KR20170137211A - 2-피페라진-1-일-4h-1,3-벤조티아진-4-온 유도체 및 포유동물 감염을 치료하기 위한 이의 용도 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 새로운 2-피페라진-1-일-4H-1,3-벤조티아진-4-온 유도체 및 세균에 의해 유발된 포유동물의 감염, 특히, 매우 연관된 마이코박테리아의 감염으로 인한 결과인 결핵(TB), 부룰리 궤양 및 나병과 같은 질병을 치료하기 위한 이의 용도에 관한 것이다.

Description

2-피페라진-1-일-4H-1,3-벤조티아진-4-온 유도체 및 포유동물 감염을 치료하기 위한 이의 용도{2-PIPERAZIN-1-YL-4H-1,3-BENZOTHIAZIN-4-ONE DERIVATIVES AND THEIR USE FOR THE TREATMENT OF MAMMALIAN INFECTIONS}
본 발명은 새로운 2-피페라진-1-일-4H-1,3-벤조티아진-4-온 유도체 및 세균에 의해 유발된 포유동물의 감염 질환, 특히, 매우 연관된 마이코박테리아의 감염 결과인 결핵(TB), 부룰리 궤양 및 나병과 같은 질환의 치료적 및/또는 예방적 치료를 위한 이의 용도에 관한 것이다.
마이코박테리아는 결핵(TB), 나병 및 부룰리 궤양과 같은 주요 질환을 유발함으로써 수 천년 동안 인류를 괴롭혀왔다. 질환 부담 및 사망률의 관점에서, TB는 인간 건강에 대한 명백히 가장 중요하고 도전적인 위협인데, 그 이유는 부분적으로는 현재의 약물에 대한 1차 내성(primary resistance)의 유병률이 증가하기 때문이다. 따라서, 신규한 방식으로 작용하는 새로운 화합물에 대한 요구가 증가하고 있고(Balganesh, T.S., P.M. Alzari, and S.T. Cole. Trends Pharmacol Sci, 2008. 29(11): p. 576-81), 이들은 또한 다른 마이코박테리아 질환의 치료에 적용할 수 있다. 나병은 세계 보건 기구에 의해 시행된 통제 수단 덕분에 공중 보건 문제로서 거의 제거되었지만(Britton, W.J. and D.N. Lockwood. Lancet, 2004. 363(9416): p. 1209-19), 최근 생겨난 질환인 부룰리 궤양은 관심이 증가하고 있다(Demangel, C., T.P. Stinear, and S.T. Cole. Nat Rev Microbiol, 2009. 7(1): p. 50-60).
지난 20년 동안, 약물 내성 결핵은 두려운 새로운 차원을 상정해왔다. 1990년대의 관심은 결핵균(Mycobacterium tuberculosis)이 주요 최전선의 약물인 이소니아지드 및 리팜피신에 대해 내성을 획득한 다중 약물 내성(MDR) 형태였다. 전 세계적으로 MDR-TB는 500,000 사례가 추정되고, 이 중 유럽에서 발생한 것이 ~70,000 이다(Zignol, M. et al. J Infect Dis, 2006. 194: 479-485; Fears, R., S. Kaufmann, V. Ter Meulen & A. Zumla. Tuberculosis (Edinb) 2010. 90: 182-187).
지난 10년 동안, 결핵균의 MDR 균주는 제 2 선 약물에 대해 추가적인 내성 돌연변이를 획득하여 광범위하게 약물 내성(XDR) 질환을 일으키고 있다. 이소니아지드 및 리팜피신에 더하여, 결핵균의 XDR 균주는 또한 플루오로퀴놀린 및 주사가능한 아미노글리코시드에 대해 내성이 있다(Jassal, M. & W. R. Bishai. Lancet Infect Dis 2009. 9: 19-30). 50개 이상의 국가가 현재 XDR-TB을 보고함으로써, 약물-민감성 및 약물-내성 TB 모두를 치료하는 새로운 약물을 발견하는 것의 필요성 및 중요성이 강조되고 있다. 새로운 작용 메커니즘에 더하여, 새로운 TB 약물에서 요구되는 다른 바람직한 특징은 치료 기간이 감소될 수 있도록 하는 높은 효능; 장내 세균총의 파괴를 포함하는 원하지 않는 부작용을 피하기 위한 높은 특이성; 및 경구 투여를 포함한다.
2-아미노 치환된 1,3-벤조티아진-4-온은 인간 및 포유동물에서 마이코박테리아 질환의 치료용 약물로서 사용될 수 있다. 지금까지 이용가능한 가장 활성있는 화합물은 2-[(2S)-2-메틸-1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데크-8-일]-8-니트로-6-(트리플루오로메틸)-4H-1,3-벤조티아-진-4-온(BTZ043)이다(V. Makarov et al. Science, 2009, 324, 801; M.R. Pasca, et al. Antimicrob . Agents Chemother., 2010, 54, 1616).
특정한 2-아미노 치환된 1,3-벤조티아진-4-온은, 예를 들면, WO 2007/134625 및 WO 2009/010163에 개시되어 있다.
이러한 배경을 고려해서, 마이코박테리아에 대해 높은 활성을 가질 뿐만 아니라, 이전에 기재된 1,3-벤조티아진-4-온보다 더 나은 약물-유사 특성을 나타내는 새로운 2-피페라지노 치환된 1,3-벤조티아진-4-온을 생산하는 것이 매우 바람직하다. 본 발명은 잠재적인 새로운 TB 약물로서 마이코박테리아에 대해 활성이 있고, 2-아미노 치환이 N-치환된 피페라진으로 나타내는 새롭게 생성된 1,3-벤조티아진-4-온을 기재한다.
본 발명은 하기 화학식(1)의 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
Figure pat00001
(1)
상기에서,
R1은 NO2, NH2, NHOR4, COOR4, CONR5R6 또는 CHO이고;
R2는 할로겐, SO2NR5R6, 저급 알콕시, COOR4, CONR5R6, CHO, OCF3, 또는 모노-, 디- 또는 트리플루오로메틸이며;
R3은 3-12개 탄소 원자를 갖는 포화 또는 불포화, 할로겐화 또는 비할로겐화, 선형, 분지형 또는 사이클릭 알킬로서, 선택적으로 1 또는 2개의 메틸렌기가 존재시 이들은 O, S 또는 NR4 또는
Figure pat00002
로 치환되고,
상기에서,
X는 1-6개 탄소 원자를 갖는 포화 또는 불포화, 선형 또는 분지형 지방족 라디칼이고;
Y는 O, S 또는 NR4이며;
Z는 직접 결합, 1-3개 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 지방족 라디칼이고;
Q는 페닐, 나프틸, 피리딜, 키놀릴, 피라지닐, 피리미딜, 피라졸릴, 트리아지닐, 이미다졸릴, 푸라닐 또는 티에닐이고, 선택적으로, 1 내지 3개 수소 원자가 R7 기에 의해 치환되며;
R4는 H 또는 C1-3-알킬이고; n=0, 1, 2, 3 또는 4이며;
R5 및 R6은 서로 독립적으로 H, C1-4-알킬, OC1-4-알킬, 할로겐, COOR5, CONR6R7, OCF3, CF3 또는 CN으로부터 선택되고;
R7 기는 할로겐, 1-3개 탄소 원자를 갖는 포화 또는 불포화, 선형 또는 분지형 지방족 라디칼, SO2NR5R6, 저급 알콕시, COOR4, CONR5R6, CHO, OCF3, 모노-, 디- 또는 트리플루오로메틸 또는 페닐이다.
또한, 본 발명의 화학식(1)의 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물을 개시한다.
또한, 화학식(1)의 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 질환의 치료적 및/또는 예방적 치료에서 사용하기 위한 용도를 개시한다.
또한, 화학식(1)의 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물을 질환의 치료적 및/또는 예방적 치료에서 사용하기 위한 용도를 개시한다.
또한, 본 발명은 화합물 또는 약학적 조성물을 치료학적 유효량으로 이를 필요로 하는 환자에 투여하는 단계를 포함하는 미생물 감염에 의해 유발된 질환의 치료적 및/또는 예방적 치료 방법을 제공한다.
또한, 화합물 또는 약학적 조성물을 치료학적 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는 미생물 감염의 저해 방법을 개시한다.
이전에 기재된 2-아미노 치환된 1,3-벤조티아진-4-온 유도체의 단점 중 하나는 물에 대한 낮은 용해성으로서, 이는 위 및 장에서 이의 흡수를 제한하였다. 예를 들면, 1,3-벤조티아진-4-온 유도체에 친수성 모이어티를 첨가하는 것과 같이, 이러한 화합물이 더 수용성이도록 하는 많은 노력이 수행되었지만, 이러한 화합물들은 매우 낮은 항-마이코박테리아 활성을 가졌다.
