JP6061346B2 - ２−ピペラジン−１−イル−４ｈ−１，３−ベンゾチアジン−４−オン誘導体、および哺乳類の感染症治療へのその使用 - Google Patents

２−ピペラジン−１−イル−４ｈ−１，３−ベンゾチアジン−４−オン誘導体、および哺乳類の感染症治療へのその使用 Download PDF

Info

Publication number
JP6061346B2
JP6061346B2 JP2013539392A JP2013539392A JP6061346B2 JP 6061346 B2 JP6061346 B2 JP 6061346B2 JP 2013539392 A JP2013539392 A JP 2013539392A JP 2013539392 A JP2013539392 A JP 2013539392A JP 6061346 B2 JP6061346 B2 JP 6061346B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
compound
acceptable salt
pharmaceutically acceptable
trifluoromethyl
benzothiazin
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
JP2013539392A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2013542980A5 (ja
JP2013542980A (ja
Inventor
マカロフ、バディム
コール、スチュワート
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Ecole Polytechnique Federale de Lausanne EPFL
Original Assignee
Ecole Polytechnique Federale de Lausanne EPFL
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ecole Polytechnique Federale de Lausanne EPFL filed Critical Ecole Polytechnique Federale de Lausanne EPFL
Publication of JP2013542980A publication Critical patent/JP2013542980A/ja
Publication of JP2013542980A5 publication Critical patent/JP2013542980A5/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP6061346B2 publication Critical patent/JP6061346B2/ja
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D279/04—1,3-Thiazines; Hydrogenated 1,3-thiazines
    • C07D279/08—1,3-Thiazines; Hydrogenated 1,3-thiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/5415—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. phenothiazine, chlorpromazine, piroxicam
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A61P31/06—Antibacterial agents for tuberculosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A61P31/08—Antibacterial agents for leprosy
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

