JP5925856B2 - 新規のsiRNAおよびその使用方法 - Google Patents
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Description
RNA干渉(RNAi)は、二重鎖(ds)RNA依存性の遺伝子特異的転写後サイレンシングが関与する現象である。本現象について研究し、哺乳動物細胞を実験的に操作する最初の試みは、長いdsRNA分子に応答して活性化された活性非特異的抗ウイルス防衛機構によって失敗した(Gil et al.,Apoptosis,2000.5:107−114)。その後、21ヌクレオチドRNAの合成2本鎖が、一般の抗ウイルス防衛機構を刺激せずに、哺乳動物細胞において遺伝子特定のRNAiを仲介し得ることが発見された(Elbashir et al.Nature 2001,411:494−498およびCaplen et al.PNAS 2001,98:9742−9747)。結果として、短い2本鎖RNAである低分子干渉RNA(siRNA)は、遺伝子発現を阻害し、遺伝子機能を理解するために広く使用されている。
アポトーシス促進遺伝子は、概して、アポトーシス細胞死において役割を果たす遺伝子として定義される。本発明において有用なアポトーシス促進遺伝子の限定されないリストは、以下のとおりである。腫瘍タンパク質p53結合タンパク質2(TP53BP2)、ロイシンリッチリピートおよび死ドメイン含有(LRDD)、シトクロムb−245,αポリペプチド(CYBA、p22phox)、活性化転写因子3(ATF3)、カスパーゼ2、アポトーシス関連システインペプチド(CASP2)、NADPHオキシダーゼ3(NOX3)、harakiri,BCL2相互作用タンパク質(HRK、BID3)、補体成分1,qサブコンポーネント結合タンパク質(C1QBP)、BCL2/アデノウイルスE1B 19kDa相互作用タンパク質3(BNIP3)、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ8(MAPK8、JNK1)、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ14(MAPK14、p38)、ras関連C3ボツリヌス毒性基質1(rhoファミリー、小GTP結合タンパク質RAC1)、グリコーゲンシンターゼキナーゼ3β(GSK3B)、プリン受容体P2X、イオンチャネル内蔵型受容体、7(P2RX7)、一過性受容体電位カチオンチャネル、サブファミリーM、メンバー2(TRPM2)、ポリ(ADP−リボース)グリコヒドロラーゼ(PARG)、CD38分子(CD38)、STEAPファミリーメンバー4(STEAP4)、骨形成タンパク質2(BMP2)、ギャップ結合タンパク質、α1,43kDa(コネキシン43,GJA1)、TYROタンパク質チロシンキナーゼ結合タンパク質(TYROBP)、結合組織成長因子(CTGF)、分泌性リンタンパク質1(オステオポンチン、SPP1)、網状4受容体(RTN4R)、アネキシンA2(ANXA2)、ras相同遺伝子ファミリー、メンバーA(RHOA)、および2つのオキシダーゼ1(DUOX1)。
[化学的に誘発された耳毒性]
聴覚細胞およびらせん神経節ニューロンに対する様々な治療薬の耳毒性の影響は、それらの治療有用性を限定する要因である場合が多い。一般に使用される耳毒性薬物は、広く用いられる化学療法薬シスプラチンおよびその類似体、アミノグリコシド抗生物質、例えば、ゲンタマイシン、キニーネおよびその類似体、サリチル酸およびその類似体、およびループ利尿薬を含む。
別の種類の聴覚損失は老年性難聴であり、大部分の個人において、加齢に伴って徐々に生じる聴覚損失である。65歳から75歳の成人の約30%から35%、および75歳以上の人々の40%から50%は、聴覚損失を経験する。したがって、内耳組織、特に内耳有毛細胞が関与する内耳障害および聴覚障害の発生および/または重篤性を防止、低減、または治療する手段が必要とされる。
音響外傷は、大きな騒音に対する長時間の曝露によってもたらされる聴覚損失の一種である。理論に束縛されるわけではないが、大きな騒音に対する曝露によって、蝸牛上の有毛細胞の感度が低下する。より重度の曝露を伴うと、損傷は、隣接する支持細胞の損失からコルチ器の完全な崩壊へと進行し得る。感覚細胞の死は、進行性のウォラー変性および主要な聴覚神経線維の損失をもたらし得る。
