TR201815010T4 - 2-piperazin-1-yl-4h-1,3-benzotiazin-4-one türevleri ve bunların, memeli enfeksiyonlarının tedavisinde kullanımı. - Google Patents

2-piperazin-1-yl-4h-1,3-benzotiazin-4-one türevleri ve bunların, memeli enfeksiyonlarının tedavisinde kullanımı. Download PDF

Info

Publication number
TR201815010T4
TR201815010T4 TR2018/15010T TR201815010T TR201815010T4 TR 201815010 T4 TR201815010 T4 TR 201815010T4 TR 2018/15010 T TR2018/15010 T TR 2018/15010T TR 201815010 T TR201815010 T TR 201815010T TR 201815010 T4 TR201815010 T4 TR 201815010T4
Authority
TR
Turkey
Prior art keywords
compound
benzothiazine
compounds
formula
treatment
Prior art date
Application number
TR2018/15010T
Other languages
English (en)
Inventor
Makarov Vadim
Cole Stewart
Original Assignee
Ecole Polytechnique Fed Lausanne Epfl
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ecole Polytechnique Fed Lausanne Epfl filed Critical Ecole Polytechnique Fed Lausanne Epfl
Publication of TR201815010T4 publication Critical patent/TR201815010T4/tr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D279/04—1,3-Thiazines; Hydrogenated 1,3-thiazines
    • C07D279/08—1,3-Thiazines; Hydrogenated 1,3-thiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/5415—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. phenothiazine, chlorpromazine, piroxicam
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A61P31/06—Antibacterial agents for tuberculosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A61P31/08—Antibacterial agents for leprosy
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Abstract

Bu buluş, yeni 2-piperazin-1-yl-4H-1,3-benzotiazin-4-one türevleri ve bunların, bakterilerin neden olduğu memeli enfeksiyon hastalıklarının, özellikle de yakın ilişkili mikobakteriler ile enfeksiyondan kaynaklanan tüberküloz (TB), Buruli ülseri ve lepra gibi hastalıkların terapötik ve/veya profilaktik tedavisi için kullanımı ile ilgilidir.

