JP6025871B2 - ペプチドホルモンのカルシトニンcgrpファミリーのペプチドアンタゴニスト及びその使用 - Google Patents
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Description
本出願は、2012年1月26日付で出願された米国仮特許出願第61/591,236号、発明の名称「ペプチドホルモンのカルシトニンCGRPファミリーのペプチドアンタゴニスト及びその使用」の優先権を主張し、その全体が引用することにより本明細書の一部をなす。
本出願は、電子フォーマットの配列表と共に出願されている。2012年1月24日付で作成された配列表はCSOAR001WOSEQLIST.TXTの表題が付けられたファイルとして提供され、およそ17kbのサイズである。配列表の電子フォーマットにおける情報は、その全体が引用することにより本明細書の一部をなす。
X1−Y1−Z1
(I)
(式中、
X1は、少なくとも5〜7アミノ酸残基を含む改変カルシトニン遺伝子関連ペプチド又は他のCT/CGRPペプチドファミリーメンバーのN末端フラグメントであり、ここで、N末端フラグメントの2つのアミノ酸残基がシステイン(Cys)であり、最後の残基がCysであり、最後のCys残基のすぐ前の残基がスレオニン(Thr)残基の非スレオニン置換であり、
Y1は、15〜24より多い、15〜24、15〜22、18〜22、又は19〜20残基を含むセントラルコアであり、ここで、上記セントラルコアの少なくとも幾つかの残基が生理学的条件下でα−へリックスを形成することができ、上記セントラルコアの少なくとも1つのアミノ酸がアルギニン(Arg)又はリジン(Lys)であり、上記セントラルコアがα−へリックスを含み、
Z1は、C末端アミドを有する5〜7アミノ酸残基を含む改変カルシトニン遺伝子関連ペプチド又は他のCT/CGRPペプチドファミリーメンバーの改変C末端フラグメントであり、ここで、C末端フラグメントの少なくとも1つのアミノ酸残基がフェニルアラニン(Phe)、チロシン(Tyr)、プロリン(Pro)又はヒドロキシプロリン(Hyp)である)
の構造を有する改変カルシトニン遺伝子関連ペプチドアンタゴニスト、又はその薬学的に許容可能な塩を提供する。
X1−Y1−Z1
(I)
(式中、
X1は、5〜7アミノ酸残基を含むカルシトニン遺伝子関連ペプチド又は他のCT/CGRPペプチドファミリーメンバーの改変N末端フラグメントであり、ここで、N末端フラグメントの2つのアミノ酸残基がシステイン(Cys)であり、上記フラグメントのC末端残基がCysであり、上記フラグメントのC末端Cys残基のすぐ前の残基がスレオニン(Thr)残基の非スレオニン置換であり、
Y1は、セントラルコアであり、ここで、上記セントラルコアの少なくとも1つのアミノ酸がアルギニン(Arg)又はリジン(Lys)であり、上記セントラルコアがα−へリックスを含み、
Z1は、C末端アミドを有する5〜7アミノ酸残基を含むカルシトニン遺伝子関連ペプチド又は他のCT/CGRPペプチドファミリーメンバーの改変C末端フラグメントであり、ここで、C末端フラグメントの少なくとも1つのアミノ酸がフェニルアラニン(Phe)、チロシン(Tyr)、プロリン(Pro)又はヒドロキシプロリン(Hyp)である)
の構造を有する、改変カルシトニン遺伝子関連ペプチドアンタゴニスト、又はその薬学的に許容可能な塩を提供する。
X11−X12−X13−X14−X15−X16−X17(配列番号16)
(式中、
X11は、アラニン(Ala)、システイン(Cys)、グリシン(Gly)、イソロイシン(Ile)、ロイシン(Leu)、メチオニン(Met)、フェニルアラニン(Phe)、プロリン(Pro)、トリプトファン(Trp)、及びバリン(Val)からなる群から選択することができ、