本発明は、新規な２−ピペラジン−１−イル−４Ｈ−１，３−ベンゾチアジン−４−オン誘導体に関し、また、バクテリアによって引き起こされる哺乳類の感染症、特に、密接に関連したマイコバクテリアの感染の結果引き起こされる結核（ＴＢ）、ブルーリ潰瘍、およびハンセン病等の病気の治療および／または予防的治療におけるその使用に関する。
マイコバクテリアは、結核（ＴＢ）、ハンセン病、およびブルーリ潰瘍等の深刻な病気を引き起こすことで、数千年にわたって人類を苦しめてきている。病気の負担および死亡率の観点からすると、ＴＢは人間の健康にとって明らかに最も重要、且つ、困難な脅威であり、その理由の一部は、現在の医薬品に対する初回耐性が次第に広がってきていることである。従って、新規な作用機構を有する新しい化合物に対する必要性が増大している（Balganesh, T. S., P. M. Alzari, and S. T. Cole, Trends Pharmacol Sci. 2008. 29(11): p. 576-81）。これらの化合物は、その他のマイコバクテリア症の治療にも応用されるであろう。ハンセン病は、世界保健機関によって実施された抑制対策のおかげで、公衆衛生問題としては根絶に近付いている（Britton, W. J. and D. N. Lockwood. Lancet, 2004. 363(9416): p. 1209-19）。一方、ブルーリ潰瘍のような新興の症状への関心が高まっている（Demangel, C., T. P. Stinear, and S. T. Cole. Nat Rev. Microbiol, 2009. 7(1): p. 50-60）。
過去２０年間、薬物耐性結核が、警戒すべき新たな局面にあるとされてきた。１９９０年代の懸念の１つとして、主要な最先端の医薬品であるイソニアジドおよびリファンピシンに対して、ヒト型結核菌が耐性を獲得してきた多剤耐性（ＭＤＲ）種があった。世界中で推定５００，０００件、そのうちヨーロッパにおいて〜７０，０００件のＭＤＲ−ＴＢが発生している（Zignol, M. et al., J Infect Dis., 2006. 194: 479-485; Fears, R., S. Kaufmann, V. Ter. Meulen & A. Zumla. Tuberculosis (Edinb) 2010. 90: 182-187）。
この１０年間、ヒト型結核菌のＭＤＲ株が、第二選択薬に対する付加的な耐性突然変異を獲得することによって、超多剤耐性（ＸＤＲ）症が発生している。ヒト型結核菌のＸＤＲ株は、イソニアジドおよびリファンピシンに加えて、フルオロキノンおよび注射可能なアミノグリコシドに対しても耐性を有する（Jassal, M. & W. R. Bishai. Lancet Infect Dis. 2009. 9: 19-30）。今や５０カ国以上がＸＤＲ−ＴＢを報告している。これは、薬剤感受性および薬剤耐性ＴＢを治療するための新たな薬剤を見出す必要性および重要性を明確に示している。新たな作用機構に加えて、新規なＴＢ薬剤に要求される望ましい特徴として、治療期間が短縮できるように高い有効性を有すること、腸内微生物叢の破壊を含め、望ましくない副作用を避けるための高い特異性を有すること、および、経口投与性などが挙げられる。
２−アミノ置換１，３−ベンゾチアジン−４−オンは、人間および哺乳類のマイコバクテリア症の治療薬として使用することができる。現在までに入手可能な最も活性の高い化合物は、２−［（２Ｓ）−２−メチル−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカ−８−イル］−８−ニトロ−６−（トリフルオロメチル）−４Ｈ−１，３−ベンゾチアジン−４−オン（ＢＴＺ０４３）である（V. Makarov et al. Science, 2009, 324, 801; M. R. Pasca, et al. Antimicrob. Agents Chemother., 2010, 54, 1616）。
特定の２−アミノ置換１，３−ベンゾチアジン−４−オンは、例えば、国際公開第２００７／１３４６２５号、および国際公開第２００９／０１０１６３号に記載されている。
こうした背景を考慮して、マイコバクテリアに対する高い活性を有するのみでなく、上記した１，３−ベンゾチアジン−４−オンよりも良好な薬剤としての特性を示す、新規な２−ピペラジノ置換１，３−ベンゾチアジン−４−オンを製造することが強く望まれている。本発明は、新たなＴＢ治療薬としての可能性を持ち、マイコバクテリアに対する活性を有し、２−アミノ置換基がＮ−置換ピペラジンで表される１，３−ベンゾチアジン−４−オンの新たな生成を開示する。
本発明は、下記一般式（１）で表される化合物および／または薬学的に許容されるその塩に関する。
ここで、
Ｒ１は、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨＯＲ４、ＣＯＯＲ４、ＣＯＮＲ５Ｒ６、またはＣＨＯであり、
Ｒ２は、ハロゲン、ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、低級アルコキシ、ＣＯＯＲ４、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＣＨＯ、ＯＣＦ３、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、または、トリフルオロメチルであり、
Ｒ３は、３−１２個の炭素原子を有する、飽和または不飽和であり、ハロゲン化または非ハロゲン化された、直鎖型、分岐型、または環状型のアルキルであって、メチレン基が存在する場合、１つまたは２つのメチレン基がＯ、Ｓ、若しくはＮＲ４ で置換されたアルキル、または、
であってよく、
ここで、
Ｘは、１−６個の炭素原子を有する、飽和または不飽和の直鎖型または分岐型の脂肪族ラジカルであり、
Ｙは、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ４であり、
Ｚは、直接結合、又は、１−３個の炭素原子を有する直鎖型または分岐型の脂肪族基であり、
Ｑは、フェニル、ナフチル、ピリジル、キノリル、ピラジニル、ピリミジル、ピラゾリル、トリアジニル、イミダゾリル、フラニル、または、チエニルであって、１−３個の水素原子がＲ７基で置換されていてもよく、
Ｒ４は、ＨまたはＣ１−３アルキルであって、ｎ＝０、１、２、３、または４であり、
Ｒ５およびＲ６は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、ＯＣ１−４アルキル、ハロゲン、ＣＯＯＲ５、ＣＯＮＲ６Ｒ７、ＯＣＦ３、ＣＦ３、またはＣＮから、互いに独立に選択され、
Ｒ７基は、ハロゲン、１−３個の炭素原子を有する飽和または不飽和であって直鎖型または分岐型の脂肪族ラジカル、ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、低級アルコキシ、ＣＯＯＲ４、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＣＨＯ、ＯＣＦ３、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、またはフェニルである。
また、本発明の一般式（１）の化合物および／または薬学的に許容されるその塩を含む薬剤組成物が開示される。
また、病気の治療および／または予防的治療に対する、一般式（１）の化合物および／または薬学的に許容されるその塩の使用が開示される。
さらに、病気の治療および／または予防的治療に対する、一般式（１）の化合物および／または薬学的に許容されるその塩を含む薬剤組成物の使用が開示される。
さらに本発明は、細菌感染によって引き起こされる病気に対する治療および／または予防的治療が必要な患者に対する治療法および／または予防的治療法を提供する。これは、治療に有効な量の化合物または薬剤組成物を投与することを含む。
さらに、治療に有効な量の化合物または薬学組成物を投与することを含んだ細菌感染を抑制する方法が開示される。
慢性ＴＢマウスモデルにおいて、ＢＴＺ０４３による治療と比較した場合の、肺および脾臓におけるＣＦＵ量の削減に関する化合物２および８の効果を示す図および統計結果である。Ｄ０は治療開始時のＣＦＵ量、ＮＴは２８日目の非治療動物、ＩＮＨはイソニアジド、４３はＢＴＺ０４３、１６９は化合物２を示すＰＢＴＺ１６９、１３４は化合物８を示すＰＢＴＺ１３４である。
前述した２−アミノ置換１，３−ベンゾチアジン−４−オン誘導体の不利な点の１つは、水に対する溶解性の低さである。このため、胃や消化管でのその吸収が制限される。例えば、１，３−ベンゾチアジン−４−オン誘導体に親水性部分を付加することにより、このような化合物を水により溶解し易くするための努力が成されて来た。しかし、このような化合物は、抗マイコバクテリア活性が非常に低い。
従って、一方では、親水性部分によって、水により溶解し易い化合物であることが好ましく、他方では、この化合物は、非常に疎水性の高いマイコバクテリア細胞壁を透過できるように親油性を保持しなくてはならない。
本発明においては、その１つが１，３−ベンゾチアジン−４−オンである２つの大きな親油性部分の間に、小さな親水性部分（ピペラジン）が"隠された"化合物を提供することによって、この問題が解決された。
第１の側面によれば、本発明は、一般式（１）で示される化合物および／または薬学的に許容されるその塩を提供する。
ここで、
Ｒ１は、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨＯＲ４、ＣＯＯＲ４、ＣＯＮＲ５Ｒ６、またはＣＨＯであり、
Ｒ２は、ハロゲン、ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、低級アルコキシ、ＣＯＯＲ４、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＣＨＯ、ＯＣＦ３、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、または、トリフルオロメチルであり、
Ｒ３は、３−１２個の炭素原子を有する、飽和または不飽和であり、ハロゲン化または非ハロゲン化された、直鎖型、分岐型、または環状型のアルキルであって、メチレン基が存在する場合、１つまたは２つのメチレン基がＯ、Ｓ、若しくはＮＲ４ で置換されたアルキル、または、
であってよく、
ここで、
Ｘは、１−６個の炭素原子を有する、飽和または不飽和の直鎖型または分岐型の脂肪族ラジカルであり、
Ｙは、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ４であり、
Ｚは、直接結合、又は、１−３個の炭素原子を有する直鎖型または分岐型の脂肪族基であり、
Ｑは、フェニル、ナフチル、ピリジル、キノリル、ピラジニル、ピリミジル、ピラゾリル、トリアジニル、イミダゾリル、フラニル、または、チエニルであって、１−３個の水素原子がＲ７基で置換されていてもよく、
Ｒ４は、ＨまたはＣ１−３アルキルであって、ｎ＝０、１、２、３、または４であり、
Ｒ５およびＲ６は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、ＯＣ１−４アルキル、ハロゲン、ＣＯＯＲ５、ＣＯＮＲ６Ｒ７、ＯＣＦ３、ＣＦ３、またはＣＮから、互いに独立に選択され、
Ｒ７基は、ハロゲン、１−３個の炭素原子を有する飽和または不飽和であって直鎖型または分岐型の脂肪族ラジカル、ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、低級アルコキシ、ＣＯＯＲ４、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＣＨＯ、ＯＣＦ３、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、またはフェニルである。
"備える"または"備えている"という用語は、含む／含んだという意味で一般的に使用される。つまり、１つ以上の特徴または構成要素の存在を認めることである。さらに、"備えている"という用語は、"から成る"という用語も包含するものである。
明細書および特許請求の範囲において使用される場合、"１つの"等の単数形は、そうでないと明確に文中に記載するのでない限り、複数形を含むものである。
ここで使用される"少なくとも１つ"とは、"１つまたはそれ以上"を意味する。
好ましい実施形態においては、本発明は、２−（４−Ｒ３−ピペラジン−１−イル）−８−ニトロ−６−（トリフルオロメチル）−４Ｈ−１，３−ベンゾチアジン−４−オン、２−（４−Ｒ３−ピペラジン−１−イル）−８−ニトロ−６−Ｒ２−４Ｈ−１，３−ベンゾチアジン−４−オン、２−（４−Ｒ３−ピペラジン−１−イル）−８−Ｒ１−６−（トリフルオロメチル）−４Ｈ−１，３−ベンゾチアジン−４−オン、２−［４−（シクロヘキシルメチル）ピペラジン−１−イル］−８−Ｒ１−６−（トリフルオロメチル）−４Ｈ−１，３−ベンゾチアジン−４−オン、２−［４−（シクロヘキシルメチル）ピペラジン−１−イル］−８−ニトロ−６−Ｒ２−４Ｈ−１，３−ベンゾチアジン−４−オン、２−｛４−［２−（４−ハロゲンフェノキシ）エチル］ピペラジン−１−イル｝−８−ニトロ−６−（トリフルオロメチル）−４Ｈ−１，３−ベンゾチアジン−４−オン、２−｛４−［２−（３−ハロゲンフェノキシ）エチル］ピペラジン−１−イル｝−８−ニトロ−６−（トリフルオロメチル）−４Ｈ−１，３−ベンゾチアジン−４−オン、２−｛４−［３−（４−ハロゲンフェノキシ）プロピル］ピペラジン−１−イル｝−８−ニトロ−６−（トリフルオロメチル）−４Ｈ−１，３−ベンゾチアジン−４−オン、２−｛４−［３−（３−ハロゲンフェノキシ）プロピル］ピペラジン−１−イル｝−８−ニトロ−６−（トリフルオロメチル）−４Ｈ−１，３−ベンゾチアジン−４−オン、２−（４−｛２−［（４−ハロゲンベンジル）オキシ］エチル｝ピペラジン−１−イル）−８−ニトロ−６−（トリフルオロメチル）−４Ｈ−１，３−ベンゾチアジン−４−オン、からなるグループから選択される一般式（１）の化合物に関する。ここでＲ１、Ｒ２、およびＲ３は上述のものと同じ定義である。
