JP5956434B2 - 血液検体を用いた呼吸器感染症の診断 - Google Patents
血液検体を用いた呼吸器感染症の診断 Download PDFInfo
- Publication number
- JP5956434B2 JP5956434B2 JP2013515224A JP2013515224A JP5956434B2 JP 5956434 B2 JP5956434 B2 JP 5956434B2 JP 2013515224 A JP2013515224 A JP 2013515224A JP 2013515224 A JP2013515224 A JP 2013515224A JP 5956434 B2 JP5956434 B2 JP 5956434B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- scd14
- infection
- respiratory
- patient
- antibiotic
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 title claims description 118
- 239000008280 blood Substances 0.000 title claims description 118
- 206010057190 Respiratory tract infections Diseases 0.000 title claims description 117
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 title description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 101
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 claims description 95
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 claims description 89
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 claims description 86
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 claims description 86
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 claims description 49
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 claims description 37
- 238000005259 measurement Methods 0.000 claims description 30
- 206010024971 Lower respiratory tract infections Diseases 0.000 claims description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 15
- 238000012360 testing method Methods 0.000 claims description 14
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 10
- 238000001514 detection method Methods 0.000 claims description 8
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 5
- 208000020029 respiratory tract infectious disease Diseases 0.000 claims 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 13
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 13
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 13
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 11
- 108010048233 Procalcitonin Proteins 0.000 description 9
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 9
- CWCXERYKLSEGEZ-KDKHKZEGSA-N procalcitonin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(O)=O)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CSSC1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 CWCXERYKLSEGEZ-KDKHKZEGSA-N 0.000 description 9
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 8
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 7
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 7
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 7
- 102000003992 Peroxidases Human genes 0.000 description 6
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 6
- 108040007629 peroxidase activity proteins Proteins 0.000 description 6
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 6
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 6
- 206010035737 Pneumonia viral Diseases 0.000 description 5
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 5
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 208000009421 viral pneumonia Diseases 0.000 description 5
- 108010074051 C-Reactive Protein Proteins 0.000 description 4
- 102100032752 C-reactive protein Human genes 0.000 description 4
- -1 IL-1β Proteins 0.000 description 4
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 4
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 4
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 4
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 4
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 description 4
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 4
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 4
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 4
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000037581 Persistent Infection Diseases 0.000 description 3
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 3
- 206010036790 Productive cough Diseases 0.000 description 3
- 206010062106 Respiratory tract infection viral Diseases 0.000 description 3
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 3
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 3
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 3
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 3
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 3
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 3