急性腎不全(ARF)は、数日以内に生じる腎機能の急速な悪化によって特徴付けられる臨床的な症候群である。ARFの主たる特徴は、糸球体ろ過量(GFR)の急激な減少であり、窒素性廃棄物(尿素、クレアチニン)の保持をもたらす。世界的に、重症のARFは、毎年100万人当たり約170〜200人で生じる。今日、確立したARFに対する特異的治療法はない。動物モデルにおける血清クレアチニンレベルの低下、組織学的損傷の減少および腎機能の急速な回復によって現わされる、毒性および虚血性の試験的ARFを緩和するためのいくつかの薬物が発見されている。これらの薬物には、抗酸化剤、カルシウムチャネル遮断薬、利尿薬、血管刺激物質、成長因子、抗炎症剤等が含まれる。しかしながら、これらの薬物を治験で試験した場合、利益が示されず、ARFを治療するためのそれらに使用は承認されなかった。
[遅延移植機能]
遅延移植機能(DGF)は、腎移植において、手術直後の期間の最も一般的な合併症であり、不良な移植転帰をもたらす(Moreso et al.1999.Nephrol.Dial.Transplant.14(4):930−35)。DGFの発生および定義は、移植センター間で異なるが、結果は以下のとおり不変である:長期の入院、追加の侵襲的手技、および患者と医療システムにかかる追加費用。
移植拒絶反応は、移植破壊の開始によって、3つのサブセットに分類されている。超急性拒絶とは、通常、最初の48時間以内に起こる極めて早期の移植破壊に適用される用語である。急性拒絶は、移植後数日から数ヶ月、または数年を経て開始し、体液および/または細胞機構が関与する。慢性拒絶は、慢性の同種反応性免疫応答に関する。
緑内障は、世界中で失明の主な原因の1つである。全世界で約6,680万人に影響する。少なくとも12,000人のアメリカ人が、毎年この疾患によって失明している(Kahn and Milton,Am J Epidemiol.1980,111(6):769−76)。緑内障は、主に高い眼圧(IOP)による、視神経頭部の軸索の変性によって特徴付けられる。原発開放隅角緑内障(POAG)として知られる緑内障の最も一般的な形態の1つは、小柱網(商標)における房水の流出抵抗が高まることによって生じ、IOPの上昇をもたらし、最終的に視神経を損傷する。Mucke(IDrugs 2007,10(1):37−41)は、眼性疾患、例えば、加齢関連黄斑変性(AMD)および緑内障を治療するための種々の標的に対するsiRNAを含む、現在の治療薬を再検討している。
呼吸窮迫症候群(RDS)または成人呼吸窮迫症候群(幼児呼吸窮迫症候群(IRDS)と対照的に)とも呼ばれる急性呼吸窮迫症候群(ARDS)は、種々の形態の肺への損傷に対する深刻な反応である。これは、浸透圧の高い肺水腫をもたらす、最も重要な疾病である。
急性同種移植拒絶反応は、免疫抑制薬の進化にもかかわらず、依然として肺移植における重大な問題である。拒絶反応、および最終的には早期罹患および死亡が、虚血虚血再灌流(I/R)障害および低酸素損傷に起因し得る。
脊髄損傷または脊髄症は脊髄の障害であり、感覚および/または可動性の損失をもたらす。2つの最も一般的な種類の脊髄損傷は、外傷および疾患による。外傷性損傷は、自動車事故、落下、砲撃、ダイビング事故等による場合が多い。脊髄に影響し得る疾患には、ポリオ、二分脊椎、腫瘍、およびフリードライヒ失調症が含まれる。
虚血再灌流損傷(IRI)は、臓器同種移植の被提供者の主な死亡原因の1つである。重大なIRIは、死亡した提供者からのすべての臓器移植において、また生きた提供者からの一部の臓器移植において生じる。急性拒絶反応の増大および長期の同種移植機能不全に寄与する。末期段階肺疾患の多数の患者にとって唯一の根治治療である肺移植は、個体同種移植の被提供者すべてにおいて、乏しい生存率を有する。
床擦れ(bedsoresまたはpressure ulcers)として知られる場合が多い褥瘡は、損傷した皮膚および組織の領域である。軽減されない圧力がかかると、組織虚血が進行し、間質組織内に代謝廃棄物が蓄積して、酸素欠乏症および細胞死をもたらし得る。この圧力に誘発された虚血は、過剰な組織低酸素にもつながり、細菌の増殖および組織の破壊をさらに進行させる。
