JP6072016B2 - デング熱を治療する方法 - Google Patents
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Description
毎年、デングの局所的流行は、かなりの罹患率および死亡率、社会的混乱、ならびに入院および蚊の駆除の両方の点で、影響を受けた社会に実質的な経済的負担を引き起こす。デングは、世界保健機構(WHO)によって、最も重要な節足動物媒介性ウイルス性疾患と見なされており、毎年、世界でデング感染の5000万の症例があり、これには50万のDHF症例および24,000の死亡例が含まれる。WHOは、世界の人口の40パーセント(25億人)がDF、DHF、およびDSSに関するリスクを有すると概算している。デングはまた、NIAIDカテゴリーA病原体であり、そして生物テロ防御の観点において、海外の米軍に対する重大な脅威を代表する。デングは、キューバおよびベネズエラにおける大規模流行、ならびにテキサスおよびハワイにおける突発を含めて、過去25年間、重度の疾患の劇的な増加を伴い、北米に対して生じつつある脅威である。
ゲノムは、7つの非構造(NS)タンパク質遺伝子、ならびにヌクレオカプシドタンパク質(C)、膜会合タンパク質(M)、およびエンベロープタンパク質(E)をコードする3つの構造タンパク質遺伝子で構成される。非構造タンパク質は、ウイルスRNA複製、ウイルス組み立て、および疾患の炎症性構成要素に関与する。構造タンパク質は、主に、ウイルス粒子形成に関与する。前駆体ポリタンパク質は、細胞性プロテイナーゼによって切断されて、構造タンパク質を分離する一方、ウイルスがコードするプロテイナーゼがポリタンパク質の非構造領域を切断する。ゲノムは、キャップ化され、そして3’端にポリ(A)テールを持たないが、その代わりに、ゲノムRNAの安定性および複製に必要な安定ステム−ループ構造を有する。ウイルスは、Eタンパク質を通じて細胞受容体に結合し、そして受容体仲介性エンドサイトーシスの後、リソソームにおいて低pH融合を経る。
R1は、水素、C1−6ハロアルキル、またはアリールであり、ここで、前記アリールは、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルコキシ、ハロゲン、C1−6ハロアルキル、−N(R1a)2、C1−6アシルアミノ、−NHSO2C1−6アルキル、−SO2N(R1a)2、−SO2C1−6アルキル、−COR1b、ニトロおよびシアノからなる群より独立に選択される1〜3の置換基で場合によって置換された、フェニルまたはナフチルであり;
R1aは、独立に、水素またはC1−6アルキルであり;
R1bは、−OR1aまたは−N(R1a)2であり;
R2aおよびR2bは、(i)水素、C1−10アルキル、−(CH2)rN(R1a)2、C1−6ヒドロキシアルキル、−CH2SH、−(CH2)S(O)pMe、−(CH2)3NHC(=NH)NH2、(1H−インドル−3−イル)メチル、(1H−インドル−4−イル)メチル、−(CH2)mC(=O)R1b、アリールおよびアリールC1−3アルキルからなる群より独立に選択され、前記アリール基は、ヒドロキシル、C1−10アルキル、C1−6アルコキシ、ハロゲン、ニトロおよびシアノからなる群より選択される基で場合によって置換されるか;(ii)R2aは水素であり、そしてR2bおよびR4は、一緒に、(CH2)3であるか;(iii)R2aおよびR2bは、一緒に、(CH2)nであるか;または(iv)R2aおよびR2bは、どちらもC1−6アルキルであり;
R3は、水素、C1−10アルキル、C1−10ハロアルキル、アリールまたはアリール−C1−3アルキルであり、ここで、前記アリールはフェニルであり;
R4は、水素、C1−3アルキルであるか、またはR2bおよびR4は、一緒に、(CH2)3であり;
R6は、A、B、CまたはDであり、ここで、R8は水素またはC1−3アルキルであり;
R5およびR7は、水素、C(=O)C1−6アルキル、C(=O)R1bより独立に選択され;
mは、0〜3であり;
nは、4または5であり;
pは、0〜2であり;そして
rは、1〜6である]
のヌクレオシド化合物、または薬学的に許容されうるその塩の、デング熱(DF)を治療するための使用、および式Iの化合物または薬学的に許容されうるその塩を、治療が必要な患者に投与する工程を含む、デング熱を治療するための方法を提供する。
本明細書において、句(1つの(「a」または「an」))実体は、その実体の1またはそれより多くを指し;例えば、(1つの(「a」))化合物は、1またはそれより多くの化合物または少なくとも1つの化合物を指す。こうしたものとして、用語「1つの(「a」または「an」)」、「1またはそれより多くの(one or more)」、および「少なくとも1つの(at least one)」は、本明細書において、交換可能に使用可能である。
(明確な頂点で連結されるのとは対照的に)環系内に引かれた結合は、その結合が、適切な環原子のいずれに付着してもよいことを示す。
本明細書で用いる技術的用語および科学的用語は、別に定義しない限り、本発明が関連する技術分野の当業者に一般的に理解される意味を有する。本明細書において、当業者に知られる多様な方法論および材料に言及する。薬理学の一般的な原理を示す標準的な参考文献には、GoodmanおよびGilmanのThe Pharmacological Basis of Therapeutics, 第10版, McGraw Hill Companies Inc., ニューヨーク(2001)が含まれる。当業者に知られる任意の適切な材料および/または方法を、本発明の実施に利用してもよい。しかし、好ましい材料および方法を記載する。以下の説明および実施例に言及する材料、試薬等は、別に示さない限り、商業的供給源から得られうる。
