JP2019006821A - ペプチドホルモンのカルシトニンcgrpファミリーのペプチドアンタゴニスト及びその使用 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】改変カルシトニン遺伝子関連ペプチド又は関連タンパク質ファミリーメンバーのN末端フラグメントであって、N末端フラグメントの少なくとも2つの残基がシステイン(Cys)であり、少なくとも1つのアミノ酸がスレオニン(Thr)残基の非スレオニン置換であるN末端フラグメントと、α−へリックスを含むセントラルコアと、C末端アミドを含む改変カルシトニン遺伝子関連ペプチド又は関連タンパク質ファミリーメンバーのC末端フラグメントであって、C末端フラグメントの少なくとも1つのアミノ酸がフェニルアラニン(Phe)、プロリン(Pro)、チロシン(Tyr)若しくはヒドロキシプロリン(Hyp)であるC末端フラグメントと、を含む改変カルシトニン遺伝子関連ペプチドアンタゴニスト。
【選択図】なし
Description
本出願は、2012年1月26日付で出願された米国仮特許出願第61/591,236号、発明の名称「ペプチドホルモンのカルシトニンCGRPファミリーのペプチドアンタゴニスト及びその使用」の優先権を主張し、その全体が引用することにより本明細書の一部をなす。
本出願は、電子フォーマットの配列表と共に出願されている。2012年1月24日付で作成された配列表はCSOAR001WOSEQLIST.TXTの表題が付けられたファイルとして提供され、およそ17kbのサイズである。配列表の電子フォーマットにおける情報は、その全体が引用することにより本明細書の一部をなす。
Gタンパク質共役受容体、カルシトニン受容体(CTR)及びカルシトニン受容体様受容体(CRLR)への結合により媒介される(非特許文献1、非特許文献2)。カルシトニン受容体はカルシトニン作用の主要なメディエーターであるが、この受容体が受容体活性調節タンパク質(RAMP)と結合する場合、アミリンを優先的に結合する(例えば、非特許文献3を参照されたい)。クローニング及び機能の研究により、CGRP、ADM、IM、及びそれほどではないがアミリンは、異なる組み合せのCRLR及び3つの受容体活性調節タンパク質(RAMP−1、RAMP−2及びRAMP−3)と同様に相互作用する(例えば非特許文献4及び非特許文献5を参照されたい)。実際、カルシトニン遺伝子関連ペプチド(CGRP)、アドレノメジュリン(ADM)及びインテルメジン(IM)に対する機能的な受容体を生じるには、カルシトニン受容体様受容体(CRLR)及び受容体活性調節タンパク質(RAMP)の共発現が必要である。RAMPとCRLRとの間のヘテロダイマーの形成は、適切な細胞表面ターゲッティング、並びにCGRP受容体、ADM受容体及びIM受容体の薬理学的特性に必須である。RAMP−1とCRLRとの共発現は、CGRP受容体の形成をもたらすが、RAMP−2及びRAMP−3とCRLRとの共発現は、それぞれADM受容体及びIM受容体を形成する(非特許文献6)。IMは、3つのRAMP/CRLR共受容体の全てに対する非選択的アゴニストであることが示されている。
CGRP(カルシトニン遺伝子関連ペプチド)は、Evans他に対する特許文献1に記載さ
れるように、強力な血管拡張作用及び強心作用を有する感覚神経ペプチドである。CGRPは中枢神経系及び末梢神経系の両方に存在し、自律神経性の入力に関連して制限された量で後角からの感覚入力を受ける身体の領域に集中している。脳においては、このペプチドは、感覚脳神経及び運動脳神経の核内、並びに視床下部、視索前野、視床腹内側部、海馬等における細胞体に存在する(非特許文献13)。
ルカゲパント(MK−0974)を含む。これらのいずれの小分子CGRPアンタゴニストも安全で有効であり、偏頭痛の急性治療に関する初期臨床試験において忍容性が良好であることが示されている(例えば、非特許文献22及び非特許文献23を参照されたい)。しかしながら、最近では、延長した第I相薬理試験において数名の患者に無症候性の肝臓試験の異常が観察されたことから、Merck & Co., Inc.により、小分子CGRPアンタ
ゴニストであるMK−3207の偏頭痛を予防するための使用に対する第II相試験が中止された(非特許文献24)。
X1−Y1−Z1
(I)
(式中、
X1は、少なくとも5〜7アミノ酸残基を含む改変カルシトニン遺伝子関連ペプチド又は他のCT/CGRPペプチドファミリーメンバーのN末端フラグメントであり、ここで、N末端フラグメントの2つのアミノ酸残基がシステイン(Cys)であり、最後の残基がCysであり、最後のCys残基のすぐ前の残基がスレオニン(Thr)残基の非スレオニン置換であり、
Y1は、15〜24より多い、15〜24、15〜22、18〜22、又は19〜20残基を含むセントラルコアであり、ここで、上記セントラルコアの少なくとも幾つかの残基が生理学的条件下でα−へリックスを形成することができ、上記セントラルコアの少なくとも1つのアミノ酸がアルギニン(Arg)又はリジン(Lys)であり、上記セントラルコアがα−へリックスを含み、
Z1は、C末端アミドを有する5〜7アミノ酸残基を含む改変カルシトニン遺伝子関連ペプチド又は他のCT/CGRPペプチドファミリーメンバーの改変C末端フラグメントであり、ここで、C末端フラグメントの少なくとも1つのアミノ酸残基がフェニルアラニン(Phe)、チロシン(Tyr)、プロリン(Pro)又はヒドロキシプロリン(Hyp)である)
の構造を有する改変カルシトニン遺伝子関連ペプチドアンタゴニスト、又はその薬学的に許容可能な塩を提供する。
X1−Y1−Z1
(I)
(式中、
X1は、5〜7アミノ酸残基を含むカルシトニン遺伝子関連ペプチド又は他のCT/CGRPペプチドファミリーメンバーの改変N末端フラグメントであり、ここで、N末端フラグメントの2つのアミノ酸残基がシステイン(Cys)であり、上記フラグメントのC末端残基がCysであり、上記フラグメントのC末端Cys残基のすぐ前の残基がスレオニン(Thr)残基の非スレオニン置換であり、
Y1は、セントラルコアであり、ここで、上記セントラルコアの少なくとも1つのアミノ酸がアルギニン(Arg)又はリジン(Lys)であり、上記セントラルコアがα−へリックスを含み、
Z1は、C末端アミドを有する5〜7アミノ酸残基を含むカルシトニン遺伝子関連ペプチド又は他のCT/CGRPペプチドファミリーメンバーの改変C末端フラグメントであり、ここで、C末端フラグメントの少なくとも1つのアミノ酸がフェニルアラニン(Phe)、チロシン(Tyr)、プロリン(Pro)又はヒドロキシプロリン(Hyp)である)
の構造を有する、改変カルシトニン遺伝子関連ペプチドアンタゴニスト、又はその薬学的に許容可能な塩を提供する。
Z1をそれぞれ細胞膜表面及び細胞外ドメインにて標的受容体と相互作用し得るように配置することを必要とする立体障害の検討により制約を受ける。
X11−X12−X13−X14−X15−X16−X17(配列番号16)
(式中、
X11は、アラニン(Ala)、システイン(Cys)、グリシン(Gly)、イソロイシン(Ile)、ロイシン(Leu)、メチオニン(Met)、フェニルアラニン(Phe)、プロリン(Pro)、トリプトファン(Trp)、及びバリン(Val)からなる群から選択することができ、
X12は、システイン(Cys)、セリン(Ser)、及びチロシン(Tyr)からなる群から選択することができ、