- 208000024794 sputum Diseases 0.000 description 3
- 210000003802 sputum Anatomy 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 2
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 2
- 208000000059 Dyspnea Diseases 0.000 description 2
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- 208000029523 Interstitial Lung disease Diseases 0.000 description 2
- 108010031801 Lipopolysaccharide Receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000005482 Lipopolysaccharide Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010053229 Lysyl endopeptidase Proteins 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 2
- 238000009640 blood culture Methods 0.000 description 2
- 201000009267 bronchiectasis Diseases 0.000 description 2
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 2
- 230000001364 causal effect Effects 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 2
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 208000030603 inherited susceptibility to asthma Diseases 0.000 description 2
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 2
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 230000008718 systemic inflammatory response Effects 0.000 description 2
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 2
- PGOHTUIFYSHAQG-LJSDBVFPSA-N (2S)-6-amino-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-4-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S,3R)-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S,3R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-1-[(2S,3R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-1-[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-amino-4-methylsulfanylbutanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]acetyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-3-sulfanylpropanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-(1H-imidazol-5-yl)propanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-carboxypropanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-4-oxobutanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-4-carboxybutanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]hexanoic acid Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](Cc1cnc[nH]1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](Cc1ccccc1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O PGOHTUIFYSHAQG-LJSDBVFPSA-N 0.000 description 1
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 1
- IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 2-Oxazolidone Chemical compound O=C1NCCO1 IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YRNWIFYIFSBPAU-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(dimethylamino)phenyl]-n,n-dimethylaniline Chemical compound C1=CC(N(C)C)=CC=C1C1=CC=C(N(C)C)C=C1 YRNWIFYIFSBPAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004379 Adrenomedullin Human genes 0.000 description 1
- 101800004616 Adrenomedullin Proteins 0.000 description 1
- 101100339431 Arabidopsis thaliana HMGB2 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000228212 Aspergillus Species 0.000 description 1
- 101800000407 Brain natriuretic peptide 32 Proteins 0.000 description 1
- 206010006448 Bronchiolitis Diseases 0.000 description 1
- 206010006458 Bronchitis chronic Diseases 0.000 description 1
- 206010006473 Bronchopulmonary aspergillosis Diseases 0.000 description 1
- 102100021943 C-C motif chemokine 2 Human genes 0.000 description 1
- 101710155857 C-C motif chemokine 2 Proteins 0.000 description 1
- 241000222120 Candida <Saccharomycetales> Species 0.000 description 1
- 206010008479 Chest Pain Diseases 0.000 description 1
- 241000606161 Chlamydia Species 0.000 description 1
- 101800000115 Copeptin Proteins 0.000 description 1
- 102400000060 Copeptin Human genes 0.000 description 1
- 241001337994 Cryptococcus <scale insect> Species 0.000 description 1
- 241000701022 Cytomegalovirus Species 0.000 description 1
- 239000003154 D dimer Substances 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010049003 Fibrinogen Proteins 0.000 description 1
- 102000008946 Fibrinogen Human genes 0.000 description 1
- 108010015899 Glycopeptides Proteins 0.000 description 1
- 102000002068 Glycopeptides Human genes 0.000 description 1
- 108700010013 HMGB1 Proteins 0.000 description 1
- 101150021904 HMGB1 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000008745 Healthcare-Associated Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100037907 High mobility group protein B1 Human genes 0.000 description 1