따라서, 한편으로는 친수성 부분이 있는 보다 수용성인 화합물을 갖는 것이 더 낫고, 다른 한편으로는 상기 화합물은 매우 소수성인 마이코박테리아의 세포벽을 통과할 수 있는 친유성을 유지해야 한다.
이러한 문제는 작은 친수성 모이어티(피페라진)가 2개의 큰 친유성 단편(fragment) 사이에 "감춰진" 화합물을 제공함으로써 본 발명에서 해결되었으며, 상기 친유성 단편 중 하나는 1,3-벤조티아진-4-온이다.
Figure pat00003
제 1 측면에서, 본 발명은 화학식(1)의 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure pat00004
(1)
상기에서,
R1 은 NO2, NH2, NHOR4, COOR4, CONR5R6 또는 CHO이고;
R2는 할로겐, SO2NR5R6, 저급 알콕시, COOR4, CONR5R6, CHO, OCF3, 또는 모노-, 디- 또는 트리플루오로메틸이며;
R3은 3-12개 탄소 원자를 갖는 포화 또는 불포화, 할로겐화 또는 비할로겐화, 선형, 분지형 또는 사이클릭 알킬로서, 선택적으로 1 또는 2개의 메틸렌기가 존재시 이들은 O, S 또는 NR4 또는
Figure pat00005
로 치환되고,
상기에서,
X는 1-6개 탄소 원자를 갖는 포화 또는 불포화, 선형 또는 분지형 지방족 라디칼이고;
Y는 O, S 또는 NR4이며;
Z는 직접 결합, 1-3개 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 지방족 라디칼이고;
Q는 페닐, 나프틸, 피리딜, 키놀릴, 피라지닐, 피리미딜, 피라졸릴, 트리아지닐, 이미다졸릴, 푸라닐 또는 티에닐이고, 선택적으로, 1-3개 수소 원자가 R7 기에 의해 치환되며;
R4는 H 또는 C1-3-알킬이고; n=0, 1, 2, 3 또는 4이며;
R5 및 R6은 서로 독립적으로 H, C1-4-알킬, OC1-4-알킬, 할로겐, COOR5, CONR6R7, OCF3, CF3 또는 CN으로부터 선택되고;
R7 기는 할로겐, 1-3개 탄소 원자를 갖는 포화 또는 불포화, 선형 또는 분지형 지방족 라디칼, SO2NR5R6, 저급 알콕시, COOR4, CONR5R6, CHO, OCF3, 모노-, 디- 또는 트리플루오로메틸 또는 페닐이다.
"포함하다(comprise)" 또는 "포함하는(comprising)"이란 용어는 보통, 포함하다/포함하는(include/including)의 의미, 즉, 하나 이상의 특징 또는 성분의 존재를 허용하는 의미로 사용된다. "포함하는"이란 용어는 또한 "구성되는(consisting)"이란 용어를 포괄한다.
본 명세서 및 청구항에 사용된 “한”, “하나” 및 “그”의 단수 형태는 문맥(context)이 분명히 달리 명시하지 않는 한 복수형 참조를 포함한다.
본 명세서에 사용된 것과 같은 “적어도 하나”는 “하나 이상”을 의미한다.
본 발명의 바람직한 구현예는
2-(4-R3-피페라진-1-일)-8-니트로-6-(트리플루오로메틸)-4H-1,3-벤조티아진-4-온,
2-(4-R3-피페라진-1-일)-8-니트로-6-R2-4H-1,3-벤조티아진-4-온,
2-(4-R3-피페라진-1-일)-8-R1-6-(트리플루오로메틸)-4H-1,3-벤조티아진-4-온,
2-[4-(시클로헥실메틸)피페라진-1-일]-8-R1-6-(트리플루오로메틸)-4H-1,3-벤조티아진-4-온,
2-[4-(시클로헥실메틸)피페라진-1-일]-8-니트로-6-R2-4H-1,3-벤조티아진-4-온,
2-{4-[2-(4-할로겐페녹시/에틸]피페라진-1-일}-8-니트로-6-(트리플루오로메틸)-4H-1,3-벤조티아진-4-온,
2-{4-[2-(3-할로겐페녹시/에틸]피페라진-1-일}-8-니트로-6-(트리플루오로메틸)-4H-1,3-벤조티아진-4-온,
2-{4-[3-(4-할로겐페녹시)프로필]피페라진-1-일}-8-니트로-6-(트리플루오로메틸)-4H-1,3-벤조티아진-4-온,
2-{4-[3-(3-할로겐페녹시)프로필]피페라진-1-일}-8-니트로-6-(트리플루오로메틸)-4H-1,3-벤조티아진-4-온,
2-(4-{2-[(4-할로겐벤질)옥시]에틸}피페라진-1-일)-8-니트로-6-(트리플루오로메틸)-4H-1,3-벤조티아진-4-온으로 구성된 군으로부터 선택되는 화학식(1)의 화합물에 관한 것으로서, 상기 R1, R2 및 R3 은 전술한 의미를 갖는다.
본 발명은 보다 더 구체적으로는,
2-(4-헥실피페라진-1-일)-8-니트로-6-(트리플루오로메틸)-4H-1,3-벤조티아진-4-온,
2-(4-헵틸피페라진-1-일)-8-니트로-6-(트리플루오로메틸)-4H-1,3-벤조티아진-4-온,
2-[4-(시클로헥실메틸)피페라진-1-일]-8-니트로-6-(트리플루오로메틸)-4H-1,3-벤조티아진-4-온,
2-[4-(2-시클로헥실에틸)피페라진-1-일]-8-니트로-6-(트리플루오로메틸)-4H-1,3-벤조티아진-4-온,
2-(4-부틸피페라진-1-일)-8-니트로-6-(트리플루오로메틸)-4H-1,3-벤조티아진-4-온,
2-[4-(3-메틸부틸)피페라진-1-일]-8-니트로-6-(트리플루오로메틸)-4H-1,3-벤조티아진-4-온,
2-[4-(2-메틸부틸)피페라진-1-일]-8-니트로-6-(트리플루오로메틸)-4H-1,3-벤조티아진-4-온,
2-[4-(2-에톡시에틸)피페라진-1-일]-8-니트로-6-(트리플루오로메틸)-4H-1,3-벤조티아진-4-온,
2-{4-[2-(벤질옥시)에틸]피페라진-1-일}-8-니트로-6-(트리플루오로메틸)-4H-1,3-벤조티아진-4-온,
2-{4-[3-(4-플루오로페녹시)프로필]피페라진-1-일}-8-니트로-6-(트리플루오로메틸)-4H-1,3-벤조티아진-4-온으로 구성된 군으로부터 선택되는 적어도 한 화합물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 화학식(1)의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염, 예를 들면, 히드로클로라이드, 술페이트, 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 말레에이트, 푸마레이트 등에 관한 것이다.
화학식(1)의 화합물은 종래 기술에 기재된 하기 방법들 중 하나로 합성될 수 있다. 상기 방법들은 다음을 포함한다:
1) 티오시아레이트 염과 2-클로로벤질클로로무수물의 반응 후에 반응물과 대응하는 아민의 처리(예를 들면, Coll. Czech. Chem. Commun., 1982, 47, 3268-3282; Coll. Czech. Chem. Commun., 1983, 48, 3315-3328; Coll. Czech. Chem. Commun., 1983, 48, 3427-3432 참조);
2) 3,4-2치환된-6-머캅토벤조산과 적합한 시안아미드의 축합 반응(US 3,522,247 참조);
3) 2-할로겐-4H-1,3-벤조티아진-4-온을 적절한 아민으로 전환(US 3,470,168 참조).
4) 2-아미노 치환된 1,3-벤조티아진-4-온을 제조하는 2가지 방법은 하기 공정을 개시하는 WO 2007/134625 및 WO 2009/010163에 기재되어 있다:
Figure pat00006
5) WO 2009/01063에 나타낸 방법은 하기와 같다:
Figure pat00007
6) 2-알킬머캅토-4H-1,3-벤조티아진-4-온의 초기 합성 후에 대응하는 피페라진 유도체와의 축합 반응을 포함하는 2-아미노-1,3-벤조티아진-4-온 유도체를 제조하는 최근에 발견된, 매우 유용한 공정.
Figure pat00008
상기에 기재된 모든 6가지 방법은 화학식(1)의 화합물의 합성에 사용될 수 있다. 바람직하게는 상기 방법 6이 사용된다.
화학식(1)의 화합물은 본 기술 분야에 알려진 적절한 용매 내에서 대응하는 산을 처리함으로써, 수용성인 약학적으로 허용가능한 염, 예를 들면, 히드로클로라이드, 술페이트 또는 아세테이트로 용이하게 전환될 수 있다.