X13は、アルギニン(Arg)、アスパラギン(Asn)、アスパラギン酸(Asp)、システイン(Cys)、グルタミン酸(Glu)、グルタミン(Gln)、ヒスチジン(His)、リジン(Lys)、セリン(Ser)、スレオニン(Thr)、チロシン(Tyr)、及びバリン(Val)からなる群から選択することができ、
X14は、アルギニン(Arg)、アスパラギン(Asn)、アスパラギン酸(Asp)、グルタミン酸(Glu)、グルタミン(Gln)、ヒスチジン(His)、ロイシン(Leu)、リジン(Lys)、フェニルアラニン(Phe)、セリン(Ser)、スレオニン(Thr)、チロシン(Tyr)、及びバリン(Val)からなる群から選択することができ、
X15は、アラニン(Ala)、グリシン(Gly)、イソロイシン(Ile)、ロイシン(Leu)、メチオニン(Met)、フェニルアラニン(Phe)、セリン(Ser)、トリプトファン(Typ)、及びバリン(Val)からなる群から選択することができ、
X16は、アラニン(Ala)、グリシン(Gly)、イソロイシン(Ile)、ロイシン(Leu)、メチオニン(Met)、フェニルアラニン(Phe)、セリン(Ser)、トリプトファン(Typ)、及びバリン(Val)からなる群から選択することがで
き、
X17は、システイン(Cys)であり、X11、X12、又はX13中のシステイン残基とジスルフィド架橋を形成することができ、
X1の2つの残基のみ(すなわち、X17と、X11、X12、及びX13のうちいずれか1つのみと)がシステイン残基であるという更なる限定を有する)
を含む。
形態では、Y1は19〜20アミノ酸を含む。式Iの構造を有する改変カルシトニン遺伝子関連ペプチドアンタゴニストの或る実施形態において、Y1は−Val−Leu−Gly−Arg−Leu−Ser−Gln−Glu−Leu−His−Arg−Leu−Gln−Thr−Tyr−Pro−Arg−Thr−Asn−(配列番号34)又は−Val−Leu−Gly−Lys−Leu−Ser−Gln−Glu−Leu−His−Lys−Leu−Gln−Thr−Tyr−Pro−Arg−Thr−Asn−(配列番号35)である。式Iの構造を有する改変カルシトニン遺伝子関連ペプチドアンタゴニストの或る実施形態において、Y1は−Val−Leu−Gly−Arg−Leu−Ser−Gln−Glu−Leu−His−Arg−Leu−Gln−Thr−Tyr−Pro−Arg−Thr−Asn−(配列番号34)又は−Val−Leu−Gly−Lys−Leu−Ser−Gln−Glu−Leu−His−Lys−Leu−Gln−Thr−Tyr−Pro−Arg−Thr−Asn−(配列番号35)と95%の配列同一性を有する。
酸配列同一性、代替的には少なくとも約72%のアミノ酸配列同一性、代替的には少なくとも約73%のアミノ酸配列同一性、代替的には少なくとも約74%のアミノ酸配列同一性、代替的には少なくとも約75%のアミノ酸配列同一性、代替的には少なくとも約76%のアミノ酸配列同一性、代替的には少なくとも約77%のアミノ酸配列同一性、代替的には少なくとも約78%のアミノ酸配列同一性、代替的には少なくとも約79%のアミノ酸配列同一性、代替的には少なくとも約80%のアミノ酸配列同一性、代替的には少なくとも約81%のアミノ酸配列同一性、代替的には少なくとも約82%のアミノ酸配列同一性、代替的には少なくとも約83%のアミノ酸配列同一性、代替的には少なくとも約84%のアミノ酸配列同一性、代替的には少なくとも約85%のアミノ酸配列同一性、代替的には少なくとも約86%のアミノ酸配列同一性、代替的には少なくとも約87%のアミノ酸配列同一性、代替的には少なくとも約88%のアミノ酸配列同一性、代替的には少なくとも約89%のアミノ酸配列同一性、代替的には少なくとも約90%のアミノ酸配列同一性、代替的には少なくとも約91%のアミノ酸配列同一性、代替的には少なくとも約92%のアミノ酸配列同一性、代替的には少なくとも約93%のアミノ酸配列同一性、代替的には少なくとも約94%のアミノ酸配列同一性、代替的には少なくとも約95%のアミノ酸配列同一性、代替的には少なくとも約96%のアミノ酸配列同一性、代替的には少なくとも約97%のアミノ酸配列同一性、代替的には少なくとも約98%のアミノ酸配列同一性及び代替的には少なくとも約99%のアミノ酸配列同一性を有するY1ポリペプチドを提供する。
Z11−Z12−Z13−Z14−Z15−Z16(配列番号45)
(式中、
Z11がAla、Gly、Ile、Leu、Met、Phe、Pro、Trp、及びValからなる群から選択され、
Z12がAla、Gly、Ile、Leu、Met、Phe、Pro、Trp、及びValからなる群から選択され、
Z13がセリン(Ser)及びチロシン(Tyr)からなる群から選択され、
Z14がArg、Asn、Asp、Glu、Gln、His、Lys、Ser、Thr、及びTyrからなる群から選択され、
Z15がAla、Gly、Ile、Leu、Met、Phe、Pro、Trp、及びValからなる群から選択され、
Z16がAla、Gly、Ile、Leu、Met、Phe、Pro、Trp、及びValからなる群から選択される)を含む。或る実施形態では、Z11がValである。或る実施形態では、Z12がGlyである。或る実施形態では、Z13がSerである。或る実施形態では、Z14がLysである。或る実施形態では、Z15がAlaである。或る実施形態では、Z16がPheである。或る実施形態では、Z11−Z12−Z13−Z14−Z15−Z16は、ポリペプチドのC末端がカルボキシ部分(配列番号46)であるような−Val−Gly−Ser−Lys−Ala−Pheであるか、又はポリペプチドのC末端がカルボキサミド部分(配列番号47)であるような−Val−Gly−Ser−Lys−Ala−Phe−NH2である。
によって結合されるように改変されている。
或る実施形態では、第2のペプチドフラグメントと第3のペプチドフラグメントとは連続している。
号13)、Ala−Cys−Val−Leu−Gly−Ala−Cys−Val−Leu−Gly−Arg−Leu−Ser−Gln−Glu−Leu−His−Arg−Leu−Gln−Thr−Tyr−Pro−Val−Asp−Pro−Ser−Ser−Pro−His−Ser−Tyr−NH2(配列番号14)若しくはAla−Cys−Asp−Thr−Ala−Ala−Cys−Val−Thr−His−Arg−Leu−Ala−Gly−Leu−Leu−Ser−Arg−Ser−Gly−Gly−Val−Val−Lys−Asn−Asn−Phe−Val−Pro−Thr−Asn−Val−Gly−Ser−Lys−Ala−Phe−NH2(配列番号15)又はその薬学的に許容可能な塩からなる構造の一覧から選択される構造を有する。本アンタゴニストは、上記一覧中の単一化合物であり得る。
