JP2023520216A - 過剰な遊離lightに関与する方法及び治療 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2020年4月1日に出願された米国仮出願第63/003,826号、2020年5月19日に出願された米国仮出願第63/027,127号、及び2021年1月4日に出願された米国仮出願第63/133,636号に対する優先権の利益を主張し、その各々の内容は、あらゆる目的のために参照により本明細書に組み込まれる。
現在利用可能なアッセイのほとんどは、LIGHTがDcR3を含むその受容体に結合したものを含む総LIGHTのみを測定する。総LIGHTは、遊離した、結合されていないLIGHTであり得る、疾患を引き起こすLIGHTのレベルの正確な描写を提供し得ない。したがって、遊離LIGHTのみを測定する改善されたLIGHTアッセイが必要とされている。
実施形態1.対象の生体試料における遊離LIGHTの存在を検出する方法であって、
(a)生体試料を少なくとも1つの抗LIGHT抗体と接触させるステップと、
(b)生体試料をインキュベートして、抗LIGHT抗体を遊離LIGHTに結合させるステップと、
(c)生体試料における抗LIGHT抗体と遊離LIGHTとの間に形成された複合体の存在を検出するステップと、を含む、方法。
実施形態2.対象における上昇した遊離LIGHTに関連する状態を診断する方法であって、
(a)生体試料を少なくとも1つの抗LIGHT抗体と接触させるステップと、
(b)生体試料をインキュベートして、抗LIGHT抗体を遊離LIGHTに結合させるステップと、
(c)生体試料における抗LIGHT抗体と遊離LIGHTとの間に形成された複合体の存在を検出するステップと、
(d)対照と比較して高いレベルの遊離LIGHTが検出される場合に、上昇した遊離LIGHTに関連する状態を有するとして対象を診断するステップと、を含む、方法。
実施形態3.上昇した遊離LIGHTに関連する状態を治療する方法であって、その治療を必要とする対象に、有効量の抗LIGHT抗体を投与することを含む、方法。
実施形態4.上昇した遊離LIGHTに関連する状態の治療を必要とする対象におけるそれを治療する方法であって、
(a)対象から単離された生体試料を第1の抗LIGHT抗体と接触させることと、
(b)生体試料をインキュベートして、第1の抗LIGHT抗体を遊離LIGHTに結合させることと、
(c)生体試料における第1の抗LIGHT抗体と遊離LIGHTとの間に形成された複合体の存在を検出することと、
(d)対象に、有効量の第2の抗LIGHT抗体を投与することであって、第1の抗体と第2の抗体とが異なり、それによって上昇した遊離LIGHTに関連する状態を治療する、投与することと、を含む、方法。
実施形態5.上昇した遊離LIGHTに関連する状態が、
(a)炎症であって、任意選択的に、炎症が過剰炎症である、炎症、
(b)多系統臓器不全につながる免疫調節不全、
(c)急性肺傷害(ALI)であって、任意選択的に、ALIが、コロナウイルス感染症を含む、細菌又はウイルス感染症に関連する、ALI、
(d)急性呼吸窮迫症候群(ARDS)であって、任意選択的に、ARDSが、コロナウイルス感染症を含む、細菌又はウイルス感染症に関連する、ARDS、
(e)組織損傷及び血管透過性を駆動するサイトカインストーム、
(f)感染後の肺線維症、並びに
(g)肺炎であって、任意選択的に、肺炎が、コロナウイルス感染症を含む、細菌又はウイルス感染症に関連する、肺炎、のうちのいずれか1つ以上を含む、実施形態2~4のいずれか1つに記載の方法。
実施形態6.遊離LIGHTの検出が、上昇した遊離LIGHTに関連する状態の抗LIGHT抗体による治療が有効であることを示す、実施形態2、4、及び5のいずれか1つに記載の方法。
実施形態7.対象に投与された抗LIGHT抗体が、T細胞活性化を抑制する、実施形態3~6のいずれか1つに記載の方法。
実施形態8.対象に投与された抗LIGHT抗体が、サイトカインの増加した発現を抑制する、実施形態3~7のいずれか1つに記載の方法。
実施形態9.対象に投与された抗LIGHT抗体が、対象の死亡又は罹患のリスクを低減する、実施形態3~8のいずれか1つに記載の方法。
実施形態10.対象に投与された抗LIGHT抗体が、ARDSへの進行を防止する、実施形態3~9のいずれか1つに記載の方法。
実施形態11.対象に投与された抗LIGHT抗体が、対象の人工呼吸/挿管の必要性を防止する、実施形態3~10のいずれか1つに記載の方法。
実施形態12.重度COVID-19肺炎を治療する方法であって、その治療を必要とする対象に抗LIGHT抗体を投与することを含む、方法。
実施形態13.COVID-19肺炎に関連する急性炎症性疾患を治療する方法であって、その治療を必要とする対象に抗LIGHT抗体を投与することを含む、方法。
実施形態14.COVID-19肺炎に関連する呼吸不全を治療する方法であって、その治療を必要とする対象に抗LIGHT抗体を投与することを含む、方法。
実施形態15.サイトカインストームを治療する方法であって、その治療を必要とする対象に抗LIGHT抗体を投与することを含む、方法。
実施形態16.調節不全の過免疫応答(「サイトカインストーム」と称される場合がある)を治療する方法であって、その治療を必要とする対象に抗LIGHT抗体を投与することを含む、方法。
実施形態17.急性呼吸器疾患症候群(ARDS)を治療する方法であって、その治療を必要とする対象に抗LIGHT抗体を投与することを含む、方法。
実施形態18.抗LIGHT抗体が、CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2、及びCDR-L3アミノ酸配列の以下のセット:
(a)配列番号10、11、12、13、14、及び15、
(b)配列番号16、17、18、19、20、及び21、
(c)配列番号22、23、24、25、26、及び27、
(d)配列番号28、29、30、31、32、及び33、
(e)配列番号34、35、36、37、38、及び39、
(f)配列番号40、41、42、43、44、及び45、
(g)配列番号46、47、48、49、50、及び51、並びに
(h)配列番号52、53、54、55、56、及び57、のうちの1つを一緒に含む重鎖及び軽鎖を含む、実施形態1及び2のいずれか1つに記載の方法。
実施形態19.第1の抗LIGHT抗体が、CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2、及びCDR-L3アミノ酸配列の以下のセット:
(a)配列番号10、11、12、13、14、及び15、
(b)配列番号16、17、18、19、20、及び21、
(c)配列番号22、23、24、25、26、及び27;
(d)配列番号28、29、30、31、32、及び33、
(e)配列番号34、35、36、37、38、及び39、
(f)配列番号40、41、42、43、44、及び45、
(g)配列番号46、47、48、49、50、及び51、並びに
(h)配列番号52、53、54、55、56、及び57、のうちの1つを一緒に含む重鎖及び軽鎖を含み、
第2の抗LIGHT抗体が、上記(a)~(h)又は配列番号2、3、4、5、6、及び7のCDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2、及びCDR-L3、のセットうちのいずれか1つを一緒に含む重鎖及び軽鎖を含む、実施形態4に記載の方法。
実施形態20.対象に投与される抗LIGHT抗体が、CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2、及びCDR-L3アミノ酸配列の以下のセット:
(a)配列番号2、3、4、5、6、及び7、
(b)配列番号10、11、12、13、14、及び15、
(c)配列番号16、17、18、19、20、及び21;
(d)配列番号22、23、24、25、26、及び27、
(e)配列番号28、29、30、31、32、及び33、
(f)配列番号34、35、36、37、38、及び39、
(g)配列番号40、41、42、43、44、及び45、
(h)配列番号46、47、48、49、50、及び51、並びに
(i)配列番号52、53、54、55、56、及び57、のうちの1つを一緒に含む重鎖及び軽鎖を含む、実施形態3及び5~17のいずれか1つに記載の方法。
実施形態21.抗体が、WO2015/107331に記載の抗体1C02、13H04、31A10、1C06、98C07、18E04、42A02、29C09、14B09、117C06、114F05、又は62C01のうちのいずれか1つのCDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2、及びCDR-L3アミノ酸配列を含む、先行実施形態のいずれか1つに記載の方法。
実施形態22.上昇した遊離LIGHTに関連する状態が、コロナウイルス感染症である、実施形態2~21のいずれか1つに記載の方法。
実施形態23.上昇した遊離にLIGHTに関連する状態が、COVID-19感染症である、実施形態22に記載の方法。
実施形態24.コロナウイルス感染症が、MERS-CoV又はSARS-CoV感染症である、実施形態23に記載の方法。
実施形態25.上昇した遊離LIGHTに関連する状態が、クローン病又はクローン病に関連する炎症性状態である、実施形態2~24のいずれか1つに記載の方法。
実施形態26.投与される抗LIGHT抗体が、それぞれ、配列番号2、3、4、5、6、及び7のCDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2、及びCDR-L3アミノ酸配列を含む重鎖及び軽鎖を含む、先行実施形態のいずれか1つに記載の方法。
実施形態27.約16mg/kgの単回用量の抗LIGHT抗体が、投与される、先行実施形態のいずれか1つに記載の方法。
実施形態28.対象が、抗COVID-19療法を受けてきているか、又は現在受けており、任意選択的に、療法が、コルチコステロイド、ヒドロキシクロロキン、及び/又はレムデシビルである、先行実施形態のいずれか1つに記載の方法。
実施形態29.コルチコステロイドの用量が、高用量とみなされる、実施形態28に記載の方法。
実施形態30.対象が、ヒトである、先行実施形態のいずれか1つに記載の方法。
実施形態31.対象が、任意選択的にコロナウイルス感染症によって引き起こされる、呼吸器疾患を有する、先行実施形態のいずれか1つに記載の方法。
実施形態32.対象が、肺炎を有する、先行実施形態のいずれか1つに記載の方法。
実施形態33.対象が、急性肺損傷(ALI)を有する、先行実施形態のいずれか1つに記載の方法。
実施形態34.対象が、急性呼吸窮迫症候群(ARDS)を有する、先行実施形態のいずれか1つに記載の方法。
実施形態35.対象が、軽度のコロナウイルス感染症を有する、先行実施形態のいずれか1つに記載の方法。
実施形態36.対象が、中度のコロナウイルス感染症を有する、先行実施形態のいずれか1つに記載の方法。
実施形態37.対象が、重度のコロナウイルス感染症を有する、先行実施形態のいずれか1つに記載の方法。
実施形態38.対象が、コロナウイルス感染症の初期感染(ステージI)にある、先行実施形態のいずれか1つに記載の方法。
実施形態39.対象が、コロナウイルス感染症の肺段階(ステージII)にある、先行実施形態のいずれか1つに記載の方法。
実施形態40.対象が、コロナウイルス感染症の過炎症段階(ステージIII)にある、先行実施形態のいずれか1つに記載の方法。
実施形態41.対象が、小児の対象である、先行実施形態のいずれか1つに記載の方法。
実施形態42.対象が、成人である、先行実施形態のいずれか1つに記載の方法。
実施形態43.実施形態1~3、5~18、及び20~42のいずれか1つに記載の方法に使用するためのキットであって、抗LIGHT抗体及び方法を実行するための試薬を含む、キット。
実施形態44.実施形態4及び19のいずれか1つに記載の方法に使用するためのキットであって、第1の抗LIGHT抗体及び第2のLIGHT抗体であって、第1及び第2の抗体が異なる、抗LIGHT抗体と、方法を実行するための試薬と、を含む、キット。
実施形態45.抗LIGHT抗体が結合される固相を更に含む、実施形態43に記載のキット。
実施形態46.第1の抗LIGHT抗体が結合される固相を更に含む、実施形態44に記載のキット。
実施形態47.生体試料に由来する遊離LIGHTが結合される固相を更に含む、実施形態43又は44に記載のキット。
実施形態48.対象からの遊離LIGHTを含有することが疑われる試料における遊離/非結合腫瘍壊死因子スーパーファミリーメンバー14(TNFSF14又はLIGHT)の量を決定する方法であって、
(a)試料を、遊離LIGHTに特異的に結合するが、結合しているLIGHTには結合しない、遊離LIGHTに対する捕捉分子と接触させることと、
(b)試料をインキュベートして、捕捉分子を遊離LIGHTに結合させることと、
(c)遊離LIGHTと捕捉分子との結合を検出して、試料における遊離LIGHTの量を決定することと、を含む、方法。
実施形態49.捕捉分子が、抗体であり、任意選択的に、抗体が、CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2、及びCDR-L3アミノ酸配列の以下のセット:
(a)配列番号10、11、12、13、14、及び15、
(b)配列番号16、17、18、19、20、及び21、
(c)配列番号22、23、24、25、26、及び27;
(d)配列番号28、29、30、31、32、及び33、
(e)配列番号34、35、36、37、38、及び39、
(f)配列番号40、41、42、43、44、及び45、
(g)配列番号46、47、48、49、50、及び51、並びに
(h)配列番号52、53、54、55、56、及び57、のうちの1つを一緒に含む重鎖及び軽鎖を含む抗LIGHT抗体を含む、実施形態48に記載の方法。
実施形態50.捕捉分子が、遊離LIGHTに特異的に結合するが、LIGHT/DcR3複合体、LIGHT/HVEM複合体、又はLIGHT/LTβR複合体には結合しない、実施形態48~49のいずれか1つに記載の方法。
実施形態51.捕捉分子が、LIGHTがDcR3に結合する部位で、又はLIGHTがDcR3に結合する部位の近傍で、遊離LIGHTに特異的に結合する、実施形態48~50のいずれか1つに記載の方法。
実施形態52.捕捉分子が、LIGHTがDcR3に結合する部位で、遊離LIGHTに特異的に結合する、実施形態51に記載の方法。