선택된 본 발명의 화학식(1)의 화합물은 SOS-크로모테스트를 사용하여 잠재적인 돌연변이 유발성이 시험되었고(P. Quillardet, O. Huisman, R. D'Ari, M. Hofnung, Proc . Natl . Acad . Sci . USA, 1982, 79, 5971-5), 스팟 당 25-50 ㎍에서 돌연변이를 유발하지 않고, 살모넬라 티피무리움(Salmonella typhimurium) 균주 TA98, TA100 및 TA1535에 대한 AMES 테스트에서 음성인 것으로 나타났다.
마이코박테리아에서 BTZ043에 대한 주요 표적은 필수적인 효소인 디카프레닐포스포릴-β-D-리보오스 2'-에피머라제 및 대응하는 유전자인 dprE1 내의 미스센스 돌연변이로부터의 BTZ-내성 스템(stem)이다. 선택되는 화학식(1)의 화합물에 대한 교차-내성은 마이코박테리움 스메그마티스(Mycobacterium smegmatis) 또는 마이코박테리움 보비스(Mycobacterium bovis) BCG(Makarov, V. et al. Science 2009. 324: 801-804)의 BTZ-내성 돌연변이에서 이러한 화합물에 대해 민감성을 시험하였고, 2-피페라지노 치환된 1,3-벤조티아진-4-온이 1,3-벤조티아진-4-온과 동일한 표적을 공유하는 것을 나타냄으로써 확인되었다.
BTZ043에 대한 2차 내성 메커니즘은 마이코박테리움 스메그마티스에서 니트로환원효소 NfnB의 과잉생산에 기인하는 것으로 기재되어 있다(Manina, G., et al. Mol Microbiol 2010. epub 2010/07/14). NfnB를 과잉생산하는 돌연변이체 MN39를 선택된 2-피페라지노 치환된 1,3-벤조티아진-4-온에 대해 민감성을 시험하였을 때, MIC는 야생형 모균주의 경우와 유사하게 나타났다. 이와 대조적으로, MN39는 BTZ043에 대한 MIC에서 6배 증가를 나타냈다. 이는 피페라지노 치환된 1,3-벤조티아진-4-온이 1,3-벤조티아진-4-온 유도체보다 원하지 않는 공급원으로부터 니트로환원을 적게 하는 경향이 있을 수 있음을 제시한다.
선택된 피페라지노 치환된 1,3-벤조티아진-4-온의 상대적인 세포독성을 BTZ043과 비교하기 위해 2개의 상이한 인간 세포주를 사용하여 IC90을 결정하였다. 모든 일련의 화합물은 레자주린 환원 분석으로 측정될 때 폐세포 세포주 A549에 대하여 12.5 - 100 ㎍/㎖ 범위의 IC90을 나타냈다. 상기 동일한 방법을 사용하였을 때, 인간 간암 세포주 Huh7에 대해서는 IC90이 6.25 - 12.5 ㎍/㎖의 범위였다.
본 발명의 제 2 측면에서, 화학식(1)의 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 인간 및 동물에서 질환의 치료적 및/또는 예방적 치료, 특히 미생물 감염에 의해 유발된 질환의 치료적 및/또는 예방적 치료, 보다 특히 결핵 및 다른 마이코박테리아 감염 또는 심지어 디프테리아와 같은 다른 방선균 감염의 치료적 및/또는 예방적 치료에 유용하다.
놀랍게도 본 발명자들은 본 발명의 선택되는 화합물이 폐 및 비장에서 콜로니 형성 단위의 감소 수준으로 측정될 때 만성적 TB의 설치류(murine) 모델에서 치료적으로 활성이 있음을 보였다. 특정 화합물의 활성은 양성 대조군으로 사용된 주요 TB 약물인 INH의 경우보다 우수하다. 또한, 실시예 24에 나타낸 것과 같이, 1,3-벤조티아진-4-온의 일부 새로운 피페라지노 유도체는 BTZ043으로 예시되는 것과 같은 2-아미노-1,3-벤조티아진-4-온 보다 상기 모델에서 현저하게 더 활성이 있다.
본 발명의 화합물은 2000 mg/kg까지 범위의 복용량의 경구 투여 후에 비독성이다. 상기 화합물은 도입 후 첫 24 시간에서 동물에 의해 잘 용인되었다. 조사 7일 동안, 화합물(2) 및 (18)은 마우스의 일반적인 상태 및 행동에서 변화를 유발하지 않거나, 이들은 운동 및 반사적 활성, 활동 및 진정 사이클, 털 손질 및 음식 소비에 영향을 미치지 않았다. 동물 폐사의 사례는 없었다. 화합물(2) 및 (18)에 대한 LD50은 > 2000 mg/kg이다.
한 구현예에서, 본 발명의 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 질환의 치료적 및/또는 예방적 치료에 대해 유용하다. 바람직하게는, 상기 질환은 결핵, 나병 또는 부룰리 궤양을 포함하는 군으로부터 선택된다.
일반적으로, 상기 미생물 감염은 코리네박테리움(Corynebacterium) 또는 노카디아(Nocardia) 또는 마이코박테리움(Mycobacterium) 속에 속하는 세균에 의해 유발된다.
노카디아 아스테로이데스(Nocardia asteroides)는 인간을 가장 빈번하게 감염시키는 노카디아 속의 종이고, 대부분의 경우 면역시스템이 손상된 환자에 기회감염으로써 일어난다. 의학적으로 흥미있는 다른 종은 N. 브라실리엔시스(N. brasiliensis) 및 N. 카비애(N. caviae)이다. 인간 노카디아 질환의 가장 흔한 형태는 천천히 진행되는 폐렴이다.
코리네박테리움 속은 디프테리아를 유발하는 원인인 세균성 막대(bacterial rod)를 함유한다.
마이코박테리움은 방선균 속이며, 이것이 속하는 과는 마이코박테리아세아에(Mycobacteriaceae)이다. 상기 속은 결핵(결핵균) 및 나병(마이코박테리움 레프래(Mycobacterium leprae))를 포함하는 포유동물에서 심각한 질환을 유발하는 것으로 알려진 병원균을 포함한다.
따라서, 본 발명의 제 2 측면은 화학식(1)의 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
한 구현예에서, 상기 약학적 조성물은 추가로 약학적으로 허용가능한 담체(carrier) 및/또는 부형제(excipient)를 포함한다.
약학적으로 허용가능한 부형제는 제약 분야에 잘 알려져 있고, 예를 들면, 레밍턴의 문헌(Remington's Pharmaceutical Sciences, 15th Ed., Mack Publishing Co., New Jersey (1991)에 기재되어 있다. 상기 약학적 부형제는 의도하는 투여 경로 및 표준 약학적 관행에 대하여 선택될 수 있다. 상기 부형제는 이의 수용자에 대해 해롭지 않다는 의미에서 허용가능해야 한다.
본 명세서에서 사용된 것과 같은 "약학적으로 허용가능한 담체 및/또는 부형제"란 용어는, 예를 들면, 비히클(vehicle), 희석제, 에탄올, 이소프로판올과 같은 1가 알코올 및 글리콜과 같은 다가 알코올과 같은 용매 및 대두유, 야자유, 올리브유, 홍화유, 면실유와 같은 식용유, 에틸 올레에이트와 같은 오일 에스테르, 이소프로필 미리스테이트, 결합제(binder), 보조제(adjuvant), 용해제, 증점제(thickening agent), 안정화제, 붕괴제, 활주제, 윤활제, 완충화제, 유화제, 습윤제, 현탁화제, 감미제, 색소, 향미료, 피막제, 방부제, 항산화제, 가공제, 약물 전달 개질제(modifier) 및 칼슘 포스페이트, 마그네슘 스테이트, 탈크, 모노사카라이드, 디사카라이드, 전분, 젤라틴, 셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스, 덱스트로스, 히드록시프로필-β-시클로덱스트린, 폴리비닐피롤리돈, 저융점 왁스와 같은 인핸서(enhancer) 및 이온 교환 수지를 나타낸다.
제 3 측면에서, 본 발명은 치료학적 유효량으로 화학식(1)의 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 약학적 조성물을 이를 필요로 하는 환자에 투여하는 단계를 포함하는 미생물 감염으로 유발된 질환의 치료 방법에 관한 것이다.
본 명세서에서 사용된 것과 같은 "치료학적 유효량"이란 용어는 상기 증상을 나아지게 하거나 예방하는데 효과적인 양이다.
