JP6025329B2 - 精製済み間葉系幹細胞組成物および間葉系幹細胞組成物を精製する方法 - Google Patents
精製済み間葉系幹細胞組成物および間葉系幹細胞組成物を精製する方法 Download PDFInfo
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Description
本出願は、2008年8月14日出願の米国予備特許出願第61/088,898号の優先権を主張し、それらの内容は、本明細書中に援用される。
[不適用]
[マイクロフィッシュ/著作権引例]
[不適用]
[0008]Spees et al. は、ウシ胎仔血清(「FCS」)および自己ヒト血清中での連続継代を含む基剤の組合せに言及している。(Spees et al., Mol Therapy, 2004, 9: 747)。基剤の連続組合せによって生産された最終組成物は、50回洗浄サイクル後の標識されたFCSのSDS−Page 電気泳動によって、試料あたりの残留FCSに15倍を超える範囲を生じた。自己ヒト血清と、より再現性のある最終組成物を与えることがない十分な洗浄とを必要とするプロトコルは、理論的には興味深いが、ヒトへの投与に適する医薬組成物を製造するのに必要な品質または一貫性(consistency)を与えない。
[00017]本技術のいくつかの態様は、医薬組成物中に存在するいずれかのMSC集合体について減少したD90を示すMSCを含む医薬組成物を開示する。
[00019]本技術のいくつかの態様は、MSCを含む医薬組成物であって、ここにおいて、MSCが、培養で増量後の遠心濾過によって精製されている医薬組成物を開示する。
[00023]更に、本技術のいくつかの態様は、例えば、BSAを含む培地中で増量後に存在するタンパク質などの異種物質の量を減少させるように精製されたMSCを含む医薬組成物を開示する。このような医薬組成物は、例えば、このような組成物の免疫原性の減少によって、優れた安全プロフィールを示す。
[00058]本技術の医薬組成物は、間葉系幹細胞を包含する標品を洗浄溶液と接触させ、その標品および洗浄溶液を撹拌し、そして精製済み間葉系幹細胞を回収することによって生産することができる。
[00066]回転メンブランを含む遠心濾過装置は、血液製剤から血小板および抗体を除去するために開発された。代表的な遠心濾過装置には、例えば、各々独立してそのまま援用されるUSPN5,034,135号;同5,053,121号;同5,234,608号;同5,536,475号;および同6,251,295号に開示されたものが含まれる。
[00072]MSC医薬組成物の吸収、分布、代謝、排出および毒性(Absorption, Distribution, Metabolism, Excretion and Toxicity(「ADMET」))の性質を証明する場合、MSCを与えられている齧歯類動物試験集団における散発的且つ予測不能な死亡を報告した。多数のパラメーターを研究する場合、異種タンパク質の残留量、基剤中での増量によって得られた他の破片の残留量、および細胞集合度を、前臨床実験において認められる有害なイベントへの有意の原因因子として識別し、そして後に、有意の原因因子であると証明した。
[00078]肺機能の可能性のある変化への培養で増量したMSCの可能性のある作用をMSC医薬組成物の純度の関数として評価するために、(1)MSC集団;および(2)ビヒクルであって、85% PlasmaLyteA、10%DMSOおよび5%FBS(容量で)から成るものから本質的に成る医薬hMSC組成物を調製した。
[00090]表3に示されるように、基本遠心分離によって精製されたMSC組成物は、1.29μg/mLの残留BSAを有することが判明し、3x106個細胞/kgのNOAELを生じた。比較すると、遠心濾過によって精製されたMSC組成物は、0.13μg/mLの残留BSAを有することが判明し、40x106個細胞/kgのNOAELを生じ、したがって、安全域の約10倍増加を示した。未精製MSC組成物と、遠心分離によって精製されたMSC組成物との間の約20倍の残留BSA低下は、NOAEL限界を、臨床的に有意に用量(すなわち、10x106個/kg、40x106個/kgまたは75x106個/kgの細胞)へ増加させなかったし、そしてなお、37.5x106個細胞/kgで完全死亡率を生じたので、更に10倍の純度増加が、NOAEL限界を更に1対数増加させ、そして更に、被験動物集団の完全生存をもたらすと考えられるということ認めることは、全く驚くべきことであった。
