KR20140041706A - 뎅기열의 치료 방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 뎅기 바이러스 매개된 질환을 하기 화학식 I의 화합물로 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다:
[화학식 I]
Figure pct00028

상기 식에서,
R6은 A, B, C 또는 D이고,
Figure pct00029

R1, R2a, R2b, R3, R4, R5, R8, R8a, R9 및 R10은 본원에 정의된 바와 같다.
또한, 본 발명은 뎅기 바이러스 매개된 질환을 화학식 I의 화합물을 포함한 약학 조성물로 치료 또는 예방하는 방법을 개시한다.

Description

뎅기열의 치료 방법{METHOD OF TREATING DENGUE FEVER}
본 발명은 뎅기열(DF)을 치료하기 위한 화학식 I의 뉴클레오사이드 화합물의 용도를 제공한다. 본 발명은 화학식 I의 뉴클레오사이드 화합물을 사용하여 뎅기열을 치료하는 방법을 제공한다.
뎅기열은 4개의 밀접하게 관련된 바이러스 혈청형(DEN-1, DEN-2, DEN-3 및 DEN-4) 중 하나에 의해 유발된 급성 유열성 질환이다. 뎅기열은 임상적 특성에 따라 일반 뎅기열 또는 보다 심각한 형태, 출혈성 뎅기열 증후군(DHF) 및 뎅기 쇼크 증후군(DSS)으로 분류된다. 하나의 혈청형으로부터 감염으로부터의 회복은 특정 혈청형에 대해서는 일생 동안의 면역을 생성하지만, 임의의 다른 혈청형에 대해서는 오직 짧은 수명과 제한된 보호를 제공한다. 뎅기는 외막이 있는 양성-센스 RNA 바이러스(이의 인간 병원체는 또한 웨스트 나일 바이러스(WNV), 황열 바이러스(YFV), 일본 뇌염 바이러스(JEV) 및 진드기 매개 뇌염 바이러스(TBEV) 등을 포함한다)인 플라비비리대(Flaviviridae) 과의 일원이다.
뎅기 전염은 전세계 열대성 및 아열대성 지역에서 발견되는 감염된 아에데스 아에깁티(Aedes aegypti) 모기의 물림을 통해 일어난다.
해마다 뎅기의 지역적 전염병은 상당한 질병률 및 사망률, 입원과 모기 퇴치에 관한 영향을 받는 사회에 사회적 분열 및 상당한 경제적 부담을 유발한다. 뎅기는 연간 세계적으로 500,000건의 DHF 및 24,000명의 사망자를 포함하는 약 5천만의 뎅기 감염건을 가져 세계보건기구(WHO)에 의해 가장 중요한 절지동물매개성 바이러스 질환으로 간주된다. WHO는 세계 인구의 40%(25억 인구)가 DF, DHF 및 DSS에 위험하다고 추정한다. 또한, 뎅기는 NIAID 카테고리 A 병원체이고, 생체 방어에 있어서, 미국 해외 군대를 상당히 위협하는 것으로 보인다. 뎅기는 쿠바 및 베네수엘라에서의 주요한 전염병, 및 텍사스 및 하와이에서의 발발을 포함한 지난 25년 동안 심각한 병의 급격한 증가와 함께 북아메리카를 드러나게 위협한다.
장거리 여행에서 모기 벡터의 퇴치와 모기 증가의 조절에 실패한 것은 뎅기 질환의 증가와 퍼짐에 원인이 되었다. 바이러스 출혈성 열 바이러스(절지동물매개이고, 널리 퍼지고 많은 양의 세포 손상과 심각한 출혈, 쇼크 및 사망을 유발할 수 있는 면역 반응을 이끌어낼 수 있음)로서 뎅기의 특성은 이 바이러스를 전세계의 군인들뿐만 아니라 열대 지역의 여행자까지 특정한 방식으로 위협한다. 뎅기에 의해 제기된 생체 방어 및 공중 위생 위협 둘 다에 대한 준비는 신규 백신과 항바이러스성 치료제의 개발을 필요로 한다.
뎅기는 바이러스의 상이한 혈청형에 의한 이전의 감염에 의해 부분적으로 측정된 증가된 중증도를 갖는 일부 질환을 유발한다. 일반적 뎅기열(DF)은 감염된 모기에 물린 후 3 내지 8일에 시작되고, 열, 두통, 허리 통증, 관절 통증, 홍역같은 발진 및 메스꺼움 및 구토의 갑작스러운 발생을 특징으로 한다. 이러한 증상 때문에 흔히 DF는 "피골" 열로서 지칭된다. 질환은 보통 2주 후에 해결되지만, 약하고 우울증이 흔한 사람은 회복이 더디다.
질환이 보다 심각한 형태일수록, 출혈성 뎅기열(DHF)은 뎅기열과 유사한 발병 및 뎅기열로서 초기 단계 발병을 갖는다. 그러나, 발병 후 머지않아, 질환은 고열, 간의 비대 및 출혈 현상, 예컨대 코, 입 및 혈관 투과성으로 인한 내부 기관으로부터의 출혈을 특징으로 한다. 뎅기 쇼크 증후군(DSS) 순환 부전 및 혈장 누출에 의한 저혈량성 쇼크가 일어나고, 혈장 대체 없이 12 내지 24시간 내에 사망에 이르게 할 수 있다. DHF/DSS의 사망률은 치료 없이 20%까지 증가할 수 있다. DHF는 연간 약 500,000건의 입원과 약 5%의 사망률을 갖는 많은 나라에서 아이들 사이의 입원과 사망의 주요 원인이 되었다.
DHF/DSS의 발병은 여전히 연구되고 있지만, 부분적으로 대식세포에서 이형 항체에 의한 바이러스 복제의 향상, 일명 항체-의존성 향상(ADE) 때문이라고 간주된다. 2차 감염 중에, 뎅기 바이러스의 상이한 혈청형과 함께, 중화시키지 않는 교차-반응 항체는 단핵구 및 랑게르한스 세포(수지상 세포)로 고려되는 바이러스-항체 착체를 형성하고, 감염된 세포의 수를 증가시킨다. 이는 혈장 유출을 유발할 수 있는 세포독성 림프구와 DHF 및 DSS의 출혈성 특성의 활성화를 유도한다. 감염의 항체-의존성 향상은 왜 성공적인 백신의 개발이 대단히 어려운지에 대한 이유를 제공한다. 빈번하지 않음에도, 1차 감염 후 DHF/DSS가 발생할 수 있어서, 바이러스 독성과 면역 활성화가 질환의 발병의 원인이라고 간주된다.
뎅기는 아프리카, 미국, 동부 지중해, 동남 아시아 및 서태평양의 100개 초과의 국가에서 존재하는 풍토병이다. 전염병 중에, 발병률은 80 내지 90%의 민감군으로 높을 수 있다. 바이러스의 모든 4가지 혈청형이 전세계에 나타나고, 질환의 발병 건수뿐만 아니라 발생수가 폭발적으로 증가하고 있다. 2002년에, 예컨대 미국에서 14,374건의 DHF와 함께 1,015,420건의 뎅기가 보고되었고, 이는 1995년에 미국에서 보고된 뎅기건의 3배 초과이다.
약 11 kb의 길이인 뎅기 게놈은 단일의 긴 다단백질로서 번역되는 선형인 단일 가닥, 전염성, 양성-센스 RNA로 이루어져 있다.
게놈은 7개의 비구조적(NS) 단백질 유전자와 뉴클레오캡사이드 단백질(C), 막-연관된 단백질(M) 및 외막 단백질(E)을 암호화하는 3개의 구조적 단백질 유전자로 이루어져 있다. 비구조적 단백질은 질환의 바이러스성 RNA 복제 바이러스성 어셈블리 및 염증성 성분에 관여한다. 구조적 단백질은 바이러스성 입자 형성에 주로 관여한다. 전구체 다단백질은 구조적 단백질을 분리하기 위한 세포성 단백질 분해효소에 의해 절단되지만, 바이러스-암호화된 단백질 분해효소는 다단백질의 비구조성 영역을 절단시킨다. 게놈은 캡핑되고, 3' 말단에서 폴리(A) 꼬리를 갖지 않는 대신 게놈성 RNA의 안정성과 복제에 필요한 안정한 스템-루프(stem-loop) 구조를 갖는다. 바이러스는 E 단백질을 통해 세포성 수용체에 결합하고, 수용체-매개된 세포내 섭취, 이어서 리소좀에서 낮은-pH 융합을 겪는다.
이어서, 바이러스성 게놈은 비코팅되고, 바이러스성 전구체 다단백질로 번역된다. 공번역 및 번역후 단백질 가수분해성 과정은 구조적 및 비구조적 단백질을 분리한다. 보조인자와 함께 RNA-의존성 RNA 중합효소는 자손 양성-가닥 RNA의 합성을 위한 주형으로서 작용하는 음성-가닥 RNA를 합성한다.
바이러스성 복제는 막 연관된다. 복제를 따라서, 게놈은 단백질막으로 감싸지고, 지질 외막으로 둘러싸인 미숙한 바이러스는 루멘 내로 발아한다. 외막 단백질은 글리코실화되고, 성숙한 바이러스는 세포 바깥으로 방출된다. 바이러스 생장 주기 중에 필수적인 단계 또는 과정은 항바이러스 약물로부터 억제하기 위한 가능한 표적이 되고, E 단백질을 통한 바이러스의 세포에의 결합, 바이러스의 세포로의 흡수, 캡핑 기전, 바이러스성 단백질 분해효소, 바이러스성 RNA-의존성 RNA 중합효소 및 바이러스성 헬리카제를 포함한다.
뎅기 바이러스-관련된 질환의 최근 관리는 단지 벡터 조절과 관련된다. 뎅기의 치료 또는 예방을 위한 승인된 항바이러스성 또는 백신이 존재하지 않는다. 구아노신 유사체인 리바비린은 다양한 RNA 바이러스 감염에 대해 효과적인 것으로 제시되었고, 뎅기 2'-O-메틸전달효소 NS5 도메인을 억제함으로써 조직 배양에서 뎅기에 대해 작용한다. 그러나, 리바비린은 마우스 모델 또는 리서스 원숭이 모델에서 뎅기에 대한 보호를 보이지 않았고, 대신 빈혈과 혈소판 증가증을 유도하였다.
현재 이용가능한 승인된 백신은 존재하지 않지만, 다가 뎅기 백신은 인간에서 일부 제한된 가능성을 보이고 있다. 그러나, 각각 질환을 유발하는 바이러스의 4개의 분명한 혈청형의 존재 때문에 백신 개발이 어렵다. 또한, 백신 개발은 ADE의 어려움에 직면하는데, 바이러스의 상이한 균주에 대한 불균등한 보호가 보다 심각한 질환의 위험을 실제적으로 증가시킬 수 있기 때문이다. 따라서, 뎅기의 모든 혈청형을 표적으로 하는 항바이러스성 약물의 필요가 존재한다. 뎅기 감염 중에 바이러스성 복제를 억제하는 일찍 투여된 항바이러스성 약물은 DHF와 연관된 고바이러스성 담지를 억제하고, 질환의 치료 및 예방에서 효과적인 전략이다. 바이러스성 복제를 억제하는 항바이러스성 약물은 뎅기 풍토 지역으로 여행하기 전에 투여되어 질환의 습득을 방지하거나, 이전에 뎅기에 노출된 사람들의 경우 바이러스의 또 다른 혈청형에 의해 감염을 방지하고, 생명을 위협하는 DHF 및 DSS의 발병 가능성을 감소시킬 수 있다. 또한, 항바이러스성 약물을 가짐은 상이한 혈청형에 대한 불균등한 면역 보호 때문에 발생할 수 있는 합병증을 치료하기 위하여 가까이에 있는 도구를 가짐으로써 백신 개발을 돕는다. 성공적인 백신은 효과적인 생체 방어의 중요한 성분일 수 있지만, 면역의 발병에 대한 전형적인 지연, 가능한 부작용, 비용 및 낮은 위협의 위험 제제에 대한 대규모 민간 백신과 관련된 로지스틱은 포괄적인 생체 방어가 별도의 신속-대응 요소를 포함하는 것을 제안한다.
뎅기 바이러스 치료에 효과적인 치료제를 개발하기 위한 분명하고 오래된 필요가 존재한다. 특히, 뎅기-감염된 환자를 치료하기에 유용한 화합물과 뎅기 바이러스성 복제를 선택적으로 억제하는 화합물을 개발할 필요가 있다.
