JP6450594B2 - プレセプシン測定による炎症性腸疾患の診断 - Google Patents
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Description
また、抗生剤による菌の除去だけでなく、感染に関連する炎症に対する新たな治療法も求められている。
より詳細には、本発明は、例えば以下に記載するとおりである。
(1−1)被験者由来の血液検体中のsCD14−ST濃度を指標とする、生物学的製剤に不応答の炎症性腸疾患の検出方法。
(1−2)被験者由来の血液検体中のsCD14−ST濃度を測定する工程を備える、生物学的製剤に不応答の炎症性腸疾患の検出方法。
(1−3)以下の工程を備える、生物学的製剤に不応答の炎症性腸疾患の検出方法:
1)被験者由来の血液検体中のsCD14−ST濃度を測定する工程;
2)前記sCD14−ST濃度の測定値を基準値と比較する工程;および
3)前記測定値が前記基準値よりも高値であるか否かを判定する工程。
(1−4)さらに以下の工程を備える、上記(1−3)に記載の検出方法:
4)前記測定値が前記基準値よりも高値である場合に、前記生物学的製剤に不応答の炎症性腸疾患が検出されたと判断する工程。
(1−5)前記炎症性腸疾患がクローン病または潰瘍性大腸炎である、上記(1−1)ないし(1−4)のいずれかに記載の検出方法。
(1−6)前記生物学的製剤が免疫抑制剤である、上記(1−1)ないし(1−5)のいずれかに記載の検出方法。
(1−7)前記生物学的製剤が、抗TNFα抗体、可溶性TNF受容体、抗IL−6受容体抗体、抗IL−2受容体抗体、抗αインテグリン抗体およびアンチセンスNFκBからなる群から選択される少なくとも1つである、上記(1−1)ないし(1−6)のいずれかに記載の検出方法。
(1−8)前記基準値が正常値である、上記(1−1)ないし(1−7)のいずれかに記載の検出方法。
(1−9)前記被験者が、炎症性腸疾患患者である、上記(1−1)ないし(1−8)のいずれかに記載の検出方法。
(1−10)前記基準値が、500pg/mLである、上記(1−3)ないし(1−9)のいずれかに記載の検出方法。
(2−2)患者由来の血液検体中のsCD14−ST濃度を測定する工程を備える、抗生剤および/またはMR1007を投与する対象となる炎症性腸疾患患者の選択方法。
(2−3)以下の工程を備える、抗生剤および/またはMR1007を投与する対象となる炎症性腸疾患患者の選択方法:
1)患者由来の血液検体中のsCD14−ST濃度を測定する工程;
2)前記sCD14−ST濃度の測定値を基準値と比較する工程;および
3)前記測定値が前記基準値よりも高値であるか否かを判定する工程。
(2−4)炎症性腸疾患患者において、抗生剤および/またはMR1007を投与する対象となる患者を選択するための方法であって、以下の工程を備えることを特徴とする方法:
1)患者由来の血液検体中のsCD14−ST濃度を測定する工程;
2)前記sCD14−ST濃度の測定値を基準値と比較する工程;および
3)前記測定値が前記基準値よりも高値であるか否かを判定する工程。
(2−5)さらに以下の工程を備える、上記(2−3)または(2−4)に記載の選択方法:
4)前記測定値が前記基準値よりも高値である場合に、前記患者を抗生剤および/またはMR1007を投与する対象として選択する工程。
(2−6)前記炎症性腸疾患患者がクローン病患者または潰瘍性大腸炎患者である、上記(2−1)ないし(2−5)のいずれかに記載の選択方法。
(2−7)前記抗生剤および/またはMR1007を投与する対象となる炎症性腸疾患患者が、生物学的製剤に不応答の患者、生物学的製剤に応答しなくなった患者、生物学的製剤による治療効果が減弱した患者、または生物学的製剤を投与されていて、細菌感染を伴う患者である、上記(2−1)ないし(2−6)のいずれかに記載の選択方法。
(2−8)前記生物学的製剤が免疫抑制剤である、上記(2−7)に記載の選択方法。
