JP4908401B2 - 肺癌の予後指標としてのpkp3癌遺伝子 - Google Patents
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Description
本発明は、生物科学の分野、より具体的には癌研究の分野に関する。特に、本発明は、肺癌の予後指標としての、肺癌関連遺伝子PKP3の発現レベルの使用に関する。
本出願は、2004年10月19日出願の米国仮出願第60/620,405号に基づく恩典を主張する。
肺癌は、世界中の癌による死亡の主要な原因であり、非小細胞肺癌(NSCLC)が、それらの症例のほぼ80%を占める(Greenlee RT, et al. (2001) CA Cancer J Clin 51(1):15-36.(非特許文献1))。肺癌の発生および進行に関連した多くの遺伝子変異が報告されている。それにもかかわらず、詳細な分子メカニズムは未だ不明である(Sozzi G. (2001) Eur J Cancer 37 Suppl 7: S63-73.(非特許文献2))。最近十年間に、パクリタキセル、ドセタキセル、ゲムシタビン、およびビノレルビンのようないくつかの新たに開発された細胞障害剤が、進行した肺癌を有する患者の処置のための複数の選択肢を提供し始めた;しかしながら、これらの療法は、各々、シスプラチンに基づく治療と比較してわずかに生存上の利点を与えるのみである(Schiller JH, et al. (2002) N Engl J Med 346(2):92-8. (非特許文献3); Kelly K, et al. (2001) J Clin Oncol 19(13):3210-8.(非特許文献4))。または、ゲノムワイドのcDNAマイクロアレイ分析によって、642のアップレギュレートされた遺伝子および806のダウンレギュレートされた遺伝子が、NSCLCのための潜在的診断マーカーおよび/または治療標的として同定されている(WO2004/31413(特許文献1))。
腫瘍における数千の遺伝子の発現レベルの体系的分析は、新規の腫瘍マーカーの開発において使用するための候補を選択するための有効なアプローチである(Kikuchi T, et al. (2003) Oncogene 22(14):2192-205. ; Kakiuchi S, et al. (2003) Mol Cancer Res 1(7):485-99. ; Zembutsu H, et al. (2003) Int J Oncol 23(l):29-39. ; Suzuki C, et al. (2003) Cancer Res 63(21):7038-41. ; Ochi K, et al. (2004) Int J Oncol 24(3):647-55.)。本発明者らは、レーザー・キャプチャー・マイクロダイセクション(laser-capture microdissection)により37の癌組織から調製された純粋な腫瘍細胞集団を使用して、23,040の遺伝子を含有しているcDNAマイクロアレイ上でNSCLC細胞のゲノムワイドの発現プロファイルを分析することにより、肺癌の診断のための潜在的分子標的を単離することを試みた(Kikuchi T, et al. (2003) Oncogene 22(14):2192-205.)。その研究の過程で、642のアップレギュレートされた遺伝子および806のダウンレギュレートされた遺伝子が、NSCLCのための潜在的診断マーカーおよび/または治療標的として同定された(WO2004/31413)。それらのうち、プラコフィリン(plakophilin)3(PKP3;GenBankアクセッション番号NM_007183、配列番号1、2)をコードする遺伝子の高頻度の転写促進が、原発性NSCLCにおいて観察された。
「a」、「an」、および「the」という単語は、本明細書において使用されるように、特記しない限り、「少なくとも一つの」を意味する。
a. NSCLC予後を予測しようとする対象から採取した試料においてPKP3発現レベルを検出する工程、および
b. 検出されたPKP3発現が、良性の予後に関連した対照レベルと比較して上昇している場合を、予後不良の指標とする工程。