Description

TEKNIK ALAN Bu bulus, yeni 2-piperazin-1-yl-4H-1,3-benzotiazin-4-0ne türevleri ve bunlarin, bakterilerin neden oldugu memeli enfeksiyon hastaliklarinin, özellikle de yakin iliskili mikobakteriler ile enfeksiyondan kaynaklanan tüberküloz (TB), Buruli ülseri ve lepra gibi hastaliklarin terapötik ve/veya profilaktik tedavisi için kullanimi ile TEKNIGIN BILINEN DURUMU Mikobakteriler, tüberküloz (TB), lepra ve Buruli ülseri gibi majör hastaliklara yol açarak birkaç milenyumdur insanligi salgin hastaliklara bogmaktadir. Hastalik yükü ve mortalite açisindan, TB, kismen mevcut ilaçlara karsi birincil direncin prevalansinin artmasi nedeniyle, su götürmez bir biçimde insan sagligina karsi en önemli ve zorlu tehdittir. Bu nedenle, yeni bir etki sekline sahip yeni bilesiklere olan ihtiyaç artmaktadir (Balganesh, T.S., PM. Alzari, ve ST. Cole. hastaliklarin tedavisinde de kullanilabilir. Lepra, Dünya Saglik Örgütü tarafindan uygulanan kontrol önlemleri sayesinde bir halk sagligi sorunu olarak neredeyse tamamen ortadan kaldirilirken (Britton, W.J. ve D.N. Lockwood. Lancet, 2004.
(Demangel, C, T.P. Stinear, ve ST. Cole. Nat Rev Microbiol, 2009. ?(1): sf. 50-60).
Son yirmi yilda, ilaca dirençli tüberküloz, endise verici yeni boyutlara ulasti. 1990'lardaki endise, Mycobacterium tuberculosis'in ana birinci seçenek ilaçlari isoniazid ve rifampisin'e direnç kazanmis oldugu çoklu ilaca dirençli (MDR) form Fears, R., S. Kaufmann, V. Ter Meulen & A. Zumla. Tuberculosis (Edinb) 2010. 90: 182-187).
Son on yilda, M. tuberculosis'in MDR suslari, ikinci seçenek ilaçlara ilave direnç mutasyonlari kazanarak genis ölçüde ilaca dirençli (XDR) hastaliga sebep oldu.
Izoniazid ve rifampisin'e ek olarak, M. tuberculosis'in XDR suslari da florokinolonlara ve enjekte edilebilir aminoglikozidlere dirençlidir (Jassal, M. & W.
TB bildirilmistir, böylece hem ilaca duyarli hem de ilaca dirençli TB'yi tedavi etmek için yeni Ilaçlar bulmanin gerekliligi ve önemi vurgulanmistir. Yeni bir etki mekanizmasina ek olarak, yeni bir TB ilacindan istenen diger arzu edilen özellikler, tedavi süresinin azaltilabilmesi için yüksek potansi, bagirsak florasinin yok edilmesi de dahil Istenmeyen yan etkileri önlemek için yüksek spesifiklik ve oral uygulamayi Insanlarda ve memelilerde mikobakteriyel hastaliklarin tedavisine yönelik ilaç olarak 2-Amin0 ikameli 1,3-benzotiazin-4-0ne'ler kullanilabilir. Simdiye kadar 6-(triflor0metil)-4H- olmustur (V. Makarov v.d.
Bu arka plan göz önüne alindiginda, sadece mikobakterilere karsi yüksek aktiviteye sahip olmakla kalmayip ayni zamanda daha önce tarif edilen 1,3-benzotiazin-4- one'lere göre daha iyi ilaç benzeri özellikler sergileyen yeni 2-piperazino ikameli 1,3-benzotiazin-4-one'lerin üretilmesi arzu edilmektedir. Bu bulus, 2-amin0 ikamesinin, N-ikameli piperazinler ile temsil edildigi potansiyel yeni TB ilaçlari olarak mikobakterilere karsi aktivitesi olan yeni bir 1,3-benzotiazin-4-one neslini tarif etmektedir.
BULUSUN TANIMI Bu bulus formül (1)'e ait bir bilesik ile ilgilidir.
R, sikloheksil, sikloheksilmetil, 2-sikloheksiletil, pentil, heptil, 1-metilbutil, 3- sikloheksilpropil, sek-bütil ve 1-etilpropil ve/veya bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu kapsayan gruptan seçilir.
Ayrica, bulusun formül (1)'inin bir bilesigini ve/veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu Içeren farmasötik bir bilesim de tarif edilmektedir.
Ayrica, bir hastaligin terapötik ve/veya profilaktik tedavisinde kullanima yönelik formül (1)'in bir bilesigi ve/veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlari tarif edilmektedir.
Ayrica, bir hastaligin terapötik ve/veya profilaktik tedavisinde kullanima yönelik formül (I)'in bir bilesigini ve/veya bunun faramasötik olarak kabul edilebilir tuzlarini içeren farmasötik bir bilesim tarif edilmektedir. Çizimler Sekil 1, kronik TB murin modelinde BTZO43 ile tedaviye kiyasla, akcigerler ve dalaklardaki CFU yükünün azaltilmasinda bilesik 2 ve 8'in etkisini gösteren bir diyagrami ve istatistiksel sonuçlari göstermektedir. DO, tedavi baslangicinda CFU yükü; NT, 28. günde tedavi edilmemis hayvanlari; lNH, Isoniazid'i gösterir; 43: BULUSUN DETAYLI AÇIKLANMASI Daha önce tarif edilen 2-amino ikameli 1,3-benzotiazin-4-one türevlerinin dezavantajlarindan biri, mide ve bagirsakta adsorpsiyonlarini sinirlandiran sudaki düsük çözünürlükleriydi. Bu bilesiklerin suda daha fazla çözünür hale getirilmesi için birçok çaba gösterildi, örnegin 1,3-benzotiazin-4-0ne türevlerine bir hidrofilik kisim eklendi, ancak bu bilesikler çok düsük antimikobakteriyel aktiviteye sahiptir.
Böylece, bir yandan, hidrofilik kisimli daha fazla suda çözünür bir bilesige sahip olmak daha iyidir ancak diger yandan bu bilesik, çok hidrofobik mikobakteriyel hücre çeperini geçebilmek için Iipofilisiteyi korumalidir.
Bu sorunlar, biri 1,3-benzotiazin-4-0ne olan büyük lipofilik fragman arasina küçük bir hidrofilik kismin (piperazin) "saklandigi" bilesikler saglayarak bu bulusta çözülmüstü r.
Lipofilik kisim Birinci açidan bu bulus, formül 1'in bilesiklerini saglar.
R, sikloheksil, sikloheksilmetil, 2-sikl0heksiletil, pentil, heptil, 1-metilbutil, 3- sikloheksilpropil, sek-bütil ve 1-etilpr0pil ve/veya bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu kapsayan gruptan seçilir. fazla özellik veya bilesenin varligina izin verilmesi anlaminda kullanilir. Ek olarak Tarifname ve istemlerde kullanildigi sekliyle, "bir" tekil formu, baglam açikça aksini belirtilmedikçe çogul atiflari da içerir.
Burada kullanilan "en azindan bir", "bir veya daha fazla'i anlamina gelir.
Bulus, sunlardan olusan gruptan seçilen formül (1) bilesikleri ile ilgilidir burada R, yukaridaki anlamlara gelir.