さらに具体的に本発明は、２−（４−ヘキシルピペラジン−１−イル）−８−ニトロ−６−（トリフルオロメチル）−４Ｈ−１，３−ベンゾチアジン−４−オン、２−（４−ヘプチルピペラジン−１−イル）−８−ニトロ−６−（トリフルオロメチル）−４Ｈ−１，３−ベンゾチアジン−４−オン、２−［４−（シクロヘキシルメチル）ピペラジン−１−イル］−８−ニトロ−６−（トリフルオロメチル）−４Ｈ−１，３−ベンゾチアジン−４−オン、２−［４−（２−シクロヘキシルエチル）ピペラジン−１−イル］−８−ニトロ−６−（トリフルオロメチル）−４Ｈ−１，３−ベンゾチアジン−４−オン、２−（４−ブチルピペラジン−１−イル）−８−ニトロ−６−（トリフルオロメチル）−４Ｈ−１，３−ベンゾチアジン−４−オン、２−［４−（３−メチルブチル）ピペラジン−１−イル］−８−ニトロ−６−（トリフルオロメチル）−４Ｈ−１，３−ベンゾチアジン−４−オン、２−［４−（２−メチルブチル）ピペラジン−１−イル］−８−ニトロ−６−（トリフルオロメチル）−４Ｈ−１，３−ベンゾチアジン−４−オン、２−［４−（２−エトキシエチル）ピペラジン−１−イル］−８−ニトロ−６−（トリフルオロメチル）−４Ｈ−１，３−ベンゾチアジン−４−オン、２−｛４−［２−（ベンジルオキシ）エチル］ピペラジン−１−イル｝−８−ニトロ−６−（トリフルオロメチル）−４Ｈ−１，３−ベンゾチアジン−４−オン、２−｛４−［３−（４−フルオロフェノキシ）プロピル］ピペラジン−１−イル｝−８−ニトロ−６−（トリフルオロメチル）−４Ｈ−１，３−ベンゾチアジン−４−オンからなるグループから選択される少なくとも１つの化合物に関する。
さらに本発明は、一般式（１）の化合物の薬学的に許容される塩、例えば、塩酸塩、硫酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、等に関する。
一般式（１）の化合物は、従来技術に記載される以下の方法の１つにより合成することができる。これらの方法には、以下のものが含まれる。
１）２−クロロベンジルクロロ無水物とのチオシアン酸塩の反応と、これに続く、対応するアミンによる反応塊の処理（例えば、Coll. Czech. Chem. Commun., 1982, 47, 3268-3282; Coll. Czech. Chem. Commun., 1983, 48, 3315-3328; Coll. Czech. Chem. Commun., 1983, 48, 3427-3432参照）。
２）３，４−二置換−６−メルカプト安息香酸と適当なシアナミドとの縮合反応（米国特許第３，５２２，２４７号明細書参照）。
３）適切なアミンによる２−ハロゲン−４Ｈ−１，３−ベンゾチアジン−４−オンの転換（米国特許第３，４７０，１６８号明細書参照）。
４）２−アミノ置換１，３−ベンゾチアジン−４−オンを調製する２つの方法であって、国際公開第２００７／１３４６２５号および国際公開第２００９／０１０１６３号に記載される以下のプロセス。
５）国際公開第２００９／０１０１６３号に記載される以下のプロセス。
６）最近発見された非常に有用なプロセスであって、２−アルキルメルカプト−４Ｈ−１，３−ベンゾチアジン−４−オンの初期合成と、それに続く、対応するピペラジン誘導体との縮合を含む、２−アミノ−１，３−ベンゾチアジン−４−オン誘導体の調製。
上述の６つの方法は全て、一般式（１）で表される化合物の合成に使用することができる。好ましくは、方法６が使用される。
一般式（１）の化合物は、対応する酸を従来既知の適当な溶媒中で処理することによって、水に溶解し、且つ薬学的に許容される塩、例えば、塩酸塩、硫酸塩、あるいは酢酸塩に容易に転換することができる。
本発明の一般式（１）の選択された化合物について、ＳＯＳクロモ試験（P. Quillardet, O. Huisman, R. D'Ari, M. Hofnung, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1982, 79, 5971-5）を用いて変位原性の可能性を試験したところ、スポット当り２５−５０μｇにおいて変位原性が無く、ネズミチフス菌株ＴＡ９８、ＴＡ１００、およびＴＡ１５３５に対するＡＭＥＳ試験（D. M. Maron and B. N. Ames, Mutation Res., 1983, 113, 173-215）により、５μｇ／ｍｌにおいて陰性であることが見出された。
ＢＴＺ０４３によるマイコバクテリア中の主要なターゲットは、必須酵素デカプレニルホスホリル−β−Ｄ−リボース ２'−エピメラーゼ、および、対応する遺伝子のミスセンス変異に由来するＢＴＺ耐性のｄｐｒＥ１である。スメグマ菌またはウシ型結核菌ＢＣＧ（Makarov, V. et al. Science 2009. 324: 801-804）のＢＴＺ耐性突然変異体について、選択された一般式（１）の化合物に対する感受性を試験したところ、そうした化合物に対する交差耐性が見られた。これは、２−ピペラジノ置換１，３−ベンゾチアジン−４−オンが、１，３−ベンゾチアジン−４−オンと同じターゲットを共有することを示している。
ＢＴＺ０４３に対する第２の耐性機構は、スメグマ菌におけるニトロ還元酵素ＮｆｎＢの過剰生産に起因するものと説明されてきている（Manina, G., et al. Mol Microbiol 2010. epub 2010/07/14）。選択された２−ピペラジノ置換１，３−ベンゾチアジン−４−オンに対するＮｆｎＢ過剰生産突然変異体ＭＮ３９の感受性を試験したところ、ＭＩＣは、野生型親株のＭＩＣと同等であることがわかった。これに反して、ＭＮ３９は、ＢＴＺ０４３に対するＭＩＣにおいて６倍の増加を示した。これは、ピペラジノ置換１，３−ベンゾチアジン−４−オンは、１，３−ベンゾチアジン−４−オン誘導体に比べて、望ましくない源からのニトロ還元を受けにくいことを示唆している。
選択されたピペラジノ置換１，３−ベンゾチアジン−４−オンとＢＴＺ０４３との相対的な細胞毒性を比較するために、２つの異なるヒト細胞株を用いてＩＣ９０を決定した。レザズリン還元分析により測定したところ、どちらの系統の化合物も、肺細胞株Ａ５４９に対して１２．５−１００μｇ／ｍｌの範囲のＩＣ９０を示した。同じ方法を用いた結果、ヒト肝がん細胞株Ｈｕｈ７に対するＩＣ９０は６．２５−１２．５μｇ／ｍｌの範囲であった。
本発明の第２の側面によれば、一般式（１）の化合物および／または薬学的に許容されるその塩は、特に、細菌感染によって引き起こされる病気、さらに言えば、結核や他のマイコバクテリア感染、あるいは、ジフテリアのような、ヒトおよび動物におけるその他のアクチノバクテリア感染の治療および／または予防的治療に対して有用である。
驚くべきことに発明者達は、肺および脾臓におけるコロニー形成単位の減少レベルに基づいて、慢性ＴＢマウスモデルにおいて、選択された本発明の化合物には治療効果があることを示した。ある化合物の活性度は、陽性対照として使用された主要なＴＢ薬剤であるＩＮＨの活性度よりも優れている。さらに、実施例２４に示されるように、１，３−ベンゾチアジン−４−オンの新規なピペラジノ誘導体のいくつかは、ＢＴＺ０４３で例示される２−アミノ−１，３−ベンゾチアジン−４−オンよりも、このモデルにおいて著しく活性度が高い。
本発明の化合物は、２０００ｍｇ／ｋｇまでにおよぶ経口ドーズ量の投与後でも毒性を示さない。化合物は、導入後最初の２４時間において、動物による良好な耐容性を示した。７日間の調査の間、化合物（２）および（１８）は、マウスの一般的症状および行動における変化を生じさせず、運動活動および反射活動、活動状態と落ち着いた状態のサイクル、グルーミング、または、摂餌量に対する影響も示さなかった。動物が死に至る事例は無かった。化合物（２）および（１８）に対するＬＤ５０は２０００ｍｇ／ｋｇよりも大きい。
１つの実施形態においては、本発明の化合物および／または薬学的に許容されるその塩は、病気の治療および／または予防的治療に有用である。好ましくは、その病気とは、結核、ハンセン病、またはブルーリ潰瘍からなるグループから選択されるものである。
細菌感染は、通常、コリネバクテリウム属、ノカルジア属、またはマイコバクテリウム属に属するバクテリアによって引き起こされる。
ノカルジアアステロイデスは、最も頻繁に人間に感染するノカルジア種であり、大抵の場合は、免疫不全の患者に日和見感染として発生する。医学的に興味のあるその他の種は、ノカルジアブラジリエンシスおよびノカルジアキャビエである。ヒトノカルジア症の最もよく見られる形態は、緩徐進行性の肺炎である。
コリネバクテリウム属は、ジフテリアを引き起こす原因となるバクテリア桿菌を含む。
マイコバクテリウムは、独自の科、つまりマイコバクテリウム科を与えられたアクチノバクテリア属である。この属は、結核（ヒト型結核菌）およびハンセン病（ハンセン菌）を含め、動物に重病を引き起こすことが知られている病原体を含んでいる。
従って、本発明の第２の側面は、一般式（１）の化合物および／または薬学的に許容されるその塩を含んだ薬剤組成物に関する。
１つの実施形態においては、薬剤組成物は、薬学的に許容される担体および／または添加剤をさらに含む。
薬学的に許容される添加剤は薬学分野において良く知られており、例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, 15th Ed., Mack Publishing Co., New Jersey (1991)に記載されている。薬学的添加剤は、所望の投与経路および標準的な薬学的慣習に応じて選択することができる。添加剤は、その受容者にとって有害でないという意味において許容されねばならない。
ここで、"薬学的に許容される担体および／または添加剤"という用語は、例えば、賦形剤、希釈剤、溶媒を指し、例えば、エタノールおよびイソプロパノールのような一価アルコール、グリコールのような多価アルコール、大豆油、ココナツ油、オリーブ油、サフラワー油、綿実油のような食用油、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピルのような油状のエステル、結合剤、補助剤、可溶化剤、増粘剤、安定剤、崩壊剤、流動促進剤、平滑剤、緩衝剤、乳化剤、湿潤剤、懸濁化剤、甘味剤、着色剤、香味料、コーティング剤、保存料、酸化防止剤、加工剤、薬物伝達修飾剤、リン酸カルシウムのようなエンハンサー、ステアリン酸マグネシウム、タルク、単糖類、二糖類、でんぷん、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、デキストロース、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、ポリビニルピロリドン、低融点ワックス、および、イオン交換樹脂等である。
第３の側面によれば、本発明は、細菌感染によって引き起こされる病気の治療法に関し、一般式（１）の化合物および／または薬学的に許容されるその塩、または薬剤組成物を、治療が必要な患者に対して、治療に有効な量投与することを含む。
ここで"治療に有効な量"とは、症状を改善するまたは防ぐために有効となる量である。
ここで、"治療が必要な患者"とは、細菌感染によって引き起こされた病気の治療が必要な患者を指す。本発明の１つの側面によれば、"治療が必要な患者"とは、細菌感染しているかもしれない患者、あるいは、細菌感染する危険性のあるあらゆる患者を指す。好ましくは、治療が必要な患者とは、動物を指し、より好ましくは哺乳類、さらに好ましくは人間を指す。
本発明において"投与する"とは、好ましくは動物、より好ましくは哺乳類、さらに好ましくは人間である患者に対して、通常、治療に有効な量の形式で、一般式（１）の化合物、および／または薬学的に許容されるその塩、もしくは薬剤組成物が接触することを指す。
本発明の化合物は、静脈注射、皮下注射、または筋肉注射による局所投与または非経口投与、あるいは鼻腔内投与での使用向けに、薬学的に許容される水媒体、有機媒体、または水性有機媒体中で希釈溶液または懸濁液を調製することによって調合されるか、あるいは、経口投与用または座薬として、従来の添加剤と共に、錠剤、カプセル、または水溶性懸濁液の形態で調合される。
本発明の化合物は、単独で投与されてよく、あるいは、これらに限定されるものではないが、以下のもののうち１つ以上の薬学的に許容される担体とともに投与されてもよい。すなわち、経口（例えば錠剤、カプセル、または摂取可能な溶液として）、局所粘膜（例えば鼻腔用スプレーまたは吸入用噴霧器として）、非経口（例えば、注射剤型）、胃腸用、髄腔内、腹腔内、筋肉内、静脈内、子宮内、眼球内、皮内、頭蓋内、気管内、膣内、脳室内、大脳内、皮下、眼科（硝子体内または眼房内を含む）、経皮的、直腸、口腔、硬膜外、および舌下用の担体である。