- 101000946889 Homo sapiens Monocyte differentiation antigen CD14 Proteins 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 1
- 102000003855 L-lactate dehydrogenase Human genes 0.000 description 1
- 108700023483 L-lactate dehydrogenases Proteins 0.000 description 1
- 241000589248 Legionella Species 0.000 description 1
- 208000007764 Legionnaires' Disease Diseases 0.000 description 1
- OJMMVQQUTAEWLP-UHFFFAOYSA-N Lincomycin Natural products CN1CC(CCC)CC1C(=O)NC(C(C)O)C1C(O)C(O)C(O)C(SC)O1 OJMMVQQUTAEWLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 102100035877 Monocyte differentiation antigen CD14 Human genes 0.000 description 1
- 241000204031 Mycoplasma Species 0.000 description 1
- 206010061876 Obstruction Diseases 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- 206010057249 Phagocytosis Diseases 0.000 description 1
- 101800004937 Protein C Proteins 0.000 description 1
- 108010094028 Prothrombin Proteins 0.000 description 1
- 102100027378 Prothrombin Human genes 0.000 description 1
- 208000004430 Pulmonary Aspergillosis Diseases 0.000 description 1
- 108010007100 Pulmonary Surfactant-Associated Protein A Proteins 0.000 description 1
- 108010007127 Pulmonary Surfactant-Associated Protein D Proteins 0.000 description 1
- 102100027773 Pulmonary surfactant-associated protein A2 Human genes 0.000 description 1
- 102100027845 Pulmonary surfactant-associated protein D Human genes 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- 208000037656 Respiratory Sounds Diseases 0.000 description 1
- 101800001700 Saposin-D Proteins 0.000 description 1
- 102400000827 Saposin-D Human genes 0.000 description 1
- 108010034396 Streptogramins Proteins 0.000 description 1
- 239000012505 Superdex™ Substances 0.000 description 1
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 1
- 108010000499 Thromboplastin Proteins 0.000 description 1
- 102000002262 Thromboplastin Human genes 0.000 description 1
- 206010044302 Tracheitis Diseases 0.000 description 1
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 1
- 206010047924 Wheezing Diseases 0.000 description 1
- PNNCWTXUWKENPE-UHFFFAOYSA-N [N].NC(N)=O Chemical compound [N].NC(N)=O PNNCWTXUWKENPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 description 1
- 208000021240 acute bronchiolitis Diseases 0.000 description 1
- 230000009798 acute exacerbation Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- ULCUCJFASIJEOE-NPECTJMMSA-N adrenomedullin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]1C(N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CSSC1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(N)=O)[C@@H](C)O)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=CC=C1 ULCUCJFASIJEOE-NPECTJMMSA-N 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 108010072035 antithrombin III-protease complex Proteins 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 1
- SQVRNKJHWKZAKO-UHFFFAOYSA-N beta-N-Acetyl-D-neuraminic acid Natural products CC(=O)NC1C(O)CC(O)(C(O)=O)OC1C(O)C(O)CO SQVRNKJHWKZAKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002051 biphasic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 238000004820 blood count Methods 0.000 description 1
- 238000009534 blood test Methods 0.000 description 1
- 229940041011 carbapenems Drugs 0.000 description 1
- 150000001782 cephems Chemical class 0.000 description 1
- 238000011976 chest X-ray Methods 0.000 description 1
- 208000007451 chronic bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 238000003748 differential diagnosis Methods 0.000 description 1
- 206010062952 diffuse panbronchiolitis Diseases 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 108010052295 fibrin fragment D Proteins 0.000 description 1
- 229940012952 fibrinogen Drugs 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 238000002523 gelfiltration Methods 0.000 description 1
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 208000014617 hemorrhoid Diseases 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 1
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 239000003835 ketolide antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 229940041033 macrolides Drugs 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229940041009 monobactams Drugs 0.000 description 1