Bu bulus, özellikle, sunlardan olusan gruptan seçilen en az bir bilesik ile ilgilidir. 2-(4-heptilpiperazin-1-yl)-8-nitro-6-(triflorometil)-4H-1,3-benzotiazin-4-one, 2-[4-(sikloheksilmetiI)piperazin-1-yI]-8-nitro-G-(triflorometil)-4H-1,3- benzotiazin-4-one, 2-[4-(2-sikloheksilmetil)piperazin-1-yl]-8-nitro-ö-(triflorometil)-4H-1,3- benzotiazin-4-one, 2-[4-(3-metilbütil)piperazin-1-yI]-8-nitro-ö-(triflorometil)-4H-1,3-benzotiazin-4- 2-[4-(2-metiIbütil)piperazin-1-yI]-8-nitro-ö-(triflorometil)-4H-1,3-benzotiazin-4- Ayrica bu bulus, formül (I) bilesiklerinin farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlariyla, örnegin hidroklorür, sülfat, asetat, trifloroasetat, maleat, fumarat vb. ile ilgilidir.
Formül (1) içeren bilesikler, önceki teknikte tarif edilen asagidaki yöntemlerden biri ile sentezlenebilir. Bu yöntemler sunlari içerir: 1)tiyosiyanat tuzlarinin 2-klorobenzilkloroanhidrid ile reaksiyona sokulmasi ve sonrasinda reaksiyon kütlesinin karsilik gelen amin ile islenmesi (bak. örn. 3427-3432); 2) 3,4-disübstitüe-ö-merkaptobenzoik asitlerin, uygun bir siyanamid ile kondansasyon reaksiyonu (bkz. US 3,522,247) 3) 2-halojen-4H-1,3-benzotiazin-4-one'nin uygun bir amin ile dönüstürülmesi 4) 2-amin0 ikameli 1,3-benzotiazin-4-0ne'lerin hazirlanmasina yönelik iki RISS ÄNR R4 SYNR3R4 ci OAlk û KSC(S) )OAlk SY R2 CON H2 6) 2-alkilmerkapto-4H-1,3-benzotiazin-4-one'nin baslangiçta sentezlenmesini ve ardindan karsilik gelen piperazin türevi ile yogunlastirilmasini içeren yeni kesfedilen ve çok yararli bir 2-amino-1,3-benzotiazin-4-one türevlerinin hazirligi prosesi R1 032 R1 R1 pw& ci s SAlk 8 N# R2 R2 R2 Yukarida tarif edilen alti yöntemin tümü, formül (1) bilesiklerinin sentezi için kullanilabilir. Tercihen, yöntem 6 kullanilir.
Formül (1) bilesikleri, ilgili asidin teknikte bilinen uygun bir solvent içinde islenmesiyle, örnegin hidroklorür, sülfat veya asetat gibi suda çözünür farmasötik^ olarak kabul edilebilir tuzlara kolaylikla dönüstürülebilir.
Bulusun formül (1 )'ine ait seçilmis bilesikler, SOS-kromotest kullanilarak potansiyel mutajenite açisindan test edildi (P. Quillardet, O. Huisman, R. D'Ari, M. Hofnung, mutajenik olmaklari ve Salmonella typhimurium susu TA98, TA100 ve TA1535 üzerinde yapilan AMES testinde 5 ug/ml'de negatif bulundu Mikobakteride BTZO43 için ana hedef, esansiyel enzim dekapreniIfosforil-p-D-riboz 2'-epimeraz'dir ve BTZ direni, karsilik gelen gen olan dprEL'deki yanlis anlam mutasyonlarindan kaynaklanmaktadir. Formül (1)'e ait seçilmis bilesiklere çapraz direnç, Mycobacterium smegmatis veya Mycobacterium bovis BCG'nin BTZ- karsi duyarlilik açisindan test edildiginde görüldü, bu sekilde, 2-piperazin0 ikameli 1,3-benzotiazin-4-0ne'ler, 1,3-benzotiazin-4-one'ler ile ayni hedefi paylasirlar.
BTZO43'e ikinci bir direnç mekanizmasi, nitroredüktaz Nan'nin asiri üretimi nedeniyle Mycobacterium smegmatis'te tarif edilmistir (Manina, G., v.d., Mol piperazino ikameli 1,3-benzotiazin-4-one'lere duyarlilik açisindan test edildiginde, MIC'in, vahsi tip ana susunkine benzer oldugu bulundu. Aksine, MN39, BTZO43 için MIC'te 6 kat artis gösterdi. Bu, piperazino ikameli 1,3-benzotiazin-4-one'lerin, 1,3- benzotiazin-4-one türevlerine kiyasla, istenmeyen kaynaklardan nitro-indirgemeye daha az egilimli olabilecegini düsündürmektedir.
Seçilen piperazino ikameli 1,3-benzotiazin-4-one'lerin nispi sitotoksisitesini BTZO43'ünkiyle karsilastirmak amaciyla ICgo, iki farkli insan hücre hatti kullanilarak belirlendi. Her iki bilesik serisi, resazurin indirgeme tahlili ile ölçülen pnömosit hücre kullanarak, IC90, insan hepatoma hücre hatti Huh7'ye karsi 6,25 -12,5 ug/ml araligindaydi.
Bulusun ikinci bir yönünde, formül (1) bilesikleri ve/veya bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlari, bir hastaligin terapötik ve/veya profilaktik tedavisinde, özellikle mikrobiyal bir enfeksiyonun neden oldugu bir hastaligin terapötik ve/veya profilaktik tedavisinde, daha da özellikle tüberküloz ve diger mikobakteriyel enfeksiyonlarin veya hatta insanlar ve hayvanlarda difteri gibi diger aktinobakteriyel enfeksiyonlarin terapötik ve/veya profilaktik tedavisinde yararlidir.
Sasirtici bir sekilde, bulus sahipleri, bulusun seçili bilesiklerinin, akcigerlerde ve dalaklarda koloni olusturan birimlerin Indirgenme seviyesiyle belirlenen kronik TBC'nin murin modelinde terapötik olarak aktif oldugunu göstermistir. Bazi bilesiklerin aktivitesi, pozitif kontrol olarak kullanilan ana TB ilaci olan INH'den daha üstündür. Ayrica, örnek 12'de gösterildigi gibi, 1,3-benzotiazin-4-one'lerin yeni piperazino türevlerinin bazilari bu modelde, BTZO43'te örneklendigi gibi, 2-amino- 1,3-benzotiazin-4-one'lerde oldugundan çok daha aktiftir.
Bulusa ait bilesikler, 2000 mg/kg'a kadar degisen doz os'u basina uygulamadan sonra toksik degildir. Bilesik, verilmesinin ardindan ilk 24 saat içinde hayvanlar tarafindan iyi tolere edildi. 7 gün süren arastirmalarda, bilesik (2), farelerin genel durum ve davranislarinda degisikliklere neden olmadi, motor ve refleks aktivitelerini, aktif ve sakin döngülerini, timarlamayi veya gida tüketimini etkilemedi.
Hayvan ölüm vakasi yasanmadi. Bilesik (2) için LD50 > 2000 mg/kg'dir.
Bir uygulamada, bulusun bilesigi ve/veya farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlari, bir hastaligin terapötik ve/veya profilaktik tedavisi için faydalidir. Tercihen hastalik, tüberküloz, lepra veya Buruli ülserini içeren gruptan seçilir.
Genellikle mikrobiyal enfeksiyon, Corynebacterium veya Nocardia ya da Mycobacterium cinsine ait bir bakteriden kaynaklanir.
Nocardia asteroides, insanlari en sik enfekte eden Nocardia türüdür ve çogu vaka, immün sistemi baskilanmis hastalarda firsatçi bir enfeksiyon olarak ortaya çikar.
Diger tibbi türler, N. brasiliensis ve N. caviae'dir. Insan nokardiyal hastaliginin en yaygin sekli yavas ilerleyen bir pnömonidir.
Corynebacterium cinsi, difteri olusumuna neden olan bakteriyel çubuklari içerir.
Mycobacterium, kendi familyasi, Mycobacteriaceae olan bir Actinobacteria cinsidir.
Cins, memelilerde, tüberküloz (Mycobacterium tuberculosis) ve lepra (Mycobacterium Ieprae) da dahil olmak üzere Ciddi hastaliklara neden oldugu bilinen patojenleri içerir.