본 발명은 뎅기열(DF)을 치료하기 위한 하기 화학식 I의 뉴클레오사이드 화합물의 용도와 치료가 필요한 환자에게 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함하는 뎅기열의 치료 방법을 제공한다:
[화학식 I]
Figure pct00001
상기 식에서,
R1은 수소, C1 -6 할로알킬 또는 아릴이며, 이때 아릴은 C1 -6 알킬, C2 -6 알켄일, C2 -6 알킨일, C1 -6 알콕시, 할로겐, C1 -6 할로알킬, -N(R1a)2, C1 -6 아실아미노, -NHSO2C1-6 알킬, -SO2N(R1a)2, -SO2C1 -6 알킬, -COR1b, 니트로 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의적으로 치환된 페닐 또는 나프틸이고;
R1a는 독립적으로 수소 또는 C1 -6 알킬이고;
R1b는 -OR1a 또는 -N(R1a)2이고;
R2a 및 R2b는 (i) 독립적으로 수소, C1 -10 알킬, -(CH2)rN(R1a)2, C1 -6 하이드록시알킬, -CH2SH, -(CH2)S(O)pMe, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, (1H-인돌-3-일)메틸, (1H-인돌-4-일)메틸, -(CH2)mC(=O)R1b, 아릴 및 아릴 C1 -3 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 아릴기는 하이드록실, C1 -10 알킬, C1 -6 알콕시, 할로겐, 니트로 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택된 기로 임의적으로 치환되거나; (ii) R2a는 수소이고, R2b 및 R4는 함께 (CH2)3이거나; (iii) R2a 및 R2b는 함께 (CH2)n이거나; (iv) R2a 및 R2b는 둘 다 C1 -6 알킬이고;
R3은 수소, C1 -10 알킬, C1 -10 할로알킬, 아릴 또는 아릴-C1 -3 알킬이며, 이때 아릴은 페닐이고;
R4는 수소 또는 C1 -3 알킬이거나 R2b 및 R4는 함께 (CH2)3이고;
R6은 A, B, C 또는 D이며,
Figure pct00002
R8은 수소 또는 C1 -3 알킬이고;
R5 및 R7은 독립적으로 수소, C(=O)C1-6 알킬 및 C(=O)R1b로부터 선택되고;
m은 0 내지 3이고;
n은 4 또는 5이고;
p는 0 내지 2이고;
r은 1 내지 6이다.
본원에 사용된 단수 형태는 하나 이상의 그 실체를 지칭한다; 예를 들어, 화합물은 하나 이상의 화합물 또는 적어도 하나의 화합물을 지칭한다. 마찬가지로, 단수 형태, "하나 이상" 및 "적어도 하나"는 본원에서 호환하여 사용될 수 있다.
어구 "상기 본원에 정의된 바와 같이"는 발명의 내용에 제공된 각각의 기에 대한 최대 범위의 정의 또는 최광의 청구범위를 지칭한다. 하기에 제공하는 모든 기타 실시양태에서, 각각의 실시양태에 존재할 수 있고, 명쾌하게 정의되지 않는 치환기들은 발명의 내용에서 제공된 최대 범위의 정의를 유지한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 전이 어구에서든 또는 청구범위의 본문에서든, 용어 "포함하다" 및 "포함하는"은 제약을 두지 않는 의미를 갖는 것으로서 해석되어야 한다. 즉, 상기 용어는 어구 "적어도 ~를 가진" 또는 "적어도 ~를 포함하는"과 동의어로 해석되어야 한다. 방법의 문맥에서 사용되는 경우, 용어 "포함하는"은 적어도 언급한 단계를 포함하지만, 추가적인 단계를 포함할 수도 있다는 것을 의미한다. 화합물 또는 조성물의 문맥에서 사용되는 경우, 용어 "포함하는"은 화합물 또는 조성물이 적어도 언급된 특징 또는 성분을 포함하나, 추가적인 특징 또는 성분을 포함할 수도 있다는 것을 의미한다.
본원에 사용된 바와 같이, 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 용어 "또는"은 "및/또는"의 "포괄적"의미로 사용되지, "양자택일"의 "배제적" 의미로 사용되지 않는다.
용어 "독립적으로"는 본원에서 변수들이 동일한 화합물 내에 상동이거나 또는 상이한 정의를 갖는 변수의 존재 또는 부재와 상관없이 임의의 경우에 적용된다는 것을 의미하기 위해 이용된다. 따라서, R"이 2회 출현하고, "독립적으로 탄소 또는 질소"인 것으로 정의되는 화합물에서, 두 R"이 모두 탄소가 될 수 있거나, 두 R"이 모두 질소가 될 수 있거나, 또는 1개의 R"이 탄소이고 나머지가 질소일 수 있다.
본 발명에서 채용되거나 또는 청구되는 화합물을 묘사하고 기재하는 임의의 부분 또는 화학식에서 임의의 변수가 1회 초과로 나타나는 경우, 각 경우에 있어서의 그의 정의는 매 경우마다 그의 정의와 독립적이다. 또한, 치환기들 및/또는 변수들의 조합은 상기 화합물이 안정한 화합물을 제공할 때에만 허용된다.
결합 말단의 "*" 또는 결합을 통과하여 그려진 "
Figure pct00003
" 기호들은 각각 분자의 일부분인 그의 나머지에 대한 작용기 또는 기타 화합물 부분의 결합 지점을 나타낸다. 따라서, 예를 들어 다음과 같다:
MeC(=O)OR4(식중, R4는
Figure pct00004
.
고리계 내에 그려진(별개의 꼭지점에 연결된 것이 아님) 결합은 해당 결합이 적합한 임의의 고리 원자에 결합될 수 있음을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "임의적" 또는 "임의적으로"는 후속하여 기재되는 사건 또는 상황이, 반드시 그럴 필요는 없지만, 일어날 수도 있음을 의미하며, 상기 기재는 해당 사건 또는 상황이 발생하는 경우 및 그렇지 않은 경우를 모두 포함한다. 예를 들어, "임의적으로 치환된"은 임의적으로 치환된 잔기가 수소 또는 치환기를 포함할 수 있음을 의미한다.
어구 "임의적 결합"은 결합이 존재하거나 존재하지 않는 것을 의미하고, 단일, 이중 또는 삼중 결합을 포함한다. 치환체가 "결합" 또는 "부재"로 지정되는 경우, 치환체에 연결된 원자가 직접 연결된다.
용어 "약"은 본원에서, 대략, 정도, 대충 또는 근방을 의미하기 위해 이용된다. 용어 "약"이 수치 범위와 연계하여 사용된 경우, 이는 설정한 수치값의 상하 범위로 연장하여 그 범위를 변경한다. 일반적으로, 용어 "약"은 본원에서 수치값을 언급한 값의 상하로 20%의 변동폭으로 변경하기 위해 이용된다.
특정 화합물은 호변 이성질체를 나타낼 수 있다. 호변 이성질체 화합물들은 2가지 이상의 상호변환가능한 종으로서 존재할 수 있다. 양성자성 호변 이성질체는 두 원자들 사이에서의 공유결합으로 결합된 수소 원자의 이동으로 초래된다. 호변 이성질체는 일반적으로 평형으로 존재하며, 개별 호변 이성질체로 단리하려는 시도는 일반적으로, 그의 화학적 및 물리적 특성이 화합물들의 혼합물과 일치하는 혼합물을 제공한다. 평형의 위치는 분자내 화학적 특징에 좌우된다. 예를 들어, 아세트알데히드와 같은 많은 지방족 알데히드 및 케톤에서는 케토 형태가 우세한 반면, 페놀에서는 엔올 형태가 우세하다. 공통적인 양성자성 호변 이성질체에는, 케토/엔올(-C(=O)-CH- ⇔ -C(-OH)=CH-), 아마이드/이미드산(-C(=O)-NH- ⇔ -C(-OH)=N-) 및 아미딘(-C(=NR)-NH- ⇔ -C(-NHR)=N-) 호변 이성질체가 포함된다. 뒤의 2가지는 특히 헤테로아릴 및 헤테로사이클릭 고리에서 일반적이고, 본 발명은 화합물들의 모든 호변 이성질체 형태를 포괄한다.
본원에 사용된 과학기술용어는, 달리 정의되지 않는 한, 본 발명이 속하는 분야의 당업자가 일반적으로 이해하는 의미를 갖는다. 당업자에게 공지된 각종 방법론 및 재료들이 본원에 언급된다. 약리학의 일반적인 원리를 설정하는 표준 참고문헌[Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 10th Ed., McGraw Hill Companies Inc., New York(2001)]이 포함된다. 당업자에게 공지된 임의의 적합한 재료 및/또는 방법이 본 발명의 수행에 이용될 수 있다. 그러나, 바람직한 재료 및 방법이 기재된다. 하기의 상세한 설명 및 실시예에서 언급되는 재료, 시약 등은, 달리 언급되지 않으면, 판매 공급원으로부터 입수가능하다.
본원에 언급된 정의는, "헤테로알킬아릴", "할로알킬헤테로아릴", "아릴알킬헤테로사이클일", "알킬카본일", "알콕시알킬" 등과 같은 화학적으로 연관된 조합을 형성하기 위해 덧붙여질 수 있다. 용어 "알킬"을, "페닐알킬" 또는 "하이드록시알킬"에서와 같이 또 다른 용어에 접미사로 이용하는 경우, 이는 기타 구체적으로 명명한 기로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환되어 있는, 상기 정의된 바와 같은 알킬기를 지칭하기 위한 의도이다. 따라서, 예를 들어, "페닐알킬"은 1 또는 2개의 페닐 치환기를 가진 알킬기를 지칭하고, 따라서 벤질, 페닐에틸 및 바이페닐을 포함한다. "알킬아미노알킬"은 1 또는 2개의 알킬아미노 치환기를 가진 알킬기이다. "하이드록시알킬"에는, 2-하이드록시에틸, 2-하이드록시프로필, 1-(하이드록시메틸)-2-메틸프로필, 2-하이드록시부틸, 2,3-다이하이드록시부틸, 2-(하이드록시메틸), 3-하이드록시프로필 등이 포함된다. 따라서, 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "하이드록시알킬"은 하기에 정의된 헤테로알킬기의 서브셋트를 정의하기 위해 이용된다. 용어 -(아르)알킬은 비치환 알킬 또는 아르알킬기를 지칭한다. 용어 (헤테로)아릴 또는 (헤트)아릴은 아릴 또는 헤테로아릴기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "스피로사이클로알킬"은, 스피로사이클릭 사이클로알킬기, 예컨대 스피로[3.3]헵탄을 의미한다. 본원에 사용된 용어 "스피로헤테로사이클로알킬"은 스피로사이클릭 헤테로사이클로알킬, 예컨대 2,6-다이아자 스피로[3.3]헵탄을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "아실"은, R이 수소 또는 본원에 정의된 바와 같은 저급 알킬인 화학식 -C(=O)R의 기를 의미한다. 본원에 사용된 용어 "알킬카본일"은 R이 본원에 정의된 바와 같은 알킬인 화학식 C(=O)R의 기를 의미한다. 용어 C1 -6 아실은 6개의 탄소 원자를 포함하는 기 -C(=O)R을 지칭한다. 본원에 사용된 용어 "아릴카본일"은, R이 아릴기인 화학식 C(=O)R의 기를 의미하고; 본원에 사용된 용어 "벤조일"은 R이 페닐인 "아릴카본일" 기이다.
본원에 사용된 용어 "에스터"는 R이 본원에 정의된 바와 같은 저급 알킬인, 화학식 -C(=O)OR의 기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "알킬"은, 1 내지 10개의 탄소 원자를 포함하는 비분지쇄 또는 분지쇄 포화 1가 탄화수소 잔기를 의미한다. 용어 "저급 알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 포함하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 잔기를 의미한다. 본원에 사용된 용어 "C1 -10 알킬"은 1 내지 10개의 탄소로 이루어진 알킬을 지칭한다. 알킬기의 예는, 비제한적으로 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, t-부틸 또는 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 헵틸 및 옥틸을 포함하는 저급 알킬기를 포함한다.
"페닐알킬" 또는 "하이드록시알킬"에서와 같이, 용어 "알킬"이 또다른 용어의 접미사로 사용되는 경우, 이는 기타 구체적으로 호명된 기로부터 선택되는 1 내지 2개의 치환기로 치환된, 상기 정의된 바와 같은 알킬기를 지칭하는 것을 의도한다. 따라서, 예를 들어, "페닐알킬"은 R'이 페닐 라디칼이고, R"이 본원에 정의된 알킬렌 라디칼인 라디칼 R'R"-을 지칭하고, 페닐알킬 잔기의 결합 지점은 알킬렌 라디칼 상에 있을 것으로 이해된다. 아릴알킬 라디칼의 예는, 비제한적으로 벤질, 페닐에틸, 3-페닐프로필을 포함한다. 용어 "아릴알킬" 또는 "아르알킬"은 R'이 아릴 라디칼이라는 점을 제외하고 유사하게 해석된다. 용어 "(헤트)아릴알킬" 또는 "(헤트)아르알킬"은 R'이 임의적으로 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼이라는 점을 제외하고 유사하게 해석된다.
본원에 사용된 용어 "할로알킬" 또는 "할로-저급 알킬" 또는 "저급 할로알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유한 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 잔기를 지칭하며, 이때 하나 이상의 탄소 원자는 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된다.
본원에 사용된 용어 "알킬렌" 또는 "알킬렌일"은, 달리 언급되지 않는 한, 1 내지 10개의 탄소 원자의 2가 포화 선형 탄화수소 라디칼(예를 들어, (CH2)n) 또는 2 내지 10개의 탄소 원자의 분지형 포화 2가 탄화수소 라디칼(예를 들어, -CHMe- 또는 -CH2CH(i-Pr)CH2-)을 의미한다. 메틸렌의 경우를 제외하고, 알킬렌기의 개방된 원자가(open valences)는 동일한 원자에 결합되지 않는다. 알킬렌 라디칼의 예는, 비제한적으로 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 2-메틸-프로필렌, 1,1-다이메틸-에틸렌, 부틸렌, 2-에틸부틸렌을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "알콕시"는, 알킬이 상기와 같이 정의된 -O-알킬기, 예컨대, 이성질체를 포함하는, 메톡시, 에톡시, n-프로필옥시, i-프로필옥시, n-부틸옥시, i-부틸옥시, t-부틸옥시, 펜틸옥시, 헥실옥시를 의미한다. 본원에 사용된 "저급 알콕시"는, 상기에 정의된 "저급 알킬"를 갖는 알콕시기를 의미한다. 본원에 사용된 "C1 -10 알콕시"는 알킬이 C1 -10인 -O-알킬을 지칭한다.
