JP6035608B2

JP6035608B2 - 歯牙石灰化剤及びその製造方法

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Publication number: JP6035608B2
Application number: JP2013536321A
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Inventors: 正橋本; 周明石原; 瑞子尾下
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Publication date: 2016-11-30
Anticipated expiration: 2032-09-26
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Description

本発明は、歯牙表面を石灰化させる歯牙石灰化剤に関する。

８０歳になっても２０本以上自分の歯を保とうとする、いわゆる８０２０運動（口腔衛生の向上、歯質の保存（ＭＩ：ＭｉｎｉｍａｌＩｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎ））に伴い、う蝕に罹患する前の初期う蝕の段階で石灰化を行い健全な歯質に戻す石灰化治療が近年脚光を浴びている。この観点から、有効成分としてフッ素やカルシウム可溶化剤（ＣＰＰ−ＡＣＰ；ＣａｓｅｉｎＰｈｏｓｐｈｏｐｅｐｔｉｄｅ−ＡｍｏｒｐｈｏｕｓＣａｌｃｉｕｍＰｈｏｓｐｈａｔｅ、ＰＯｓ−Ｃａ（登録商標）；リン酸化オリゴ糖カルシウム）が配合された機能性ガム、歯磨材、歯面処理材が各社より発売されている。しかしながら、フッ素は歯の耐酸性を向上させて、歯質のミネラル分を強化する機能があるとされているが、大量に摂取することによる副作用の問題があった。また、カルシウム可溶化剤を配合した材料は歯質付近に高濃度のミネラル分を供給できる反面、可溶性が高いためミネラル分の沈着能力は低いという問題もあった。

一方、硬化性を有するリン酸カルシウム組成物として、リン酸四カルシウム（以下「ＴＴＣＰ」と略記することがある）と無水リン酸一水素カルシウム（以下「ＤＣＰＡ」と略記することがある）とを組み合わせたリン酸カルシウムセメント（以下「ＣＰＣ」と略記することがある）が知られており、生体内や口腔内において生体吸収性のヒドロキシアパタイト（以下「ＨＡｐ」と略記することがある；Ｃａ_１０（ＰＯ_４）_６（ＯＨ）_２）へ徐々に転化し、さらに形態を保ったままで生体硬組織と一体化し得るとされている。また、ＴＴＣＰを用いないリン酸カルシウムセメントとして、ＤＣＰＡ等の酸性リン酸カルシウムとリン酸イオンを含まないカルシウム化合物とを組み合わせたリン酸カルシウムセメントが知られている。

例えば、非特許文献１には、ＤＣＰＡ等に代表される酸性リン酸カルシウムと、水酸化カルシウムや炭酸カルシウム等のカルシウム化合物とからなる自己硬化性リン酸カルシウムセメントについて記載されている。また、リン酸塩濃度を高くするためにリン酸一水素二ナトリウム（Ｎａ_２ＨＰＯ_４）等のリン酸のアルカリ金属塩を加えてもよいことが記載されている。

また、特許文献１には、ヒト又は他の動物への局所口腔投与のための口腔ケア組成物であって、ヒドロキシエチルセルロース及びカルボキシメチルセルロースを含む保持剤、並びに局所口腔ケアキャリアを含む咀嚼可能な固体単位剤形組成物について記載されている。これによれば、咀嚼可能な固体単位剤形を用いて、口腔ケア活性剤を歯の表面に直接送達することができるとされており、口腔ケア活性剤の一つとして、例えば、再石灰化剤が挙げられている。

また、特許文献２には、歯の再石灰化のための口腔用製品であって、水溶性（２５℃の水１００ｍｌに少なくとも０．１ｇの溶解性を示す）リン酸カルシウム塩、又は水溶性リン酸カルシウム塩に代わるものとしてモノリシックな組み合わせのカルシウム及びリン酸塩を含むｐＨが７未満の第１組成物と、重炭酸ナトリウム等に代表されるアルカリ性材料及びフッ化物イオン源を含むｐＨが７．５を超える第２組成物とを含む口腔用製品について記載されている。これによれば、第１組成物と第２組成物との混合過程で生成したヒドロキシアパタイトを歯の表面に付着させることにより、エナメル質を再石灰化させることが可能であるとされている。

一方、特許文献３には、リン酸四カルシウムとリン酸水素カルシウム無水物を含むリン酸カルシウム組成物が水の存在下で反応してヒドロキシアパタイトを生成することが記載されている。こうして得られたヒドロキシアパタイトは、生体硬組織と接触することによって骨へと徐々に置換することが可能であり、また、上記リン酸カルシウム組成物は石灰化能を有するため、石灰化剤としても使用できるとされている。一方、上記リン酸カルシウム組成物を迅速に硬化させる目的で、リン酸一水素二ナトリウム（Ｎａ_２ＨＰＯ_４）等のリン酸のアルカリ金属塩を加えることが記載されている。

また、特許文献４には、リン酸四カルシウム、Ｃａ／Ｐモル比が１．６７未満のリン酸カルシウム、及び増粘剤よりなる知覚過敏症治癒用組成物について記載されている。これによれば、歯牙の知覚過敏部位へ塗布して所定時間保持することにより、知覚過敏を著しく軽減させることができるとされている。知覚過敏が著しく低減する理由として、該組成物の水等との練和物中から溶出したカルシウムイオンやリン酸イオンが象牙細管へ拡散浸透して、この象牙細管中でヒドロキシアパタイトが析出沈積することにより外界からの機械的刺激、熱刺激、及び化学的刺激を遮断するためとされている。一方、上記知覚過敏症治癒用組成物に、水との練和性やペースト粘度の調節のために、ヒドロキシアパタイト、フッ化カルシウム、酸化チタン、水酸化カルシウム、リン酸ナトリウム、リン酸アンモニウム、アルミナ、シリカ等の他の成分を添加してもよいことが記載されている。

しかしながら、上記先行技術文献には、石灰化の効果を向上させる目的で、ＤＣＰＡ等に代表される難溶性酸性リン酸カルシウム、リン酸のアルカリ金属塩及び水を一定量配合することについての記載はなかった。

特開２００７−３１４５６４号公報特表２００２−５０６７９８号公報特許第３０１７５３６号公報特開平１−１６３１２７号公報

Ｓ．Ｔａｋａｇｉｅｔａｌ．，Ｆｏｒｍａｔｉｏｎｏｆｈｙｄｒｏｘｙａｐａｔｉｔｅｉｎｎｅｗｃａｌｃｉｕｍｐｈｏｓｐｈａｔｅｃｅｍｅｎｔｓ，Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ１９１９９８，ｐ．１５９３−１５９９