Buna göre, bulusun ikinci yönü, bir formül (1) bilesigi ve/veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlarini içeren farmasötik bilesimler ile ilgilidir.
Bir uygulamada, farmasötik bilesim ayrica, farmasötik olarak kabul edilebilir bir tasiyici ve/veya eksipiyan içerir.
Farmasötik olarak kabul edilebilir eksipiyanlar, farmasötik teknikte iyi bilinmektedir ve örnegin Remington's Pharmaceutical Sciences, 15. Baski, Mack Publishing Co., New Jersey (1991) içerisinde tarif edilmistir. Farmasötik eksipiyan, istenen uygulama yoluna ve standart farmasötik uygulamaya göre seçilebilir. Eksipiyan, aliciya zararli olmamasi açisindan kabul edilebilir olmalidir.
Burada kullanildigi sekliyle "farmasötik olarak kabul edilebilir tasiyici ve/veya eksipiyan" terimi, örnegin araçlari, seyrelticileri, etanol gibi monohidrik alkoller gibi solventleri, glikoller ve soya fasulyesi yagi, hindistan cevizi yagi, zeytinyagi, aspir yagi pamuk tohumu yagi gibi yenebilir yaglar gibi isopropanol ve polihidrik alkolleri, etil oleat gibi yagli esterleri, izopropil miristati, baglayicilari, yardimci maddeleri, çözücüleri, koyulastirici maddeleri, stabilizatörleri, parçalayicilari, kayganlastiricilari, yaglama maddelerini, tamponlama maddelerini, emülsifiye edicileri, islatici maddeleri, süspanse edici maddeleri, tatlandirici maddeleri, renklendiricileri, aromalari, kaplama maddelerini, koruyuculari, antioksidanlari, isleme maddelerini, kalsiyum fosfat, magnezyum stat, talk, monosakkaritler, disakkaritler, nisasta, jelatin, selüloz, metilselüloz, sodyum karboksimetil selüloz, dekstroz, hidroksipropil-p-siklodekstrin, polivinilpirolidon, düsük erimeli mumlar ve iyon degistirici reçineler gibi ilaç dagitim degistiricileri ve arttiricilarini ifade eder.
Bulusun bilesikleri, intravenöz, subkütan veya intramüsküler enjeksiyonla topikal veya parenteral uygulama için veya intranazal uygulama için farmasötik olarak kabul edilebilir sulu, organik veya sulu-organik ortamda seyreltilmis bir solüsyon ya da süspansiyonun hazirlanmasiyla kullanilmak üzere formüle edilir veya oral uygulama ya da süpozituvarlar için geleneksel eksipiyanlarla tablet, kapsül veya sulu süspansiyon formunda hazirlanir.
Bu bulusun bilesikleri tek basina veya farmasötik olarak kabul edilebilir tasiyicilar ile kombinasyon halinde, bunlarla sinirli olmamak üzere, sunlardan bir veya daha fazlasi araciligiyla uygulanabilir: oral (örn., bir tablet, kapsül veya bir yenilebilir solüsyon olarak), topikal, mukozal (örnegin, inhalasyon için bir burun spreyi veya aerosol), nazal, parenteral (örnegin enjekte edilebilir bir formla), gastrointestinal, intraspinal, intraperitoneal, intramüsküler, intravenöz, intrauterin, intraoküler, intradermal, intrakraniyal, intratrakeal, intravajinal, intraserebroventriküler, intraserebral, subkütan, oftalmik (intravitreal veya intrakameral dahil), transdermal, rektal, bukkal, epidural ve sublingual.
Daha özel olarak, bulusun yeni bilesikleri, çok çesitli farkli dozaj formlarinda uygulanabilir, yani, tabletler, kapsüller, pastiller, yassi haplar, sert sekerler, tozlar, spreyler, kremler, tuzlar, fitiller, jöleler, macunlar, Iosyonlar, merhemler, sulu süspansiyonlar, enjekte edilebilir solüsyonlar, iksirler, suruplar ve benzerleri formunda çesitli farmasötik olarak kabul edilebilir inert tasiyicilar ile kombine edilebilirler. Bu tasiyicilar arasinda, kati seyrelticiler veya dolgu maddeleri, steril sulu ortamlar ve çesitli toksik olmayan organik solventler vb. bulunmaktadir. Ayrica, oral farmasötik bilesimler, uygun sekilde tatlandirilabilir ve/veya aromalandirilabilir.
Bulus ayrica, memelilerde bakteriyel enfeksiyonlarin tedavisi veya profilaksisine yönelik bir yöntemde kullanim için formül (l) bilesigi ve/veya bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlari ile ilgilidir. Bu yöntemde kullanilan Formül (1)'in tercih edilen bilesikleri ve/veya bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlari, yukarida özellikle listelenenlerdir.
Sasirtici bir sekilde bulus sahipleri, bulusun bilesiklerinin, olumsuz yan etkilerin potansiyelini azaltan mikobakteriler ve ilgili aktinobakterilere yönelik yüksek bir seçicilik seviyesi sergiledigini bulmuslardir. Resazurin indirgeme yöntemi (J.C.
Palomino, A. Martin, M. Camacho, H. Guerra, J. Swings, F. Portaels, Antimicrob. verilmistir.
Bilesikler, 0,001-1000 mg/kg vücut agirligi dozajlarinda kullanilabilir.
Sonraki deneysel kisimda Izlenen örnekler, bulusu açiklama amaci tasir, ancak bulusun bir sinirlamasi olarak yorumlanmamalidir.
Bulusun bilesiklerinin yapilari, sentez ve temel analiz modlari ile nükleer manyetik rezonans ve kütle spektrumlari ile olusturulmustur. ÖRNEKLER Kimyasallar ve solventler, Alfa-Aesar (GB) veya Aldrich Co.'dan (Sigma-Aldrich Company, St-Louis, ABD) satin alindi. Ek saflastirma yapilmadan kullanildilar.
Erime noktalari, BP prosedürüne göre belirlendi ve düzeltilmedi (Electrothermal 9001, GB).
Analizler sadece elementlerin sembolleri ile belirtilmisse, analitik sonuçlar teorik degerlerin ±%0,3'ü dahilindedir (Carlo-Erba 5500, Italya).
NMR spektrumlari bir Varian Unity Plus ile belirlendi. 1H NMR için kaymalar, TMS (6)'den asagi dogru ppm olarak rapor edilir.
Kütle spektrumlari, direkt enjeksiyonlu bir Finnigan cihazi kullanilarak elde edildi.
Bilesiklerin reaksiyonlari ve safligi, Silicagel 60 F254 alüminyum levhalar (Merck Co, Almanya) kullanilarak TLC ile kontrol edildi. (bilesik 1 ) No2 K`N Sodyum hidroksit (0,9 9; toz), 10 ml DIVISO içerisinde çözündürüldü ve 2,1 mL karbon disülfür, 10-15 °C`Iik bir sicaklikta eklendi. solüsyona, 10 ° C'lik bir sicaklikta küçük parçalar halinde 3,0 9 2-kl0r0-3-nitro-S-triflorometiIbenzamid eklendi. 15 dakika sonra, 10-20 °C`lik bir sicaklikta 0,7 mL Mel eklendi. Reaksiyon, 30 dakika boyunca ilerlemeye birakildi ve sonrasinda 100 mL su eklendi. Elde edilen 2- metilti0-8-nitr0-6-trifluorometiI-4H-1,3-benzotiazin-4-0ne sari kati, filtrasyon ile ayrildi. mp: 200-203°C(eti| asetat) 1H NMR (DMSO-de): ppm Anal. C10H5F3N20382 Için one süspansiyonu, oda sicakliginda 1,5 9 4-sikloheksilpiperazin ile Islendi.