より詳しく言うと、本発明の新規な化合物は、様々な異なる投薬形態で投与することができる。すなわち、錠剤、カプセル、薬用キャンディ、トローチ、あめ玉、粉末、スプレー、クリーム、軟膏、座薬、ゼリー、ペースト、ローション、軟膏、水性懸濁液、注射剤、エリキシル剤、シロップ等の形態の薬学的に不活性な様々な担体と組み合わせることができる。そのような担体は、固体希釈剤、または充填剤、無菌水性媒体、および様々な非毒性有機溶媒等を含む。さらに、経口用の薬剤組成物は、適当に甘味を加えられる、および／または味付けされてもよい。
さらに本発明は、哺乳類のバクテリア感染に対する治療法または予防的治療法に対する、一般式（１）の化合物および／または薬学的に許容されるその塩の使用に関する。そのような方法での使用に対して好ましい一般式（１）の化合物および／または薬学的に許容されるその塩は、特に上述したものである。
さらなる側面においては、本発明は、一般式（１）の化合物および／または薬学的に許容されるその塩、または、一般式（１）の化合物および／または薬学的に許容されるその塩を含む薬剤組成物を、薬学的に有効な量投与することを含む、細菌感染を抑制する方法に関する。
本発明の一般式（１）の化合物は、ヒト型結核菌Ｈ３７Ｒｖに対して０．１９〜１５ｎｇ／ｍｌの範囲の最小阻止濃度（ＭＩＣ）を有しており、特にマイコバクテリアに対して強い抗菌活性を示すので、細菌感染を抑制する方法に用いることができる。
驚くべきことに発明者達は、本発明の化合物が、マイコバクテリアおよび関連するアクチノバクテリアに対する高いレベルの選択性を示すことを見出した。これによって有害な副作用が低減される。レザズリン還元法（J.C. Palomino, A. Martin, M. Camacho, H. Guerra, J. Swings, F. Portaels, Antimicrob. Agents Chemother., 2002, 46, 2720-2）によって決定された典型的な結果を、実施例２２に示す。
化合物は、体重当り０．００１−１０００ｍｇ／ｋｇの投薬量で使用することができる。
以下の実験部分で続けて示す例は、本発明を説明する役割を果たすものであるが、本発明を限定するものとして解釈されるべきではない。
本発明の化合物の構造は、合成手段および元素分析法、並びに、核磁気共鳴スペクトルおよび質量スペクトルによって確定された。
実施例
化学薬品および溶媒は、Alfa-Aesar（イギリス）またはAldrich Co.（Sigma-Aldrich社、セントルイス、アメリカ）から購入した。これらは、追加精製することなく使用した。
融点は、ＢＰ手順に従って決定し、補正は行っていない（Electrothermal 9001、イギリス）。
分析が元素の記号のみで示されている場合は、分析結果は、理論値の±０．３％以内である（Carlo-Erba 5500、イタリア）。
Varian Unity Plus 300（アメリカ）を用いてＮＭＲスペクトルを決定した。１Ｈ ＮＭＲのシフトは、ＴＭＳから低磁場側へのｐｐｍ（δ）として報告されている。
直接注入を用いたFinnigan SSQ-700（アメリカ）装置を使用して質量スペクトルを取得した。
化合物の反応および純度は、シリカゲル６０ Ｆ２５４アルミニウムシート（Merck社、ドイツ）を用いたＴＬＣにより制御した。
実施例１
２−（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）−８−ニトロ−６−（トリフルオロメチル）−４Ｈ−１，３−ベンゾチアジン−４−オン（化合物１）
水酸化ナトリウム（０．９ｇ；粉末）を１０ｍＬのＤＭＳＯに溶解し、温度１０−１５℃で２．１ｍＬの二硫化炭素を加えた。３．０ｇの２−クロロ−３−ニトロ−５−トリフルオロメチルベンズアミドを、温度１０℃で小分けにして溶液に加えた。１５分後、温度１０−２０℃で０．７ｍＬのＭｅＩを加えた。３０分間反応を続行させ、続いて１００ｍＬの水を加えた。その結果生じた２−メチルチオ−８−ニトロ−６−トリフルオロメチル−４Ｈ−１，３ベンゾチアジン−４−オンの黄色い固体を、ろ過により分離した。
収率：４７％、
ｍｐ：２００−２０３℃（酢酸エチル）、
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３２２（Ｍ＋）、
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ８．９５および８．８１（２つの１Ｈ，２つのｓ，２ＣＨ）、２．７３（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３）ｐｐｍ、
Ｃ１０Ｈ５Ｆ３Ｎ２Ｏ３Ｓ２の分析：
計算値：Ｃ、３７．２８；Ｈ、１．５６；Ｎ、８．６９；Ｓ、１９．９０、
実測値：Ｃ、３７．２１；Ｈ、１．５４；Ｎ、８．６４；Ｓ、２０．０３。
３．０ｇの２−メチルチオ−８−ニトロ−６−トリフルオロメチル−４Ｈ−１，３−ベンゾチアジン−４−オンのエタノール１５ｍＬ中懸濁液を、室温において、１．５ｇの４−シクロヘキシルピペラジンで処理した。反応混合物を５０−６０℃で２０分間加熱した。冷却後、１００ｍＬの水を加えた。その結果生じた２−（４−シクロヘキシルピペラジン１−イル）−８−ニトロ−６−（トリフルオロメチル）−４Ｈ−１，３−ベンゾチアジン−４−オンの淡黄色の固体を、ろ過により分離した。
収率：７４％、
ｍｐ：１８９−１９１℃（エタノール）、
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４２（Ｍ＋）、
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ８．８７および８．７６（２つの１Ｈ，２つのｓ，２ＣＨ）、３．８９（４Ｈ，ブロード ｓ，Ｎ（ＣＨ２）２）、２．６６（４Ｈ，ブロード ｓ，Ｎ（ＣＨ２）２）、２．３２（１Ｈ，ブロード ｍ，１ＣＨ）、１．７９，１．５８，および１．２０（１０Ｈ，３つのブロード ｍ，Ｃ５Ｈ１０）ｐｐｍ、
Ｃ１９Ｈ２１Ｆ３Ｎ４Ｏ３Ｓの分析：
計算値：Ｃ、５１．５８；Ｈ、４．７８；Ｎ、１２．６６、
実測値：Ｃ、５１．５６；Ｈ、４．７２；Ｎ、１２．８１。
実施例２
２−［４−（シクロヘキシルメチル）ピペラジン−１−イル］−８−ニトロ−６−（トリフルオロメチル）−４Ｈ−１，３−ベンゾチアジン−４−オン（化合物２）
アミンとして４−（シクロヘキシルメチル）ピペラジンを用いた他は、実施例１と同様に化合物２を調製し、黄色い結晶性固体を得た。
収率：７１％、
ｍｐ：１８４−１８６℃（エタノール）、
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５６（Ｍ＋）、
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ８．８６および８．７６（２つの１Ｈ，２つのｓ，２ＣＨ）、３．９１（４Ｈ，ブロード ｓ，Ｎ（ＣＨ２）２）、２．５１（４Ｈ，ブロード ｓ，Ｎ（ＣＨ２）２）、２．１３（２Ｈ，ｄ，ＣＨ２）、１．５３（１Ｈ，ブロード ｍ，１ＣＨ）、１．７０、１．２０、および０．８５（１０Ｈ，３つのブロード ｍ，Ｃ５Ｈ１０）ｐｐｍ、
Ｃ２０Ｈ２３Ｆ３Ｎ４Ｏ３Ｓの分析：
計算値：Ｃ、５２．６２；Ｈ、５．０８；Ｎ、１２．２７、
実測値：Ｃ、５２．６０；Ｈ、５．０１；Ｎ、１２．３４。
実施例３
２−（４−ブチルピペラジン−１−イル）−８−ニトロ−６−（トリフルオロメチル）−４Ｈ−１，３−ベンゾチアジン−４−オン（化合物３）
アミンとして４−ブチルピペラジンを用いた他は、実施例１と同様に化合物３を調製し、黄色い結晶性固体を得た。
収率：６９％、
ｍｐ：１１９−１２０℃（ｎ−ヘキサン）、
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１６（Ｍ＋）、
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ８．８５および８．７６（２つの１Ｈ，２つのｓ，２ＣＨ）、３．９０（４Ｈ，ブロード ｓ，Ｎ（ＣＨ２）２）、２．５１（４Ｈ，ブロード ｓ，Ｎ（ＣＨ２）２）、２．３２（２Ｈ，ｔ，ＣＨ２）、１．４６および１．３３（４Ｈ，２ ｍ，２ＣＨ２）、０．９１（３Ｈ，ｔ，ＣＨ３）ｐｐｍ、
Ｃ１７Ｈ１９Ｆ３Ｎ４Ｏ３Ｓの分析：
計算値：Ｃ、４９．０３；Ｈ、４．６０；Ｎ、１３．４５、
実測値：Ｃ、４８．９４；Ｈ、４．６７；Ｎ、１３．３８。
実施例４
２−（４−イソブチルピペラジン−１−イル）−８−ニトロ−６−（トリフルオロメチル）−４Ｈ−１，３−ベンゾチアジン−４−オン（化合物４）
アミンとして４−イソブチルピペラジンを用いた他は、実施例１と同様に化合物４を調製し、黄色い結晶性固体を得た。
収率：７７％、
ｍｐ：１５０−１５３℃（エタノール）、
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１６（Ｍ＋）、
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ８．８５および８．７６（２つの１Ｈ，２つのｓ，２ＣＨ）、３．９０（４Ｈ，ブロード ｓ，Ｎ（ＣＨ２）２）、２．５０（４Ｈ，ブロード ｓ，Ｎ（ＣＨ２）２）、２．１１（２Ｈ，ｄ，ＣＨ２）、１．７９（１Ｈ，ｍ，ＣＨ）、０．８８（６Ｈ，ｄ，２ＣＨ３）ｐｐｍ、
Ｃ１７Ｈ１９Ｆ３Ｎ４Ｏ３Ｓの分析：
計算値：Ｃ、４９．０３；Ｈ、４．６０；Ｎ、１３．４５、
実測値：Ｃ、４９．１２；Ｈ、４．６３；Ｎ、１３．４３。
実施例５
２−（４−ｓｅｃ−ブチルピペラジン−１−イル）−８−ニトロ−６−（トリフルオロメチル）−４Ｈ−１，３−ベンゾチアジン−４−オン（化合物５）
アミンとして４−ｓｅｃ−ブチルピペラジンを用いた他は、実施例１と同様に化合物５を調製し、黄色い結晶性固体を得た。
収率：６２％、
ｍｐ：１２７−１２８℃（エタノール）、
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１６（Ｍ＋）、
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ８．８５および８．７６（２つの１Ｈ，２つのｓ，２ＣＨ）、３．９０（４Ｈ，ブロード ｓ，Ｎ（ＣＨ２）２）、２．６７（Ｈ，ブロード ｓ，ＣＨ）、２．５０（４Ｈ，ブロード ｓ，Ｎ（ＣＨ２）２）、１．４１（２Ｈ，ｄ ｍ，ＣＨ２）、０．８５（６Ｈ，ｍ，２ＣＨ３）ｐｐｍ、
Ｃ１７Ｈ１９Ｆ３Ｎ４Ｏ３Ｓの分析：
計算値：Ｃ、４９．０３；Ｈ、４．６０；Ｎ、１３．４５、
実測値：Ｃ、４９．１０；Ｈ、４．５１；Ｎ、１３．３７。
実施例６
２−［４−（２−シクロヘキシルエチル）ピペラジン−１−イル］−８−ニトロ−６−（トリフルオロメチル）−４Ｈ−１，３−ベンゾチアジン−４−オン（化合物６）
アミンとして４−（２−シクロヘキシルエチル）ピペラジンを用いた他は、実施例１と同様に化合物６を調製し、黄色い結晶性固体を得た。
収率：６２％、
ｍｐ：１７５−１７７℃（エタノール）、
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７０（Ｍ＋）、
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ８．８６および８．７６（２つの１Ｈ，２つのｓ，２ＣＨ）、３．９１（４Ｈ，ブロード ｓ，Ｎ（ＣＨ２）２）、２．５１（４Ｈ，ブロード ｓ，Ｎ（ＣＨ２）２）、２．３６（２Ｈ，ｔ，ＣＨ２）、１．７０−０．８５（１３Ｈ，４つのブロード ｍ，ＣＨ２−ＣＨ（Ｃ５Ｈ１０））ｐｐｍ、
Ｃ２１Ｈ２５Ｆ３Ｎ４Ｏ３Ｓの分析：
計算値：Ｃ、５３．６１；Ｈ、５．３６；Ｎ、１１．９１、
実測値：Ｃ、５３．５２；Ｈ、５．４３；Ｎ、１１．８１。
実施例７
２−［４−（１−メチルブチル）ピペラジン−１−イル］−８−ニトロ−６−（トリフルオロメチル）−４Ｈ−１，３−ベンゾチアジン−４−オン（化合物７）
アミンとして４−（１−メチルブチル）ピペラジンを用いた他は、実施例１と同様に化合物７を調製し、黄色い結晶性固体を得た。
収率：５５％、
ｍｐ：１３２−１３３℃（エタノール）、
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７１（Ｍ＋）、
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ８．８５および８．７６（２つの１Ｈ，２つのｓ，２ＣＨ）、３．８５（４Ｈ，ブロード ｓ，Ｎ（ＣＨ２）２）、２．６５（４Ｈ，ブロード ｓ，Ｎ（ＣＨ２）２）、２．５４（Ｈ，ブロード ｓ，ＣＨ）、１．４７および１．３２（４Ｈ，２つのｍ，２ＣＨ２）、０．８４（６Ｈ，ｍ，２ＣＨ３）ｐｐｍ、
Ｃ１８Ｈ２１Ｆ３Ｎ４Ｏ３Ｓの分析：
計算値：Ｃ、５０．２３；Ｈ、４．９２；Ｎ、１３．０２、
実測値：Ｃ、５０．２１；Ｈ、５．０６；Ｎ、１３．１３。
実施例８
２−（４−ヘプチルピペラジン−１−イル）−８−ニトロ−６−（トリフルオロメチル）−４Ｈ−１，３−ベンゾチアジン−４−オン（化合物８）
アミンとして４−ヘプチルピペラジンを用いた他は、実施例１と同様に化合物８を調製し、黄色い結晶性固体を得た。
収率：６８％、
ｍｐ：１２５−１２７℃（エタノール）、