- 208000027531 mycobacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- YFCUZWYIPBUQBD-ZOWNYOTGSA-N n-[(3s)-7-amino-1-chloro-2-oxoheptan-3-yl]-4-methylbenzenesulfonamide;hydron;chloride Chemical compound Cl.CC1=CC=C(S(=O)(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)CCl)C=C1 YFCUZWYIPBUQBD-ZOWNYOTGSA-N 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 150000002961 penems Chemical class 0.000 description 1
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 1
- KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N periodic acid Chemical compound OI(=O)(=O)=O KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001539 phagocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000008782 phagocytosis Effects 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 206010035653 pneumoconiosis Diseases 0.000 description 1
- 102000034567 proadrenomedullin Human genes 0.000 description 1
- 108010012004 proadrenomedullin Proteins 0.000 description 1
- 229960000856 protein c Drugs 0.000 description 1
- 229940039716 prothrombin Drugs 0.000 description 1
- 208000005069 pulmonary fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 208000008128 pulmonary tuberculosis Diseases 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 150000007660 quinolones Chemical class 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000004202 respiratory function Effects 0.000 description 1
- 238000003118 sandwich ELISA Methods 0.000 description 1
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 1
- SQVRNKJHWKZAKO-OQPLDHBCSA-N sialic acid Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1[C@@H](O)C[C@@](O)(C(O)=O)OC1[C@H](O)[C@H](O)CO SQVRNKJHWKZAKO-OQPLDHBCSA-N 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 238000002415 sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 1
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 1
- 229940040944 tetracyclines Drugs 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 241000701161 unidentified adenovirus Species 0.000 description 1
- 241000712461 unidentified influenza virus Species 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/68—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
- G01N33/569—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for microorganisms, e.g. protozoa, bacteria, viruses
- G01N33/56911—Bacteria
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/68—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids
- G01N33/6893—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids related to diseases not provided for elsewhere
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
- G01N2333/435—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from animals; from humans
- G01N2333/705—Assays involving receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- G01N2333/70596—Molecules with a "CD"-designation not provided for elsewhere in G01N2333/705
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
- G01N2800/12—Pulmonary diseases
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
- G01N2800/52—Predicting or monitoring the response to treatment, e.g. for selection of therapy based on assay results in personalised medicine; Prognosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Pathology (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Virology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
- Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
Description
本発明をより詳細に説明すれば、次のとおりとなる。
(1−1)被験者由来の血液検体中のsCD14−STを測定することを特徴とする、細菌感染を伴う呼吸器感染症の検出方法。
(1−2)下記の工程を含むことを特徴とする、細菌感染を伴う呼吸器感染症の検出方法:
1)被験者由来の血液検体中のsCD14−STを測定する工程、および
2)検体中のsCD14−STの測定値を指標とし、被験者が細菌感染を伴う呼吸器感染症であるか否かを判定する工程。
(1−3)下記の工程を含むことを特徴とする、細菌感染を伴う呼吸器感染症の検出方法:
1)被験者由来の血液検体中のsCD14−STを測定する工程、
2)検体中のsCD14−ST測定値を正常値と比較する工程、および
3)検体の測定値が正常値より高値であるかを判定する工程。
(1−4)前記正常値として健常人の血液検体中のsCD14−STの測定値の平均値+2SDを用いることを特徴とする、上記(1−3)に記載の方法。
(1−5)以下の工程を含むことを特徴とする、細菌感染を伴う呼吸器感染症の検出方法:
1)被験者由来の血液検体中のsCD14−STを測定する工程。
(1−6)以下の工程をさらに含むことを特徴とする、上記(1−5)に記載の検出方法:
2)前記血液検体中のsCD14−STの測定値を正常値と比較する工程。
(1−7)以下の工程をさらに含むことを特徴とする、上記(1−6)に記載の検出方法:
3)前記測定値が正常値より高値であるか否かを判定する工程。
(1−8)前記細菌感染を伴う呼吸器感染症が、下気道感染症または肺炎である上記(1−1)〜(1−7)のいずれかに記載の方法。
(1−9)ウイルス感染による呼吸器感染症との鑑別診断が可能である、上記(1−1)〜(1−8)のいずれかに記載の方法。
(1−10)被験者由来の血液検体中のsCD14−STの測定に加え、少なくとも1つの原因微生物検査を行うことを特徴とする、上記(1−1)〜(1−9)のいずれかに記載の方法。
(1−11)前記原因微生物検査が、染色による塗抹鏡検検査、インフルエンザウイルス、アデノウイルス、レジオネラ、クラミジア、マイコプラズマ、アスペルギルス、カンジダ、クリプトコッカス、サイトメガロウイルスまたは肺炎球菌の抗原検査、ならびに、血液、喀痰または肺胞洗浄液の培養検査からなる群から選択される少なくとも1つである、上記(1−10)に記載の方法。
(1−12)sCD14−STを含むことを特徴とする、細菌感染を伴う呼吸器感染症マーカー。