Reaksiyon karisimi 20 dakika boyunca 50-60°C'de isitildi. Sogutmanin ardindan -8-nitro-6- trifluorometIl-4H1,3-benzotiazIn-4-one açik sari kati, filtrasyon ile ayrildi. 1,20 (10H, 3 genis m, C5H1o) ppm Anal, C19H21F3N403$ için: 2-[4-(sikloheksiImetil)piperazin-1-yl]-8-nitro-6-(triflorometiI)-4H-1,3- benzotiazin-4-one (bilesik 2) Bilesik 2, Örnek 1 ile ayni sekilde hazirlandi, ancak amin olarak 4- (sikloheksilmetil) piperazin kullanildi ve sari kristalli kati elde edildi. mp: 184 -186°C (etanol) 1H NMR (DMSO-ds): , 3,91 (4H, genis s, Anal. C20H23F3N4038 Için: 2-(4-sek-bütiIpiperazin-1-yI)-8-nitro-6-(triflorometil)-4H-1,3-benzotiazin-4-one (bilesik 5) No2 N)\/CH3 Bilesik 5, Örnek 1 ile ayni sekilde hazirlandi, ancak amin olarak 4-sek- bütilpiperazin kullanildi ve sari kristalli kati elde edildi. mp: 127 -128°C (etanol) 1H NMR (DMSO-de): , 3,90 (4H, genis s, 0,85 (6H, m, 2CH3) ppm Anal. Ci7H19F3N4OsS Için: 2-[4-(2-sikloheksilmetil)piperazin-1-yl]-8-nitro-G-(triflorometiI)-4H-1,3- benzotiazin-4-0ne (bilesik 6) No2 FN Bilesik 6, Örnek 1 ile ayni sekilde hazirlandi, ancak amin olarak 4-(2- sikloheksiletil)piperazin kullanildi ve sari kristalli kati elde edildi. mp: 175 -177°C(etan0l) 1H NMR (DMSO-da): öEi , 3,91 (4H, genis s, Anal. C21H25F3N403S Için: one (bilesik 7) No2 i/\N/k/\CH3 Bilesik 7, Örnek 1 ile ayni sekilde hazirlandi, ancak amin olarak 4-(1- metilbütil)piperazin kullanildi ve sari kristalli kati elde edildi. mp: 132 -133°C(etan0l) Anal. C18H21F3N403S için: 2-(4-heptilpiperazin-1-yl)-8-nitro-6-(triflorometiI)-4H-1,3-benzotiazin-4-one (bilesik 8) N02 ?NWCHS Bilesik 8, Örnek 1 ile ayni sekilde hazirlandi, ancak amin olarak 4-heptilpiperazin kullanildi ve sari kristalli kati elde edildi. mp: 125 -127°C (etanol) Anal. C20H25F3N4038 Için: 8-nitro-2-(4-pentilpiperazin-1-yI)-6-(triflorometiI)-4H-1,3-benzotiazin-4-one (bilesik 12) N02 ?N Bilesik 12, Örnek 1 ile ayni sekilde hazirlandi, ancak amin olarak 4-pentilpiperazin kullanildi ve açik sari kristalli kati elde edildi. mp: 133 -134°C (etanol) 1H NMR (DMSO-ds): , 3,90 (4H, genis s, Anal. C18H21F3N403S Için: one (bilesik 13) No2 ?N Bilesik 13, Örnek 1 ile ayni sekilde hazirlandi, ancak amin olarak 4-(1- etilpropil)piperazin kullanildi ve sari kristalli kati elde edildi. mp: 152 -153°C (etanol) M8 (m/z): Anal, C18H21F3N403S için: 2-[4-(3-sikloheksiIpropil)piperazin-1-yI]-8-nitro-6-(triflorometiI)-4H-1,3- No2 sTûNA/û Bilesik 14, Örnek 1 ile ayni sekilde hazirlandi, ancak amin olarak 4-(3- sikloheksilpropil)piperazin kullanildi ve sari kristalli kati elde edildi. mp: 145 -147°C(n-hekzan) 1H NMR (DMSO-de): 6: , CH2CH2CH(CH2)5) ppm Anal. C22H27F3N4038 için: Bulusun bilesiklerinin mikobakterilere karsi in vitro inhibitör aktivitesinin belirlenmesi.
M. smeg matis ve M. tuberculosis H37Rv'ye karsi aktivite, resazurin indirgeme tahlili (Mngg) ile belirlendi. Yöntem, surada ayrintili olarak açiklanmistir: J.C. Palomino, A. Martin, M. Camacho, H. Guerra, J. Swings, F. Portaels, Antimicrob. Chemother., Bulusqn bilesiklerinin, aktinobakteri karsi in vitro inhibitör aktivitesi - tipik MIK degerleri (ng/ml) Bilesik M. tuberculosis M. smegmatis Corynebacterium H37Rv glutamicum A 1 0,75 -170 Yok 2 -0,19 -170 Yok 0,37 -1,9 62 6 -0,19 -1,9 125 7 -O,19 -1,9 125 Biilusun bilesiklerinin, aktinobakteri karsi in vitro inhibitör aktivitesi -tipik MIK degerleri (ng/ml) Bilesik M. tuberculosis M. smegmatis Corynebacterium H37Rv glutamicum A 8 -0,19 '1,9 125 12 0,37 -1,9 15 13 0,37 -1,9 '1,9 14 '1,9 '1,9 750 Akut murin TB modelinde Mycobacterium tuberculosis'e karsi formül (1) bilesigi (2)'nin in vivo etkinliginin belirlenmesi.
Malzemeler ve Yöntemler Spesifik antitüberküloz aktivitesinin belirlenmesi, 22-23 g agirligindaki erkek BALB/C/Cit farelerinde in vivo olara gerçeklestirildi. Fareler, lateral kuyruk damarindan 5x106 CFU M. tuberculosis susu . 37Rv intravenöz enjeksiyonu ile enfekte edildi. M. tuberculosis, preparatif miktarlarda büyütüldü ve Rusya Tip Bilimleri Akademisi, Merkezi Tüberküloz Arastirmalari Devlet Enstitüsü'nün immünojenetik laboratuvarinda toplandi. AIikuotlar (1 ml) -70 °C'de depolandi. Farelerin enfekte edilmesi Için, alikuotlar çözündürüldü, %0,025 Tween 80 ile fosfat tamponu içinde dagitildi ve 5 ~ 106 CFU/fare'ye ayarlandi. Tüm deney hayvanlari, her biri 10 fareden olusan 10 gruba ayrildi. Hayvanlar, enfeksiyondan iki gün sonra baslayarak 4 hafta boyunca tedavi edildi. Bilesikler, hafta sonu hariç her gün (haftada 5 kez) intragastrik olarak uygulandi. Uygulanan hacim 0,5 mL/fare idi. Daha sonra hayvanlar mikrobiyolojik inceleme için servikal dislokasyon ile sakrifiye edildi. Her kemoterapi rejiminin etkinligini saptamak için, hayvan parenkimatöz organlarinda makroskopik degisiklikler ve patolojik materyalden M. tuberculosis izolasyonu göz önüne alindi. Enfekte edilen farelerin akcigerlerindeki M. tuberculosis CFU'yu belirlemek için, akcigerler, 2 mL salin içinde homojenize edildi, ardindan salin içinde on kat seyreltilerden olusan bir dizi hazirlandi ve her bir seyreltinin 50 uL'si Dubos agari ile kaplandi. Akciger hücrelerinin süspansiyonu içeren plakalar, 21 gün boyunca 37 °C'de inkübe edildi, ardindan koloniler sayildi ve akcigerlerdeki CFU miktari belirlendi.
Bilesikler ve solüsyonlarin hazirlanmasi. Bilesimin (2) tam miktari (200 mg) cam siselere konuldu ve 0,5 mI asetik asit eklendi. Bilesik hemen çözündürüldü ve bu solüsyona 99,5 ml su eklendi. Bu sekilde hazirlanan çalisilan bilesigin solüsyonu, 4 hafta boyunca kullanildi. Bilesik (2), 50 mg/kg'lik bir dozda kullanildi ve 25 mg/kg dozunda izoniazid (INH) kullanildi. Çalisma sonuçlari. Negatif kontrol grubundaki hayvanlarda, hastaligin ilk belirtileri enfeksiyondan 19-20 gün sonra ortaya çikti: kilo kaybi yasandi, fareler, aktif olarak kafesin etrafinda yürüdüklerinden daha sik bir grup Olusturdular, "jibozite" ortaya çikti, fakat sivi diski yoktu. Kontrol grubundaki mortalite, enfeksiyondan 26-29 gün sonraydi. Bu grubun ölü farelerinin iç organlarinin makroskopik olarak incelenmesi, tüberküloz sürecinin, büyük konfluent Odaklarin çogunu göstermistir. Dalak, 3 kat büyütüldü. Öngörülen süre boyunca bilesik (2), BTZO43 ve INH ile tedavi, belirgin bir iyilesme sagladi. Akcigerlerin durumu, normale yakindi, yani, tüberküloz enfeksiyonun odak noktalari olmayan, havalandirilmis, pembe. Enfeksiyondan 26 gün sonra, kontrol grubundaki hayatta kalan 3 fare, akcigerlerdeki CFU'nun saptanmasi için sakrifiye edildi. Çalisma programina göre, tedavi basladiktan 4 hafta sonra CFU belirlemesi için akcigerler, 1-4 fare gruplarindan ekstrakte edildi. Çalisma sonuçlari, Tablo 2'de Iistelenmistir.