[00096]それら集合体のD90が、約50μm未満である、段落[00095]に記載の薬学的に許容しうる組成物。
[00098]精製済み間葉系幹細胞の生存能力が、約80%より大である、段落[00097]に記載の薬学的に許容しうる組成物。
[000100]約10%DMSOを含む、段落[00099]に記載の薬学的に許容しうる組成物。
[000102]精製済み間葉系幹細胞を含む薬学的に許容しうる組成物であって、約55μg/mL未満の残留ウシ血清アルブミンを含み、そしてここにおいて、間葉系幹細胞が、約18μm〜約30μmのD90を示す薬学的に許容しうる組成物。
[000104]組成物が、約25μg/mL未満の残留ウシ血清アルブミンを含む、段落[000103]に記載の組成物。
[000106]組成物が、約10μg/mL未満の残留ウシ血清アルブミンを含む、段落[000105]に記載の組成物。
[000108]組成物が、約8μg/mL〜約12μg/mLの残留ウシ血清アルブミンを含む、段落[000107]に記載の組成物。
[000110]間葉系幹細胞が、約20μm〜約25μmのD90を示す、段落[000109]に記載の組成物。
[000112]間葉系幹細胞が、動物血清を含む基剤中において培養で増量している、段落[000102]〜[000110]のいずれかに記載の組成物。
[000114]動物血清が、非ヒト血清である、段落[000112]に記載の組成物。
[000115]非ヒト血清が、ウシ血清である、段落[000114]に記載の組成物。
[000117]精製済み間葉系幹細胞の生存能力が、約70%より大である、段落[000102]〜[000116]のいずれか一つに記載の組成物。
[000119]ジメチルスルホキシド(DMSO)を更に含む、段落[000102]〜[000118]のいずれか一つに記載の組成物。
[000121]約3.8%DMSOを含む、段落[000119]に記載の薬学的に許容しうる組成物。
(i)ex vivo で培養された間葉系幹細胞を含有する標品を得;
(ii)その標品を、洗浄溶液と接触させて、混合物を生じ;
(iii)その混合物を、遠心濾過装置で撹拌し;そして
(iv)精製済み間葉系幹細胞組成物を回収する
という工程を含む方法。
[000124]その ex vivo で培養される間葉系幹細胞を、動物血清を含む基剤中で培養する、段落[000122]に記載の方法。
[000126]動物血清が、非ヒト血清である、段落[000124]に記載の組成物。
[000127]非ヒト血清が、ウシ血清である、段落[000126]に記載の組成物。
[000129]その精製済み間葉系幹細胞組成物が、約55μg/mL未満の残留ウシ血清アルブミンを含む、段落[000122]〜[000128]のいずれか一つに記載の方法。
[000131]精製済み間葉系幹細胞組成物が、約25μg/mL未満の残留ウシ血清アルブミンを含む、段落[000130]に記載の方法。
[000133]精製済み間葉系幹細胞組成物が、約10μg/mL未満の残留ウシ血清アルブミンを含む、段落[000132]に記載の方法。
[000135]その精製済み間葉系幹細胞組成物が、約8μg/mL〜約12μg/mLの残留ウシ血清アルブミンを含む、段落[000134]に記載の方法。
[000137]その組成物が、約10%DMSOを含む、段落[000136]に記載の方法。
[000139]精製済み間葉系幹細胞組成物であって、段落[000122]〜[000138]のいずれか一つに記載の方法によって得られた精製済み間葉系幹細胞組成物。
(i)間葉系幹細胞を、血清を含む基剤中で培養し;
(ii)それら間葉系幹細胞を含む標品を得;
(iii)その標品を、洗浄溶液と接触させて、混合物を生じ;
(iv)その混合物を、遠心濾過装置で撹拌し;そして
(v)精製済み間葉系幹細胞組成物を回収すること
によって生産される精製済み間葉系幹細胞組成物。
[000142]間葉系幹細胞が、約18μm〜約25μmのD90を示す、段落[000141]に記載の組成物。
[000144]その血清が、ウシ血清であり、そしてその組成物が、約55μg/mL未満の残留ウシ血清アルブミンを含む、段落[000140]〜[000143]のいずれか一つに記載の組成物。
[000146]その組成物が、約25μg/mL未満の残留ウシ血清アルブミンを含む、段落[000145]に記載の組成物。
[000148]その組成物が、約10μg/mL未満の残留ウシ血清アルブミンを含む、段落[000147]に記載の組成物。
[000151]精製済み間葉系幹細胞を含む薬学的に許容しうる組成物であって、その間葉系幹細胞を、ウシ血清アルブミンを含む基剤中において培養で増量し;そしてここにおいて、その組成物が、約55μg/mL未満の残留ウシ血清アルブミンを含む薬学的に許容しうる組成物。