(1−13)さらに、TNF−α、乳酸デヒドロゲナーゼ、シアル酸、IL−1β、IL−6およびIL−10からなる炎症マーカー、活性化部分トロンボプラスチン時間、血小板数、フィブリノゲン、DIC診断基準、プロテインC、D−ダイマー、トロンビン・アンチトロンビンIII複合体およびプロトロンビンフラグメントF1+2からなる血栓止血関連マーカー、プロカルシトニン(PCT)、C反応性蛋白質(CRP)、血中尿素窒素、白血球数、エンドトキシン、アドレノメデュリン、プロアドレノメデュリン、MR−proADM、B型ナトリウム利尿ペプチド、ミエロイド細胞−1上に発現したトリガー受容体およびHMGB1からなる感染症マーカー、コルチゾルおよびコペプチンからなるストレスマーカーならびにKL−6、SP−A、SP−DおよびMCP−1からなる間質肺炎マーカーからなる群から選択される少なくとも1つを含む、上記(1−12)に記載のマーカー。
(1−14)被験者由来の血液検体中のsCD14−STおよび少なくとも1つのsCD14−ST以外のバイオマーカーを測定することを特徴とする、細菌感染を伴う呼吸器感染症の検出方法。
(1−15)sCD14−ST以外のバイオマーカーが上記(1−13)に記載のマーカーの少なくとも1つである、上記(1−14)に記載の方法。
(2−1)患者由来の血液検体中のsCD14−STを測定することを特徴とする、抗生剤を投与する呼吸器感染症患者を選択する方法。
(2−2)下記の工程を含むことを特徴とする、抗生剤を投与する呼吸器感染症患者を選択する方法:
1)患者由来の血液検体中のsCD14−STを測定する工程、および
2)検体中のsCD14−STの測定値を指標とし、患者が細菌感染を伴う呼吸器感染症であるか否かを判定する工程。
(2−3)下記の工程を含むことを特徴とする、抗生剤を投与する呼吸器感染症患者を選択する方法:
1)患者由来の血液検体中のsCD14−STを測定する工程、
2)検体中のsCD14−ST測定値を正常値と比較する工程、および
3)検体の測定値が正常値より高値であるかを判定する工程。
(2−4)前記正常値として健常人の血液検体中のsCD14−STの測定値の平均値+2SDを用いることを特徴とする、上記(2−3)に記載の方法、
(2−5)前記呼吸器感染症が、下気道感染症または肺炎である上記(2−1)〜(2−4)のいずれかに記載の方法。
(3−1)患者由来の血液検体中のsCD14−STの測定値を指標とし、抗生剤が投与されている呼吸器感染症患者における抗生剤の投与終了タイミングを決定する方法。
(3−2)下記の工程を含むことを特徴とする、抗生剤が投与されている呼吸器感染症患者における抗生剤の投与終了タイミングの決定方法:
1)患者由来の血液検体中のsCD14−STを測定する工程、
2)検体中のsCD14−ST測定値を予め定めた基準値と比較する工程、および
3)検体の測定値が予め定めた基準値を下回った場合、抗生剤の投与終了を決定する工程。
(3−3)前記予め定めた基準値として健常人の血液検体中のsCD14−STの測定値の平均値+SDを用いることを特徴とする、上記(3−2)に記載の方法。
(3−4)患者由来の血液検体中のsCD14−STの測定値を指標とし、抗生剤が投与されている呼吸器感染症患者から、抗生剤の投与を終了する患者を選択する方法。
(3−5)下記の工程を含むことを特徴とする、抗生剤が投与されている呼吸器感染症患者から、抗生剤の投与を終了する患者を選択する方法:
1)患者由来の血液検体中のsCD14−STを測定する工程、
2)検体中のsCD14−ST測定値を予め定めた基準値と比較する工程、および
3)検体の測定値が予め定めた基準値を下回った場合、抗生剤の投与終了を決定する工程。
(3−6)前記予め定めた基準値として健常人の血液検体中のsCD14−STの測定値の平均値+SDを用いることを特徴とする、上記(3−5)に記載の方法。
(3−7)前記呼吸器感染症が、下気道感染症または肺炎である上記(3−1)〜(3−6)のいずれかに記載の方法。
(4−1)下記の工程を含むことを特徴とする、細菌感染を伴う呼吸器感染症を治療する方法:
1)患者由来の血液検体中のsCD14−STを測定する工程、
2)検体中のsCD14−STの測定値を指標とし、抗生剤を投与する患者を選択する工程、および
3)選択された患者に対し抗生剤を投与する工程。
(4−2)検体中のsCD14−STの測定値を指標とし、抗生剤を投与する患者を選択する工程が下記の工程を含むことを特徴とする、上記(4−1)に記載の方法:
1)検体中のsCD14−ST測定値を正常値と比較する工程、および
2)検体の測定値が正常値より高値である場合、抗生剤の投与対象として患者を選択する工程。
(4−3)正常値として健常人の血液検体中のsCD14−STの測定値の平均値+2SDを用いることを特徴とする、上記(4−2)に記載の方法。
(4−4)さらに下記の工程を含むことを特徴とする、上記(4−1)〜(4−3)のいずれかに記載の方法:
1)抗生剤が投与されている患者由来の血液検体中のsCD14−STを経時的に測定する工程、
2)検体中のsCD14−ST測定値を予め定めた基準値と比較する工程、および
3)検体の測定値が予め定めた基準値を下回った場合、抗生剤の投与終了を決定する工程。
(4−5)予め定めた基準値として健常人の血液検体中のsCD14−STの測定値の平均値+SDを用いることを特徴とする、上記(4−4)に記載の方法。
(4−6)前記細菌感染を伴う呼吸器感染症が、下気道感染症または肺炎である上記(4−1)〜(4−5)のいずれかに記載の方法。
(5−1)細菌感染を伴う呼吸器感染症が疑われる患者由来の血液検体中のsCD14−STを測定し、測定した値を正常値と比較し、かつ検体の測定値が正常値より高値である場合に前記患者に投与されるように用いられることを特徴とする、抗生剤を有効成分として含有する細菌感染を伴う呼吸器感染症治療用組成物。
(5−2)正常値として健常人の血液検体中のsCD14−STの測定値の平均値+2SDを用いることを特徴とする、上記(5−1)に記載の細菌感染を伴う呼吸器感染症治療用組成物。
(5−3)細菌感染を伴う呼吸器感染症が疑われる患者由来の血液検体中のsCD14−STを測定し、測定した値を正常値と比較し、かつ検体の測定値が正常値より高値である場合に前記患者に投与され、かつ投与期間中に血液検体中のsCD14−STを経時的に測定し、測定値が予め定めた基準値を下回った場合、投与を終了するように用いられることを特徴とする、抗生剤を有効成分として含有する細菌感染を伴う呼吸器感染症治療用組成物。
(5−4)正常値として健常人の血液検体中のsCD14−STの測定値の平均値+2SDを、予め定めた基準値として健常人の血液検体中のsCD14−STの測定値の平均値+SDを用いることを特徴とする、上記(5−3)に記載の細菌感染を伴う呼吸器感染症治療用組成物。
(5−5)細菌感染を伴う呼吸器感染症が、下気道感染症または肺炎である上記(5−1)〜(5−4)のいずれかに記載の細菌感染を伴う呼吸器感染症治療用組成物。
(6)血液検体中のsCD−14濃度の測定において、細菌感染を伴う肺炎患者の平均値は、健常人の平均値を超え、ウイルス性の肺炎患者の平均値は、健常人の平均値未満である、上記(1-1)〜(5−5)のいずれかに記載の方法、マーカーまたは組成物。
(7)血液検体中のsCD−14の半減期が1時間未満である、上記(1-1)〜(6)のいずれかに記載の方法、マーカーまたは組成物。
1.sCD14−ST
sCD14−ST(別名:プレセプシン(presepsin))は可溶性CD14の分子種の一つであり、非還元条件下SDS−PAGEにおいて分子量13±2kDaに泳動されることを特徴とし、CD14のN端部を保持しているものである。また、sCD14−STは全長CD14と比べると、C端側が大きく欠失したアミノ酸配列を有しており、両者は立体構造の点で異なるため、異なる免疫原性を示す。そのため、結合する抗体により両者を区別することが可能であり、sCD14−STは配列番号2に記載の16アミノ酸残基からなるペプチドを抗原として作製した抗体に特異的に結合する、という性質を有する。さらに、sCD14−STは、配列番号3に記載のアミノ酸配列の17番目〜26番目からなるペプチドに結合する抗体に特異的に結合すること、3C10抗体に結合しないこと、MEM−18抗体に結合しないこと、LPS結合能を有さないこと、ヒト血液から得られうること、という特徴のうち任意の一つ以上を付け加えることができる。sCD14−STはアミノ酸配列としては、N末端配列に配列番号1のアミノ酸配列を有する、という特徴を有し、より詳細には、N末端が配列番号3に記載のアミノ酸配列の1位であり、C末端が配配列番号3に記載のアミノ酸配列の59〜90位のいずれかである、という特徴により特定することができる。sCD14−STは詳細には国際公開第2005/108429号に開示されている。本明細書中においてsCD14−STは、特に断りのない限りヒトsCD14−STを意味する。
本発明は、被験者由来の血液検体中のsCD14−STを測定することを特徴とする、細菌感染を伴う呼吸器感染症の検出方法を提供する。
下気道感染症には急性下気道感染症と慢性下気道感染症が含まれる。急性下気道感染症には急性気管炎、急性気管支炎、急性細気管支炎が含まれ、多くは上気道へのウイルス感染が下気道に波及することにより発症するが、一部で細菌による二次感染が続発する。細菌二次感染の兆候が見られた場合は抗生剤投与の適応となる。慢性下気道感染症は、気管支拡張症や慢性閉塞性肺疾患などで器質的障害を有する下気道に細菌の持続的な感染が成立した病態であり、持続感染と急性憎悪が存在する。下気道の器質的障害を発生させる疾患には、気管支拡張症、慢性閉塞性肺疾患、慢性気管支炎、びまん性汎細気管支炎、陳旧性肺結核、じん肺、非結核性抗酸菌症、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症、肺線維症、慢性気管支喘息などが含まれる。持続感染、急性憎悪ともに抗生剤投与の適応となる。
肺炎には市中肺炎、院内肺炎が含まれる。好ましくは市中肺炎である。
本発明は、患者由来の血液検体中のsCD14−STの測定値を指標とし、抗生剤が投与されている呼吸器感染症患者における抗生剤の投与終了タイミングを決定する方法を提供する。