Akut murin TB modelinde tedaviden 4 hafta sonra farelerin akcigerlerinde M. tuberculosis H37Rv CFU. Çalisilan bilesik Doz Akcigerlerinin Ortalama yasam süresi CFU Iogu (gün) M ± SEM Bilesik (2) 50 mg/kg 4,30 Sakrifisiyede canli BTZO43* 50 mg/kg 4,78 Sakrifisiyede canli Akut murin TB modelinde tedaviden 4 hafta sonra farelerin akcigerlerinde M. tuberculosis H37Rv CFU.
Negatif kontrol - 9,21 27 ± 0,22 Bu örnek, burada örnek (2) ile temsil edilen yeni 2-piperazino-1,3-benzotiazin-4- one'lerin, önceden tarif edilen 1,3-benzotiazin-4-one`lere esdeger veya bunlardan daha aktif oldugunu açikça göstermektedir.
Kronik murin TB modelinde M. tuberculosis'e karsi formül (1) bilesiklerinin in vivo etkinliginin belirlenmesi.
Malzemeler ve yöntemler. 4 ila 6 haftalik (, H37Rv (~ susu ile aerosol yolu ile enfekte edildi.
Tedavi (grup basina 5 fare) enfeksiyondan dört hafta sonra basladi ve bilesikler günde bir kez, haftada alti kez, 4 hafta boyunca gavaj ile uygulandi. Ilaçlar, asagidaki konsantrasyonlarda kullanildi (mg/kg): 50 mg/kg'de BTZO43; 25 mg/kg'de INH; bulusun bilesikleri (2) ve (8) (her ikisi de 50 mg/kg'de). INH, suda çözüldü, oysa BTZO43 ve bilesikler 2 ve 8, %0,5 karboksimetil selüloz içinde hazirlandi.
Kontrol fareleri ve tedavi edilen fareler, sakrifiye edildi, ardindan akcigerler ve dalaklar homojenlestirildi ve seyreltiler, canli basil sayimi (CFU sayimlari) için 7H10 plakalari üzerine kaplandi.
Istatistiksel analiz. Akciger CFU, analizden önce logio(x+1) olarak dönüstürüldü, burada x, mutlak CFU sayisidir. Kontroller ve deneysel rejimler arasindaki ortalama CFU/grup farklari, GraphPad v5.0 kullanilarak tek yönlü varyans analizi ile karsilastirildi. Çalisma sonuçlari. Deneyin sonuçlari, sekil 1'de gösterilmistir, burada bilesik 2 ve 8 ile tedavinin, akcigerler ve dalaklardaki CFU yükünü azaltmada BTZO43 ile tedaviden anlamli olarak daha etkili oldugu görülmektedir. Bilesik 2 ve 8 ile tedavi, göstermektedir. Kronik TB'nin murin modelinden elde edilen bu sonuçlar, bulusun bilesiklerinin potansiyel antitüberküloz maddeler olarak umut verici oldugunu göstermektedir.
BTZO43 ile karsilastirildiginda, PBT2169 (bilesik 2) ile farelerde görülen artan etkinligin, ayni zamanda insanlarda da beklenip beklenemeyecegini tahmin etmek için bir dizi karsilastirmali in vitro ADME/T deneyleri gerçeklestirildi.
Ilk olarak, SpM konsantrasyonda PBT2169'un simüle edilmis gastrik sivisindaki kimyasal stabilitesi ölçüldü ve 60 dakika sonra bilesigin %67'si kaldi ve (5pM)'deki insan plazmasindaki yari ömür >60 dakika olarak bulundu. Ardindan, PBTZ169 ve BTZO43, kendi intristik klirensini ölçmek için 0,1 mg insan veya fare karaciger mikrozomlari (Invitrogen) ile 1 pg/mL'lik bir konsantrasyonda inkübe edildi. Orijinal bilesigin zamanla kalan nispi miktarlari, HPLC ile belirlendi. Karbamazipin ve nifedipin, sirasiyla, düsük ve yüksek intrinsik klirens kontrolleri olarak kullanildi.
Sonuçlar, hem BTZO43 hem de PBTZ169'un, hem insan hem de fare karaciger mikrozomlarinda medyan klirens bilesikleri (9 < Clint < 47 pL/dk/mg protein) oldugunu ve PBT2169'un instristik klerenste hafif bir artis sergiledigini göstermektedir (Tablo 3). Hem nifedipin hem de karbamazepin beklenen yüksek ve düsük intristik klirensi gösterdi.
BTZO43, PBT2169 ve kontrol ilaçlari için Clint degerleri Intristik Klirens (Clint) pL/dk/mg Insan karaciger Fare karaciger mikrozomlari mikrozomlari Karbamazepi 0,6 1 ,1 Intristik Klirens (Clint) uL/dk/mg protein Nifedipin 55,3 48,4 Bir bilesigin seçicilik indeksi (Sl), bir ilaç adayinin potansiyel tolere edilebilirliginin iyi bir göstergesidir. Sl, MlC'si ile bölünen %50 sitotoksik etkiye (TC50) neden olan bilesik konsantrasyonudur. PBTZ169 ve BTZO43'ün TC50'SI, iki insan hücre hatti, hepatosit hatti HepG2 ve pnömosit hatti A549 kullanilarak, 72 saat boyunca degisen miktarlarda bilesiklerle Inkübasyondan sonra resazurin indirgeme tahlili kullanilarak belirlendi. PBTZ169 ve BTZO43'ün TC50'si, HepG2 hücrelerine karsi ng/ml idi. Sonuç olarak, her iki durumda da, PBTZ169 ile önemli Ölçüde daha az sitotoksisite gözlendigi için, Sl'si, BTZO43'ünkinden çok daha üstündür (Tablo 4).
Klinik anlamda PBTZ169, BTZO43'ten daha güvenli olmali ve daha iyi tolere edilmelidir.
Iki hücre hatti için Sl'nin karsilastirilmasi Bilesik HepG2 için SlforA549 TANIMLAMADA BELIRTILEN REFERANSLAR Basvuran tarafindan belirtilen bu referanslar listesi yalnizca okuyucu için bir kolaylik saglamasi içindir. Avrupa patent dokümaninin bir parçasini teskil etmez.
Referanslarin derlenmesinde büyük bir özen gösterilmis olmakla birlikte hatalar veya eksiklikler olabilir ve EPO bu anlamda hiçbir sorumluluk üstlenmemektedir.
Tarifnamede Atifta Bulunulan Patent Belgeleri US 3522247 A US 3470168 A WO 200901063 A Tarifnamede Atifta Bulunulan Patent Disi Dokümanlar BALGANESH, T.S.; P.M. ALZARI ; S.T. COLE. Trends Pharmacol Sci, 2008, vol. 29 (11 ), 576-81 BRITTON, W.J. ; D.N. LOCKWOOD. Lancet, vol. 363 (9416), , 50-60 FEARS, R. ; S. KAUFMANN ; V. TER MEULEN ; A.
JASSAL, M. ; W. R. BISHAI. Lancet lnfect Dis, 2009,vol. 9, 19-30 P. QUILLARDET; O. HUISMAN ; R. D'ARI ; M.
MANINA, G. et al. Mal Microbiol, 201 O Remington's Pharmaceutical Sciences. Mack Publishing Co, 1991 J.C. PALOMINO ; A. MARTIN ; M. CAMACHO ; H.GUERRA; J. SWINGS; F. 43 He mc Loaio CFU 1' Dalak