"이를 필요로 하는 환자"란 용어는 미생물 감염으로 유발된 질환의 치료를 필요로 하는 환자를 나타낸다. 본 발명의 한 측면에서, "이를 필요로 하는 환자"는 미생물 감염을 가질 수 있거나, 가질 위험이 있는 임의의 환자를 나타낸다. 바람직하게는, 이를 필요로 하는 환자는 동물, 보다 바람직하게는 포유동물, 보다 더 바람직하게는 인간을 나타낸다.
본 발명에 적용되는 것과 같은 "투여"는 일반적으로 치료학적 유효량으로 형태로 화학식(1)의 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 약학적 조성물을 이를 필요로 하는 환자, 바람직하게는 동물, 가장 바람직하게는 포유동물, 보다 더 바람직하게는 인간과 접촉시키는 것을 나타낸다.
본 발명의 화합물은 약학적으로 허용가능한 수성, 유기성 또는 수성-유기성 매질에서 희석 용액 또는 현탁액을 제조함으로써 정맥내, 피하, 근육내 주사 또는 비강내 적용으로 국소 또는 비경구 투여용으로 사용하기 위해 제형화되거나, 경구 투여 또는 좌제용으로 종래의 부형제와 함께 정제, 캡슐 또는 수성 현탁 형태로 제조된다.
본 발명의 화합물은 단독 또는 약학적으로 허용가능한 담체와 병용하여 하나 이상의 경로를 통해 투여될 수 있지만 이에 한정되지는 않는다: 경구(예를 들면, 정제, 캡슐 또는 섭취가능한 용액으로서), 국소, 점막(예를 들면, 비강 스프레이 또는 흡입용 에어로졸로서), 비강, 비경구(예를 들면, 주사가능한 형태), 위장, 척수내, 복강내, 근육내, 정맥내, 자궁내, 안구내, 피내, 두개내, 기관내, 질내, 뇌실계내, 대뇌내, 피하, 눈(유리체내 또는 전방내를 포함함), 경피적, 직장, 구강, 경막 및 설하.
보다 구체적으로, 본 발명의 신규한 화합물은 매우 다양한 제형으로 투여될 수 있고, 즉 이들은 정제, 캡슐, 로젠지(lozenge), 트로키(troche), 단단한 캔디, 분말, 스프레이, 크림, 살브(salve), 좌제, 젤리, 페이스트, 로션, 연고, 수성 현탁액, 주사가능한 용액, 영약(elixir), 시럽 등의 형태로 다양한 약학적으로 허용가능한 불활성 담체와 병용될 수 있다. 이러한 담체는 고형의 희석제 또는 충전제, 살균된 수성 매질 및 다양한 비독성 유기 용매 등을 포함한다. 또한, 경구 약학적 조성물은 적합하게 감미료 및/또는 향미료를 넣을 수 있다.
또한 본 발명은 포유동물에서 미생물 감염을 치료 또는 예방하기 위한 방법에서 사용하기 위한 화학식(1)의 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다. 이러한 방법에서 사용하기 위한 바람직한 화학식(1)의 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 상기에 구체적으로 나열된 것들이다.
추가적인 측면에서, 본 발명은 화학식(1)의 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 화학식(1)의 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물을 치료학적 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는 미생물 감염을 저해하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 화학식(1)의 화합물은 강한 항균 활성, 특히 마이코박테리아에 대해, 결핵균 H37Rv에 대해 ~　0.19 - 15 ng/㎖의 범위의 최소 저해 농도(MIC)를 나타내기 때문에 미생물 감염을 저해하는 방법에서 사용될 수 있다.
놀랍게도, 본 발명자들은 본 발명의 화합물이 마이코박테리아 및 연관된 방선균에 대한 높은 수준의 선택성을 나타내고, 이는 불리한 부작용에 대한 가능성을 감소시킨다는 것을 발견하였다. 레자주린 감소 방법(J.C. Palomino, A. Martin, M. Camacho, H. Guerra, J. Swings, F. Portaels, Antimicrob. Agents Chemother., 2002, 46, 2720-2)에 의해 결정된 대표적인 결과는 실시예 22에 제공된다.
상기 화합물은 0.001 - 1000 mg/kg 체중의 복용량으로 사용될 수 있다.
도 1은 만성 TB의 설치류 모델에 있어서 BTZ043 처리와 비교하여, 화합물 2 및 8이 폐 및 비장에서 CFU 로드(load) 감소에서 효과를 보여주는 도표 및 통계 결과를 나타낸다. D0, 처리 시작에서 CFU 로드; NT, 28일에서 처리되지 않은 동물; INH는 이소니아지드를 나타냄; 43=BTZ043; 169=PBTZ169는 화합물 2를 나타냄; 134=PBTZ134는 화합물 8을 나타냄.
다음에 나오는 실험적 부분인 실시예는 본 발명에 대한 예시를 제공하지만, 이의 제한으로서 이해되어서는 안된다.
본 발명의 화합물의 구조는 합성 및 원소 분석 방식, 및 핵자기 공명 및 질량 스펙트럼에 의해 수립되었다.
화학물질 및 용매는 Alfa-Aesar(GB) 또는 Aldrich Co.(Sigma-Aldrich Company, St-Louis, US)로부터 구입하였다. 이들은 부가적인 정제 없이 사용하였다.
녹는점은 BP 방법에 따라 결정하였고, 정정하지 않았다(Electrothermal 9001, GB).
분석을 원소의 부호로만 나타내는 경우, 분석 결과는 이론값의 ±0.3% 내에 있다(Carlo-Erba 5500, Italy).
NMR 스펙트럼은 Varian Unity Plus 300(USA)으로 결정하였다. 1H NMR에 대한 시프트(shift)는 TMS(δ)로부터의 ppm 다운필드(downfield)로 기록된다.
질량 스펙트럼은 직접 주입하는 Finnigan SSQ-700(USA) 기기를 사용하여 얻었다.
화합물의 반응 및 순도는 Silicagel 60 F254 알루미늄 시트(Merck Co, Germany)를 사용하는 TLC로 조절하였다.
실시예 1
2-(4- 시클로헥실피페라진 -1-일)-8-니트로-6-( 트리플루오로메틸 )-4 H -1,3- 벤조티아진 -4-온(화합물 1)
Figure pat00009
수산화나트륨(0.9 g; 분말) 10 ㎖을 DMSO에 용해하고, 2.1 ㎖의 이황화탄소를 10-15℃ 온도에서 첨가하였다. 3.0 g의 2-클로로-3-니트로-5-트리플루오로메틸벤즈아미드를 상기 용액에 조금씩 10℃ 온도에서 첨가하였다. 15분 후에, 0.7 ㎖의 Mel을 10-20℃ 온도에서 첨가하였다. 상기 반응을 30분 동안 진행한 후에, 100 ㎖의 물을 첨가하였다. 결과물인 황색 고체의 2-메틸티오-8-니트로-6-트리플루오로메틸-4H-1,3-벤조티아진-4-온을 여과로 분리하였다.
수율: 47%
mp: 200-203℃(에틸 아세테이트)
MS(m/z): 322(M+)
1H NMR(DMSO-d6): δ 8.95 및 8.81(2개의 1H, 2개의 s, 2CH), 2.73(3H, s, CH3) ppm
C10H5F3N2O3S2에 대한 분석:
Calc.: C, 37.28; H, 1.56; N, 8.69; S, 19.90
Found: C, 37.21; H, 1.54; N, 8.64; S, 20.03
15　㎖의 에탄올 내에서 3.0 g의 2-메틸티오-8-니트로-6-트리플루오로메틸-4H-1,3-벤조티아진-4-온의 현탁액과 1.5 g의 4-시클로헥실피페라진을 실온에서 처리하였다. 상기 반응 혼합물은 50-60℃로 20분 동안 가열하였다. 냉각 후에 100 ㎖의 물을 첨가하였다. 결과물인 밝은 황색 고체의 2-(4-시클로헥실피페라진-1-일)-8-니트로-6-(트리플루오로메틸)-4H-1,3-벤조티아진-4-온을 여과로 분리하였다.
수율: 74%
mp: 189-191℃(에탄올)
MS(m/z): 442(M+)
1H NMR(DMSO-d6): δ 8.87 및 8.76(2개의 1H, 2개의 s, 2CH), 3.89(4H, 넓은 s, N(CH2)2), 2.66(4H, 넓은 s, N(CH2)2), 2.32(1H, 넓은 m, 1CH), 1.79, 1.58 및 1.20(10H, 3 넓은 m, C5H10) ppm
C19H21F3N4O3S에 대한 분석:
Calc.: C, 51.58; H, 4.78; N, 12.66
Found: C, 51.56; H, 4.72; N, 12.81
실시예 2
Figure pat00010
2-[4-( 시클로헥실메틸 )피페라진-1-일]-8-니트로-6-( 트리플루오로메틸 )-4 H -1,3-벤조티아진-4-온(화합물 2)
화합물 2는 아민으로서 4-(시클로헥실메틸)피페라진을 이용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 제조하였고, 황색 결정성 고체를 얻었다.