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５８（Ｍ＋）、
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ８．８５および８．７６（２つの１Ｈ，２つのｓ，２ＣＨ）、３．９０（４Ｈ，ブロード ｓ，Ｎ（ＣＨ２）２）、２．５２（４Ｈ，ブロード ｓ，Ｎ（ＣＨ２）２）、２．３３（２Ｈ，ｔ，ＣＨ２）、１．４３（２Ｈ，ブロード ｍ，ＣＨ２）、１．２８（８Ｈ，ブロード ｍ，４ＣＨ２）、０．８６（３Ｈ，ｔ，ＣＨ３）ｐｐｍ、
Ｃ２０Ｈ２５Ｆ３Ｎ４Ｏ３Ｓの分析：
計算値：Ｃ、５０．２３；Ｈ、４．９２；Ｎ、１３．０２、
実測値：Ｃ、５０．２１；Ｈ、５．０６；Ｎ、１３．１３。
実施例９
８−ニトロ−２−［４−（ピリジン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］−６−（トリフルオロメチル）−４Ｈ−１，３−ベンゾチアジン−４−オン（化合物９）
アミンとして４−（ピリジン−４−イルメチル）ピペラジンを用いた他は、実施例１と同様に化合物９を調製し、黄色い結晶性固体を得た。
収率：６４％、
ｍｐ：２００−２０２℃（エタノール）、
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５１（Ｍ＋）、
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ８．８５および８．７６（２つの１Ｈ，２つのｓ，２ＣＨ）、８．５２（２Ｈ，ｄ，Ｎ（ＣＨ）２）、７．３７（２Ｈ，ｄ，２ＣＨ）、３．９５（４Ｈ，ブロード ｓ，Ｎ（ＣＨ２）２）、３．６３（２Ｈ，ｓ，ＣＨ２）、２．５８（４Ｈ，ブロード ｓ，Ｎ（ＣＨ２）２）ｐｐｍ、
Ｃ１９Ｈ１６Ｆ３Ｎ５Ｏ３Ｓの分析：
計算値：Ｃ、５０．５５；Ｈ、３．５７；Ｎ、１５．５１、
実測値：Ｃ、５０．５８；Ｈ、３．５６；Ｎ、１５．４３。
実施例１０
８−ニトロ−２−［４−（４−フェノキシブチル）ピペラジン−１−イル］−６−（トリフルオロメチル）−４Ｈ−１，３−ベンゾチアジン−４−オン（化合物１０）
アミンとして４−（４−フェノキシブチル）ピペラジンを用いた他は、実施例１と同様に化合物１０を調製し、淡黄色の結晶性固体を得た。
収率：４４％、
ｍｐ：２５６−２５８℃（エタノール）、
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５０８（Ｍ＋）、
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ８．９１および８．８０（２つの１Ｈ，２つのｓ，２ＣＨ）、７．２９（２Ｈ，ｔ，２ＣＨ）、６．９３（３Ｈ，ｄ，３ＣＨ）、４．０３（２Ｈ，ｔ，ＯＣＨ２）、３．６５（２Ｈ，ｄ，２ＣＨ）、３．１９（４Ｈ，ブロード ｍ，Ｎ（ＣＨ２）２）、１．９４および１．７９（４Ｈ，２つのブロード ｍ，２ＣＨ２）ｐｐｍ、
Ｃ２３Ｈ２３Ｆ３Ｎ４Ｏ４Ｓの分析：
計算値：Ｃ、５４．３２；Ｈ、４．５６；Ｎ、１１．０２、
実測値：Ｃ、５４．３６；Ｈ、４．６７；Ｎ、１１．０７。
実施例１１
２−［４−（３−メトキシプロピル）ピペラジン−１−イル］−８−ニトロ−６−（トリフルオロメチル）−４Ｈ−１，３−ベンゾチアジン−４−オン（化合物１１）
アミンとして４−（３−メトキシプロピル）ピペラジンを用いた他は、実施例１と同様に化合物１１を調製し、淡黄色の結晶性固体を得た。
収率：３７％、
ｍｐ：１３３−１３４℃（ｎ−ヘキサンおよび酢酸エチルの混合物）、
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３２（Ｍ＋）、
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ８．８５および８．７６（２つの１Ｈ，２つのｓ，２ＣＨ）、３．８５（４Ｈ，ブロード ｓ，Ｎ（ＣＨ２）２）、３．４１（２Ｈ，ｄ，ＯＣＨ２）、３．２０（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３）、２．５５（４Ｈ，ブロード ｓ，Ｎ（ＣＨ２）２）、２．３４（２Ｈ，ｔ，ＮＣＨ２）、１．６８（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２）ｐｐｍ、
Ｃ１７Ｈ１９Ｆ３Ｎ４Ｏ４Ｓの分析：
計算値：Ｃ、４７．２２；Ｈ、４．４３；Ｎ、１２．９６、
実測値：Ｃ、４７．１９；Ｈ、４．５４；Ｎ、１３．０８。
実施例１２
８−ニトロ−２−（４−ペンチルピペラジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）−４Ｈ−１，３−ベンゾチアジン−４−オン（化合物１２）
アミンとして４−ペンチルピペラジンを用いた他は、実施例１と同様に化合物１２を調製し、淡黄色の結晶性固体を得た。
収率：７１％、
ｍｐ：１３３−１３４℃（エタノール）、
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３０（Ｍ＋）、
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ８．８５および８．７６（２つの１Ｈ，２つのｓ，２ＣＨ）、３．９０（４Ｈ，ブロード ｓ，Ｎ（ＣＨ２）２）、２．５１（４Ｈ，ブロード ｓ，Ｎ（ＣＨ２）２）、２．３２（２Ｈ，ｔ，ＣＨ２）、１．４８（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２）、１．２６（４Ｈ，ｍ，２ＣＨ２）、０．８８（３Ｈ，ｔ，ＣＨ３）ｐｐｍ、
Ｃ１８Ｈ２１Ｆ３Ｎ４Ｏ３Ｓの分析：
計算値：Ｃ、５０．２３；Ｈ、４．９２；Ｎ、１３．０２、
実測値：Ｃ、５０．２９；Ｈ、４．８５；Ｎ、１３．１０。
実施例１３
２−［４−（１−エチルプロピル）ピペラジン−１−イル］−８−ニトロ−６−（トリフルオロメチル）−４Ｈ−１，３−ベンゾチアジン−４−オン（化合物１３）
アミンとして４−（１−エチルプロピル）ピペラジンを用いた他は、実施例１と同様に化合物１３を調製し、黄色い結晶性固体を得た。
収率：７９％、
ｍｐ：１５２−１５３℃（エタノール）、
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３０（Ｍ＋）、
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ８．８５および８．７６（２つの１Ｈ，２つのｓ，２ＣＨ）、３．９０（４Ｈ，ブロード ｓ，Ｎ（ＣＨ２）２）、２．６２（４Ｈ，ブロード ｓ，Ｎ（ＣＨ２）２）、２．２３（Ｈ，ｑ，ＣＨ）、１．４７（４Ｈ，ｄ ｑ，２ＣＨ２）、１．２６（４Ｈ，ｍ，２ＣＨ２）、０．９０（６Ｈ，ｔ，２ＣＨ３）ｐｐｍ、
Ｃ１８Ｈ２１Ｆ３Ｎ４Ｏ３Ｓの分析：
計算値：Ｃ、５０．２３；Ｈ、４．９２；Ｎ、１３．０２、
実測値：Ｃ、５０．１４；Ｈ、５．０３；Ｎ、１２．９２。
実施例１４
２−［４−（３−シクロヘキシルプロピル）ピペラジン−１−イル］−８−ニトロ−６−（トリフルオロメチル）−４Ｈ−１，３−ベンゾチアジン−４−オン（化合物１４）
アミンとして４−（３−シクロヘキシルプロピル）ピペラジンを用いた他は、実施例１と同様に化合物１４を調製し、黄色い結晶性固体を得た。
収率：６３％、
ｍｐ：１４５−１４７℃（ｎ−ヘキサン）、
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８４（Ｍ＋）、
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ８．８５および８．７６（２つの１Ｈ，２つのｓ，２ＣＨ）、３．９０（４Ｈ，ブロード ｓ，Ｎ（ＣＨ２）２）、２．６２（４Ｈ，ブロード ｓ，Ｎ（ＣＨ２）２）、２．２３（２Ｈ，ｔ，ＣＨ２）、１．５６、１．４９、１．２０、および０．８７（１５Ｈ，４つのｍ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ２）５）ｐｐｍ、
Ｃ２２Ｈ２７Ｆ３Ｎ４Ｏ３Ｓの分析：
計算値：Ｃ、５４．５３；Ｈ、５．６２；Ｎ、１１．５６、
実測値：Ｃ、５４．４８；Ｈ、５．５３；Ｎ、１１．７１。
実施例１５
２−［４−（１−アダマンチル）ピペラジン−１−イル］−８−ニトロ−６−（トリフルオロメチル）−４Ｈ−１，３−ベンゾチアジン−４−オン（化合物１５）
アミンとして４−（１−アダマンチル）ピペラジンを用いた他は、実施例１と同様に化合物１５を調製し、黄色い結晶性固体を得た。
収率：７７％、
ｍｐ：２３６−２３８℃（エタノール）、
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４９４（Ｍ＋）、
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ８．８５および８．７６（２つの１Ｈ，２つのｓ，２ＣＨ）、３．９０（４Ｈ，ブロード ｓ，Ｎ（ＣＨ２）２）、２．７４（４Ｈ，ブロード ｓ，Ｎ（ＣＨ２）２）、２．０８（３Ｈ，ｍ，３ＣＨ）、１．６３（１２Ｈ，ブロード ｍ，６ＣＨ２）ｐｐｍ、
Ｃ２３Ｈ２５Ｆ３Ｎ４Ｏ３Ｓの分析：
計算値：Ｃ、５５．８６；Ｈ、５．１０；Ｎ、１１．５３、
実測値：Ｃ、５５．７８；Ｈ、５．１７；Ｎ、１１．５２。
実施例１６
２−｛４−［２−（ベンジルオキシ）エチル］ピペラジン−１−イル｝−８−ニトロ−６−（トリフルオロメチル）−４Ｈ−１，３−ベンゾチアジン−４−オン（化合物１６）
アミンとして４−［２−（ベンジルオキシ）エチル］ピペラジンを用いた他は、実施例１と同様に化合物１６を調製し、黄色い結晶性固体を得た。
収率：６４％、
ｍｐ：１１７−１１９℃（エタノール）、
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４９４（Ｍ＋）、
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ８．８５および８．７６（２つの１Ｈ，２つのｓ，２ＣＨ）、７．３３（５Ｈ，ｍ，Ｃ６Ｈ５）、４．４９（２Ｈ，ｓ，ＯＣＨ２）、３．８５（４Ｈ，ブロード ｓ，Ｎ（ＣＨ２）２）、３．６０（２Ｈ，ｔ，ＣＨ２Ｏ）、３．４１（２Ｈ，ｄ，ＯＣＨ２）、３．２０（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３）、２．５５（４Ｈ，ブロード ｓ，Ｎ（ＣＨ２）２）、２．４９（２Ｈ，ｔ，ＮＣＨ２）ｐｐｍ、
Ｃ２２Ｈ２１Ｆ３Ｎ４Ｏ４Ｓの分析：
計算値：Ｃ、５３．４４；Ｈ、４．２８；Ｎ、１１．３３、
実測値：Ｃ、５３．３０；Ｈ、４．１１；Ｎ、１１．３９。
実施例１７
２−（４−｛３−［２−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジオキソラン−２−イル］プロピル｝ピペラジン−１−イル）−８−ニトロ−６−（トリフルオロメチル）−４Ｈ−１，３−ベンゾチアジン−４−オン（化合物１７）
アミンとして４−｛３−［２−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジオキソラン−２−イル］プロピル｝ピペラジンを用いた他は、実施例１と同様に化合物１７を調製し、黄色い結晶性固体を得た。
収率：７１％、
ｍｐ：１５２−１５４℃（エタノール）、
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５６８（Ｍ＋）、
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ８．８５および８．７６（２つの１Ｈ，２つのｓ，２ＣＨ）、７．４５（２Ｈ，ｍ，２ＣＨ）、７．１９（２Ｈ，ｔ，２ＣＨ）、４．０１および３．６６（４Ｈ，２つのｍ，ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ）、３．９１（１Ｈ，ｄ，ＣＨ）、３．８５（４Ｈ，ブロード ｓ，Ｎ（ＣＨ２）２）、２．５５（４Ｈ，ブロード ｓ，Ｎ（ＣＨ２）２）、２．４２（２Ｈ，ｔ，ＣＨ２）、１．８２（１Ｈ，ｄ，ＣＨ）、１．４２（２Ｈ，ブロード ｍ，ＣＨ２）ｐｐｍ、
Ｃ２５Ｈ２４Ｆ４Ｎ４Ｏ５Ｓの分析：
計算値：Ｃ、５２．８１；Ｈ、４．２５；Ｎ、９．８５、
実測値：Ｃ、５２．９３；Ｈ、４．２４；Ｎ、９．８４。
実施例１８
２−｛４−［３−（４−フルオロフェノキシ）プロピル］ピペラジン−１−イル｝−８−ニトロ−６−（トリフルオロメチル）−４Ｈ−１，３−ベンゾチアジン−４−オン（化合物１８）
アミンとして４−［３−（４−フルオロフェノキシ）プロピル］ピペラジンを用いた他は、実施例１と同様に化合物１８を調製し、黄色い結晶性固体を得た。
収率：３７％、
ｍｐ：１６５−１６７℃（エタノール）、
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５１２（Ｍ＋）、
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ８．８５および８．７６（２つの１Ｈ，２つのｓ，２ＣＨ）、７．１１（２Ｈ，ｔ，２ＣＨ）、６．９４（２Ｈ，ｍ，２ＣＨ）、４．１２（２Ｈ，ｔ，ＯＣＨ２）、３．８５（４Ｈ，ブロード ｓ，Ｎ（ＣＨ２）２）、２．５２（４Ｈ，ブロード ｓ，Ｎ（ＣＨ２）２）、２．４８（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２）、１．８３（２Ｈ，ｑ，ＣＨ２）ｐｐｍ、