용어 "PCy3"은 3개의 환형 잔기로 삼치환된 포스핀을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "할로알콕시" 또는 "할로-저급 알콕시" 또는 "저급 할로알콕시"는 하나 이상의 탄소 원자가 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 저급 알콕시기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "하이드록시알킬"은 상이한 탄소 원자 상의 1 내지 3개의 수소 원자가 하이드록실기로 치환된 알킬 라디칼을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "알킬설폰일" 및 "아릴설폰일"은 화학식 -S(=O)2R의 기를 지칭하며, 이때 R은 알킬 또는 아릴이고, 알킬 및 아릴은 본원에 정의된 바와 같다. 본원에 사용된 용어 "헤테로알킬설폰일"은 화학식 -S(=O)2R의 기를 지칭하며, 이때 R은 본원에 정의된 바와 같은 "헤테로알킬"이다.
본원에 사용된 용어 "알킬설폰일아미노" 및 "아릴설폰일아미노"는 화학식 -NR'S(=O)2R의 기를 지칭하며, 이때 R은 알킬 또는 아릴이고, R'는 수소 또는 C1 -3 알킬이고, 알킬 및 아릴은 본원에 정의된 바와 같다.
본원에 사용된 용어 "사이클로알킬"은 3 내지 8개의 탄소 원자를 포함하는 포화 탄소환 고리를 지칭하는데, 즉 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 또는 사이클로옥틸이다. 본원에 사용된 "C3 -7 사이클로알킬"은 탄소환 고리 내에 3 내지 7개의 탄소로 이루어진 사이클로알킬을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "카복시-알킬"은 1개의 수소 원자가 카복실로 치환된 알킬 잔기를 지칭하며, 헤테로알킬 라디칼의 부착 지점이 탄소 원자를 통과한다고 이해되어진다. 용어 "카복시" 또는 "카복실"은 -CO2H 잔기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "헤테로아릴" 또는 "헤테로방향족"은 하나 이상의 N, O, 또는 S 헤테로원자가 혼입된 고리 당 4 내지 8개의 원자를 함유하는 하나 이상의 방향족 또는 부분적 불포화 고리를 갖는 5 내지 12개의 고리 원자(나머지 고리 원자는 탄소임)의 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 라디칼을 의미하며, 헤테로아릴 라디칼의 부착 지점은 방향족 또는 부분적 불포화 고리 상에 존재한다고 이해된다. 당업자에 널리 공지된 바에 따라서, 헤테로아릴 고리는 이의 모든 탄소 대응자 보다 방향족 특성을 덜 갖는다. 따라서, 본 발명의 목적을 위하여, 헤테로아릴기는 일정한 정도의 방향족 특성을 가질 필요가 있다. 헤테로아릴 잔기의 예는, 5 내지 6개의 고리 원자 및 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 모노사이클릭 방향족 헤테로환을 포함하며, 비제한적으로 피리딘일, 피리미딘일, 피라진일, 옥사진일, 피롤일, 피라졸일, 이미다졸일, 옥사졸일, 4,5-다이하이드로-옥사졸일, 5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사졸일, 이속사졸, 티아졸, 이소티아졸, 트라이아졸린, 티아다이아졸 및 옥사다이아졸린을 포함하고, 이들은 임의적으로 하이드록시, 시아노, 알킬, 알콕시, 티오, 저급 할로알콕시, 알킬티오, 할로, 저급 할로알킬, 알킬설핀일, 알킬설폰일, 할로겐, 아미노, 알킬아미노, 다이알킬아미노, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 및 다이알킬아미노알킬, 니트로, 알콕시카본일 및 카바모일, 알킬카바모일, 다이알킬카바모일, 아릴카바모일, 알킬카본일아미노 및 아릴카본일아미노로부터 선택된 하나 이상의, 바람직하게는 1 또는 2개의 치환체로 치환될 수 있다. 바이사이클릭 잔기의 예는, 비제한적으로 퀴놀린일, 이소퀴놀린일, 벤조푸릴, 벤조티오페닐, 벤즈옥사졸, 벤즈이속사졸, 벤조티아졸, 나프티리딘일, 5,6,7,8-테트라하이드로-[1,6]나프티리딘일, 및 벤즈이소티아졸이다. 바이사이클릭 잔기는 임의적으로 두 고리 중 어느 하나에 치환될 수 있으나, 부착 지점은 헤테로원자를 함유하는 고리 상에 있다.
본원에 사용된 용어 "헤테로사이클일", "헤테로사이클로알킬" 또는 "헤테로사이클"은, 고리 당 하나 이상의 고리 헤테로원자(N, O 또는 S(O)0-2로부터 선택됨)를 포함하여 3 내지 8개의 원자의 스피로사이클릭 고리계를 포함하는, 하나 이상의 고리, 바람직하게는 1 내지 2개의 고리로 이루어진 1가 포화 사이클릭 라디칼을 지칭하며, 달리 지칭되지 않으면, 이들은 임의적으로 하이드록시, 옥소, 시아노, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 할로알콕시, 알킬티오, 할로, 저급 할로알킬, 하이드록시알킬, 니트로, 알콕시카본일, 아미노, 알킬아미노, 알킬설폰일, 아릴설폰일, 알킬아미노설폰일, 아릴아미노설폰일, 알킬설폰일아미노, 아릴설폰일아미노, 알킬아미노카본일, 아릴아미노카본일, 알킬카본일아미노, 아릴카본일아미노, 및 이들의 이온 형태로부터 선택된 하나 이상의, 바람직하게는 1 또는 2개의 치환체로 독립적으로 치환될 수 있다. 헤테로사이클릭 라디칼의 예는, 비제한적으로 모폴린일, 피페라진일, 피페리딘일, 아제티딘일, 피롤리딘일, 헥사하이드로아제핀일, 옥세탄일, 테트라하이드로푸란일, 테트라하이드로티오페닐, 옥사졸리딘일, 티아졸리딘일, 이속사졸리딘일, 테트라하이드로피란일, 티오모폴린일, 퀴누클리딘일 및 이미다졸린일, 및 이의 이온 형태를 포함한다. 또한, 예컨대 3,8-다이아자-바이사이클로[3.2.1]옥탄, 2,5-다이아자-바이사이클로[2.2.2]옥탄, 또는 옥타하이드로-피라지노[2,1-c][1,4]옥사진일 수 있다.
뎅기 바이러스의 억제제
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는 뎅기열의 치료 방법을 제공한다:
[화학식 I]
Figure pct00005
상기 식에서,
R1은 수소, C1 -6 할로알킬 또는 아릴이며, 이때 아릴은 C1 -6 알킬, C2 -6 알켄일, C2 -6 알킨일, C1 -6 알콕시, 할로겐, C1 -6 할로알킬, -N(R1a)2, C1 -6 아실아미노, -NHSO2C1-6 알킬, -SO2N(R1a)2, -SO2C1 -6 알킬, -COR1b, 니트로 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의적으로 치환된 페닐 또는 나프틸이고;
R1a는 독립적으로 수소 또는 C1 -6 알킬이고;
R1b는 -OR1a 또는 -N(R1a)2이고;
R2a 및 R2b는 (i) 독립적으로 수소, C1 -10 알킬, -(CH2)rN(R1a)2, C1 -6 하이드록시알킬, -CH2SH, -(CH2)S(O)pMe, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, (1H-인돌-3-일)메틸, (1H-인돌-4-일)메틸, -(CH2)mC(=O)R1b, 아릴 및 아릴 C1 -3 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 아릴기는 하이드록실, C1 -10 알킬, C1 -6 알콕시, 할로겐, 니트로 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택된 기로 임의적으로 치환되거나; (ii) R2a는 수소이고, R2b 및 R4는 함께 (CH2)3이거나; (iii) R2a 및 R2b는 함께 (CH2)n이거나; (iv) R2a 및 R2b는 둘 다 C1 -6 알킬이고;
R3은 수소, C1 -10 알킬, C1 -10 할로알킬, 아릴 또는 아릴-C1 -3 알킬이며, 이때 아릴은 페닐이고;
R4는 수소 또는 C1 -3 알킬이거나 R2b 및 R4는 함께 (CH2)3이고;
R6은 A, B, C 또는 D이며,
Figure pct00006
R8은 수소 또는 C1 -3 알킬이고;
R5 및 R7은 독립적으로 수소, C(=O)C1-6 알킬 및 C(=O)R1b로부터 선택되고;
m은 0 내지 3이고;
n은 4 또는 5이고;
p는 0 내지 2이고;
r은 1 내지 6이다.
본 발명은 하기 화학식 Ia의 화합물을 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는 뎅기열의 치료 방법을 제공한다:
[화학식 Ia]
Figure pct00007
상기 식에서,
R1은 수소, C1 -6 할로알킬 또는 아릴이며, 이때 아릴은 C1 -6 알킬, C2 -6 알켄일, C2 -6 알킨일, C1 -6 알콕시, 할로겐, C1 -6 할로알킬, -N(R1a)2, C1 -6 아실아미노, -NHSO2C1-6 알킬, -SO2N(R1a)2, -SO2C1 -6 알킬, -COR1b, 니트로 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의적으로 치환된 페닐 또는 나프틸이고;
R1a는 독립적으로 수소 또는 C1 -6 알킬이고;
R1b는 -OR1a 또는 -N(R1a)2이고;
R2a 및 R2b는 (i) 독립적으로 수소, C1 -10 알킬, -(CH2)rN(R1a)2, C1 -6 하이드록시알킬, -CH2SH, -(CH2)S(O)pMe, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, (1H-인돌-3-일)메틸, (1H-인돌-4-일)메틸, -(CH2)mC(=O)R1b, 아릴 및 아릴 C1 -3 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 아릴기는 하이드록실, C1 -10 알킬, C1 -6 알콕시, 할로겐, 니트로 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택된 기로 임의적으로 치환되거나; (ii) R2a는 수소이고, R2b 및 R4는 함께 (CH2)3이거나; (iii) R2a 및 R2b는 함께 (CH2)n이거나; (iv) R2a 및 R2b는 둘 다 C1 -6 알킬이고;
R3은 수소, C1 -10 알킬, C1 -10 할로알킬, 아릴 또는 아릴-C1 -3 알킬이며, 이때 아릴은 페닐이고;
R4는 수소 또는 C1 -3 알킬이거나 R2b 및 R4는 함께 (CH2)3이고;
R5 및 R7은 독립적으로 수소, C(=O)C1-6 알킬 및 C(=O)R1b로부터 선택되고;
m은 0 내지 3이고;
n은 4 또는 5이고;
p는 0 내지 2이고;
r은 1 내지 6이다.
본 발명은 R1이 페닐, 나프틸 또는 o-메톡시페닐이고; R2a 및 R2b가 독립적으로 수소, 메틸 또는 벤질이고; R3이 메틸, 에틸 또는 벤질이고; R4가 H이고; R5 및 R7이 둘 다 H, -C(=O)Et 또는 -C(=O)Bu이고; R8이 H인 상기 방법을 제공한다.
본 발명은 R1이 페닐 또는 나프틸이고; R2a가 수소이고, R2b가 메틸이고; R3이 에틸 또는 벤질이고; R5 및 R7이 둘 다 H 또는 -C(=O)Et인 상기 방법을 제공한다.
본 발명은 R1이 나프틸이고; R2a가 수소이고, R2b가 메틸이고; R3이 벤질이고; R5 및 R7이 둘 다 H인 상기 방법을 제공한다.
하나의 양태에서, 본 발명은 R1이 나프틸이고; R2a가 H이고, R2b가 벤질이고; R3이 에틸이고; R4가 H이고; R5가 H이고; R6이 A이고; R7이 H이고; R8이 H인 상기 방법을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 R1이 나프틸이고; R2a가 H이고, R2b가 벤질이고; R3이 벤질이고; R4가 H이고; R5가 H이고; R6이 A이고; R7이 H인 상기 방법을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 R1이 페닐이고; R2a가 H이고, R2b가 메틸이고; R3이 벤질이고; R4가 H이고; R5가 H이고; R6이 C이고; R7이 H인 상기 방법을 제공한다.