本発明は上記課題を解決するためになされたものであり、石灰化効果の高い歯牙石灰化剤を提供することを目的とするものである。

上記課題は、難溶性酸性リン酸カルシウム粒子（Ａ）、リン酸のアルカリ金属塩（Ｂ）、及び水（Ｃ）を含有する歯牙石灰化剤であって、難溶性酸性リン酸カルシウム粒子（Ａ）が、無水リン酸一水素カルシウム［ＣａＨＰＯ _４］粒子及び／又はリン酸一水素カルシウム２水和物［ＣａＨＰＯ _４・２Ｈ _２Ｏ］粒子であり、難溶性酸性リン酸カルシウム粒子（Ａ）の平均粒径が０．１〜５μｍであり、該歯牙石灰化剤の全量１００重量部に対して難溶性酸性リン酸カルシウム粒子（Ａ）を２０〜７０重量部、及び水（Ｃ）を１５〜８４重量部含み、かつ難溶性酸性リン酸カルシウム粒子（Ａ）１００重量部に対するリン酸のアルカリ金属塩（Ｂ）の配合量が４〜６０重量部であることを特徴とする１剤型のペースト状歯牙石灰化剤を提供することによって解決される。

このとき、リン酸のアルカリ金属塩（Ｂ）がリン酸一水素二ナトリウム及び／又はリン酸二水素一ナトリウムであることが好適である。更にフッ素化合物（Ｄ）を含有することが好適であり、フッ素化合物（Ｄ）がフッ化ナトリウムであることが好適である。歯牙石灰化剤がエナメル質石灰化剤であることが本発明の好適な実施態様である。歯牙石灰化剤を含有する歯面処理材が本発明の好適な実施態様であり、歯牙石灰化剤を含有する歯磨材も本発明の好適な実施態様である。また、歯牙石灰化剤を含有するチューイングガムも本発明の好適な実施態様である。また、歯牙石灰化剤に含まれるリン源とカルシウム源が、難溶性酸性リン酸カルシウム粒子（Ａ）並びにリン酸のアルカリ金属塩（Ｂ）のみからなることが好適である。

上記課題は、難溶性酸性リン酸カルシウム粒子（Ａ）、リン酸のアルカリ金属塩（Ｂ）、及び水（Ｃ）を主成分とする液体又は水系ペーストを混合する歯牙石灰化剤の製造方法であって、難溶性酸性リン酸カルシウム粒子（Ａ）が、無水リン酸一水素カルシウム［ＣａＨＰＯ _４］粒子及び／又はリン酸一水素カルシウム２水和物［ＣａＨＰＯ _４・２Ｈ _２Ｏ］粒子であり、難溶性酸性リン酸カルシウム粒子（Ａ）の平均粒径が０．１〜５μｍであり、難溶性酸性リン酸カルシウム粒子（Ａ）１００重量部に対してリン酸のアルカリ金属塩（Ｂ）を４〜６０重量部配合し、歯牙石灰化剤の全量１００重量部に対する難溶性酸性リン酸カルシウム粒子（Ａ）の配合量を２０〜７０重量部とし、かつ歯牙石灰化剤の全量１００重量部に対する水（Ｃ）の配合量が１５〜８４重量部となるように水（Ｃ）を主成分とする液体又は水系ペーストを加えて混合することを特徴とする１剤型のペースト状歯牙石灰化剤の製造方法を提供することによって解決される。

このとき、難溶性酸性リン酸カルシウム粒子（Ａ）及びリン酸のアルカリ金属塩（Ｂ）を含む粉体又は非水系ペーストに、水（Ｃ）を主成分とする液体又は水系ペーストを加えて混合することが好適であり、難溶性酸性リン酸カルシウム粒子（Ａ）を含む粉体又は非水系ペーストに、水（Ｃ）を主成分としリン酸のアルカリ金属塩（Ｂ）を含む液体又は水系ペーストを加えて混合することが好適であり、水（Ｃ）を主成分とし難溶性酸性リン酸カルシウム粒子（Ａ）を含む液体又は水系ペーストに、水（Ｃ）を主成分としリン酸のアルカリ金属塩（Ｂ）を含む液体又は水系ペーストを加えて混合することが好適である。

本発明により、水系ペーストの状態であっても長期保存が可能で、石灰化効果の高い歯牙石灰化剤が提供され、特にエナメル質表面に対する石灰化効果が高く、石灰化後のエナメル質硬度の高い歯牙石灰化剤が提供される。このことにより、初期う蝕の段階での治療が可能となるばかりでなく、健全歯質、特に健全エナメル質を更に強化することが可能となり、う蝕を予防する材料を提供することが可能となる。

実施例１において、エナメル質表層に作製した脱灰エナメル質（脱灰部分）のコンタクトマイクロラジオグラム像である。実施例１において、エナメル質表層に作製した脱灰エナメル質を歯牙石灰化剤により石灰化したエナメル質（石灰化部分）のコンタクトマイクロラジオグラム像である。

本発明の歯牙石灰化剤は、難溶性酸性リン酸カルシウム粒子（Ａ）、リン酸のアルカリ金属塩（Ｂ）及び水（Ｃ）を一定量含有するものである。ここで、本発明で用いられる用語の「歯牙」には、「エナメル質」及び「象牙質」の両方が含まれる。本発明者らにより、難溶性酸性リン酸カルシウム粒子（Ａ）、リン酸のアルカリ金属塩（Ｂ）及び水（Ｃ）を一定量含有する歯牙石灰化剤を用いることにより、石灰化効果が高く、特にエナメル質表面に対する石灰化効果が高く、石灰化後のエナメル質硬度が高いことが明らかとなった。この理由については必ずしも明らかではないが、以下のようなメカニズムが推定される。

すなわち、難溶性酸性リン酸カルシウム粒子（Ａ）、リン酸のアルカリ金属塩（Ｂ）及び水（Ｃ）を一定量含有する歯牙石灰化剤を調製して用いた際に、難溶性酸性リン酸カルシウム粒子（Ａ）が溶解して得られるカルシウムイオン及びリン酸イオンと、リン酸のアルカリ金属塩（Ｂ）が溶解して得られるリン酸イオンとが歯質中に浸透した後、歯質内部で反応してエネルギー的に安定なＨＡｐが析出するようである。その結果、エナメル質表層付近の脱灰エナメル質が石灰化されて該エナメル質表面のミネラル成分が回復されるようである。このことにより、初期う蝕の段階での治療が可能となる。ここで本発明者らは、上記効果を奏するにはカルシウムイオンとリン酸イオンとが供給される速度のバランスならびに液剤中でのイオン濃度が重要であると推察している。２５℃の水１００ｇに０．１ｇ以上の溶解性を示すリン酸カルシウム粒子を用いた場合には、歯質にこれらイオンが供給される前にＨＡｐに転化することで石灰化効果が低くなると推定される。したがって、難溶性酸性リン酸カルシウム粒子（Ａ）、リン酸のアルカリ金属塩（Ｂ）及び水を一定量含有することで、カルシウムイオンとリン酸イオンとの供給バランスならびに液剤中でのこれらイオンの濃度が適切となる本発明の構成を採用する意義が大きい。