(2−9)前記生物学的製剤が、抗TNFα抗体、可溶性TNF受容体、抗IL−6受容体抗体、抗IL−2受容体抗体、抗αインテグリン抗体およびアンチセンスNFκBからなる群から選択される少なくとも1つである、上記(2−7)または(2−8)に記載の選択方法。
(2−10)前記基準値が、500pg/mLである、上記(2−3)ないし(2−9)のいずれかに記載の選択方法。
(3−2)患者由来の血液検体中のsCD14−ST濃度を測定する工程を備える、抗生剤および/またはMR1007が投与されている炎症性腸疾患患者における前記抗生剤および/またはMR1007の投与終了タイミングの決定方法。
(3−3)以下の工程を備える、抗生剤および/またはMR1007が投与されている炎症性腸疾患患者における前記抗生剤および/またはMR1007の投与終了タイミングの決定方法:
1)患者由来の血液検体中のsCD14−ST濃度を測定する工程;
2)前記sCD14−ST濃度の測定値を基準値と比較する工程;および
3)前記測定値が前記基準値以下であるか否かを判定する工程。
(3−4)さらに以下の工程を備える、上記(3−3)に記載の決定方法:
4)前記測定値が前記基準値以下である場合に、前記患者に対する前記抗生剤および/またはMR1007の投与終了を決定する工程。
(3−5)前記炎症性腸疾患患者がクローン病患者または潰瘍性大腸炎患者である、上記(3−1)ないし(3−4)のいずれかに記載の決定方法。
(3−6)前記患者が生物学的製剤に不応答の患者、生物学的製剤に応答しなくなった患者、生物学的製剤による治療効果が減弱した患者、または生物学的製剤を投与されていて、細菌感染を伴う患者である、上記(3−1)ないし(3−5)のいずれかに記載の決定方法。
(3−7)前記生物学的製剤が免疫抑制剤である、上記(3−6)に記載の決定方法。
(3−8)前記生物学的製剤が、抗TNFα抗体、可溶性TNF受容体、抗IL−6受容体抗体、抗IL−2受容体抗体、抗αインテグリン抗体およびアンチセンスNFκBからなる群から選択される少なくとも1つである、上記(3−6)または(3−7)に記載の決定方法。
(3−9)前記基準値が、正常値である、上記(3−1)ないし(3−8)のいずれかに記載の決定方法。
(3−10)前記基準値が、500pg/mLである、上記(3−3)ないし(3−8)のいずれかに記載の決定方法。
(4−2)下記の工程を含むことを特徴とする、炎症性腸疾患を治療する方法:
1)患者由来の血液検体中のsCD14−STを測定する工程、
2)検体中のsCD14−STの測定値を指標とし、抗生剤および/またはMR1007を投与する患者を選択する工程、および
3)選択された患者に対し抗生剤および/またはMR1007を投与する工程。
(4−3)検体中のsCD14−STの測定値を指標とし、抗生剤および/またはMR1007を投与する患者を選択する工程が下記の工程を含むことを特徴とする、上記(4−2)に記載の方法:
1)検体中のsCD14−ST測定値を基準値と比較する工程、および
2)検体の測定値が基準値より高値である場合、抗生剤および/またはMR1007の投与対象として患者を選択する工程。
(4−4)さらに下記の工程を含むことを特徴とする、上記(4−1)〜(4−3)のいずれかに記載の方法:
1)抗生剤および/またはMR1007が投与されている患者由来の血液検体中のsCD14−STを経時的に測定する工程、
2)検体中のsCD14−ST測定値を予め定めた基準値と比較する工程、および
3)検体の測定値が予め定めた基準値を下回った場合、抗生剤および/またはMR1007の投与終了を決定する工程。
(4−5)前記基準値が、正常値である、上記(4−1)ないし(4−4)のいずれかに記載の方法。
(4−6)前記炎症性腸疾患が、潰瘍性大腸炎またはクローン病である上記(4−1)〜(4−5)のいずれかに記載の方法。
(4−7)前記患者が、炎症性腸疾患患者である上記(4−1)ないし(4−6)のいずれかに記載の方法。