본 발명은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물을 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는 뎅기열의 치료 방법을 제공한다:
(S)-2-[[(2R,3S,4R,5R)-5-(6-아미노-푸린-9-일)-2-아자이도-3,4-다이하이드록시-테트라하이드로-푸란-2-일메톡시]-(나프탈렌-1-일옥시)-포스포릴아미노]-프로피온산 에틸 에스터;
(S)-2-{[(2R,3S,4R,5R)-5-(6-아미노-푸린-9-일)-2-아자이도-3,4-다이하이드록시-테트라하이드로-푸란-2-일메톡시]-페녹시-포스포릴아미노}-프로피온산 벤질 에스터;
(S)-2-{[(2R,3S,4R,5R)-5-(4-아미노-2-옥소-2H-피리미딘-1-일)-2-아자이도-3,4-다이하이드록시-테트라하이드로-푸란-2-일메톡시]-페녹시-포스포릴아미노}-프로피온산 메틸 에스터;
펜탄산 (2R,3S,4R,5R)-5-(4-아미노-2-옥소-2H-피리미딘-1-일)-2-아자이도-2-[((S)-1-벤질옥시카본일-에틸아미노)-(2-메톡시-페녹시)-포스포릴옥시메틸]-4-펜타노일옥시-테트라하이드로-푸란-3-일 에스터;
(S)-2-[[(2R,3S,4R,5R)-5-(4-아미노-2-옥소-2H-피리미딘-1-일)-2-아자이도-3,4-다이하이드록시-테트라하이드로-푸란-2-일메톡시]-(나프탈렌-1-일옥시)-포스포릴아미노]-프로피온산 벤질 에스터;
(S)-2-[[(2R,3S,4R,5R)-2-아자이도-5-(2,4-다이옥소-3,4-다이하이드로-2H-피리미딘-1-일)-3,4-다이하이드록시-테트라하이드로-푸란-2-일메톡시]-(나프탈렌-1-일옥시)-포스포릴아미노]-프로피온산 벤질 에스터;
(S)-2-[[(2R,3S,4R,5R)-2-아자이도-5-(2,4-다이옥소-3,4-다이하이드로-2H-피리미딘-1-일)-3,4-다이하이드록시-테트라하이드로-푸란-2-일메톡시]-(나프탈렌-1-일옥시)-포스포릴아미노]-펜탄다이오산 다이에틸 에스터;
(S)-2-{[(2R,3S,4R,5R)-2-아자이도-5-(2,4-다이옥소-3,4-다이하이드로-2H-피리미딘-1-일)-3,4-비스-프로피온일옥시-테트라하이드로-푸란-2-일메톡시]-페녹시-포스포릴아미노}-프로피온산 에틸 에스터;
(S)-2-[[(2R,3S,4R,5R)-2-아자이도-5-(2,4-다이옥소-3,4-다이하이드로-2H-피리미딘-1-일)-3,4-다이하이드록시-테트라하이드로-푸란-2-일메톡시]-(나프탈렌-1-일옥시)-포스포릴아미노]-3-페닐-프로피온산 벤질 에스터; 및
(S)-2-[[(2R,3S,4R,5R)-2-아자이도-5-(2,4-다이옥소-3,4-다이하이드로-2H-피리미딘-1-일)-3,4-다이하이드록시-테트라하이드로-푸란-2-일메톡시]-(나프탈렌-1-일옥시)-포스포릴아미노]-3-페닐-프로피온산 에틸 에스터.
본 발명은 하나 이상의 다른 항바이러스제를 투여하는 것을 추가로 포함하는 상기 방법을 제공한다.
본 발명은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물을 제공한다:
펜탄산 (2R,3S,4R,5R)-5-(4-아미노-2-옥소-2H-피리미딘-1-일)-2-아자이도-2-[((S)-1-벤질옥시카본일-에틸아미노)-(2-메톡시-페녹시)-포스포릴옥시메틸]-4-펜타노일옥시-테트라하이드로-푸란-3-일 에스터;
(S)-2-[[(2R,3S,4R,5R)-2-아자이도-5-(2,4-다이옥소-3,4-다이하이드로-2H-피리미딘-1-일)-3,4-다이하이드록시-테트라하이드로-푸란-2-일메톡시]-(나프탈렌-1-일옥시)-포스포릴아미노]-펜탄다이오산 다이에틸 에스터;
(S)-2-{[(2R,3S,4R,5R)-2-아자이도-5-(2,4-다이옥소-3,4-다이하이드로-2H-피리미딘-1-일)-3,4-비스-프로피온일옥시-테트라하이드로-푸란-2-일메톡시]-페녹시-포스포릴아미노}-프로피온산 에틸 에스터;
(S)-2-[[(2R,3S,4R,5R)-2-아자이도-5-(2,4-다이옥소-3,4-다이하이드로-2H-피리미딘-1-일)-3,4-다이하이드록시-테트라하이드로-푸란-2-일메톡시]-(나프탈렌-1-일옥시)-포스포릴아미노]-3-페닐-프로피온산 벤질 에스터; 및
(S)-2-[[(2R,3S,4R,5R)-2-아자이도-5-(2,4-다이옥소-3,4-다이하이드로-2H-피리미딘-1-일)-3,4-다이하이드록시-테트라하이드로-푸란-2-일메톡시]-(나프탈렌-1-일옥시)-포스포릴아미노]-3-페닐-프로피온산 에틸 에스터.
뎅기열의 치료 방법을 위한 화합물
본 발명에 개시된 뎅기열의 치료에 유용한 대표적인 화학식 I의 화합물이 하기의 표 I에 제시된다. 하기의 실시예 및 제조법은 당업자로 하여금 본 발명을 더욱 명쾌하게 이해하고 실행할 수 있도록 제공된다. 이들은 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 간주되어서는 안되며, 단지 그의 설명 및 대표 예가 된다.
일반적으로, 본 출원에 사용된 명명법은 IUPAC 체계의 명칭을 생성하기 위한 바일슈타인 인스티튜트(Beilstein Institute)의 전산화된 시스템인 오토놈(AUTONOM™) v.4.0을 기반으로 한다. 도시된 구조와 해당 구조에 부여한 명칭 사이에 불일치가 있다면, 도시된 구조에 더욱 비중을 둔다. 추가로, 구조 또는 구조의 일부분의 입체화학이, 예를 들어 굵은 글자 또는 점선으로 표시되어 있지 않으면, 해당 구조 또는 구조의 일부분은 그의 모든 입체화학을 포함하는 것으로 해석된다.
하기 표 I은 화학식 I에 따른 화합물의 예를 도시한다:
[표 I]
Figure pct00008
Figure pct00009
Figure pct00010
Figure pct00011
합성
반응식
강염기의 존재 하에 4'-아자이도 뉴클레오사이드 4를 적합하게 치환된 포스포클로리데이트 화합물 3과 축합시켜 본 발명의 포스포아미데이트 화합물을 제조할 수 있다(반응식 1). 본 발명의 뉴클레오사이드는 전형적으로 임의적으로 치환된 피리미딘(R6 = A 또는 B) 또는 푸린(R6 = C 또는 D)을 함유하고, R5 및 R7 중 하나 또는 둘 다는 수소 또는 아실 또는 카바모일 또는 알콕시카본일이다. 본 발명을 제조하는데 사용된 4'-아자이도 뉴클레오사이드의 예는 4'-아자이도아데노신 또는 4'-아자이도우리딘일 수 있고, 이는 제한시키는 것으로 의도되지 않고, 본 발명의 뉴클레오사이드의 범위는 특허청구범위 내에 존재할 수 있다. 축합을 비보호된 뉴클레오사이드 상에서 수행할 수 있거나, 다르게는 뉴클레오사이드의 2',3'-하이드록시기를 당 분야에 공지된 아세토나이드 또는 다른 다이올 보호기로서 보호할 수 있다. 축합 후, 뉴클레오사이드의 탈보호를 핵산 화학을 위한 표준 프로토콜을 사용하여 수행한다.
[반응식 1]
Figure pct00012
인 옥시클로라이드 1을 적합하게 치환된 페놀과 축합시켜 아릴옥시 포스포로다이클로리데이트 2를 수득하고, 후속적으로 TEA의 존재 하에 α-아미노산 에스터의 산부가 염으로 처리하여 아릴옥시 포스포로클로리데이트 3을 수득하는 것을 포함하는 2단계 과정에 의해 본 발명의 화합물을 제조하는 데 사용되는 필요적으로 치환된 포스포클로리데이트 화합물 3을 제조한다(예컨대, 문헌[D. Curley et al . Antiviral Res . 1990 14:345-356]; [C. McGuigan et al . Antiviral Res . 1992 17:311-321]; [McGuigan et al . Antiviral Chem. Chemother 1990 1(2):107-113] 참조).
아릴옥시 포스포로클로리데이트 3을 뉴클레오사이드 4와 축합시키며, 이때 R6은 임의적으로 치환된 우리딘, 사이티딘, 아데노신 또는 이노신이고, R5 및 R7 중 하나 또는 둘 다는 수소 또는 아실 또는 카바모일 또는 알콕시카본일이다. R5 및 R7 둘 다가 수소인 경우, 2',3'-다이올은 아세탈 또는 케탈 보호기를 형성할 수 있다. 강염기의 존재 하에 뉴클레오사이드를 아릴옥시 포스포아미데이트로 처리하여 본 발명의 포스포아미데이트 유도체를 수득한다(예컨대, 문헌[K. S. Gudmundsson, Nucleosides, Nucleotides & Nucleic Acids 2003 22(10):1953-1961] 참조). 2',3'-다이올이 아세탈 또는 케탈기에 의해 보호되는 경우, 후속적인 탈보호 단계는 당 분야에 공지된 단계를 필요로 한다.
화학식 I의 화합물은 호변 이성질체를 나타낼 수 있다. 호변 이성질체 화합물은 2개 이상의 상호전환된 종으로서 존재할 수 있다. 2개의 원자 사이에 공유결합된 수소 원자의 이동으로부터 양성자성 호변 이성질체가 유도된다. 호변 이성질체는 일반적으로 평형으로 존재하고, 개별적인 호변 이성질체를 단리시켜 보통 혼합물을 생성하려 시도하고, 이의 화학적 및 물리적 특성은 화합물의 혼합물과 일치한다. 평형의 위치는 분자 내의 화학적 특성에 의존한다. 예컨대, 많은 지방족 알데히드 및 케톤, 예컨대 아세트알데히드에서는 케토 형태가 우세하지만, 페놀에서는 엔올 형태가 우세하다. 일반적 양성자성 호변 이성질체는 케토/엔올(-C(=O)-CH- ⇔ -C(-OH)=CH-), 아마이드/이미드산(-C(=O)-NH- ⇔ -C(-OH)=N-) 및 아미딘(-C(=NR)-NH- ⇔ -C(-NHR)=N-) 호변 이성질체를 포함한다. 2개 중 후자는 특히 헤테로아릴 및 헤테로사이클릭 고리에서 일반적이고, 본 발명은 화합물의 모든 호변 이성질체 형태를 포괄한다.
본원에 사용된 용어 "아미노산"은 자연 발생적인 α 아미노 카복실산 뿐만 아니라 광학적 이성질체(거울상 이성질체 및 부분 입체 이성질체), 합성 유사체와 이의 유도체를 지칭한다. α-아미노산은 카복실기, 아미노기, 수소 원자 및 독특한 "측쇄" 기에 결합된 탄소 원자를 포함한다. 용어 "자연 발생적인 아미노산"은 자연 발생적인 아미노산의 L-이성질체를 의미한다. 자연 발생적인 아미노산은 글리신, 알라닌, 발린, 류신, 이소류신, 세린, 메티오닌, 트레오닌, 페닐알라닌, 티로신, 트립토판, 시스테인, 프롤린, 히스티딘, 아스파르트산, 아스파라긴, 글루탐산, 글루타민, γ-카복시글루탐산, 아르기닌, 오르니틴 및 라이신이다. 자연 발생적인 아미노산의 측쇄는 수소, 메틸, 이소-프로필, 이소-부틸, 2급-부틸, -CH2OH, -CH(OH)CH3, -CH2SH, -CH2CH2SMe, -(CH2)pCOR(이때, R은 -OH 또는 -NH2이고, p는 1 또는 2임), -(CH2)q-NH2(이때, q는 3 또는 4임), -(CH2)3-NHC(=NH)NH2, -CH2C6H5, -CH2-p-C6H4-OH, (3-인돌린일)메틸렌, (4-이미다졸일)메틸렌을 포함한다.
본 발명의 화합물은 뉴클레오사이드에 연결된 경우, 부분 입체 이성질체를 생성하는 카복실산 에스터, 아마이드 또는 카본에이트 잔기의 측쇄에 위치된 비대칭 중심을 가질 수 있다. 본 발명의 화합물의 측쇄의 모든 입체 이성질체는 혼합물 형태 또는 순수한 형태, 또는 실질적으로 순수한 형태 중 하나로 고려된다. 본 발명에 따른 화합물의 정의는 단리된 광학 이성질체 거울상 이성질체와 라세미 형태를 포함하는 이의 혼합물 모두를 포괄한다. α-D-리보오스로부터 입체 특이적 합성에 의해 순수한 광학 이성질체를 제조할 수 있거나 라세미 형태는 물리적 방법, 예컨대 부분 입체 이성질체 유도체의 분별 결정화, 분리 또는 결정화, 키랄 컬럼 크로마토그래피에 의한 분리로 분해될 수 있다. 개별적 광학 이성질체를 라세메이트로부터 통상적 방법, 예컨대 광학적으로 활성인 산에 의한 염 형성, 이어서 결정화에 의해 수득할 수 있다.
약학 조성물 및 투여
투여용 화합물의 약학 조성물을 하기 실시예에 기재된 바와 같이 몇몇의 경로를 통해 제조하였다.