アメリカにおける65歳以上の個人において、最善矯正視力の低下の最も一般的な原因は、加齢関連黄斑変性(AMD)として知られる網膜疾患である。AMDに罹患した眼の領域は、網膜の中心にある小領域であり、主に光受容細胞で構成される黄斑である。AMDが進行するにつれて、疾患は、はっきりした中心視野の損失によって特徴付けられる。いわゆる「乾性」AMDは、AMD患者の約85%から90%を占め、細胞の全体萎縮による眼色素分布の変化、光受容体の損失、および網膜機能の消失を伴う。「湿性」AMDは、異常な脈絡膜血管の増殖を伴い、網膜下空間に血栓または傷痕をもたらす。したがって、「湿性」AMDは、神経網膜下に異常な脈絡膜血管新生ネットワーク(脈絡膜新血管形成,CNV)が形成されるため生じる。新しく形成された血管は、過度に漏れやすい。これにより、網膜下液および血液が蓄積し、視力の損失に至る。最終的に、脈絡膜および網膜を含む大きい円盤上の傷痕が形成されるにつれて、関係領域における機能的網膜が完全に損失する。乾性AMDの患者は低下した視力を維持し得るが、湿性AMDは、失明をもたらす場合が多い。(Hamdi&Kenney,Frontiers in Bioscience,e305−314,May 2003)。
糖尿病性網膜症(DR)は、過度の毛細血管浸透性、血管閉鎖、および新しい血管の増殖を呈する網膜血管障害として認識される。DRは、2つの段階、すなわち非増殖的および増殖的段階で生じる。非増殖段階において、疾患は、網膜毛細血管周皮細胞の損失、基底膜の肥厚化、および微細動脈瘤、点状出血、硬性白斑点の進行によって特徴付けられる。増殖段階において、疾患は、広範な新血管形成、硝子体への血管侵入、その後のけん引性網膜剥離による出血および線維症(重度の視覚障害に至る)によって特徴付けられる。本発明の出願人に対する米国特許第6,740,738号および関連特許ならびに出願は、網膜症に関与するRTP801遺伝子およびタンパク質の阻害を対象とする。
口内炎とも呼ばれる口腔粘膜炎は、化学療法および放射線治療レジメンの一般的かつ消耗性の副作用であり、口および咽頭の紅斑および有痛性の潰瘍性病巣として現れる。重度の口腔粘膜炎を持つ対象の場合、食べる、飲む、飲み込む、および話す等の日常活動が困難または不可能になり得る。緩和療法には、鎮痛剤および局所洗浄を含む。
ドライアイ症候群は、通常、眼を潤滑化する涙液膜の産生の減少に起因する一般的な問題である。ドライアイ患者の大部分は、不快感を経験し、失明は経験しないが、重症例では、角膜が損傷または感染し得る。湿潤点眼剤(人口涙液)を治療に使用してもよいが、より重症例には潤滑軟膏が役立ち得る。
5´ (N)x−Z 3´ (アンチセンス鎖)
3´ Z´−(N´)y 5´ (センス鎖)
を有する化合物であって、式中、NおよびN´のそれぞれは、その糖残基において修飾され得る、または未修飾であり得る、ヌクレオチドであり、
(N)xおよび(N´)yのそれぞれは、それぞれの連続したNまたはN´が、共有結合により次のNまたはN´に接合される、オリゴヌクレオチドであり、
xおよびyのそれぞれは、18から40の間の整数であり、
ZおよびZ´のそれぞれは、存在し得る、または不在であり得るが、存在する場合は、それが存在する鎖の3´末端に共有結合的に付着した、1〜5つの連続したヌクレオチドであり、
(N´)yの配列は、その配列が、配列番号1〜48のうちのいずれか1つに記載される、mRNA内に存在する、化合物を提供する。1つの実施形態において(N´)yの配列は、その配列が、配列番号1〜41、または配列番号46〜48のうちの1つに記載される、mRNA内に存在する。ここで好ましい遺伝子は、TP53BP2(配列番号1〜2)、LRDD(配列番号3〜5)、CYBA(配列番号6)、CASP2(配列番号10〜11)、NOX3(配列番号12)、HRK(配列番号13)、BNIP3(配列番号15)、RAC1(配列番号24〜26)、CD38(配列番号32)、BMP2(配列番号34)、SPP1(配列番号39〜41)、RHOA(配列番号46)、およびDUOX1(配列番号47〜48)から成る群から選択される、哺乳類遺伝子である。配列番号は、列挙した遺伝子のmRNA配列を表す。
5´ (N)x−Z 3´ (アンチセンス鎖)
3´ Z´−(N´)y 5´ (センス鎖)
を有する化合物であって、式中、NおよびN´のそれぞれは、その糖残基において修飾され得る、または未修飾であり得る、リボヌクレオチドであり、