本発明は、細菌感染を伴う呼吸器感染症の治療方法を提供する。本発明の治療方法は、被験者由来の血液検体中のsCD14−STの測定値を指標として、抗生剤を投与する呼吸器感染症患者を選択することを特徴とし、選択された患者に抗生剤を投与することにより細菌感染を伴う呼吸器感染症を治療する方法である。具体的には、前記2.の態様に説明されている方法により抗生剤を投与する呼吸器感染症患者を選択し、選択された患者に抗生剤を投与する。また、前記3.の態様に説明されている方法により抗生剤の投与終了タイミングを決定することで、より効率のよい治療を行うことができる。
(1−1)ペルオキシダーゼ標識抗体の調製
サンドイッチELISA系を作製するため、国際公開第2004/044005号に記載のF1106−13−3抗体をペルオキシダーゼで標識した。まずF1106−13−3抗体をリシルエンドペプチダーゼ(和光純薬)で切断し、F(ab’)2を調製した。すなわち、F1106−13−3抗体を50mM Tris−HCl(pH8.5)で透析し、抗体:リシルエンドペプチダーゼ(モル比10:1)で混合し、37℃で1時間反応した。TLCK(シグマ)が最終濃度30mMとなるように添加し、反応を停止した。次にFcを除去する為、反応液をProteinAカラム(Prosep−A、ミリポア)に添加し、未吸着を回収した。回収した未吸着画分を濃縮し、含まれているF(ab’)2とFabを分離する為、ゲル濾過(Superdex75、GEヘルスケア)により精製した。得られたF(ab’)2を濃縮後、10mM炭酸緩衝液(pH9.5)で透析した。
次に、中根らの方法(J.Histochem.Cytochem.,22,1084,1974)に従い、1mgのペルオキシダーゼ(東洋紡)を蒸留水に溶解し、蒸留水で溶解した100mMの過ヨウ素酸を添加し25℃で15分間反応した。反応終了後1.5%エチレングリコールを添加し25℃で20分間反応後1mM酢酸緩衝液(pH4.4)に対して透析した。翌日、F1106−13−3F(ab’)2抗体1mgに対して0.2M炭酸緩衝液(pH9.5)を添加して活性化した0.8mgのペルオキシダーゼを混合し25℃で2時間反応した。4mg/mLの水素化ホウ素ナトリウムを添加しさらに2時間4℃で反応した。反応液をPBS(pH7.4)に透析しペルオキシダーゼ標識抗体を得た。液量を測定し使用した抗体量より抗体濃度を算出した。
国際公開第2004/044005号に記載のS68−ペプチド ポリクローナル抗体をD−PBS(pH7.4)で5μg/mLに希釈し、イムノプレート(Maxisorp、NUNC)の各ウエルに50μL添加した。4℃で一晩反応後、イオン交換水で5回洗浄し、0.1%StabilGuard(SurModics,Inc)と0.1%Tween20を含むD−PBSを各ウエルに200μL添加しブロッキングした。次に1%CD14吸収血清、0.1%BSAを含むD−PBS(pH7.4)を希釈液として0、0.015、0.031、0.063、0.125、0.25、0.5ng/mLのsCD14−ST蛋白質標準品希釈系列を調製した。sCD14―ST蛋白質標準品は、国際公開第2005/108429号に記載のrsCD14―STを用いた。標準品希釈系列をウエル当たり50μL添加し、25℃で1時間反応(第一反応)させた。反応終了後、0.05%Tween20を含む生理食塩水で5回洗浄し、2%ラット血清、1%マウス血清、0.1%Tween20を含むPBS(pH7.4)で0.25μg/mLに希釈したペルオキシダーゼで標識したF1106−13−3F(ab’)2抗体を各ウエルに50μL添加した。25℃で1時間反応(第二反応)後、同様に5回洗浄し、テトラメチルベンジジン溶液(TMB、BioFix)50μLを各ウエルに添加し、室温で20分間反応後、0.5M硫酸溶液50μLで反応を停止した。プレート分光光度計(マルチスキャンJX、サーモエレクトロン社)で450/630nmの吸光度を測定した。図1に作成した標準曲線を示した。
実施例1で作製したサンドイッチEIA系を用いて健常人10例(ProMedDx社より購入)及び細菌感染に由来する肺炎患者(市中肺炎)6例(Bioreclamation社より購入)の血清(20倍希釈)を測定した。その結果、表1に示すように健常人の血中sCD14−ST濃度は平均値577pg/mL、標準偏差159pg/mLであった。肺炎患者では729〜1067pg/mLであった。図2に示すように、肺炎患者の診断日から検体採取日までの日数を横軸にとり、縦軸にsCD14−ST濃度をプロットした場合、診断日に近い患者では高値を示し、後になるほど低値となった。なお、肺炎患者は診断後4時間以内に抗生剤投与を開始することが推奨されている。以上のことから細菌感染が存在する肺炎患者では血中sCD14−ST濃度が高値を示すこと、治療による症状の改善と血中sCD14−ST濃度の低下が相関することが明らかになった。すなわち、血中sCD14−ST濃度を指標とする(例えば健常人平均値+2SDをカットオフ値とする)ことで、細菌感染を伴う呼吸器感染症を検出し、抗生剤を投与する患者を選択できることが示された。また、血中sCD14−ST濃度がある基準値(例えば健常人平均値+2SD、より条件を厳しくする場合は健常人平均値+SDをカットオフ値とする)を下回った場合に、抗生剤投与終了の判断材料とできることが示された。
臨床所見として少なくとも呼吸困難または咳を呈し、呼吸器感染症が疑われる患者を、通常の抗生剤治療を行うコントロール群と、sCD14−STを指標として抗生剤治療を行うsCD14−ST群に振り分ける。コントロール群は通常の医師の判断により抗生剤投与を行う。sCD14−ST群は医師の判断にあたり血液検体中のsCD14−STを測定した結果を参考とする。sCD14−ST測定値が正常値より高値の場合、抗生剤投与が推奨される。sCD14−ST測定値が正常値以内である場合、抗生剤投与は推奨されない。
両群の患者について、試験参加の2、4、6または8週間後の症状改善状況を評価する。また、試験参加後2または4週間までの抗生剤の投与の有無を評価する。付加情報として、両群の患者について、X線陰影、血液検査、呼吸機能検査等から、呼吸器感染症のうち、肺炎、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患の急性憎悪、気管支喘息等のいずれの疾患に該当するかを同定する。
症状改善は、臨床所見の改善をもって評価する。付加的な評価項目として、患者の健康状態の自己評価(VAS、QOL質問票等)、sCD14−ST測定値を加えてもよい。
結果として、両群間において症状改善状況には差を認めない。一方、抗生剤の投与はsCD14−ST群において有意に減少する。また、sCD14−ST群においては、呼吸器感染症のうち、細菌感染を伴うことが多い疾患(例:肺炎)では抗生剤投与の割合が高く、細菌感染を伴うことが少ない疾患(例:気管支喘息)では抗生剤投与の割合が少なくなることが確認できる。
sCD14−STを指標とすることで、抗生剤を投与すべき呼吸器感染症患者を適切に選択し、抗生剤治療の安全性・有効性を損なうことなく、抗生剤使用(投与対象患者数、投与量、投与期間、または処方数)を減らすことができる。
臨床所見により肺炎と診断され、抗生剤投与の対象となった患者を、通常の抗生剤治療を行うコントロール群と、sCD14−STを指標として抗生剤治療を行うsCD14−ST群に振り分ける。コントロール群は通常の医師の判断により抗生剤の投与を終了する。sCD14−ST群は医師の判断にあたり血液検体中のsCD14−STを測定した結果を参考とする。sCD14−ST測定値が正常値以内となった場合、抗生剤投与の終了が推奨される。sCD14−STは経時的(例:抗生剤の投与開始後1日毎)に測定することが望ましい。
両群の患者について、抗生剤投与開始後2、4、6または8週間目までの症状改善状況を評価する。また、抗生剤投与終了までの期間を評価する。付加情報として、両群の患者について、肺炎の重症度を判定する。
症状改善は、臨床所見の改善をもって評価する。特に、肺炎の治癒を確認することが好ましい。付加的な評価項目として、患者の健康状態の自己評価(VAS、QOL質問票等)、sCD14−ST測定値を加えてもよい。
結果として、両群間において症状改善状況には差を認めない。一方、抗生剤の投与期間はsCD14−ST群において有意に減少する。
sCD14−STを指標とすることで、抗生剤の投与を終了するタイミングを適切に決定することができ、抗生剤治療の安全性・有効性を損なうことなく、抗生剤の投与期間を短縮することができる。
実施例1で作製したサンドイッチEIA系を再検討し、実施例1に記載の反応時間を第一反応25℃1時間、第2反応25℃2時間に変更した。本系を用いて、細菌感染を伴う肺炎患者9例およびウイルス性の肺炎患者2例(Bioreclamation社より購入)の血清(20倍希釈)を測定した。その結果、血中sCD14−ST濃度は、細菌感染を伴う肺炎患者では205〜1680pg/mL(中央値612pg/mL)ウイルス性の肺炎患者では149〜379pg/mL(中央値264pg/mL)であった。ウイルス性の肺炎患者の血中sCD14−ST濃度は、健常人平均値以下であり、抗生剤投与が必要な、細菌感染を伴う肺炎患者の血中sCD14−ST濃度より明らかに低かった(図3)。血液検体中のsCD14−STを測定することにより、細菌感染を伴う呼吸器感染症をウイルス性の呼吸器感染症と鑑別することが可能であることが示された。
sCD14−STの血中からの消失速度を確認した。イヌ(雄性ビーグル犬、7または8カ月齢、3頭、北山ラベス株式会社)に、組換え体sCD14−ST(国際公開第2005/108429号に記載のrsCD14−ST)を10μg/kgの用量で静脈内投与し、投与後24時間までの血液を経時的に採取した。血中のsCD14−ST濃度を実施例1に記載のサンドイッチEIA系を用いて測定した。
血液は投与前、投与5分後、10分後、30分後、60分後、90分後、120分後、4時間後、および24時間後に採取し、遠心分離した血漿を測定サンプルとした。