Claims (1)

  1. ISTEMLER Formül (1) bilesigi olup, R, sikloheksil, sikloheksilmetil, 2-sikl0heksiletil, pentil, heptil, 1-metilbutil, 3- sikloheksilpropil, sek-bütil ve 1-etilpr0pil ve/veya bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu kapsayan gruptan seçilir. Istem 1'e göre formül (1) bilesigi olup, burada bilesik, 2-[4- (sikloheksilmetil)piperazin-1-yI]-8-nitro-6-(triflorometiI)-4H-1,3-benzotiazin-4- one'dir. istem 1'e göre formül (1) bilesigi olup, burada bilesik, 2-(4-hetilpiperazin-1-yI)- 8-nitro-ö-(triflorometil)-4H-1,3-benzotiazin-4-one'dir. Istemler 1 ila 3'den herhangi birine göre formül (1) bilesigi ve/veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu içeren farmasötik bir bilesimdir. istem 4'e göre farmasötik bilesim olup, ayrica farmasötik olarak kabul edilebilir bir tasiyici ve/veya eksipiyan içerir. Bir hastaligin terapötik ve/veya profilaktik tedavisinde kullanima yönelik istemler 1 ila 3'den herhangi birine ait bir bilesiktir. istem 6'ya göre kullanima yönelik bilesik olup, burada hastalik, bir mikrobik enfeksiyondan kaynaklanir. Istem 7'ye göre kullanima yönelik bilesik olup, burada mikrobiyal enfeksiyonun neden oldugu hastalik, tüberküloz, Iepra veya Buruli ülserini içeren gruptan seçilir. istem 7'ye göre kullanima yönelik bilesik olup, burada mikrobiyal enfeksiyon, Mycobacterium, Corynebacterium veya Nocardia cinsine ait bir bakteriden kaynaklanir.
TR2018/15010T 2010-11-19 2011-11-21 2-piperazin-1-yl-4h-1,3-benzotiazin-4-one türevleri ve bunların, memeli enfeksiyonlarının tedavisinde kullanımı. TR201815010T4 (tr)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2010000688 2010-11-19