Leu−Gln−Thr−Tyr−Pro−Arg−Thr−Asn−Val−Gly−Ser−Lys−Ala−Phe−NH2(配列番号9)又はその薬学的に許容可能な塩の構造を有する。或る実施形態において、アンタゴニストはNH2−Ala−Cys−Asp−Thr−Ala−Ile−Cys−Val−Leu−Gly−Arg−Leu−Ser−Gln−Glu−Leu−His−Arg−Leu−Gln−Thr−Tyr−Pro−Arg−Thr−Asn−Val−Gly−Ser−Lys−Ala−Phe−NH2(配列番号10)又はその薬学的に許容可能な塩の構造を有する。或る実施形態において、アンタゴニストはNH2−Ala−Cys−Asn−Leu−Ser−Val−Cys−Val−Leu−Gly−Arg−Leu−Ser−Gln−Glu−Leu−His−Arg−Leu−Gln−Thr−Tyr−Pro−Arg−Thr−Asn−Val−Gly−Ser−Lys−Ala−Phe−NH2(配列番号11)又はその薬学的に許容可能な塩の構造を有する。或る実施形態において、アンタゴニストはNH2−Cys−Ser−Asn−Thr−Ala−Val−Cys−Val−Leu−Gly−Arg−Leu−Ser−Gln−Glu−Leu−His−Arg−Leu−Gln−Thr−Tyr−Pro−Arg−Thr−Asn−Val−Gly−Ser−Lys−Ala−Phe−NH2(配列番号12)又はその薬学的に許容可能な塩の構造を有する。或る実施形態において、アンタゴニストはNH2−Ala−Cys−Asn−Leu−Ser−Ala−Cys−Val−Leu−Gly−Arg−Leu−Ser−Gln−Glu−Leu−His−Arg−Leu−Gln−Thr−Tyr−Pro−Thr−Asn−Thr−Gly−Ser−Gly−Thr−Pro−NH2(配列番号13)又はその薬学的に許容可能な塩の構造を有する。或る実施形態において、アンタゴニストはAla−Cys−Val−Leu−Gly−Ala−Cys−Val−Leu−Gly−Arg−Leu−Ser−Gln−Glu−Leu−His−Arg−Leu−Gln−Thr−Tyr−Pro−Val−Asp−Pro−Ser−Ser−Pro−His−Ser−Tyr−NH2(配列番号14)又はその薬学的に許容可能な塩の構造を有する。或る実施形態において、アンタゴニストはAla−Cys−Asp−Thr−Ala−Ala−Cys−Val−Thr−His−Arg−Leu−Ala−Gly−Leu−Leu−Ser−Arg−Ser−Gly−Gly−Val−Val−Lys−Asn−Asn−Phe−Val−Pro−Thr−Asn−Val−Gly−Ser−Lys−Ala−Phe−NH2(配列番号15)又はその薬学的に許容可能な塩の構造を有する。また、本開示のアンタゴニストは、上記化合物の1つを含む医薬組成物であり得る。上記医薬組成物を、個体において頭痛を治療する方法に使用することができ、上記方法は、有効量の改変カルシトニン遺伝子関連ペプチドアンタゴニストを個体に投与することを含む。
ノ酸配列を含む、改変カルシトニン遺伝子関連ペプチドアンタゴニストであって、該ペプチドがアンタゴニスト活性を保持する、改変カルシトニン遺伝子関連ペプチドアンタゴニストを提供する。或る実施形態では、アミノ酸配列は、配列番号1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14又は15のアミノ酸配列に対して少なくとも90%の配列同一性を有し得て、上記ペプチドがアンタゴニスト活性を保持する。或る実施形態では、アミノ酸配列は、配列番号1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14又は15のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有し得て、上記ペプチドがアンタゴニスト活性を保持する。或る実施形態では、アミノ酸配列は、配列番号1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14又は15のアミノ酸配列に対して少なくとも97%の配列同一性を有し得て、上記ペプチドがアンタゴニスト活性を保持する。
以下の定義は、本実施形態を説明するために使用される様々な用語の意味及び範囲を説明し、定義するために提示される。
Science Publishers, Amsterdamを参照されたい。
ルボン酸及びアルコールから形成される。通常、エステルの形成は、従来の合成技法により成し遂げられる。例えば、March, 1992 Advanced Organic Chemistry, 4th Ed., John Wiley & Sons, New York, p.p. 393-396及びそこに引用されている参考文献、並びにMark他 1980 Encyclopedia of Chemical Technology, John Wiley & Sons, New Yorkを参照されたい。エステルのアルコール成分は、通常、(i)1つ又は複数の二重結合を含み得るか、若しくは含み得ず、分岐炭素を含むか、若しくは含み得ないC2〜C12脂肪族アルコール又は(ii)C7〜C12芳香族アルコール若しくはヘテロ芳香族アルコールを含む。
lishers, Amsterdamを参照されたい。これらのアミドは、典型的には、対応するカルボン酸及びアミンから形成される。通常、アミドの形成は、従来の合成技法により成し遂げられる。例えば、March, 1992 Advanced Organic Chemistry, 4th Ed., John Wiley & Sons, New York, p. 393及びMark他 1980 Encyclopedia of Chemical Technology, John Wiley & Sons, New Yorkを参照されたい。
。治療的に有用なペプチドに構造的に類似するペプチド模倣物は、当該技術分野において既知の方法により、等価な又は増強された治療効果又は予防効果を生み出すために使用することができ、以下の参考文献において更に記載されている:Spatola, A.F. 1983 in: Chemistry and Biochemistry of Amino Acids, Peptides, and Proteins, B. Weinstein, eds., Marcel Dekker, New York, p. 267、Spatola, A.F. 1983 Vega Data, Vol. 1, Issue 3, Peptide Backbone Modifications (general review)、Morley, 1980 Trends. Pharm. Sci. pp. 463-468, (general review)、Hudson他 1979 Int. J. Pept. Prot. Res. 14:177-185(−CH2NH−、CH2CH2−)、Spatola他 1986 Life Sci. 38:1243-1249(−CH2−S)、Hann, 1982 J. Chem. Soc. Perkin. Trans. I 307-314(−CH−CH−、シス及びトランス)、Almquist他 1980 J. Med. Chem. 23:1392-1398,(−COC
H2−)、Jennings-White他 1982 Tetrahedron Lett. 23:2533(−COCH2−)、Szelke他 1982の欧州特許出願公開第45665号(−CH(OH)CH2−)、Holladay他
1983 Tetrahedron Lett. 24:4401-4404(−C(OH)CH2−)、及びHruby, 1982 Life Sci. 31:189-199(−CH2−S−)、これらの各々はその全体が引用することにより
本明細書の一部をなす。
ば、ペプチドを環化する分子内ジスルフィド架橋を形成することが可能な内部システイン残基の付加、又はヘリックスを安定化するアミノイソ酪酸(Aib)残基の使用によって作出され得る。
誘導体として、C末端ヒドロキシメチル誘導体、O−改変誘導体(例えば、C末端ヒドロキシメチルベンジルエーテル)、並びにアルキルアミド及びヒドラジド等の置換アミドを含むN末端改変誘導体が挙げられる。