実施形態53.検出分子が提供され、検出分子が、捕捉分子が結合する部位とは異なる部位でLIGHTに結合する、実施形態48~52のいずれか1つに記載の方法。
実施形態54.試料中の遊離LIGHTと総LIGHTとの量を比較することを更に含む、実施形態48~53のいずれか1つに記載の方法。
実施形態55.捕捉分子が、抗体である、実施形態48~54のいずれか1つに記載の方法。
実施形態56.捕捉分子が、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、キメラ抗体、単鎖抗体、二重特異性抗体又は二重効果的抗体、サル化抗体、ヒト抗体、及びヒト化抗体から選択される抗体である、実施形態48~55のいずれか1つに記載の方法。
実施形態57.捕捉抗体が、モノクローナル抗体である、実施形態48~56のいずれか1つに記載の方法。
実施形態58.捕捉抗体が、支持体(例えば、Simoaプラットフォームにおけるナノ粒子)に結合される、実施形態48~57のいずれか1つに記載の方法。
実施形態59.捕捉抗体が、Enzo ALX-804-841-C100である、実施形態48~58のいずれか1つに記載の方法。
実施形態60.検出分子が、抗体である、実施形態48~59のいずれか1つに記載の方法。
実施形態61.検出分子が、モノクローナル抗体である、実施形態48~60のいずれか1つに記載の方法。
実施形態62.捕捉抗体が、Enzo ALX-804-841-C100であり、検出抗体が、ProSci RF16062である、実施形態48~61のいずれか1つに記載の方法。
実施形態63.当該試料が、血清、血漿、唾液、又は糞便である、実施形態48~62のいずれか1つに記載の方法。
実施形態64.当該試料が、血清試料である、実施形態48~63のいずれか1つに記載の方法。
実施形態65.クローン病又はクローン病に関連する炎症性状態を治療する方法であって、その治療を必要とする対象に抗LIGHT抗体を投与することを含み、抗LIGHT抗体が、CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2、及びCDR-L3アミノ酸配列の以下のセット:
(a)配列番号2、3、4、5、6、及び7、
(b)配列番号10、11、12、13、14、及び15、
(c)配列番号16、17、18、19、20、及び21;
(d)配列番号22、23、24、25、26、及び27、
(e)配列番号28、29、30、31、32、及び33、
(f)配列番号34、35、36、37、38、及び39、
(g)配列番号40、41、42、43、44、及び45、
(h)配列番号46、47、48、49、50、及び51、並びに
(i)配列番号52、53、54、55、56、及び57、のうちの1つを一緒に含む重鎖及び軽鎖を含む、方法。
実施形態66.1.0mg/kgの用量の抗LIGHT抗体が、14日毎に投与される、実施形態25又は65に記載の方法。
実施形態67.3.0mg/kgの用量の抗LIGHT抗体が、14日毎に投与される、実施形態25又は65に記載の方法。
実施形態68.対象が、ヒトである、実施形態65~67のいずれか1つに記載の方法。
実施形態69.対象が、成人である、実施形態65~68のいずれか1つに記載の方法。
実施形態70.対象が、承認された治療用量の抗TNFαモノクローナル抗体治療による治療に、初期応答がないか、又は誘導に対する初期応答がそれに続く応答を伴わないかのいずれかで失敗している、実施形態65~69のいずれか1つに記載の方法。
実施形態71.抗LIGHT抗体の投与が、対象のCDAIスコアを低下させる、実施形態65~70のいずれか1つに記載の方法。
実施形態72.抗LIGHT抗体の投与が、対象のSES-CDスコアを減少させる、実施形態65~71のいずれか1つに記載の方法。
実施形態73.抗LIGHT抗体の投与が、対象のIBD-Qスコアを増加させる、実施形態65~72のいずれか1つに記載の方法。
実施形態74.抗LIGHT抗体の投与が、対象における血清遊離LIGHTレベルを85%以上低下させる、実施形態3~24及び26~42のいずれか1つに記載の方法。
実施形態75.血清遊離LIGHTレベルにおける低下が、抗LIGHT抗体の投与後5日未満に生じた、実施形態74に記載の方法。
実施形態76.血清遊離LIGHTレベルの低下が、抗LIGHT抗体の投与の約1日後に生じた、実施形態74に記載の方法。
実施形態77.抗LIGHT抗体の投与が、投与後60日で、対象の死亡リスクを50%以上低下させる、実施形態3~24、26~42、及び74~76のいずれか1つに記載の方法。
実施形態78.抗LIGHT抗体の投与が、投与後28日で、対象の死亡リスクを50%以上低下させる、実施形態3~24、26~42、及び74~76のいずれか1つに記載の方法。
実施形態79.対象が、60歳以上である、実施形態3~24、26~42、及び74~78のいずれか1つに記載の方法。
実施形態80.抗LIGHT抗体の投与が、標準的な医療処置を受けている対象と比較して、対象の入院期間を短縮する、実施形態79に記載の方法。
実施形態81.抗LIGHT抗体の投与が、対象の呼吸不全のリスクを低減する、実施形態3~24、26~42、及び74~80のいずれか1つに記載の方法。
実施形態82.抗LIGHT抗体の投与が、対象における血清遊離LIGHTレベルを低下させる、実施形態3~42、65~73、及び77~81のいずれか1つに記載の方法。
実施形態83.上昇した遊離LIGHTに関連する状態を治療するための医薬品の製造における抗LIGHT抗体の使用。
実施形態84.上昇した遊離LIGHTに関連する状態の治療における医薬品としての、使用のための抗LIGHT抗体を含む組成物。
実施形態85.上昇した遊離LIGHTに関連する状態を治療する際に使用するための、抗LIGHT抗体を含む組成物。
実施形態86.上昇した遊離LIGHTに関連する状態が、
a.炎症であって、任意選択的に、炎症が過剰炎症である、炎症、
b.多系統臓器不全につながる免疫調節不全、
c.急性肺傷害(ALI)であって、任意選択的に、ALIが、コロナウイルス感染症を含む、細菌若しくはウイルス感染症に関連する、ALI、
d.急性呼吸窮迫症候群(ARDS)であって、任意選択的に、ARDSが、コロナウイルス感染症を含む、細菌若しくはウイルス感染症に関連する、ARDS、
e.組織損傷及び血管透過性を駆動するサイトカインストーム、
f.感染後の肺線維症、
g.肺炎であって、任意選択的に、肺炎が、コロナウイルス感染症を含む、細菌若しくはウイルス感染症に関連する、肺炎、
h.クローン病若しくはクローン病に関連する炎症状態、又は
i.COVID-19感染症、のうちの1つ以上である、実施形態81~83のいずれか1つに記載の使用、又は使用のための組成物。
実施形態87.抗LIGHT抗体が、CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2、及びCDR-L3アミノ酸配列の以下のセット:
(a)配列番号2、3、4、5、6、及び7、
(b)配列番号10、11、12、13、14、及び15、
(c)配列番号16、17、18、19、20、及び21;
(d)配列番号22、23、24、25、26、及び27、
(e)配列番号28、29、30、31、32、及び33、
(f)配列番号34、35、36、37、38、及び39、
(g)配列番号40、41、42、43、44、及び45、
(h)配列番号46、47、48、49、50、及び51、並びに
(i)配列番号52、53、54、55、56、及び57、のうちの1つを一緒に含む重鎖及び軽鎖を含む、実施形態83~86のいずれか1つに記載の使用、又は使用のための組成物。
本発明の目的のために、「a」又は「an」実体は、その実体のうちの1つ以上を指し、例えば、「a cDNA」は、1つ以上のcDNA又は少なくとも1つのcDNAを指す。したがって、「a」又は「an」、「1つ以上」、及び「少なくとも1つ」という用語は、本明細書では互換的に使用することができる。「含む(comprising)」、「含む(including)」、及び「有する(having)」という用語は、交換可能に使用することができることも留意する。更に、「からなる群から選択される」化合物は、2つ以上の化合物の混合物(すなわち、組み合わせ)を含む、随伴するリストの化合物のうちの1つ以上を指す。本発明により、「単離された」又は「生物学的に純粋な」分子は、その天然環境から取り出されている化合物である。したがって、「単離された」及び「生物学的に純粋な」という用語は、化合物が精製されている程度を必ずしも反映しない。本発明の単離された化合物は、その天然源から得ることができるか、実験室合成技法を使用して生成することができるか、又は任意のかかる化学合成経路によって生成することができる。
LIGHT(TNFSF14)は、重要な調節サイトカインであり、コロナウイルス(例えば、COVID-19)を含むウイルス感染症及び細菌感染症を含む、病原体媒介性感染症に関連するサイトカインストーム及び肺不全を組織化する際に重要な因子として機能する。
(a)生体試料を少なくとも1つの抗LIGHT抗体と接触させることと、
(b)生体試料をインキュベートして、抗LIGHT抗体を遊離LIGHTに結合させることと、
(c)生体試料における抗LIGHT抗体と遊離LIGHTとの間に形成された複合体の存在を決定することと、によって行われる。
本発明は、上昇した遊離LIGHTに関連する状態を有する対象を含む、上昇した遊離LIGHTを有する対象を、抗LIGHT抗体を用いて治療する方法を提供する。いくつかの実施形態において、抗LIGHT抗体は、LIGHTを中和する抗体である。いくつかの実施形態において、上昇した遊離LIGHTに関連する状態は、COVID-19を含む、コロナウイルス感染症である。いくつかの実施形態において、上昇した遊離LIGHTに関連する状態は、クローン病又はクローン病に関連する炎症性状態である。治療は、対象の試料における上昇した遊離LIGHTを検出するための診断試験の有無にかかわらず、行うことができる。
CD治療における主要な臨床的標的は、症状の解消である。(Shi and Ng,The state of the art on treatment of Crohn’s disease,J.Gastroenterol.,2018:53;989-998)。症状を評価するための標準的な指標は、クローン病活動性指数(CDAI)であり、8つの変数:液状糞便の回数、腹痛の程度、全般的な健康状態、腸外症状の発生、抗下痢薬の必要性、腹部腫瘤の存在、ヘマトクリット、及び体重が含まれる。(Shi and Ng 2018)。症状の制御は、疾患の自然な経過を有意に変化させるようには思われない。(Shi and Ng 2018)。
COVID-19疾患進行の段階は、Siddiqi,H.K.,et al.COVID-19 illness in native and immunosuppressed states:A clinical-therapeutic staging proposal.J Heart Lung Transplant 39(5),405‐407(2020)の図1に示される。疾患は、大きく以下の3つの段階:初期感染、肺段階、及び過炎症段階、に分けることができる。ステージIは、ウイルス反応段階であり、ステージIIIは、宿主炎症反応段階であり、ステージIIは、2つの組み合わせである。患者が初期(ステージI)から肺症状が現れる肺段階(ステージII)に進むと、宿主の炎症反応が現れる。いくらかの患者では、炎症反応の調節不全が生じるのは、この時点である。炎症反応のこの調節不全は、血清などの生物学的流体における上昇した遊離LIGHTレベルを伴い得る。このステージである肺段階は、抗LIGHT抗体を投与して、この調節不全を是正し、過炎症段階(ステージIII)で発生するサイトカインストーム及びARDSへの進行を回避するために最適な段階である。
いくつかの実施形態において、抗LIGHT抗体は、検出/診断及び治療の両方の目的、並びに本明細書に記載されるアッセイにおいて利用される。検出又は診断目的のために使用される抗LIGHT抗体は、(同じ対象においても)治療目的で使用される抗体とは異なる。
前述の方法のうちのいずれかは、遊離LIGHTの検出並びに/あるいはCOVID-19を含むコロナウイルスなどのウイルス及び/若しくは細菌感染症を含む、上昇した遊離LIGHTに関連した状態の診断及び/又は治療、のためのキットを介して実施することができる。キットは、抗体、1つ以上の非天然に存在する検出可能な標識、マーカー、若しくはレポーター、薬学的に許容される担体、生理学的に許容される担体、使用のための説明書、容器、投与のための容器、アッセイ基材、又はそれらの任意の組み合わせを含み得る。
対象からの遊離LIGHTを含有することが疑われる試料中の遊離LIGHTを検出及び測定するための方法である、アッセイが開示される。かかる方法は、試料からの遊離LIGHTが捕捉抗体コーティング、例えば常磁性ビーズによって捕捉され、検出抗体が捕捉された遊離LIGHTに更に結合する、サンドイッチイムノアッセイのための抗体対を使用し得る。次に、ストレプトアビジン-β-ガラクトシダーゼ(SβG)などの標識酵素コンジュゲートを添加し、検出抗体に結合させる。最後に、酵素基質を添加して、試料中の遊離LIGHTの存在及び量と相関することができる蛍光強度を得る。
急性COVID-19感染症を有する対象からの血清を検査して、疾患の急性期中の遊離LIGHT及び他のサイトカイン/炎症性マーカーのレベルを決定する、試験を実施した。健常な対照と、ALI/ARDSによる軽度~重度の疾患を有する対象とを比較して、LIGHTレベル及び他の炎症マーカーに差があるか決定した。重度のCOVID-19感染を有する対象は、健常な対照又はARDSを伴わない軽度若しくは中度のコロナウイルス感染を有する対象と比較して、高いレベルの血清遊離LIGHT及び他の炎症マーカーを有することが予想され、更に、これらのマーカーは、抗LIGHT療法による治療から利益を受け得る対象を特定するのに有用であり得た。免疫応答を媒介するLIGHTの役割、特に炎症細胞浸潤及びT細胞活性化におけるその役割を考慮すると、これらの対象は、抗LIGHT抗体療法から利益を得ることが予想された。したがって、アッセイ結果は、どの治療薬が適切であるかについて臨床医にガイダンスを提供することが予想された。
COVID-19肺炎及び急性肺損傷を有する成人における抗LIGHT抗体の有効性及び安全性を評価する無作為化、二重盲検、プラセボ対照、多施設、第2相臨床試験を、実施例2に記載される方法に従って実施した。抗LIGHT抗体は、配列番号8のVH、及び配列番号9のVLを有する。