[000153]その組成物が、約25μg/mL未満の残留ウシ血清アルブミンを含む、段落[000152]に記載の組成物。
[000155]その組成物が、約10μg/mL未満の残留ウシ血清アルブミンを含む、段落[000154]に記載の組成物。
[000157]その組成物が、約8μg/ml〜約12μg/mlの残留ウシ血清アルブミンを含む、段落[000156]に記載の組成物。
[000159]組成物が、約42μg/mL未満の残留ウシ血清アルブミンを含む、段落[000158]に記載の組成物。
[000161]組成物が、約13μg/mL未満の残留ウシ血清アルブミンを含む、段落[000160]に記載の組成物。
[000163]組成物が、約7μg/mL〜約15μg/mLの残留ウシ血清アルブミンを含む、段落[000158]に記載の組成物。
[000165]DMSOを更に含む、段落[000158]〜[000164]のいずれか一つに記載の組成物。
[000167]約3.8%DMSOを更に含む、段落[000165]に記載の組成物。
[000168]精製済み間葉系幹細胞を含む薬学的に許容しうる組成物であって、一つまたはそれを超える間葉系幹細胞集合体を含み、そしてその集合体のD90が、約150μm未満であり;ここにおいて、組成物は、約8μg/mL〜約12μg/mLの残留ウシ血清アルブミンを含み;そしてここにおいて、間葉系幹細胞は、約18μm〜約30μmのD90を示す組成物。
[000170]その集合体のD90が、約50μm未満である、段落[000169]に記載の薬学的に許容しうる組成物。
[000172]間葉系幹細胞が、約20μm〜約25μmのD90を示す、段落[000171]に記載の薬学的に許容しうる組成物。
(i)複数の間葉系幹細胞を含む細胞懸濁液を得;
(ii)その懸濁液から間葉系幹細胞を質量および直径に基づいて同時に選択する
という工程を含む方法。
[000175]その組成物が、一つまたはそれを超える間葉系幹細胞集合体を含み、そして集合体が、約150μm未満のそのD90を示す、段落[000174]に記載の方法。
[000177]集合体が、約50μm未満のそのD90を示す、段落[000176]に記載の方法。
[000179]精製済み間葉系幹細胞を含む薬学的に許容しうる組成物であって、ここにおいて、間葉系幹細胞が、約18μm〜約30μmのD90を示す薬学的に許容しうる組成物。
[000181]間葉系幹細胞が、約20μm〜約25μmのD90を示す、段落[000180]に記載の薬学的に許容しうる組成物。
[000183]約10%DMSOを含む、段落[000182]に記載の組成物。
[000185]医薬間葉系幹細胞組成物を製造する方法であって、
(i)複数の間葉系幹細胞および間葉系幹細胞集合体を含む間葉系幹細胞懸濁液を得;
(ii)その懸濁液を、洗浄溶液と接触させて、混合懸濁液を生じ;
(iii)その混合懸濁液を、遠心濾過装置で、間葉系幹細胞集合体が約150μm未満のD90を示すまで撹拌し;そして
(iv)医薬間葉系幹細胞組成物を回収する
という工程を含む方法。
[000187]間葉系幹細胞集合体が、約50μm未満のD90を示す、段落[000186]に記載の方法。
[000189]その医薬間葉系幹細胞組成物が、約18μm〜約25μmのD90を示す間葉系幹細胞を含む、段落[000188]に記載の方法。
[000191]精製済み間葉系幹細胞の集団を含む組成物であって、段落[000185]〜[000190]のいずれか一つに記載の方法によって得られ、ここにおいて、細胞の生存能力が、約70%より大である組成物。
[000193]DMSOを更に含む、段落[000185]〜[000192]のいずれか一つに記載の組成物。
[000195]約3.8%DMSOを含む、段落[000193]に記載の組成物。
[000196]精製済み間葉系幹細胞を含む薬学的に許容しうる組成物であって、一つまたはそれを超える間葉系幹細胞集合体を含み、そしてその集合体が、約150μm未満のD90を示し;そしてここにおいて、間葉系幹細胞は、約18μm〜約30μmのD90を示す薬学的に許容しうる組成物。
[000198]その集合体が、約50μm未満のD90を示す、段落[000197]に記載の薬学的に許容しうる組成物。
[000200]間葉系幹細胞が、約20μm〜約25μmのD90を示す、段落[000199]に記載の薬学的に許容しうる組成物。
[000202]その組成物が、約8μg/mL〜約12μg/mLの残留ウシ血清アルブミンを含む、段落[000201]に記載の薬学的に許容しうる組成物。