替的には、ペプチド化合物のアミノ末端及び/又はカルボキシ末端は、誘導体基の付加又は置き換えにより化学的に変更され得る。ペプチド化合物のN末端に存在し得るアミノ誘導体基(すなわち、Y1であり得る)としては、アセチル基、アリール基、アラルキル基、アシル基、エポキシスクシニル基、及びコレステリル基が挙げられる。ペプチド化合物のC末端に存在し得るカルボキシ誘導体基(すなわち、Y2であり得る)として、アルコール基、アルデヒド基、エポキシスクシネート基、酸ハライド基、カルボニル基、ハロメタン基、ジアゾメタン基及びカルボキサミドが挙げられる。カルボキサミドが好ましい。
を有することが可能な薬剤を意味する。
1.固相合成
本明細書に記載される改変カルシトニン遺伝子関連ペプチドアンタゴニストは、当該技術分野において既知の古典的方法により、例えば、標準的な固相技法を使用することにより調製され得る。例えば、その全体が本明細書に参照により援用される、Merrifield, 1963 J. Am. Chem. Soc. 85:2149を参照されたい。
and J.D. Young, 1984 Solid Phase Peptide Syntheses 2nd Ed., Pierce Chemical Companyに更に記載されている。
これらの手法もまた、20種の天然の遺伝子的にコードされているアミノ酸以外のアミ
ノ酸が本明細書に開示される任意の改変カルシトニン遺伝子関連ペプチドアンタゴニストの1、2、又はそれ以上の位置において置換されているペプチドを合成するために使用され得る。例えば、トリプトファンをナフチルアラニンに置換して合成を促進することができる。本実施形態のペプチドへと置換され得る他の合成アミノ酸として、L−ヒドロキシプロピル、L−3、4−ジヒドロキシ−フェニルアラニル、L−d−ヒドロキシリシル及びD−d−メチルアラニル等のdアミノ酸、L−α−メチルアラニル、β−アミノ酸、及びイソキノリルが挙げられる。Dアミノ酸及び非天然合成アミノ酸もまた、本実施形態のペプチドに組み込むことができる(例えば、Roberts他 1983 Unusual Amino/Acids in Peptide Synthesis 5:341-449を参照されたい)。
、Eur. J. Biochem., 1984, 138, 9-5 37; 1985, 152, I; 1993, 213, 2、Internat. J. Pept. Prot. Res., 1984, 24, following p 84、J. Biol. Chem., 1985, 260, 14-42、Pure Appl. Chem., 1984, 56, 595-624、Amino Acids and Peptides, 1985, 16, 387-410、Biochemical Nomenclature and Related Documents, 2nd edition, Portland Press, 1992, pages 39-69。
の酵素タンパク質加水分解に対する感受性を低減するように、配列番号1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14又は15の配列に関して改変することができる。或る実施形態では、この改変は、被検体に投与された後にタンパク質安定性を増加することが示されているポリペプチドである864残基のXTENSポリペプチドの全て又は一部を含む配列のN末端付加を含み得る。例えば、その全体が参照により本明細書に援用される、Schellenberger他, 2009, Nature Biotechnology 27(12): 1186-1192を参照されたい。
疎水性:ノルロイシン(Nor)、Met、Ala、Val、Leu、Ile、
中性親水性:Cys、Ser、Thr、Asn、Gln、
酸性:Asp、Glu、
塩基性:His、Lys、Arg、
鎖の向きに影響を及ぼす残基:Gly、Pro、及び、
芳香族:Trp、Tyr、Phe。
指す。ヒドロキシプロリンは(2S,4R)−4−ヒドロキシプロリン、及び異なる立体化学又はヒドロキシル化炭素を有するプロリン残基を包含する。
る他の方法によって、容易に改変することもできる。よって、本明細書に開示されるペプチドも類似の生物学的活性を有するペプチド模倣物を調製するための基礎として働く。
当業者は、対応する改変カルシトニン遺伝子関連ペプチドアンタゴニストと同じ又は類似の所望の生物学的活性を有するが、参照ペプチドよりも溶解性、安定性、並びに加水分解及びタンパク質加水分解に対する感受性に関してより有利な活性を有する、ペプチド模倣物の構築について、様々な技術が利用可能であることを認識する。例えば、Morgan他 1989 Ann. Rep. Med. Chem. 24:243-252を参照されたい。以下は、N末端アミノ基、C末
端カルボキシル基で改変され、及び/又はペプチド中の1つ又は複数のアミド結合を非アミド結合へと変更するペプチド模倣物を調製する方法を記載する。2つ以上のかかる改変を1つのペプチド模倣物構造(例えば、C末端カルボキシル基での改変、及びペプチド中の2つのアミノ酸間への−CH2−カルバメート結合の組み込み)中に加えられることが理解される。
典型的には、ペプチドは遊離酸として合成されるが、上述のように、アミド又はエステルとして容易に調製され得る。また、ペプチド化合物のアミノ末端及び/又はカルボキシ末端を改変して、他の有用な化合物を製造することもできる。アミノ末端改変としては、メチル化(すなわち、−NHCH3又は−NH(CH3)2)、アセチル化、ベンジルオキシカルボニル基の付加、又はRCOO−(式中、Rはナフチル基、アクリジニル基、ステロイジル基、及び類似の基からなる群より選択される)で定義されるカルボキシレート官能性を含む任意のブロッキング基によるアミノ末端のブロッキングが挙げられる。
ed., Vol. 1, Manfred E. Wolf, ed., John Wiley and Sons, Inc.を参照されたい)。
カルボキシ末端改変としては、カルボキサミド基による遊離酸の置き換え又は構造上の制約を導入するためのカルボキシ末端での環状ラクタムの形成が挙げられる。C末端カルボキシル基がアミド−C(O)NR3R4で置き換えられているペプチド模倣物の調製では、ベンズヒドリルアミン樹脂がペプチド合成用の固形支持体として使用される。合成の完了に際し、支持体からペプチドを解放するためのフッ化水素処理は、直接的に遊離ペプチドアミド(すなわち、C末端が−C(O)NH2)を生じる。代替的には、支持体から側鎖が保護されたペプチドを切断するためのアンモニアとの反応を伴うペプチド合成におけるクロロメチル化樹脂の使用は、遊離ペプチドアミドを生じ、アルキルアミン又はジアルキルアミンとの反応は側鎖が保護されたアルキルアミド又はジアルキルアミド(すなわち、C末端が−C(O)NRR1(式中、R及びR1は上記に定義される通り)である)を生じる。その後、側鎖保護はフッ化水素を用いた処理によって通常の様式で除去され、遊離のアミド、アルキルアミド、又はジアルキルアミドを生じる。
上記化合物のペプチド誘導体を作製するための他の方法は、その全体が引用することにより本明細書の一部をなすHruby他 1990 Biochem. J. 268(2):249-262に記載されている