(N)xおよび(N´)yのそれぞれは、それぞれの連続したNまたはN´が、共有結合により次のNまたはN´に接合される、オリゴマーであり、
xおよびyのそれぞれは、19から40の間の整数であり、
ZおよびZ´のそれぞれは、存在し得る、または不在であり得るが、存在する場合は、それが存在する鎖の3´末端に共有結合的に付着した、1〜5つの連続したヌクレオチドであり、
(N´)yの配列が、その配列が、配列番号46、配列番号1〜41、または配列番号47〜48のうちの1つに記載される、mRNA内に存在する、化合物を提供する。
5´ (N)x−Z 3´ (アンチセンス鎖)
3´ Z´−(N´)y 5´ (センス鎖)
を有する化合物であって、式中、NおよびN´のそれぞれは、その糖残基において修飾され得る、または未修飾であり得る、リボヌクレオチドであり、
(N)xおよび(N´)yのそれぞれは、それぞれの連続したNまたはN´が、共有結合により次のNまたはN´に接合される、オリゴマーであり、
xおよびyのそれぞれは、19から40の間の整数であり、
ZおよびZ´のそれぞれは、存在し得る、または不在であり得るが、存在する場合は、それが存在する鎖の3´末端に共有結合的に付着した、1〜5つの連続したヌクレオチドであり、
(N)xおよび(N´)yの配列は、配列番号277から50970および50993〜68654のうちのいずれか1つに記載される、化合物を提供する。
5´ (N)x 3´ アンチセンス鎖
3´ (N´)y 5´ センス鎖
を有する化合物であって、式中、NおよびN´のそれぞれは、その糖残基において修飾され得る、または未修飾であり得る、ヌクレオチドであり、
x=y=19であり、(N)xおよび(N´)yの配列は、完全に相補的であり、
(N)xおよび(N´)yにおける交互リボヌクレオチドは、修飾されて、リボヌクレオチドの糖残基において2´−O−メチル修飾をもたらし、
(N)xの5´および3´末端におけるリボヌクレオチドは、修飾され、
(N)yの5´および3´末端におけるリボヌクレオチドは、修飾されず、
(N)xおよび(N´)yは、3´および5´末端においてリン酸化されるか、またはリン酸化されず、
NおよびN´のそれぞれは、表B1〜B25またはB76(配列番号277から15114および配列番号68647〜68654)に記載されるオリゴマーの群から選択される、化合物を提供する。特定の実施形態において、NおよびN´は、表C1およびC3(配列番号97〜266(表C1)および配列番号50971〜50992(表C3)のうちのいずれか1つに記載されるオリゴマーから選択される。
5´ (N)x 3´ アンチセンス鎖
3´ (N´)y 5´ センス鎖
を有する化合物であって、式中、x=y=23であり、(N)xおよび(N´)yの配列は、完全に相補的であり、
(N)xおよび(N´)yにおける交互リボヌクレオチドは、修飾されて、リボヌクレオチドの糖残基において2´−O−メチル修飾をもたらし、
(N)xの5´および3´末端におけるリボヌクレオチドは、修飾され、
(N)yの5´および3´末端におけるリボヌクレオチドは、修飾されず、
(N)xおよび(N´)yは、3´および5´末端においてリン酸化されるか、またはリン酸化されず、
NおよびN´のそれぞれは、表B51〜B75(配列番号30939から68646)に記載されるオリゴマーの群から選択される、化合物を提供する。特定の実施形態において、NおよびN´は、表C2(配列番号267〜276)に記載されるオリゴマーから選択される。
RHOA、およびDUOX1から選択される遺伝子の発現に関連する、疾病もしくは疾患、または該疾病もしくは疾患に関連する症状の治療を必要とする対象の治療のための方法であって、それらのアポトーシス促進遺伝子のうちの少なくとも1つの発現を低減または阻害する量のsiRNAを、対象に投与するステップを含む、方法に関する。
ある特定の実施態様において、本発明は、
構造
5´ (N)x−Z 3´ (アンチセンス鎖)
3´ Z´−(N´)y 5´ (センス鎖)
を有する化合物であって、式中、NおよびN´のそれぞれは、その糖残基において修飾され得る、または未修飾であり得る、リボヌクレオチドであり、
(N)xおよび(N´)yのそれぞれは、それぞれの連続したNまたはN´が、共有結合により次のNまたはN´に接合される、オリゴマーであり、
xおよびyのそれぞれは、19から40の間の整数であり、
ZおよびZ´のそれぞれは、存在し得る、または不在であり得るが、存在する場合は、それが存在する前記鎖の3´末端に共有結合的に付着した、1〜5つの連続したヌクレオチドであり、
(N´)yの配列は、その配列が、配列番号46、配列番号1〜41、または配列番号47〜48のうちの1つに記載される、mRNA内に存在する、化合物である。
ある特定の実施態様において、本発明は、
それぞれの連続したNまたはN´を接合する前記共有結合は、ホスホジエステル結合である、特定実施態様1に記載の化合物である。
ある特定の実施態様において、本発明は、
x=yである、特定実施態様1から2のうちのいずれかに記載の化合物である。
ある特定の実施態様において、本発明は、
xおよびyのそれぞれは、19、21、または23である、特定実施態様1から3のうちのいずれかに記載の化合物である。
ある特定の実施態様において、本発明は、
ZおよびZ´が不在である、特定実施態様1から4のうちのいずれかに記載の化合物である。
ある特定の実施態様において、本発明は、
ZまたはZ´のうちの1つが存在する、特定実施態様1から4のうちのいずれかに記載の化合物である。
ある特定の実施態様において、本発明は、
NまたはN´のそれぞれは、その糖残基において修飾されない、特定実施態様1から6のうちのいずれかに記載の化合物である。
ある特定の実施態様において、本発明は、
少なくとも1つのNまたはN´は、その糖残基において修飾を含む、特定実施態様1から6のうちのいずれかに記載の化合物である。
ある特定の実施態様において、本発明は、
前記修飾は、2´位において修飾を含む、特定実施態様8に記載の化合物である。
ある特定の実施態様において、本発明は、
2´位における前記修飾は、アミノ基、フルオロ基、アルコキシ基、またはアルキル基の存在を含む、特定実施態様9に記載の化合物である。
ある特定の実施態様において、本発明は、
前記修飾は、アルコキシ基の存在を含む、特定実施態様8から10のうちのいずれかに記載の化合物である。
ある特定の実施態様において、本発明は、
前記アルコキシ基は、メトキシ(2´−O−メチル)基である、特定実施態様11に記載の化合物である。
ある特定の実施態様において、本発明は、
(N)xにおける交互リボヌクレオチドは、修飾され、(N´)yにおける交互リボヌクレオチドは、修飾される、特定実施態様1から6および8から12のうちのいずれかに記載の化合物である。
ある特定の実施態様において、本発明は、
(N)xの5´および3´末端におけるそれぞれのNは、それらの糖残基において修飾され、(N´)yの5´および3´末端におけるそれぞれのN´は、それらの糖残基において修飾されない、特定実施態様13に記載の化合物である。
ある特定の実施態様において、本発明は、
(N)xおよび(N´)yの両方は、それらの3´および5´末端の両方においてリン酸化されないか、又は、(N)xおよび(N´)yの両方は、3´末端においてリン酸化される、特定実施態様13から14のうちのいずれかに記載の化合物である。
ある特定の実施態様において、本発明は、
特定実施態様1に記載の化合物を発現することができる、ベクターである。
ある特定の実施態様において、本発明は、
特定実施態様1から15のうちのいずれかに記載の化合物、または前記遺伝子の阻害に有効な量のそのような化合物を発現することができるベクターと、医薬的に許容される担体とを含有する、医薬組成物である。
ある特定の実施態様において、本発明は、
それを必要とする対象における、聴力損失、急性腎不全、緑内障、急性呼吸窮迫症候群、急性肺損傷、臓器移植拒絶反応、虚血再灌流障害、腎臓毒性、神経毒性、脊髄損傷、褥瘡、変形性関節症、および慢性閉塞性肺疾患(COPD)から選択される疾病または状態の治療方法であって、前記疾病または状態の治療に有効な量の、そのmRNA配列が、配列番号1〜41または46〜48のうちのいずれか1つに記載される、遺伝子の発現を阻害するオリゴヌクレオチドを、前記対象に投与するステップを含む、方法である。
ある特定の実施態様において、本発明は、
前記オリゴヌクレオチドは、siRNAである、特定実施態様18に記載の方法である。
ある特定の実施態様において、本発明は、
前記siRNAは、その配列が、配列番号97〜68654のうちのいずれか1つに記載される、オリゴマーを含む、特定実施態様19に記載の方法である。
ある特定の実施態様において、本発明は、