(5)血液検体中のsCD14−ST濃度の測定装置を備える、生物学的製剤に不応答の炎症性腸疾患の検出キット。
(6)生物学的製剤に不応答の炎症性腸疾患を検出するためのsCD14−ST濃度の測定装置を備えるキットの製造における、抗プレセプシン抗体および/または組換え型可溶性CD14フラグメントの使用。
(7)生物学的製剤に不応答の炎症性腸疾患を検出するための、sCD14−ST濃度の測定方法の使用方法。
(8)生物学的製剤に不応答の炎症性腸疾患患者を選択するための、sCD14−ST濃度の測定方法の使用方法。
(9)抗生剤および/またはMR1007が投与されている炎症性腸疾患患者における前記抗生剤の投与終了タイミングを決定するための、sCD14−ST濃度の測定方法の使用方法。
(10−1)以下の工程を備える、抗生剤を投与することによる、炎症性腸疾患の治療方法。
1)患者由来の血液検体中のsCD14−STを測定する工程、
2)検体中のsCD14−STの測定値を指標とし、抗生剤を投与する患者を選択する工程、および
3)選択された患者に対し抗生剤を投与する工程。
(10−2)前記炎症性腸疾患がクローン病または潰瘍性大腸炎である、上記(10−1)に記載の治療方法。
(10−3)前記炎症性腸疾患が生物学的製剤に不応答の炎症性腸疾患であり、前記生物学的製剤が、抗TNFα抗体、可溶性TNF受容体、抗IL−6受容体抗体、抗IL−2受容体抗体、抗αインテグリン抗体およびアンチセンスNFκBからなる群から選択される少なくとも1つである、上記(10−1)または(10−2)に記載の治療方法。
(11−1)以下の工程を備える、MR1007を投与することによる、炎症性腸疾患の治療方法。
1)患者由来の血液検体中のsCD14−STを測定する工程、
2)検体中のsCD14−STの測定値を指標とし、抗生剤を投与する患者を選択する工程、および
3)選択された患者に対しMR1007を投与する工程。
(11−2)前記炎症性腸疾患がクローン病または潰瘍性大腸炎である、上記(11−1)に記載の治療方法。
(11−3)前記炎症性腸疾患が生物学的製剤に不応答の炎症性腸疾患であり、前記生物学的製剤が、抗TNFα抗体、可溶性TNF受容体、抗IL−6受容体抗体、抗IL−2受容体抗体、抗αインテグリン抗体およびアンチセンスNFκBからなる群から選択される少なくとも1つである、上記(11−1)または(11−2)に記載の治療方法。
[sCD14−ST]
sCD14−ST(可溶性CD14抗原サブタイプ、別名:プレセプシン(Presepsin))は可溶性CD14の分子種の一つであり、非還元条件下SDS−PAGEにおいて分子量13±2kDaに泳動されることを特徴とし、CD14のN端部を保持しているものである。また、sCD14−STは全長CD14と比べると、C端側が大きく欠失したアミノ酸配列を有しており、両者は立体構造の点で異なるため、異なる免疫原性を示す。そのため、結合する抗体により両者を区別することが可能であり、sCD14−STは配列番号2に記載の16アミノ酸残基からなるペプチドを抗原として作製した抗体に特異的に結合する、という性質を有する。さらに、sCD14−STは、配列番号3に記載のアミノ酸配列の17番目〜26番目からなるペプチドに結合する抗体に特異的に結合すること、3C10抗体に結合しないこと、MEM−18抗体に結合しないこと、LPS結合能を有さないこと、ヒト血液から得られうること、という特徴のうち任意の一つ以上を付加的に有する。sCD14−STは、アミノ酸配列としては、N末端配列に配列番号1のアミノ酸配列を有する、という特徴を有する。より詳細には、N末端が配列番号3に記載のアミノ酸配列の1位であり、C末端が配列番号3に記載のアミノ酸配列の59〜90位のいずれかである、という特徴により特定することができる。sCD14−STは、詳細には国際公開第2005/108429号に開示されている。本明細書中においてsCD14−STは、特に断りのない限りヒトsCD14−STを意味する。
特に、抗生剤を投与する場合には、投与対象患者の選択、投与開始、投与終了および/または投与継続を適切に選択または決定することで、患者の腸内細菌フローラの悪化を防ぐことが可能となる。測定の時期としては、生物学的製剤に不応答が疑われる場合、または抗生剤投与の開始、終了もしくは継続を決定する必要がある場合、最初のsCD14−ST濃度測定日から、1日ごと、2日ごと、あるいは3日目、5日目および/または7日目など適宜設定すればよい。
本発明において、生物学的製剤は炎症性腸疾患の治療に使用しうるものであれば特に限定されない。上記生物学的製剤として、例えば、レミケード(R)(一般名 インフリキシマブ:田辺三菱製薬、セントコア)、ヒュミラ(R)(一般名 アダリムマブ:アボット・ラボラトリーズ)、シンポニー(R)(一般名 ゴリムマブ:ヤンセンファーマ)、シムジア(R)(一般名 セントリズマブ ペゴル:ユーシービーファーマ)等の抗TNFα抗体;エンブレル(R)(一般名 エタネルセプト:ワイス)等の可溶性TNF受容体;アクテムラ(R)(一般名 トシリズマブ:中外製薬)等の抗IL−6受容体抗体;シムレクト(R)(一般名 バシリキシマブ:ノバルティスファーマ)等の抗IL−2受容体抗体;タイサブリ(R)(一般名 ナタリズマブ:エランファーマインターナショナル)等の抗α4インテグリン抗体;オレンシア(R)(一般名 アバタセプト:ブリストル・マイヤーズ スクイブ)等のCD28−CD80/86相互作用阻害薬;リツキサン(R)(一般名 リツキシマブ:中外製薬)等の抗CD20抗体;および、NFκBデコイオリゴ(アンジェスMG)等のアンチセンスNFκBなどが挙げられる。
本発明において、炎症性腸疾患はクローン病または潰瘍性大腸炎が好ましい。
クローン病の診断は、従来公知の診断基準に従って行えばよいが、X線検査(バリウムによる小腸造影検査や注腸造影検査)や内視鏡検査による所見で、縦走潰瘍、敷石像または非乾酪性類上皮細胞肉芽腫のような特徴的な所見が認められることが好ましい。
クローン病の重症度評価法は、特に限定されないが、IOIBDアセスメントスコアまたはCDAI(クローン病活動指数)を用いることが好ましい。IOIBDアセスメントスコアでは、(1)腹痛、(2)1日6回以上の下痢または粘血便、(3)肛門部病変、(4)瘻孔、(5)その他の合併症、(6)腹部腫瘤、(7)体重減少、(8)38℃以上の発熱、(9)腹部圧痛および(10)10g/dlの血色素の10項目各1点の合計を求め、合計点数をスコアとする。スコアが大きいほど重症である。スコアが1または0であり、血液検査において赤沈値およびCRPが正常化した状態を寛解と評価することが好ましい。CDAIは、(1)水様便または軟便の回数、(2)腹痛の程度、(3)主観的な一般状態、(4)腸管外合併症の存在、(5)止瀉薬の使用、(6)腹部腫瘤、(7)ヘマトクリット、(8)体重をスコア化し、加算することにより求められる指標である。150未満を緩解、150−220を軽症、220−300を中等症、300−450を重症、450以上を激症とすることが好ましい。
潰瘍性大腸炎の診断は、従来公知の診断基準に従って行えばよいが、臨床症状、内視鏡検査所見、注腸X線検査所見、病理学的所見(細胞の検査)に基づき、その他の腸炎(感染性腸炎、薬剤性腸炎、放射線性腸炎、さらに虚血性腸炎やクローン病など)を除外することにより行われることが好ましい。
潰瘍性大腸炎の重症度評価法は、特に限定されないが、例えば、血便や下痢の程度、発熱や頻脈および貧血の有無、血液検査などにより判定することが好ましい。血便や下痢の程度が軽く、全身症状がないものを軽症、軽症と重症の間を中等症、(1)1日6回以上の下痢、(2)血便の程度が強い、(3)37.5℃以上の発熱、(4)脈拍が1分間に90回以上の頻脈、(5)ヘモグロビン値が10g/dl以下の貧血、(6)30mm/時以上の血沈の亢進(血液検査による炎症の程度の判定)の6項目のうち4つ以上を満たすものを重症、さらに15回以上の血性下痢、38℃以上の発熱、10000/mm3以上の白血球増多、強い腹痛のある、のすべてを満たす場合は劇症型と判定することが好ましい。
本発明において、基準値は、生物学的製剤に不応答の炎症性腸疾患患者の集団と、正常人および通常のIBD患者(「生物学的製剤に不応答の炎症性腸疾患者」ではないIBD患者)の集団とを識別するために予め設定される、血液検体中のsCD14−ST濃度である。
基準値は、偽陽性と偽陰性とのバランスがとれるようにスクリーニング効率がよい値に設定してもよいし、生物学的製剤に不応答の炎症性腸疾患患者の出現頻度が急激に上昇し始める値に設定してもよいし、病理学的または生理学的に理論づけられた値に設定してもよいし、統計的に定められた値に設定してもよい。
より詳細には、基準値は、例えば、医学的に健康な人の血液検体中のsCD14−ST濃度の測定値の平均値および標準偏差(SD)を求め、平均値+0.5SD〜+5SDの範囲内、具体的には、平均値+SD、平均値+2SD、平均値+3SDなどに設定してもよいし、前記平均値の5〜95、10〜90、15〜85または25〜75パーセンタイル値に設定してもよい。基準値は、前記平均値+2SDまたは平均値+3SDに設定することが好ましい。具体的な数値としては、500pg/mLまたは600pg/mLが挙げられ、好ましくは600pg/mLであるが、これらに限定されるものではない。
抗生剤は、特に限定はされないが、例えば、ペニシリン系、ペネム系、カルバペネム系、セフェム系、モノバクタム系、ホスホマイシン系、グリコペプチド系、アミノ酸配糖体系、マクロライド系、ケトライド系、リンコマイシン系、テトラサイクリン系、ニューキノロン系、スルフォンアミド系、オキサゾリジノン系、ストレプトグラミン系、アゾール系等の抗生剤が挙げられ、これら抗生剤の中から1つまたは複数を適宜選択して用い得る。
1)被験者由来の血液検体中のsCD14−ST濃度を指標として、生物学的製剤に不応答の炎症性腸疾患患者に投与する製剤である。
2)被験者由来の血液検体中のsCD14−ST濃度を指標として、生物学的製剤に不応答の炎症性腸疾患患者を検出して、その患者に投与する製剤。
3)炎症性腸疾患患者由来の血液検体中のsCD14−ST濃度を測定して、投与する対象となる炎症性腸疾患患者を選択して、その患者に投与する製剤。
上記情報は、製剤の添付文書、インタビューフォーム、パンフレット、説明書等に記載されて、製剤と同時に、または別々に提供されることができる。
1.生物学的製剤に不応答の炎症性腸疾患の検出方法
本発明の一態様によると、被験者由来の血液検体中のsCD14−ST濃度を指標とする、生物学的製剤に不応答の炎症性腸疾患の検出方法が提供される。
本発明の一態様によると、患者由来の血液検体中のsCD14−ST濃度を指標とする、抗生剤等(抗生剤および/または炎症に対する治療薬(例えば、抗CD14抗体融合蛋白質、特にMR1007が挙げられる。)をいう。)を投与する対象となる炎症性腸疾患患者の選択方法が提供される。
本発明の一態様によると、患者由来の血液検体中のsCD14−ST濃度を指標とする、抗生剤等(抗生剤および/または炎症に対する治療薬(例えば、抗CD14抗体融合蛋白質、特にMR1007が挙げられる。)をいう。)が投与されている炎症性腸疾患患者における前記抗生剤の投与終了タイミングの決定方法が提供される。
本発明の一態様によると、IBDの治療方法が提供される。この治療方法は、被験者由来の血液検体中のsCD14−STの測定値を指標として、通常の治療以外に抗生剤による菌の除去や炎症に対する新たな治療法(抗CD14抗体融合蛋白質、特にMR1007による治療が含まれる。)が必要なIBD患者を選択することを特徴とし、選択された患者に抗生剤等を投与することによりIBDを治療する方法である。具体的には、前記2.の態様に説明されている方法により抗生剤等を投与するIBD患者を選択し、選択された患者に抗生剤等を投与する。また、前記3.の態様に説明されている方法により抗生剤等の投与終了タイミングを決定することで、より効率のよい治療を行うことができる。
上記抗CD14抗体融合蛋白質は、抗CD14抗体と蛋白質分解酵素阻害物質とを含有する融合蛋白質であり、上記MR1007は、抗CD14抗体とインターαインヒビターの改変軽鎖(セリンプロテアーゼ阻害活性断片)との融合蛋白質である。抗CD14融合蛋白質は、膜結合型CD14および血液凝固系プロテアーゼを標的とすることにより細菌感染症の重症化を防止する効果を示し得る。
5.血液検体中のsCD14−ST濃度の測定装置を備えるキット
本発明の一態様によると、血液検体中のsCD14−ST濃度の測定装置を備える、生物学的製剤に不応答の炎症性腸疾患の検出キットが提供される。
本発明の検出キットは、所望により、配列番号2に記載の16アミノ酸残基からなるペプチドを抗原として作製した抗体(抗プレセプシン抗体)、配列番号3に記載のアミノ酸配列の17番目〜26番目からなるペプチドに結合する抗体、マルチウェルプレートおよび分光光度計からなる群から選択される少なくとも1つを含んでもよい。本キットは、好ましくは、サンドイッチ免疫測定法により、血液検体中のsCD14−ST濃度を測定するものである。
本発明の一態様は、生物学的製剤に不応答の炎症性腸疾患を検出するためのsCD14−ST濃度の測定装置を備えるキットの製造における、上記「5.血液検体中のsCD14−ST濃度の測定装置を備えるキット」における抗プレセプシン抗体および/または組換え型可溶性CD14フラグメントの使用に関する。
7.生物学的製剤に不応答の炎症性腸疾患を検出する用途
この態様は、上記「1.生物学的製剤に不応答の炎症性腸疾患の検出方法」における、血液検体中のsCD14−ST濃度の測定方法の使用方法(用途)である。
この態様は、上記「1.生物学的製剤に不応答の炎症性腸疾患の検出方法」に記載の抗生剤等を投与する生物学的製剤に不応答のIBD患者を選択する方法における、血液検体中のsCD14−ST濃度の測定方法の使用方法(用途)である。
この態様は、上記「3.抗生剤等が投与されている炎症性腸疾患患者における前記抗生剤等の投与終了タイミングの決定方法」における、血液検体中のsCD14−ST濃度の測定方法の使用方法(用途)である。
例えば、潰瘍性大腸炎は、重症例や、全身障害を伴う中等症例に対しては、内科治療への反応性や薬物による合併症等に注意が必要となる。そこで、本発明の方法により、生物学的製剤に不応答の炎症性腸疾患を検出できれば、不要な薬物療法が抑制でき有用である。高齢者では、免疫抑制効果を有する治療薬剤による副作用(MRSA感染症等の日和見感染症など)により致死的な経過をとることがある。そのため、本発明の方法で治療効果判定などを早期に行うことは、有用性が高い。
1−1.ペルオキシダーゼ標識抗体の調製
サンドイッチELISA系を作製するため、F1106−13−3抗体(国際公開第2005/108429号参照)をペルオキシダーゼで標識した。
(1)まず、F1106−13−3抗体をリシルエンドペプチダーゼ(R)(和光純薬)で切断し、F(ab´)2を調製した。F1106−13−3抗体を50mM Tirs−HCl(pH8.5)で透析し、抗体およびリシルエンドペプチダーゼを、抗体:リシルエンドペプチダーゼ(R)=10:1のモル比で混合し、37℃で1時間反応させた。1時間経過時に、TLCK(Nα−トシル−L−リシンクロロメチルケトン塩酸塩、CAS No. 4272-74-6)を、最終濃度が30mMとなるように添加し、反応を停止させた。Fcを除去するため、反応液をプロテインAカラム(PROSEP(R)−A、ミリポア)に添加し、未吸着画分を回収した。回収した未吸着画分を濃縮し、含まれているF(ab´)2とFabとを分離するため、ゲルろ過(Superdex 75、GEヘルスケア)により精製した。得られたF(ab´)2を濃縮後、10mM炭酸緩衝液(pH9.5)で透析した。