。よって、ペプチド化合物は、類似の生物学的活性を有する非ペプチド系化合物の構造モデルとしても働く。当業者は、様々な技法が、リードペプチド化合物と同じ又は類似の所望の生物学的活性を有するが、溶解性、安定性、並びに加水分解及びタンパク質加水分解に対する感受性に関してリードペプチド化合物よりも有利な活性を有する化合物の構築に利用可能であることを認識する。その全体が引用することにより本明細書の一部をなす、Morgan他 1989 Ann. Rep. Med. Chem. 24:243-252を参照されたい。
化合物は、システインのチオール基間の分子内ジスルフィド結合を有する環化形態で存在し得る。
例えば、各々その全体が引用することにより本明細書の一部をなす、Andreu他 1994, Meth. Mol. Bio. 35(7):91-169、Barker他 1992, J. Med. Chem. 35:2040-2048及びOr他 1991, J. Org. Chem. 56:3146-3149を参照されたい。
5221号、1994年8月18日付公開のPitt他の国際公開第94/17784号、及び1994年9月7日付公開のPitt他の欧州特許出願公開第613,683号を参照されたい。また、上記化合物は、予め設定された速度での長期及び/又は適時の、パルス投与のためのデポ注射剤、浸透圧ポンプ、経皮(電気的輸送を含む)パッチ等を含むが、これらに限定されない、持続放出剤形又は制御放出剤形で投与され得る。
安定剤、又は高濃縮溶液の調製を可能とするため本発明の化合物の溶解性を増加する作用物質を含有してもよい。注射用製剤は、添加された保存剤と共に、単位剤形、例えば、アンプル又はマルチドーズ容器で供給され得る。上記組成物は、油性又は水性ビヒクル中の懸濁液、溶液又は乳剤のような形態をとってもよく、懸濁剤、安定剤及び/又は分散剤等の調合剤を含有してもよい。代替的には、有効成分は、使用前に好適なビヒクル、例えば無菌の発熱物質を含有しない水による構成のため粉末形態であってもよい。
2010/0016229号、経口GLP−1製剤(Oral GLP-1 Formulations)に開示
されるような薬学的に許容可能な担体とを組み合わせることにより製剤化され得る。そこで考察されるように、経口投与は、薬物と混合された薬学的に許容可能な担体の錠剤又はカプセルの形態をとることができる。2009年10月22日付公開のGoldberg, 2009の米国特許出願2009/0264368号、副甲状腺ホルモン及びカルシトニンを送達するための組成物(Compositions for Delivering Parathyroid Hormone and Calcitonin)(その全体が引用することにより本明細書の一部をなす)に教示される更なる好適な輸送剤として、任意の液体剤形又は固体剤形が挙げられる。
参照により本明細書中に援用され、当業者によく知られているRemington’s Pharmaceutical Sciences, 18th Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA (1990)に開示されるように、好適な製剤は、最も多くの場合好ましくは等張であり、pHを5.5〜6.5に保持するためにわずかに緩衝され、最も多くの場合好ましくは抗菌性保存剤及び適切な薬剤安定剤を含む。耳介内輸送用医薬製剤としては、耳での局所適用のための懸濁液及び軟膏が挙
げられる。かかる耳用製剤に共通の溶媒としては、グリセリン及び水が挙げられる。
より本明細書の一部をなす、2010年1月21日付で公開されたD. Sarubbiの米国特許出願公開第2010/0016229号に記載されるもの等の経口経路による投与;(b)また、投与は、眼球内、鼻腔内又は耳介内等の非経口経路を介してもよく、投与は水性懸濁液、油性調製物等、又は点滴剤、スプレー、軟膏(salve)、軟膏(ointment)等と
しての投与を含む;(c)注入ポンプ輸送を含む、皮下、腹腔内、静脈内、筋肉内、皮内、眼窩内等の注射による投与;(d)頭蓋内への直接注射、例えばデポインプランテーションによるような局所の投与;並びに(e)本実施形態のペプチドを生体組織と接触させるために当業者が適切と考えている局所投与。経鼻適用の非限定的な代表例は、その全体が引用することにより本明細書の一部をなす、2010年10月12日に発行されたQuay他の米国特許第7,812,120号に記載されている。
化され得る。
た順次又は同時に投与され得る、従来の治療法と組み合わせることができる。
本明細書に記載される化合物は、エフリンリガンドの産生及び受容体結合プロセスに影響を及ぼす、及びそれにより影響を受けると考えられている多くの要因の評価を含む、CGRP受容体の生物学的役割を理解するための独特な手段としてin vitroにおいて有用である。また、本発明の化合物は、本発明の化合物がかかる開発を促進する構造と活性との関係に関する重要な情報を提供することから、CGRP受容体に結合し、それを活性化する他の化合物の開発に有用である。
できる。
タプログラムはGenentech, Inc.によって書かれ、ソースコードはワシントンD.C.、
20559の米国著作権庁に利用者文書と共に提出されており、米国著作権登録番号第TXU510087号のもと登録されている。ALIGN−2プログラムは、カリフォルニア州サウスサンフランシスコのGenentech,Inc.を通じて公的に利用可能であり、又は下表4に提示されるソースコードからコンパイルされ得る。ALIGN−2プログラムは、UNIXオペレーティングシステム、好ましくはデジタルUNIX V4.0D上での使用のためコンパイルされる必要がある。配列比較パラメーターは全て、ALIGN−2プログラムによって設定され、変更はない。
分数X/Yを100倍する
式中、XはシーケンスアラインメントプログラムALIGN−2によりA及びBのプログラムのアラインメントにおいて完全一致としてスコアされたアミノ酸残基の数であり、YはBにおけるアミノ酸残基の総数である。アミノ酸配列Aの長さがアミノ酸配列Bの長さと等しくない場合、Bに対するAの%アミノ酸配列同一性は、Aに対するBの%アミノ酸配列同一性に等しくないことが理解されるであろう。この方法を使用する%アミノ酸配列同一性の計算の例として、指定されたアミノ酸配列の%アミノ酸配列同一性を算出する方法が本明細書に示される。「比較ペプチド」は、それに対して目的のポリペプチドが比較されるポリペプチドのアミノ酸配列を表し、「X」、「Y」及び「Z」は、各々、異なる仮定のアミノ酸残基を表す。
=25、dropoff for final gapped alignment=25、及びscoring matrix=BLOSUM62を含むデフォルト値に設定される。
分数X/Yを100倍する
カルシウムフラックスアッセイを使用し、アミリン受容体AMY1、CT(カルシトニン)受容体/RAMP1(受容体活性調節タンパク質)複合体に対する本発明のペプチドアンタゴニストの用量依存的阻害反応を求めた。組換え細胞株CHO−K1/AMY1/Gα15(ニュージャージー州ピスカタウェイのGenScript、カタログ番号M00475
)をアッセイに用いた。ペプチドアンタゴニスト活性を、DMSO中1μMから順次5倍希釈された5つの異なる濃度により二重反復試験で試験した。既知のアミリン受容体アンタゴニストであるAC187(配列番号55)(例えば、ミネソタ州ミネアポリスのTocris Bioscienceから入手可能、カタログ番号3419)を、アッセイにおける陽性対照と