수율: 71%
mp: 184-186℃(에탄올)
MS(m/z): 456(M+)
1H NMR(DMSO-d6): δ 8.86 및 8.76(2개의 1H, 2개의 s, 2CH), 3.91(4H, 넓은 s, N(CH2)2), 2.51(4H, 넓은 s, N(CH2)2), 2.13(2H, d, CH2), 1.53(1H, 넓은 m, 1CH), 1.70, 1.20 및 0.85(10H, 3 넓은 m, C5H10) ppm
C20H23F3N4O3S에 대한 분석:
Calc.: C, 52.62; H, 5.08; N, 12.27
Found: C, 52.60; H, 5.01; N, 12.34
실시예 3
2-(4- 부틸피페라진 -1-일)-8-니트로-6-( 트리플루오로메틸 )-4 H -1,3- 벤조티아진 -4-온(화합물 3)
Figure pat00011
화합물 3은 아민으로서 4-부틸피페라진을 이용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 제조하였고, 황색 결정성 고체를 얻었다.
수율: 69%
mp: 119-120℃(n-헥산)
MS(m/z): 416(M+)
1H NMR(DMSO-d6): δ 8.85 및 8.76(2개의 1H, 2개의 s, 2CH), 3.90(4H, 넓은 s, N(CH2)2), 2.51(4H, 넓은 s, N(CH2)2), 2.32(2H, t, CH2), 1.46 및 1.33(4H, 2m, 2CH2), 0.91(3H, t, CH3) ppm
C17H19F3N4O3S에 대한 분석:
Calc.: C, 49.03; H, 4.60; N, 13.45
Found: C, 48.94; H, 4.67; N, 13.38
실시예 4
2-(4- 이소부틸피페라진 -1-일)-8-니트로-6-( 트리플루오로메틸 )-4 H -1,3- 벤조티아진 -4-온(화합물 4)
Figure pat00012
화합물 4는 아민으로서 4-이소부틸피페라진을 이용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 제조하였고, 황색 결정성 고체를 얻었다.
수율: 77%
mp: 150-153℃(에탄올)
MS(m/z): 416(M+)
1H NMR(DMSO-d6): δ=8.85 및 8.76(2개의 1H, 2개의 s, 2CH), 3.90(4H, 넓은 s, N(CH2)2), 2.50(4H, 넓은 s, N(CH2)2), 2.11(2H, d, CH2), 1.79(1H, m, CH), 0.88(6H, d, 2CH3) ppm
C17H19F3N4O3S에 대한 분석:
Calc.: C, 49.03; H, 4.60; N, 13.45
Found: C, 49.12; H, 4.63; N, 13.43
실시예 5
2-(4- sec - 부틸피페라진 -1-일)-8-니트로-6-( 트리플루오로메틸 )-4 H -1,3- 벤조티 아진-4-온(화합물 5)
Figure pat00013
화합물 5는 아민으로서 4-sec-부틸피페라진을 이용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 제조하였고, 황색 결정성 고체를 얻었다.
수율: 62%
mp: 127-128℃(에탄올)
MS(m/z): 416(M+)
1H NMR(DMSO-d6): δ 8.85 및 8.76(2개의 1H, 2개의 s, 2CH), 3.90(4H, 넓은 s, N(CH2)2), 2.67(H, 넓은 s, CH), 2.50(4H, 넓은 s, N(CH2)2), 1.41(2H, d m, CH2), 0.85(6H, m, 2CH3) ppm
C17H19F3N4O3S에 대한 분석:
Calc.: C, 49.03; H, 4.60; N, 13.45
Found: C, 49.10; H, 4.51; N, 13.37
실시예 6
2-[4-(2- 시클로헥실에틸 )피페라진-1-일]-8-니트로-6-( 트리플루오로메틸 )-4 H -1,3-벤조티아진-4-온(화합물 6)
Figure pat00014
화합물 6은 아민으로서 4-(2-시클로헥실에틸)피페라진을 이용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 제조하였고, 황색 결정성 고체를 얻었다.
수율: 62%
mp: 175-177℃(에탄올)
MS(m/z): 470(M+)
1H NMR(DMSO-d6): δ 8.86 및 8.76(2개의 1H, 2개의 s, 2CH), 3.91(4H, 넓은 s, N(CH2)2), 2.51(4H, 넓은 s, N(CH2)2), 2.36(2H, t, CH2), 1.70 - 0.85(13H, 4 넓은 m, CH2-CH(C5H10)) ppm.
C21H25F3N4O3S에 대한 분석:
Calc.: C, 53.61; H, 5.36; N, 11.91
Found: C, 53.52; H, 5.43; N, 11.81
실시예 7
2-[4-(1- 메틸부틸 )피페라진-1-일]-8-니트로-6-( 트리플루오로메틸 )-4 H -1,3- 벤조티아진 -4-온(화합물 7)
Figure pat00015
화합물 7은 아민으로서 4-(1-메틸부틸)피페라진을 이용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 제조하였고, 황색 결정성 고체를 얻었다.
수율: 55%
mp: 132-133℃(에탄올)
MS(m/z): 471(M+)
1H NMR(DMSO-d6): δ 8.85 및 8.76(2개의 1H, 2개의 s, 2CH), 3.85(4H, 넓은 s, N(CH2)2), 2.65(4H, 넓은 s, N(CH2)2), 2.54(H, 넓은 s, CH), 1.47 및 1.32(4H, 2 m, 2CH2), 0.84(6H, m, 2CH3) ppm
C18H21F3N4O3S에 대한 분석:
Calc.: C, 50.23; H, 4.92; N, 13.02
Found: C, 50.21; H, 5.06; N, 13.13
실시예 8
2-(4- 헵틸피페라진 -1-일)-8-니트로-6-( 트리플루오로메틸 )-4 H -1,3- 벤조티아진 -4-온(화합물 8)
Figure pat00016
화합물 8은 아민으로서 4-헵틸피페라진을 이용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 제조하였고, 황색 결정성 고체를 얻었다.
수율: 68%
mp: 125-127℃(에탄올)
MS(m/z): 458(M+)
1H NMR(DMSO-d6): δ 8.85 및 8.76(2개의 1H, 2개의 s, 2CH), 3.90(4H, 넓은 s, N(CH2)2), 2.52(4H, 넓은 s, N(CH2)2), 2.33(3H, t, CH), 1.43(2H, 넓은 m, CH2), 1.28(8H, 넓은 m, 4CH2), 0.86(3H, t, CH3) ppm
C20H25F3N4O3S에 대한 분석:
Calc.: C, 50.23; H, 4.92; N, 13.02
Found: C, 50.21; H, 5.06; N, 13.13
실시예 9
8-니트로-2-[4-(피리딘-4- 일메틸 )피페라진-1-일]-6-( 트리플루오로메틸 )-4 H -1,3-벤조티아진-4-온(화합물 9)
Figure pat00017
화합물 9는 아민으로서 4-(피리딘-4-일메틸)피페라진을 이용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 제조하였고, 황색 결정성 고체를 얻었다.
수율: 64%
mp: 200-202℃(에탄올)
MS(m/z): 451(M+)
1H NMR(DMSO-d6): δ 8.85 및 8.76(2개의 1H, 2개의 s, 2CH), 8.52(2H, d, N(CH)2), 7.37(2H, d, 2CH), 3.95(4H, 넓은 s, N(CH2)2), 3.63(2H, s, CH2), 2.58(4H, 넓은 s, N(CH2)2) ppm
C19H16F3N5O3S에 대한 분석:
Calc.: C, 50.55; H, 3.57; N, 15.51
Found: C, 50.58; H, 3.56; N, 15.43
실시예 10
8-니트로-2-[4-(4- 페녹시부틸 )피페라진-1-일]-6-( 트리플루오로메틸 )-4 H -1,3-벤조티아진-4-온(화합물 10)
Figure pat00018
화합물 10은 아민으로서 4-(4-페녹시부틸)피페라진을 이용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 제조하였고, 밝은 황색 결정성 고체를 얻었다.