X12は、システイン(Cys)、セリン(Ser)、及びチロシン(Tyr)からなる群から選択することができ、
X13は、アルギニン(Arg)、アスパラギン(Asn)、アスパラギン酸(Asp)、システイン(Cys)、グルタミン酸(Glu)、グルタミン(Gln)、ヒスチジン(His)、リジン(Lys)、セリン(Ser)、スレオニン(Thr)、チロシン(Tyr)、及びバリン(Val)からなる群から選択することができ、
X14は、アルギニン(Arg)、アスパラギン(Asn)、アスパラギン酸(Asp)、グルタミン酸(Glu)、グルタミン(Gln)、ヒスチジン(His)、ロイシン(Leu)、リジン(Lys)、フェニルアラニン(Phe)、セリン(Ser)、スレオニン(Thr)、チロシン(Tyr)、及びバリン(Val)からなる群から選択することができ、
X15は、アラニン(Ala)、グリシン(Gly)、イソロイシン(Ile)、ロイシン(Leu)、メチオニン(Met)、フェニルアラニン(Phe)、セリン(Ser)、トリプトファン(Typ)、及びバリン(Val)からなる群から選択することができ、
X16は、アラニン(Ala)、グリシン(Gly)、イソロイシン(Ile)、ロイシン(Leu)、メチオニン(Met)、フェニルアラニン(Phe)、セリン(Ser)、トリプトファン(Typ)、及びバリン(Val)からなる群から選択することができ、
X17は、システイン(Cys)であり、X11、X12、又はX13中のシステイン残基とジスルフィド架橋を形成することができ、
X1の2つの残基のみ(すなわち、X17と、X11、X12、及びX13のうちいずれか1つのみと)がシステイン残基であるという更なる限定を有する)
を含む。
Z11−Z12−Z13−Z14−Z15−Z16(配列番号45)
(式中、
Z11がAla、Gly、Ile、Leu、Met、Phe、Pro、Trp、及びValからなる群から選択され、
Z12がAla、Gly、Ile、Leu、Met、Phe、Pro、Trp、及びValからなる群から選択され、
Z13がセリン(Ser)及びチロシン(Tyr)からなる群から選択され、
Z14がArg、Asn、Asp、Glu、Gln、His、Lys、Ser、Thr、及びTyrからなる群から選択され、
Z15がAla、Gly、Ile、Leu、Met、Phe、Pro、Trp、及びValからなる群から選択され、
Z16がAla、Gly、Ile、Leu、Met、Phe、Pro、Trp、及びValからなる群から選択される)を含む。或る実施形態では、Z11がValである。或る実施形態では、Z12がGlyである。或る実施形態では、Z13がSerである。或る実施形態では、Z14がLysである。或る実施形態では、Z15がAlaである。或る実施形態では、Z16がPheである。或る実施形態では、Z11−Z12−Z13−Z14−Z15−Z16は、ポリペプチドのC末端がカルボキシ部分(配列番号46)であるような−Val−Gly−Ser−Lys−Ala−Pheであるか、又はポリペプチドのC末端がカルボキサミド部分(配列番号47)であるような−Val−Gly−Ser−Lys−Ala−Phe−NH2である。
以下の定義は、本実施形態を説明するために使用される様々な用語の意味及び範囲を説明し、定義するために提示される。
1.固相合成
本明細書に記載される改変カルシトニン遺伝子関連ペプチドアンタゴニストは、当該技術分野において既知の古典的方法により、例えば、標準的な固相技法を使用することにより調製され得る。例えば、その全体が本明細書に参照により援用される、Merrifield, 1963 J. Am. Chem. Soc. 85:2149を参照されたい。