本発明で用いられる難溶性酸性リン酸カルシウム粒子（Ａ）が、無水リン酸一水素カルシウム［ＣａＨＰＯ_４］粒子、リン酸三カルシウム［Ｃａ_３（ＰＯ_４）_２］粒子（非晶質リン酸カルシウム［Ｃａ_３（ＰＯ_４）_２・ｎＨ_２Ｏ］粒子を含む）、ピロリン酸カルシウム［Ｃａ_２Ｐ_２Ｏ_７］粒子、リン酸八カルシウム５水和物［Ｃａ_８Ｈ_２（ＰＯ_４）_６・５Ｈ_２Ｏ］粒子、ピロリン酸カルシウム２水和物［Ｃａ_２Ｐ_２Ｏ_７・２Ｈ_２Ｏ］粒子、及びリン酸一水素カルシウム２水和物［ＣａＨＰＯ_４・２Ｈ_２Ｏ］粒子からなる群から選択される少なくとも１種である。ここで、本発明で用いられる難溶性酸性リン酸カルシウム粒子（Ａ）における「難溶性」とは、２５℃の水１００ｇに０．１ｇ未満の溶解性を示すことを意味する。本発明者らは、難溶性ではない酸性リン酸カルシウム粒子を用いた場合には、ＨＡｐの析出が良好ではないことを確認している。これらの中でも、無水リン酸一水素カルシウム［ＣａＨＰＯ_４］粒子、リン酸一水素カルシウム２水和物［ＣａＨＰＯ_４・２Ｈ_２Ｏ］粒子、リン酸八カルシウム５水和物［Ｃａ_８Ｈ_２（ＰＯ_４）_６・５Ｈ_２Ｏ］粒子、及びリン酸三カルシウム［Ｃａ_３（ＰＯ_４）_２］粒子からなる群から選択される少なくとも１種が好適に使用され、無水リン酸一水素カルシウム［ＣａＨＰＯ_４］粒子、及びリン酸一水素カルシウム２水和物［ＣａＨＰＯ_４・２Ｈ_２Ｏ］粒子からなる群から選択される少なくとも１種がより好適に使用される。

本発明で用いられる難溶性酸性リン酸カルシウム粒子（Ａ）の平均粒径は、０．１〜２０μｍであることが好ましい。平均粒径が０．１μｍ未満の場合、液剤への溶解が過多となるためカルシウムイオンとリン酸イオンの供給バランスが崩れるだけでなく、液剤中のイオン濃度が過多となるおそれがある。更には液剤との混合により得られるペーストの粘度が高くなり過ぎるおそれがあり、より好適には０．３μｍ以上である。一方、平均粒径が２０μｍを超える場合、難溶性酸性リン酸カルシウム粒子（Ａ）が液剤へ溶解しにくくなるおそれがある。その結果、カルシウムイオンとリン酸イオンの供給バランスが崩れるとともに、液剤中でのこれらイオン濃度が過少となることから歯質中でのヒドロキシアパタイトの析出が円滑でなくなり、石灰化効果が低下するおそれがある。難溶性酸性リン酸カルシウム粒子（Ａ）の平均粒径は、より好適には１５μｍ以下であり、更に好適には１０μｍ以下であり、特に好適には５μｍ以下であり、最も好適には２μｍ以下である。難溶性酸性リン酸カルシウム粒子（Ａ）の平均粒径は、レーザー回折式粒度分布測定装置を用いて測定し、算出したものである。

このような平均粒径を有する難溶性酸性リン酸カルシウム粒子（Ａ）の製造方法は特に限定されず、市販品を入手できるのであればそれを使用してもよいが、市販品を更に粉砕することが好ましい場合が多い。その場合、ボールミル、ライカイ機、ジェットミルなどの粉砕装置を使用することができる。また、難溶性酸性リン酸カルシウム原料粉体をアルコールなどの液体の媒体と共にライカイ機、ボールミル等を用いて粉砕してスラリーを調製し、得られたスラリーを乾燥させることにより難溶性酸性リン酸カルシウム粒子（Ａ）を得ることもできる。このときの粉砕装置としては、ボールミルを用いることが好ましく、そのポット及びボールの材質としては、好適にはアルミナやジルコニアが採用される。

本発明は、歯牙石灰化剤の全量１００重量部に対して難溶性酸性リン酸カルシウム粒子（Ａ）を１５〜８０重量部含む。難溶性酸性リン酸カルシウム粒子（Ａ）の含有量が１５重量部未満の場合、ＨＡｐの析出が阻害されて石灰化効果が得られないおそれがあり、２０重量部以上であることが好ましく、２５重量部以上であることがより好ましく、３０重量部以上であることが更に好ましい。一方、難溶性酸性リン酸カルシウム粒子（Ａ）の含有量が８０重量部を超える場合、ＨＡｐの析出が阻害されて石灰化効果が得られないおそれがあり、７５重量部以下であることが好ましく、７２重量部以下であることがより好ましく、７０重量部以下であることが更に好ましい。

本発明で用いられるリン酸のアルカリ金属塩（Ｂ）としては特に限定されず、リン酸一水素二ナトリウム、リン酸一水素二カリウム、リン酸二水素一リチウム、リン酸二水素一ナトリウム、リン酸二水素一カリウム、リン酸三ナトリウム、リン酸三カリウム、ならびにこれらの水和物等が挙げられ、これらのうちの１種又は２種以上が用いられる。中でも、安全性や純度の高い原料が容易に入手できる観点から、リン酸のアルカリ金属塩（Ｂ）がリン酸一水素二ナトリウム及び／又はリン酸二水素一ナトリウムであることが好ましい。

本発明で用いられるリン酸のアルカリ金属塩（Ｂ）の配合量は、難溶性酸性リン酸カルシウム粒子（Ａ）１００重量部に対して０．１〜８０重量部である。リン酸のアルカリ金属塩（Ｂ）の配合量が０．１重量部未満の場合、ＨＡｐの析出が阻害されて石灰化効果が得られないおそれがあり、０．２重量部以上であることが好ましく、１重量部以上であることがより好ましく、２重量部以上であることが更に好ましい。一方、リン酸のアルカリ金属塩（Ｂ）の含有量が８０重量部を超える場合、ＨＡｐの析出が阻害されて石灰化効果が得られないおそれがあり、６０重量部以下であることが好ましく、５０重量部以下であることがより好ましく、４０重量部以下であることが更に好ましい。

さらに本発明で用いられるリン酸のアルカリ金属塩（Ｂ）は、粉体のまま加えて配合してもよいし、液剤として加えて配合してもよく、いずれの場合であっても歯牙石灰化効果を有する。

リン酸のアルカリ金属塩（Ｂ）の平均粒径は、１〜２０μｍであることが好ましい。平均粒径が１μｍ未満の場合、液剤への溶解が早すぎて、歯牙石灰化組成物中のリン酸イオン濃度が高くなるため、カルシウムイオンとリン酸イオンの供給バランスが崩れ、ヒドロキシアパタイトの析出速度が低下し、石灰化効果が低下するおそれがある。更には、リン酸のアルカリ金属塩粒子同士の二次凝集が発生し、同時に混合する他の粒子との分散性が低下するおそれがある。リン酸のアルカリ金属塩（Ｂ）の平均粒径は、より好適には３μｍ以上である。一方、平均粒径が２０μｍを超える場合、リン酸のアルカリ金属塩（Ｂ）が液剤へ溶解しにくくなり、ＨＡｐの析出速度が低下し、石灰化効果が低下するおそれがある。リン酸のアルカリ金属塩（Ｂ）の平均粒径は、より好適には１５μｍ以下である。リン酸のアルカリ金属塩（Ｂ）の平均粒径は、レーザー回折式粒度分布測定装置を用いて測定し、算出したものである。