(a)その細胞懸濁液の代表する少なくとも一つの試料を得;
(b)その試料中に存在するその非ヒトタンパク質のレベルを決定し;そして
(c)その試料が、約42マイクログラム/ミリリットル未満のその非ヒトタンパク質を含有する場合に、その細胞懸濁液を、患者への投与に適していると識別する
という工程を含む方法。
[000205]その非ヒトタンパク質が、アルブミンである、段落[000203]に記載の方法。
[000206]その非ヒトタンパク質が、ウシ血清アルブミンである、段落[000203]に記載の方法。
i.その試料を、少なくとも一つの抗アルブミン抗体と接触させ;そして
ii.その試料中のアルブミンのレベルを定量すること
を含む、段落[000205]または[000206]に記載の方法。
[000209]その非ヒトタンパク質が、ブタトリプシンである、段落[000203]に記載の方法。
i.その試料を、トリプシンへ選択的に結合する少なくとも一つの物質と接触させ;そして
ii.その試料中のトリプシンのレベルを定量すること
を含む、段落[000208]または[000209]に記載の方法。
[000212]その少なくとも一つの物質が、抗トリプシン抗体である、段落[000210]に記載の方法。
i.その試料を、固定化トリプシン阻害剤と接触させて、固定化トリプシン阻害剤−トリプシンコンジュゲートを形成し;
ii.その固定化コンジュゲートを、抗トリプシン抗体と接触させて、固定化トリプシン阻害剤−トリプシン−抗体複合体を形成し;そして
iii.その複合体によって発生するシグナルを検出すること
を含む、段落[000203]に記載の方法。
[000215]対象の疾患または障害を処置するまたは予防する方法であって、
(a)非ヒトタンパク質を含む基剤中でヒト細胞をインキュベートし;
(b)約42マイクログラム/ミリリットル未満のその非ヒトタンパク質を含有するインキュベート済み細胞の懸濁液を選択し;
(c)その細胞懸濁液を、その対象に投与する
という工程を含む方法。
[000217]その非ヒトタンパク質が、アルブミンである、段落[000215]に記載の方法。
[000218]その非ヒトタンパク質が、ウシ血清アルブミンである、段落[000215]に記載の方法。
i.その試料を、少なくとも一つの抗アルブミン抗体と接触させ;そして
ii.その試料中のアルブミンのレベルを定量すること
を含む、段落[000217]または[000218]に記載の方法。
[000221]その非ヒトタンパク質が、ブタトリプシンである、段落[000215]に記載の方法。
i.その試料を、トリプシンへ選択的に結合する少なくとも一つの物質と接触させ;そして
ii.その試料中のトリプシンのレベルを定量すること
を含む、段落[000220]または[000221]に記載の方法。
[000224]その少なくとも一つの物質が、抗トリプシン抗体である、段落[000222]に記載の方法。
i.その試料を、固定化トリプシン阻害剤と接触させて、固定化トリプシン阻害剤−トリプシンコンジュゲートを形成し;
ii.その固定化コンジュゲートを、抗トリプシン抗体と接触させて、固定化トリプシン阻害剤−トリプシン−抗体複合体を形成し;そして
iii.その複合体によって発生するシグナルを検出すること
を含む、段落[000215]に記載の方法。
(a)非ヒトタンパク質を含む溶液中でヒト細胞をインキュベートし;
(b)それら細胞に、一定容量の液体ビヒクルを加えて、薬学的に許容しうる細胞懸濁液を得;
(c)その薬学的に許容しうる細胞懸濁液の代表する少なくとも一つの試料を得;
(d)その試料中に存在するその非ヒトタンパク質の量を定量し;そして
(e)その試料が、約42マイクログラム/ミリリットル未満のその非ヒトタンパク質を含有する場合に、その細胞懸濁液を患者への投与用に保持する
という工程を含む方法。
[000234]そのヒト細胞が、間葉系幹細胞である、段落[000226]に記載の方法。
[000235]その非ヒトタンパク質が、アルブミンである、段落[000226]に記載の方法。
[000237]工程(d)が、
i.その試料を、少なくとも一つの抗アルブミン抗体と接触させ;そして
ii.その試料中のアルブミンのレベルを定量すること
を含む、段落[000235]または[000236]に記載の方法。
[000239]その非ヒトタンパク質が、ブタトリプシンである、段落[000226]に記載の方法。
i.その試料を、トリプシンへ選択的に結合する少なくとも一つの物質と接触させ;そして
ii.その試料中のトリプシンのレベルを定量すること