して使用し、既知のアミリン受容体アゴニストであるヒトα−CGRP(配列番号56)(例えば、ミネソタ州ミネアポリスのTocris Bioscienceから入手可能、カタログ番号3
012)をアッセイにおける陽性対照として使用した。FLIPR(登録商標)カルシウム4アッセイキット(カリフォルニア州サニーベールのMolecular Devices)を使用した
。
アミノ酸配列NH2−ACDTATCVTHRLAGLLSRSGGVVKNNFVPTNVGSKAF−NH2(配列番号56)を有するヒトα−CGRP、及び配列VLGKLSQELHKLQTYPRTNTGSNTY(配列番号55)を有するAC187を、それぞれ陰性対照及び陽性対照として用いた。ストック溶液をHBSS−HEPES緩衝液で更に希釈して5×最終対照溶液を作製した。
アッセイにおいて使用した追加の材料を表5に提示する。
CHO−K1/AMY1/Gα15細胞を、実験日の20時間前に20μLの生育培地中20,000細胞/ウェルの密度で384ウェル黒壁透明底プレートに播種し、37℃/5%CO2で維持した。
アッセイキットプロトコルに従い、ダイ−ローディング溶液(2×最終濃度)を1ウェル当たり20μLでアッセイプレートに添加した。化合物溶液(5×最終濃度)を1ウェル当たり10uLでアッセイプレートに添加した。アッセイプレートを1時間に亘り37℃のインキュベーターに置き、その後、室温にて15分間放置した。アゴニストプレート(5×EC80濃度)をソース2に置いた。合計読み取り時間は120秒であった。20秒間のベースラインの読み取りの後、アゴニストを添加し、更に100秒(21秒から120秒)に亘って蛍光シグナルを取り込んだ。
データをFMDファイルとしてScreenWorks(version 3.1)により記録し、オフライン分析のためGenScriptコンピュータネットワーク上に保存した。ScreenWorks(version 3.1)プログラムを用いてデータの取得及び分析を行い、Excelに送出した。20秒(1秒から20秒)の読み取りの平均値をベースラインリーディングとして算出し、最大蛍光単位(21秒から120秒)からベースラインリーディングの平均値を減算し、相対蛍光単位(ΔRFU)強度値を算出した。
Claims (45)
- 改変カルシトニン遺伝子関連ペプチドアンタゴニストであって、式I:
X1−Y1−Z1
(I)
(式中、
X1は、5〜7アミノ酸残基を含むカルシトニン遺伝子関連ペプチド他のCT/CGRPペプチドファミリーメンバーの改変N末端フラグメントであり、ここで、N末端フラグメントの2つのアミノ酸残基がシステイン(Cys)であり、前記フラグメントのC末端残基がCysであり、前記フラグメントのC末端Cys残基のすぐ前の残基がスレオニン(Thr)残基の非スレオニン置換であり、
Y1は、セントラルコアであり、ここで、該セントラルコアの少なくとも1つのアミノ酸がアルギニン(Arg)又はリジン(Lys)であり、前記セントラルコアがα−へリックスを含み、
Z1は、C末端アミドを有する5〜7アミノ酸残基を含むカルシトニン遺伝子関連ペプチド又は他のCT/CGRPペプチドファミリーメンバーの改変C末端フラグメントであり、ここで、C末端フラグメントの少なくとも1つのアミノ酸がフェニルアラニン(Phe)チロシン(Tyr)、プロリン(Pro)又はヒドロキシプロリン(Hyp)である)
の構造を有する、改変カルシトニン遺伝子関連ペプチドアンタゴニスト、又はその薬学的に許容可能な塩。 - Y1が15〜22残基のコアである、請求項1に記載のアンタゴニスト。
- 前記N末端フラグメントが、
X11−X12−X13−X14−X15−X16−X17(配列番号16)
(式中、
X11は、アラニン(Ala)、システイン(Cys)、グリシン(Gly)、イソロイシン(Ile)、ロイシン(Leu)、メチオニン(Met)、フェニルアラニン(Phe)、プロリン(Pro)、トリプトファン(Typ)、及びバリン(Val)からなる群から選択され、
X12は、システイン(Cys)、セリン(Ser)、及びチロシン(Tyr)からなる群から選択され、
X13は、アルギニン(Arg)、アスパラギン(Asn)、アスパラギン酸(Asp)、システイン(Cys)、グルタミン酸(Glu)、グルタミン(Gln)、ヒスチジン(His)、リジン(Lys)、セリン(Ser)、スレオニン(Thr)、チロシン(Tyr)、及びバリン(Val)からなる群から選択され、
X14は、アルギニン(Arg)、アスパラギン(Asn)、アスパラギン酸(Asp)、グルタミン酸(Glu)、グルタミン(Gln)、ヒスチジン(His)、ロイシン(Leu)、リジン(Lys)、フェニルアラニン(Phe)、セリン(Ser)、スレオニン(Thr)、チロシン(Tyr)、及びバリン(Val)からなる群から選択され、
X15は、アラニン(Ala)、グリシン(Gly)、イソロイシン(Ile)、ロイシン(Leu)、メチオニン(Met)、フェニルアラニン(Phe)、セリン(Ser)、トリプトファン(Typ)、及びバリン(Val)からなる群から選択され、
X16は、アラニン(Ala)、グリシン(Gly)、イソロイシン(Ile)、ロイシン(Leu)、メチオニン(Met)、フェニルアラニン(Phe)、セリン(Ser)、トリプトファン(Typ)、及びバリン(Val)からなる群から選択され、
X17は、システイン(Cys)である)
を含む、請求項1に記載のアンタゴニスト。 - X11がAla、Cys、及びGlyからなる群から選択される、請求項3に記載のアンタゴニスト。
- X12がCys及びSerからなる群から選択される、請求項3に記載のアンタゴニスト。
- X13がArg、Asn、Asp、及びValからなる群から選択される、請求項3に記載のアンタゴニスト。
- X14がLeu、Phe、及びThrからなる群から選択される、請求項3に記載のアンタゴニスト。
- X15がAla、Gly、及びSerからなる群から選択される、請求項3に記載のアンタゴニスト。
- X16がAla、Ile、Leu、Ser、及びValからなる群から選択される、請求項3に記載のアンタゴニスト。
- X11−X12−X13−X14−X15−X16−X17は、NH2−Ala−Cys−Asp−Thr−Ala−Ala−Cys−(配列番号17)、NH2−Ala−Cys−Asp−Thr−Ala−Ser−Cys−(配列番号18)、NH2−Ala−Cys−Asp−Thr−Ala−Val−Cys−(配列番号19)、NH2−Ala−Cys−Asn−Thr−Ala−Ala−Cys−(配列番号20)、NH2−Ala−Cys−Val−Leu−Gly−Ala−Cys−(配列番号21)、NH2−Ala−Cys−Arg−Phe−Gly−Ala−Cys−(配列番号22)、NH2−Ala−Cys−Asp−Leu−Ser−Ala−Cys−(配列番号23)、NH2−Ala−Cys−Asn−Leu−Ser−Ala−Cys−(配列番号24)、NH2−Cys−Ser−Asn−Thr−Ala−Ala−Cys−(配列番号25)、NH2−Ala−Cys−Asp−Thr−Ala−Leu−Cys−(配列番号26)、NH2−Ala−Cys−Asp−Thr−Ala−Ile−Cys−(配列番号27)、NH2−Ala−Cys−Asp−Thr−Ala−Leu−Cys−(配列番号28)、NH2−Ala−Cys−Asp−Thr−Ala−Ile−Cys−(配列番号29)、NH2−Ala−Cys−Asp−Leu−Ser−Val−Cys−(配列番号30)、NH2−Ala−Cys−Asp−Leu−Ser−Val−Cys−(配列番号31)、NH2−Ala−Cys−Asn−Leu−Ser−Val−Cys−(配列番号32)及びNH2−Cys−Ser−Asn−Thr−Ala−Val−Cys−(配列番号33)からなる群から選択される、請求項3に記載のアンタゴニスト。