경구 투여용 조성물(A)
Figure pct00013
성분을 혼합하고, 각각 약 100 mg을 함유하는 캡슐로 조제하되; 하나의 캡슐은 약 총 일일 투여량이었다.
경구 투여용 조성물(B)
Figure pct00014
성분을 합치고, 용매, 예컨대 메탄올을 사용하여 과립화시켰다. 이어서, 제형을 건조시키고, 적합한 타정기에 의해 정제(약 20 mg의 활성 화합물 함유)로 형성하였다.
경구 투여용 조성물(C)
Figure pct00015
성분을 혼합하여 경구 투여용 현탁액을 형성하였다.
비경구 제형(D)
Figure pct00016
활성 성분을 주사용수의 일부에 용해시킨다. 이어서, 충분량의 염화 나트륨을 첨가하면서 교반하여 등장성 용액을 만든다. 용액을 나머지 주사용수로 채우고, 0.2 μm 막 필터로 여과하고, 멸균 조건 하에 포장한다.
복용량 및 투여:
본 발명의 화합물은 광범위한 경구 투여 형태 및 담체에 제형화될 수 있다. 경구 투여는, 정제, 코팅된 정제, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 에멀전, 시럽 또는 현탁액의 형태일 수 있다. 본 발명의 화합물은, 다른 투여 경로들 중 특히, 연속(정맥내 드립) 국소 비경구, 근육내, 정맥내, 피하, 경피(침투 증강제를 포함할 수 있음), 협측, 비강, 흡입 및 좌제를 포함하는 기타 투여 경로로 투여될 때 효능적이다. 바람직한 투여 방식은 일반적으로, 활성 성분에 대한 환자의 응답성 및 고통의 정도에 따라 조정될 수 있는 편리한 매일 투여량 요법을 이용하는 경구형이다.
본 발명의 화합물 및 그의 약학적으로 이용가능한 염은, 하나 이상의 통상적인 부형제, 담체 또는 희석제와 함께, 약학적 조성물 및 단위 투여량의 형태로 할 수 있다. 약학적 조성물 및 단위 투여량 형태는, 추가적인 활성 화합물 또는 주성분(principles)의 존재 또는 부재 하에, 통상적인 비율의 통상적인 성분들로 이루어질 수 있고, 단위 투여량 형태는 채용될 의도하는 매일 투여량 범위에 상응하는 임의의 적합한 효과량의 활성 성분을 포함할 수 있다. 약학적 조성물은, 정제 또는 충전된 캡슐, 반고형제, 분말, 서방성 제형과 같은 고체로, 또는 용액, 현탁액, 에멀전, 엘릭서 또는 경구용의 충전된 캡슐과 같은 액체로; 또는 직장 내 또는 질내 투여용의 좌제의 형태로; 또는 비경구적 용도를 위한 멸균 주사 용액의 형태로 사용될 수 있다. 전형적인 제제는 약 5% 내지 약 95% 활성 화합물 또는 화합물들(w/w)을 함유할 것이다. 용어 "제제" 또는 "투여량 형태"는 활성 성분의 고체 및 액체 제형의 2가지 모두를 포함하는 것을 의도하며, 당업자는 활성 성분이 표적 장기 또는 조직 및 원하는 투여량 및 약동학적 파라미터에 좌우되는 상이한 제제로 존재할 수 있음을 인지할 것이다.
본원에 사용된 용어 "부형제"는 일반적으로 안전하고, 무독성이고, 생물학적으로나 또는 이외에도 바람직하지 않은 것이 아닌 화합물을 지칭하고, 수의학적 용도 뿐만 아니라 인간 약학적 용도를 위해 허용가능한 부형제를 포함한다. 본 발명의 화합물은 단독으로 투여될 수 있으나, 일반적으로는 의도하는 투여 경로 및 표준 약학적 실시를 감안하여 선택되는 하나 이상의 적합한 약학적 부형제, 희석제 또는 담체와 혼합되어 투여된다.
"약학적으로 허용가능한"은, 일반적으로 안전하고, 무독성이고, 생물학적으로나 또는 그외에도 바람직하지 않은 것이 아닌, 약학적 조성물 제조에 유용한 것을 의미하고, 수의학적 용도뿐만 아니라 인간 약학적 용도로 허용되는 것이 포함된다.
활성 성분의 "약학적으로 허용가능한 염" 형태는 또한, 처음에는 비-염 형태에는 부재하는 활성 성분에 대한 바람직한 약동학적 특성을 의미할 수 있고, 심지어는 신체에서의 그의 치료 활성과 관련하여 활성 성분의 약력학에 긍정적으로 영향을 줄 수도 있다. 어구, 화합물의 "약학적으로 허용가능한 염"은, 약학적으로 허용되고, 모 화합물의 바람직한 약학적 활성을 보유하는 염을 의미한다. 상기 염에는 하기의 것이 포함된다: (1) 염산, 하이드로브롬산, 황산, 질산, 인산 등과 같은 무기산으로 형성되거나; 또는 아세트산, 프로피온산, 헥산산, 사이클로펜탄프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 락트산, 말론산, 숙신산, 말산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 3-(4-하이드록시벤조일)벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 1,2-에탄-다이설폰산, 2-하이드록시에탄설폰산, 벤젠설폰산, 4-클로로벤젠설폰산, 2-나프탈렌설폰산, 4-톨루엔설폰산, 캠퍼설폰산, 4-메틸바이사이클로[2.2.2]-옥트-2-엔-1-카복실산, 글루코헵톤산, 3-페닐프로피온산, 트라이메틸아세트산, 3차 부틸아세트산, 라우릴 황산, 글루콘산, 글루탐산, 하이드록시나프토산, 살리실산, 스테아르산, 뮤콘산 등과 같은 유기산으로 형성된 산 부가염; 또는 (2) 모 화합물에 존재하는 산성 양성자가 금속 이온, 예를 들어 알칼리 금속 이온, 알칼리 토금속 이온 또는 알루미늄 이온에 의해 치환되거나; 또는 에탄올아민, 다이에탄올아민, 트라이에탄올아민, 트로메타민, N-메틸글루카민 등과 같은 유기 염기로 배위되는 경우 형성되는 염.
고체 형태 제제에는, 분말, 정제, 알약, 캡슐, 샤쉐, 좌제 및 분산가능한 과립이 포함된다. 고체 담체는, 희석제, 풍미제, 가용화제, 윤활제, 현탁제, 결합제, 보존제, 정제 붕해제 또는 봉입 재료로서도 작용할 수 있는 하나 이상의 물질일 수 있다. 분말에서, 담체는 일반적으로, 미분된 활성 성분과 함께 혼합물을 이루는 미분된 고체이다. 정제에서, 활성 화합물은 일반적으로 적합한 비율로 필요한 결합 용량을 가진 담체와 혼합되고, 원하는 모양 및 크기로 압착된다. 적합한 담체에는, 비제한적으로 탄산 마그네슘, 스테아르산 마그네슘, 활석, 당, 락토오스, 펙틴, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 트래거캔트, 메틸셀룰로오스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 저융점 왁스, 코코아 버터 등이 포함된다. 고체 형태 제제는, 활성 성분에 추가하여, 착색제, 풍미제, 안정화제, 완충제, 인공 및 천연 감미제, 분산제, 증점제, 가용화제 등을 함유할 수 있다.
또한, 액체 제형이 경구 투여에 적합하고, 에멀전, 시럽, 엘릭서, 수용액, 수성 현탁액을 포함하는 액체 제형이 포함된다. 여기에는 사용 직전에 액체 형태 제제로 변환시키려는 의도의 고체 형태 제제가 포함된다. 에멀전은 용액, 예를 들어 수성 프로필렌 글리콜 용액에서 제조될 수 있거나, 또는 레시틴, 소르비탄 모노올리에이트 또는 아카시아와 같은 에멀전화제를 함유할 수 있다. 수용액은, 활성 성분을 물에 용해시키고, 적합한 착색제, 풍미제, 안정화제 및 증점제를 첨가하여 제조될 수 있다. 수성 현탁액은 미분된 활성 성분을, 천연 또는 합성 검, 수지, 메틸 셀룰로오스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스 및 기타 널리 공지된 현탁제와 같은 점성질 물질과 함께 물에 분산시켜 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물은 비경구 투여용(예를 들어, 주사, 예를 들어 볼루스 주사 또는 연속 주입에 의한 투여)으로 제형화될 수 있고, 앰플, 예비충전 주사기, 소용량 주입물 또는 보존제가 첨가된 다중-투여량 용기에 단위 투여량 형태로 제시될 수 있다. 조성물은, 오일성 또는 수성 비히클 중의 현탁액, 용액, 또는 에멀전의 형태로, 예를 들어 수성 폴리에틸렌 글리콜 중의 용액과 같은 형태를 취할 수 있다. 오일성 또는 비수성 담체, 희석제, 용매 또는 비히클의 예는, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 식물성 오일(예를 들어, 올리브 오일), 및 주사가능한 유기 에스터(예를 들어, 에틸 올리에이트)가 포함되고, 보존제, 습윤제, 에멀전화제 또는 현탁제, 안정화제 및/또는 분산제와 같은 제형 보조제를 포함할 수 있다. 다르게는, 활성 성분은 멸균 고체의 무균 단리에 의해 또는 적합한 비히클, 예를 들어 멸균되고 발열원이 없는 물을 이용하여 사용하기 전에 구성하기 위한 용액으로부터의 동결건조에 의해 수득되는 분말 형태일 수 있다.
본 발명의 화합물은 표피에 연고, 크림 또는 로션으로서, 또는 경피 패치로서 국소 투여하기 위해 제형화될 수 있다. 연고 및 크림은, 예를 들어 적합한 증점제 및/또는 겔화제를 첨가하여 수성 또는 오일성 염기를 이용하여 제형화될 수 있다. 로션은 수성 또는 오일성 염기를 이용하여 제형화될 수 있고, 또한 일반적으로 하나 이상의 에멀전화제, 안정화제, 분산제, 현탁제, 증점제 또는 착색제를 포함할 것이다. 구강에서의 국소 투여에 적합한 제형에는, 일반적으로는 수크로오스 및 아카시아 또는 트래거캔트인 풍미화된 베이스 중에 활성 성분을 함유하는 로젠지; 젤라틴 및 글리세린 또는 수크로스 및 아카시아와 같은 불활성 염기 중에 활성 성분을 함유하는 사탕형 알약; 및 적합한 액체 담체에 활성 성분을 함유하는 구강 세정제가 포함된다.
본 발명의 화합물은 좌제로 투여하기 위해 제형화될 수 있다. 지방산 글리세라이드 또는 코코아 버터의 혼합물과 같은 저융점 왁스를 먼저 용융시키고, 활성 성분을, 예를 들어 교반하면서 균질하게 분산시킨다. 이어서, 용융된 균질 혼합물은 통상적인 크기의 성형 틀에 부어 냉각시키고 고형화시킨다.
본 발명의 화합물은 질내 투여용으로 제형화될 수 있다. 활성 성분에 추가하여 상기 담체들을 포함하는 페서리, 탐폰, 크림, 겔, 페이스트, 발포제 또는 스프레이가 당업계에서 적당한 것으로 공지되어 있다.
본 발명의 화합물은 비강 투여용으로 제형화될 수 있다. 용액 또는 현탁액은 통상적인 수단, 예를 들어 점적기, 피펫 또는 스프레이를 이용하는 통상적인 수단에 의해 비강으로 직접 적용된다. 제형은 단일 또는 다중 투여량 형태로 제공될 수 있다. 점적기 또는 피펫의 후자의 경우, 이는 적당한 예정된 부피의 용액 또는 현탁액을 환자에게 투여하여 달성될 수 있다. 스프레이의 경우, 이는 예를 들어 계량 분무 스프레이 펌프(metering atomizing spray pump)를 수단으로 하여 달성될 수 있다.
본 발명의 화합물은 비강내 투여를 포함하는, 특히 호흡기에 대한 에어로졸 투여를 위해 제형화될 수 있다. 화합물은 일반적으로, 예를 들어 5 μm 이하 정도의 작은 입자 크기를 갖는다. 상기 입자 크기는, 당업계에 공지된 수단, 예를 들어 마이크로화(micronization)에 의해 수득될 수 있다. 활성 성분은 클로로플루오로 탄소(CFC), 예를 들어 다이클로로다이플루오로메탄, 트라이클로로플루오로메탄 또는 다이클로로테트라플루오로에탄, 또는 이산화탄소 또는 기타 적합한 기체와 같은 적합한 추진체를 이용한 압축 팩에 제공된다. 에어로졸은 또한 통상적으로 레시틴과 같은 계면활성제를 함유할 수 있다. 약물의 투여량은 계량된 밸브로 제어될 수 있다. 다르게는, 활성 성분은 드라이 분말, 예를 들어 락토오스, 전분, 전분 유도체, 예컨대 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스 및 폴리비닐피롤리딘(PVP)과 같은 적합한 분말 베이스 중의 화합물의 분말 믹스의 형태로 제공될 수 있다. 분말 담체는 비강에서 겔을 형성할 것이다. 분말 조성물은, 예를 들어 흡입기를 수단으로 분말이 투여될 수 있는, 젤라틴 또는 블리스터 팩의 캡슐 또는 카트리지 내에 단위 투여량 형태로 제시될 수 있다.