血中sCD14−ST濃度の推移を図4に示す。sCD14−STの血中半減期は投与1時間以内では25分であり、それ以後では58分であり、2相性を示した。また、血中sCD14−ST濃度は投与120分後には投与5分後の約6%にまで低下し、24時間後には完全に血中から消失していた。この結果より、血中からのsCD14−STの消失は非常に速やかであり、呼吸器における細菌感染が縮小・消失した場合には血中sCD14−ST濃度も速やかに低下し、抗生剤による治療終了の判断等に好適に用い得ることが示された。
Claims (16)
- 被験者由来の血液検体中のsCD14−STを測定することを特徴とする、細菌感染を伴う呼吸器感染症の検出を補助する方法。
- 下記の工程を含むことを特徴とする、細菌感染を伴う呼吸器感染症の検出を補助する方法:
被験者由来の血液検体中のsCD14−STを測定する工程であって、
検体中のsCD14−STの測定値が、被験者が細菌感染を伴う呼吸器感染症であるか否かを判定するための指標となる、工程。 - 下記の工程を含むことを特徴とする、細菌感染を伴う呼吸器感染症の検出を補助する方法:
1)被験者由来の血液検体中のsCD14−STを測定する工程、
2)検体中のsCD14−ST測定値を正常値と比較する工程、および
3)検体の測定値が正常値より高値であるかを判定する工程。 - 前記細菌感染を伴う呼吸器感染症が、下気道感染症または肺炎である請求項1乃至3のいずれかに記載の方法。
- 患者由来の血液検体中のsCD14−STを測定することを特徴とする、抗生剤を投与する呼吸器感染症患者の選択を補助する方法。
- 下記の工程を含むことを特徴とする、抗生剤を投与する呼吸器感染症患者の選択を補助する方法:
患者由来の血液検体中のsCD14−STを測定する工程であって、
検体中のsCD14−STの測定値が、患者が細菌感染を伴う呼吸器感染症であるか否かを判定するための指標となる、工程。 - 下記の工程を含むことを特徴とする、抗生剤を投与する呼吸器感染症患者の選択を補助する方法:
1)患者由来の血液検体中のsCD14−STを測定する工程、
2)検体中のsCD14−ST測定値を正常値と比較する工程、および
3)検体の測定値が正常値より高値であるかを判定する工程。 - 前記呼吸器感染症が、下気道感染症または肺炎である請求項5乃至7のいずれかに記載の方法。
- 患者由来の血液検体中のsCD14−STの測定値を指標とし、抗生剤が投与されている呼吸器感染症患者における抗生剤の投与終了タイミングの決定を補助する方法。
- 下記の工程を含むことを特徴とする、抗生剤が投与されている呼吸器感染症患者における抗生剤の投与終了タイミングの決定を補助する方法:
1)患者由来の血液検体中のsCD14−STを測定する工程、および
2)検体中のsCD14−ST測定値を予め定めた基準値と比較する工程であって、
検体の測定値が予め定めた基準値を下回ることが、抗生剤の投与終了のタイミングであることを示す、工程。 - 患者由来の血液検体中のsCD14−STの測定値を指標とし、抗生剤が投与されている呼吸器感染症患者から、抗生剤の投与を終了する患者の選択を補助する方法。
- 下記の工程を含むことを特徴とする、抗生剤が投与されている呼吸器感染症患者から、抗生剤の投与を終了する患者を選択することを補助する方法:
1)患者由来の血液検体中のsCD14−STを測定する工程、および
2)検体中のsCD14−ST測定値を予め定めた基準値と比較する工程であって、
検体の測定値が予め定めた基準値を下回ることが、抗生剤の投与を終了すべき患者由来の検体であることを示す、工程。 - 前記呼吸器感染症が、下気道感染症または肺炎である請求項9乃至12のいずれかに記載の方法。
- 細菌感染を伴う呼吸器感染症が疑われる患者由来の血液検体中のsCD14−STを測定し、測定した値を正常値と比較し、かつ検体の測定値が正常値より高値である場合に前記患者に投与されるように用いられることを特徴とする、抗生剤を有効成分として含有する細菌感染を伴う呼吸器感染症治療用組成物。
- 細菌感染を伴う呼吸器感染症が疑われる患者由来の血液検体中のsCD14−STを測定し、測定した値を正常値と比較し、かつ検体の測定値が正常値より高値である場合に前記患者に投与され、かつ投与期間中に血液検体中のsCD14−STを経時的に測定し、測定値が予め定めた基準値を下回った場合、投与を終了するように用いられることを特徴とする、抗生剤を有効成分として含有する細菌感染を伴う呼吸器感染症治療用組成物。
- 前記細菌感染を伴う呼吸器感染症が、下気道感染症または肺炎である請求項14または15に記載の細菌感染を伴う呼吸器感染症治療用組成物。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2011112698 | 2011-05-19 | ||
JP2011112698 | 2011-05-19 | ||
PCT/JP2012/062796 WO2012157750A1 (ja) | 2011-05-19 | 2012-05-18 | 血液検体を用いた呼吸器感染症の診断 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPWO2012157750A1 JPWO2012157750A1 (ja) | 2014-07-31 |
JP5956434B2 true JP5956434B2 (ja) | 2016-07-27 |
Family
ID=47177064
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2013515224A Active JP5956434B2 (ja) | 2011-05-19 | 2012-05-18 | 血液検体を用いた呼吸器感染症の診断 |
Country Status (13)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US9291631B2 (ja) |
EP (1) | EP2711709B1 (ja) |
JP (1) | JP5956434B2 (ja) |
KR (1) | KR101935071B1 (ja) |
CN (1) | CN103649756B (ja) |
AU (1) | AU2012256682B2 (ja) |
BR (1) | BR112013029645B1 (ja) |
CA (1) | CA2836562C (ja) |
ES (1) | ES2634458T3 (ja) |
MX (1) | MX352621B (ja) |
RU (2) | RU2660352C2 (ja) |
WO (1) | WO2012157750A1 (ja) |
ZA (1) | ZA201308672B (ja) |
Families Citing this family (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN103635805B (zh) | 2011-05-19 | 2016-03-02 | 持田制药株式会社 | 使用尿样本的呼吸道传染病的诊断 |
US20150346217A1 (en) * | 2012-12-28 | 2015-12-03 | Lsi Medience Corporation | USE OF sCD14 OR ITS FRAGMENTS OR DERIVATIVES FOR RISK STRATIFICATION, DIAGNOSIS AND PROGNOSIS |
EP3438668A1 (en) * | 2017-08-04 | 2019-02-06 | B.R.A.H.M.S GmbH | Diagnosis and risk stratification of fungal infections |
RU2733048C1 (ru) * | 2020-07-22 | 2020-09-28 | Рябикова Мария Алексеевна | Способ лабораторной диагностики пневмонии |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2009142303A1 (ja) * | 2008-05-23 | 2009-11-26 | 持田製薬株式会社 | 食細胞の機能評価方法 |
WO2012096245A1 (ja) * | 2011-01-11 | 2012-07-19 | 三菱化学メディエンス株式会社 | 敗血症の予後の予測方法 |
Family Cites Families (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ID26730A (id) * | 1998-05-27 | 2001-02-01 | Gemma Biotechnology Ltd | Induksi protein-protein dan peptida-peptida antibiotik oleh lait/scd14-protein |
RU2181290C1 (ru) | 2001-04-26 | 2002-04-20 | Открытое акционерное общество "Химико-фармацевтический комбинат "Акрихин" | Фармацевтическая композиция, обладающая антимикробным действием |
US6984503B1 (en) * | 2002-06-27 | 2006-01-10 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Agriculture | Use of recombinant bovine CD14 in the treatment and prevention of coliform mastitis in dairy cows |
JP4081489B2 (ja) | 2002-11-12 | 2008-04-23 | 持田製薬株式会社 | ヒト低分子量cd14測定キットおよび抗体 |
US7608684B2 (en) * | 2002-11-12 | 2009-10-27 | Mochida Pharmaceuticals Co., Ltd. | Soluble CD14 antigen |