を含む、段落[000238]または[000239]に記載の方法。
[000242]その少なくとも一つの物質が、抗トリプシン抗体である、段落[000240]に記載の方法。
i.その試料を、固定化トリプシン阻害剤と接触させて、固定化トリプシン阻害剤−トリプシンコンジュゲートを形成し;
ii.その固定化コンジュゲートを、抗トリプシン抗体と接触させて、固定化トリプシン阻害剤−トリプシン−抗体複合体を形成し;そして
iii.その複合体によって発生するシグナルを検出すること
を含む、段落[000238]または[000239]に記載の方法。
(a)非ヒトトリプシンを含む溶液中でヒト細胞をインキュベートし;
(b)それら細胞に、一定容量の液体ビヒクルを加えて、薬学的に許容しうる細胞懸濁液を得;
(c)その薬学的に許容しうる細胞懸濁液の代表する少なくとも二つの試料を得;
(d)第一試料中に存在するトリプシンレベルを決定し;
(e)トリプシンを選択的に結合する少なくとも一つの物質を含む溶液中で第二試料をインキュベートして、対照を得;
(f)その対照中のトリプシンレベルを決定し;
(g)その第一試料中のトリプシンレベルと、その対照中のトリプシンレベルとを比較して、その細胞懸濁液中のトリプシンレベルを得;そして
(h)その細胞懸濁液が、約30マイクログラム/ミリリットル未満のトリプシンを含有する場合に、細胞のその細胞懸濁液を患者への投与用に保持する
という工程を含む方法。
[000251]その物質が、トリプシン阻害剤である、段落[000244]に記載の方法。
[000252]その物質が、抗トリプシン抗体である、段落[000244]に記載の方法。
[000254]細胞療法製品であって、段落[000237]に記載の方法によって製造された細胞療法製品。
[000256]細胞療法製品であって、段落[000241]に記載の方法によって製造された細胞療法製品。
[000258]細胞療法製品であって、段落[000243]に記載の方法によって製造された細胞療法製品。
[000267]その非ヒトタンパク質が、ウシ血清アルブミンである、段落[000259]に記載の方法。
[000269]その非ヒトタンパク質が、ブタトリプシンである、段落[000259]に記載の方法。
Claims (15)
- 精製済み間葉系幹細胞を含む組成物を製造する方法であって、
(i)複数の間葉系幹細胞および間葉系幹細胞集合体を含む間葉系幹細胞懸濁液を得ること;
(ii)その懸濁液を、洗浄溶液と接触させて、混合懸濁液を生じさせること;
(iii)その混合懸濁液を、遠心濾過装置で、該集合体の90%以上より多い直径(D90)が、150μm未満となるまで撹拌すること;そして
(iv)得られた精製済み間葉系幹細胞組成物を回収すること
を含む、前記方法。 - (iii)における撹拌を、前記集合体のD90 が100μm未満となるまで行う、請求項1に記載の方法。
- (iii)における撹拌を、前記集合体のD90 が50μm未満となるまで行う、請求項2に記載の方法。
- 生存可能な精製済み間葉系幹細胞の割合が、70%より大である、請求項1に記載の方法。
- 生存可能な精製済み間葉系幹細胞の割合が、80%より大である、請求項4に記載の方法。
- 精製済み間葉系幹細胞を含む組成物が、55μg/mL未満のウシ血清アルブミンを含み、精製済み間葉系幹細胞組成物中の間葉系幹細胞集合体のD 90 が、18μm〜30μmである、請求項1に記載の方法。
- 精製済み間葉系幹細胞組成物が、42μg/mL未満のウシ血清アルブミンを含む、請求項6に記載の方法。
- 精製済み間葉系幹細胞組成物が、25μg/mL未満のウシ血清アルブミンを含む、請求項7に記載の方法。
- 精製済み間葉系幹細胞組成物が、13μg/mL未満のウシ血清アルブミンを含む、請求項8に記載の方法。
- 精製済み間葉系幹細胞組成物が、10μg/mL未満のウシ血清アルブミンを含む、請求項9に記載の方法。
- 精製済み間葉系幹細胞組成物が、7μg/mL〜15μg/mLのウシ血清アルブミンを含む、請求項6に記載の方法。
- 精製済み間葉系幹細胞組成物が、8μg/mL〜12μg/mLのウシ血清アルブミンを含む、請求項11に記載の方法。
- 精製済み間葉系幹細胞組成物中の間葉系幹細胞集合体のD90が18μm〜25μmである、請求項6に記載の方法。
- 生存可能な精製済み間葉系幹細胞の割合が、70%より大である、請求項6に記載の方法。
- 生存可能な精製済み間葉系幹細胞の割合が、80%より大である、請求項14に記載の方法。
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