Ｃ２２Ｈ２０Ｆ４Ｎ４Ｏ４Ｓの分析：
計算値：Ｃ、５１．５６；Ｈ、３．９３；Ｎ、１０．９３、
実測値：Ｃ、５１．６７；Ｈ、４．０２；Ｎ、１０．８８。
実施例１９
２−（４−プロピルピペラジン−１−イル）−８−ニトロ−６−（トリフルオロメチル）−４Ｈ−１，３−ベンゾチアジン−４−オン（化合物１９）
アミンとして４−プロピルピペラジンを用いた他は、実施例１と同様に化合物１９を調製し、黄色い結晶性固体を得た。
収率：６９％、
ｍｐ：１３０−１３２℃（エタノール）、
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０２（Ｍ＋）、
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ８．８５および８．７６（２つの１Ｈ，２つのｓ，２ＣＨ）、３．９０（４Ｈ，ブロード ｓ，Ｎ（ＣＨ２）２）、２．５１（４Ｈ，ブロード ｓ，Ｎ（ＣＨ２）２）、２．３２（２Ｈ，ｔ，ＣＨ２）、１．４８（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２）、０．９０（３Ｈ，ｔ，ＣＨ３）ｐｐｍ、
Ｃ１６Ｈ１７Ｆ３Ｎ４Ｏ３Ｓの分析：
計算値：Ｃ、４７．７６；Ｈ、４．２６；Ｎ、１３．９２、
実測値：Ｃ、４７．８１；Ｈ、４．２０；Ｎ、１３．８７。
実施例２０
６−クロロ−２−｛４−［３−（４−フルオロフェノキシ）プロピル］ピペラジン−１−イル｝−８−ニトロ−４Ｈ−１，３−ベンゾチアジン−４−オン（化合物２０）
水酸化ナトリウム（１．０ｇ；粉末）を１０ｍＬのＤＭＳＯに溶解し、温度１０−１５℃で２．４ｍＬの二硫化炭素を加えた。３．０ｇの２，５−ジクロロ−３−ニトロベンズアミドを、温度１０℃で小分けにして溶液に加えた。１５分後、温度１０−２０℃で０．９ｍＬのＭｅＩを加えた。３０分間反応を続行させ、続いて１００ｍＬの水を加えた。その結果生じた６−クロロ−２−メチルチオ−８−ニトロメチル−４Ｈ−１，３−ベンゾチアジン−４−オンの黄色い固体を、ろ過により分離した。
収率：４７％、
ｍｐ：２００−２０３℃（酢酸エチル）、
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３２２（Ｍ＋）、
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ８．５４および８．４０（２つの１Ｈ，２つのｓ，２ＣＨ）、２．７１（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３）ｐｐｍ、
Ｃ９Ｈ５ＣｌＮ２Ｏ３Ｓ２の分析：
計算値：Ｃ、３７．４４；Ｈ、１．７５；Ｎ、９．７９、
実測値：Ｃ、３７．４０；Ｈ、１．７１；Ｎ、９．８７４。
１．５ｇの６−クロロ−２−メチルチオ−８−ニトロメチル−４Ｈ−１，３−ベンゾチアジン−４−オンのエタノール１０ｍＬ中懸濁液を、室温において、０．８ｇの４−［３−（４−フルオロフェノキシ）プロピル］ピペラジンで処理した。反応混合物を５０−６０℃で２０分間加熱した。冷却後、１００ｍＬの水を加えた。その結果生じた６−クロロ−２−｛４−［３−（４−フルオロフェノキシ）プロピル］ピペラジン−１−イル｝−８−ニトロ−４Ｈ−１，３−ベンゾチアジン−４−オンの淡黄色の固体を、ろ過により分離した。
収率：６８％、
ｍｐ：１９２−１９４℃（エタノール）、
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７８（Ｍ＋）、
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ８．６４および８．５３（２つの１Ｈ，２つのｓ，２ＣＨ）、７．１１および６．９４（４Ｈ，２つのｍ，Ｃ６Ｈ４Ｆ）、４．１２（２Ｈ，ｔ，ＯＣＨ２）、３．８５（４Ｈ，ブロード ｓ，Ｎ（ＣＨ２）２）、２．５５（４Ｈ，ブロード ｓ，Ｎ（ＣＨ２）２）、２．５０（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２）、１．８３（２Ｈ，ｑ，ＣＨ２）ｐｐｍ、
Ｃ２１Ｈ２０ＣｌＦＮ４Ｏ４Ｓの分析：
計算値：Ｃ、５２．６６；Ｈ、４．２１；Ｎ、１１．７０、
実測値：Ｃ、５２．５３；Ｈ、４．１４；Ｎ、１１．６９。
実施例２１
６−クロロ−２−［４−（３−シクロヘキシルプロピル）ピペラジン−１−イル］−８−ニトロ−４Ｈ−１，３−ベンゾチアジン−４−オン（化合物２１）
アミンとして４−（３−シクロヘキシルプロピル）ピペラジンを用いた他は、実施例２０と同様に化合物２１を調製し、黄色い結晶性固体を得た。
収率：６８％、
ｍｐ：１９４−１９５℃（エタノール）、
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５０（Ｍ＋）、
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ８．６４および８．５３（２つの１Ｈ，２つのｓ，２ＣＨ）、３．９０（４Ｈ，ブロード ｓ，Ｎ（ＣＨ２）２）、２．５２（４Ｈ，ブロード ｓ，Ｎ（ＣＨ２）２）、２．２６（２Ｈ，ｔ，ＣＨ２）、１．６７、１．４７、１．１９、および０．８５（１５Ｈ，４つのｍ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ２）５）ｐｐｍ、
Ｃ２１Ｈ２７ＣｌＮ４Ｏ３Ｓの分析：
計算値：Ｃ、５５．９３；Ｈ、６．０３；Ｎ、１２．４２、
実測値：Ｃ、５６．０２；Ｈ、６．１４；Ｎ、１２．４９。
実施例２２
マイコバクテリアに対する、本発明の化合物のｉｎ ｖｉｔｒｏ阻害活性の決定。
スメグマ菌およびヒト型結核菌Ｈ３７Ｒｖに対する活性度をレザズリン還元分析（ＭＩＣ９９）により決定した。その方法は、J. C. Palomino, A. Martin, M. Camacho, H. Guerra, J. Swings, F. Portaels, Antimicrob. Agents Chemother., 2002, 46, 2720-2に詳細に記載されている。結果を表１に示す。
実施例２３
急性マウスＴＢモデルにおけるヒト型結核菌に対する一般式（１）の化合物（２）および（１９）のｉｎ ｖｉｖｏ有効性の決定。
物質および方法
体重２２−２３ｇのオスのＢＡＬＢ／ｃ／Ｃｉｔマウスにおけるｉｎ ｖｉｖｏ条件で、特定の抗結核活性を決定した。５×１０６ＣＦＵのヒト型結核菌株Ｈ３７Ｒｖを尾静脈側面に静脈注射してマウスに感染させた。ヒト型結核菌は、State Institution Central Research Institute of Tuberculosis, Russian Academy of Medical Sciencesの免疫遺伝学実験室で調合量で培養され、分注された。分注サンプル（１ｍｌ）を−７０℃で保存した。マウスに感染させるため、分注サンプルを溶かし、Ｔｗｅｅｎ８０の０．０２５％リン酸緩衝液に分散させ、５×１０６ＣＦＵ／ｍｏｕｓｅに調節した。全ての実験動物を、それぞれ１０匹づつからなる１０グループのマウスに分けた。感染後２日目から始めて、４週間わたって動物を治療した。週末を除く毎日（一週間に５回）、胃内に化合物が投与された。投与量は０．５ｍＬ／ｍｏｕｓｅであった。次いで、細菌試験のために、頚椎脱臼によって動物を犠死させた。各化学療法的投薬計画の有効性を決定するため、動物の実質臓器における肉眼的変化、および、病的検体からのヒト型結核菌の単離を考慮した。感染させたマウスの肺中のヒト型結核菌ＣＦＵを決定するため、２ｍＬの生理食塩水中で肺を均質化し、次いで、一連の生理食塩水１０倍希釈物を調製し、デュボス寒天によってそれぞれの希釈物５０μＬを希釈平板化した。肺細胞の懸濁液をともなうプレートを３７℃で２１日間培養し、次いで、コロニーの数を計測し、肺中のＣＦＵ量を決定した。
化合物および溶液の調製
化合物（２）および（１９）の正確な量（２００ｍｇ）をガラス製薬瓶に入れ、０．５ｍｌの酢酸を加えた。化合物は直ちに溶解され、この溶液に９９．５ｍｌの水を加えた。このようにして調製された調査対象化合物の溶液を４週間にわたって使用した。化合物（２）および（１９）は、ドーズ量５０ｍｇ／ｋｇで使用し、イソニアジド（ＩＮＨ）はドーズ量２５ｍｇ／ｋｇで使用した。
調査結果
陰性対象群の動物の場合、感染後１９−２０日で病気の最初の兆候が現れた。すなわち、体重が減少し、マウスは、かごの中を活発に歩き回るよりも群を形成する方が多くなり、"脊椎後湾症（gibbosity）"が現れたが、液状便は見られなかった。感染後２６−２９日で対象群での死亡が発生した。この群で死亡したマウスの内臓器官を肉眼検査したところ、結核が進行した病巣、融合した大きな病巣が見られた。脾臓は３倍に拡張していた。化合物（２）および（１９）、ＢＴＺ０４３およびＩＮＨで規定の時間治療した結果、著しい改善があった。肺の状態は正常に近かった。つまり、酸素が供給されてピンク色であり、目視可能な結核感染の病巣は無かった。感染から２６日後、肺中のＣＦＵを決定するために、対象群から生き残っていた３匹のマウスを犠死させた。調査プログラムに従って、治療を始めてから４週間後に、ＣＦＵを決定するべく、１−４匹のマウスの群から肺を抽出した。調査結果を表２にまとめる。
この実施例は、（２）および（１９）の実施例で表される新規な２−ピペラジノ−１，３−ベンゾチアジン−４−オンが、上述の１，３−ベンゾチアジン−４−オンと同等か、あるいはそれ以上に活性であることを明白に示している。
実施例２４
慢性マウスＴＢモデルにおける、ヒト型結核菌に対する一般式（１）の化合物のｉｎ ｖｉｖｏ有効性の決定。
物質および方法
生後４から６週間（２０−２５ｇ）のＢＡＬＢ／ｃマウス（Charles River Laboratories、フランス）を、噴霧器投与法によって株Ｈ３７Ｒｖ（〜１００ＣＦＵ）に感染させた。感染後４週間で治療（各グループあたり５匹のマウス）を始め、１日１回、１週間に６回、４週間にわたり摂食によって化合物を投与した。薬剤を次の濃度（ｍｇ／ｋｇ）で使用した。ＢＴＺ０４３は５０ｍｇ／ｋｇ、ＩＮＨは２５ｍｇ／ｋｇ、本発明の化合物２および８は、ともに５０ｍｇ／ｋｇ。ＩＮＨは水に溶解させ、一方、ＢＴＺ０４３ならびに化合物２および８は０．５％カルボキシメチルセルロース中にて調製した。対象および治療マウスを犠死させ、生存細菌の計数（ＣＦＵカウント）のために、肺および脾臓を７Ｈ１０プレート上で均質化および希釈平板化した。
統計解析
解析前に、肺ＣＦＵをｌｏｇ１０（ｘ＋１）に変換した。ここで、ｘは絶対ＣＦＵ計測数である。対象投薬計画および実験投薬計画間でのグループ当たりの平均ＣＦＵの差異を、GraphPad v5.0を用いた一元配置分散分析により比較した。
調査結果
実験の結果を図１に示す。肺および脾臓中のＣＦＵ量の削減において、ＢＴＺ０４３による治療よりも、化合物２および８による治療の方が、著しく効果が高いことが図１からわかる。化合物２および８による治療は、ＩＮＨよりもわずかに劣るＢＴＺ０４３に対して、統計的に有意な差を示している。慢性ＴＢマウスモデルによるこれらの結果は、本発明の化合物が、有望な抗結核剤として期待できることを示している。
実施例２５
マウスに見られた、ＢＴＺ０４３と比較した場合のＰＢＴＺ１６９（化合物２）による改善された有効性が人間に対しても期待できるかどうかを予測するため、一連のｉｎ ｖｉｔｒｏ ＡＤＭＥ／Ｔ比較実験を行った。まず、濃度５μＭのＰＢＴＺ１６９の擬似胃液中における化学的安定性を測定した。６０分後には化合物の６７％が残存し、５μＭでのヒト血漿中の半減期は６０分よりも長いことがわかった。次に、固有クリアランスを測定するために、ＰＢＴＺ１６９およびＢＴＺ０４３を、濃度１μｇ／ｍＬにおいて、０．１ｍｇのヒトまたはマウス肝臓ミクロソーム（Invitrogen）で培養した。時間経過後に残存する最初の化合物の相対量をＨＰＬＣによって決定した。カルバマゼピンおよびニフェジピンを、それぞれ、低および高固有クリアランス対象として使用した。その結果、ヒトおよびマウス肝臓ミクロソームのいずれにおいても、ＢＴＺ０４３およびＰＢＴＺ１６９はどちらも中程度のクリアランス化合物（９＜Ｃｌｉｎｔ＜４７μＬ／ｍｉｎ／ｍｇタンパク質）であり、ＰＢＴＺ１６９の方が固有クリアランスがわずかに増加することが示された（表３）。ニフェジピンおよびカルバマゼピンはどちらも、期待される高および低固有クリアランスを示した。
化合物の選択指数（ＳＩ）は、薬剤候補の潜在的な認容性についての良い指標を与える。ＳＩは、そのＭＩＣで割った５０％に細胞毒性効果（ＴＣ５０）を引き起こす化合物濃度である。様々な量の化合物を７２時間培養した後、レザズリン還元分析によって、２つのヒト細胞株である肝細胞株ＨｅｐＧ２および肺細胞株Ａ５４９を用い、ＰＢＴＺ１６９およびＢＴＺ０４３のＴＣ５０を確定した。ＨｅｐＧ２細胞に対するＰＢＴＺ１６９およびＢＴＺ０４３のＴＣ５０は、それぞれ６６．７および６．３μｇ／ｍｌであった。Ａ５４９細胞に対するＰＢＴＺ１６９およびＢＴＺ０４３のＴＣ５０は、それぞれ７３．２および１６．３μｇ／ｍｌであった。ＰＢＴＺ１６９およびＢＴＺ０４３に対し、それぞれのＭＩＣは１および２ｎｇ／ｍｌであった。従って、どちらの場合においても、ＰＢＴＺ１６９についてはかなり低い細胞毒性が観測され、そのＳＩはＢＴＺ０４３のＳＩに比べてはるかに優れている（表４）。臨床的観点から言えば、ＰＢＴＺ１６９は、ＢＴＺ０４３よりも安全で、より認容性が高い。

