項の方法。
- 前記癌は肺癌であり、前記ポリペプチドは、配列番号1、2、4、6、7、1413、581、1457、1769、1270、1276、1396、80、1810、1864、847、2119及び1451からなる群から選択される配列からなる、請求項1〜3のいずれか1項の方法。
- 前記接触工程は、試料を、異なる配列を含む2〜10個のポリペプチドと同時に接触させることを含む、請求項1〜4のいずれか1項の方法。
- 前記ポリペプチドが、支持体上に固定されている、請求項1〜5のいずれか1項の方法。
- 転写非忠実度に特異的なペプチドを作製する方法であって、前記方法は、
a)配列番号1、2、3、4、5、6、7、8、10、11、12、13、14、15、44、57、80、532、581、847、864、911、1063、1075、1079、1098、1270、1276、1323、1330、1336、1373、1380、1396、1413、1451、1457、1499、1699、1757、1769、1770、1810、1864、1972及び2119から選択される配列からなるペプチドを合成する工程、
b)哺乳動物被験体の生物学的試料において、前記ペプチドが抗体に結合することを実証する工程を含む、前記方法。 - 配列番号1、2、3、4、5、6、7、8、10、11、12、13、14、15、44、57、80、532、581、847、864、911、1063、1075、1079、1098、1270、1276、1323、1330、1336、1373、1380、1396、1413、1451、1457、1499、1699、1757、1769、1770、1810、1864、1972及び2119から選択される配列からなるポリペプチド。
- ラベルされている、請求項8のポリペプチドをコードする単離ポリヌクレオチド。
- 請求項9のポリヌクレオチドを含む発現ベクター。
- 請求項10のベクターで形質転換又はトランスフェクトされた細胞。
- 請求項8に記載のポリペプチドに特異的に結合する、単離抗体又は抗体の一部。
- 請求項8の配列を含む少なくとも1個の固定化されたポリペプチド、又は前記ポリペプチドに特異的に結合する、少なくとも一つの固定化された抗体又はその部分を含む固体支持体。
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