これらの手法もまた、20種の天然の遺伝子的にコードされているアミノ酸以外のアミノ酸が本明細書に開示される任意の改変カルシトニン遺伝子関連ペプチドアンタゴニストの1、2、又はそれ以上の位置において置換されているペプチドを合成するために使用され得る。例えば、トリプトファンをナフチルアラニンに置換して合成を促進することができる。本実施形態のペプチドへと置換され得る他の合成アミノ酸として、L−ヒドロキシプロピル、L−3、4−ジヒドロキシ−フェニルアラニル、L−d−ヒドロキシリシル及びD−d−メチルアラニル等のdアミノ酸、L−α−メチルアラニル、β−アミノ酸、及びイソキノリルが挙げられる。Dアミノ酸及び非天然合成アミノ酸もまた、本実施形態のペプチドに組み込むことができる(例えば、Roberts他 1983 Unusual Amino/Acids in Peptide Synthesis 5:341-449を参照されたい)。
疎水性:ノルロイシン(Nor)、Met、Ala、Val、Leu、Ile、
中性親水性:Cys、Ser、Thr、Asn、Gln、
酸性:Asp、Glu、
塩基性:His、Lys、Arg、
鎖の向きに影響を及ぼす残基:Gly、Pro、及び、
芳香族:Trp、Tyr、Phe。
当業者は、対応する改変カルシトニン遺伝子関連ペプチドアンタゴニストと同じ又は類似の所望の生物学的活性を有するが、参照ペプチドよりも溶解性、安定性、並びに加水分解及びタンパク質加水分解に対する感受性に関してより有利な活性を有する、ペプチド模倣物の構築について、様々な技術が利用可能であることを認識する。例えば、Morgan他 1989 Ann. Rep. Med. Chem. 24:243-252を参照されたい。以下は、N末端アミノ基、C末端カルボキシル基で改変され、及び/又はペプチド中の1つ又は複数のアミド結合を非アミド結合へと変更するペプチド模倣物を調製する方法を記載する。2つ以上のかかる改変を1つのペプチド模倣物構造(例えば、C末端カルボキシル基での改変、及びペプチド中の2つのアミノ酸間への−CH2−カルバメート結合の組み込み)中に加えられることが理解される。
典型的には、ペプチドは遊離酸として合成されるが、上述のように、アミド又はエステルとして容易に調製され得る。また、ペプチド化合物のアミノ末端及び/又はカルボキシ末端を改変して、他の有用な化合物を製造することもできる。アミノ末端改変としては、メチル化(すなわち、−NHCH3又は−NH(CH3)2)、アセチル化、ベンジルオキシカルボニル基の付加、又はRCOO−(式中、Rはナフチル基、アクリジニル基、ステロイジル基、及び類似の基からなる群より選択される)で定義されるカルボキシレート官能性を含む任意のブロッキング基によるアミノ末端のブロッキングが挙げられる。
カルボキシ末端改変としては、カルボキサミド基による遊離酸の置き換え又は構造上の制約を導入するためのカルボキシ末端での環状ラクタムの形成が挙げられる。C末端カルボキシル基がアミド−C(O)NR3R4で置き換えられているペプチド模倣物の調製では、ベンズヒドリルアミン樹脂がペプチド合成用の固形支持体として使用される。合成の完了に際し、支持体からペプチドを解放するためのフッ化水素処理は、直接的に遊離ペプチドアミド(すなわち、C末端が−C(O)NH2)を生じる。代替的には、支持体から側鎖が保護されたペプチドを切断するためのアンモニアとの反応を伴うペプチド合成におけるクロロメチル化樹脂の使用は、遊離ペプチドアミドを生じ、アルキルアミン又はジアルキルアミンとの反応は側鎖が保護されたアルキルアミド又はジアルキルアミド(すなわち、C末端が−C(O)NRR1(式中、R及びR1は上記に定義される通り)である)を生じる。その後、側鎖保護はフッ化水素を用いた処理によって通常の様式で除去され、遊離のアミド、アルキルアミド、又はジアルキルアミドを生じる。
上記化合物のペプチド誘導体を作製するための他の方法は、その全体が引用することにより本明細書の一部をなすHruby他 1990 Biochem. J. 268(2):249-262に記載されている。よって、ペプチド化合物は、類似の生物学的活性を有する非ペプチド系化合物の構造モデルとしても働く。当業者は、様々な技法が、リードペプチド化合物と同じ又は類似の所望の生物学的活性を有するが、溶解性、安定性、並びに加水分解及びタンパク質加水分解に対する感受性に関してリードペプチド化合物よりも有利な活性を有する化合物の構築に利用可能であることを認識する。その全体が引用することにより本明細書の一部をなす、Morgan他 1989 Ann. Rep. Med. Chem. 24:243-252を参照されたい。
化合物は、システインのチオール基間の分子内ジスルフィド結合を有する環化形態で存在し得る。
本明細書に記載される化合物は、エフリンリガンドの産生及び受容体結合プロセスに影響を及ぼす、及びそれにより影響を受けると考えられている多くの要因の評価を含む、CGRP受容体の生物学的役割を理解するための独特な手段としてin vitroにおいて有用である。また、本発明の化合物は、本発明の化合物がかかる開発を促進する構造と活性との関係に関する重要な情報を提供することから、CGRP受容体に結合し、それを活性化する他の化合物の開発に有用である。
分数X/Yを100倍する
式中、XはシーケンスアラインメントプログラムALIGN−2によりA及びBのプログラムのアラインメントにおいて完全一致としてスコアされたアミノ酸残基の数であり、YはBにおけるアミノ酸残基の総数である。アミノ酸配列Aの長さがアミノ酸配列Bの長さと等しくない場合、Bに対するAの%アミノ酸配列同一性は、Aに対するBの%アミノ酸配列同一性に等しくないことが理解されるであろう。この方法を使用する%アミノ酸配列同一性の計算の例として、指定されたアミノ酸配列の%アミノ酸配列同一性を算出する方法が本明細書に示される。「比較ペプチド」は、それに対して目的のポリペプチドが比較されるポリペプチドのアミノ酸配列を表し、「X」、「Y」及び「Z」は、各々、異なる仮定のアミノ酸残基を表す。
分数X/Yを100倍する
カルシウムフラックスアッセイを使用し、アミリン受容体AMY1、CT(カルシトニン)受容体/RAMP1(受容体活性調節タンパク質)複合体に対する本発明のペプチドアンタゴニストの用量依存的阻害反応を求めた。組換え細胞株CHO−K1/AMY1/Gα15(ニュージャージー州ピスカタウェイのGenScript、カタログ番号M00475)をアッセイに用いた。ペプチドアンタゴニスト活性を、DMSO中1μMから順次5倍希釈された5つの異なる濃度により二重反復試験で試験した。既知のアミリン受容体アンタゴニストであるAC187(配列番号55)(例えば、ミネソタ州ミネアポリスのTocris Bioscienceから入手可能、カタログ番号3419)を、アッセイにおける陽性対照として使用し、既知のアミリン受容体アゴニストであるヒトα−CGRP(配列番号56)(例えば、ミネソタ州ミネアポリスのTocris Bioscienceから入手可能、カタログ番号3012)をアッセイにおける陽性対照として使用した。FLIPR(登録商標)カルシウム4アッセイキット(カリフォルニア州サニーベールのMolecular Devices)を使用した。
アミノ酸配列NH2−ACDTATCVTHRLAGLLSRSGGVVKNNFVPTNVGSKAF−NH2(配列番号56)を有するヒトα−CGRP、及び配列VLGKLSQELHKLQTYPRTNTGSNTY(配列番号55)を有するAC187を、それぞれ陰性対照及び陽性対照として用いた。ストック溶液をHBSS−HEPES緩衝液で更に希釈して5×最終対照溶液を作製した。
アッセイにおいて使用した追加の材料を表5に提示する。
CHO−K1/AMY1/Gα15細胞を、実験日の20時間前に20μLの生育培地中20,000細胞/ウェルの密度で384ウェル黒壁透明底プレートに播種し、37℃/5%CO2で維持した。
アッセイキットプロトコルに従い、ダイ−ローディング溶液(2×最終濃度)を1ウェル当たり20μLでアッセイプレートに添加した。化合物溶液(5×最終濃度)を1ウェル当たり10uLでアッセイプレートに添加した。アッセイプレートを1時間に亘り37℃のインキュベーターに置き、その後、室温にて15分間放置した。アゴニストプレート(5×EC80濃度)をソース2に置いた。合計読み取り時間は120秒であった。20秒間のベースラインの読み取りの後、アゴニストを添加し、更に100秒(21秒から120秒)に亘って蛍光シグナルを取り込んだ。
データをFMDファイルとしてScreenWorks(version 3.1)により記録し、オフライン分析のためGenScriptコンピュータネットワーク上に保存した。ScreenWorks(version 3.1)プログラムを用いてデータの取得及び分析を行い、Excelに送出した。20秒(1秒から20秒)の読み取りの平均値をベースラインリーディングとして算出し、最大蛍光単位(21秒から120秒)からベースラインリーディングの平均値を減算し、相対蛍光単位(ΔRFU)強度値を算出した。
Claims (23)
- 下記式(I)で表される構造を有する、カルシトニン遺伝子関連ペプチドアンタゴニスト、又はその薬学的に許容可能な塩:
X1−Y1−Z1 (I)
(式中、
X1は、X11−X12−X13−X14−X15−X16−X17(配列番号16)であって、
X 11 がAla、Cys、及びGlyからなる群から選択され、X 12 がCys及びSerからなる群から選択され、かつX 11 及びX 12 の一方がCysであり、
X 13 がArg、Asn、Asp、及びValからなる群から選択され、
X 14 がLeu、Phe、及びThrからなる群から選択され、
X 15 がAla、Gly、及びSerからなる群から選択され、
X 16 がAla、Ile、Leu、Ser、及びValからなる群から選択され、
かつX17 がCysであり、
Y1は、−Val−Leu−Gly−Arg−Leu−Ser−Gln−Glu−Leu−His−Arg−Leu−Gln−Thr−Tyr−Pro−Arg−Thr−Asn−(配列番号34)であり、
Z1は、−Val−Gly−Ser−Lys−Ala−Phe−NH2(配列番号46)である)。 - 配列番号1で表されるアミノ酸配列を有する、請求項1に記載のアンタゴニスト。
- 配列番号2で表されるアミノ酸配列を有する、請求項1に記載のアンタゴニスト。
- 配列番号3で表されるアミノ酸配列を有する、請求項1に記載のアンタゴニスト。
- 配列番号4で表されるアミノ酸配列を有する、請求項1に記載のアンタゴニスト。
- 配列番号5で表されるアミノ酸配列を有する、請求項1に記載のアンタゴニスト。
- 配列番号6で表されるアミノ酸配列を有する、請求項1に記載のアンタゴニスト。
- 配列番号7で表されるアミノ酸配列を有する、請求項1に記載のアンタゴニスト。
- 配列番号8で表されるアミノ酸配列を有する、請求項1に記載のアンタゴニスト。
- 配列番号9で表されるアミノ酸配列を有する、請求項1に記載のアンタゴニスト。
- 配列番号10で表されるアミノ酸配列を有する、請求項1に記載のアンタゴニスト。
- 配列番号11で表されるアミノ酸配列を有する、請求項1に記載のアンタゴニスト。
- 配列番号12で表されるアミノ酸配列を有する、請求項1に記載のアンタゴニスト。
- 配列番号57で表されるアミノ酸配列を有する、請求項1に記載のアンタゴニスト。
- 配列番号58で表されるアミノ酸配列を有する、請求項1に記載のアンタゴニスト。
- 薬学的に許容可能な賦形剤とカルシトニン遺伝子関連ペプチドアンタゴニスト、又はその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物であって、前記アンタゴニストが、配列番号1、配列番号2、配列番号3、配列番号4、配列番号5、配列番号6、配列番号7、配列番号8、配列番号9、配列番号10、配列番号11、配列番号12、配列番号13、配列番号14、配列番号15、配列番号57、又は配列番号58のアミノ酸配列を有する、医薬組成物。
- X1が、NH2−Ala−Cys−Asp−Thr−Ala−Ala−Cys−(配列番号17)、NH2−Ala−Cys−Asp−Thr−Ala−Ser−Cys−(配列番号18)、NH2−Ala−Cys−Asp−Thr−Ala−Val−Cys−(配列番号19)、NH2−Ala−Cys−Asn−Thr−Ala−Ala−Cys−(配列番号20)、NH2−Ala−Cys−Val−Leu−Gly−Ala−Cys−(配列番号21)、NH2−Ala−Cys−Arg−Phe−Gly−Ala−Cys−(配列番号22)、NH2−Ala−Cys−Asp−Leu−Ser−Ala−Cys−(配列番号23)、NH2−Ala−Cys−Asn−Leu−Ser−Ala−Cys−(配列番号24)、NH2−Cys−Ser−Asn−Thr−Ala−Ala−Cys−(配列番号25)、NH2−Ala−Cys−Asp−Thr−Ala−Leu−Cys−(配列番号26)、NH2−Ala−Cys−Asp−Thr−Ala−Ile−Cys−(配列番号27)、NH2−Ala−Cys−Asp−Leu−Ser−Val−Cys−(配列番号30)、NH2−Ala−Cys−Asn−Leu−Ser−Val−Cys−(配列番号32)及びNH2−Cys−Ser−Asn−Thr−Ala−Val−Cys−(配列番号33)からなる群から選択されるいずれであり、
Y1が、−Val−Leu−Gly−Arg−Leu−Ser−Gln−Glu−Leu−His−Arg−Leu−Gln−Thr−Tyr−Pro−Arg−Thr−Asn−(配列番号34)であり、
Z1が、−Val−Gly−Ser−Lys−Ala−Phe−NH2(配列番号46)である、
請求項1に記載のアンタゴニスト、又はその薬学的に許容可能な塩。 - 以下の構造を有する、請求項17に記載のアンタゴニスト:
NH2−Ala−Cys−Asp−Thr−Ala−Ala−Cys−Val−Leu−Gly−Arg−Leu−Ser−Gln−Glu−Leu−His−Arg−Leu−Gln−Thr−Tyr−Pro−Arg−Thr−Asn−Val−Gly−Ser−Lys−Ala−Phe−NH2(配列番号1)、NH2−Ala−Cys−Asp−Thr−Ala−Ser−Cys−Val−Leu−Gly−Arg−Leu−Ser−Gln−Glu−Leu−His−Arg−Leu−Gln−Thr−Tyr−Pro−Arg−Thr−Asn−Val−Gly−Ser−Lys−Ala−Phe−NH2(配列番号2)、NH2−Ala−Cys−Asp−Thr−Ala−Val−Cys−Val−Leu−Gly−Arg−Leu−Ser−Gln−Glu−Leu−His−Arg−Leu−Gln−Thr−Tyr−Pro−Arg−Thr−Asn−Val−Gly−Ser−Lys−Ala−Phe−NH2(配列番号3)、NH2−Ala−Cys−Asn−Thr−Ala−Ala−Cys−Val−Leu−Gly−Arg−Leu−Ser−Gln−Glu−Leu−His−Arg−Leu−Gln−Thr−Tyr−Pro−Arg−Thr−Asn−Val−Gly−Ser−Lys−Ala−Phe−NH2(配列番号4)、NH2−Ala−Cys−Val−Leu−Gly−Ala−Cys−Val−Leu−Gly−Arg−Leu−Ser−Gln−Glu−Leu−His−Arg−Leu−Gln−Thr−Tyr−Pro−Arg−Thr−Asn−Val−Gly−Ser−Lys−Ala−Phe−NH2(配列番号5)、NH2−Ala−Cys−Arg−Phe−Gly−Ala−Cys−Val−Leu−Gly−Arg−Leu−Ser−Gln−Glu−Leu−His−Arg−Leu−Gln−Thr−Tyr−Pro−Arg−Thr−Asn−Val−Gly−Ser−Lys−Ala−Phe−NH2(配列番号6)、NH2−Ala−Cys−Asn−Leu−Ser−Ala−Cys−Val−Leu−Gly−Arg−Leu−Ser−Gln−Glu−Leu−His−Arg−Leu−Gln−Thr−Tyr−Pro−Arg−Thr−Asn−Val−Gly−Ser−Lys−Ala−Phe−NH2(配列番号7)、NH2−Cys−Ser−Asn−Thr−Ala−Ala−Cys−Val−Leu−Gly−Arg−Leu−Ser−Gln−Glu−Leu−His−Arg−Leu−Gln−Thr−Tyr−Pro−Arg−Thr−Asn−Val−Gly−Ser−Lys−Ala−Phe−NH2(配列番号8)、NH2−Ala−Cys−Asp−Thr−Ala−Leu−Cys−Val−Leu−Gly−Arg−Leu−Ser−Gln−Glu−Leu−His−Arg−Leu−Gln−Thr−Tyr−Pro−Arg−Thr−Asn−Val−Gly−Ser−Lys−Ala−Phe−NH2(配列番号9)、NH2−Ala−Cys−Asp−Thr−Ala−Ile−Cys−Val−Leu−Gly−Arg−Leu−Ser−Gln−Glu−Leu−His−Arg−Leu−Gln−Thr−Tyr−Pro−Arg−Thr−Asn−Val−Gly−Ser−Lys−Ala−Phe−NH2(配列番号10)、NH2−Ala−Cys−Asn−Leu−Ser−Val−Cys−Val−Leu−Gly−Arg−Leu−Ser−Gln−Glu−Leu−His−Arg−Leu−Gln−Thr−Tyr−Pro−Arg−Thr−Asn−Val−Gly−Ser−Lys−Ala−Phe−NH2(配列番号11)、NH2−Cys−Ser−Asn−Thr−Ala−Val−Cys−Val−Leu−Gly−Arg−Leu−Ser−Gln−Glu−Leu−His−Arg−Leu−Gln−Thr−Tyr−Pro−Arg−Thr−Asn−Val−Gly−Ser−Lys−Ala−Phe−NH2(配列番号12)、NH2−Ala−Cys−Asp−Leu−Ser−Ala−Cys−Val−Leu−Gly−Arg−Leu−Ser−Gln−Glu−Leu−His−Arg−Leu−Gln−Thr−Tyr−Pro−Arg−Thr−Asn−Val−Gly−Ser−Lys−Ala−Phe−NH2(配列番号57)、若しくはNH2−Ala−Cys−Asp−Leu−Ser−Val−Cys−Val−Leu−Gly−Arg−Leu−Ser−Gln−Glu−Leu−His−Arg−Leu−Gln−Thr−Tyr−Pro−Arg−Thr−Asn−Val−Gly−Ser−Lys−Ala−Phe−NH2(配列番号58)、又はその薬学的に許容可能な塩。 - 薬学的に許容可能な賦形剤と請求項1、14、15、17、及び18のいずれか一項に記載のカルシトニン遺伝子関連ペプチドアンタゴニスト、又はその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物。
- 頭痛の治療のために使用される、請求項19に記載の医薬組成物。
- 前記頭痛が偏頭痛である、請求項20に記載の医薬組成物。
- 異常なレベルのCGRPと関連する状態を治療するために使用される、請求項19に記載の医薬組成物。
- 前記状態が偏頭痛である、請求項22に記載の医薬組成物。
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