Claims (17)

  1. 一般式（１）

    ［式中、
    Ｒ１は、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨＯＲ４、ＣＯＯＲ４、ＣＯＮＲ５Ｒ６、またはＣＨＯであり、
    Ｒ２は、ハロゲン、ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、低級アルコキシ、ＣＯＯＲ４、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＣＨＯ、ＯＣＦ３、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、または、トリフルオロメチルであり、
    Ｒ３は、
    ３−１２個の炭素原子を有する、飽和または不飽和であり、ハロゲン化または非ハロゲン化された、直鎖型、分岐型、または環状型のアルキルであって、メチレン基が存在する場合、１つまたは２つのメチレン基がＯ、Ｓ、若しくはＮＲ４で置換されたアルキル、または、

    であってよく、
    Ｘは、１−６個の炭素原子を有する、飽和または不飽和の直鎖型または分岐型の脂肪族ラジカルであり、
    Ｙは、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ４であり、
    Ｚは、直接結合、又は、１−３個の炭素原子を有する直鎖型または分岐型の脂肪族基であり、
    Ｑは、フェニル、ナフチル、ピリジル、キノリル、ピラジニル、ピリミジル、ピラゾリル、トリアジニル、イミダゾリル、フラニル、または、チエニルであって、１−３個の水素原子がＲ７基で置換されていてもよく、
    Ｒ４は、ＨまたはＣ１−３アルキルであって、ｎ＝０、１、２、３、または４であり、
    Ｒ５およびＲ６は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、ＯＣ１−４アルキル、ハロゲン、ＣＯＯＲ５、ＣＯＮＲ６Ｒ７、ＯＣＦ３、ＣＦ３、またはＣＮから、互いに独立に選択され、
    Ｒ７は、ハロゲン、１−３個の炭素原子を有する飽和または不飽和であって直鎖型または分岐型の脂肪族ラジカル、ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、低級アルコキシ、ＣＯＯＲ４、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＣＨＯ、ＯＣＦ３、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、またはフェニルである］
    で表される化合物および／または薬学的に許容されるその塩。
  2. 前記化合物は２−（４−Ｒ３−ピペラジン−１−イル）−８−ニトロ−６−（トリフルオロメチル）−４Ｈ−１，３−ベンゾチアジン−４−オンである請求項１に記載の一般式（１）の化合物および／または薬学的に許容されるその塩。
  3. 前記化合物は２−（４−アルキル−ピペラジン−１−イル）−８−ニトロ−６−Ｒ２−４Ｈ−１，３−ベンゾチアジン−４−オンであり、Ｒ２がハロゲンである請求項１に記載の一般式（１）の化合物および／または薬学的に許容されるその塩。
  4. ２−［４−（シクロヘキシルメチル）ピペラジン−１−イル］−８−ニトロ−６−（トリフルオロメチル）−４Ｈ−１，３−ベンゾチアジン−４−オンである化合物および／または薬学的に許容されるその塩。
  5. 前記化合物は２−｛４−［３−（４−フルオロフェノキシ）プロピル］ピペラジン−１−イル｝−８−ニトロ−６−（トリフルオロメチル）−４Ｈ−１，３−ベンゾチアジン−４−オンである請求項１に記載の一般式（１）の化合物および／または薬学的に許容されるその塩。
  6. 前記化合物は２−（４−ヘプチルピペラジン−１−イル）−８−ニトロ−６−（トリフルオロメチル）−４Ｈ−１，３−ベンゾチアジン−４−オンである請求項２に記載の一般式（１）の化合物および／または薬学的に許容されるその塩。
  7. ２−［４−（２−シクロヘキシルエチル）ピペラジン−１−イル］−８−ニトロ−６−（トリフルオロメチル）−４Ｈ−１，３−ベンゾチアジン−４−オンである化合物および／または薬学的に許容されるその塩。
  8. ２−［４−（３−シクロヘキシルプロピル）ピペラジン−１−イル］−８−ニトロ−６−（トリフルオロメチル）−４Ｈ−１，３−ベンゾチアジン−４−オンである化合物および／または薬学的に許容されるその塩。
  9. ６−クロロ−２−［４−（３−シクロヘキシルプロピル）ピペラジン−１−イル］−８−ニトロ−４Ｈ−１，３−ベンゾチアジン−４−オンである化合物および／または薬学的に許容されるその塩。
  10. ２−［４−（シクロヘキシルメチル）ピペラジン−１−イル］−８−Ｒ １ −６−（トリフルオロメチル）−４Ｈ−１，３−ベンゾチアジン−４−オンで表される化合物および／または薬学的に許容されるその塩であって、
    Ｒ １ は、ＮＯ ２ 、ＮＨ ２ 、ＮＨＯＲ ４ 、ＣＯＯＲ ４ 、ＣＯＮＲ ５ Ｒ ６ 、またはＣＨＯであり、
    Ｒ ４ は、ＨまたはＣ １−３ アルキルであり、
    Ｒ ５ およびＲ ６ は、Ｈ、Ｃ １−４ アルキル、ＯＣ １−４ アルキル、ハロゲン、ＣＯＯＲ ５ 、ＣＯＮＲ ６ Ｒ ７ 、ＯＣＦ ３ 、ＣＦ ３ 、またはＣＮから、互いに独立に選択され、
    Ｒ ７ 基は、ハロゲン、１−３個の炭素原子を有する飽和または不飽和であって直鎖型または分岐型の脂肪族ラジカル、ＳＯ ２ ＮＲ ５ Ｒ ６ 、低級アルコキシ、ＣＯＯＲ ４ 、ＣＯＮＲ ５ Ｒ ６ 、ＣＨＯ、ＯＣＦ ３ 、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、またはフェニルである、
    化合物および／または薬学的に許容されるその塩。
  11. ２−［４−（シクロヘキシルメチル）ピペラジン−１−イル］−８−ニトロ−６−Ｒ ２ −４Ｈ−１，３−ベンゾチアジン−４−オンで表される化合物および／または薬学的に許容されるその塩であって、
    Ｒ ２ は、ハロゲン、ＳＯ ２ ＮＲ ５ Ｒ ６ 、低級アルコキシ、ＣＯＯＲ ４ 、ＣＯＮＲ ５ Ｒ ６ 、ＣＨＯ、ＯＣＦ ３ 、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、または、トリフルオロメチルであり、
    Ｒ ４ は、ＨまたはＣ １−３ アルキルであり、
    Ｒ ５ およびＲ ６ は、Ｈ、Ｃ １−４ アルキル、ＯＣ １−４ アルキル、ハロゲン、ＣＯＯＲ ５ 、ＣＯＮＲ ６ Ｒ ７ 、ＯＣＦ ３ 、ＣＦ ３ 、またはＣＮから、互いに独立に選択され、
    Ｒ ７ 基は、ハロゲン、１−３個の炭素原子を有する飽和または不飽和であって直鎖型または分岐型の脂肪族ラジカル、ＳＯ ２ ＮＲ ５ Ｒ ６ 、低級アルコキシ、ＣＯＯＲ ４ 、ＣＯＮＲ ５ Ｒ ６ 、ＣＨＯ、ＯＣＦ ３ 、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、またはフェニルである、
    化合物および／または薬学的に許容されるその塩。
  12. 請求項１から１１のいずれか１項に記載の一般式（１）の化合物および／または薬学的に許容されるその塩を含む薬剤組成物。
  13. 薬学的に許容される担体および／または添加剤をさらに含む請求項１２に記載の薬剤組成物。
  14. 病気の治療および／または予防的治療に使用される請求項１から１１のいずれか１項に記載の化合物および／または薬学的に許容されるその塩。
  15. 前記病気は、細菌感染によって引き起こされる病気である請求項１４に記載の化合物および／または薬学的に許容されるその塩。
  16. 細菌感染によって引き起こされる前記病気は、結核、ハンセン病、またはブルーリ潰瘍を含むグループから選択される請求項１４または１５に記載の化合物および／または薬学的に許容されるその塩。
  17. 前記細菌感染は、マイコバクテリウム属、コリネバクテリウム属、またはノカルジア属に属するバクテリアによって引き起こされる請求項１５に記載の化合物および／または薬学的に許容されるその塩。
JP2013539392A 2010-11-19 2011-11-21 ２−ピペラジン−１−イル−４ｈ−１，３−ベンゾチアジン−４−オン誘導体、および哺乳類の感染症治療へのその使用 Active JP6061346B2 (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2010000688 2010-11-19
RUPCT/RU2010/000688 2010-11-19
PCT/IB2011/055209 WO2012066518A1 (en) 2010-11-19 2011-11-21 2-piperazin-1-yl-4h-1,3-benzothiazin-4-one derivatives and their use for the treatment of mammalian infections