- 前記セントラルへリカルコアがヒトカルシトニン又はサケカルシトニンのフラグメントを含む、請求項1に記載のアンタゴニスト。
- Y1が18〜20アミノ酸残基を含む、請求項1に記載のアンタゴニスト。
- 前記カルシトニンのフラグメントが19アミノ酸又は20アミノ酸を含む、請求項12に記載のアンタゴニスト。
- Y1は−Val−Leu−Gly−Arg−Leu−Ser−Gln−Glu−Leu−His−Arg−Leu−Gln−Thr−Tyr−Pro−Arg−Thr−Asn−(配列番号34)又は−Val−Leu−Gly−Lys−Leu−Ser−Gln−
Glu−Leu−His−Lys−Leu−Gln−Thr−Tyr−Pro−Arg−Thr−Asn−(配列番号35)である、請求項13に記載のアンタゴニスト。 - Y1は−Val−Leu−Gly−Arg−Leu−Ser−Gln−Glu−Leu−His−Arg−Leu−Gln−Thr−Tyr−Pro−Arg−Thr−Asn−(配列番号34)又は−Val−Leu−Gly−Lys−Leu−Ser−Gln−Glu−Leu−His−Lys−Leu−Gln−Thr−Tyr−Pro−Arg−Thr−Asn−(配列番号35)に対して95%の配列同一性を有する、請求項13に記載のアンタゴニスト。
- Z1が、
Z11−Z12−Z13−Z14−Z15−Z16(配列番号45)
(式中、
Z11がAla、Gly、Ile、Leu、Met、Phe、Pro、Trp、及びValからなる群から選択され、
Z12がAla、Gly、Ile、Leu、Met、Phe、Pro、Trp、及びValからなる群から選択され、
Z13がSer及びTyrからなる群から選択され、
Z14がArg、Asn、Asp、Glu、Gln、His、Lys、Ser、Thr、及びTyrからなる群から選択され、
Z15がAla、Gly、Ile、Leu、Met、Phe、Pro、Trp、及びValからなる群から選択され、
Z16がAla、Gly、Ile、Leu、Met、Phe、Pro、Trp、及びValからなる群から選択される)
を含む、請求項1に記載のアンタゴニスト。 - Z11がValである、請求項16に記載のアンタゴニスト。
- Z12がGlyである、請求項16に記載のアンタゴニスト。
- Z13がSerである、請求項16に記載のアンタゴニスト。
- Z14がLysである、請求項16に記載のアンタゴニスト。
- Z15がAlaである、請求項16に記載のアンタゴニスト。
- Z16がPheである、請求項16に記載のアンタゴニスト。
- Z11−Z12−Z13−Z14−Z15−Z16が−Val−Gly−Ser−Lys−Ala−Phe−NH2である、請求項16に記載のアンタゴニスト。
- X1は、NH2−Ala−Cys−Asp−Thr−Ala−Ala−Cys−(配列番号17)、NH2−Ala−Cys−Asp−Thr−Ala−Ser−Cys−(配列番号18)、NH2−Ala−Cys−Asp−Thr−Ala−Val−Cys−(配列番号19)、NH2−Ala−Cys−Asn−Thr−Ala−Ala−Cys−(配列番号20)、NH2−Ala−Cys−Val−Leu−Gly−Ala−Cys−(配列番号21)、NH2−Ala−Cys−Arg−Phe−Gly−Ala−Cys−(配列番号22)、NH2−Ala−Cys−Asp−Leu−Ser−Ala−Cys−(配列番号23)、NH2−Ala−Cys−Asn−Leu−Ser−Ala−Cys−(配列番号24)、Cys−Ser−Asn−Thr−Ala−Ala−Cys
−(配列番号25)、NH2−Ala−Cys−Asp−Thr−Ala−Leu−Cys−(配列番号26)、NH2−Ala−Cys−Asp−Thr−Ala−Ile−Cys−(配列番号27)、NH2−Ala−Cys−Asp−Thr−Ala−Leu−Cys−(配列番号28)、NH2−Ala−Cys−Asp−Thr−Ala−Ile−Cys−(配列番号29)、NH2−Ala−Cys−Asp−Leu−Ser−Val−Cys−(配列番号30)、NH2−Ala−Cys−Asp−Leu−Ser−Val−Cys−(配列番号31)、NH2−Ala−Cys−Asn−Leu−Ser−Val−Cys(配列番号32)及びNH2−Cys−Ser−Asn−Thr−Ala−Val−Cys−(配列番号33)からなる群から選択され、
Y1は、−Val−Leu−Gly−Arg−Leu−Ser−Gln−Glu−Leu−His−Arg−Leu−Gln−Thr−Tyr−Pro−Arg−Thr−Asn−(配列番号34)又は−Val−Leu−Gly−Lys−Leu−Ser−Gln−Glu−Leu−His−Lys−Leu−Gln−Thr−Tyr−Pro−Arg−Thr−Asn−(配列番号35)であり、
Z1は、−Val−Gly−Ser−Lys−Ala−Phe−NH2(配列番号46)である、
請求項1に記載のアンタゴニスト。 - 28〜35アミノ酸残基を含む、請求項1に記載のアンタゴニスト。
- 31〜33アミノ酸残基を含む、請求項1に記載のアンタゴニスト。
- 32アミノ酸残基を含む、請求項1に記載のアンタゴニスト。
- −Ala−Cys−Asp−Thr−Ala−X16−Cys−(配列番号16)モチーフを含み、式中、X16がThr以外の任意のアミノ酸残基である、請求項1に記載のアンタゴニスト。
- 7以下のアミノ酸残基を有する第1のペプチドフラグメントを含み、該第1のペプチドフラグメントがカルシトニン遺伝子関連ペプチドに由来する配列を有する、請求項1に記載のアンタゴニスト。
- 7以下のアミノ酸残基を有する第2のペプチドフラグメントを含み、前記第1のペプチドフラグメントと第2のペプチドフラグメントとが不連続であり、各々独立して改変カルシトニン遺伝子関連ペプチドに由来する配列を有する、請求項29に記載のアンタゴニスト。
- 20以下のアミノ酸残基を有する第3のペプチドフラグメントを含み、該第3のペプチドフラグメントがサケカルシトニンに由来する配列を有する、請求項1に記載のアンタゴニスト。
- 前記第2のペプチドフラグメントと前記第3のペプチドフラグメントとが連続している、請求項31に記載のアンタゴニスト。
- NH2−Ala−Cys−Asp−Thr−Ala−Ala−Cys−Val−Leu−Gly−Arg−Leu−Ser−Gln−Glu−Leu−His−Arg−Leu−Gln−Thr−Tyr−Pro−Arg−Thr−Asn−Val−Gly−Ser−Lys−Ala−Phe−NH2(配列番号1)、NH2−Ala−Cys−Asp−Thr−Ala−Ser−Cys−Val−Leu−Gly−Arg−Leu−Ser−Gln−Glu−Leu−His−Arg−Leu−Gln−Thr−Tyr−Pro−