試験の第一の目的は、COVID-19肺炎及び急性肺損傷を有する成人におけるARDSの予防に対する標準的な医療に加えて、プラセボと比較した抗LIGHTモノクローナル抗体の効果を評価することである。投与されるヒト抗LIGHTモノクローナル抗体は、CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3アミノ酸配列:配列番号2、3、4、5、6、及び7を一緒に含む重鎖及び軽鎖を含む。
本試験は、抗LIGHTモノクローナル抗体の有効性及び安全性を、標準治療に加えてプラセボと比較して決定するように設計され、COVID-19肺炎及び急性肺損傷を有する被験者にSC投与される。試験の主な目的は、COVID-19肺炎及び急性肺損傷を有する成人におけるARDSの予防における抗LIGHTモノクローナル抗体の効果を評価することである。抗LIGHTモノクローナル抗体の有効性は、PaO2/FiO2、生存している呼吸不全日数、生存している人工呼吸なしの日数、ICU及び入院期間、室内空気又はベースライン酸素要求への復帰、SOFAスコア、体温、鼻咽頭吸引液中のウイルス量、侵襲的人工呼吸までの期間、並びに人工呼吸サポートの期間を測定することによって決定される。これらは、呼吸機能を評価するために日常的に使用され、受け入れられている方法である。試験はまた、他のパラメータとは別に、1か月死亡率も評価する。
被験者は、以下の要件を満たして、試験に無作為化される:
1.被験者/法的に認可された代表者(LAR)は、この試験に参加するための書面によるインフォームドコンセント及び同意(該当する場合)を理解し、提供することができる。
2.被験者は、インフォームドコンセント及び同意(該当する場合)の時点で≧18歳である。
3.被験者は、男性又は妊娠していない、授乳していない女性であり、潜在的に出産可能な場合、試験を完了する前に退院した場合に該当する避妊要件を遵守することに同意する。
4.被験者は、承認された検査方法を通じてCOVID-19感染の診断を受ける。
5.被験者は、PaO2/FiO2>100及び<300で、両側X線びまん性浸潤と定義される急性肺損傷を伴う肺炎の臨床診断のために入院する。
6.利用可能である場合、周囲空気における被験者の安静時酸素飽和度は<93%である。
以下の基準のうちのいずれかの存在は、被験者を試験から除外する:
1.被験者は、挿管される。
2.被験者は、免疫調節剤又は拒絶反応防止薬を服用している。重症COVID-19患者における標準的な医療措置の一部としてのコルチコステロイドの使用は、臨床的に適応され、医療モニターと協議される場合に許可される。
3.被験者は、ベースラインの60日以内に免疫調節生物製剤を投与されている。
4.被験者は、適切な体積蘇生にもかかわらず、65mmHg以上の平均動脈圧(MAP)及び2mmol/L(18mg/dL)超の血清乳酸塩レベルを維持する血管圧を必要とする持続性低血圧として定義される敗血症性ショックにある。
5.被験者は、ALT/AST>5×ULN又はクレアチニン>2.5mg/dlを有する
6.被験者は、<500個/ml3の好中球を有する
7.被験者は、<50,000個/ml3の血小板を有する
8.被験者は、抗LIGHTモノクローナル抗体の成分のいずれかに対する既知の過敏症を有する。
9.被験者は、ベースライン来院前3か月以内に、水痘帯状疱疹、経口ポリオ、又は風疹などの任意の弱毒生ワクチンを受けている。
組み入れ及び/又は除外基準を欠いている被験者は、試験について再審査されない。
全ての被験者は、理由にかかわらず、偏見なく、いつでもこの試験の参加を離脱することが自由であると助言される。治験責任医師は、被験者を試験に留めるためにあらゆる合理的な試みを行うように指示されているが、被験者が参加の同意を撤回する場合、被験者は試験から離脱しなければならない。
●有害事象
●重大なプロトコルの逸脱
●試験評価からの被験者による離脱
●治験薬からの被験者による離脱
●フォローアップに所在不明
●その他。その他が選択される場合、治験責任医師はCRFに理由を特定するように要求される。
試験を離脱するか、又は中止する被験者は、交替することができる。
略語:ADA=抗薬物抗体、EC=心電図、ET=早期終了、InflammationMAP=炎症性バイオマーカーパターン、LIGHT=リンホトキシン様であり、誘導性発現を示し、Tリンパ球によって発現される受容体であるヘルペスウイルス侵入メディエーターとの結合でHSV糖タンパク質Dと競合する、PK=薬物動態。
1.28日目は、試験を中止する被験者及び28日目の来院前に退院する被験者について、フォローアップコールとして実施される。加えて、被験者が28日目より前に試験を中止又は退院する場合、28日目/ET来院手順を実施する。28日目及び60日目のフォローアップコールを除き、これ以上の来院は要求されない。
2.安全性フォローアップコールは、治験薬投与の約59日(±7日)後に実施される。
3.併用薬は、試験期間を通して収集される。
4.有害事象は、試験期間を通して収集される。
5.試料は、治験薬投与前に収集される。
6.試料は、1日目投与の24時間(±2時間)後に収集される。
7.ECGは、被験者が心臓モニタリングによって評価されていないときに毎日収集される。
8.ADA試料は、8日目、14日目、28日目/ETで収集される。加えて、免疫学的に関連する有害事象が報告されたとき(例えば、皮膚反応、狼瘡様症候群、原因不明の血小板減少症)、試料が収集される。
9.施設がウイルス量を得る定量試験を行うことができない場合、1日目及び5日目に収集されるウイルス量試料は収集することが要求されない。
10.潜在的に出産の可能性のある女性の場合。閉経後(12か月連続の自然無月経かつ≧51歳)及び/又は外科的に不妊(子宮切除、両側卵管結節術、両側卵管切除術、又は両側卵管切除術の外科的行為のうちの1つを受けている)であり、不妊術後、少なくとも6週間である場合、被験者は、出産可能であるとみなされない。
治験薬の特定、用量、及び投与方式
抗LIGHTモノクローナル抗体は、この試験で使用される治験薬である。それはバイアルで供給される。プラセボは、現地で調達され、体積が一致した注射用の生理食塩水として提供される。抗LIGHTモノクローナル抗体又はプラセボは、使用される注射器の数に基づいて注射部位を回転させて、臍から4~10cmのゾーン内の腹部にSC注射によって投与される。抗LIGHTモノクローナル抗体又はプラセボは、ベースライン(1日目)で投与される。抗LIGHTモノクローナル抗体は、16mg/kg用量(最大用量1200mg)で投与される。
全てのパッケージング及び表示作業は、治験依頼者又は被指名者によって、製造管理及び品質管理に関する基準及び医薬品の臨床試験の実施の基準(GCP)の規則に従って行われる。治験薬は治験依頼者又は被指名者によって試験施設に送付される。表示は現地の言語であり、現地の規制に依存する。
適格な被験者は、標準医療に加えて、1日目に抗LIGHTモノクローナル抗体又はプラセボを受ける。標準医療は、試験全体を通して維持され、COVID-19を治療するために使用される他の薬物、デバイス、又は介入の承認適応症外使用を含むことができる。
治験依頼者によって供給される抗LIGHTモノクローナル抗体は、プロトコルの指示に従って、この臨床試験において排他的に使用される。プラセボは、現地で調達され、体積の一致した注射用の生理食塩水として提供される。治験責任医師は、投与スキームに従って治験薬を分配すること、及び治験薬の適切な保存を確実にすることに責任がある。
これは二重盲検試験である。データ管理を含む、試験の実施に関与する全ての被験者、治験責任医師、及び試験職員は、以下の個人:無作為化コードにアクセス権を有する開発業務受託機関(CRO)の特定の非盲検統計専門家、及び治験薬を調製するために無作為化コードにアクセス権を有する病院の特定の非盲検薬剤師、を除いて、治療割り当てに盲検化される。
16mg/kgの用量(1200mgの最大用量)が、患者の安全性を確保しながら、LIGHTの遮断を達成する能力を最大限にする取り組みで選択される。頑強な毒性プログラムにおいて、抗LIGHTモノクローナル抗体は、サルにおいて100mg/kgまでの高い用量で投与されて十分に耐容され、NOAELが60mg/kgであることが決定された。ヒトにおける用量化において、抗LIGHTモノクローナル抗体は、健常なボランティアにおいて最大1200mgの単回増加用量で安全であり、十分耐容された。治療中に生じた臨床的に意味がある有害事象、又はECGパラメータ若しくは臨床検査値における変化はなかった。安全性レビュー委員会は、個々の被験者からのデータ及び日常的に治療された全ての被験者にわたるデータを分析し、投与によるあらゆる安全性シグナルを評価した。
用量調整は許可されない。
治験薬の受領、分配、又は他の配置を示す記録は、日付、ロット識別子、投与量、各被験者に投与された体積、及び治験薬を受ける被験者の識別(被験者番号及びイニシャル)を含み、非盲検薬剤師によって維持される。治験責任医師は、US Food and Drug Administration(FDA)のフォームFDA1572に副治験責任医師として記名されている者及び指定された試験職員、並びにこの試験の被験者以外のいかなる者にも治験薬を供給しない。治験責任医師は、FDA1572フォームに記載されている以外のいかなる試験場所からも治験薬を分配しない。治験薬のいずれかが分配されない場合、紛失、盗難、流出、使用不能であるか、又は破損した容器で受け取られた場合、その情報は文書化され、必要に応じて治験依頼者及び適切な規制機関に報告されるべきである。
ベースライン前の7日以内及び試験終了までに受けた市販及び非薬理学的治療を含むがこれらに限定されない全ての非試験療法は、適切な電子症例報告書(eCRF)ページに記録される。
前治療には、治験薬の最初の投与日の7日以内に受けた全ての治療が含まれる。前治療情報は、適切なeCRFページに記録される。
併用療法は、治験薬の最初の投与日からフォローアップ期間の終了までの間に行われた全ての療法を指す。併用治療情報は、適切なCRFページに記録される。
被験者の福祉のために必要と考えられる医薬品は、治験責任医師の裁量で投与される。施設が更なる明確化を必要とする状況にある事象では、治験依頼者の医療モニターに接触し得る。
被験者は、ベースライン来院前の60日以内に免疫調節生物製剤を投与されていることはできず、ベースライン来院前の3か月以内に水痘帯状疱疹、口腔ポリオ、又は風疹などの任意の弱毒生ワクチンを投与されていることはできない。試験中、コルチコステロイドを除き、試験化合物の新規の開始は禁止され得、コルチコステロイドは、臨床的に示されて、医療モニターと協議された場合、重度COVID-19患者における医療措置の標準の一部として投与することが許可される。免疫調節薬又は抗拒絶薬の使用は禁止され得る。
被験者は、試験全体を通して標準的な臨床診療に従って治療される。
被験者/LARは、試験関連手順が開始される前に、書面によるインフォームドコンセント及び同意(該当する場合)を提供する。
抗LIGHTモノクローナル抗体及びプラセボ治療は、1日目に投与され、試験の継続期間は60日だった。
有効性応答は、評価スケジュール(表1及び表2)に記載されている時点で、以下の手順:PaO2/FiO2を測定するための動脈血ガス(ABG)試験、パルスオキシメトリー、SOFAスコア測定(SOFAスコアは、6つの臓器系:呼吸器、凝固性、肝臓、心臓血管、腎臓、及び神経の系における臓器機能障害の数及び重症度の両方を計算する単純で客観的なツールであり[表3]、スコアは、個々又は集団の臓器機能障害を測定することができる(Vincent JL,Moreno R,Takala J,et al.The SOFA(Sepsis-related Organ Failure Assessment)score to describe organ dysfunction/failure.On behalf of the Working Group on Sepsis-Related Problems of the European Society of Intensive Care Medicine.Intensive Care Med.1996;22(7):707-710])、体温、鼻咽頭吸引液中のウイルス量、によって評価される。これらの検査とは別に、侵襲的人工呼吸までの期間及び人工呼吸サポートの継続期間も記録される。
安全性及び耐容性評価には、AEの頻度及び重症度、並びに臨床検査値、バイタルサイン、ECG記録、及び身体検査所見における変化の評価が含まれる。
C反応性タンパク質のための試料を、評価スケジュールに指定された時点で収集する(表1)。PK、LIGHT、及びInflammationMAP試料を除く他の全ての検査試料は、標準的な医療とみなされ、施設の診療に従って行われ得る。
薬物動態及びADA評価は、抗LIGHTモノクローナル抗体の血漿濃度から算出される。
感染性病原体の伝播は、汚染された針及び血液又は血液生成物との接触を通じて生じ得る。したがって、適切な血液及び体液の予防措置が、診療所及び検査室状況の両方で、血液の収集及び検体の取り扱いに関与する全ての試験職員によって用いられ得る。適切な当局の最新の勧告を参照する。
この試験における検査評価に関する値の正常範囲は、各病院の現地検査室によって提供される。それらは、特定の施設において決定される参考範囲とみなされる。
血圧、脈拍数、呼吸数、体温、身長、及び体重は、標準的な医療とみなされ、施設の実施手順に従って行われる。追加の血圧及び脈拍数の測定が、治験責任医師によって決定されるように行われて、被験者の安全性の適切なモニタリング及びバイタルサインの正確な記録を確実にすることができる。治験責任医師によって臨床的に重要であると判断されるベースラインからのいずれの変化も、AEとして記録される。
標準的な12誘導ECGは標準的な医療とみなされ、心臓モニターによって評価されていないものについて毎日行われる。それらは、表2で別途定義されていない限り、施設の実施手順に従って行われる。全てのECG記録は、被験者番号、被験者イニシャル、日付、及び記録した時刻で識別され、コピーは被験者のソースドキュメントに含まれる。全てのECGは、治験施設によって供給される装置を使用して行われ得る。
完全な身体検査は標準的な医療とみなされ、表2で別途定義されていない限り、施設の実施手順に従って実施される。臨床的に重要な身体検査所見は、AEとして報告され、追跡される。
治験責任医師は、前述のAE又はSAEの基準及び定義を満たす事象の検出及び文書化に関して責任がある。入院期間中に行われた臨床的に関連するいずれの観察も、AEとみなされる。