このような平均粒径を有するリン酸のアルカリ金属塩（Ｂ）の製造方法は、上述した難溶性酸性リン酸カルシウム粒子（Ａ）と同様に行うことができる。

本発明の歯牙石灰化剤は、難溶性酸性リン酸カルシウム粒子（Ａ）及びリン酸のアルカリ金属塩（Ｂ）に加えて、歯牙石灰化剤の全量１００重量部に対して更に水（Ｃ）が１５〜８４重量部配合されてなる。水の配合量が１５重量部未満の場合、ＨＡｐの析出が阻害されて石灰化効果が得られないおそれがあり、２０重量部以上であることが好ましく、３０重量部以上であることがより好ましい。一方、水の配合量が８４重量部を超える場合、ＨＡｐの析出が阻害されて石灰化効果が得られないおそれがあり、８０重量部以下であることが好ましく、７０重量部以下であることがより好ましい。

本発明の歯牙石灰化剤は、更にフッ素化合物（Ｄ）を含有することが好ましい。このことにより、歯質に耐酸性を付与させるとともに石灰化を促進させることが可能となる。本発明で用いられるフッ素化合物（Ｄ）としては特に限定されず、フッ化ナトリウム、フッ化カリウム、フッ化アンモニウム、フッ化リチウム、フッ化セシウム、フッ化マグネシウム、フッ化カルシウム、フッ化ストロンチウム、フッ化バリウム、フッ化銅、フッ化ジルコニウム、フッ化アルミニウム、フッ化スズ、モノフルオロリン酸ナトリウム、モノフルオロリン酸カリウム、フッ化水素酸、フッ化チタンナトリウム、フッ化チタンカリウム、ヘキシルアミンハイドロフルオライド、ラウリルアミンハイドロフルオライド、グリシンハイドロフルオライド、アラニンハイドロフルオライド、フルオロシラン類、フッ化ジアミン銀等が挙げられる。中でも石灰化促進効果が高い観点からフッ化ナトリウム、モノフルオロリン酸ナトリウム、フッ化スズが好適に用いられる。

本発明で用いられるフッ素化合物（Ｄ）の使用量は特に限定されず、歯牙石灰化剤の全量１００重量部に対してフッ素化合物（Ｄ）の換算フッ化物イオンを０．０１〜３重量部含むことが好ましい。フッ素化合物（Ｄ）の換算フッ化物イオンの使用量が０．０１重量部未満の場合、石灰化を促進する効果が低下するおそれがあり、０．０５重量部以上であることがより好ましい。一方、フッ素化合物（Ｄ）の換算フッ化物イオンの使用量が３重量部を超える場合、安全性が損なわれるおそれがあり、１重量部以下であることがより好ましい。

本発明の歯牙石灰化剤は、本発明の効果を阻害しない範囲で難溶性酸性リン酸カルシウム粒子（Ａ）、リン酸のアルカリ金属塩（Ｂ）及びフッ素化合物（Ｄ）以外の成分を含有しても構わない。例えば、可溶性リン酸カルシウム（Ｆ）も必要に応じて配合することができる。可溶性リン酸カルシウム（Ｆ）の具体例としては、リン酸四カルシウム、無水リン酸二水素カルシウム、酸性ピロリン酸カルシウムが挙げられる。但し、１材型の水系ペーストに可溶性リン酸カルシウム（Ｆ）を配合すると、長期保存時に、硬化が起こり好ましくない。また、必要に応じて増粘剤を配合することができる。増粘剤の具体例としては、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール、ポリアクリル酸、ポリスチレンスルホン酸、ポリスチレンスルホン酸塩、ポリグルタミン酸、ポリグルタミン酸塩、ポリアスパラギン酸、ポリアスパラギン酸塩、ポリＬリジン、ポリＬリジン塩、セルロース以外のデンプン、アルギン酸、アルギン酸塩、カラジーナン、グアーガム、キタンサンガム、セルロースガム、ヒアルロン酸、ヒアルロン酸塩、ペクチン、ペクチン塩、キチン、キトサン等の多糖類、アルギン酸プロピレングリコールエステル等の酸性多糖類エステル、またコラーゲン、ゼラチン及びこれらの誘導体などのタンパク質類等の高分子などから選択される１つ又は２つ以上が挙げられるが、水への溶解性及び粘性の面からはカルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸、アルギン酸塩、キトサン、ポリグルタミン酸、ポリグルタミン酸塩から選択される少なくとも１つが好ましい。増粘剤は、粉体に配合してもよいし液剤に配合してもよく、また混合中のペーストに配合してもよい。

また、必要に応じてシリカ等に代表される無機フィラー、グリセリン、エチレングリコール、プロピレングリコール、ジグリセリン等の多価アルコール、キシリトール、ソルビトール、エリスリトール等の糖アルコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール等のポリエーテル、アスパルテーム、アセスルファムカリウム、カンゾウ抽出液、サッカリン、サッカリンナトリウム等の人工甘味料などを加えてもよい。更に、薬理学的に許容できるあらゆる薬剤等を配合することができる。セチルピリジニウムクロリド等に代表される抗菌剤、消毒剤、抗癌剤、抗生物質、アクトシン、ＰＥＧ１などの血行改善薬、ｂＦＧＦ、ＰＤＧＦ、ＢＭＰなどの増殖因子、骨芽細胞、象牙芽細胞、さらに未分化な骨髄由来幹細胞、胚性幹（ＥＳ）細胞、線維芽細胞等の分化細胞を遺伝子導入により脱分化・作製した人工多能性幹（ｉＰＳ：ｉｎｄｕｃｅｄＰｌｕｒｉｐｏｔｅｎｔＳｔｅｍ）細胞ならびにこれらを分化させた細胞など硬組織形成を促進させる細胞などを配合させることができる。

本発明では、難溶性酸性リン酸カルシウム粒子（Ａ）、リン酸のアルカリ金属塩（Ｂ）、及び水（Ｃ）を主成分とする１材型の水系ペースト、あるいは２材型の液体又は水系ペーストを混合することにより、ペースト状の歯牙石灰化剤を得ることができる。水（Ｃ）を含むこのペースト状の歯牙石灰化剤は、長期保存も可能であり、また、医療現場で使用する直前に混合して調製することも可能である。したがって、１剤型である水（Ｃ）を含むペースト状歯牙石灰化剤が本発明の好適な実施態様であり、医療現場で適宜調製されるような２剤型である歯牙石灰化剤も本発明の好適な実施態様である。混合操作としては特に限定されず、手混合、スタティックミキサーを用いた混合等が好ましく採用される。ここで、本発明者らは、難溶性酸性リン酸カルシウム粒子（Ａ）、リン酸のアルカリ金属塩（Ｂ）、及び水（Ｃ）を主成分とする液体又は水系ペーストとを混合する際に、リン酸のアルカリ金属塩（Ｂ）を粉体のまま加えて混合してもよいし、液剤として加えて混合してもよく、いずれの場合であっても石灰化効果の高い歯牙石灰化剤が得られることを確認している。石灰化効果のより高い歯牙石灰化剤を得ることができる観点から、リン酸のアルカリ金属塩（Ｂ）を液剤として加えて混合する方法が好適に採用される。