수율: 44%
mp: 256-258℃(에탄올)
MS(m/z): 508(M+)
1H NMR(DMSO-d6): δ= 8.91 및 8.80(2개의 1H, 2개의 s, 2CH), 7.29(2H, t, 2CH), 6.93(3H, d, 3CH), 4.03(2H, t, OCH2), 3.65(2H, d, 2CH), 3.19(4H, 넓은 m, N(CH2)2), 1.94 및 1.79(4H, 2 넓은 m, 2CH2) ppm
C23H23F3N4O4S에 대한 분석:
Calc.: C, 54.32; H, 4.56; N, 11.02
Found: C, 54.36; H, 4.67; N, 11.07
실시예 11
2-[4-(3- 메톡시프로필 )피페라진-1-일]-8-니트로-6-( 트리플루오로메틸 )-4 H -1,3-벤조티아진-4-온(화합물 11)
Figure pat00019
화합물 11은 아민으로서 4-(3-메톡시프로필)피페라진을 이용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 제조하였고, 밝은 황색 결정성 고체를 얻었다.
수율: 37%
mp: 133-134℃(n-헥산 및 에틸아세테이트의 혼합물)
MS(m/z): 432(M+)
1H NMR(DMSO-d6): δ 8.85 및 8.76(2개의 1H, 2개의 s, 2CH), 3.85(4H, 넓은 s, N(CH2)2), 3.41(2H, d, OCH2), 3.20(3H, s, CH3), 2.55(4H, 넓은 s, N(CH2)2), 2.34(2H, t, NCH2), 1.68(2H, m, CH2) ppm
C17H19F3N4O4S에 대한 분석:
Calc.: C, 47.22; H, 4.43; N, 12.96
Found: C, 47.19; H, 4.54; N, 13.08
실시예 12
8-니트로-2-(4- 펜틸피페라진 -1-일)-6-( 트리플루오로메틸 )-4 H -1,3- 벤조티아진 -4-온(화합물 12)
Figure pat00020
화합물 12는 아민으로서 4-펜틸피페라진을 이용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 제조하였고, 밝은 황색 결정성 고체를 얻었다.
수율: 71%
mp: 133-134℃(에탄올)
MS(m/z): 430(M+)
1H NMR(DMSO-d6): δ 8.85 및 8.76(2개의 1H, 2개의 s, 2CH), 3.90(4H, 넓은 s, N(CH2)2), 2.51(4H, 넓은 s, N(CH2)2), 2.32(2H, t, CH2), 1.48(2H, m, CH2), 1.26(4H, m, 2CH2), 0.88(3H, t, CH3) ppm
C18H21F3N4O3S에 대한 분석:
Calc.: C, 50.23; H, 4.92; N, 13.02
Found: C, 50.29; H, 4.85; N, 13.10
실시예 13
2-[4-(1-에틸프로필)피페라진-1-일]-8-니트로-6-( 트리플루오로메틸 )-4 H -1,3-벤조티아진-4-온(화합물 13)
Figure pat00021
화합물 13은 아민으로서 4-(1-에틸프로필)피페라진을 이용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 제조하였고, 황색 결정성 고체를 얻었다.
수율: 79%
mp: 152-153℃(에탄올)
MS(m/z): 430(M+)
1H NMR(DMSO-d6): δ 8.85 및 8.76(2개의 1H, 2개의 s, 2CH), 3.90(4H, 넓은 s, N(CH2)2), 2.62(4H, 넓은 s, N(CH2)2), 2.23(H, q, CH), 1.47(4H, d q, 2CH2), 1.26(4H, m, 2CH2), 0.90(6H, t, 2CH3) ppm
C18H21F3N4O3S에 대한 분석:
Calc.: C, 50.23; H, 4.92; N, 13.02
Found: C, 50.14; H, 5.03; N, 12.92
실시예 14
2-[4-(3- 시클로헥실프로필 )피페라진-1-일]-8-니트로-6-( 트리플루오로메틸 )-4 H -1,3-벤조티아진-4-온(화합물 14)
Figure pat00022
화합물 14는 아민으로서 4-(3-시클로헥실프로필)피페라진을 이용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 제조하였고, 황색 결정성 고체를 얻었다.
수율: 63%
mp: 145-147℃(n-헥산)
MS(m/z): 484(M+)
1H NMR(DMSO-d6): δ= 8.85 및 8.76(2개의 1H, 2개의 s, 2CH), 3.90(4H, 넓은 s, N(CH2)2), 2.62(4H, 넓은 s, N(CH2)2), 2.23(2H, t, CH2), 1.56, 1.49, 1.20 및 0.87(15H, 4 m, CH2CH2CH(CH2)5) ppm
C22H27F3N4O3S에 대한 분석:
Calc.: C, 54.53; H, 5.62; N, 11.56
Found: C, 54.48; H, 5.53; N, 11.71
실시예 15
2-[4-(1- 아다만틸 )피페라진-1-일]-8-니트로-6-( 트리플루오로메틸 )-4 H -1,3- 벤조티아진 -4-온(화합물 15)
Figure pat00023
화합물 15는 아민으로서 4-(1-아다만틸)피페라진을 이용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 제조하였고, 황색 결정성 고체를 얻었다.
수율: 77%
mp: 236-238℃(에탄올)
MS(m/z): 494(M+)
1H NMR(DMSO-d6): δ 8.85 및 8.76(2개의 1H, 2개의 s, 2CH), 3.90(4H, 넓은 s, N(CH2)2), 2.74(4H, 넓은 s, N(CH2)2), 2.08(3H, m, 3CH), 1.63(12H, 넓은 m, 6CH2) ppm
C23H25F3N4O3S에 대한 분석:
Calc.: C, 55.86; H, 5.10; N, 11.53
Found: C, 55.78; H, 5.17; N, 11.52
실시예 16
2-{4-[2-( 벤질옥시 )에틸]피페라진-1-일}-8-니트로-6-( 트리플루오로메틸 )-4 H -1,3-벤조티아진-4-온(화합물 16)
Figure pat00024
화합물 16은 아민으로서 4-[2-(벤질옥시)에틸]피페라진을 이용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 제조하였고, 황색 결정성 고체를 얻었다.
수율: 64%
mp: 117-119℃(에탄올)
MS(m/z): 494(M+)
1H NMR(DMSO-d6): δ 8.85 및 8.76(2개의 1H, 2개의 s, 2CH), 7.33(5H, m, C6H5), 4.49(2H, s, OCH2), 3.85(4H, 넓은 s, N(CH2)2), 3.60(2H, t, CH2O), 3.41(2H, d, OCH2), 3.20(3H, s, CH3), 2.55(4H, 넓은 s, N(CH2)2), 2.49(2H, t, NCH2) ppm
C22H21F3N4O4S에 대한 분석:
Calc.: C, 53.44; H, 4.28; N, 11.33
Found: C, 53.30; H, 4.11; N, 11.39
실시예 17
2-(4-{3-[2-(4- 플루오로페닐 )-1,3- 디옥솔란 -2-일]프로필}피페라진-1-일)-8-니트로-6-(트리플루오로메틸)-4 H -1,3-벤조티아진-4-온(화합물 17)
Figure pat00025
화합물 17은 아민으로서 4-{3-[2-(4-플루오로페닐)-1,3-디옥솔란-2-일]프로필}피페라진을 이용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 제조하였고, 황색 결정성 고체를 얻었다.
수율: 71%
mp: 152-154℃(에탄올)
MS(m/z): 568(M+)
1H NMR(DMSO-d6): δ 8.85 및 8.76(2개의 1H, 2개의 s, 2CH), 7.45(2H, m, 2CH), 7.19(2H, t, 2CH), 4.01 및 3.66(4H, 2 m, OCH2CH2O), 3.91(1H, d, CH), 3.85(4H, 넓은 s, N(CH2)2), 2.55(4H, 넓은 s, N(CH2)2), 2.42(3H, t, CH2), 1.82(1H, d, CH), 1.42(2H, 넓은 m, CH2) ppm
C24H25F4N4O5S에 대한 분석:
Calc.: C, 52.81; H, 4.25; N, 9.85
Found: C, 52.93; H, 4.24; N, 9.84
실시예 18
2-{4-[3-(4- 플루오로페녹시 )프로필]피페라진-1-일}-8-니트로-6-( 트리플루오로메틸 )-4 H -1,3-벤조티아진-4-온(화합물 18)
Figure pat00026
화합물 18은 아민으로서 4-[3-(4-플루오로페녹시)프로필]피페라진을 이용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 제조하였고, 황색 결정성 고체를 얻었다.
수율: 37%
mp: 165-167℃(에탄올)
MS(m/z): 512(M+)
1H NMR(DMSO-d6): δ 8.85 및 8.76(2개의 1H, 2개의 s, 2CH), 7.11(2H, t, 2CH), 6.94(2H, m, 2CH), 4.12(2H, t, OCH2), 3.85(4H, 넓은 s, N(CH2)2), 2.52(4H, 넓은 s, N(CH2)2), 2.48(2H, m, CH2), 1.83(2H, q, CH2) ppm
C22H20F4N4O4S에 대한 분석:
Calc.: C, 51.56; H, 3.93; N, 10.93
Found: C, 51.67; H, 4.02; N, 10.88
실시예 19
2-(4- 프로필피페라진 -1-일)-8-니트로-6-( 트리플루오로메틸 )-4 H -1,3- 벤조티아진 -4-온(화합물 19)
Figure pat00027
화합물 19는 아민으로서 4-프로필피페라진을 이용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 제조하였고, 황색 결정성 고체를 얻었다.