用語「アルキル」は、本明細書において、1〜10の炭素原子を含有する、非分枝鎖または分枝鎖、飽和、一価炭化水素残基を示す。用語「より低次のアルキル」は、1〜6炭素原子を含有する、直鎖または分枝鎖炭化水素残基を示す。「C1−10アルキル」は、本明細書において、1〜10炭素で構成されるアルキルを指す。アルキル基の例には、限定されるわけではないが、より低次のアルキル基が含まれ、これにはメチル、エチル、プロピル、i−プロピル、n−ブチル、i−ブチル、t−ブチルまたはペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、およびオクチルが含まれる。
用語「ハロアルコキシ」または「ハロ−より低次のアルコキシ」または「より低次のハロアルコキシ」は、1またはそれより多い炭素原子が、1またはそれより多いハロゲン原子で置換された、より低次のアルコキシ基を指す。
本出願は、式I:
R1は、水素、C1−6ハロアルキル、またはアリールであり、ここで、前記アリールは、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルコキシ、ハロゲン、C1−6ハロアルキル、−N(R1a)2、C1−6アシルアミノ、−NHSO2C1−6アルキル、−SO2N(R1a)2、−SO2C1−6アルキル、−COR1b、ニトロおよびシアノからなる群より独立に選択される1〜3の置換基で場合によって置換された、フェニルまたはナフチルであり;
R1aは、独立に、水素またはC1−6アルキルであり;
R1bは、−OR1aまたは−N(R1a)2であり;
R2aおよびR2bは、(i)水素、C1−10アルキル、−(CH2)rN(R1a)2、C1−6ヒドロキシアルキル、−CH2SH、−(CH2)S(O)pMe、−(CH2)3NHC(=NH)NH2、(1H−インドル−3−イル)メチル、(1H−インドル−4−イル)メチル、−(CH2)mC(=O)R1b、アリールおよびアリールC1−3アルキルからなる群より独立に選択され、前記アリール基は、ヒドロキシル、C1−10アルキル、C1−6アルコキシ、ハロゲン、ニトロおよびシアノからなる群より選択される基で場合によって置換されるか;(ii)R2aは水素であり、そしてR2bおよびR4は、一緒に、(CH2)3であるか;(iii)R2aおよびR2bは、一緒に、(CH2)nであるか;または(iv)R2aおよびR2bは、どちらもC1−6アルキルであり;
R3は、水素、C1−10アルキル、C1−10ハロアルキル、アリールまたはアリール−C1−3アルキルであり、ここで、前記アリールはフェニルであり;
R4は、水素、C1−3アルキルであるか、またはR2bおよびR4は、一緒に、(CH2)3であり;
R6は、A、B、CまたはDであり、ここで、R8は水素またはC1−3アルキルであり;
R5およびR7は、水素、C(=O)C1−6アルキル、C(=O)R1bより独立に選択され;
mは、0〜3であり;
nは、4または5であり;
pは、0〜2であり;そして
rは、1〜6である]
の化合物、または薬学的に許容されうるその塩を、治療が必要な患者に投与する工程を含む、デング熱を治療するための方法を提供する。
R1は、水素、C1−6ハロアルキル、またはアリールであり、ここで、前記アリールは、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルコキシ、ハロゲン、C1−6ハロアルキル、−N(R1a)2、C1−6アシルアミノ、−NHSO2C1−6アルキル、−SO2N(R1a)2、−SO2C1−6アルキル、−COR1b、ニトロおよびシアノからなる群より独立に選択される1〜3の置換基で場合によって置換された、フェニルまたはナフチルであり;
R1aは、独立に、水素またはC1−6アルキルであり;
R1bは、−OR1aまたは−N(R1a)2であり;
R2aおよびR2bは、(i)水素、C1−10アルキル、−(CH2)rN(R1a)2、C1−6ヒドロキシアルキル、−CH2SH、−(CH2)S(O)pMe、−(CH2)3NHC(=NH)NH2、(1H−インドル−3−イル)メチル、(1H−インドル−4−イル)メチル、−(CH2)mC(=O)R1b、アリールおよびアリールC1−3アルキルからなる群より独立に選択され、前記アリール基は、ヒドロキシル、C1−10アルキル、C1−6アルコキシ、ハロゲン、ニトロおよびシアノからなる群より選択される基で場合によって置換されるか;(ii)R2aは水素であり、そしてR2bおよびR4は、一緒に、(CH2)3であるか;(iii)R2aおよびR2bは、一緒に、(CH2)nであるか;または(iv)R2aおよびR2bは、どちらもC1−6アルキルであり;
R3は、水素、C1−10アルキル、C1−10ハロアルキル、アリールまたはアリール−C1−3アルキルであり、ここで、前記アリールはフェニルであり;
R4は、水素、C1−3アルキルであるか、またはR2bおよびR4は、一緒に、(CH2)3であり;
R5およびR7は、水素、C(=O)C1−6アルキル、C(=O)R1bより独立に選択され;
mは、0〜3であり;
nは、4または5であり;
pは、0〜2であり;そして
rは、1〜6である]
の化合物、または薬学的に許容されうるその塩を、治療が必要な患者に投与する工程を含む、デング熱を治療するための方法を提供する。
R1は、フェニル、ナフチル、またはo−メトキシフェニルであり;
R2aおよびR2bは、独立に、水素、メチル、またはベンジルであり;
R3は、メチル、エチル、またはベンジルであり;
R4はHであり;
R5およびR7は、どちらも、H、−C(=O)Et、または−C(=O)Buであり;そして
R8はHである;
上記方法を提供する。
R1は、フェニルまたはナフチルであり;
R2aは水素であり、そしてR2bはメチルであり;
R3は、エチルまたはベンジルであり;そして
R5およびR7は、どちらも、Hまたは−C(=O)Etである
上記方法を提供する。
R1はナフチルであり;
R2aは水素であり、そしてR2bはメチルであり;
R3はベンジルであり;そして
R5およびR7は、どちらもHである;
上記方法を提供する。
R1はナフチルであり;
R2aはHであり、そしてR2bはベンジルであり;
R3はエチルであり;
R4はHであり;
R5はHであり;
R6はAであり;
R7はHであり;そして