PK分析のための血液試料は、投与後24時間(±2時間)の2日目、並びに8、14、及び28日目に任意の時点で収集する。ADA分析のための血液試料は、8日目、14日目、及び28日目に任意の時点で収集する。加えて、免疫学的に関連する有害事象が報告されるとき、試料が収集される。試料は、血漿に処理する。PK試料の時間は、eCRFに記録される。PK及びADA試料当たり合計1.0mLの血漿を各被験者から収集し、抗LIGHTモノクローナル抗体及びADAの血漿濃度を測定する。薬物動態試料及びADA試料は、検査室マニュアル及びガイダンスに記載される方法及び指示に従って処理されるべきである。薬物動態及びADA血漿試料分析は、検証された酵素結合免疫吸着アッセイ(ELISA)を使用して、それらの標準操作手順(SOP)に従って、実験室マニュアル及びガイダンスに定義された検査室によって行われる。アッセイ及び分析の詳細は、方法の検証及び生物分析情報に記載されている。
探索的解析のために血液試料を収集する。探索的分析には、LIGHTレベル及び表1に特定されるInflammationMAPが含まれるが、これらに限定されない。探索的バイオマーカー分析は、実験室マニュアル及びガイダンスで特定される検査室で行われる。
有害事象収集
AEは、医薬品を投与された患者又は臨床試験の被験者における任意の不都合な医療的発生として定義され、必ずしも製品と因果関係を有しない。したがって、AEは、製品に関連するかにかかわらず、製品に時間的に関連する、好ましくない、意図しない徴候(新しい、臨床的に重要な異常な検査所見を含む)、症状、又は疾患であり得る。治験薬の最初の用量後で、かつ被験者の治験薬の最後の用量の30日以内に発生した場合、AEは治療で出現したとみなされる。
AEの重症度は、重症度における各変化の開始日及び停止日を含む事象の経過中に記録される。重症度が変化する事象は、新たな事象として捉えられる。治験薬開始後に、前治療事象が悪化することは、新たなAEとして記録される。例えば、被験者が治験薬を投与する前に軽度の間欠性頭痛を経験しているが、しかしながら、頭痛の強度が治験薬の最初の投与後に中度に増加する場合、中程の間欠性頭痛の新たなAEがソースドキュメント及びeCRFに記録される。
治験責任医師は、各AEについて、治験薬との関連の評価をする。治験責任医師は、自分の医学的判断において、事象が治験薬によって引き起こされ得る合理的可能性があるかを判断する。関連を示唆する正当な理由がない場合、AEは「非関連」に分類され得る。
最後の観察時の転帰は、回復した/解消した、後遺症を伴い回復した/解消した、回復しつつある/解消しつつある、回復していない/解消していない、致命的、又は不明、として分類される。
初回及びフォローアップのSAEレポートは、治験責任医師又は被指名者によって記入され、SAEの最初の認識から24時間以内にCROに送られる。治験責任医師又は被指名者は、適切なSAEフォームを記入し、署名し、日付を記入し、対応するソースドキュメントに対して情報の正確性を検証する。この情報はCRO Pharmacovigilance Departmentに送られる。
SAEは、任意の用量で、死亡をもたらすか、生命を脅かすか、入院若しくは既存の入院の延長を必要とするか、持続的若しくは重大な障害/能力障害をもたらすか、先天的異常であるか、又は重要な医学的事象である、任意の不都合な医療的発生として定義され、治験薬に関連すると考えられるか否かにかかわらない。
全てのSAEは、試験との関連に関係なく、被験者/LARがインフォームドコンセント及び同意書[該当する場合]に署名した時点から被験者の最後の接触まで収集される。治験責任医師又は被指名者は、全てのSAEを、その事象を最初に認識してから24時間以内にCROに速やかに報告しなければならない。
SAEの発症日は、事象が重篤な基準を満たした日として定義される。 解消日は、事象がもはや重篤な基準を満たさない日、症状が解消する日、又は事象が慢性的であるとみなされる日である。入院の場合、入院日及び退院日はそれぞれSAEの発症日及び解消日とみなされる。
致命的は、AEが死をもたらすときにのみ転帰として選択される。2件以上のAEが被験者の死亡に関連している可能性がある場合、死亡の転帰はかかる各AEについて示されなければならない。
特別な関心対象のAEとしてみなされる事象は、これまでの研究からはない。
本試験に参加している潜在的に出産可能な全ての女性は、適切な避妊法を実施する必要性、及び試験参加中に妊娠を避けることの重要性について助言される。女性は、妊娠が生じるか、又は疑われる場合は、直ちに治験責任医師又は試験スタッフに連絡するように指示される。
アナフィラキシー反応を表すいずれのAEも、Sampson HA,Munoz-Furlong A,Campbell RL,et al.Second symposium on the definition and management of anaphylaxis:Summary Report-Second National Institute of Allergy and Infectious Disease/Food Allergy and Anaphylaxis Network Symposium.J Allergy Clin Immunol 2006;117(2):391-97に提供される定義を使用して分類され、表6に示される。
試料サイズ決定
合計83名の被験者が、1:1の比率で2つの治療群(標準的な医療に加えて抗LIGHTモノクローナル抗体又はプラセボ)のうちの1つに無作為化される。1名の被験者が離脱し、82名の被験者が残った。82名の被験者のこの試料サイズは、カイ二乗正確検定を0.05の片側有意水準で使用して、生存し、呼吸不全を有しない被験者の割合における0.25(25%)の差を検出する80%を超える検出力を提供する。この計算は、生存して呼吸不全を有しない割合が、プラセボ群で0.60、及び抗LIGHTモノクローナル抗体群で0.85であると推測する。
この試験は、いくつかの関心対象の母集団を有する。ランダム化分析セットには、試験で無作為化された全ての被験者が含まれる。被験者は、その無作為化された処置群に従って分類される。無作為化分析セットは、全ての傾向、プロトコル逸脱、並びに人口統計学的及び他のベースライン特性分析に使用される。安全性分析セットには、試験で無作為化され、少なくとも1回の用量の治験薬を受ける全ての被験者が含まれる。被験者は、その実際の治療群に従って分類される。安全性分析セットは、全ての曝露及び安全性分析に使用される。全分析セットには、少なくとも1回の用量の治験薬を受け、ベースライン及び少なくとも1回のベースライン後の有効性評価を有する全ての被験者が含まれる。被験者は、その無作為化された処置群に従って分類される。全分析セットは、全ての有効性及び薬力学的分析に使用される。PK分析セットには、少なくとも1回の用量の治験薬を受け、少なくとも1回の用量後に測定可能な血漿試料を有する全ての被験者が含まれる。被験者は、その実際の治療群に従って分類される。PK分析セットは、全てのPK分析に使用される。
全ての有効性及び安全性変数は、記述統計量を使用して要約される。連続データにおける記述統計量には、被験者の数(n)、平均値、標準偏差(SD)、中央値、最小値、及び最大値が含まれる。ベースライン変数からの変化の要約には、ベースライン値及び関心対象の時点での対応する値の両方を有する被験者のみが含まれる。分類データにおける記述統計量には、頻度及びパーセンテージが含まれる。
本明細書において、実施例2に記載される方法に従って行われる試験の特定の結果が、実施例3に提示される。
遊離LIGHT検出アッセイ
候補対を用いた遊離LIGHTの捕捉
Simoa(商標)超高感度アッセイ(Myriad RBM)を使用して、遊離LIGHTを高感度で検出及び測定し、Quanterixの全自動イムノアッセイプラットフォーム:Simoa HD-1 Analyzer及び単一分子アレイ(Simoa)技術を使用した。インキュベーションは全て、Simoa HD-1 Analyzer内部の室温で行われる。捕捉抗体コンジュゲート化常磁性ビーズを、標準物質、試料、又は対照、及びビオチン化検出抗体とともにインキュベートした。次に、ビーズを洗浄し、ストレプトアビジン-β-ガラクトシダーゼ(SβG)とともにインキュベートした。最終洗浄後、ビーズを、酵素基質であるレゾルフィンβ-ガラクトピラノシド(RGP)とともにSimoa Discに加えた。蛍光シグナルを標準曲線と比較し、LIGHT遊離の量を各試料について決定する。サンドイッチイムノアッセイのために抗LIGHT抗体を対でスクリーニングした後、1つの候補対(捕捉抗体:Enzo ALX-804-841-C100、検出抗体:ProSci RF16062、特定のエピトープは、これらの抗体について詳細されない)を用いてアッセイを行い、直線性及び特異性について試験した。
DcR3干渉を、候補対であるEnzo ALX-804-841-C100-ProSci RF16062(捕捉-検出)で試験した。血清又は血漿試料中のネイティブ遊離LIGHTではなく、遊離LIGHTを含有する希釈剤を使用した。DcR3添加濃度は、10,000ng/ml及び更に低い11系列の濃度だった。図3に示すように、シグナル阻害値は、Enzo/ProSci対のシグナル減少(平均蛍光強度(MFI))として計算した。DcR3は、候補対について96.3%のシグナル阻害(=(9938-361)/9938)を示す。これによって、試験した対に対する遊離LIGHTのエピトープが、DcR3に対する遊離LIGHTのエピトープと重複することが実証された。したがって、このことは候補対が遊離LIGHTに結合することを示す。
添加及び回収実験を行って、候補対のEnzo ALX-804-841-C100-ProSci RF16062(捕捉-検出)におけるDcR3(10μg/mL)干渉を評価した。ネイティブ遊離LIGHTを含有する血清及び血漿試料を、150pg/mLの遊離LIGHT(LIGHT標準組換え抗原)のあり(添加)及びなし(無添加)でインキュベートした。次に、当該添加及び無添加試料をDcR3とともにインキュベートした。
遊離LIGHT結合物質対を用いた遊離LIGHTアッセイは、最小検出可能用量、定量化の下限、定量化の上限、ダイナミックレンジ、精度、添加回収、直線性、マトリックス干渉、凍結融解安定性、及び短期分析物安定性のアッセイ検証パラメータについて検査し、上に列挙されたパラメータの受け入れ基準を満たし、血清/血漿試料中の遊離LIGHTレベルを再現可能に定量化する。
クローン病試料における遊離LIGHTレベル
図5は、病気の期間に従って選択及び群分けされた89名のクローン病(CD)対象からの血清試料中の遊離LIGHTレベルを示す。89名の対象及び10名の健常対照(性別及び年齢が一致)を、候補抗体対を使用した本明細書に記載の遊離LIGHTアッセイを使用して測定した。はずれ値を除外した後、62例の試料及び7例の対照を分析した。クローン病対象は、健常対照(40.43pg/ml、P<0.0021)よりも有意に高い血清遊離LIGHTレベル(527.93pg/ml、病気から0~1か月の対象における平均)を示した。遊離LIGHT血清レベルはまた、疾患プログラと相関している。これは、遊離LIGHTがCDの治療のための潜在的標的を表し、遊離LIGHTアッセイが抗LIGHT療法のためのコンパニオン診断として機能することができることを示唆する。
この試験は、デコイ受容体3(DcR3)における機能喪失型変異の有無にかかわらず、抗TNFα剤による前治療に失敗している中度から重度の活動性クローン病を有する成人における抗LIGHTモノクローナル抗体の安全性、耐容性、及び短期有効性を評価するための漸増用量、非盲検、シグナル検出試験である。抗LIGHT抗体は、配列番号8のVH、及び配列番号9のVLを有する。
この試験の第一の目的は、抗腫瘍壊死因子アルファ(抗TNFα)剤による前治療に失敗している中度から重度の活動性CDを有する成人に、SQ注射によって投与される抗LIGHTモノクローナル抗体の安全性及び耐容性を評価することである。
これは、以前に抗TNFα治療に失敗している中度から重度の活動性CDを有する成人における抗LIGHTモノクローナル抗体の安全性、耐容性、PK、及び短期有効性を評価する、第1b相、多施設、非盲検、用量漸増、シグナル検出試験である。
試験には、スクリーニング期間、非盲検治療期間、及び安全性フォローアップ来院が含まれる。1.0mg/kg用量コホートは、以下に記載される試験期間を完了する。安全性データのレビュー後、決定される。
スクリーニング期間中(-14週~0日目)中、全ての被験者が、試験に参加する適格性について評価される。来院1では、被験者は、いずれかの試験関連の手順又は評価が行われる前にインフォームドコンセントフォームに署名する。
適格な被験者は、8週間の非盲検治療期間の0日目である来院2のスクリーニング期間(及び該当する場合、休薬期間)の後に診療所に戻る。体重及びバイタルサイン評価を含む身体検査、臨床検査、尿分析、並びにCDAIが実施される。尿β-hCG試験が出産可能性のある女性に行われる。いずれのAE及び併用薬も記録される。血液が、PK、ADA、及び探索的分析(LIGHT、サイトカイン、RNA配列決定、及びフローサイトメトリーを含む)のために採取される。被験者は、自分の健康状態、腹痛、及び緩い水っぽい糞便を含む便頻度の毎日の評価を自分の試験日誌に記録する。日誌データは、各来院中に記入について確認される。被験者を再評価して、それらが全ての組み入れ基準を満たし、除外基準のいずれも満たさないか決定する。
最終用量の約28日後に、被験者は安全性フォローアップ来院を有する。安全性フォローアップ来院は、被験者とともに診療所で行われる。被験者の最後の抗LIGHTモノクローナル抗体用量後に発生したいずれのAEも、任意の併用薬の使用とともに記録される。
治験責任医師は、試験参加施設で収集された全ての利用可能な安全性データを週1回ベースでレビューし、全ての安全性に関する懸念を治験依頼者の医療モニターに伝達する。治験依頼者の医療モニターは、関連する全ての安全性所見を、必要に応じてコーディネートする治験責任医師及びDMCとともにレビューする。
医師、科学者、及び生物統計学者からなる外部の独立したデータモニタリング委員会(DMC)は、試験期間中の試験データを定期的にレビューし、これには、各コホートの完了後のミーティング及び有害事象のための一般用語基準(Common Terminology Criteria for Adverse Events)(CTCAE)グレード3以上を満たすクローン病の個々の悪化を評価するための臨時ミーティングが含まれる。DMCの役割は、累積する的安全性、耐容性、薬物動態、及び有効性データをレビューすることによって、試験中の被験者及び試験に更に参加する者の利益を保護することである。DMCの会議スケジュールは、DMCによってなされる勧告、増加する安全データの量、及び他の実際的な考慮に基づいて調整され得る。DMCに提供されたデータはモニタリングされ得ず、試験終了時にデータベースがロックされるまで「完全」とみなされない。
以下の個々の被験者の停止基準は、試験中に使用され、来院2での投与後に開始して評価される。被験者が、注射部位反応;日和見感染症(すなわち、結核);過敏症反応(例えば、アレルギー反応、アナフィラキシー、又はサイトカイン放出症候群);悪性腫瘍;白血球数の減少;好中球数の減少;血小板の減少;結腸又は回腸出血;結腸、回腸、又は小腸閉塞;結腸、回腸、又は小腸穿孔;及び結腸、回腸、又は小腸狭窄、のうちのCTCAEグレード3以上を発症する場合、個々の被験者は、試験から停止される。
以下の試験停止基準が試験中に使用される。2名以上の被験者が同じCTCAEグレード3を発症する場合、又は1名の被験者が、以下のCTCAEグレード4:注射部位反応、日和見感染症(すなわち、結核)、過敏症反応(例えば、アレルギー反応、アナフィラキシー、又はサイトカイン放出症候群)、悪性腫瘍、白血球数の減少、好中球数の減少、若しくは血小板の減少を発症する場合、試験は停止される。2名の個々の被験者が以下の肝毒性:ALT若しくはAST>8×ULN;連続2週以上ALT若しくはAST>5×ULN;あるいは疲労、吐き気、嘔吐、右上腹部の疼痛若しくは圧痛、発熱、発疹、及び/又は好酸球増加(>5%)の出現を伴うALT若しくはAST>3×ULN、のうちのいずれかを発症する場合、試験は停止される。
これは、抗LIGHTモノクローナル抗体がヒト対象に投与される第2の試験であり、治療抵抗性CDを有する対象における第1の試験である。試験は、標的集団における2つの異なる用量の抗LIGHTモノクローナル抗体(1.0mg/kg及び3.0mg/kg)の安全性及び耐容性を特徴付ける用量漸増設計を使用した、パイロット試験である。用量漸増設計によって、次の用量レベルに進む前に、少数の被験者で安全性及び耐容性の評価が可能である。全ての登録された被験者への抗LIGHTモノクローナル抗体の非盲検投与は、試験手順を受ける被験者の数を最小限に抑える。PK採血及び有効性評価の包含によって、それぞれ血漿レベル及び有効性の予備評価が可能だった。
最大8名の被験者について、4名の被験者が2つの計画用量コホートの各々に登録される。試験を早期に離脱する被験者は、第3の用量前に交替することが許可される。
第1のコホートの被験者は、1.0mg/kg用量の抗LIGHTモノクローナル抗体に割り当てられる。被験者は、第1のコホートからの安全性データのDMCレビューの後、第2の用量コホートに割り当てられるが、試験停止基準が満たされないことが条件である。
以下の組み入れ位基準の全てを満たす被験体は、試験に登録するのに適格である。
1.被験者は、英語を流暢に話すことができ、この試験に関する書面によるインフォームドコンセントが提供される。
2.被験者は、≧18歳~≦75歳の男性又は女性である。
3.被験者は、内視鏡/大腸内視鏡及び組織学的確認によるCDの文書化された診断を有する。
4.被験者は、≧7のクローン病における単純内視鏡検査(SES-CD)スコア、及び組織学的確認によって証明される、中度~重度の活動性CDを有する。
5.被験者は、以下に定義されるように、承認された治療用量の抗TNFαモノクローナル抗体治療による治療に、初期応答がないか(一次非応答者)、又は誘導に対する初期応答がそれに続く応答を伴わないか(二次非応答者)のいずれかで失敗している。
6.被験者は、経口コルチコステロイド、及び/又はアザチオプリン若しくは6-メルカプトプリン(6-MP)若しくはメトトレキサート(MTX)との同時治療を受けることが許可される。
7.被験者は、DcR3遺伝子座で遺伝子型決定されることに同意する。
以下の排除基準のうちのいずれかを満たす被験者は、試験に登録するのに適格ではない。
1.被験者は、潰瘍性大腸炎(UC)又は不確定大腸炎の診断を有する。
2.被験者は、試験中に内視鏡検査及び生検を含む試験処置を受けることに耐えることができないか、又は受ける意思がない。
3.被験者は、閉塞を裏付ける小腸画像を伴う腸閉塞の徴候又は症状を有する。
4.被験者は、治験責任医師によって決定される短腸症候群を有する。
5.被験者は、現在機能的な大腸瘻造設又は回腸瘻造設を有する。
6.被験者は、スクリーニング前の過去6か月以内に外科的腸切除を受けたか、又は試験期間中に何らかの切除を計画している。
7.治験責任医師の見解で、腹腔内膿瘍の臨床的な疑いが存在する。
8.被験者は、スクリーニング前の5年間に、腸異形成を同時に有するか、又は腸異形成の病歴を有する。
9.被験者は、既知の、活動性C.difficile感染症を有するか、及び/又はC.difficile感染症検査陽性を有する。
10.被験者は、外科的切除によって治癒されたがん(例えば、非黒色腫皮膚がん)以外の任意のがんの病歴又は現在の診断を有する。
11.被験者は、リンパ腫を含むリンパ増殖性障害の病歴、又はリンパ増殖性疾患を示唆する徴候及び症状をいずれかの時点で有する。
12.被験者は、活動性TB感染症の病歴を有するか、活動性TB感染症を有するか、又はスクリーニング時にTB検査陽性を有する。
13.被験者は、既知の同時的なウイルス性肝炎、又は後天性免疫不全症候群(AIDS)若しくは既知のヒト免疫不全ウイルス(HIV)感染症を有する。
14.被験者は、ナタリズマブ(TYSABRI(登録商標))で治療されてきている。
15.被験者は、一次予防接種シリーズ(特にB型肝炎、水痘、麻疹/流行性耳下腺炎/風疹)を完了しておらず、免疫が血液力価によって文書化されていない。
16.被験者は、ベースライン来院前の3か月以内に、水痘帯状疱疹、経口ポリオ、又は風疹などの任意の弱毒生ワクチンを受けた。
17.被験者は、以下の異常なスクリーニング検査結果:臨床的に重要なECG異常;アスパラギン酸トランスアミナーゼ(AST)、アラニントランスアミナーゼ(ALT)、若しくは総ビリルビン>ULN;ヘモグロビン<10g/dL;好中球絶対数<1500細胞/mm3;又は糸球体推定濾過速度<60mL/分/1.73m2、のうちのいずれかを有する。
18.被験者は、スクリーニング中(来院1)又はベースライン来院時の登録前(来院2)に異常なバイタルサインを有する。
19.被験者は、妊娠中又は授乳中の母親である。
20.被験者は、性的に活発であり、効果的な避妊状態にない。
21.被験者は、臨床試験への参加を阻害し得る薬物乱用歴を有する。
22.被験者は、重要かつ重度の腎臓、肝臓、血液、胃腸(上記で概説したCD又は状態を除く)、内分泌、肺、心臓、又は神経の疾患を現在有するか又はその最近の病歴(スクリーニング前の6か月以内)を有する。
23.被験者は、治験責任医師の見解において、試験結果を混乱させ得るか、参加によって被験者に更なるリスクをもたらし得るか、又は被験者が試験を完了することを妨げるか若しくは遅らせ得る、任意の他の臨床的に重要な精神的若しくは身体的な疾患又は感染症を有する。
24.試験における被験者の参加に関して、本人の安全性、コンプライアンス、又は適合性について、治験責任医師の側で何らかの懸念がある。
組み入れ及び/又は除外基準に適合しない被験者は、試験依頼者の医療モニターの事前の承認によって、試験のために再スクリーニングすることができる。再スクリーニングの事象では、最初のスクリーニング来院は、スクリーニング来院(来院1)としてeCRFに入力され、繰り返す評価は、予定外の来院としてeCRFに入力される。
全ての被験者は、理由にかかわらず、偏見なく、いつでもこの試験の参加を自由に離脱できることが助言される。治験責任医師は、被験者を試験に参加させ続けるためにあらゆる合理的な試みを行うが、被験者が参加の同意を撤回した場合、被験者は試験から離脱される。予定された来院に参加しなかった被験者については、治験責任医師は、AEが離脱の原因である可能性を除外するために、電話又は他の手段で被験者に接触することを試みる。それが原因である場合、AEは文書化され、報告され、追跡される。
治験薬の説明
各用量コホートにおける被験者は、臍から4~10cmのゾーン内の腹部に単回SQ注射として、その後の各投与で回転させる注射部位で、治験薬を受ける。抗LIGHTモノクローナル抗体の用量は、0、14、28、及び42日目に投与される。0日目以降、注射は、予定された14日間隔から±3日以内に生じる。
生涯にわたる全ての前CD療法並びに使用された併用薬剤(市販薬及び漢方薬サプリメントを含む)は、ソースドキュメント及び適切なeCRFに記録される。
被験者は、経口コルチコステロイド、及び/又はアザチオプリン、6-MP、若しくはMTXとの同時治療を受けることが許可される。被験者は、試験中にこれらの薬剤の用量を増加させることはできない。許可された併用療法の用量増加が必要な場合、被験者は、早期終了来院手順を利用して試験が中止される。経口コルチコステロイド、及び/又はアザチオプリン、6-MP、若しくはMTXによる同時治療は、以下のように定義される。経口コルチコステロイド-ベースライン前の少なくとも2週間、安定した用量で、40mg/日を超えないプレドニゾン用量;アザチオプリン又は6-MP-ベースライン前の少なくとも4週間の安定した用量を伴う、ベースライン前の少なくとも8週間、利用可能な錠剤処方に最も近くなるように四捨五入された少なくとも2mg/kg/日のアザチオプリン用量若しくは1~1.5mg/kg/日の6-MP用量、又は治験責任医師の見解で、被験者にとって最も高い耐容される用量;あるいはベースライン前の少なくとも4週間の安定した用量を伴う、ベースライン前の少なくとも8週間、SQ、筋肉内、又は経口のいずれかで、試験中に25mg/週のMTX用量。
試験中の生物製剤治療の併用は禁止され、アナキンラ(KINERET(登録商標)、Amgen)、アバタセプト(ORENCIA(登録商標)、Bristol-Myers Squibb)、又はトシリズマブ(ACTEMRA(登録商標)、Genentech)の使用が含まれる。最大12週間の休薬期間が、スクリーニング来院の12週以内に受けた全ての生物製剤治療について、試験登録(来院2)前、及び来院1で行われるスクリーニング処置からの適格性の確認後に要求される。ナタリズマブ(TYSABRI(登録商標)、Biogen)による前治療は、被験者を参加から除外する。
性的に活発な試験参加者は、試験中及び試験来院終了後の定められた期間、有効な避妊法を使用することに同意する。承認された方法は、以下のアルゴリズム:コンドーム+子宮内デバイス又はコンドーム+ホルモン避妊薬、に従って二重バリアを必要とする。被験者が不妊化されるとき、不妊処置は、試験スクリーニング来院の3か月以上前に完了していることが要求される。
抗LIGHTモノクローナル抗体による治療は、直接的な医学的監督の下で試験センター職員によって投与され、適切な記録が治験責任医師又はその被指名者によってソースデータに作成される。治験責任医師又は被指名者は、適切なeCRFページに投与情報を記録する。治験薬の投与の正確な記録が維持されることを確実にすることは、治験責任医師の責任である。
全ての被験者は、非盲検方式で抗LIGHTモノクローナル抗体を受ける。
成功した登録、及びその後の試験の完了又は早期終了後、各被験者は標準的な臨床診療に従って治療される。被験者の臨床試験からの移行を支援するために、共同負担及び自己負担医療/治療関連費用などのアフターケア医療費は、合計5,000.00ドルでまかなわれ、試験終了後の全6か月まで使用され得る。アフターケアの支払いは、治験依頼者によって契約された第三者ベンダーによって管理される。
治験薬
抗LIGHTモノクローナル抗体は、この試験で使用される治験薬である。投与形態は150mg/mLの溶液で投与される。単位用量は、1.0mg/kg又は3.0mg/kgである。投与経路は、臍から4~10cmのゾーン内の腹部へのSQ注入であり、注入部位は、その後の投与毎に回転させる。それは無色からやや黄色みを帯びた茶色の溶液中にある。sanofi-aventisグループによって製造されている。
全てのパッケージング及び表示作業は、治験依頼者又は被指名者によって、製造管理及び品質管理に関する基準及び医薬品の臨床試験の実施の基準(GCP)の規則に従って実施される。治験薬は治験依頼者又は被指名者によって試験施設に送付される。表示は現地の言語であり、現地の規制に依存する。
バイアル及びカートンは、適用される規制要件を満たすラベルが貼付される。
全ての治験薬は、2℃~8℃で保存され、光から保護される。治験責任医師又は他の権限を与えられた者(例:薬剤師)は、治験依頼者が提供する治験薬を、現地の規制、表示仕様、施設の方針及び手順に従って確実かつ安全な場所に保存する責任がある。
抗LIGHTモノクローナル抗体は、臍から4~10cmのゾーン内の腹部にSQ注射によって、その後の各投与で回転させる注射部位で投与される。
治験責任医師は、治験薬の受領、投与、又は日付、ロット識別子、投与量、各被験体に投与された体積、及び治験薬を受ける被験体の識別(被験者番号及びイニシャル)を含む他の配置を示す適切な記録を維持する。治験責任医師は、FDA1572フォームの副治験責任医師、指定された試験職員、及びこの試験における被験者以外の他の場所又は人物に治験薬を供給することは許可されない。治験責任医師は、FDA1572フォームに列挙される以外のいずれの試験施設からも治験薬を分配することは許可されない。治験薬のいずれかが分配されない場合、紛失、盗難、流出、使用不能であるか、又は破損した容器で受け取られた場合、この情報は文書化され、必要に応じて治験依頼者及び適切な規制当局に報告される。
治験薬の照合は、治験責任医師及びモニタリングチームによって治療ログフォームを使用して施設で実施され、治験責任医師及びモニタリングチームによって連署された施設の全品リストに文書化される。
被験者は、いずれかの試験関連手順が開始される前に、禁止されている併用療法の中止を含む、書面によるインフォームドコンセントを提供する。
被験者は、試験に登録する前の14週以内にスクリーニングされる。以下の手順がスクリーニング時に行われる:
1.書面によるインフォームドコンセントを得る
2.組み入れ/除外基準をレビューする
3.DcR3遺伝子の遺伝子型決定を行う
4.人口統計情報を収集する
5.治療歴及び薬歴を記録する
6.体重測定を含む完全な身体検査を実施する
7.収縮期及び拡張期の血圧、脈拍、呼吸数、及び体温を含む、バイタルサインを収集する
8.12誘導ECGを行う
9.臨床検査のために血液試料を収集する
10.QuantiFERON-TB Gold(QFT)血液検査、又はPPD結核皮膚検査を行う。被験者のPPD尖叉皮膚検査が≧5mmである場合は、確認の胸部X線検査が必要である。
11.β-hCG検査のために血液試料を収集する(出産の可能性のある女性のみ)
12.C.difficile及び糞便カルプロテクチン分析のために糞便試料を収集する
13.尿分析のために尿試料を収集する
14.必要に応じて、薬物検査のために尿試料を収集する
15.CDAIを行う
16.IBD-Q質問票を行う
17.生検を伴う内視鏡検査を行う
18.AE及び併用薬を評価及び記録をする
19.患者日誌(電子的又はハードコピー)へのクセスを提供して、腹痛、全般的な健康状態、及び緩い又は水っぽい糞便を含む便の回数(ブリストルの糞便形状スケールで6又は7)、並びに毎日の腹痛の重症度(0から10のスケール)を記録する。
各被験者は、-12週(すなわち、治療開始の予定日の12週前)までに電話を受ける。この電話は、被験者の継続的な適格性を確認する。この電話の際の適性のレビュー及び確認後に休薬期間を必要としない被験者では、被験者は、来院2の直前に少なくとも7日間、自分の毎日の腹痛評価、全般的な健康評価、及び緩い水っぽい糞便の頻度を含む便頻度を自分の日誌に記録を開始するように指示される。記入すると、被験者は来院2のために最初の電話から>7日後に戻る。最後の評価が記録されて以降における併用薬の使用及び新たに発生したAEにおけるいずれの変化も記録する。
0日目の第1の用量の治験薬投与前に、以下の手順が行われる:
1.組み入れ/除外基準をレビューして、継続的な適格性又はスクリーニング失敗状況を確認する。
被験者が依然として試験に適格である場合、その後の手順が行われる。被験者が適格ではない場合、最後の評価以降に併用薬使用の何らかの変更及びいずれかの新たに発生したAEが記録され、被験者はスクリーニングから除外される。
2.身長及び体重の測定を含む、完全な身体検査を実施する
3.収縮期及び拡張期の血圧、脈拍、呼吸数、及び体温を含む、バイタルサインを収集する
4.臨床検査のために血液試料を収集する
5.血漿中抗LIGHTモノクローナル抗体濃度及びPK分析のために血液試料を収集する
6.血漿ADA分析のために血液試料を収集する
7.表13に定義される探索的分析のために血液試料を収集する
8.尿分析のために尿試料を収集する
9.尿β-hCG検査のために尿試料を収集する(出産の可能性のある女性のみ)
10.CDAI及びIBD-Qを行う
11.日誌の記入を確認する
12.最後の評価以降、併用薬及び新たに発生したAEを評価及び記録する
1.投与後に発生したAE
2.投与後に投与された全ての併用薬
3.個々の停止ルール基準に対して、被験者の反応及び利用可能な結果を評価する。
被験者は、7日目(±3日)に診療所に戻り、その時点で、以下の手順が行われる:
1.血漿抗LIGHTモノクローナル抗体濃度及びPK分析のために血液試料を収集する
2.AE及び併用薬を評価及び記録をする
3.日誌の記入をレビューする
4.個々の停止ルール基準に対して、被験者の反応及び利用可能な結果を評価する。加えて、前回の来院から進行中のいずれのAEも評価し、それらの状況におけるいかなる変化も記録された。
被験者は、14日目(±3日)に診療所に戻り、その時点で投与前に以下の手順が行われる:
1.体重測定を含む、簡単な身体検査を行う
2.収縮期及び拡張期の血圧、脈拍、呼吸数、及び体温を含む、バイタルサインを収集する
3.臨床検査のために血液試料を収集する
4.血漿抗LIGHTモノクローナル抗体濃度、PK、及びADA分析のために血液試料を収集する
5.CDAIを行う
6.日誌の記入をレビューする
7.最後の評価以降、併用薬使用及び新たに発生したいかなるAEも評価及び記録する
1.投与後に発生したAE
2.投与後に投与された全ての併用薬。
投与後評価の完了後、被験者は診療所を離れることが許可される。
被験者は、21日目(±3日)に診療所に戻り、その時点で、以下の手順が行われる:
1.血漿抗LIGHTモノクローナル抗体濃度及びPK分析のために血液試料を収集する
2.AE及び併用薬を評価及び記録をする
3.日誌の記入をレビューする
4.個々の停止ルール基準に対して、被験者の反応及び利用可能な結果を評価する。
被験者は、28日目(±3日)に診療所に戻り、その時点で投与前に以下が行われる:
1.バイタルサインの評価及び体重測定を含む、完全な身体検査を行う
2.収縮期及び拡張期の血圧、脈拍、呼吸数、及び体温を含む、バイタルサインを収集する
3.12誘導ECGを行う
4.臨床検査のために血液試料を収集する
5.血漿抗LIGHTモノクローナル抗体濃度、PK、及びADA分析のために血液試料を収集する
6.表13に定義される探索的分析のために血液試料を収集する
7.糞便カルプロテクチン分析のために糞便を収集する
8.尿分析のために尿試料を収集する
9.尿β-hCG検査のために尿試料を収集する(出産の可能性のある女性のみ)
10.CDAIを行う
11.日誌の記入をレビューする
12.最後の評価以降、併用薬使用及び新たに発生したいかなるAEも評価及び記録する
1.投与後に発生したAE
2.投与後に投与された全ての併用薬。注記:糞便試料は、来院中はいつでも得ることができる
3.個々の停止ルール基準に対して、被験者の反応及び利用可能な結果を評価する。
被験者は、35日目(±3日)に診療所に戻り、その時点で、以下の手順が行われる:
1.薬物動態分析のために血液試料を収集する
2.AE及び併用薬を評価及び記録をする
3.日誌の記入をレビューする
4.個々の停止ルール基準に対して、被験者の反応及び利用可能な結果を評価する。
被験者は、42日目(±3日)に診療所に戻り、その時点で投与前に以下の手順が行われる:
1.体重測定を含む、簡単な身体検査を行う
2.収縮期及び拡張期の血圧、脈拍、呼吸数、及び体温を含む、バイタルサインを収集する
3.臨床検査のために血液試料を収集する
4.血漿抗LIGHTモノクローナル抗体濃度及びPK分析のために血液試料を収集する
5.CDAIを行う
6.日誌の記入をレビューする
7.AE及び併用薬を評価及び記録をする
1.投与後に発生したAE
2.投与後に投与された全ての併用薬。
3.個々の停止ルール基準に対して、被験者の反応及び利用可能な結果を評価する。
被験者は、49日目(±3日)に診療所に戻り、その時点で、以下の手順が行われる:
1.血漿抗LIGHTモノクローナル抗体濃度及びPK分析のために血液試料を収集する
2.AE及び併用薬を評価及び記録をする
3.日誌の記入を確認する
被験者は、56日目(±3日)に診療所に戻り、その時点で、以下の手順が行われる:
1.体重の測定を含む、完全な身体検査を行う
2.収縮期及び拡張期の血圧、脈拍、呼吸数、及び体温を含む、バイタルサインを収集する
3.12誘導ECGを行う
4.臨床検査のために血液試料を収集する
5.血漿抗LIGHTモノクローナル抗体濃度、PK、及びADA分析のために血液試料を収集する
6.表13に定義される探索的分析のために血液試料を収集する
7.糞便カルプロテクチン分析のために糞便を収集する
8.尿分析のために尿試料を収集する
9.尿β-hCG検査のために尿試料を収集する(出産の可能性のある女性のみ)
10.CDAIを行う
11.日誌の記入をレビューする
12.IBD-Q質問票を行う
13.内視鏡検査及び生検を行う
14.AE及び併用薬を評価及び記録をする
15.個々の停止ルール基準に対して、被験者の反応及び利用可能な結果を評価する。
被験者が何らかの理由で試験からから離脱される場合、56日目(来院10)の全ての手順及び評価を行うようにするためにあらゆる努力を払う。
被験者は、必要に応じて、安全性フォローアップ来院のために、来院10又は早期終了来院の28日後(±3日)に診療所に戻る。被験者は、血漿抗LIGHTモノクローナル抗体濃度、PK、及びADA分析のために血液が収集される。最後の来院以降におけるいずれの併用薬及び新たに発生したAEを記録する。加えて、前回の来院から進行中のいずれのAEも評価し、それらの状況におけるいかなる変化も記録する。
全試験期間は、約26週間(スクリーニングの最大14週間[必要に応じて最大12週間の休薬を含む]、非盲検治療の56日、及び治験薬の最終用量の約28日後のフォローアップ来院を含む)である。
1.スクリーニング期間:約14週
2.休薬期間、該当する場合:被験者の生物製剤治療の最後の用量から最大12週
3.非盲検治療期間:56日(0日目から開始して用量はq14日で投与される)
4.フォローアップ:治験薬の最後の用量後28日。各被験者の最大試験期間は、約26週である。
安全性評価には、AEのモニタリング、臨床検査、バイタルサイン測定、身体検査(体重測定を含む)、及び12誘導ECGパラメータが含まれる。人口統計情報並びに病歴及び治療歴が、スクリーニング来院時に得られる。
人口統計学的情報、完全な治療歴(手術歴を含む)、及び薬歴は、PIによって指名された適切な施設スタッフによってスクリーニング来院時に収集され、資格免許のある医師、医師の助手、又は看護師によってレビュー及び検証される。治療歴がレビュー及び記録され、以下を含む:
●生年月日
●性別
●人種及び民族
●医薬品の最近の使用(クローン病以外の関連する適応について登録の30日前、及びクローン病の関連する全ての医薬品を生涯について呼び起こす)
●CDの過去及び進行中の治療(昨年を呼び起こす)
●CD関連の外科的処置及び入院
●呼吸器、循環器、腎臓、消化器、肝臓、内分泌、血液、神経、精神、及び他の疾患の病歴、外科的処置歴
収縮期及び拡張期の血圧、脈拍、及び呼吸数を含むバイタルサインは、評価スケジュールに示すように収集される(表13を参照)。バイタルサインは、スクリーニング(来院1)中及び来院2での登録前に以下に列挙される範囲内である:
●血圧:80/50~140/90mm/Hg
●呼吸数:1分当たり8~20回の呼吸
●脈拍:1分当たり50~120拍
●体温:97.8°F~99.1°F(36.5℃~37.3℃)/平均98.6°F(37℃)
体重の測定を含む完全な身体検査は、スクリーニング来院時及び来院2(0日目)、6(28日目)、並びに10(56日目)で、資格免許のある医師、医師の助手、又は看護師によって行われる。体重の測定を含む簡単な身体検査は、来院4(14日目)及び来院8(42日目)で行われる(表13を参照)。
●全身外観
●皮膚
●頭部、眼、耳、鼻、及び喉
●脊椎/頸部/甲状腺
●筋骨格
●呼吸器
●心臓血管
●神経
●腹部(肝臓及び腎臓を含む)
標準的な12誘導ECGが、評価スケジュールに示されているように(表13を参照)、PIによって指定された適切な施設スタッフによって実施され、結果はPI又はPIによって指名された資格免許のある医師によってレビュー及び検証される。
全ての被験者は、スクリーニング時に、QuantiFERON-TB Gold(QFT)血液試験、又はツベルクリン皮膚反応試験(PPD皮膚試験)を使用して結核についてスクリーニングされる。被験者のPPD尖叉皮膚検査が≧5mmである場合、胸部X線検査を行い、活動性又は潜伏性のTB感染症を除外する。被験者は、以下のいずれかによって実証される活動性又は潜伏性のTBを有する場合、試験から除外される。
●QFT検査結果陽性又はPPD皮膚検査反応≧10mmで陽性。
●活動性又は潜伏性の肺TBを排除することができない胸部X線撮影。
遺伝子型決定のために2ミリリットルの唾液を、製造業者の説明書に従って指定された収集ビヒクルに収集する。
探索的分析のために血液試料を収集する。探索的分析には、LIGHTバイオマーカー、サイトカイン(例えば、IL-1ベータ、IL-6、IL-8、TNF-アルファ、及び他の探索的サイトカイン)、リボ核酸(RNA)配列決定、表13に特定される来院時の末梢血白血球のフローサイトメトリーが含まれるが、これらに限定されない。
抗LIGHTモノクローナル抗体による投与に関連する効果が、他の生物製剤の前使用によって混同される可能性を回避するために、適切な休薬期間が必要である。より短い洗浄期間を可能にするために、生物製剤の血清濃度を特定するために利用可能な市販の試験が利用される。Cimziaを除いて、血液検査は、生物製剤治療の最後の投与後に休薬を8週受ける被験者に行われ、任意の前生物製剤治療の血清レベルが検出レベル未満であることを確実にする。生物製剤治療の血清濃度が、それぞれのCLIA検証された市販検査に従って検出できない(すなわち、定量化レベル未満)場合、被験者は、休薬期間を完了しているとみなされ、来院2に進むことが許可される。生物製剤治療が検出される場合、被験者は来院2に進む前に12週の全休薬期間を完了する。生物製剤セルトリズマブペゴル(Cimzia)を受けている被験者では、12週の休薬が必要である。
感染性病原体の伝播は、汚染された針、血液若しくは血液生成物、及び/又は検査室標本との接触を通じて生じ得る。したがって、適切な血液、体液、及び標本の予防措置は、診療所及び検査室の両方での標本の収集及び取り扱いに関与する全ての試験職員によって用いられ得る。適切な当局の最新の勧告を参照する。
臨床安全性検査室評価における値の正常な範囲は、責任のある臨床検査室によって提供され、試験の開始前に治験依頼者に提出される。これらは、臨床的決定がなされる参考範囲としてみなされる。
有害事象収集
治験責任医師は、以下に記載されるAE又はSAEの基準及び定義を満たす事象の検出及び文書化に関して責任がある。各来院で、被験者は、最後の来院又は評価以降の任意の問題を自発的に報告する期間が与えられる。各来院で、治験責任医師は、
●「気分はどうですか?」
●「最後の来院以降、何か問題がありましたか?」
●「最後の来院以降、何らかの新しい薬を服用しましたか?」、などのような誘導しない質問を使用して、任意のAEを監視し、質問し、かつ/又は評価する。
AEは、医薬品を投与された臨床試験の被験者における任意の不都合な医療的発生として定義され、必ずしも製品と因果関係を有しない。したがって、AEは、製品に関連するか否かにかかわらず、製品と時間的に関連する、好ましくない、意図しない徴候(新しい、臨床的に重要な異常な検査所見を含む)、症状、又は疾患であり得る。
AEの重症度は、重症度における各変化の開始日及び停止日を含む事象の経過中に記録される。重症度が変化する事象は、新たな事象として捉えられる。治験薬の開始後に、前治療事象を悪化させることは、新規のAEとして記録される。例えば、被験者が治験薬を投与する前に軽度の間欠性頭痛を経験し、頭痛の強度が治験薬の最初の投与後に中度に増加する場合、中度の間欠性頭痛の新たなAEがソースドキュメント及びeCRFに記録される。
治験責任医師は、各AEについて、治験薬との関連の評価をする。治験責任医師は、自分の医学的判断において、事象が治験薬によって引き起こされ得る合理的可能性があるかを判断する。関連を示唆する正当な理由がない場合、AEは「非関連」に分類される。それ以外の場合、AEは以下のガイドラインに従って分類される。因果関係評価は、ソースドキュメント及びeCRFに文書化される(表16)。
最後の観察時のAEの転帰は、回復した/解消した、後遺症を伴い回復した/解消した、回復しつつある/解消しつつある、回復していない/解消していない、致命的、又は不明、として分類される。
初回及びフォローアップのSAE報告は、治験責任医師によって記入され、SAEの最初の認識から24時間以内に治験依頼者及びCROに送られ得る。治験責任医師は、適切なSAEフォームを記入し、署名し、日付を記入し、対応するソースドキュメントに対して情報の正確性を検証する。ソースドキュメントはSAEフォームと一緒に送られない。このSAE情報(フォーム)は、CRO医薬品安全性監視部門に送られ、治験依頼者の医療モニターに電子メール又はファックスでコピーされる。
SAEは、治験薬に関連するとみなされるか否かにかかわらず、任意の用量で:死をもたらすか、生命を脅かすか、入院若しくは既存の入院の延長を必要とするか、持続的若しくは重大な障害/無能力をもたらすか、先天的異常であるか、又は重要な医療事象である、任意の不都合な医療的発生である。
全てのSAEは、試験との関連に関係なく、被験者がインフォームドコンセントに署名した時点から、被験者の最後の来院(診療所又は電話接触)まで収集される。治験責任医師又は被指名者は、全てのSAEをCRO及び治験依頼者の医療モニターに、最初に事象を認識してから24時間以内に速やかに報告する。
SAEの発症日は、事象が重篤な基準を満たした日として定義される。解消日は、事象がもはや重篤な基準を満たさない日、症状が解消する日、又は事象が慢性的であるとみなされる日である。入院の場合、入院日及び退院日はそれぞれSAEの発症日及び解消日とみなされる。
「致命的」な転帰は、AEが死亡をもたらすときにのみ選択され得る。2件以上のAEが被験者の死亡に関連している可能性がある場合、「致命的」な転帰は、かかる各AEについて示される。
特別な関心対象の有害事象としてみなされる事象は、これまでの研究からはない。抗LIGHTモノクローナル抗体前臨床試験において観察される薬物有害反応には、注射部位反応が含まれる。
本試験に参加している潜在的に出産可能な全ての女性は、適切な避妊法を実施する必要性、及び試験参加中に妊娠を避けることの重要性について助言される。試験参加者は、妊娠が生じるか、又は疑われる場合は、直ちに治験責任医師又は試験スタッフに連絡するように指示される。
治験薬にかかわる乱用、誤用、過量投与、又は投薬過誤は、以下に定義されるように、AE又はSAEをもたらすか否かにかかわらず、SAE報告手順を使用して治験依頼者に報告される。乱用、誤用、過量投与、又は投薬過誤事象がSAEを生じない場合は、最初に認識された時点から24時間の報告期間は、乱用、誤用、過量投与、又は投薬過誤事象には適用されない。
薬物動態は、抗LIGHTモノクローナル抗体の血漿中濃度から算出される。
血液試料を、0、14、28、及び42日目(それぞれ来院2、4、6、及び8)に抗LIGHTモノクローナル抗体の投与前の60分以内に、並びに7、21、35、49、56、及び84日目(来院3、5、7、9、10、及び11)の任意の時点で収集し、血漿に処理する。PK試料の時間は、電子CRFに記録される。合計1.0mLの血漿(PK及びADA試料について0.5mL)を各被験者から収集し、抗LIGHTモノクローナル抗体又はADA試料の血漿濃度を測定する。薬物動態試料及びADA試料は、検査室マニュアル及びガイダンスに記載される方法及び指示に従って処理される。
クローン病活動指数
CDAIは、資格免許のある医師、医師の助手、又は看護師によって、評価スケジュールに示される時点で完了される(表13を参照)。CDAIを実施する施設職員は、標準体重を、男性の標準体重=(mでの高さ)2×22.1、女性の標準体重=(mでの高さ)2×20.8に従って計算し、個人のスコア及び合計スコアを導き出す。
試験に登録する全ての被験者は、スクリーニング時に生検を伴う内視鏡検査を受け、56日目(来院10)又は早期終了時に再度受ける。スクリーニング内視鏡検査は、任意選択的に、本プロトコルの目的のための単独内視鏡検査として、又は臨床的に必要な内視鏡検査としてのいずれかで行われるが、ただし、本臨床試験に関する同意手順が内視鏡検査の前に完了することを条件とする。
試験に登録する全ての被験者は、日誌(電子的又はハードコピー)を通じて、健康状態、腹痛、並びに緩んだ及び/又は水っぽい糞便を含む便頻度の自分の毎日の評価を報告する。腹痛は、0~3の尺度で評価され、より高い値は、より高い痛みの重度を示す。ブリストル糞便スケールで6又は7のスコアに相当する、1日当たりの緩んだ及び/又は水っぽい糞便の回数を含む便頻度が記録される。
IBD-Qは、クローン病における生活の質を測定するために検証された32項目の質問票である。IBD-Qは、腸機能、感情的状態、全身症状、及び社会的機能の範囲を評価する(Guyatt et al.,A new measure of health status for clinical trials in inflammatory bowel disease,Gastroenterol.,1989:96;804-10)。IBD-Qは、スクリーニング時(来院1)、投与前(来院2)、及び非盲検治療期間の終了時又は早期終了時(来院10/ET)に、全ての被験者によって記入される(表13を参照)。
薬物動態、有効性、及び生活の質のデータは、従来の記述統計を用いて要約される。連続変数は、N、平均値、標準偏差、及び範囲を用いて要約される。カテゴリー変数は、頻度及びパーセンテージを用いて要約される。
本明細書において実施例6に記載される方法に従って行われる試験の特定の結果が、実施例7に提示される。
本明細書に記載の遊離LIGHTアッセイを使用して、ARDS患者からの試料でLIGHT検査を行い、健常なドナーLIGHTレベルと比較した。予備データは、健常なドナーレベルと比較して、ARDS集団における上昇したLIGHTレベルを示す。このデータで生成されたボックスプロットを図11に示す。
Claims (87)
- 対象の生体試料における遊離LIGHTの存在を検出する方法であって、
(a)前記生体試料を少なくとも1つの抗LIGHT抗体と接触させるステップと、
(b)前記生体試料をインキュベートして、前記抗LIGHT抗体を遊離LIGHTに結合させるステップと、
(c)前記生体試料における前記抗LIGHT抗体と遊離LIGHTとの間に形成された複合体の存在を検出するステップと、を含む、方法。 - 対象における上昇した遊離LIGHTに関連する状態を診断する方法であって、
(a)生体試料を少なくとも1つの抗LIGHT抗体と接触させるステップと、
(b)前記生体試料をインキュベートして、前記抗LIGHT抗体を遊離LIGHTに結合させるステップと、
(c)前記生体試料における前記抗LIGHT抗体と遊離LIGHTとの間に形成された複合体の存在を検出するステップと、
(d)対照と比較して高いレベルの遊離LIGHTが検出される場合に、上昇した遊離LIGHTに関連する状態を有するとして前記対象を診断するステップと、を含む、方法。 - 上昇した遊離LIGHTに関連する状態を治療する方法であって、その治療を必要とする対象に、有効量の抗LIGHT抗体を投与することを含む、方法。
- 上昇した遊離LIGHTに関連する状態の治療を必要とする対象におけるそれを治療する方法であって、
(a)前記対象から単離された生体試料を第1の抗LIGHT抗体と接触させることと、
(b)前記生体試料をインキュベートして、前記第1の抗LIGHT抗体を遊離LIGHTに結合させることと、
(c)前記生体試料における前記第1の抗LIGHT抗体と遊離LIGHTとの間に形成された複合体の存在を検出することと、
(d)前記対象に、有効量の第2の抗LIGHT抗体を投与することであって、前記第1の抗体と前記第2の抗体とが異なり、それによって前記上昇した遊離LIGHTに関連する状態を治療する、投与することと、を含む、方法。 - 前記上昇した遊離LIGHTに関連する状態が、
(a)炎症であって、任意選択的に、前記炎症が過剰炎症である、炎症、
(b)多系統臓器不全につながる免疫調節不全、
(c)急性肺損傷(ALI)であって、任意選択的に、前記ALIが、コロナウイルス感染症を含む、細菌又はウイルス感染症に関連する、ALI、
(d)急性呼吸窮迫症候群(ARDS)であって、任意選択的に、前記ARDSが、コロナウイルス感染症を含む、細菌又はウイルス感染症に関連する、ARDS、
(e)組織損傷及び血管透過性を駆動するサイトカインストーム、
(f)感染後の肺線維症、並びに
(g)肺炎であって、任意選択的に、前記肺炎が、コロナウイルス感染症を含む、細菌又はウイルス感染症に関連する、肺炎、のうちのいずれか1つ以上を含む、請求項2~4のいずれか一項に記載の方法。 - 前記遊離LIGHTの検出が、前記上昇した遊離LIGHTに関連する状態の抗LIGHT抗体による治療が有効であることを示す、請求項2、4、及び5のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象に投与される前記抗LIGHT抗体が、T細胞活性化を抑制する、請求項3~6のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象に投与される前記抗LIGHT抗体が、サイトカインの増加した発現を抑制する、請求項3~7のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象に投与される前記抗LIGHT抗体が、前記対象の死亡又は罹患のリスクを低減する、請求項3~8のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象に投与される前記抗LIGHT抗体が、ARDSへの進行を防止する、請求項3~9のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象に投与される前記抗LIGHT抗体が、前記対象の人工呼吸/挿管の必要性を防止する、請求項3~10のいずれか一項に記載の方法。
- 重度COVID-19肺炎を治療する方法であって、その治療を必要とする対象に抗LIGHT抗体を投与することを含む、方法。
- COVID-19肺炎に関連する急性炎症性疾患を治療する方法であって、その治療を必要とする対象に抗LIGHT抗体を投与することを含む、方法。
- COVID-19肺炎に関連する呼吸不全を治療する方法であって、その治療を必要とする対象に抗LIGHT抗体を投与することを含む、方法。
- サイトカインストームを治療する方法であって、その治療を必要とする対象に抗LIGHT抗体を投与することを含む、方法。
- 調節不全の過免疫応答(「サイトカインストーム」と称される場合がある)を治療する方法であって、その治療を必要とする対象に抗LIGHT抗体を投与することを含む、方法。
- 急性呼吸器疾患症候群(ARDS)を治療する方法であって、その治療を必要とする対象に抗LIGHT抗体を投与することを含む、方法。
- 前記抗LIGHT抗体が、CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2、及びCDR-L3アミノ酸配列の以下のセット:
(a)配列番号10、11、12、13、14、及び15、
(b)配列番号16、17、18、19、20、及び21、
(c)配列番号22、23、24、25、26、及び27、
(d)配列番号28、29、30、31、32、及び33、
(e)配列番号34、35、36、37、38、及び39、
(f)配列番号40、41、42、43、44、及び45、
(g)配列番号46、47、48、49、50、及び51、並びに
(h)配列番号52、53、54、55、56、及び57、のうちの1つを一緒に含む重鎖及び軽鎖を含む、請求項1又は2に記載の方法。 - 前記第1の抗LIGHT抗体が、CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2、及びCDR-L3アミノ酸配列の以下のセット:
(a)配列番号10、11、12、13、14、及び15、
(b)配列番号16、17、18、19、20、及び21、
(c)配列番号22、23、24、25、26、及び27、
(d)配列番号28、29、30、31、32、及び33、
(e)配列番号34、35、36、37、38、及び39、
(f)配列番号40、41、42、43、44、及び45、
(g)配列番号46、47、48、49、50、及び51、並びに
(h)配列番号52、53、54、55、56、及び57、のうちの1つを一緒に含む重鎖及び軽鎖を含み、
前記第2の抗LIGHT抗体が、上記(a)~(h)又は配列番号2、3、4、5、6、及び7のCDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2、及びCDR-L3のセットうちのいずれか1つを一緒に含む重鎖及び軽鎖を含む、請求項4に記載の方法。 - 前記対象に投与される前記抗LIGHT抗体が、CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2、及びCDR-L3アミノ酸配列の以下のセット:
(a)配列番号2、3、4、5、6、及び7、
(b)配列番号10、11、12、13、14、及び15、
(c)配列番号16、17、18、19、20、及び21、
(d)配列番号22、23、24、25、26、及び27、
(e)配列番号28、29、30、31、32、及び33、
(f)配列番号34、35、36、37、38、及び39、
(g)配列番号40、41、42、43、44、及び45、
(h)配列番号46、47、48、49、50、及び51、並びに
(i)配列番号52、53、54、55、56、及び57、のうちの1つを一緒に含む重鎖及び軽鎖を含む、請求項3及び5~17のいずれか一項に記載の方法。 - 前記抗体が、WO2015/107331に記載の抗体1C02、13H04、31A10、1C06、98C07、18E04、42A02、29C09、14B09、117C06、114F05、又は62C01のうちのいずれか1つのCDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2、及びCDR-L3アミノ酸配列を含む、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
- 前記上昇した遊離LIGHTに関連する状態が、コロナウイルス感染症である、請求項2~21のいずれか一項に記載の方法。
- 前記上昇した遊離LIGHTに関連する状態が、COVID-19感染症である、請求項22に記載の方法。
- 前記コロナウイルス感染症が、MERS-CoV又はSARS-CoV感染症である、請求項23に記載の方法。
- 前記上昇した遊離LIGHTに関連する状態が、クローン病又はクローン病に関連する炎症性状態である、請求項2~24のいずれか一項に記載の方法。
- 投与される前記抗LIGHT抗体が、それぞれ、配列番号2、3、4、5、6、及び7のCDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2、及びCDR-L3アミノ酸配列を含む重鎖及び軽鎖を含む、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
- 約16mg/kgの単回用量の前記抗LIGHT抗体が、投与される、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象が、抗COVID-19療法を受けてきているか、又は現在受けており、任意選択的に、前記療法が、コルチコステロイド、ヒドロキシクロロキン、及び/又はレムデシビルである、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
- コルチコステロイドの用量が、高用量とみなされる、請求項28に記載の方法。
- 前記対象が、ヒトである、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象が、任意選択的にコロナウイルス感染症によって引き起こされる、呼吸器疾患を有する、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象が、肺炎を有する、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象が、急性肺損傷(ALI)を有する、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象が、急性呼吸窮迫症候群(ARDS)を有する、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象が、軽度のコロナウイルス感染症を有する、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象が、中度のコロナウイルス感染症を有する、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象が、重度のコロナウイルス感染症を有する、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象が、コロナウイルス感染症の初期感染(ステージI)にある、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象が、コロナウイルス感染症の肺段階(ステージII)にある、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象が、コロナウイルス感染症の過炎症段階(ステージIII)にある、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象が、小児の対象である、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象が、成人である、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
- 請求項1~3、5~18、及び20~42のいずれか一項に記載の方法に使用するためのキットであって、抗LIGHT抗体及び前記方法を実行するための試薬を含む、キット。
- 請求項4及び19のいずれか一項に記載の方法に使用するためのキットであって、第1の抗LIGHT抗体及び第2のLIGHT抗体であって、前記第1及び前記第2の抗体が異なる、抗LIGHT抗体と、前記方法を実行するための試薬と、を含む、キット。
- 前記抗LIGHT抗体が結合される固相を更に含む、請求項43に記載のキット。
- 前記第1の抗LIGHT抗体が結合される固相を更に含む、請求項44に記載のキット。
- 前記生体試料に由来する遊離LIGHTが結合される固相を更に含む、請求項43又は44に記載のキット。
- 対象からの遊離LIGHTを含有することが疑われる試料における遊離/非結合腫瘍壊死因子スーパーファミリーメンバー14(TNFSF14又はLIGHT)の量を決定する方法であって、
(a)試料を、遊離LIGHTに特異的に結合するが、結合しているLIGHTには結合しない、遊離LIGHTに対する捕捉分子と接触させることと、
(b)前記試料をインキュベートして、前記捕捉分子を遊離LIGHTに結合させることと、
(c)遊離LIGHTと前記捕捉分子との結合を検出して、前記試料における遊離LIGHTの量を決定することと、を含む、方法。 - 前記捕捉分子が、抗体であり、任意選択的に、前記抗体が、CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2、及びCDR-L3アミノ酸配列の以下のセット:
(a)配列番号10、11、12、13、14、及び15、
(b)配列番号16、17、18、19、20、及び21、
(c)配列番号22、23、24、25、26、及び27、
(d)配列番号28、29、30、31、32、及び33、
(e)配列番号34、35、36、37、38、及び39、
(f)配列番号40、41、42、43、44、及び45、
(g)配列番号46、47、48、49、50、及び51、並びに
(h)配列番号52、53、54、55、56、及び57、のうちの1つを一緒に含む重鎖及び軽鎖を含む抗LIGHT抗体を含む、請求項48に記載の方法。 - 前記捕捉分子が、遊離LIGHTに特異的に結合するが、LIGHT/DcR3複合体、又はLIGHT/HVEM複合体、又はLIGHT/LTβR複合体には結合しない、請求項48又は49に記載の方法。
- 前記捕捉分子が、LIGHTがDcR3に結合する部位で、又はLIGHTがDcR3に結合する部位の近傍で、遊離LIGHTに特異的に結合する、請求項48~50のいずれか一項に記載の方法。
- 前記捕捉分子が、LIGHTがDcR3に結合する部位で、遊離LIGHTに特異的に結合する、請求項51に記載の方法。
- 検出分子が提供され、前記検出分子が、前記捕捉分子が結合する部位とは異なる部位でLIGHTに結合する、請求項48~52のいずれか一項に記載の方法。
- 前記試料中の遊離LIGHTと総LIGHTとの量を比較することを更に含む、請求項48~53のいずれか一項に記載の方法。
- 前記捕捉分子が、抗体である、請求項48~54のいずれか一項に記載の方法。
- 前記捕捉分子が、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、キメラ抗体、単鎖抗体、二重特異性抗体又は二重効果的抗体、サル化抗体、ヒト抗体、及びヒト化抗体から選択される抗体である、請求項48~55のいずれか一項に記載の方法。
- 前記捕捉抗体が、モノクローナル抗体である、請求項48~56のいずれか一項に記載の方法。
- 前記捕捉抗体が、支持体(例えば、Simoaプラットフォームにおけるナノ粒子)に結合される、請求項48~57のいずれか一項に記載の方法。
- 前記捕捉抗体が、Enzo ALX-804-841-C100である、請求項48~58のいずれか一項に記載の方法。
- 前記検出分子が、抗体である、請求項48~59のいずれか一項に記載の方法。
- 前記検出分子が、モノクローナル抗体である、請求項48~60のいずれか一項に記載の方法。
- 前記捕捉抗体が、Enzo ALX-804-841-C100であり、前記検出抗体が、ProSci RF16062である、請求項48~61のいずれか一項に記載の方法。
- 前記試料が、血清、血漿、唾液、又は糞便である、請求項48~62のいずれか一項に記載の方法。
- 前記試料が、血清試料である、請求項48~63のいずれか一項に記載の方法。
- クローン病又はクローン病に関連する炎症性状態を治療する方法であって、その治療を必要とする対象に抗LIGHT抗体を投与することを含み、前記抗LIGHT抗体が、CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2、及びCDR-L3アミノ酸配列の以下のセット:
(a)配列番号2、3、4、5、6、及び7、
(b)配列番号10、11、12、13、14、及び15、
(c)配列番号16、17、18、19、20、及び21、
(d)配列番号22、23、24、25、26、及び27、
(e)配列番号28、29、30、31、32、及び33、
(f)配列番号34、35、36、37、38、及び39、
(g)配列番号40、41、42、43、44、及び45、
(h)配列番号46、47、48、49、50、及び51、並びに
(i)配列番号52、53、54、55、56、及び57、のうちの1つを一緒に含む重鎖及び軽鎖を含む、方法。 - 1.0mg/kgの用量の前記抗LIGHT抗体が、14日毎に投与される、請求項25又は65に記載の方法。
- 3.0mg/kgの用量の前記抗LIGHT抗体が、14日毎に投与される、請求項25又は65に記載の方法。
- 前記対象が、ヒトである、請求項65~67のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象が、成人である、請求項65~68のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象が、承認された治療用量の抗TNFαモノクローナル抗体治療による治療に、初期応答がないか、又は誘導に対する初期応答がそれに続く応答を伴わないかのいずれかで失敗している、請求項65~69のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗LIGHT抗体の投与が、前記対象のCDAIスコアを低下させる、請求項65~70のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗LIGHT抗体の投与が、前記対象のSES-CDスコアを減少させる、請求項65~71のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗LIGHT抗体の投与が、前記対象のIBD-Qスコアを増加させる、請求項65~72のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗LIGHT抗体の投与が、前記対象における血清遊離LIGHTレベルを85%以上低下させる、請求項3~24及び26~42のいずれか一項に記載の方法。
- 前記血清遊離LIGHTレベルにおける低下が、前記抗LIGHT抗体の投与後5日未満に生じた、請求項74に記載の方法。
- 前記血清遊離LIGHTレベルにおける低下が、前記抗LIGHT抗体の投与の約1日後に生じた、請求項74に記載の方法。
- 前記抗LIGHT抗体の投与が、投与後60日で、前記対象の死亡リスクを50%以上低下させる、請求項3~24、26~42、及び74~76のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗LIGHT抗体の投与が、投与後28日で、前記対象の死亡リスクを50%以上低下させる、請求項3~24、26~42、及び74~76のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象が、60歳以上である、請求項3~24、26~42、及び74~78のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗LIGHT抗体の投与が、標準的な医療処置を受けている対象と比較して、前記対象の入院期間を短縮する、請求項79に記載の方法。
- 前記抗LIGHT抗体の投与が、前記対象の呼吸不全のリスクを低下させる、請求項3~24、26~42、及び74~80のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗LIGHT抗体の投与が、前記対象における血清遊離LIGHTレベルを低下させる、請求項3~42、65~73、及び77~81のいずれか一項に記載の方法。
- 上昇した遊離LIGHTに関連する状態を治療するための医薬品の製造における、抗LIGHT抗体の使用。
- 上昇した遊離LIGHTに関連する状態の治療における医薬品としての使用のための、抗LIGHT抗体を含む組成物。
- 上昇した遊離LIGHTに関連する状態を治療する際に使用するための、抗LIGHT抗体を含む組成物。
- 前記上昇した遊離LIGHTに関連する状態が、
a.炎症であって、任意選択的に、前記炎症が過剰炎症である、炎症、
b.多系統臓器不全につながる免疫調節不全、
c.急性肺損傷(ALI)であって、任意選択的に、前記ALIが、コロナウイルス感染症を含む、細菌若しくはウイルス感染症に関連する、ALI、
d.急性呼吸窮迫症候群(ARDS)であって、任意選択的に、前記ARDSが、コロナウイルス感染症を含む、細菌若しくはウイルス感染症に関連する、ARDS、
e.組織損傷及び血管透過性を駆動するサイトカインストーム、
f.感染後の肺線維症、
g.肺炎であって、任意選択的に、前記肺炎が、コロナウイルス感染症を含む、細菌若しくはウイルス感染症に関連する、肺炎、
h.クローン病若しくはクローン病に関連する炎症状態、又は
i.COVID-19感染症、のうちの1つ以上である、請求項81~83のいずれか一項に記載の使用、又は使用のための組成物。 - 前記抗LIGHT抗体が、CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2、及びCDR-L3アミノ酸配列の以下のセット:
(a)配列番号2、3、4、5、6、及び7、
(b)配列番号10、11、12、13、14、及び15、
(c)配列番号16、17、18、19、20、及び21、
(d)配列番号22、23、24、25、26、及び27、
(e)配列番号28、29、30、31、32、及び33、
(f)配列番号34、35、36、37、38、及び39、
(g)配列番号40、41、42、43、44、及び45、
(h)配列番号46、47、48、49、50、及び51、並びに
(i)配列番号52、53、54、55、56、及び57、のうちの1つを一緒に含む重鎖及び軽鎖を含む、請求項83~86のいずれか一項に記載の使用、又は使用のための組成物。
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