こうして得られた歯牙石灰化剤は、エナメル質表面に塗布等することにより好適に使用される。ここで、水（Ｃ）を主成分とする液体とは、純水であっても、水を主成分とし他の成分を含有する液体であってもよく、また、水を主成分とする水系ペーストとは、水を主成分とし他の成分を含有するペースト状の液体を示す。他の成分としては特に限定されず、グリセリン、エチレングリコール、プロピレングリコール、ジグリセリン等の多価アルコール、キシリトール、ソルビトール、エリスリトール等の糖アルコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール等のポリエーテルなどが例示される。

本発明では、難溶性酸性リン酸カルシウム粒子（Ａ）及びリン酸のアルカリ金属塩（Ｂ）を含む粉体又は非水系ペーストに、水（Ｃ）を主成分とする液体又は水系ペーストを加えて混合することによってペースト状の歯牙石灰化剤を得ることができる。また、本発明では、難溶性酸性リン酸カルシウム粒子（Ａ）を含む粉体又は非水系ペーストに、水（Ｃ）を主成分としリン酸のアルカリ金属塩（Ｂ）を含む液体又は水系ペーストを加えて混合することによってもペースト状の歯牙石灰化剤を得ることができる。更に、本発明では、水（Ｃ）を主成分とし難溶性酸性リン酸カルシウム粒子（Ａ）を含む液体又は水系ペーストに、水（Ｃ）を主成分としリン酸のアルカリ金属塩（Ｂ）を含む液体又は水系ペーストを加えて混合することによってもペースト状の歯牙石灰化剤を得ることができる。

また本発明では、難溶性酸性リン酸カルシウム粒子（Ａ）及びリン酸のアルカリ金属塩（Ｂ）を含む粉体又は水以外の他の溶媒を主成分とする非水系ペーストと、水を主成分とする液体又は水系ペーストとを混合し、ペースト状の歯牙石灰化剤を得ることができる。また、難溶性酸性リン酸カルシウム粒子（Ａ）を含む粉体又は水以外の他の溶媒を主成分とする非水系ペーストと、水（Ｃ）を主成分としリン酸のアルカリ金属塩（Ｂ）を含む液体又は水系ペーストと混合する方法も好適に採用される。更に、水（Ｃ）を主成分とし難溶性酸性リン酸カルシウム粒子（Ａ）を含む液体又は水系ペーストと、水（Ｃ）を主成分としリン酸のアルカリ金属塩（Ｂ）を含む液体又は水系ペーストとを混合する方法も好適に採用される。これらの方法は、使用直前に混合して調製する際の操作が簡便である利点も有する。非水系ペーストに使用される水（Ｃ）以外の溶媒としては特に限定されず、例えば、グリセリン、エチレングリコール、プロピレングリコール、ジグリセリン等の多価アルコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール等のポリエーテルなどが例示される。

本発明の歯牙石灰化剤は、歯面処理材、歯磨材、又はチューイングガムの各種用途に好ましく用いられる。すなわち、本発明の好適な実施態様は、歯牙石灰化剤を含有する歯面処理材、歯牙石灰化剤を含有する歯磨材、又は歯牙石灰化剤を含有するチューイングガムである。歯磨材やチューイングガムなどのように使用時に適宜水分が供給されるような態様であってもよいが、水を一定量配合することにより、特にエナメル質表面に対する石灰化効果が高く、石灰化後のエナメル質硬度が高くなる。したがって、歯牙石灰化剤を含有する歯面処理材が本発明のより好適な実施態様である。

上述のように、水の存在下では、難溶性酸性リン酸カルシウム粒子（Ａ）及びリン酸のアルカリ金属塩（Ｂ）を含有する歯牙石灰化剤は、カルシウムイオンとリン酸イオンを供給する。エナメル質表面に対する石灰化効果が高くなるという観点より、難溶性酸性リン酸カルシウム粒子（Ａ）及びリン酸のアルカリ金属塩（Ｂ）を含む粉体又は非水系ペーストと、水を主成分とする液体又は水系ペーストとからなる歯牙石灰化剤キットであることが本発明の実施態様の一つである。また、難溶性酸性リン酸カルシウム粒子（Ａ）を含む粉体又は非水系ペーストと、水（Ｃ）を主成分としリン酸のアルカリ金属塩（Ｂ）を含む液体又は水系ペーストとからなる歯牙石灰化剤キットであることも本発明の実施態様の一つである。また、難溶性酸性リン酸カルシウム粒子（Ａ）を含む粉体又は非水系ペーストと、リン酸のアルカリ金属塩（Ｂ）を含む粉体又は非水系ペーストと、水（Ｃ）を主成分とする液体又は水系ペーストとからなる歯牙石灰化剤キットであることも本発明の実施態様の一つである。更に、水（Ｃ）を主成分とし難溶性酸性リン酸カルシウム粒子（Ａ）を含む液体又は水系ペーストと、水（Ｃ）を主成分としリン酸のアルカリ金属塩（Ｂ）を含む液体又は水系ペーストとからなる歯牙石灰化剤キットであることも本発明の実施態様の一つである。また、こうして用いられる本発明の歯牙石灰化剤は、エナメル質表面に対する石灰化効果が高く、エナメル質石灰化剤であることが本発明の好適な実施態様である。

以下、実施例を用いて本発明を更に具体的に説明する。本実施例において難溶性リン酸カルシウム粒子（Ａ）、リン酸のアルカリ金属塩（Ｂ）粒子、及びフッ化ナトリウム（Ｄ）粒子の平均粒径は、レーザー回折式粒度分布測定装置（株式会社島津製作所製「ＳＡＬＤ−２１００型」）を用いて測定し、測定の結果から算出されるメディアン径を平均粒径とした。

［石灰化用牛歯の調製］
健全牛歯切歯の頬側中央を＃８０，＃１０００研磨紙を用いて回転研磨機により研磨し、エナメル質を露出させた。この牛歯研磨面をさらにラッピングフィルム（＃１２００，＃３０００，＃８０００，住友スリーエム社製）を用いて研磨し、平滑とした。この研磨エナメル質部分に歯に対して縦軸方向及び横軸方向に各７ｍｍ試験部分の窓を残し（以下、「エナメル質窓」と称する）、周りをマニキュアでマスキングし、１時間風乾した。この牛歯を、Ｒｅｙｎｏｌｄｓら（Ｅ．Ｃ. Ｒｅｙｎｏｌｄｓ，Ｊ．Ｄｅｎｔ．Ｒｅｓ．，７６（９），１５８７−１５９５．）の手法に準じて人工脱灰液（０．１ｍｏｌ／Ｌ乳酸、０．５ｇ／Ｌヒドロキシアパタイト、２０ｇ／Ｌポリアクリル酸（Ｍｗ:２５０ｋＤａ）、ＮａＯＨ適量、ｐＨ４．８）中に５日間浸漬して脱灰を行った。人工脱灰液は毎日交換した。脱灰エナメル質窓の半分をマニキュアでマスキングし、１時間風乾することで石灰化に用いる牛歯を調製した。