R8はHである;
上記方法のいずれかを提供する。
R1はナフチルであり;
R2aはHであり、そしてR2bはベンジルであり;
R3はベンジルであり;
R4はHであり;
R5はHであり;
R6はAであり;そして
R7はHである;
上記方法のいずれかを提供する。
R1はフェニルであり;
R2aはHであり、そしてR2bはメチルであり;
R3はベンジルであり;
R4はHであり;
R5はHであり;
R6はCであり;そして
R7はHである;
上記方法のいずれかを提供する。
(S)−2−[[(2R,3S,4R,5R)−5−(6−アミノ−プリン−9−イル)−2−アジド−3,4−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−2−イルメトキシ]−(ナフタレン−1−イルオキシ)−ホスホリルアミノ]−プロピオン酸エチルエステル;
(S)−2−{[(2R,3S,4R,5R)−5−(6−アミノ−プリン−9−イル)−2−アジド−3,4−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−2−イルメトキシ]−フェノキシ−ホスホリルアミノ}−プロピオン酸ベンジルエステル;
(S)−2−{[(2R,3S,4R,5R)−5−(4−アミノ−2−オキソ−2H−ピリミジン−1−イル)−2−アジド−3,4−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−2−イルメトキシ]−フェノキシ−ホスホリルアミノ}−プロピオン酸メチルエステル;
ペンタン酸(2R,3S,4R,5R)−5−(4−アミノ−2−オキソ−2H−ピリミジン−1−イル)−2−アジド−2−[((S)−1−ベンジルオキシカルボニル−エチルアミノ)−(2−メトキシ−フェノキシ)−ホスホリルオキシメチル]−4−ペンタノイルオキシ−テトラヒドロ−フラン−3−イルエステル;
(S)−2−[[(2R,3S,4R,5R)−5−(4−アミノ−2−オキソ−2H−ピリミジン−1−イル)−2−アジド−3,4−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−2−イルメトキシ]−(ナフタレン−1−イルオキシ)−ホスホリルアミノ]−プロピオン酸ベンジルエステル;
(S)−2−[[(2R,3S,4R,5R)−2−アジド−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イル)−3,4−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−2−イルメトキシ]−(ナフタレン−1−イルオキシ)−ホスホリルアミノ]−プロピオン酸ベンジルエステル;
(S)−2−[[(2R,3S,4R,5R)−2−アジド−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イル)−3,4−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−2−イルメトキシ]−(ナフタレン−1−イルオキシ)−ホスホリルアミノ]−ペンタンジオン酸ジエチルエステル;
(S)−2−{[(2R,3S,4R,5R)−2−アジド−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イル)−3,4−ビス−プロピオニルオキシ−テトラヒドロ−フラン−2−イルメトキシ]−フェノキシ−ホスホリルアミノ}−プロピオン酸エチルエステル;
(S)−2−[[(2R,3S,4R,5R)−2−アジド−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イル)−3,4−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−2−イルメトキシ]−(ナフタレン−1−イルオキシ)−ホスホリルアミノ]−3−フェニル−プロピオン酸ベンジルエステル;および
(S)−2−[[(2R,3S,4R,5R)−2−アジド−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イル)−3,4−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−2−イルメトキシ]−(ナフタレン−1−イルオキシ)−ホスホリルアミノ]−3−フェニル−プロピオン酸エチルエステル;
からなる群より選択される化合物を、治療の必要がある患者に投与する工程を含む、デング熱を治療するための方法を提供する。
本出願は:
ペンタン酸(2R,3S,4R,5R)−5−(4−アミノ−2−オキソ−2H−ピリミジン−1−イル)−2−アジド−2−[((S)−1−ベンジルオキシカルボニル−エチルアミノ)−(2−メトキシ−フェノキシ)−ホスホリルオキシメチル]−4−ペンタノイルオキシ−テトラヒドロ−フラン−3−イルエステル;
(S)−2−[[(2R,3S,4R,5R)−2−アジド−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イル)−3,4−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−2−イルメトキシ]−(ナフタレン−1−イルオキシ)−ホスホリルアミノ]−ペンタンジオン酸ジエチルエステル;
(S)−2−{[(2R,3S,4R,5R)−2−アジド−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イル)−3,4−ビス−プロピオニルオキシ−テトラヒドロ−フラン−2−イルメトキシ]−フェノキシ−ホスホリルアミノ}−プロピオン酸エチルエステル;
(S)−2−[[(2R,3S,4R,5R)−2−アジド−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イル)−3,4−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−2−イルメトキシ]−(ナフタレン−1−イルオキシ)−ホスホリルアミノ]−3−フェニル−プロピオン酸ベンジルエステル;および
(S)−2−[[(2R,3S,4R,5R)−2−アジド−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イル)−3,4−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−2−イルメトキシ]−(ナフタレン−1−イルオキシ)−ホスホリルアミノ]−3−フェニル−プロピオン酸エチルエステル;
からなる群より選択される、化合物を提供する。
デング熱の治療に有用な、本明細書に開示するような一般式Iの以下の代表的な化合物を、以下の表1に提供する。それに続く実施例および調製を提供して、当業者が本発明をより明らかに理解し、そして実施することを可能にする。これらが本発明の範囲を限定すると見なすべきではなく、単に例示でありそして代表であると見なすべきである。
表I
一般的なスキーム
本発明のホスホロアミデート化合物は、4’−アジドヌクレオシド4と、適切に置換されたホスホクロリデート化合物3を、強塩基の存在下で縮重することによって調製可能である(スキーム1)。本発明のヌクレオシドは、典型的には、場合によって置換されたピリミジン(R6=AまたはB)またはプリン(R6=CまたはD)を含有し、そしてR5およびR7の一方または両方は、水素またはアシルまたはカルバモイルまたはアルコキシカルボニルである。本発明の化合物を調製するのに用いる4’−サジド(sazido)ヌクレオシドの例は、4’−アジドアデノシンまたは4’−アジドウリジンであってもよく、これは限定を意図せず、そして本発明のヌクレオシドの範囲は請求項中に見出されうる。縮重は、保護されないヌクレオシドに対して実行可能であるし、あるいは、ヌクレオシドの2’,3’−ヒドロキシ基は、当該技術分野に知られるアセトニドまたは他のジオール保護基として保護可能である。縮重後のヌクレオシドの脱保護は、核酸化学反応のための標準的なプロトコルを利用して実行される。
用語「アミノ酸」は、本明細書において、天然存在αアミノカルボン酸、ならびにその光学異性体(エナンチオマーおよびジアステレオマー)、合成類似体および誘導体を指す。α−アミノ酸は、カルボキシル基、アミノ基、水素原子およびユニークな「側鎖」基に結合した炭素原子を含む。用語「天然存在アミノ酸」は、天然存在アミノ酸のL−異性体を意味する。天然存在アミノ酸は、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、セリン、メチオニン、スレオニン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、システイン、プロリン、ヒスチジン、アスパラギン酸、アスパラギン、グルタミン酸、グルタミン、γ−カルボキシグルタミン酸、アルギニン、オルニチンおよびリジンである。天然存在アミノ酸の側鎖には:水素、メチル、イソ−プロピル、イソ−ブチル、sec−ブチル、−CH2OH、−CH(OH)CH3、−CH2SH、−CH2CH2SMe、−(CH2)pCOR、ここで、Rは、−OHまたは−NH2であり、そしてpは1または2である、−(CH2)q−NH2、ここで、qは3または4である、−(CH2)3−NHC(=NH)NH2、−CH2C6H5、−CH2−p−C6H4−OH、(3−インドリニル)メチレン、(4−イミダゾリル)メチレンが含まれる。
いくつかの経路を通じた投与のため、本発明の化合物の薬学的組成物を本例におけるように調製した。
経口投与のための組成物(B)
非経口配合物(D)
本発明の化合物を、非常に多様な経口投与投薬型およびキャリアー中で配合してもよい。経口投与は、錠剤、コーティング錠剤、ドラジェ、硬ゼラチンおよび軟ゼラチンカプセル、溶液、エマルジョン、シロップ、または懸濁物の形であってもよい。本発明の化合物は、他の投与経路の中でも、連続(静脈内ドリップ)局所非経口、筋内、静脈内、皮下、経皮(浸透増進剤を含んでもよい)、頬側、鼻、吸入および座薬投与を含む他の投与経路によって投与した際、有効である。好ましい投与方式は、一般的に、好適な毎日投薬措置を用いた経口であり、該投与は、苦痛の度合いおよび活性成分に対する患者の反応にしたがって、調節可能である。
適応症
本発明の化合物、ならびにその異性体型および薬学的に許容されうる塩は、デングウイルス感染を治療し、そして防止する際に有用である。
本出願は、式Iの化合物を投与する工程を含む、細胞におけるデングウイルスの複製を阻害するための方法を提供する。
一般的に用いられる略語には:アセチル(Ac)、アゾ−ビス−イソブチリルニトリル(AIBN)、気圧(Atm)、9−ボラビシクロ[3.3.1]ノナン(9−BBNまたはBBN)、2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル(BINAP)、tert−ブトキシカルボニル(Boc)、ジ−tert−ブチルピロカーボネートまたはboc無水物(BOC2O)、ベンジル(Bn)、ブチル(Bu)、化学情報検索登録番号(CASRN)、ベンジルオキシカルボニル(CBZまたはZ)、カルボニルジイミダゾール(CDI)、1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(DABCO)、ジエチルアミノイオウトリフルオリド(DAST)、ジベンジリデンアセトン(dba)、1,5−ジアザビシクロ[4.3.0]ノン−5−エン(DBN)、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク−7−エン(DBU)、N,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、1,2−ジクロロエタン(DCE)、ジクロロメタン(DCM)、2,3−ジクロロ−5,6−ジシアノ−1,4−ベンゾキノン(DDQ)、ジエチルアゾジカルボキシレート(DEAD)、ジ−イソ−プロピルアゾジカルボキシレート(DIAD)、ジ−イソ−ブチルアルミニウム水素化物(DIBALまたはDIBAL−H)、ジ−イソ−プロピルエチルアミン(DIPEA)、N,N−ジメチルアセトアミド(DMA)、4−N,N−ジメチルアミノピリジン(DMAP)、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルスルホキシド(DMSO)、1,1’−ビス−(ジフェニルホスフィノ)エタン(dppe)、1,1’−ビス−(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(dppf)、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(EDCI)、2−エトキシ−1−エトキシカルボニル−1,2−ジヒドロキノリン(EEDQ)、エチル(Et)、酢酸エチル(EtOAc)、エタノール(EtOH)、2−エトキシ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル(EEDQ)、ジエチルエーテル(Et2O)、エチルイソプロピルエーテル(EtOiPr)、O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N、N,N’N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート酢酸(HATU)、酢酸(HOAc)、1−N−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)、高圧液体クロマトグラフィー(HPLC)、イソ−プロパノール(IPA)、塩化イソプロピルマグネシウム(iPrMgCl)、ヘキサメチルジシラザン(HMDS)、液体クロマトグラフィー質量分析(LCMS)、リチウムヘキサメチルジシラザン(LiHMDS)、メタ−クロロペルオキシ安息香酸(m−CPBA)、メタノール(MeOH)、融点(mp)、MeSO2−(メシルまたはMs)、メチル(Me)、アセトニトリル(MeCN)、m−クロロ過安息香酸(MCPBA)、質量スペクトル(ms)、メチルt−ブチルエーテル(MTBE)、メチルテトラヒドロフラン(MeTHF)、N−ブロモスクシンイミド(NBS)、n−ブチルリチウム(nBuLi)、N−カルボキシ無水物(NCA)、N−クロロスクシンイミド(NCS)、N−メチルモルホリン(NMM)、N−メチルピロリドン(NMP)、クロロクロム酸ピリジニウム(PCC)、ジクロロ−((ビス−ジフェニルホスフィノ)フェロセニル)パラジウム(II)(Pd(dppf)Cl2)、酢酸パラジウム(II)(Pd(OAc)2)、tris(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(Pd2(dba)3)、ジクロム酸ピリジニウム(PDC)、フェニル(Ph)、プロピル(Pr)、イソ−プロピル(i−Pr)、ポンド/平方インチ(psi)、ピリジン(pyr)、1,2,3,4,5−ペンタフェニル−1’−(ジ−tert−ブチルホスフィノ)フェロセン(Q−Phos)、室温(周囲温度、rtまたはRT)、sec−ブチルリチウム(sBuLi)、tert−ブチルジメチルシリルまたはt−BuMe2Si(TBDMS)、テトラ−n−ブチルアンモニウムフルオリド(TBAF)、トリエチルアミン(TEAまたはEt3N)、2,2,6,6−テトラメチルピペリジン1−オキシル(TEMPO)、トリフレートまたはCF3SO2−(Tf)、トリフルオロ酢酸(TFA)、1,1’−ビス−2,2,6,6−テトラメチルヘプタン−2,6−ジオン(TMHD)、O−ベンゾトリアゾル−1−イル−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(TBTU)、薄層クロマトグラフィー(TLC)、テトラヒドロフラン(THF)、トリメチルシリルまたはMe3Si(TMS)、p−トルエンスルホン酸一水和物(TsOHまたはpTsOH)、4−Me−C6H4SO2−またはトシル(Ts)、およびN−ウレタン−N−カルボキシ無水物(UNCA)が含まれる。接頭辞ノルマル(n)、イソ(i−)、二級(sec−)、三級(tert−)およびネオを含む慣用的な命名は、アルキル部分とともに用いる場合、その習慣的な意味を有する(J. RigaudyおよびD. P. Klesney, Nomenclature in Organic Chemistry, IUPAC 1979 Pergamon Press, Oxford.)。
本発明の化合物を、実施例セクションにおいて、以下に記載する例示的な合成反応に示す多様な方法によって、作製してもよい。米国特許7,608,599は、抗ウイルスヌクレオシドホスホロアミデートの調製を開示し、そして本明細書にその全体が援用される。
上昇法によって開発された、プレコーティングされたアルミニウム強化プレート(60F−54、0.2mm厚;E. Merck AG、ドイツ・ダルムシュタットによって供給)上で、TLCを行った。溶媒蒸発後、254nmのUVランプでの照射、または366nmの蛍光消光の観察によって、化合物を検出した。クロマトグラフィーカラムは、圧下、適切な溶出剤において、シリカゲル60A、40〜60μm、Phase Sep、英国をスラリーパックした。同じ溶出剤中の濃縮溶液として試料を適用するか、またはシリカゲル上にあらかじめ吸着させた。1Hおよび13C NMRスペクトルは、Bruker Advance DPX300分光系(それぞれ、300MHzおよび75MHz)上に記録し、そして重水素溶媒参照ピークに対して自動較正される。すべての13C NMRは、プロトン脱共役された。以下の略語をNMRシグナルの割り当てに用いる:s(一重項)、d(二重項)、t(三重項)、qu(四重項)、q(五重項)、m(多重項)、bs(ブロードシグナル)、dd(二重二重項)、dt(二重三重項)。低解像度質量スペクトルを、陰性または陽性モードのいずれかで、VG Platform II Fisons装置(大気圧イオン化、エレクトロスプレー質量分析)で行った。
調製例
実施例1
4’−アジドアデノシン5’−O−[フェニル(ベンジルオキシ−L−アラニニル)]ホスフェート
表題化合物(I−2)の調製は、McGuigan, Christopherらによって、Journal of Medicinal Chemistry (2007), 50(22), 5463−5470に開示されている。
HRMS(E/I) m/e 648.1696(MNa+)。正確な質量: C26H28N9O8NaPは、648.1696を要する。
4’−アジドアデノシン5’−O−[ナフタ−1−イル(ベンジルオキシ−L−フェニルアラニニル)ホスフェート]
表題化合物(I−9)を、McGuigan, Christopherらによって、Journal of Medicinal Chemistry (2007), 50(8), 1840−1849に記載される方法に類似の方式で調製した。
4’−アジドアデノシン5’−O−[ナフタ−1−イル(エチルオキシ−L−フェニルアラニニル)ホスフェート]
表題化合物(I−10)を、McGuigan, Christopherらによって、Journal of Medicinal Chemistry (2007), 50(8), 1840−1849に記載される方法に類似の方式で調製した。
Huh7細胞抗ウイルスアッセイ
ヒト肝腫瘍細胞株Huh−7(マインツ大学、ドイツ)を、フェノールレッドを含まないDMEM(Cellgro Mediatech、カタログ番号10−013−CV、4.5g/lグルコース、L−グルタミンおよびピルビン酸ナトリウムを含有する)中で培養した。培地にさらに、10%(v/v)FBS(ATLASカタログ番号F−0500−A、ロット番号850114A)および1%(v/v)ペニシリン/ストレプトマイシン(Cellgro Mediatech、#30−022−CI)を補充した。細胞を加湿5%CO2大気中、37℃で維持した。デングウイルスの4つの血清型の代表的な株、DENV−1(Th−Sman)、DENV−2(Th−36)、DENV−3(H−87)およびDENV−4(H−241)をすべて、ATCC(バージニア州マナサス)から得た。標準的プラークアッセイ法を用いて、BHK−21細胞上でウイルス力価を測定した。抗ウイルスアッセイにおけるヌクレオシドのEC50測定のため、Huh−7細胞を、10%FBSおよび1%ペニシリン/ストレプトマイシンを補充したMEM培地中、白色96ウェルプレート中にプレーティングした。24時間インキュベーションした後、細胞を0.5の感染効率(MOI)で2時間、37℃で感染させた。1%DMSOを補充した同じ培地中で、化合物の3倍希釈を10段階調製した。2時間の吸着期後、ウイルスを吸引して廃棄し、そして希釈化合物を4つのウェル各々に添加した。Huh−7細胞を上記のようにプレーティングし、そして同じ濃度範囲の化合物に曝露した。未処理細胞を対照として一緒に処理した。37℃で3日間インキュベーションした後、Cell−titer GloTM試薬(Promega、ウィスコンシン州マディソン)を各ウェルに添加し、そして5分間インキュベーションして用いて、細胞生存度を決定した。Thermo Luminoskanプレート読み取り装置(マサチューセッツ州ウォルサム)を用いて、プレートを分析した。
個人のドナー由来の凍結保存ヒト未成熟単球由来樹状細胞(iDC)を、Stemcell Technologies(カタログ番号PB−DC001F)から得た。iDCを計数し、そして10%(v/v)ウシ胎児血清(FBS)、1%(v/v)ペニシリン/ストレプトマイシン(InvitrogenTM)を含有するRPMI1640培地中、実験開始前に、90%加湿5%CO2大気中で、37℃で48時間、15,000細胞/ウェル(96ウェルプレート)の濃度でインキュベーションした。
表II
Claims (12)
- 式I:
R1は、水素、C1−6ハロアルキル、またはアリールであり、ここで、前記アリールは、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルコキシ、ハロゲン、C1−6ハロアルキル、−N(R1a)2、C1−6アシルアミノ、−NHSO2C1−6アルキル、−SO2N(R1a)2、−SO2C1−6アルキル、−COR1b、ニトロおよびシアノからなる群より独立に選択される1〜3の置換基で置換されていてもよい、フェニルまたはナフチルであり;
R1aは、独立に、水素またはC1−6アルキルであり;
R1bは、−OR1aまたは−N(R1a)2であり;
R2aおよびR2bは、(i)水素、C1−10アルキル、−(CH2)rN(R1a)2、C1−6ヒドロキシアルキル、−CH2SH、−(CH2)S(O)pMe、−(CH2)3NHC(=NH)NH2、(1H−インドル−3−イル)メチル、(1H−インドル−4−イル)メチル、−(CH2)mC(=O)R1b、アリールおよびアリールC1−3アルキルからなる群より独立に選択されるか、ここで、前記アリール基は、ヒドロキシル、C1−10アルキル、C1−6アルコキシ、ハロゲン、ニトロおよびシアノからなる群より選択される基で置換されていてもよい;(ii)R2aは水素であり、そしてR2bおよびR4は、一緒に、(CH2)3であるか;(iii)R2aおよびR2bは、一緒に、(CH2)nであるか;または(iv)R2aおよびR2bは、どちらもC1−6アルキルであり;
R3は、水素、C1−10アルキル、C1−10ハロアルキル、アリールまたはアリール−C1−3アルキルであり、ここで、前記アリールはフェニルであり;
R4は、水素、C1−3アルキルであるか、またはR2bおよびR4は、一緒に、(CH2)3であり;
R6は、式A、B、CまたはDであり、ここで、R8は水素またはC1−3アルキルであり;
R5およびR7は、水素、C(=O)C1−6アルキル、C(=O)R1bより独立に選択され;
mは、0〜3であり;
nは、4または5であり;
pは、0〜2であり;そして
rは、1〜6である]
の化合物、または薬学的に許容されうるその塩を含む、デング熱を治療するための医薬。 - デング熱を治療するための薬剤の調製のための、式I:
R1は、水素、C1−6ハロアルキル、またはアリールであり、ここで、前記アリールは、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルコキシ、ハロゲン、C1−6ハロアルキル、−N(R1a)2、C1−6アシルアミノ、−NHSO2C1−6アルキル、−SO2N(R1a)2、−SO2C1−6アルキル、−COR1b、ニトロおよびシアノからなる群より独立に選択される1〜3の置換基で置換されていてもよい、フェニルまたはナフチルであり;
R1aは、独立に、水素またはC1−6アルキルであり;
R1bは、−OR1aまたは−N(R1a)2であり;
R2aおよびR2bは、(i)水素、C1−10アルキル、−(CH2)rN(R1a)2、C1−6ヒドロキシアルキル、−CH2SH、−(CH2)S(O)pMe、−(CH2)3NHC(=NH)NH2、(1H−インドル−3−イル)メチル、(1H−インドル−4−イル)メチル、−(CH2)mC(=O)R1b、アリールおよびアリールC1−3アルキルからなる群より独立に選択されるか、ここで、前記アリール基は、ヒドロキシル、C1−10アルキル、C1−6アルコキシ、ハロゲン、ニトロおよびシアノからなる群より選択される基で置換されていてもよい;(ii)R2aは水素であり、そしてR2bおよびR4は、一緒に、(CH2)3であるか;(iii)R2aおよびR2bは、一緒に、(CH2)nであるか;または(iv)R2aおよびR2bは、どちらもC1−6アルキルであり;
R3は、水素、C1−10アルキル、C1−10ハロアルキル、アリールまたはアリール−C1−3アルキルであり、ここで、前記アリールはフェニルであり;
R4は、水素、C1−3アルキルであるか、またはR2bおよびR4は、一緒に、(CH2)3であり;
R6は、式A、B、CまたはDであり、ここで、R8は水素またはC1−3アルキルであり;
R5およびR7は、水素、C(=O)C1−6アルキル、C(=O)R1bより独立に選択され;
mは、0〜3であり;
nは、4または5であり;
pは、0〜2であり;そして
rは、1〜6である]
の化合物、または薬学的に許容されうるその塩の使用。 - 該化合物が、
式Ia:
R1は、水素、C1−6ハロアルキル、またはアリールであり、ここで、前記アリールは、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルコキシ、ハロゲン、C1−6ハロアルキル、−N(R1a)2、C1−6アシルアミノ、−NHSO2C1−6アルキル、−SO2N(R1a)2、−SO2C1−6アルキル、−COR1b、ニトロおよびシアノからなる群より独立に選択される1〜3の置換基で置換されていてもよい、フェニルまたはナフチルであり;
R1aは、独立に、水素またはC1−6アルキルであり;
R1bは、−OR1aまたは−N(R1a)2であり;
R2aおよびR2bは、(i)水素、C1−10アルキル、−(CH2)rN(R1a)2、C1−6ヒドロキシアルキル、−CH2SH、−(CH2)S(O)pMe、−(CH2)3NHC(=NH)NH2、(1H−インドル−3−イル)メチル、(1H−インドル−4−イル)メチル、−(CH2)mC(=O)R1b、アリールおよびアリールC1−3アルキルからなる群より独立に選択されるか、ここで、前記アリール基は、ヒドロキシル、C1−10アルキル、C1−6アルコキシ、ハロゲン、ニトロおよびシアノからなる群より選択される基で置換されていてもよい;(ii)R2aは水素であり、そしてR2bおよびR4は、一緒に、(CH2)3であるか;(iii)R2aおよびR2bは、一緒に、(CH2)nであるか;または(iv)R2aおよびR2bは、どちらもC1−6アルキルであり;
R3は、水素、C1−10アルキル、C1−10ハロアルキル、アリールまたはアリール−C1−3アルキルであり、ここで、前記アリールはフェニルであり;
R4は、水素、C1−3アルキルであるか、またはR2bおよびR4は、一緒に、(CH2)3であり;
R5およびR7は、水素、C(=O)C1−6アルキル、C(=O)R1bより独立に選択され;
R8は水素またはC1−3アルキルであり;
mは、0〜3であり;
nは、4または5であり;
pは、0〜2であり;そして
rは、1〜6である]
の化合物、または薬学的に許容されうるその塩である、請求項1記載の医薬。 - R1は、フェニル、ナフチル、またはo−メトキシフェニルであり;
R2aおよびR2bは、独立に、水素、メチル、またはベンジルであり;
R3は、メチル、エチル、またはベンジルであり;
R4はHであり;
R5およびR7は、どちらも、H、−C(=O)Et、または−C(=O)Buであり;そして
R8はHである;
請求項3記載の医薬。 - R1は、フェニルまたはナフチルであり;
R2aは水素であり、そしてR2bはメチルであり;
R3は、エチルまたはベンジルであり;そして
R5およびR7は、どちらも、Hまたは−C(=O)Etである;
請求項4記載の医薬。 - R1はナフチルであり;
R2aは水素であり、そしてR2bはメチルであり;
R3はベンジルであり;そして
R5およびR7は、どちらもHである;
請求項5記載の医薬。 - R1はナフチルであり;
R2aはHであり、そしてR2bはベンジルであり;
R3はエチルであり;そして
R5およびR7は、どちらもHである;
請求項4記載の医薬。 - R1はナフチルであり;
R2aはHであり、そしてR2bはベンジルであり;
R3はベンジルであり;そして
R5およびR7は、どちらもHである;
請求項4記載の医薬。 - R1はフェニルであり;
R2aはHであり、そしてR2bはメチルであり;
R3はベンジルであり;
R5はHであり;
R6は式Cであり;そして
R7はHである;
請求項1記載の医薬。 - 該化合物が、下記:
(S)−2−[[(2R,3S,4R,5R)−5−(6−アミノ−プリン−9−イル)−2−アジド−3,4−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−2−イルメトキシ]−(ナフタレン−1−イルオキシ)−ホスホリルアミノ]−プロピオン酸エチルエステル;
(S)−2−{[(2R,3S,4R,5R)−5−(6−アミノ−プリン−9−イル)−2−アジド−3,4−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−2−イルメトキシ]−フェノキシ−ホスホリルアミノ}−プロピオン酸ベンジルエステル;
(S)−2−{[(2R,3S,4R,5R)−5−(4−アミノ−2−オキソ−2H−ピリミジン−1−イル)−2−アジド−3,4−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−2−イルメトキシ]−フェノキシ−ホスホリルアミノ}−プロピオン酸メチルエステル;
ペンタン酸(2R,3S,4R,5R)−5−(4−アミノ−2−オキソ−2H−ピリミジン−1−イル)−2−アジド−2−[((S)−1−ベンジルオキシカルボニル−エチルアミノ)−(2−メトキシ−フェノキシ)−ホスホリルオキシメチル]−4−ペンタノイルオキシ−テトラヒドロ−フラン−3−イルエステル;
(S)−2−[[(2R,3S,4R,5R)−5−(4−アミノ−2−オキソ−2H−ピリミジン−1−イル)−2−アジド−3,4−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−2−イルメトキシ]−(ナフタレン−1−イルオキシ)−ホスホリルアミノ]−プロピオン酸ベンジルエステル;
(S)−2−[[(2R,3S,4R,5R)−2−アジド−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イル)−3,4−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−2−イルメトキシ]−(ナフタレン−1−イルオキシ)−ホスホリルアミノ]−プロピオン酸ベンジルエステル;
(S)−2−[[(2R,3S,4R,5R)−2−アジド−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イル)−3,4−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−2−イルメトキシ]−(ナフタレン−1−イルオキシ)−ホスホリルアミノ]−ペンタンジオン酸ジエチルエステル;
(S)−2−{[(2R,3S,4R,5R)−2−アジド−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イル)−3,4−ビス−プロピオニルオキシ−テトラヒドロ−フラン−2−イルメトキシ]−フェノキシ−ホスホリルアミノ}−プロピオン酸エチルエステル;
(S)−2−[[(2R,3S,4R,5R)−2−アジド−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イル)−3,4−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−2−イルメトキシ]−(ナフタレン−1−イルオキシ)−ホスホリルアミノ]−3−フェニル−プロピオン酸ベンジルエステル;および
(S)−2−[[(2R,3S,4R,5R)−2−アジド−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イル)−3,4−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−2−イルメトキシ]−(ナフタレン−1−イルオキシ)−ホスホリルアミノ]−3−フェニル−プロピオン酸エチルエステル;
からなる群より選択される化合物である、請求項1記載の医薬。 - 少なくとも1種の他の抗ウイルス剤がさらに投与される、請求項1記載の医薬。
- ペンタン酸(2R,3S,4R,5R)−5−(4−アミノ−2−オキソ−2H−ピリミジン−1−イル)−2−アジド−2−[((S)−1−ベンジルオキシカルボニル−エチルアミノ)−(2−メトキシ−フェノキシ)−ホスホリルオキシメチル]−4−ペンタノイルオキシ−テトラヒドロ−フラン−3−イルエステル;
(S)−2−[[(2R,3S,4R,5R)−2−アジド−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イル)−3,4−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−2−イルメトキシ]−(ナフタレン−1−イルオキシ)−ホスホリルアミノ]−ペンタンジオン酸ジエチルエステル;
(S)−2−{[(2R,3S,4R,5R)−2−アジド−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イル)−3,4−ビス−プロピオニルオキシ−テトラヒドロ−フラン−2−イルメトキシ]−フェノキシ−ホスホリルアミノ}−プロピオン酸エチルエステル;
(S)−2−[[(2R,3S,4R,5R)−2−アジド−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イル)−3,4−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−2−イルメトキシ]−(ナフタレン−1−イルオキシ)−ホスホリルアミノ]−3−フェニル−プロピオン酸ベンジルエステル;および
(S)−2−[[(2R,3S,4R,5R)−2−アジド−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イル)−3,4−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−2−イルメトキシ]−(ナフタレン−1−イルオキシ)−ホスホリルアミノ]−3−フェニル−プロピオン酸エチルエステル;
からなる群より選択される、化合物。
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