ES2387275T3 (es) * | 2003-05-15 | 2012-09-19 | Genentech, Inc. | Métodos y composiciones para la prevención y el tratamiento de la sepsis |
EP1721163B1 (en) * | 2004-02-27 | 2015-04-29 | Roche Diagnostics GmbH | Method of assessing rheumatoid arthritis by measuring rheumatoid factor and interleukin-6 |
WO2005108429A1 (ja) | 2004-05-11 | 2005-11-17 | Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. | 新規可溶性cd14抗原 |
DE102007009751A1 (de) | 2007-02-28 | 2008-09-04 | B.R.A.H.M.S Aktiengesellschaft | Verfahren zur selektiven Bestimmung von Procalcitonin 1-116 für diagnostische Zwecke sowie Antikörper und Kits zur Durchführung eines solchen Verfahrens |
CN103635805B (zh) | 2011-05-19 | 2016-03-02 | 持田制药株式会社 | 使用尿样本的呼吸道传染病的诊断 |
-
2012
- 2012-05-18 ES ES12785000.6T patent/ES2634458T3/es active Active
- 2012-05-18 MX MX2013013391A patent/MX352621B/es active IP Right Grant
- 2012-05-18 CA CA2836562A patent/CA2836562C/en active Active
- 2012-05-18 AU AU2012256682A patent/AU2012256682B2/en active Active
- 2012-05-18 BR BR112013029645-3A patent/BR112013029645B1/pt active IP Right Grant
- 2012-05-18 US US14/118,304 patent/US9291631B2/en active Active
- 2012-05-18 RU RU2013156363A patent/RU2660352C2/ru active
- 2012-05-18 RU RU2018122057A patent/RU2723554C2/ru active
- 2012-05-18 EP EP12785000.6A patent/EP2711709B1/en active Active
- 2012-05-18 WO PCT/JP2012/062796 patent/WO2012157750A1/ja active Application Filing
- 2012-05-18 CN CN201280024143.5A patent/CN103649756B/zh active Active
- 2012-05-18 JP JP2013515224A patent/JP5956434B2/ja active Active
- 2012-05-18 KR KR1020137033713A patent/KR101935071B1/ko active IP Right Grant
-
2013
- 2013-11-19 ZA ZA2013/08672A patent/ZA201308672B/en unknown
-
2016
- 2016-02-11 US US15/041,283 patent/US10024869B2/en active Active
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2009142303A1 (ja) * | 2008-05-23 | 2009-11-26 | 持田製薬株式会社 | 食細胞の機能評価方法 |
WO2012096245A1 (ja) * | 2011-01-11 | 2012-07-19 | 三菱化学メディエンス株式会社 | 敗血症の予後の予測方法 |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
JPN6012040349; 日本呼吸器学会呼吸器感染症に関するガイドライン作成委員会: '成人市中肺炎診療ガイドライン【ポケット版】' 明日の臨床 Vol.19/No.1, 20070625, 41-61 * |
JPN6012040351; Yasunori Yaegashi: 'Evaluation of a newly identified soluble CD14 subtype as a marker for sepsis' Journal of Infection and Chemotherapy Vol.11/No.5, 200510, 234-238 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
RU2018122057A (ru) | 2019-03-12 |
CN103649756A (zh) | 2014-03-19 |
EP2711709B1 (en) | 2017-04-26 |
KR20140033438A (ko) | 2014-03-18 |
CA2836562A1 (en) | 2012-11-22 |
ZA201308672B (en) | 2015-02-25 |
RU2018122057A3 (ja) | 2019-04-23 |
US20160161506A1 (en) | 2016-06-09 |
BR112013029645A8 (pt) | 2022-02-15 |
US10024869B2 (en) | 2018-07-17 |
EP2711709A4 (en) | 2014-12-17 |
US9291631B2 (en) | 2016-03-22 |
MX352621B (es) | 2017-12-01 |
CN103649756B (zh) | 2016-07-06 |
JPWO2012157750A1 (ja) | 2014-07-31 |
AU2012256682B2 (en) | 2017-02-02 |
RU2660352C2 (ru) | 2018-07-05 |
MX2013013391A (es) | 2013-12-12 |
CA2836562C (en) | 2021-04-27 |
WO2012157750A1 (ja) | 2012-11-22 |
KR101935071B1 (ko) | 2019-01-03 |
RU2723554C2 (ru) | 2020-06-16 |
US20140213507A1 (en) | 2014-07-31 |
RU2013156363A (ru) | 2015-06-27 |
BR112013029645B1 (pt) | 2023-01-24 |
ES2634458T3 (es) | 2017-09-27 |
AU2012256682A1 (en) | 2014-01-16 |
EP2711709A1 (en) | 2014-03-26 |
BR112013029645A2 (pt) | 2022-02-01 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5956434B2 (ja) | 血液検体を用いた呼吸器感染症の診断 | |
JP5956435B2 (ja) | 尿検体を用いた呼吸器感染症の診断 | |
JP6450594B2 (ja) | プレセプシン測定による炎症性腸疾患の診断 | |
JP5847140B2 (ja) | 慢性血栓塞栓性肺高血圧症の検査方法 | |
JP6445840B2 (ja) | プレセプシン測定による血球貪食症候群の検出 | |
Sun et al. | IgE anti-BP180 NC16A autoantibody in both serum and blister fluid samples does not correlate with disease activity of bullous pemphigoid | |
CN117642630A (zh) | 用于非酒精性脂肪肝病的纤维化生物标志物 | |
Xie et al. | Urine IL-8 is the Predictive Biomarker of Steroid Sensitivity in Patients with Idiopathic Nephrotic Syndrome |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20150317 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20150317 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20160322 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20160414 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20160524 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20160616 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 5956434 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |