JP2020533304A - 改変型線維芽細胞成長因子21(fgf−21)を用いる非アルコール性脂肪性肝炎(nash)の処置方法 - Google Patents
改変型線維芽細胞成長因子21(fgf−21)を用いる非アルコール性脂肪性肝炎(nash)の処置方法 Download PDFInfo
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Abstract
Description
本出願は、米国仮特許出願第62/556,179号(2017年9月8日出願)、同第62/571,960号(2017年10月13日出願)および同第62/640,211号(2018年3月8日出願)に基づく優先権の利益を主張する。上記出願の内容全体は、引用により本明細書中に包含される。
本出願は、ASCII形式で電子的に提出された配列表を含み、その全体が引用により本明細書中に包含される。2018年8月21日に作成された該ASCIIコピーは、MXI−609PC_SL.txtと称され、サイズは3,971バイトである。
非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)は、米国および世界で発生している主な疾患の1つになっている。米国では、NAFLDは、肝疾患の最も一般的な原因であり、慢性肝疾患の75%以上を占めている(例えば、Younossi ZM, et al., Clin. Gastroenterol. Hepatol., 2011;9:524−530参照)。また、肝移植の最も一般的な適応症の1つであり、米国での罹病率および死亡率の両方に大きな負荷をかけている。
本明細書において、NASHを有する患者が、バイオマーカーであるPro−C3の特定の血清閾値レベルを有する(例えば、10ng/ML、15ng/ML、または20ng/MLを超える)場合、該患者に改変型線維芽細胞成長因子21(FGF−21)を投与することにより、該患者を処置する方法が提供される。
(b)改変型FGF−21の該患者への投与前の血清Pro−C3レベルが約10ng/MLを超える場合、該患者に、NASHを処置するのに十分な量および頻度で改変型FGF−21を投与すること
を含む。
本明細書では、NASHを有する患者を処置する方法であって、該患者が、該患者への改変型FGF−21の投与前に、Pro−C3の特定の血清閾値レベル(例えば、約10ng/MLを超える、15ng/MLを超える、または約17ng/MLを超える、または約20ng/MLを超える)を有すると判定された場合、該患者に改変型FGF−21を投与することによる処置方法、ならびにPro−C3の血清レベルに基づき、改変型FGF−21での処置に対するNASHを有する患者の応答性をモニタリングする方法を提供する。
本発明をより容易に理解できるようにするため、特定の用語を最初に定義する。さらなる定義は、詳細な説明全体に記載されている。特に他に定義されない限り、本明細書で用いるすべての技術用語および科学用語は、当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を有し、免疫学、タンパク質化学、生化学、組換えDNA技術、および薬理学の従来の方法が用いられる。
特定の閾値レベル以上(例えば、約10ng/ML以上、15ng/ML以上、または20ng/ML以上)のPro−C3レベルを、NASHを有する患者が、改変型FGF−21(例えば、BMS−986036)での処置に応答性であり得るかどうかを評価するため、および/または改変型FGF−21での処置に対する応答をモニタリングするための指標として用いることができる。
米国特許第9,434,778号(その内容全体は、引用により本明細書中に明示的に包含させる)に記載の通り、線維芽細胞増殖因子は、複数の生理学的機能において重要な役割を果たす(McKeehan et al., Prog. Nucleic Res. Mol. Biol. 59:135-176, 1998; Burgess, W. H. et al., Annu. Rev. Biochem. 58:575-606 (1989))、発達中および成体組織中で広く発現されるポリペプチドである(Baird et al., Cancer Cells, 3:239-243, 1991)。文献によると、FGFファミリーは少なくとも22のメンバーで構成されている(Reuss et al., Cell Tissue Res. 313:139-157 (2003))。
本明細書に記載の方法での使用に好適な生物学的サンプルとしては、全血(またはその画分)が挙げられる。生物学的サンプルは、要すれば、目的の特定の分析物(例えば、タンパク質)を含む画分にさらに分画され得る。例えば、全血サンプルを、血清または特定の種類のタンパク質を含む画分に分画することができる。
患者が特定の血清閾値レベルの(例えば、約10ng/ML、11ng/ML、12ng/ML、13ng/ML、14ng/ML、15ng/ML、16ng/ML、17ng/ML、18ng/ML、19ng/ML、20ng/ML、22ng/ML、23ng/MLを超える)Pro−C3を有すると判定された場合、NASHを有する患者に改変型線維芽細胞成長因子21(FGF−21)を投与することにより該患者を処置する方法もまた提供される。
改変型FGF−21での処置に対するNASHを有する患者の応答性をモニタリングする方法もまた提供され、該方法は、処置中または処置後に得られた患者からの血液サンプル中の血清Pro−C3レベルを判定することを含み、ここで、改変型FGF−21での処置前に得られた患者からの血液サンプル中の血清Pro−C3レベルと比べて、処置中または処置後に得られた患者からの血液サンプル中の血清Pro−C3レベルの低下は、該患者が改変型FGF−21での処置に応答性であることを示す。
改変型FGF−21での処置に対するNASHを有する患者の応答者(responder)を同定する方法もまた提供する。一態様において、該方法は、該患者が処置前に得られた血液サンプルにおいて約10ng/MLを超える血清Pro−C3レベルを有することを決定し、改変型FGF−21での処置に対して応答者であると同定することを含み、ここで、該改変型FGF−21配列番号1の位置108のアミノ酸が天然にコードされていないアミノ酸で置換されていることを除いて、配列番号1のポリペプチドを含み、ここで、(a)該天然にコードされていないアミノ酸は、パラ−アセチルフェニルアラニンを含み、そして(b)該天然にコードされていないアミノ酸は、約30kDaの平均分子量を有するポリ(エチレングリコール)を含むポリマーに結合している。別の態様において、改変型FGF−21での処置に好適なNASHを有する患者を同定する方法を提供し、ここで、該方法は、インビトロアッセイを用いて患者からの血液サンプル中の血清Pro−C3レベルを判定することを含み、ここで、血液サンプル中の血清Pro−C3レベルは、10、15または20ng/MLを超える。ある態様において、該方法は、該患者が、処置前に患者から得られた血液サンプル中、約11ng/ML、12ng/ML、13ng/ML、14ng/ML、15ng/ML、16ng/ML、17ng/ML、18ng/ML、19ng/ML、20ng/ML、21ng/MLまたは22ng/MLを超える血清Pro−C3レベルを有することを判定することを含む。
ある態様において、改変型FGF−21は、単剤療法として患者に投与され得る。あるいは、上記のように、改変型FGF−21は、別の処置との併用療法として患者に投与され得る。例えば、併用療法は、NASHを有する患者に治療的利益を提供する1以上の追加の薬剤を該患者(例えば、ヒト患者)に投与することを含み得る。一態様において、改変型FGF−21は、最初に適時に投与され、1以上の追加の活性薬剤が2番目に適時に投与される。ある態様において、1以上の追加の活性薬剤が最初に適時に投与され、改変型FGF−21が2番目に適時に投与される。
本明細書に記載の方法により処置される患者は、好ましくは、少なくとも1つのNASHの兆候の改善を経験する。
また、本明細書に記載の方法を実施するのに有用な種々の試薬および材料を含むキットも提供する。本明細書に記載の測定手順、診断手順、評価(evaluating)手順および/または評価(assessing)手順は、診断室、試験室または個人診療所により実施されてよい。本発明は、これらの設定のいずれか、または全てで用いられ得るキットを提供する。いくつかの態様において、本明細書に記載のキットは、とりわけ、生物学的サンプル(例えば、血液)の特徴付けまたは処理、Pro−C3バイオマーカーレベル(例えば、タンパク質または核酸レベル)の測定、本明細書に記載の方法による患者における処置応答のモニタリングのための材料および試薬を含む。特定の態様において、本発明のキットは、Pro−C3の血清タンパク質レベルを特異的に検出する少なくとも1以上の試薬、および要すれば、キットの使用説明書を含む。
実施例1:非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)を有する成人におけるBMS−986036の安全性、薬物動態学的(PK)効果および薬力学的(PD)効果を評価するための、無作為化二重盲検プラセボ対照並行群間複数回投与治験
この試験の目的は、NASHを有する患者において安全性、忍容性およびMRIによる肝脂肪量(%)の変化に対するBMS−986036(配列番号2のアミノ酸配列を含む改変型FGF21、ここで、pAFは30kD PEGに結合されている)の16週間の日用量または週用量の効果を評価すること、ならびにNASHを有する患者におけるBMS−986036の薬物動態および免疫原性を評価することであった。この目的にはまた、16週間でのMREによる肝硬化、デュアルエネルギーX線吸収法(DXA)による体組成、BMS−986036尿中濃度、体重および胴囲、ALT(アラニンアミノトランスフェラーゼ)およびAST(アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ)レベル、グルコース恒常性およびインスリン感受性、空腹時脂質、骨ホメオスタシス、疾患の進行および合併症のリスクに関連する探索的バイオマーカー、ならびにNASHに関連する計算された指標に対する、BMS−986036の日用量または週用量の効果を評価することも含まれる。
対象は、無作為化前の42日以内に適格性を決定するためにスクリーニング評価を受けた。適格対象は、3つの並列処置群のうち1つに無作為化され、二重盲検処置を1日1回または週に1回、16週間、自己投与した。この治験には、21から75歳のBMIが25kg/m2以上の男性および女性の対象であって、スクリーニングから1年以内(またはスクリーニングと導入期(Lead-in)の間)に肝生検を受け、NASHとNASH CRN線維症ステージ1〜3および磁気共鳴画像法−プロトン密度脂肪率(MRI−PDFF)により肝脂肪量(%)が10%以上との記録した結果を有する対象が含まれる。患者が、NASH以外の慢性肝疾患の原因となる病状の証拠、肝硬変の証拠、代償不全肝疾患、糖化ヘモグロビン(HbA1c)9.5%以上、最近の薬物乱用またはアルコール乱用もしくは著しいアルコール消費、スクリーニングから8週間以内の骨の外傷、骨折または骨の手術、あるいは身体検査または臨床検査室での判定において対象患者集団と一致する範囲を超えた正常からの臨床的に有意な逸脱を有した場合、該患者は除かれた。
184名の過体重または肥満のNASH患者が治験に登録され、80名の患者が導入期に入った。図1に示すように、導入期に入った80名の患者のうち、75名の対象を無作為化し、BMS−986036 10mg 1日1回(25名の対象)、BMS−986036 20mg 週1回(24名の対象)またはプラセボ 1日1回(26名の対象)で処置した。
プラセボと比較して、10mg QDまたは20mg QWのBMS−986036で処置されたNASH患者は、絶対肝脂肪量を有意に減少させ、アディポネクチンのレベルを有意に増加させた。平均脂質値および肝障害のマーカー(ALTおよびAST)は、ベースライン値と比べて、10mg QD群および20mg QW群で減少した。すべての処置群で平均肝硬化が低下した。10mg QDおよび20mg QWの両方の群で、患者は、プラセボと比較してPRO−C3(線維症のバイオマーカー)のレベルが顕著に低下した。全体として、1日1回および週1回の投与の効果は類似しているようであり、BMS−986036のいずれかの用量での処置は一般的に良好な忍容性であった。
実施例1の治験の事後分析の目的は、BMS−986036に対する処置応答のベースライン予測因子を評価することであった。
Claims (30)
- 非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)を有する患者の処置方法であって、
(a)該患者からの血液サンプル中の血清Pro−C3レベルを判定すること、および
(b)血清Pro−C3レベルが10ng/MLを超える場合、該患者にNASHを処置するのに十分な量および頻度で改変型線維芽細胞成長因子21(FGF−21)を投与すること
を含む、方法。 - 10ng/MLを超える血清Pro−C3レベルを有すると判定されたNASHを有する患者の処置方法であって、該患者にNASHを処置するのに十分な量および頻度で改変型線維芽細胞成長因子21(FGF−21)を投与することを含む、方法。
- NASHを有する患者を改変型線維芽細胞成長因子21(FGF−21)で処置する方法であって、ここで、該患者が、処置前に10ng/MLを超える血清Pro−C3レベルを有し、該方法が、該患者にNASHを処置するのに十分な量および頻度で改変型FGF−21を投与することを含む、方法。
- NASHを有する患者の処置方法であって、
(1)該患者から血液サンプルを採取するか、または採取したこと、
(2)血液サンプル中の血清Pro−C3レベルが10ng/MLを超えることを判定すること、または判定したこと、および
(3)血清Pro−C3レベルが判定された後、該患者に、NASHを処置するのに十分な量および頻度で改変型線維芽細胞成長因子21(FGF−21)を投与すること
を含む、方法。 - 改変型FGF−21での処置に対するNASHを有する患者の応答性をモニタリングする方法であって、該方法が、処置中または処置後に得られた患者からの血液サンプル中の血清Pro−C3レベルを判定することを含み、ここで、処置中または処置後に得られた患者からの血液サンプル中の血清Pro−C3レベルが、改変型FGF−21での処置前に得られた該患者からの血液サンプル中の血清Pro−C3レベルと比較して減少したことは、該患者が、改変型FGF−21での処置に応答性であることを示す、方法。
- 患者への改変型線維芽細胞成長因子21(FGF−21)の投与前の血清Pro−C3レベルが、約11ng/ML、12ng/ML、13ng/ML、14ng/ML、15ng/ML、16ng/ML、17ng/ML、18ng/ML、19ng/ML、20ng/ML、21ng/ML、22ng/ML、23ng/ML、24ng/ML、または25ng/MLを超える、請求項1から4のいずれか一項に記載の方法。
- 血清Pro−C3レベルが約15ng/MLを超える、請求項6に記載の方法。
- Pro−C3レベルが、FDAに承認された試験によって測定される、請求項1から7のいずれか一項に記載の方法。
- Pro−C3レベルを、免疫アッセイ、免疫化学、免疫組織化学アッセイ、ヌクレオプローブアッセイ、インサイチュウハイブリダイゼーション、蛍光RNAプローブ、RT−PCR、マイクロアレイ転写アッセイ、またはRNA転写アッセイを用いて測定する、請求項1から8のいずれか一項に記載の方法。
- 免疫アッセイが、酵素結合免疫吸着アッセイ(ELISA)または放射免疫測定(RIA)である、請求項9に記載の方法。
- 改変型FGF−21が配列番号1のポリペプチドを含むが、該ポリペプチド中のアミノ酸が、天然にコードされていないアミノ酸で置換されており、ここで、(a)該天然にコードされていないアミノ酸が、配列番号1の残基108に対応する位置にあり;そして、(b)該天然にコードされていないアミノ酸が、ポリ(エチレングリコール)を含むパラ−アセチルフェニルアラニンを含む、請求項1から10のいずれか一項に記載の方法。
- 改変型FGF−21が、配列番号1のポリペプチドを含むが、配列番号1の残基108のアミノ酸が、天然にコードされていないアミノ酸で置換されており、ここで、(a)該天然にコードされていないアミノ酸が、パラ−アセチルフェニルアラニンを含み;そして、(b)該天然にコードされていないアミノ酸が、約30kDaの平均分子量を有するポリ(エチレングリコール)を含む、請求項1から10のいずれか一項に記載の方法。
- 該ポリ(エチレングリコール)が、約30kDaの平均分子量を有する、請求項11に記載の方法。
- 該天然にコードされていないアミノ酸が、オキシム結合を介して該ポリマーに結合している、請求項11または12に記載の方法。
- 改変型FGF−21が配列番号2を含む、請求項1から10のいずれか一項に記載の方法。
- 改変型FGF−21が、約30kDaの平均分子量を有するポリ(エチレングリコール)を含む、請求項15に記載の方法。
- ポリ(エチレングリコール)がパラ−アセチルフェニルアラニンに結合している、請求項18に記載の方法。
- 改変型FGF−21が、20mg用量を週1回または10mg用量を1日1回投与される、請求項1から17のいずれか一項に記載の方法。
- 第2の治療剤の投与を含む、請求項1から18のいずれか一項に記載の方法。
- 処置により、患者の血清Pro−C3レベルの低下がもたらされる、請求項1から19のいずれか一項に記載の方法。
- 処置により、患者においてPro−C3の正常血清レベルへのシフトがもたらされる、請求項1から20のいずれか一項に記載の方法。
- 改変型FGF−21での処置により、処置前の患者の肝硬化と比較して、患者における肝硬化の減少がもたらされ、ここで、肝硬化は磁気共鳴エラストグラフィ(MRE)によって評価される、請求項1から21のいずれか一項に記載の方法。
- 改変型FGF−21での処置により、肝硬化と比較して、患者における肝硬化の15%以上の減少がもたらされ、ここで、肝硬化はMREによって評価される、請求項1から22のいずれか一項に記載の方法。
- 改変型FGF−21での処置により、処置前の患者の肝脂肪量と比較して患者の肝脂肪量の減少がもたらされ、ここで、肝脂肪量は、磁気共鳴画像法により推定されたプロトン密度脂肪分率(MRI−PDFF)により評価される、請求項1から23のいずれか一項に記載の方法。
- 改変型FGF−21での処置により、処置前の患者の肝脂肪量と比較して患者の肝脂肪量の30%以上の減少がもたらされ、ここで、肝脂肪量は、MRI−PDFFにより評価される、請求項1から24のいずれか一項に記載の方法。
- 改変型FGF−21での処置により、処置前の患者の肝硬化と比較して、患者における肝硬化の減少がもたらされ、かつ、処置前の患者の血清Pro−C3レベルと比較して、患者における血清Pro−C3レベルの低下がもたらされ、ここで、肝硬化は磁気共鳴エラストグラフィ(MRE)によって評価され、該患者は、改変型FGF−21での処置前に、10、15または20ng/MLを超える血清Pro−C3レベルを有すると判定されている、請求項1から25のいずれか一項に記載の方法。
- 該処置が、疲労、倦怠感、体重減少および/または右上腹部不快感の軽減または消失からなる群より選択される、患者における少なくとも1つの治療効果をもたらす、請求項1から26のいずれか一項に記載の方法。
- NASHを処置するのに十分な量および頻度で患者に改変型線維芽細胞成長因子21(FGF−21)を投与することを含む、患者におけるNASHを処置する方法において用いるための改変型FGF−21であって、ここで、該患者は、10、15または20ng/MLを超える血清Pro−C3レベルを有すると判定されている、改変型FGF−2。
- 改変型FGF−21での処置に対するNASHを有する患者の応答性をモニタリングする方法において用いるための改変型FGF−21であって、処置中または処置後に得られた患者からの血液サンプル中の血清Pro−C3レベルが、改変型FGF−21での処置前に得られた患者からの血液サンプル中の血清Pro−C3レベルと比較して低いことは、該患者が、改変型FGF−21での処置に応答性であることを示す、改変型FGF−21。
- 改変型FGF−21での処置に好適な非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)を有する患者を同定する方法であって、該方法が、インビトロアッセイで用いた患者からの血液サンプル中の血清Pro−C3レベルを判定することを含み、ここで、血液サンプル中の血清Pro−C3レベルは、10、15または20ng/MLを超えている、方法。
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