Publications (3)

Publication Number Publication Date
JP2013542980A JP2013542980A (ja) 2013-11-28
JP2013542980A5 JP2013542980A5 (ja) 2016-03-31
JP6061346B2 true JP6061346B2 (ja) 2017-01-18

Family

ID=45349249

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2013539392A Active JP6061346B2 (ja) 2010-11-19 2011-11-21 ２−ピペラジン−１−イル−４ｈ−１，３−ベンゾチアジン−４−オン誘導体、および哺乳類の感染症治療へのその使用

Country Status (19)

Country Link
US (1) US8796264B2 (ja)
EP (1) EP2640712B1 (ja)
JP (1) JP6061346B2 (ja)
KR (2) KR101871970B1 (ja)
CN (2) CN103221399A (ja)
AU (1) AU2011330742B2 (ja)
BR (1) BR112013012280B1 (ja)
CA (1) CA2817931C (ja)
EA (1) EA023879B1 (ja)
ES (1) ES2690728T3 (ja)
GE (1) GEP201606545B (ja)
HU (1) HUE040152T2 (ja)
IL (1) IL226289A (ja)
LT (1) LT2640712T (ja)
PL (1) PL2640712T3 (ja)
TR (1) TR201815010T4 (ja)
UA (1) UA109557C2 (ja)
WO (1) WO2012066518A1 (ja)
ZA (1) ZA201303829B (ja)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103508980B (zh) * 2012-06-14 2016-07-06 四川大学 苯并噻嗪-4-酮衍生物及其制备方法和用途
CN104211708B (zh) * 2013-05-29 2018-08-24 中国医学科学院药物研究所 苯并噁嗪酮衍生物及其作为抗菌剂的应用
BR112016017112A2 (pt) * 2014-01-24 2017-08-08 Ai Therapeutics Inc Composições de apilimod e métodos de uso das mesmas
DE102014012546A1 (de) * 2014-09-26 2016-03-31 Martin-Luther-Universität Halle-Wittenberg Antimykobakteriell wirksame Substanzen, Verfahren zu ihrer Herstellung und deren Verwendung
RU2727802C2 (ru) 2014-11-07 2020-07-24 ЭйАй ТЕРАПЬЮТИКС, ИНК. Апилимод для применения в лечении рака почек
EP3072889A1 (en) * 2015-03-23 2016-09-28 Ecole Polytechnique Federale De Lausanne (Epfl) 2-Homopiperazine-1-yl-4H-1,3-benzothiazine-4-one derivatives and process for the preparation of 2-(homo)piperazine 1,3-benzothiazine-4-one hydrochlorides
JP7125941B2 (ja) * 2016-09-22 2022-08-25 ライプニッツ－インスティトゥート フュア ナチュルストフ－フォルスチュング ウント インフェクションズバイオロジー エー．フェー． ハンス－ノール インスティトゥート （ハーカーイー） 新しい抗微生物化合物、哺乳動物感染症の治療のためのそれらの使用及び新しい代謝メカニズム
CN108929329B (zh) * 2017-05-24 2020-12-11 中国医学科学院药物研究所 2-氮杂环-5-三氟甲基-8-硝基苯并(硫代)吡喃-4-酮类化合物
RU2751163C9 (ru) * 2020-04-06 2021-10-20 Общество С Ограниченной Ответственностью "Ниармедик Плюс" Фармацевтическая композиция на основе макозинона для лечения туберкулеза, включая его формы с множественной и широкой лекарственной устойчивостью.
CN111303075A (zh) * 2020-04-08 2020-06-19 苏州大学 苯并噻嗪酮衍生物及其制备方法与作为抗结核药物的应用
KR102409518B1 (ko) 2020-06-22 2022-06-17 조은바이오주식회사 대량의 하천수를 저장하여 인공양어장을 조성함과 동시에 미세먼지 발생량을 줄여주도록 유도시켜서 대기중의 오염된 공기를 개선시킴과 동시에 비중이 무거운 깨끗한 물 분자를 우선적으로 배출하여 오염된 하천수를 깨끗한 하천수로 정화시키도록 구성되는 자연친화적인 친환경 저수시스템을 이용하여 대량의 전기를 생산하면서 저수지, 호수,댐, 석호,하천,강의 수질을 자연정화시키는 자연친화적인 수질정화 친환경공법

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3470168A (en) * 1967-03-31 1969-09-30 American Home Prod 2-substituted-4h-1,3-benzothiazin-4-one derivatives
US3522247A (en) 1967-11-07 1970-07-28 Pfizer & Co C 2-amino-6,7-disubstituted-4h-1,3-benzothiazine-4-ones as bronchodilators
CN101472922B (zh) * 2006-05-24 2012-05-30 e.V.汉斯-诺尔-研究院（HKI）莱布尼茨天然产物研究和感染生物学研究所 苯并噻嗪酮衍生物及其作为抗菌剂的应用
EP2020406A1 (en) * 2007-07-16 2009-02-04 Leibniz-Institut für Naturstoff-Forschung und Infektionsbiologie e.V. Hans-Knöll-Institut New antimicrobial compounds, their synthesis and their use for treatment of mammalian infection
EP2380886A1 (en) * 2010-04-23 2011-10-26 Vadim A. Makarov Process for the preparation of 2-aminosubstituted 1,3-benzothiazine-4-ones
CN102367239B (zh) * 2011-07-20 2015-10-28 沈阳药科大学 2-芳基-2,3-二氢-4h-1,3-苯并噻嗪-4-酮衍生物及其用途

Also Published As

Publication number Publication date
IL226289A (en) 2016-07-31
AU2011330742B2 (en) 2016-10-13
KR20140012956A (ko) 2014-02-04
EP2640712B1 (en) 2018-07-11
EA201390639A1 (ru) 2013-09-30
KR101851774B1 (ko) 2018-04-25
US20130245007A1 (en) 2013-09-19
KR20170137211A (ko) 2017-12-12
PL2640712T3 (pl) 2019-03-29
TR201815010T4 (tr) 2018-11-21
CA2817931A1 (en) 2012-05-24
CN107011287A (zh) 2017-08-04
EA023879B1 (ru) 2016-07-29
KR101871970B1 (ko) 2018-08-02
GEP201606545B (en) 2016-09-26
AU2011330742A1 (en) 2013-06-27
WO2012066518A1 (en) 2012-05-24
JP2013542980A (ja) 2013-11-28
HUE040152T2 (hu) 2019-02-28
ZA201303829B (en) 2014-01-29
ES2690728T3 (es) 2018-11-22
LT2640712T (lt) 2018-11-12
US8796264B2 (en) 2014-08-05
EP2640712A1 (en) 2013-09-25
IL226289A0 (en) 2013-07-31
UA109557C2 (uk) 2015-09-10
CN103221399A (zh) 2013-07-24
CA2817931C (en) 2017-10-31
BR112013012280A2 (pt) 2020-09-01
BR112013012280B1 (pt) 2022-01-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6061346B2 (ja) ２−ピペラジン−１−イル−４ｈ−１，３−ベンゾチアジン−４−オン誘導体、および哺乳類の感染症治療へのその使用
JP5068813B2 (ja) 新規なベンゾチアジノン誘導体、及び抗菌剤としてのその使用
US9782420B2 (en) Method for treating eye diseases
CA2862193C (en) Antituberculosis drug combination comprising oxazole compounds
WO2014165128A2 (en) Hepatitis b antiviral agents
JP5833143B2 (ja) フェニル−イソオキサゾール誘導体およびその製造方法
JP5404607B2 (ja) 抗ｒｎａウイルス作用を有するアニリン誘導体
ES2938335T3 (es) Nuevo derivado de pirrolopiridina, método para producir el mismo y uso del mismo
WO2020058745A1 (en) Treating influenza using substituted polycyclic pyridone derivatives and prodrugs thereof
US20190077798A1 (en) 2-homopiperazine-1-yl-4h-1,3-benzothiazine-4-one derivatives and process for the preparation of 2- (homo)piperazine 1,3-benzothiazine-4-one hydrochlorides
US6399607B1 (en) Aminomethylene amide analogs of pyrazinamide with intracellular antimycobacterial activity against pyrazinamide-resistant mycobacteria combined with a rifamycin
US11957667B2 (en) Inhibitors of positive strand RNA viruses
WO2010022634A1 (zh) 新型乙二胺衍生物
US20070232614A1 (en) Therapeutic Agent for Nonviral Hepatitis
US11078160B2 (en) Ethynyl compounds, their preparation and their therapeutic use for the treatment of malaria
CN115109044A (zh) 喹啉衍生物及其制备方法和用途
WO2012016510A1 (zh) 哒嗪衍生物及其作为抗小rna病毒感染的药物的用途
WO2019071105A1 (en) CRYSTALLINE COMPOUNDS AND METHODS FOR TREATING VIRAL INFECTIONS
EA039959B1 (ru) Производные 2-гомопиперазин-1-ил-4h-1,3-бензотиазин-4-она и их применение для лечения бактериальных инфекций
WO1986000017A1 (en) Psychotropic drugs and method for treating psychosis

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20141014

A977 Report on retrieval

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007

Effective date: 20150716

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20150811

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20151111

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20151211

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20160112

A524 Written submission of copy of amendment under article 19 pct

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A524

Effective date: 20160212

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20160726

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20161019

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20161115

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20161208

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 6061346

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250