［擬似唾液の調製］
塩化ナトリウム（８．７７ｇ、１５０ｍｍｏｌ）、リン酸二水素一カリウム（１２２ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）、塩化カルシウム（１６６ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、Ｈｅｐｅｓ（４．７７ｇ、２０ｍｍｏｌ）をそれぞれ秤量皿に量り取り、約８００ｍｌの蒸留水を入れた２０００ｍｌビーカーに攪拌下に順次加えた。溶質が完全に溶解したことを確認した後、この溶液の酸性度をｐＨメータ（Ｆ５５、堀場製作所）で測定しながら、１０％水酸化ナトリウム水溶液を滴下し、ｐＨ７．０とした。次にこの溶液を１０００ｍｌメスフラスコに加えてメスアップし、擬似唾液１０００ｍｌを得た。

［短時間接触石灰化試験］
上記で調製した石灰化用牛歯を蒸留水に浸漬し、３０分間静置した後、エナメル質窓に対してペースト状の歯牙石灰化剤を塗布し、３７℃、１００％ＲＨ条件下で３分間インキュベートし、石灰化を行った。その後、歯牙石灰化剤を蒸留水で洗い流した後、擬似唾液中３７℃で保存した。歯牙石灰化剤塗布は１日毎に実施し、連続して２０回実施した。歯牙石灰化剤の塗布・除去作業時間以外は常時擬似唾液中に浸漬した。また、擬似唾液は毎日交換した（ｎ＝５）。

［長時間接触石灰化試験］
上記で調製した石灰化用牛歯を蒸留水に浸漬し、３０分間静置した後、エナメル質窓に対してペースト状の歯牙石灰化剤を塗布し、３７℃、１００％ＲＨ条件下で１５分間インキュベートし、石灰化を行った。その後、歯牙石灰化剤を蒸留水で洗い流した後、擬似唾液中３７℃で保存した。歯牙石灰化剤塗布は１日毎に実施し、連続して１０回実施した。歯牙石灰化剤の塗布・除去作業時間以外は常時擬似唾液中に浸漬した。また、擬似唾液は毎日交換した（ｎ＝５）。

［形態学的評価］
（１）エポキシ樹脂の調製
エポキシ樹脂の調製はＬｕｆｔ法に準じて行い、エポキシ樹脂、硬化剤を均一に混合した後、加速剤を添加する方法を用いた。１００ｍｌディスポカップに、ルベアック８１２（エポキシ樹脂、ナカライテスク株式会社製）４１ｍｌ、ルベアックＭＮＡ（硬化剤、ナカライテスク株式会社製）３１ｍｌ、ルベアックＤＤＳＡ（硬化剤、ナカライテスク株式会社製）１０ｍｌをそれぞれディスポシリンジを用いて量り取りディスポカップに加え、１０分間攪拌した。これにディスポシリンジで量り取ったルベアックＤＭＰ−３０（加速剤、ナカライテスク株式会社製）１．２ｍｌを攪拌しながら徐々に滴下し、添加後さらに１０分間攪拌することで調製した。

（２）ＣＭＲ撮影用サンプルの作製
擬似唾液から石灰化牛歯を取り出し、水洗した後、バイアル中の７０％エタノール水溶液中に浸漬した。浸漬後、直ちにバイアルをデシケータ内に移し、１０分間減圧条件下に置いた。この後、バイアルをデシケータから取り出し、低速攪拌機（ＴＲ−１１８，ＡＳ−ＯＮＥ社製）に取り付け、約４ｒｐｍの回転速度で１時間攪拌した。同様の操作を、８０％エタノール水溶液、９０％エタノール水溶液、９９％エタノール水溶液、１００％エタノール（２回）を用いて行い、２回目の１００％エタノールにはそのまま１晩浸漬した。翌日、プロピレンオキサイドとエタノールの１:１混合溶媒、プロピレンオキサイド１００％（２回）についても順次同様の作業を行い、２回目のプロピレンオキサイドにそのまま１晩浸漬した。さらに、エポキシ樹脂：プロピレンオキサイド＝１:１混合溶液、エポキシ樹脂：プロピレンオキサイド＝４:１混合溶液、エポキシ樹脂１００％（２回）についても同様の作業を行った。これらについては浸漬時間を２時間とした。最後にエポキシ樹脂を入れたポリ容器に牛歯サンプルを入れ、４５℃にて１日間、６０℃にて２日間硬化反応を行った。硬化終了後、ポリエチレン製容器とともに精密低速切断機（ＢＵＥＨＬＥＲ、ＩＳＯＭＥＴ１０００）により脱灰面・石灰化面に対して垂直方向に切断し、試験部分の断面を含む厚さ約１ｍｍの切片を得た。この切片をラッピングフィルム（＃１２００，＃３０００，＃８０００，住友スリーエム社製）を用いて研磨し、切片厚さを８０〜１００μｍとすることでＣＭＲ（ＣｏｎｔａｃｔＭｉｃｒｏＲａｄｉｏｇｒａｐｈｙ；軟Ｘ線顕微鏡像）撮影用サンプルとした（ｎ＝５）。

（３）ＣＭＲ撮影
ＣＭＲ撮影およびフィルム現像はすべて暗室中において行った。ＣＭＲ撮影には、ＣＭＲ−２(ソフテックス株式会社製)を使用した。上記で得たＣＭＲ撮影用サンプルを専用ガラス感板（ＨＩＧＨＰＲＥＣＩＳＩＯＮＰＨＯＴＯＰＬＡＴＥ，コニカミノルタ製）上に密着させた状態で置き、管電圧１５ｋＶ、管電流２．６ｍＡ、Ｘ線照射時間３０分の条件で各サンプルの軟Ｘ線透過像を撮影した。現像は現像液（ハイレンドール，富士フィルムメディカル社製）、定着液（ハイレンフィックス，富士フィルムメディカル社製）を用い、現像液に５分間浸漬した後３０秒間水洗し、定着液に５分間浸漬した後１分間水洗、乾燥させ、軟Ｘ線写真フィルムを得た。得られた軟Ｘ線写真の透過像を光学顕微鏡（ＥＣＲＩＰＳＥ８０ｉ，Ｎｉｋｏｎ社製）で対物レンズ４０倍にて観察し、透過像を光学顕微鏡に接続したＣＣＤカメラ（ＤＳ−Ｒｉ１，Ｎｉｋｏｎ社製）を用いて写真画像データとして得た。得られた画像を画像解析コンピュータソフトＳｃｉｏｎＩｍａｇｅβ４．０３（Ｓｃｉｏｎ社製）を用いて解析した。脱灰部分と石灰化部分のフィルム濃度（グレイ値）をエナメル表層から一定深さ位置（約３０μｍ）で測定し、脱灰部分のフィルム濃度を０％、エナメル質表面から更に深部の未脱灰部分のフィルム濃度を１００％としたときの換算値（％）により石灰化率を算出した。実施例１の歯牙石灰化剤により石灰化した脱灰エナメル質の短時間接触石灰化率は６６．４％であり、長時間接触石灰化率は７５．２％であった。