수율: 69%
mp: 130-132℃(에탄올)
MS(m/z): 402(M+)
1H NMR(DMSO-d6): δ 8.85 및 8.76(2개의 1H, 2개의 s, 2CH), 3.90(4H, 넓은 s, N(CH2)2), 2.51(4H, 넓은 s, N(CH2)2), 2.32(2H, t, CH2), 1.48(2H, m, CH2), 0.90(3H, t, CH3) ppm
C16H13F3N4O3S에 대한 분석:
Calc.: C, 47.76; H, 4.26; N, 13.92
Found: C, 47.81; H, 4.20; N, 13.87
실시예 20
6- 클로로 -2-{4-[3-(4- 플루오로페녹시 )프로필]피페라진-1-일}-8-니트로-4 H -1,3-벤조티아진-4-온(화합물 20)
Figure pat00028
수산화나트륨(1.0 g; 분말) 을 10 ㎖의 DMSO에 용해하고, 2.4 ㎖의 이황화탄소를 10-15℃ 온도에서 첨가하였다. 3.0 g의 2,5-디클로로-3-니트로벤즈아미드를 상기 용액에 조금씩 10℃ 온도에서 첨가하였다. 15분 후에, 0.9 ㎖의 Mel을 10-20℃ 온도에서 첨가하였다. 상기 반응을 30분 동안 진행한 후에, 100 ㎖의 물을 첨가하였다. 결과물인 황색 고체의 6-클로로-2-메틸티오-8-니트로메틸-4H-1,3-벤조티아진-4-온을 여과로 분리하였다.
수율: 47%
mp: 200-203℃(에틸 아세테이트)
MS(m/z): 322(M+)
1H NMR(DMSO-d6): δ 8.54 및 8.40(2개의 1H, 2개의 s, 2CH), 2.71(3H, s, CH) ppm
(C9H5ClN2O3S2) 분석:
Calc.: C, 37.44; H, 1.75; N, 9.79
Found: C, 37.40; H, 1.71; N, 9.874
10　㎖ 에탄올 내의 1.5 g의 6-클로로-2-메틸티오-8-니트로메틸-4H-1,3-벤조티아진 현탁액을 0.8 g의 4-[3-(4-플루오로페녹시)프로필]피페라진과 실온에서 처리하였다. 상기 반응 혼합물을 50-60℃로 20분 동안 가열하였다. 냉각 후에 100 ㎖의 물을 첨가하였다. 결과물인 밝은 황색 고체의 6-클로로-2-{4-[3-(4-플루오로페녹시)프로필]피페라진-1-일}-8-니트로-4H-1,3-벤조티아진-4-온을 여과로 분리하였다.
수율: 68%
mp: 192-194℃(에탄올).
MS(m/z): 478(M+)
1H NMR(DMSO-d6): δ 8.64 및 8.53(2개의 1H, 2개의 s, 2CH), 7.11 및 6.94(5H, 2 m, C6H4F), 4.12(2H, t, OCH2), 3.85(4H, 넓은 s, N(CH2)2), 2.55(4H, 넓은 s, N(CH2)2), 2.50(2H, m, CH2), 1.83(2H, q, CH2) ppm
C21H20ClFN4O4S에 대한 분석:
Calc.: C, 52.66; H, 4.21; N, 11.70
Found: C, 52.53; H, 4.14; N, 11.69
실시예 21
6- 클로로 -2-[4-(3- 시클로헥실프로필 )피페라진-1-일]-8-니트로-4 H -1,3- 벤조티아진 -4-온(화합물 21)
Figure pat00029
화합물 21은 실시예 20과 동일한 방법으로 제조하였고, 아민으로서 4-(3-시클로헥실프로필)피페라진을 이용하여 황색 결정성 고체를 얻었다.
수율: 68%
mp: 194-195℃(에탄올)
MS(m/z): 450(M+)
1H NMR(DMSO-d6): δ 8.64 및 8.53(2개의 1H, 2개의 s, 2CH), 3.90(4H, 넓은 s, N(CH2)2), 2.52(4H, 넓은 s, N(CH2)2), 2.26(2H, t, CH2), 1.67, 1.47, 1.19 및 0.85(15H, 4 m, CH2CH2CH(CH2)5) ppm
C21H27ClN4O3S에 대한 분석:
Calc.: C, 55.93; H, 6.03; N, 12.42
Found: C, 56.02; H, 6.14; N, 12.49
실시예 22
마이코박테리아에 대한 본 발명의 화합물의 시험관내 저해 활성의 결정
M. 스메그마티스(M. smegmatis) 및 결핵균 H37Rv에 대한 활성을 레자주린 감소 분석(MIC99)으로 결정하였다. 상기 방법은 하기 문헌에 자세히 기재되어 있다: J.C. Palomino, A. Martin, M. Camacho, H. Guerra, J. Swings, F. Portaels, Antimicrob . Agents Chemother., 2002, 46, 2720-2. 그 결과는 표 1에 나타낸다.
방선균에 대한 본 발명의 화합물의 시험관내 저해 활성-대표적인 MIC 값(ng/㎖)
화합물 결핵균 H37Rv M. 스메그마티스 코리네박테리움
글루타미쿰
(Corynebacterium glutamicum) ATCC13032
1 0.75 ≤170 NA
2 ≤0.19 ≤170 NA
3 1.5 ≤170 NA
4 ≤1.9 ≤1.9 31
5 0.37 ≤1.9 62
6 ≤0.19 ≤1.9 125
7 ≤0.19 ≤1.9 125
8 ≤0.19 ≤1.9 125
9 15 62 125
10 1.5 ≤1.9 ≤1.9
11 3.75 31 250
12 0.37 ≤1.9 15
13 0.37 ≤1.9 ≤1.9
14 ≤1.9 ≤1.9 750
15 15 62 <500
16 19 31 <500
17 37.5 3.75 250
18 ≤1.9 ≤1.9 250
19 3.7 ≤190 250
20 ≤1.9 ≤1.9 3.1
21 ≤1.9 ≤1.9 62
NA - 이용가능하지 않음
실시예 23
급성 설치류 TB 모델에서 결핵균에 대한 화학식(1)의 화합물(2) 및 ( 19)의 생체내 효능의 결정.
재료 및 방법. 구체적인 항결핵 활성의 결정은 22-23 g 중량의 수컷 BALB/c/Cit 마우스에서 생체내에서 수행하였다. 상기 마우스는 꼬리 정맥 측면으로 5×106 CFU의 결핵균 균주 H37Rv를 정맥내 주입으로 감염시켰다. 결핵균은 러시아 의과학원(Russian Academy of Medical Sciences, State Institution Central Research Institute of Tuberculosis)의 면역유전학 실험실에서 예비 양으로 성장시켰고, 분액하였다. 분액(1 ㎖)을 -70℃에 보관하였다. 마우스에 감염시키기 위해 분액을 해동하고, 0.025% Tween 80이 있는 인산완충액에 분산시켰으며, 5×106 CFU/마우스로 조정하였다. 모든 실험 동물은 각각 10마리 마우스의 10개 군으로 나누었다. 상기 동물은 감염 후 2일에 시작하여 4주 동안 처리하였다. 화합물을 주말을 제외하고 매일 위 내로 투여하였다(주 5회). 투여된 부피는 0.5 ㎖/마우스였다. 그 후, 상기 동물을 미생물학적 검사를 위해 경추 탈골로 희생시켰다. 각각의 화학치료 요법의 효능을 결정하기 위해, 동물의 실질 기관 내의 거시적 변화 및 병리학적 물질로부터의 결핵균의 단리를 고려하였다. 상기 감염된 마우스의 폐에서 결핵균 CFU를 결정하기 위해, 상기 폐를 2 ㎖의 식염수(saline)으로 균질화한 후, 식염수로 일련의 10배 희석액을 제조하였고, 듀보스 아가 위에 각각의 희석액 50 ㎕를 플레이팅하였다. 폐세포 현탁액이 있는 플레이트를 21일 동안 37℃에서 배양한 후, 콜로니의 수를 계수하였고, 폐에서 CFU 양을 결정하였다.