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TR201815010T4 true TR201815010T4 (tr) 2018-11-21

Family

ID=45349249

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TR2018/15010T TR201815010T4 (tr) 2010-11-19 2011-11-21 2-piperazin-1-yl-4h-1,3-benzotiazin-4-one türevleri ve bunların, memeli enfeksiyonlarının tedavisinde kullanımı.

Country Status (19)

Country Link
US (1) US8796264B2 (tr)
EP (1) EP2640712B1 (tr)
JP (1) JP6061346B2 (tr)
KR (2) KR101851774B1 (tr)
CN (2) CN107011287A (tr)
AU (1) AU2011330742B2 (tr)
BR (1) BR112013012280B1 (tr)
CA (1) CA2817931C (tr)
EA (1) EA023879B1 (tr)
ES (1) ES2690728T3 (tr)
GE (1) GEP201606545B (tr)
HU (1) HUE040152T2 (tr)
IL (1) IL226289A (tr)
LT (1) LT2640712T (tr)
PL (1) PL2640712T3 (tr)
TR (1) TR201815010T4 (tr)
UA (1) UA109557C2 (tr)
WO (1) WO2012066518A1 (tr)
ZA (1) ZA201303829B (tr)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103508980B (zh) * 2012-06-14 2016-07-06 四川大学 苯并噻嗪-4-酮衍生物及其制备方法和用途
CN104211708B (zh) * 2013-05-29 2018-08-24 中国医学科学院药物研究所 苯并噁嗪酮衍生物及其作为抗菌剂的应用
RU2016134406A (ru) 2014-01-24 2018-03-01 Лэм Терапьютикс, Инк. Композиции апилимода и способы их применения
DE102014012546A1 (de) * 2014-09-26 2016-03-31 Martin-Luther-Universität Halle-Wittenberg Antimykobakteriell wirksame Substanzen, Verfahren zu ihrer Herstellung und deren Verwendung
WO2016073877A1 (en) 2014-11-07 2016-05-12 Lam Therapeutics, Inc. Apilimod for use in the treatment of renal cancer
EP3072889A1 (en) 2015-03-23 2016-09-28 Ecole Polytechnique Federale De Lausanne (Epfl) 2-Homopiperazine-1-yl-4H-1,3-benzothiazine-4-one derivatives and process for the preparation of 2-(homo)piperazine 1,3-benzothiazine-4-one hydrochlorides
US11155542B2 (en) 2016-09-22 2021-10-26 University Of Notre Dame Du Lac Antimicrobial compounds, their use for the treatment of mammalian infections and a new metabolic mechanism
CN108929329B (zh) * 2017-05-24 2020-12-11 中国医学科学院药物研究所 2-氮杂环-5-三氟甲基-8-硝基苯并(硫代)吡喃-4-酮类化合物
RU2751163C9 (ru) * 2020-04-06 2021-10-20 Общество С Ограниченной Ответственностью "Ниармедик Плюс" Фармацевтическая композиция на основе макозинона для лечения туберкулеза, включая его формы с множественной и широкой лекарственной устойчивостью.
CN111303075A (zh) * 2020-04-08 2020-06-19 苏州大学 苯并噻嗪酮衍生物及其制备方法与作为抗结核药物的应用
KR102409518B1 (ko) 2020-06-22 2022-06-17 조은바이오주식회사 대량의 하천수를 저장하여 인공양어장을 조성함과 동시에 미세먼지 발생량을 줄여주도록 유도시켜서 대기중의 오염된 공기를 개선시킴과 동시에 비중이 무거운 깨끗한 물 분자를 우선적으로 배출하여 오염된 하천수를 깨끗한 하천수로 정화시키도록 구성되는 자연친화적인 친환경 저수시스템을 이용하여 대량의 전기를 생산하면서 저수지, 호수,댐, 석호,하천,강의 수질을 자연정화시키는 자연친화적인 수질정화 친환경공법

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3470168A (en) * 1967-03-31 1969-09-30 American Home Prod 2-substituted-4h-1,3-benzothiazin-4-one derivatives
US3522247A (en) 1967-11-07 1970-07-28 Pfizer & Co C 2-amino-6,7-disubstituted-4h-1,3-benzothiazine-4-ones as bronchodilators
EP2029583B1 (en) 2006-05-24 2010-06-09 Leibniz-Institut für Naturstoff-Forschung und Infektionsbiologie e.V. Hans-Knöll-Institut New benzothiazinone derivatives and their use as antibacterial agents
EP2020406A1 (en) 2007-07-16 2009-02-04 Leibniz-Institut für Naturstoff-Forschung und Infektionsbiologie e.V. Hans-Knöll-Institut New antimicrobial compounds, their synthesis and their use for treatment of mammalian infection
EP2380886A1 (en) * 2010-04-23 2011-10-26 Vadim A. Makarov Process for the preparation of 2-aminosubstituted 1,3-benzothiazine-4-ones
CN102367239B (zh) * 2011-07-20 2015-10-28 沈阳药科大学 2-芳基-2,3-二氢-4h-1,3-苯并噻嗪-4-酮衍生物及其用途

Also Published As

Publication number Publication date
CA2817931A1 (en) 2012-05-24
BR112013012280A2 (pt) 2020-09-01
BR112013012280B1 (pt) 2022-01-04
CN107011287A (zh) 2017-08-04
EA023879B1 (ru) 2016-07-29
US20130245007A1 (en) 2013-09-19
WO2012066518A1 (en) 2012-05-24
IL226289A (en) 2016-07-31
AU2011330742A1 (en) 2013-06-27
LT2640712T (lt) 2018-11-12
ES2690728T3 (es) 2018-11-22
EA201390639A1 (ru) 2013-09-30
US8796264B2 (en) 2014-08-05
EP2640712B1 (en) 2018-07-11
CN103221399A (zh) 2013-07-24
KR101871970B1 (ko) 2018-08-02
KR20170137211A (ko) 2017-12-12
PL2640712T3 (pl) 2019-03-29
IL226289A0 (en) 2013-07-31
JP2013542980A (ja) 2013-11-28
GEP201606545B (en) 2016-09-26
EP2640712A1 (en) 2013-09-25
KR20140012956A (ko) 2014-02-04
UA109557C2 (uk) 2015-09-10
ZA201303829B (en) 2014-01-29
JP6061346B2 (ja) 2017-01-18
AU2011330742B2 (en) 2016-10-13
KR101851774B1 (ko) 2018-04-25
CA2817931C (en) 2017-10-31
HUE040152T2 (hu) 2019-02-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TR201815010T4 (tr) 2-piperazin-1-yl-4h-1,3-benzotiazin-4-one türevleri ve bunların, memeli enfeksiyonlarının tedavisinde kullanımı.
US8877940B2 (en) Antibiotic tolerance inhibitors
US20170044100A1 (en) Inhibitors of drug-resistant mycobacterium tuberculosis
WO2013142812A1 (en) Antibacterial agents: sidechain-fluorinated myxopyronin derivatives
Yang et al. Design, synthesis and evaluation of novel molecules with a diphenyl ether nucleus as potential antitubercular agents
AU2010275375A1 (en) Spectinamides as anti-tuberculosis agents
JP6034960B2 (ja) フッ素置換（３ｒ、４ｒ、５ｓ）−５−グアニジノ−４−アセトアミド−３−（ペンタン−３−イルオキシ）シクロヘキセン−１−カルボン酸、そのエステル及びその使用
US6399607B1 (en) Aminomethylene amide analogs of pyrazinamide with intracellular antimycobacterial activity against pyrazinamide-resistant mycobacteria combined with a rifamycin
EP3906251A1 (en) Thiazolyl peptides for the treatment nontuberculous mycobacterial infections
WO2010022634A1 (zh) 新型乙二胺衍生物
ES2710124T3 (es) Quinolilhidrazonas para el tratamiento de tuberculosis y enfermedades relacionadas
US7618986B2 (en) Method of treating latent tuberculosis
ES2741434T3 (es) Piridilhidrazonas para el tratamiento de tuberculosis y enfermedades relacionadas
EA039959B1 (ru) Производные 2-гомопиперазин-1-ил-4h-1,3-бензотиазин-4-она и их применение для лечения бактериальных инфекций
BR102015014680B1 (pt) Composto, processo de obtenção do composto, composição farmacêutica e uso do composto na preparação de um medicamento para tratar distúrbio causado por bactéria do gênero mycobacterium
WO1986000017A1 (en) Psychotropic drugs and method for treating psychosis