（４）ビッカース硬度測定用サンプルの調製
上記ＣＭＲ用サンプル調製の際に得られた精密低速切断機により横断的に切断した切片（厚さ１ｍｍ）の両面をラッピングフィルム（＃３０００，＃８０００，住友スリーエム社製）を用いて研磨することで厚さが９００μｍの硬度測定用サンプルを調製した（ｎ＝５）。

（５）ビッカース硬度測定
ビッカース硬度測定には、ミツトヨ製のマイクロビッカース硬度試験機（ＭｉｃｒｏＷｉＺｈａｒｄ）を用い、０．０１ｋｇｆの試験力、負荷４秒・保持１０秒・除荷４秒の試験時間、１００倍での傷観察の条件でビッカース硬度測定を実施した。健全な牛歯エナメル質のビッカース硬度は３６２ＨＶ、マニキュアでマスキングし脱灰を保持した脱灰エナメル質の表面から３０μｍ深さ位置のビッカース硬度は１２７ＨＶであった。実施例１の歯牙再石灰化促進剤により再石灰化した脱灰エナメル質の表面から３０μｍ深さ部分のビッカース硬度は３３５ＨＶであった。

（６）硬化時間測定
ペースト状の歯牙石灰化剤を、顕微鏡用スライドグラス上に約３０ｍｇ取り出した後、もう一枚の顕微鏡用スライドグラスで挟み、剪断力が加わるように押し付け、ペーストに不均一部分が発生していないか否かを目視にて検査した。不均一部分が発生した時点を硬化時間とした。硬化時間測定用試料は、調製後２５℃で保存し、測定も２５℃で実施した。３０日以上保存し、硬化が認められない場合を硬化しないと判定した。

［難溶性リン酸カルシウム粒子（Ａ）］
ＤＣＰＡ：１０．２μｍ無水リン酸一水素カルシウム〔ＣａＨＰＯ_４〕和光純薬工業株式会社製
ＤＣＰＤ：５．１μｍリン酸一水素カルシウム二水和物〔ＣａＨＰＯ_４・２Ｈ_２Ｏ〕太平化学産業株式会社製
β−ＴＣＰ：１．０μｍ β−リン酸三カルシウム〔β−Ｃａ_３（ＰＯ_４）_２〕太平化学産業株式会社製
［リン酸のアルカリ金属塩（Ｂ）］
Ｎａ_２ＨＰＯ_４：リン酸水素二ナトリウム和光純薬工業株式会社製
ＮａＨ_２ＰＯ_４：リン酸二水素ナトリウム和光純薬工業株式会社製
［フッ素化合物（Ｄ）］
ＮａＦ：フッ化ナトリウム和光純薬工業株式会社製
ＭＦＰ：モノフルオロリン酸ナトリウム和光純薬工業株式会社製
［シリカ粒子（Ｅ）］
Ａｒ１３０：「アエロジル１３０（商品名）」日本アエロジル社製
［その他のリン酸カルシウム（可溶性リン酸カルシウム（Ｆ））］
ＴＴＣＰ：１０．８μｍリン酸四カルシウム〔Ｃａ_４（ＰＯ_４）_２Ｏ〕太平化学産業株式会社製

［各粉体の調製］
ＤＣＰＡ：平均粒径１．１μｍの調製
ＤＣＰＡ：平均粒径１．１μｍは、ＤＣＰＡ：１０．２μｍ５０ｇ、９５％エタノール（和光純薬工業株式会社製「Ｅｔｈａｎｏｌ（９５）」）２４０ｇ、及び直径が１０ｍｍのジルコニアボール４８０ｇを１０００ｍｌのアルミナ製粉砕ポット（株式会社ニッカトー製「ＨＤ−Ｂ−１０４ポットミル」）中に加え、１５００ｒｐｍの回転速度で１５時間湿式振動粉砕を行うことで得られたスラリーを、ロータリーエバポレータでエタノールを留去した後、６０℃で６時間乾燥させることで得た。０．７μｍ、ならびに５．０μｍのＤＣＰＡは、上記方法と同様にし、粉砕時間をそれぞれ、３０時間、並びに７時間とすることにより得た。

ＤＣＰＤ：平均粒径１．１μｍの調製
ＤＣＰＤ：平均粒径１．１μｍは、ＤＣＰＤ：５．１μｍ５０ｇ、９５％エタノール（和光純薬工業株式会社製「Ｅｔｈａｎｏｌ（９５）」）２４０ｇ、及び直径が１０ｍｍのジルコニアボール４８０ｇを１０００ｍｌのアルミナ製粉砕ポット（株式会社ニッカトー製「ＨＤ−Ｂ−１０４ポットミル」）中に加え、１５００ｒｐｍの回転速度で１０時間湿式振動粉砕を行うことで得られたスラリーを、ロータリーエバポレータでエタノールを留去した後、６０℃で６時間乾燥させることで得た。

Ｎａ_２ＨＰＯ_４：４．６μｍの調製
Ｎａ２ＨＰＯ４：平均粒径４．６μｍは、ナノジェットマイザー（ＮＪ−１００型アイシンナノテクノロジーズ社製））で、粉砕圧力条件を原料供給圧：０．７ＭＰａ／粉砕圧：０．７ＭＰａ、処理量条件を８ｋｇ／ｈｒとし、１回処理することにより得た。

Ｎａ_２ＨＰＯ_４：９．７μｍの調製
Ｎａ_２ＨＰＯ_４：平均粒径９．７μｍは、Ｎａ_２ＨＰＯ_４をナノジェットマイザー（ＮＪ−１００型アイシンナノテクノロジー社製）で、粉砕圧力条件を原料供給圧：０．３ＭＰａ／粉砕圧：０．３ＭＰａ、処理量条件を８ｋｇ／ｈｒとし、１回処理することにより得た。

Ｎａ_２ＨＰＯ_４：１９．７μｍの調製
Ｎａ_２ＨＰＯ_４：平均粒径１９．７μｍは、Ｎａ_２ＨＰＯ_４をナノジェットマイザー（ＮＪ−１００型アイシンナノテクノロジー社製）で、粉砕圧力条件を原料供給圧：０．２ＭＰａ／粉砕圧：０．１ＭＰａ、処理量条件を２０ｋｇ／ｈｒとし、１回処理することにより得た。

Ｎａ_２ＨＰＯ_４：１．４５μｍの調製
Ｎａ_２ＨＰＯ_４：平均粒径１．４５μｍは、Ｎａ_２ＨＰＯ_４をナノジェットマイザー（ＮＪ−１００型アイシンナノテクノロジー社製）で、粉砕圧力条件を原料供給圧：１．３ＭＰａ／粉砕圧：１．３ＭＰａ、処理量条件を１ｋｇ／ｈｒとし、４回処理することにより得た。