원하는 경우, 제형은 활성 성분의 지속 또는 제어 방출 투여를 위해 맞춰진 장용 코팅을 이용하여 제조될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 경피 또는 피하 약물 전달 장치 내에 제형화될 수 있다. 상기 전달 시스템은 화합물의 지연 방출이 필요할 때 및 치료 요법에 대한 환자의 준수가 중요할 때 유리하다. 경피 전달 시스템에서의 화합물들은 종종 피부-접착성 고체 지지체에 결합된다. 관심대상의 화합물들은 또한 침투 증강제, 예를 들어, 아존(1-도데실아자-사이클로헵탄-2-온)과 병용될 수 있다. 지속 방출 전달 시스템은 수술에 의해 또는 주사에 의해 피하층으로 피하삽입된다. 피하 이식물은 지용성 막, 예를 들어 실리콘 고무 또는 생분해성 중합체, 예를 들어 폴리아세트산에 화합물을 봉입시킨다.
약학적 담체, 희석제 및 부형제와 함께 하는 적합한 제형은, 다음 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995, E.W. Martin 편저, Mack Publishing Company, 19th edition, Easton, Pennsylvania]. 숙련된 제형 과학자는 본 발명의 조성물을, 불안정하게 하거나 또는 그의 치료 활성에 지장을 주지 않으면서도, 특별한 투여 경로를 위한 다양한 제형을 제공하기 위해 명세서의 교시에 따라 제형을 개질할 수 있다.
본 발명의 화합물을 물 또는 기타 비히클에 더욱 가용성이 되도록 하기 위한 개질은, 예를 들어 소소한 개질(염 제형화, 에스터화 등)로 쉽게 달성될 수 있고, 이는 당업자에게 널리 공지되어 있다. 본 발명의 화합물의 약동학적 특성을 환자에게 최대한의 이익을 제공하도록 조정하기 위한 특별한 화합물의 투여 경로 및 투여 요법을 개질하는 것도 당업자에게 널리 공지되어 있다.
본원에 사용된 용어 "치료 효과량"은 개인에서 질환의 징후를 감소시키기 위해 필요한 양을 의미한다. 투여량은 각각의 특별한 경우에 개인의 필요조건에 맞춰질 것이다. 해당 투여량은, 치료할 질환의 심각성, 환자의 연령 및 일반적인 건강 상태, 환자가 처방받는 중인 기타 의약, 투여 경로 및 형태 및 관련 의료진의 선호성 및 경험과 같은 많은 인자들에 좌우되는 광범위한 한계 내에서 다양할 수 있다. 경구 투여용으로, 1일 당 약 0.01 내지 약 1000 mg/체중 kg의 매일 투여량이 단독 요법 및/또는 병용 요법에서 적당할 수 있다. 바람직한 매일 투여량은, 1일 당 약 0.1 내지 약 500 mg/체중 kg이고, 더욱 바람직하게는 0.1 내지 약 100 mg/체중 kg이고, 가장 바람직하게는 1.0 내지 약 10 mg/체중 kg이다. 따라서, 70 kg 성인에 대한 투여에 대해서는 투여량 범위는 1일 당 약 7 mg 내지 0.7 g이다. 매일 투여량은 단일 투여량으로, 또는 일반적으로 1일 당 1 내지 5회 투여량으로 분할 투여량으로 투여될 수 있다. 일반적으로, 치료는 화합물의 최적 투여량보다는 더 적은, 더 적은 투여량으로 개시된다. 이후, 개별 환자에 대한 최적 효과에 도달할 때까지, 투여량은 조금씩 증가된다. 본원에 기재된 질환 치료에서 당업자는, 지나친 실험과정 없이도, 개인의 지식, 경험 및 본 출원의 개시내용을 바탕으로, 주어진 질환 및 환자를 위한 본 발명의 화합물의 치료 효과량을 가늠할 수 있을 것이다.
약학 제제는 바람직하게는 단위 투여량 형태이다. 상기 형태에서, 제제는 적당량의 활성 성분을 함유하는 단위 투여량으로 분할되어 있다. 단위 투여량 형태는, 개별적 분량의 제제를 포함하도록 포장된 제제일 수 있고, 예컨대 바이알 또는 앰플에 포장된 정제, 캡슐 및 분말이다. 또한, 단위 투여량 형태는 캡슐, 정제, 샤쉐 또는 로젠지 자체일 수 있거나, 또는 적당한 갯수의 포장된 형태의 것일 수 있다.
치료의 징후 및 방법
징후
본 발명의 화합물, 이의 이성질체 형태 및 약학적으로 허용가능한 염은 뎅기 바이러스 감염을 치료 및 예방하는 데 유용하다.
본 발명은 치료 효과량의 화학식 I의 화합물을 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는 뎅기 바이러스 감염의 치료 방법을 제공한다.
본 발명은 세포에서 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는 뎅기 바이러스 복제를 억제하는 방법을 제공한다.
실시예
약어
일반적으로 사용되는 약어는 하기를 포함한다: 아세틸(Ac), 아조-비스-이소부티릴니트릴(AIBN), 대기(Atm), 9-보라바이사이클로[3.3.1]노난(9-BBN 또는 BBN), 2,2'-비스(다이페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸(BINAP), 3급-부톡시카본일(Boc), 다이-3급-부틸 피로카본에이트 또는 boc 무수물(BOC2O), 벤질(Bn), 부틸(Bu), 화학 초록 등록 번호(CASRN), 벤질옥시카본일(CBZ 또는 Z), 카본일 다이이미다졸(CDI), 1,4-다이아자바이사이클로[2.2.2]옥탄(DABCO), 다이에틸아미노설퍼 트라이플루오라이드(DAST), 다이벤질리덴아세톤(dba), 1,5-다이아자바이사이클로[4.3.0]논-5-엔(DBN), 1,8-다이아자바이사이클로[5.4.0]운덱-7-엔(DBU), N,N'-다이사이클로헥실카보다이이미드(DCC), 1,2-다이클로로에탄(DCE), 다이클로로메탄(DCM), 2,3-다이클로로-5,6-다이시아노-1,4-벤조퀴논(DDQ), 다이에틸 아조다이카복실레이트(DEAD), 다이-이소프로필아조다이카복실레이트(DIAD), 다이-이소-부틸알루미늄하이드라이드(DIBAL 또는 DIBAL-H), 다이-이소프로필에틸아민(DIPEA), N,N-다이메틸 아세트아마이드(DMA), 4-N,N-다이메틸아미노피리딘(DMAP), N,N-다이메틸포름아마이드(DMF), 다이메틸 설폭사이드(DMSO), 1,1'-비스-(다이페닐포스피노)에탄(dppe), 1,1'-비스-(다이페닐포스피노)페로센(dppf), 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(EDCI), 2-에톡시-1-에톡시카본일-1,2-다이하이드로퀴놀린(EEDQ), 에틸(Et), 에틸 아세테이트(EtOAc), 에탄올(EtOH), 2-에톡시-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스터(EEDQ), 다이에틸 에터(Et2O), 에틸 이소프로필 에터(EtOiPr), O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N, N,N'N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 아세트산(HATU), 아세트산(HOAc), 1-N-하이드록시벤조트라이아졸(HOBt), 고압 액체 크로마토그래피(HPLC), 이소-프로판올(IPA), 이소프로필마그네슘 클로라이드(iPrMgCl), 헥사메틸 다이실라잔(HMDS), 액체 크로마토그래피 질량 분석기(LCMS), 리튬 헥사메틸 다이실라잔(LiHMDS), 메타-클로로퍼옥시벤조산(m-CPBA), 메탄올(MeOH), 융점(mp), MeSO2-(메실 또는 Ms), 메틸(Me), 아세토니트릴(MeCN), m-클로로퍼벤조산(MCPBA), 질량 스펙트럼(ms), 메틸 t-부틸 에터(MTBE), 메틸 테트라하이드로푸란(MeTHF), N-브로모숙신이미드(NBS), n-부틸리튬(nBuLi), N-카복시무수물(NCA), N-클로로숙신이미드(NCS), N-메틸모폴린(NMM), N-메틸피롤리돈(NMP), 피리디늄 클로로크로메이트(PCC), 다이클로로-((비스-다이페닐포스피노)페로센일) 팔라듐(II)(Pd(dppf)Cl2), 팔라듐(II) 아세테이트(Pd(OAc)2), 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0)(Pd2(dba)3), 피리디늄 다이크로메이트(PDC), 페닐(Ph), 프로필(Pr), 이소프로필(i-Pr), 1 inch2 당 파운드(psi), 피리딘(pyr), 1,2,3,4,5-펜타페닐-1'-(다이-3급-부틸포스피노)페로센(Q-Phos), 실온(주위 온도, rt 또는 RT), sec-부틸리튬(sBuLi), 3급-부틸다이메틸실릴 또는 t-BuMe2Si(TBDMS), 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드(TBAF), 트라이에틸아민(TEA 또는 Et3N), 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘 1-옥실(TEMPO), 트라이플레이트 또는 CF3SO2-(Tf), 트라이플루오로아세트산(TFA), 1,1'-비스-2,2,6,6-테트라메틸헵탄-2,6-다이온(TMHD), O-벤조트라이아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(TBTU), 박막 크로마토그래피(TLC), 테트라하이드로푸란(THF), 트라이메틸실릴 또는 Me3Si(TMS), p-톨루엔설폰산 일수화물(TsOH 또는 pTsOH), 4-Me-C6H4SO2- 또는 토실(Ts), 및 N-우레탄-N-카복시무수물(UNCA). 접두사 노말(n-), 이소(i-), 2차(s-), 3차(t-) 및 네오를 포함하는 통상적인 명명은 알킬 잔기와 함께 사용되는 경우 통상적 의미를 갖는다(문헌[J. Rigaudy and D. P. Klesney, Nomenclature in Organic Chemistry, IUPAC 1979 Pergamon Press, Oxford.]).
일반적 조건
실시예 부분에 기재된 예시적 합성 반응에 도시된 다양한 방법에 의해 본 발명의 화합물을 제조할 수 있다. 미국 특허 제7,608,599호는 항바이러스성 뉴클레오사이드 포스포아미데이트의 제조를 개시하고, 이를 본원에 참고로서 인용한다.
이러한 화합물을 제조하는 데 사용된 출발 물질과 시약은 일반적으로 상업적 제조업자, 예컨대 알드리치 케미칼 캄파니(Aldrich Chemical Co.)로부터 이용가능하거나 참고문헌, 예컨대 문헌[Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-15; Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Elsevier Science Publishers, 1989, Volumes 1-5 and Supplementals; and Organic Reactions, Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-40]에 기재된 절차를 따라 당업자에게 공지된 방법에 의해 제조된다. 실시예 부분에 도시된 합성 반응식은 단지 본 발명의 화합물이 합성될 수 있는 일부 방법을 예시하는 것이고, 이러한 합성 반응식에 대한 다양한 개질이 생성될 수 있고, 본 발명에 함유된 개시 내용을 참고하여 당업자에게 암시될 수 있음이 인식될 것이다.
필요한 경우, 합성 반응식의 출발 물질과 중간체를 통상적인 기술, 비제한적으로 여과, 증류, 결정화, 크로마토그래피 등을 포함하는 기술을 사용하여 단리시키거나 정제할 수 있다. 이러한 물질은 물리적 상수와 스펙트럼 데이타를 포함하는 통상적인 수단을 사용하여 특성화시킬 수 있다.
달리 지칭되지 않는 한, 본원에 기재된 반응을 전형적으로 불활성 대기 하에 대기압에서 약 -78 내지 약 150℃, 보통 약 0 내지 약 125℃, 보다 보통 및 편리하게 약 실온(또는 주위 온도), 예컨대 약 20℃의 온도 범위에서 수행한다.
본 발명의 화합물에 대한 다양한 치환체가 출발 화합물에 존재할 수 있고, 중간체들 중 임의의 하나에 첨가되거나 최종 생성물의 형성 후 치환 또는 전환 반응의 공지된 방법에 의해 첨가된다. 치환체가 그 자체로 반응성인 경우, 치환 그 자체는 당분야에 공지된 기술에 따라 보호될 수 있다. 다양한 보호기가 당 분야에 공지되어 있고, 사용될 수 있다. 많은 가능한 기의 예를 문헌["Protective Groups in Organic Synthesis" by Green et al., John Wiley and Sons, 1999]에서 찾아볼 수 있다. 예컨대, 니트로화에 의해 니트로기가 첨가될 수 있고, 니트로기는 다른 기로, 예컨대 환원에 의해 아미노로, 아미노기의 다이아조화 및 다이아조기의 할로겐으로의 치환에 의해 할로겐으로 전환될 수 있다. 프리에델-크래프츠(Friedel-Crafts) 아실화에 의해 아실기를 첨가할 수 있다. 이어서, 아실기를 올프-키쉬너(Wolff-Kishner) 환원과 클레멘슨(Clemmenson) 환원을 포함한 다양한 방법에 의해 상응하는 알킬기로 전환할 수 있다. 아미노기를 알킬화시켜 모노- 및 다이-알킬아미노기를 형성할 수 있고; 머캅토 및 하이드록시기를 알킬화시켜 상응하는 에터를 형성할 수 있다. 1차 알콜을 당 분야에 공지된 산화제로 산화시켜 카복실산 또는 알데히드를 형성할 수 있고, 2차 알콜을 산화시켜 케톤을 형성할 수 있다. 따라서, 치환 또는 변환 반응을 사용하여 다양한 치환체를 출발 물질, 중간체 또는 단리된 생성물을 포함하는 최종 생성물의 전체 분자에 제공할 수 있다.