(2)次に、中根らの方法(J. Histochem. Cytochem., 22, 1084, 1974)に従い、1mgのペルオキシダーゼ(東洋紡)を蒸留水に溶解し、蒸留水で溶解した100mMの過ヨウ素酸を添加し、25℃で15分間反応させた。反応終了後、1.5%エチレングリコールを添加し、25℃で20分間反応後、1mM酢酸緩衝液(pH4.4)に対して透析した。翌日、F1106−13−3F(ab´)2抗体1mgに対して0.2M炭酸緩衝液(pH9.5)を添加して活性化した0.8mgのペルオキシダーゼを混合し、25℃で2時間反応させた。4mg/mLの水素化ホウ素ナトリウムを添加し、さらに2時間、4℃で反応させた。反応液をPBS(pH7.4)に透析し、ペルオキシダーゼ標識抗体を得た。液量を測定し、使用した抗体量より、抗体濃度を算出した。
(1)S68−ペプチドポリクローナル抗体(国際公開第2005/108429号参照)をD−PBS(ダルベッコリン酸緩衝生理食塩水、pH7.4)で5μg/mLに希釈し、イムノプレート(MaxSorp(R)、NUNC)の各ウェルに50μL添加した(ここで、S68−ペプチドポリクローナル抗体は、配列番号2に記載の16アミノ酸残基からなるペプチドを抗原として作製した、sCD14−ST特異抗体である。)。4℃で一晩反応後、イオン交換水で5回洗浄し、0.1% StabilGuard(R)(SurModics)と、0.1% Tween(R)20を含むD−PBSを各ウェルに200μL添加し、ブロッキングした。
(2)次に、1% CD14吸収血清、0.1% BSAを含むD−PBS(pH7.4)を希釈液として、濃度0、9.2、18.4、36.9、73.8、147.5、295pg/mLのプレセプシン蛋白質標準品希釈系列を調製した。sCD14−ST蛋白質標準品としては、国際公開第2005/108429号に記載の組換え型可溶性CD14フラグメント、具体的にはrsCD14−STを用いた。標準品希釈系列を、ウェルあたり50μL添加し、25℃で1時間反応させた。反応終了後、0.05% Tween(R)20を含む生理食塩水で5回洗浄し、2%ラット血清、1%マウス血清、0.1% Tween(R)20を含むPBS(pH7.4)で0.65μg/mLに希釈したペルオキシダーゼで標識したF1106−13−3 F(ab´)2抗体を、各ウェルに50μL添加した。25℃で2時間反応後、同様に5回洗浄し、テトラメチルベンジジン溶液(TMB、BioFix)50μLを各ウェルに添加し、室温で20分間反応後、0.5M硫酸溶液50μLで反応を停止した。プレート分光光度計(マルチスキャンJX、サーモエレクトロン)で、450/630nmの吸光度を測定した。標準品希釈系列が問題なく測定できることを確認した。
2−1.測定方法
正常人20例(ProMed DX)、通常の炎症性腸疾患(IBD)患者(以下、単に「IBD患者」とも称する)5例(ProMed DX、No.10049415〜10049419)およびレミケード治療に反応しなかったIBD患者5例(Bioreclamation,No.BRH318495〜BRH318499)の血液検体(正常人は血漿、IBD患者およびレミケード治療に反応しなかったIBD患者は血清であり、いずれも前処理なし)を購入した。IBD患者5例およびレミケードに反応しなかったIBD患者5例について、検体番号、診断(診断病名)、症状、状態(疾患活動性)およびIBD治療履歴を表1に示す。
上記「1.血中プレセプシン測定系の作製」で作製したサンドイッチELISA系を用いて、購入した各検体を20倍希釈してプレセプシン濃度を測定した。
測定結果を図1に示す。また、IBD患者5例およびレミケードに反応しなかったIBD患者5例のプレセプシン濃度を、表1に示す。
IBD患者(5例)のプレセプシン濃度465±105pg/mL(平均値±SD)は、正常人患者(20例)のプレセプシン濃度346±109pg/mL(平均値±SD)と同程度であった。
これに対して、レミケード不応答患者(5例)のプレセプシン濃度は、13441±23623pg/mL(平均値±SD、範囲513〜55562pg/mL)と高値を示した。