Arg−Thr−Asn−Val−Gly−Ser−Lys−Ala−Phe−NH2(配列番号2)、NH2−Ala−Cys−Asp−Thr−Ala−Val−Cys−Val−Leu−Gly−Arg−Leu−Ser−Gln−Glu−Leu−His−Arg−Leu−Gln−Thr−Tyr−Pro−Arg−Thr−Asn−Val−Gly−Ser−Lys−Ala−Phe−NH2(配列番号3)、NH2−Ala−Cys−Asn−Thr−Ala−Ala−Cys−Val−Leu−Gly−Arg−Leu−Ser−Gln−Glu−Leu−His−Arg−Leu−Gln−Thr−Tyr−Pro−Arg−Thr−Asn−Val−Gly−Ser−Lys−Ala−Phe−NH2(配列番号4)、NH2−Ala−Cys−Val−Leu−Gly−Ala−Cys−Val−Leu−Gly−Arg−Leu−Ser−Gln−Glu−Leu−His−Arg−Leu−Gln−Thr−Tyr−Pro−Arg−Thr−Asn−Val−Gly−Ser−Lys−Ala−Phe−NH2(配列番号5)、NH2−Ala−Cys−Arg−Phe−Gly−Ala−Cys−Val−Leu−Gly−Arg−Leu−Ser−Gln−Glu−Leu−His−Arg−Leu−Gln−Thr−Tyr−Pro−Arg−Thr−Asn−Val−Gly−Ser−Lys−Ala−Phe−NH2(配列番号6)、NH2−Ala−Cys−Asn−Leu−Ser−Ala−Cys−Val−Leu−Gly−Arg−Leu−Ser−Gln−Glu−Leu−His−Arg−Leu−Gln−Thr−Tyr−Pro−Arg−Thr−Asn−Val−Gly−Ser−Lys−Ala−Phe−NH2(配列番号7)、NH2−Cys−Ser−Asn−Thr−Ala−Ala−Cys−Val−Leu−Gly−Arg−Leu−Ser−Gln−Glu−Leu−His−Arg−Leu−Gln−Thr−Tyr−Pro−Arg−Thr−Asn−Val−Gly−Ser−Lys−Ala−Phe−NH2(配列番号8)、NH2−Ala−Cys−Asp−Thr−Ala−Leu−Cys−Val−Leu−Gly−Arg−Leu−Ser−Gln−Glu−Leu−His−Arg−Leu−Gln−Thr−Tyr−Pro−Arg−Thr−Asn−Val−Gly−Ser−Lys−Ala−Phe−NH2(配列番号9)、NH2−Ala−Cys−Asp−Thr−Ala−Ile−Cys−Val−Leu−Gly−Arg−Leu−Ser−Gln−Glu−Leu−His−Arg−Leu−Gln−Thr−Tyr−Pro−Arg−Thr−Asn−Val−Gly−Ser−Lys−Ala−Phe−NH2(配列番号10)、NH2−Ala−Cys−Asn−Leu−Ser−Val−Cys−Val−Leu−Gly−Arg−Leu−Ser−Gln−Glu−Leu−His−Arg−Leu−Gln−Thr−Tyr−Pro−Arg−Thr−Asn−Val−Gly−Ser−Lys−Ala−Phe−NH2(配列番号11)、NH2−Cys−Ser−Asn−Thr−Ala−Val−Cys−Val−Leu−Gly−Arg−Leu−Ser−Gln−Glu−Leu−His−Arg−Leu−Gln−Thr−Tyr−Pro−Arg−Thr−Asn−Val−Gly−Ser−Lys−Ala−Phe−NH2(配列番号12)若しくはNH2−Ala−Cys−Asn−Leu−Ser−Ala−Cys−Val−Leu−Gly−Arg−Leu−Ser−Gln−Glu−Leu−His−Arg−Leu−Gln−Thr−Tyr−Pro−Thr−Asn−Thr−Gly−Ser−Gly−Thr−Pro−NH2(配列番号13)、Ala−Cys−Val−Leu−Gly−Ala−Cys−Val−Leu−Gly−Arg−Leu−Ser−Gln−Glu−Leu−His−Arg−Leu−Gln−Thr−Tyr−Pro−Val−Asp−Pro−Ser−Ser−Pro−His−Ser−Tyr−NH2(配列番号14)若しくはAla−Cys−Asp−Thr−Ala−Ala−Cys−Val−Thr−His−Arg−Leu−Ala−Gly−Leu−Leu−Ser−Arg−Ser−Gly−Gly−Val−Val−Lys−Asn−Asn−Phe−Val−Pro−Thr−Asn−Val−Gly−Ser−Lys−Ala−Phe−NH2(配列番号15)の構造を有する、請求項1に記載のアンタゴニスト、又はその薬学的に許容可能な塩。 - Y1は、−Ala−Glu−Ala−Ala−Ala−Lys−Glu−Ala−Ala−Ala−Lys−Glu−Ala−Ala−Ala−Lys−Ala−(配列番号50)、−Ala−Lys−Ala−Ala−Ala−Glu−Lys−Ala−Ala−Ala−Glu−Lys−Ala−Ala−Ala−Glu−Ala−(配列番号51)、−Ala−Glu−Ala−Ala−Lys−Ala−Glu−Ala−Ala−Lys−Ala−Glu−Ala−Ala−Lys−Ala−(配列番号52)又は−Ala−Lys−Ala−Ala−Glu−Ala−Lys−Ala−Ala−Glu−Ala−Lys−Ala−Ala−Glu−Ala−(配列番号53)を含む、請求項1に記載のアンタゴニスト。
- 配列番号1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14又は15のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、改変カルシトニン遺伝子関連ペプチドアンタゴニストであって、該ペプチドがアンタゴニスト活性を保持する、改変カルシトニン遺伝子関連ペプチドアンタゴニスト。
- 前記ペプチドが配列番号1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14又は15の配列に対して少なくとも90%同一であるアミノ酸配列を含む、請求項35に記載の改変カルシトニン遺伝子関連ペプチドアンタゴニスト。
- 前記ペプチドが配列番号1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14又は15の配列に対して少なくとも95%同一であるアミノ酸配列を含む、請求項35に記載の改変カルシトニン遺伝子関連ペプチドアンタゴニスト。
- 前記ペプチドが配列番号1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14又は15の配列に対して少なくとも97%同一であるアミノ酸配列を含む、請求項35に記載の改変カルシトニン遺伝子関連ペプチドアンタゴニスト。
- 薬学的に許容可能な賦形剤と請求項1に記載の改変カルシトニン遺伝子関連ペプチドアンタゴニストとを含む、医薬組成物。
- 個体において頭痛を治療する方法であって、有効量の請求項1に記載の改変カルシトニン遺伝子関連ペプチドアンタゴニストを前記個体に投与することを含む、方法。
- 前記頭痛が偏頭痛である、請求項40に記載の方法。
- 頭痛を患う被検体を同定することを更に含む、請求項40に記載の方法。
- 前記頭痛が偏頭痛である、請求項42に記載の方法。
- 個体への請求項1〜38のいずれか一項に記載の改変カルシトニン遺伝子関連ペプチドアンタゴニストの投与を含む、異常なレベルのCGRPと関連する状態を治療する方法であって、有効量の改変カルシトニン遺伝子関連ペプチドアンタゴニストを個体に投与することを含む、方法。
- 前記状態が偏頭痛である、請求項44に記載の方法。
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A521 | Request for written amendment filed |
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