화합물 및 용액의 제조. 정확한 양(200 mg)의 화합물(2) 및 (19)를 글래스 바이알에 넣고, 0.5 ㎖의 아세트산을 첨가하였다. 상기 화합물을 즉시 용해시켰고, 99.5 ㎖의 물을 상기 용액에 첨가하였다. 이렇게 제조된 조사되는 화합물의 용액을 4 주 동안 사용하였다. 화합물(2) 및 (19)를 50 mg/kg 용량으로 사용하였고, 이소니아지드(INH)를 25 mg/kg 용량으로 사용하였다.
조사 결과. 음성 대조군의 동물에서, 감염 후 19-20일에 질환의 첫 번째 신호가 나타났다: 체중 감소가 있었고, 마우스는 자주 케이지 주변을 활발히 걷는 군을 형성하였으며, "불룩한 모양"이 나타났지만, 점액 대변은 없었다. 대조군의 사망은 감염 후에 26-29일에 있었다. 상기 군의 죽은 마우스의 내부 장기의 거시적 검사는 결핵성 과정의 많은 병소, 큰 융합성 병소를 나타냈다. 비장은 3배 확장되었다. 처방 시간에 대해 화합물(2) 및 (19), BTZ043 및 INH로 처리한 결과 뚜렷하게 개선되었다. 폐의 상태는 결핵성 감염의 가시적 병소 없이 정상, 즉 통풍되고(ventilated), 분홍색에 가까웠다. 감염 후 26일에, 대조군으로부터 3마리 생존한 마우스를 희생시켜 폐에서의 CFU를 결정하였다. 조사 프로그램에 따라, 처리 개시 후 4주에 CFU 결정을 위해 1 내지 4 마우스의 군으로부터 폐를 적출하였다. 상기 조사 결과는 표 2에 나열되어 있다.
급성 설치류 TB 모델에서 처리 후 4주에 마우스의 폐에서의 결핵균 H37Rv CFU
조사된 화합물 용량 폐 CFU의 log 평균 수명(일) M ± SEM
화합물(2) 50 mg/kg 4.30 희생시 살아있음
화합물(19) 50 mg/kg 4.63 희생시 살아있음
BTZ043* 50 mg/kg 4.78 희생시 살아있음
이소니아지드 25 mg/kg 4.34 희생시 살아있음
음성 대조군 - 9.21 27 ± 0.22
* BTZ043 - 2-[(2S)-2-메틸-1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데크-8-일]-8-니트로-6-(트리플루오로메틸)-4H-1,3-벤조티아-진-4-온(V. Makarov et al. Science, 2009, 324, 801).
실시예는 실시예(2) 및 (19)에 의해 본 명세서에 제시된 새로운 2-피페라지노-1,3-벤조티아진-4-온이 이전에 기재된 1,3-벤조티아진-4-온과 동등하거나 더 활성있는 것을 분명히 증명한다.
실시예 24
만성 설치류 TB 모델에서 결핵균에 대한 화학식(1)의 화합물의 생체내 효능의 결정
재료 및 방법.
4 내지 6 주령(20-25g)의 BALB/c 마우스(Charles River Laboratories, France)를 균주 H37Rv(~100 CFU)로 에어로졸 경로로 감염시켰다. 처리(군 당 5마리 마우스)는 감염 후 4주에 시작하였고, 4주 동안 6회/주로 1일에 한번 위관 영양으로 화합물을 투여하였다. 약물은 하기 농도로 사용하였다(mg/kg): 50 mg/kg의 BTZ043; 25 mg/kg의 INH; 본 발명의 화합물 2 및 8(모두 50 mg/kg). INH는 물에 용해시켰지만, BTZ043 및 화합물 2 및 8은 0.5% 카르복시메틸 셀룰로오스 내에서 제조하였다.
대조군 및 처리된 마우스를 희생시킨 후에 폐 및 비장을 균질화하고, 희석액을 살아있는 바실러스(CFU 계수)의 계산을 위해 7H10 플레이트에 플레이팅하였다.
통계 분석. 분석전에 폐 CFU를 log10(x+1)로서 분석 전에 변형시켰으며, 상기 x는 절대 CFU 계수이다. 대조군 및 실험적 요법 간의 평균 CFU/군의 차이를 GraphPad v5.0을 사용하여 일원 분산 분석에 의해 비교하였다.
조사 결과. 상기 실험의 결과는 도 1에 나타나 있으며, 화합물 2 및 8의 처리가 BTZ043 처리보다 폐 및 비장에서 CFU 로드를 감소시키는데 있어서 보다 현저하게 효과적임을 볼 수 있다. 화합물 2 및 8의 처리는 INH 보다 약간 떨어지는 BTZ043에 대해 통계학적으로 현저한 차이를 나타낸다. 만성 TB의 설치류 모델에서의 이러한 결과는 본 발명의 화합물이 잠재적인 항결핵 제제로서 가능성을 가지는 것을 나타낸다.
실시예 25
또한, 마우스에서 BTZ043과 비교하여 PBTZ169(화합물 2)에서 보여지는 개선된 효능이 인간에서도 예상될 수 있는지 여부를 예측하기 위한 일련의 시험관내 ADME/T 비교 실험을 수행하였다. 우선, 5 μM 농도에서 PBTZ169의 모방된 위액에서 화학적 안정성을 측정하였고, 60분 후에 화합물의 67%가 남아 있었으며, 인간 혈장에서 반감기(5μM)가 >60분인 것으로 나타났다. 다음으로, 그 고유한 제거능(clearance)을 측정하기 위해 PBTZ169 및 BTZ043를 0.1 mg의 인간 또는 마우스 간 마이크로솜(Invitrogen)과 함께 1 ㎍/㎖ 농도로 배양하였다. 시간에 따라 남아있는 상기 원래의 화합물의 상대적인 양을 HPLC로 결정하였다. 카바마제핀 및 니페디핀을 각각 낮고 높은 고유한 제거능 대조군으로 사용하였다. 그 결과, BTZ043 및 PBTZ169은 모두 인간 및 마우스 간 마이크로솜에서 중간값의 제거능 화합물(9 < 클린트(Clint)< 47 ㎕/분/mg의 단백질)이었고, PBTZ169가 고유한 제거능에서 약간 증가한 것을 보여주었다(표 3). 니페디핀 및 카바마제핀은 모두 예상되는 높고 낮은 고유한 제거능을 보여주었다.
BTZ043, PBTZ169 및 대조 약물에 대한 클린트 값
고유한 제거능(Clint) ㎕/분/mg의 단백질
인간 간 마이크로솜 마우스 간 마이크로솜
카바마제핀 0.6 1.1
니페디핀 55.3 48.4
BTZ043 16.2 10.3
PBTZ169 23.9 20.9
화합물의 선별 지수(SI)는 약물 후보의 잠재적인 내약성(tolerability)의 우수한 지표를 제공한다. 상기 SI는 50% 세포 독성 효과(TC50)를 유발하는 화합물 농도를 그 MIC로 나눈것이다. PBTZ169 및 BTZ043의 TC50은 2개의 인간 세포주인 간세포주 HepG2 및 폐세포주 A549를 이용하고, 72 시간 동안 다양한 양으로 배양 후에 레자주린 감소 분석을 이용하여 수립하였다. HepG2 세포에 대한 PBTZ169 및 BTZ043의 TC50은 각각 66.7 및 6.3 ㎍/㎖이었다. A549 세포에 대한 PBTZ169 및 BTZ043의 TC50은 73.2 및 16.3 ㎍/㎖이었다. PBTZ169 및 BTZ043에 있어서, 대응하는 MIC는 1 및 2 ng/㎖이었다. 결과적으로, 두 경우에서 PBTZ169에서 상당히 낮은 세포 독성이 관측되었기 때문에, 그 SI는 BTZ043의 경우에 비해 대단히 우수하다(표 4). 임상적인 용어로서, PBTZ169는 BTZ043보다 안전하고, 더 나은 내성이 있어야 한다.
2개의 세포주에 대한 SI 비교
화합물 HepG2에 대한 SI A549에 대한 SI
PBTZ169 66,000 73,000
BTZ043 3,155 8,130

Claims (4)

  1. 2-[4-(시클로헥실메틸)피페라진-1-일]-8-니트로-6-(트리플루오로메틸)-4H-1,3-벤조티아진-4-온인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  2. 청구항 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 미생물 감염에 의해 유발되는 질환의 치료적 또는 예방적 치료에서 사용하기 위한 약학적 조성물로서, 상기 미생물 감염에 의해 유발되는 질환은 결핵, 나병 또는 부룰리 궤양을 포함하는 군으로부터 선택되는 약학적 조성물.
  3. 청구항 2에 있어서,
    약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 추가로 포함하는 약학적 조성물.
  4. 청구항 2에 있어서,
    상기 미생물 감염은 마이코박테리움, 코리네박테리움 또는 노카디아 속에 속하는 세균에 의해 유발되는 약학적 조성물.
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