ＮａＨ_２ＰＯ_４：４．８μｍの調製
ＮａＨ_２ＰＯ_４：平均粒径４．８μｍは、ＮａＨ_２ＰＯ_４をナノジェットマイザー（ＮＪ−１００型アイシンナノテクノロジー社製）で、粉砕圧力条件を原料供給圧：０．７ＭＰａ／粉砕圧：０．７ＭＰａ、処理量条件を８ｋｇ／ｈｒとし、１回処理することにより得た。

［歯牙石灰化剤の調製］
（１）歯牙石灰化剤用粉体の調製
表１〜２に示す組成で秤量した各粉体成分を高速回転ミル（アズワン株式会社「ＳＭ−１」）中に加え、２２０００ｒｐｍの回転速度で３分間混合することで歯牙石灰化剤の粉体を調製した。混合の必要ない粉体は、そのまま歯牙石灰化剤の粉体として使用した。

（２）歯牙石灰化剤用液剤の調製
表１〜２に示す組成で秤量した各液剤成分を蒸留水に溶解させることで歯牙石灰化剤用の液剤を得た。液剤成分を含有しない組成の場合は、蒸留水をそのまま歯牙石灰化剤用の液剤として使用した。

（３）歯牙石灰化剤の調製
表１〜２に示す組成の上記（１）で得た粉体と、上記(２)で得た液剤を加え混合することで歯牙石灰化剤を調製した。

実施例１〜３、７〜９、１１、１３、１４、１６〜２０、２２、２４〜２７及び比較例６〜１３
上記（１）〜（３）の手順で表１〜２に記載の組成で歯牙石灰化剤を調製し、短時間、並びに長時間接触石灰化試験を行った。また、ビッカース硬度測定試験、並びに硬化時間測定試験を行った。得られた評価結果を表６にまとめて示す。

（４）歯牙石灰化剤用ペーストの調製
表３〜４に示す組成で秤量した精製水とグリセリン以外の各成分を高速回転ミル（アズワン株式会社「ＳＭ−１」）中に加え、２２０００ｒｐｍの回転速度で３分間混合した後、秤量した精製水とグリセリンを加え、混合することで歯牙石灰化剤を調製した。

比較例１〜５
上記（１）〜（３）の手順で表２に記載の歯牙石灰化剤を調製し、短時間、並びに長時間接触石灰化試験を行った。また、ビッカース硬度測定試験、並びに硬化時間測定試験を行った。得られた評価結果を表６にまとめて示す。

１エナメル質脱灰部分
２エナメル質深部未脱灰部分
３エナメル質石灰化部分

Claims

難溶性酸性リン酸カルシウム粒子（Ａ）、リン酸のアルカリ金属塩（Ｂ）、及び水（Ｃ）を含有する歯牙石灰化剤であって、難溶性酸性リン酸カルシウム粒子（Ａ）が、無水リン酸一水素カルシウム［ＣａＨＰＯ _４］粒子及び／又はリン酸一水素カルシウム２水和物［ＣａＨＰＯ _４・２Ｈ _２Ｏ］粒子であり、難溶性酸性リン酸カルシウム粒子（Ａ）の平均粒径が０．１〜５μｍであり、該歯牙石灰化剤の全量１００重量部に対して難溶性酸性リン酸カルシウム粒子（Ａ）を２０〜７０重量部、及び水（Ｃ）を１５〜８４重量部含み、かつ難溶性酸性リン酸カルシウム粒子（Ａ）１００重量部に対するリン酸のアルカリ金属塩（Ｂ）の配合量が４〜６０重量部であることを特徴とする１剤型のペースト状歯牙石灰化剤。
リン酸のアルカリ金属塩（Ｂ）がリン酸一水素二ナトリウム及び／又はリン酸二水素一ナトリウムである請求項１記載の歯牙石灰化剤。
歯科石灰化剤に含まれるリン源とカルシウム源が、難溶性酸性リン酸カルシウム粒子（Ａ）並びにリン酸のアルカリ金属塩（Ｂ）のみからなる請求項１又は２記載の歯牙石灰化剤。
更にフッ素化合物（Ｄ）を含有する請求項１〜３のいずれか記載の歯牙石灰化剤。
フッ素化合物（Ｄ）がフッ化ナトリウムである請求項４記載の歯牙石灰化剤。
歯牙石灰化剤がエナメル質石灰化剤である請求項１〜５のいずれか記載の歯牙石灰化剤。
請求項１〜６のいずれか記載の歯牙石灰化剤を含有する歯面処理材。
請求項１〜６のいずれか記載の歯牙石灰化剤を含有する歯磨材。
請求項１〜６のいずれか記載の歯牙石灰化剤を含有するチューイングガム。
難溶性酸性リン酸カルシウム粒子（Ａ）、リン酸のアルカリ金属塩（Ｂ）、及び水（Ｃ）を主成分とする液体又は水系ペーストを混合する歯牙石灰化剤の製造方法であって、難溶性酸性リン酸カルシウム粒子（Ａ）が、無水リン酸一水素カルシウム［ＣａＨＰＯ _４］粒子及び／又はリン酸一水素カルシウム２水和物［ＣａＨＰＯ _４・２Ｈ _２Ｏ］粒子であり、難溶性酸性リン酸カルシウム粒子（Ａ）の平均粒径が０．１〜５μｍであり、難溶性酸性リン酸カルシウム粒子（Ａ）１００重量部に対してリン酸のアルカリ金属塩（Ｂ）を４〜６０重量部配合し、歯牙石灰化剤の全量１００重量部に対する難溶性酸性リン酸カルシウム粒子（Ａ）の配合量を２０〜７０重量部とし、かつ歯牙石灰化剤の全量１００重量部に対する水（Ｃ）の配合量が１５〜８４重量部となるように水（Ｃ）を主成分とする液体又は水系ペーストを加えて混合することを特徴とする１剤型のペースト状歯牙石灰化剤の製造方法。
難溶性酸性リン酸カルシウム粒子（Ａ）及びリン酸のアルカリ金属塩（Ｂ）を含む粉体又は非水系ペーストに、水（Ｃ）を主成分とする液体又は水系ペーストを加えて混合する請求項１０記載の歯牙石灰化剤の製造方法。
難溶性酸性リン酸カルシウム粒子（Ａ）を含む粉体又は非水系ペーストに、水（Ｃ）を主成分としリン酸のアルカリ金属塩（Ｂ）を含む液体又は水系ペーストを加えて混合する請求項１０記載の歯牙石灰化剤の製造方法。
水（Ｃ）を主成分とし難溶性酸性リン酸カルシウム粒子（Ａ）を含む液体又は水系ペーストに、水（Ｃ）を主成分としリン酸のアルカリ金属塩（Ｂ）を含む液体又は水系ペーストを加えて混合する請求項１０記載の歯牙石灰化剤の製造方法。