(a)配列番号:2のアミノ酸配列をコードするmRNAを検出する工程、
(b)配列番号:2のアミノ酸配列を含むタンパク質を検出する工程、および
(c)配列番号:2のアミノ酸配列を含むタンパク質の生物学的活性を検出する工程
からなる群より選択されるいずれかの方法によって検出され得る。
(a)配列番号:2のアミノ酸配列をコードするmRNAを検出するための試薬、
(b)配列番号:2のアミノ酸配列を含むタンパク質を検出するための試薬、および
(c)配列番号:2のアミノ酸配列を含むタンパク質の生物学的活性を検出するための試薬
からなる群より選択される一つまたは複数の成分が含まれ得る。
実施例1:材料および方法
(a)免疫組織化学および組織マイクロアレイ
臨床サンプル(パラフィン・ブロックに包埋された正常肺組織およびNSCLC)におけるPKP3タンパク質の存在を調査するため、ENVISION+ Kit/西洋ワサビ・ペルオキシダーゼ(HRP)(DakoCytomation, Glostrup, Denmark)を使用して切片を染色した。簡単に説明すると、マウス・モノクローナル抗ヒトPKP3抗体を、内因性のペルオキシダーゼおよびタンパク質をブロッキングした後に添加し、二次抗体としてのHRP標識抗マウスIgGと共に切片をインキュベートした。基質-色原体を添加し、試料をヘマトキシリンで対比染色した。
組織アレイを使用して、臨床的な肺癌において、PKP3発現を調査した。ADCの98%(157/160)、SCCの97%(99/102)、LCCの94%(16/17)、BACの100%(10/10)、およびASCの100%(4/4)において、陽性の染色が、主として細胞膜および/または細胞質に出現し、いくつかの核に弱く(斑点として)出現した。これらの腫瘍は、全て、外科的に切除可能なNSCLCであり、隣接する正常肺組織では、染色は観察されなかった(図1A〜D)。PKP3発現のパターンを、組織アレイ上で、存在しない/弱い(0〜1+としてスコア化)から強い(2+としてスコア化)にまで変動するものとして分類した。SCCにおいて、強いPKP3染色は、臨床病理学的因子のいずれにも関連していなかった。しかしながら、ADCにおいては、PKP3の発現レベルは、リンパ節状態(N0対N1、N2:P=0.0017;カイ二乗検定)および臨床的病期(病期I対II、IIIa:P=0.009;カイ二乗検定)に有意に関連していた。LCC、BAC、およびASCのサンプルサイズは小さすぎたため、さらに評価することはできなかった。
本発明者らは、プラコフィリン3(PKP3)が肺癌の予後指標として有用であることを示し、従って、本発明は、非小細胞肺癌(NSCLC)予後を評価または判定する方法を提供する。従って、本発明は、従来の臨床的病期決定の情報がない場合ですら、組織サンプリングのためのルーチンの手法のみを使用して、臨床医が個々の各NSCLC患者のための最も適切な処置を予め選ぶことを可能にするであろう。本明細書において引用された全ての特許、特許出願、および刊行物は、参照として完全に本明細書に組み入れられる。
Claims (3)
- 肺腺癌の予後を評価する方法であって、以下の工程を含む方法:
a. 肺腺癌の予後を予測しようとする対象から採取した肺腺癌組織試料においてPKP3発現レベルを検出する工程、および
b. 検出されたPKP3発現レベルが、良性の予後に関連した対照レベルと比較して上昇している場合を、予後不良の指標とする工程。 - 試料中のPKP3が、以下の工程により検出される請求項1記載の方法:
a. 試料をPKP3タンパク質を認識する抗体と接触させる工程;および
b. 試料と結合した抗体を検出する工程。 - a. 配列番号:2のアミノ酸配列をコードするmRNAに特異的に結合する、PKP3 核酸配列の一部に相補的なオリゴヌクレオチド、および
b. 配列番号:2のアミノ酸配列からなるタンパク質に特異的に結合する抗体、
からなる群より選択される試薬と、予後良好である肺腺癌対象、および/または予後不良である肺腺癌対象から入手された組織サンプルを含む、肺腺癌の予後を評価するためのキット。
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