以上のことから、レミケード不応答患者のような重症IBD患者においては、腸管バリア機能の破綻が起こっている可能性があり、プレセプシンの上昇は、これら患者での腸管バリアを介したバクテリアトランスロケーションが起こっていることを示している。
3−1.測定方法
クローン病(CD)患者46例(Bioreclamation)および潰瘍性大腸炎(UC)患者34例(Bioreclamation)の血液検体(前処理なしの血清)を購入した。
上記「1.血中プレセプシン測定系の作製」で作製したサンドイッチELISA系を用いて、購入した各検体を20倍希釈してプレセプシン濃度を測定した。
CD患者(46例)およびUC患者(34例)のうち、600pg/mL以上のプレセプシン濃度を示す患者は、それぞれ、3/46(6.5%)および2/34(5.9%)であった。プレセプシン濃度が600pg/mL以上のCD患者3例およびUC患者2例では、ステージが再燃、重症度が重症、および状態(疾患状態)が活動性のうちすくなくとも1つに該当していた。
以上のことから、CD患者およびUC患者では、一般的にはプレセプシンの濃度は低いが、血中プレセプシン濃度を測定することで、感染症としては分類されていないIBDにおいて、感染を原因とした重症化、疾患の再燃または活動性に細菌感染が関係しているIBD患者の検出やIBD患者の選択に使用できると考えられた。
Claims (11)
- 炎症性腸疾患患者由来の血液検体中のsCD14−ST濃度を指標とする、生物学的製剤に不応答の炎症性腸疾患の検出を補助する方法。
- 以下の工程を備える、生物学的製剤に不応答の炎症性腸疾患の検出を補助する方法:
1)炎症性腸疾患患者由来の血液検体中のsCD14−ST濃度を測定する工程、
2)前記sCD14−ST濃度の測定値を基準値と比較する工程、および
3)前記測定値が前記基準値よりも高値であるか否かを判定する工程。 - 前記工程3)において、前記測定値が前記基準値よりも高値であることが、前記生物学的製剤に不応答の炎症性腸疾患であることを示す、請求項2に記載の検出を補助する方法。
- 前記炎症性腸疾患がクローン病または潰瘍性大腸炎である、請求項1ないし3に記載の検出を補助する方法。
- 前記生物学的製剤が、抗TNFα抗体、可溶性TNF受容体、抗IL−6受容体抗体、抗IL−2受容体抗体、抗αインテグリン抗体およびアンチセンスNFκBからなる群から選択される少なくとも1つである、請求項1ないし4のいずれかに記載の検出を補助する方法。
- 以下の工程を備える、抗生剤を投与する対象となる炎症性腸疾患患者の選択を補助する方法:
1)炎症性腸疾患患者由来の血液検体中のsCD14−ST濃度を測定する工程;
2)前記sCD14−ST濃度の測定値を基準値と比較する工程;および
3)前記測定値が前記基準値より高値であるか否かを判定する工程。 - 前記工程3)において、前記測定値が前記基準値よりも高値であることが、前記患者を抗生剤を投与する対象であることを示す、請求項6に記載の選択を補助する方法。
- 前記炎症性腸疾患がクローン病または潰瘍性大腸炎である、請求項6または7に記載の選択を補助する方法。
- 以下の工程を備える、MR1007を投与する対象となる炎症性腸疾患患者の選択を補助する方法:
1)炎症性腸疾患患者由来の血液検体中のsCD14−ST濃度を測定する工程;
2)前記sCD14−ST濃度の測定値を基準値と比較する工程;および
3)前記測定値が前記基準値より高値であるか否かを判定する工程。 - 前記工程3)において、前記測定値が前記基準値よりも高値であることが、前記患者をMR1007を投与する対象であることを示す、請求項9に記載の選択を補助する方法。
- 前記炎症性腸疾患がクローン病または潰瘍性大腸炎である、請求項9または10に記載の選択を補助する方法。
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