일반적 방법론
TLC를 상기 방법에 의해 기재된 예비코팅된, 알루미늄 뒤판(60 F-54, 0.2 mm 두께; 독일 다름슈타드의 이 메르크 아게(E. Merck AG)에 의해 시판됨) 상에서 수행하였다. 용매가 증발한 후, 형광의 켄칭의 254 nm 또는 366 nm 관찰에서 UV 램프로 조사하여 화합물을 검출하였다. 크로마토그래피 컬럼은 가압 하에 실리카 겔(60A, 40 내지 60 μm, 영국 페이즈 셉(Phase Sep))을 사용하여 적합한 용리제에서 패킹된 슬러리이다. 샘플을 동일한 용리제 중 농축된 용액으로서 적용하거나 실리카 겔 상에서 예비-흡착하였다. 1H 및 13C NMR 스펙트럼을 브루커 어드밴스(Bruker Advance) DPX300 분광기(각각 300MHz 및 75 MHz) 상에서 기록하고, 중수소화된 표준 용매 피크에 자동 눈금을 매겼다. 모든 13C NMR은 분리된 양성자였다. 하기 약어가 NMR 신호의 배정에 사용된다: s(단일선), d(이중선), t(삼중선), qu(사중선), q(오중선), m(다중선), bs(광역 신호), dd(이중 이중선), dt(이중 삼중선). 낮은 분해능 질량 스펙트럼을 브이지 플랫폼 II 피숀스 인스트루먼트(VG Platform II Fisons instrument)(대기압 이온화, 전기분무 질량 분광 분석법) 상에서 음성 또는 양성 모드 중 하나로 전개시켰다.
사용된 용매는 무수물이고, 알드리치로부터 구매해 사용하였다. 모든 유리 기구를 130℃에서 몇 시간 동안 오븐 건조시키고, 무수 질소 스트림 하에 냉각하였다.
제조예
실시예 1
4'- 아자이도아데노신 5'-O-[페닐( 벤질옥시 -L-알라닌일)] 포스페이트
Figure pct00017
표제 화합물(I-2)을 문헌[McGuigan, Christopher, et al in Journal of Medicinal Chemistry(2007), 50(22), 5463-5470]에 개시된 바와 같이 제조하였다.
HRMS (E/I) m/e 648.1696(MNa+). 정확한 질량: C26H28N9O8NaP는 648.1696을 필요로 한다.
실시예 2
4'- 아자이도아데노신 5'-O-[나프타-1-일( 벤질옥시 -L-페닐알라닌일)] 포스페이트
Figure pct00018
문헌[McGuigan, Christopher et al in Journal of Medicinal Chemistry (2007), 50(8), 1840-1849]에 기재된 방법과 유사하게, 표제 화합물(I-9)을 제조하였다.
실시예 3
4'- 아자이도아데노신 5'-O-[ 헵타 -1-일( 에틸옥시 -L-페닐알라닌일)] 포스페이트
Figure pct00019
문헌[McGuigan, Christopher et al in Journal of Medicinal Chemistry (2007), 50(8), 1840-1849]에 기재된 방법과 유사하게, 표제 화합물(I-10)을 제조하였다.
생물학적 실시예
Huh7 세포 항바이러스성 분석
인간 간암 세포주 Huh-7(독일 마인즈 유니버시티(Mainz University))을 페놀-레드 없는 DMEM에서 배양하였다(셀그로 메디아테크(Cellgro Mediatech), 4.5 g/l의 글루코오스, L-글루타민과 피루브산 나트륨을 함유한 카탈로그 번호 10-013-CV). 배지를 추가로 10%(v/v) FBS(ATLAS 카탈로그 번호 F-0500-A, lot# 850114A) 및 1%(v/v) 페니실린/스트렙토마이신(셀그로 메디아테크 번호 30-022-CI)으로 증강시켰다. 세포를 37℃에서 가습된 5% CO2 대기에서 유지시켜, 4개의 혈청형 DENV-1(Th-Sman), DENV-2(Th-36), DENV-3(H-87) 및 DENV-4(H-241)의 뎅기 바이러스 대표 균주를 ATCC(미국 버지니아주 마나사스)로부터 수득하였다. 바이러스 적정 농도를 BHK-21 세포 상에서 표준 플라크 분석 절차를 사용하여 측정하였다. 항바이러스성 분석에서 뉴클레오사이드의 EC50의 측정을 위하여, Huh-7 세포를 10% FBS 및 1% 페니실린/스트렙토마이신으로 증강된 MEM 배지에서 백색 96-웰 플레이트에서 플레이팅하였다. 24시간 동안 배양한 후, 세포를 0.5의 감염 다중도(MOI)에서 2시간 동안 37℃에서 감염시켰다. 화합물의 10개의 3배 희석액을 1% DMSO로 증강된 동일한 배지에서 제조하였다. 2시간 후 흡착 상에서 바이러스를 흡입하여 제거하고, 희석된 화합물을 4개의 각각의 웰에 첨가하였다. Huh-7 세포를 본원에 기재된 바와 같이 플레이팅하고, 화합물의 동일한 농도 범위에 노출시켰다. 비처리된 세포를 대조군으로서 사용하였다. 37℃에서 3일 배양한 후, 셀-타이터 글로(Cell-titer Glo™) 시약(미국 위스콘신주 매디슨 소재의 프로메가(Promega))을 각각의 웰에 첨가하고, 5분 동안 배앙하여 세포 생존율을 측정하였다. 플레이트를 터모 루미노스칸(Thermo Luminoskan) 플레이트 판독기(미국 메사추세츠주 월탐 소재)를 사용하여 분석하였다.
수지상 세포 감염 분석
개별 기증자로부터의 저온 보존된 인간 미성숙 단핵구 유도된 수지상 세포(iDC)를 스템셀 테크놀로지스(Stemcell Technologies)로부터 수득하였다(카탈로그 번호 PB-DC001F). iDC를 계수하고, 실험을 시작하기 전에 15,000 세포/웰(96 웰 플레이트)의 농도에서 10%(v/v) 우태아 혈청(FBS), 1%(v/v) 페니실린/스트렙토마이신(인비트로겐(Invitrogen™))을 함유한 RPMI 1640 배지에서 48시간 동안 37℃에서 90% 가습된 5% CO2 대기에서 배양하였다.
96 웰 평저 플레이트에서, 개별 기증자로부터의 15000 iDC를 2의 감염 다중도(MOI)에서 50 μl의 부피에서 2시간 동안 뎅기 바이러스로 감염시켰다. 감염시킨 후, iDC를 세척하고, 계대 희석된 화합물의 존재 하에 완전한 RPMI 배지에서 배양하였다. 각각의 바이러스/약물 조합을 2배 또는 3배 중 하나로 시험하였다(개별 기증자로부터의 iDC의 유효성에 따름). 플레이트를 37℃에서 90% 가습된 5% CO2 대기에서 24시간 동안 배양하였다. 24시간 후, 세포를 세척하고, 세포성 RNA를 단리시켰다. 바이러스성 RNA 및 내생성 18S rRNA 대조군(어플라이드 바이오 시스템즈(Applied Bio Systems))을 실시간 PCR 분석으로 정량화시켰다. 가짜-감염된 및 감염된 iDC의 생존율을 제조업자의 추천에 따른 셀타이터 글로(CellTiter Glo®)(프로메가) 분석을 사용하여 모니터링하였다.
세포성 RNA를 제조업자의 추천에 따라 퍼펙트퓨어(PerfectPure™) RNA 96 세포 키트(5 PRIME)에 의해 단리시켰다. 임의의 헥사머 프라이머를 사용하여 cDNA를 생성하는데 전사제 제 1 스트랜드 cDNA 합성 키트(로슈)를 사용하였다. 뎅기 3' UTR을 표적으로 하는 프라이머 및 하기 프라이머를 사용하여 생성된 cDNA(5 μl)로 실시간 PCR 분석(로슈)을 수행하였다: 뎅기 반전(모든 혈청형에 공통됨): 5'-GATCTCTGGTCTTTCCCAGCGTCAA-3', 혈청형 1로의 뎅기: 5'-GAGCCCCGTCCAAGGACGTAAAATGAA-3', 혈청형 2 또는 3으로의 뎅기: 5'-GAGCCCCGTCCAAGGACGTTAAAAGAA-3', 혈청형 4로의 뎅기: 5'-TATTGAAGTCAGGCCACTTGTGCC-3' 및 뎅기 프로브(모든 혈청형에 공통됨): 5'-/56 FAM/AAGGACTAGAGGTTAGAGGAGACCCCCCGC/3BHQl/-3'. 모든 프라이머를 통합된 DNA 기술로부터 수득하였다. 타크만(Taqman)을 2배로 수행하였다. 억제%를 하기 계산을 사용하여 수득하였다. 뎅기 RNA CT 값에서 18S rRNA CT 값을 뺌으로써 첫번째 ΔCt를 계산하였다. 2배의 타크만 분석으로부터 ΔCt를 평균화시켰다. 이어서, 처리된 샘플 평균 ΔCt에서 비처리된 샘플의 평균 ΔCt를 뺌으로써 ΔΔCt를 수득하였다. 상대적 정량값을 하기 수학식을 사용하여 계산하였다. 상대적 정량값 = 2-평균ΔΔCT. 50% 억제 농도(IC50)를 마이크로소프트 엑스엘피트(Microsoft XLfit)에서 S자형 용량-반응 모델을 사용하여 계산하였다.
대표적 분석 데이타가 하기 표 II에서 제시될 수 있다:
[표 II]
Figure pct00020
상기 본 발명은 명쾌함 및 이해를 목적으로 설명 및 실시예를 수단으로 하여 상세하게 기재되었다. 당업자에게는 첨부된 특허청구범위의 범위 내에서 변경 및 변형이 가능하다는 것이 자명할 것이다. 따라서, 상기 명세서는 설명을 의도로 한 것이며, 한정을 의도한 것이 아님이 이해되어야 한다. 따라서, 본 발명의 범위는 상기 설명을 참조로 결정될 것이 아니라, 청구항들이 목적하고자 하는 것의 등가물의 전체 범위를 포괄하여, 하기에 첨부한 특허청구범위를 참조하여 결정되어야 할 것이다.
본 출원에 인용된 모든 특허, 특허 출원 및 공보는, 각각의 개별 특허, 특허 출원 또는 공보가 개별적으로 언급된 것과 같은 정도로 임의의 목적을 위해 본원에 그의 전체가 참고문헌으로 포함된다.

Claims (14)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는 뎅기열의 치료 방법:
    [화학식 I]
    Figure pct00021

    상기 식에서,
    R1은 수소, C1 -6 할로알킬 또는 아릴이며, 이때 아릴은 C1 -6 알킬, C2 -6 알켄일, C2 -6 알킨일, C1 -6 알콕시, 할로겐, C1 -6 할로알킬, -N(R1a)2, C1 -6 아실아미노, -NHSO2C1 -6 알킬, -SO2N(R1a)2, -SO2C1 -6 알킬, -COR1b, 니트로 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의적으로 치환된 페닐 또는 나프틸이고;
    R1a는 독립적으로 수소 또는 C1 -6 알킬이고;
    R1b는 -OR1a 또는 -N(R1a)2이고;
    R2a 및 R2b는 (i) 독립적으로 수소, C1 -10 알킬, -(CH2)rN(R1a)2, C1 -6 하이드록시알킬, -CH2SH, -(CH2)S(O)pMe, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, (1H-인돌-3-일)메틸, (1H-인돌-4-일)메틸, -(CH2)mC(=O)R1b, 아릴 및 아릴 C1 -3 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 아릴기는 하이드록실, C1 -10 알킬, C1 -6 알콕시, 할로겐, 니트로 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택된 기로 임의적으로 치환되거나; (ii) R2a는 수소이고, R2b 및 R4는 함께 (CH2)3이거나; (iii) R2a 및 R2b는 함께 (CH2)n이거나; (iv) R2a 및 R2b는 둘 다 C1 -6 알킬이고;
    R3은 수소, C1 -10 알킬, C1 -10 할로알킬, 아릴 또는 아릴-C1 -3 알킬이며, 이때 아릴은 페닐이고;
    R4는 수소 또는 C1 -3 알킬이거나 R2b 및 R4는 함께 (CH2)3이고;
    R6은 A, B, C 또는 D이며,
    Figure pct00022

    R8은 수소 또는 C1 -3 알킬이고;
    R5 및 R7은 독립적으로 수소, C(=O)C1-6 알킬 및 C(=O)R1b로부터 선택되고;
    m은 0 내지 3이고;
    n은 4 또는 5이고;
    p는 0 내지 2이고;
    r은 1 내지 6이다.
  2. 뎅기열을 치료하기 위한 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도:
    [화학식 I]
    Figure pct00023

    상기 식에서,
    R1은 수소, C1 -6 할로알킬 또는 아릴이며, 이때 아릴은 C1 -6 알킬, C2 -6 알켄일, C2 -6 알킨일, C1 -6 알콕시, 할로겐, C1 -6 할로알킬, -N(R1a)2, C1 -6 아실아미노, -NHSO2C1 -6 알킬, -SO2N(R1a)2, -SO2C1 -6 알킬, -COR1b, 니트로 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의적으로 치환된 페닐 또는 나프틸이고;
    R1a는 독립적으로 수소 또는 C1 -6 알킬이고;
    R1b는 -OR1a 또는 -N(R1a)2이고;
    R2a 및 R2b는 (i) 독립적으로 수소, C1 -10 알킬, -(CH2)rN(R1a)2, C1 -6 하이드록시알킬, -CH2SH, -(CH2)S(O)pMe, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, (1H-인돌-3-일)메틸, (1H-인돌-4-일)메틸, -(CH2)mC(=O)R1b, 아릴 및 아릴 C1 -3 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 아릴기는 하이드록실, C1 -10 알킬, C1 -6 알콕시, 할로겐, 니트로 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택된 기로 임의적으로 치환되거나; (ii) R2a는 수소이고, R2b 및 R4는 함께 (CH2)3이거나; (iii) R2a 및 R2b는 함께 (CH2)n이거나; (iv) R2a 및 R2b는 둘 다 C1 -6 알킬이고;
    R3은 수소, C1 -10 알킬, C1 -10 할로알킬, 아릴 또는 아릴-C1 -3 알킬이며, 이때 아릴은 페닐이고;
    R4는 수소 또는 C1 -3 알킬이거나 R2b 및 R4는 함께 (CH2)3이고;
    R6은 A, B, C 또는 D이며,
    Figure pct00024

    R8은 수소 또는 C1 -3 알킬이고;
    R5 및 R7은 독립적으로 수소, C(=O)C1-6 알킬 및 C(=O)R1b로부터 선택되고;
    m은 0 내지 3이고;
    n은 4 또는 5이고;
    p는 0 내지 2이고;
    r은 1 내지 6이다.
  3. 뎅기열 치료용 약제의 제조를 위한 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도:
    [화학식 I]
    Figure pct00025

    상기 식에서,
    R1은 수소, C1 -6 할로알킬 또는 아릴이며, 이때 아릴은 C1 -6 알킬, C2 -6 알켄일, C2 -6 알킨일, C1 -6 알콕시, 할로겐, C1 -6 할로알킬, -N(R1a)2, C1 -6 아실아미노, -NHSO2C1-6 알킬, -SO2N(R1a)2, -SO2C1 -6 알킬, -COR1b, 니트로 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의적으로 치환된 페닐 또는 나프틸이고;
    R1a는 독립적으로 수소 또는 C1 -6 알킬이고;
    R1b는 -OR1a 또는 -N(R1a)2이고;
    R2a 및 R2b는 (i) 독립적으로 수소, C1 -10 알킬, -(CH2)rN(R1a)2, C1 -6 하이드록시알킬, -CH2SH, -(CH2)S(O)pMe, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, (1H-인돌-3-일)메틸, (1H-인돌-4-일)메틸, -(CH2)mC(=O)R1b, 아릴 및 아릴 C1 -3 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 아릴기는 하이드록실, C1 -10 알킬, C1 -6 알콕시, 할로겐, 니트로 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택된 기로 임의적으로 치환되거나; (ii) R2a는 수소이고, R2b 및 R4는 함께 (CH2)3이거나; (iii) R2a 및 R2b는 함께 (CH2)n이거나; (iv) R2a 및 R2b는 둘 다 C1 -6 알킬이고;
    R3은 수소, C1 -10 알킬, C1 -10 할로알킬, 아릴 또는 아릴-C1 -3 알킬이며, 이때 아릴은 페닐이고;
    R4는 수소 또는 C1 -3 알킬이거나 R2b 및 R4는 함께 (CH2)3이고;
    R6은 A, B, C 또는 D이며,
    Figure pct00026

    R8은 수소 또는 C1 -3 알킬이고;
    R5 및 R7은 독립적으로 수소, C(=O)C1-6 알킬 및 C(=O)R1b로부터 선택되고;
    m은 0 내지 3이고;
    n은 4 또는 5이고;
    p는 0 내지 2이고;
    r은 1 내지 6이다.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    하기 화학식 Ia의 화합물을 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 방법 및 용도:
    [화학식 Ia]
    Figure pct00027

    상기 식에서,
    R1은 수소, C1 -6 할로알킬 또는 아릴이며, 이때 아릴은 C1 -6 알킬, C2 -6 알켄일, C2 -6 알킨일, C1 -6 알콕시, 할로겐, C1 -6 할로알킬, -N(R1a)2, C1 -6 아실아미노, -NHSO2C1-6 알킬, -SO2N(R1a)2, -SO2C1 -6 알킬, -COR1b, 니트로 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의적으로 치환된 페닐 또는 나프틸이고;
    R1a는 독립적으로 수소 또는 C1 -6 알킬이고;
    R1b는 -OR1a 또는 -N(R1a)2이고;
    R2a 및 R2b는 (i) 독립적으로 수소, C1 -10 알킬, -(CH2)rN(R1a)2, C1 -6 하이드록시알킬, -CH2SH, -(CH2)S(O)pMe, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, (1H-인돌-3-일)메틸, (1H-인돌-4-일)메틸, -(CH2)mC(=O)R1b, 아릴 및 아릴 C1 -3 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 아릴기는 하이드록실, C1 -10 알킬, C1 -6 알콕시, 할로겐, 니트로 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택된 기로 임의적으로 치환되거나; (ii) R2a는 수소이고, R2b 및 R4는 함께 (CH2)3이거나; (iii) R2a 및 R2b는 함께 (CH2)n이거나; (iv) R2a 및 R2b는 둘 다 C1 -6 알킬이고;
    R3은 수소, C1 -10 알킬, C1 -10 할로알킬, 아릴 또는 아릴-C1 -3 알킬이며, 이때 아릴은 페닐이고;
    R4는 수소 또는 C1 -3 알킬이거나 R2b 및 R4는 함께 (CH2)3이고;
    R5 및 R7은 독립적으로 수소, C(=O)C1-6 알킬 및 C(=O)R1b로부터 선택되고;
    R8은 수소 또는 C1 -3 알킬이고;
    m은 0 내지 3이고;
    n은 4 또는 5이고;
    p는 0 내지 2이고;
    r은 1 내지 6이다.
  5. 제 4 항에 있어서,
    R1은 페닐, 나프틸 또는 o-메톡시페닐이고;
    R2a 및 R2b는 독립적으로 수소, 메틸 또는 벤질이고;
    R3은 메틸, 에틸 또는 벤질이고;
    R4는 H이고;
    R5 및 R7은 둘 다 H, -C(=O)Et 또는 -C(=O)Bu이고;
    R8는 H인, 방법 및 용도.
  6. 제 5 항에 있어서,
    R1은 페닐 또는 나프틸이고;
    R2a는 수소이고, R2b는 메틸이고;
    R3은 에틸 또는 벤질이고;
    R5 및 R7은 둘 다 H 또는 -C(=O)Et인, 방법 및 용도.
  7. 제 6 항에 있어서,
    R1은 나프틸이고;
    R2a는 수소이고, R2b는 메틸이고;
    R3은 벤질이고;
    R5 및 R7은 둘 다 H인, 방법 및 용도.
  8. 제 5 항에 있어서,
    R1은 나프틸이고;
    R2a는 H이고, R2b는 벤질이고;
    R3은 에틸이고;
    R5 및 R7은 둘 다 H인, 방법 및 용도.
  9. 제 5 항에 있어서,
    R1은 나프틸이고;
    R2a는 H이고, R2b는 벤질이고;
    R3은 벤질이고;
    R5 및 R7은 둘 다 H인, 방법 및 용도.
  10. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1은 페닐이고;
    R2a는 H이고, R2b는 메틸이고;
    R3은 벤질이고;
    R5는 H이고;
    R6은 C이고;
    R7은 H인, 방법 및 용도.
  11. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서,
    하기로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물을 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는 뎅기열의 치료를 위한, 방법 및 용도:
    (S)-2-[[(2R,3S,4R,5R)-5-(6-아미노-푸린-9-일)-2-아자이도-3,4-다이하이드록시-테트라하이드로-푸란-2-일메톡시]-(나프탈렌-1-일옥시)-포스포릴아미노]-프로피온산 에틸 에스터;
    (S)-2-{[(2R,3S,4R,5R)-5-(6-아미노-푸린-9-일)-2-아자이도-3,4-다이하이드록시-테트라하이드로-푸란-2-일메톡시]-페녹시-포스포릴아미노}-프로피온산 벤질 에스터;
    (S)-2-{[(2R,3S,4R,5R)-5-(4-아미노-2-옥소-2H-피리미딘-1-일)-2-아자이도-3,4-다이하이드록시-테트라하이드로-푸란-2-일메톡시]-페녹시-포스포릴아미노}-프로피온산 메틸 에스터;
    펜탄산 (2R,3S,4R,5R)-5-(4-아미노-2-옥소-2H-피리미딘-1-일)-2-아자이도-2-[((S)-1-벤질옥시카본일-에틸아미노)-(2-메톡시-페녹시)-포스포릴옥시메틸]-4-펜타노일옥시-테트라하이드로-푸란-3-일 에스터;
    (S)-2-[[(2R,3S,4R,5R)-5-(4-아미노-2-옥소-2H-피리미딘-1-일)-2-아자이도-3,4-다이하이드록시-테트라하이드로-푸란-2-일메톡시]-(나프탈렌-1-일옥시)-포스포릴아미노]-프로피온산 벤질 에스터;
    (S)-2-[[(2R,3S,4R,5R)-2-아자이도-5-(2,4-다이옥소-3,4-다이하이드로-2H-피리미딘-1-일)-3,4-다이하이드록시-테트라하이드로-푸란-2-일메톡시]-(나프탈렌-1-일옥시)-포스포릴아미노]-프로피온산 벤질 에스터;
    (S)-2-[[(2R,3S,4R,5R)-2-아자이도-5-(2,4-다이옥소-3,4-다이하이드로-2H-피리미딘-1-일)-3,4-다이하이드록시-테트라하이드로-푸란-2-일메톡시]-(나프탈렌-1-일옥시)-포스포릴아미노]-펜탄다이오산 다이에틸 에스터;
    (S)-2-{[(2R,3S,4R,5R)-2-아자이도-5-(2,4-다이옥소-3,4-다이하이드로-2H-피리미딘-1-일)-3,4-비스-프로피온일옥시-테트라하이드로-푸란-2-일메톡시]-페녹시-포스포릴아미노}-프로피온산 에틸 에스터;
    (S)-2-[[(2R,3S,4R,5R)-2-아자이도-5-(2,4-다이옥소-3,4-다이하이드로-2H-피리미딘-1-일)-3,4-다이하이드록시-테트라하이드로-푸란-2-일메톡시]-(나프탈렌-1-일옥시)-포스포릴아미노]-3-페닐-프로피온산 벤질 에스터; 및
    (S)-2-[[(2R,3S,4R,5R)-2-아자이도-5-(2,4-다이옥소-3,4-다이하이드로-2H-피리미딘-1-일)-3,4-다이하이드록시-테트라하이드로-푸란-2-일메톡시]-(나프탈렌-1-일옥시)-포스포릴아미노]-3-페닐-프로피온산 에틸 에스터.
  12. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    하나 이상의 다른 항바이러스제를 추가로 투여하는 것을 포함하는, 방법 및 용도.
  13. 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물:
    펜탄산 (2R,3S,4R,5R)-5-(4-아미노-2-옥소-2H-피리미딘-1-일)-2-아자이도-2-[((S)-1-벤질옥시카본일-에틸아미노)-(2-메톡시-페녹시)-포스포릴옥시메틸]-4-펜타노일옥시-테트라하이드로-푸란-3-일 에스터;
    (S)-2-[[(2R,3S,4R,5R)-2-아자이도-5-(2,4-다이옥소-3,4-다이하이드로-2H-피리미딘-1-일)-3,4-다이하이드록시-테트라하이드로-푸란-2-일메톡시]-(나프탈렌-1-일옥시)-포스포릴아미노]-펜탄다이오산 다이에틸 에스터;
    (S)-2-{[(2R,3S,4R,5R)-2-아자이도-5-(2,4-다이옥소-3,4-다이하이드로-2H-피리미딘-1-일)-3,4-비스-프로피온일옥시-테트라하이드로-푸란-2-일메톡시]-페녹시-포스포릴아미노}-프로피온산 에틸 에스터;
    (S)-2-[[(2R,3S,4R,5R)-2-아자이도-5-(2,4-다이옥소-3,4-다이하이드로-2H-피리미딘-1-일)-3,4-다이하이드록시-테트라하이드로-푸란-2-일메톡시]-(나프탈렌-1-일옥시)-포스포릴아미노]-3-페닐-프로피온산 벤질 에스터; 및
    (S)-2-[[(2R,3S,4R,5R)-2-아자이도-5-(2,4-다이옥소-3,4-다이하이드로-2H-피리미딘-1-일)-3,4-다이하이드록시-테트라하이드로-푸란-2-일메톡시]-(나프탈렌-1-일옥시)-포스포릴아미노]-3-페닐-프로피온산 에틸 에스터.
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