前記siRNAは、その配列が、配列番号97〜276(表C1、C2)、および配列番号50971〜50992(表C3)のうちのいずれか1つに記載される、オリゴマーを含む、特定実施態様19に記載の方法である。
ある特定の実施態様において、本発明は、
それを必要とする対象における急性腎不全の治療方法であって、前記急性腎不全の治療に有効な量の、TP53BP(そのmRNA配列が配列番号1〜2に記載される)、LRDD(そのmRNA配列が配列番号3〜5に記載される)、CYBA(そのmRNA配列が配列番号6に記載される)、CASP2(そのmRNA配列が配列番号10〜11に記載される)、BNIP3(そのmRNA配列が配列番号15に記載される)、またはRACl(そのmRNA配列が配列番号24〜26に記載される)のうちのいずれか1つの発現を阻害するオリゴヌクレオチドを、前記対象に投与するステップを含む、方法である。
ある特定の実施態様において、本発明は、
前記オリゴヌクレオチドは、TP53BP(そのmRNA配列が配列番号1〜2に記載される)、CASP2(そのmRNA配列が配列番号10〜11に記載される)、またはRACl(そのmRNA配列が配列番号24〜26に記載される)のうちのいずれか1つの発現を阻害する、特定実施態様22に記載の方法である。
ある特定の実施態様において、本発明は、
それを必要とする対象における脊髄損傷の治療方法であって、前記脊髄損傷の治療に有効な量の、RHOA(そのmRNA配列が配列番号46に記載される)、TP53BP(そのmRNA配列が配列番号1〜2に記載される)、LRDD(そのmRNA配列が配列番号3〜5に記載される)、CYBA(そのmRNA配列が配列番号6に記載される)、CASP2(そのmRNA配列が配列番号10〜11に記載される)、BNIP3(そのmRNA配列が配列番号15に記載される)、RACl(そのmRNA配列が配列番号24〜26に記載される)、CD38(そのmRNA配列が配列番号32に記載される)、またはBMP2(そのmRNA配列が配列番号34に記載される)のうちのいずれか1つの発現を阻害するオリゴヌクレオチドを、前記対象に投与するステップを含む、方法である。
ある特定の実施態様において、本発明は、
前記オリゴヌクレオチドは、CASP2(そのmRNA配列が配列番号10〜11に記載される)、BNIP3(そのmRNA配列が配列番号15に記載される)、またはRHOA(そのmRNA配列が配列番号46に記載される)のうちのいずれか1つの発現を阻害する、特定実施態様24に記載の方法である。
ある特定の実施態様において、本発明は、
それを必要とする対象における聴力損失の治療方法であって、前記聴力損失の治療に有効な量の、TP53BP(そのmRNA配列が配列番号1〜2に記載される)、LRDD(そのmRNA配列が配列番号3〜5に記載される)、CYBA(そのmRNA配列が配列番号6に記載される)、CASP2(そのmRNA配列が配列番号10〜11に記載される)、NOX3(そのmRNA配列が配列番号12に記載される)、BNIP3(そのmRNA配列が配列番号15に記載される)、RACl(そのmRNA配列が配列番号24〜26に記載される)、CD38(そのmRNA配列が配列番号32に記載される)、またはBMP2(そのmRNA配列が配列番号34に記載される)のうちのいずれか1つの発現を阻害するオリゴヌクレオチドを、前記対象に投与するステップを含む、方法である。
ある特定の実施態様において、本発明は、
前記オリゴヌクレオチドは、TP53BP(そのmRNA配列が配列番号l〜2に記載される)、BNIP3(そのmRNA配列が配列番号15に記載される)、NOX3(そのmRNA配列が配列番号12に記載される)、またはRACl(そのmRNA配列が配列番号24〜26に記載される)のうちのいずれか1つの発現を阻害する、特定実施態様26に記載の方法である。
ある特定の実施態様において、本発明は、
前記聴力損失は、化学療法薬の投与の結果である、特定実施態様26から27のうちのいずれかに記載の方法である。
ある特定の実施態様において、本発明は、
前記化学療法薬は、シスプラチン、シスプラチン類似体、アミノグリコシド系抗生物質、キニーネ、キニーネ類似体、サリチル酸塩、サリチル酸塩類似体、またはループ利尿薬である、特定実施態様28に記載の方法である。
ある特定の実施態様において、本発明は、
前記聴力損失は、老人性難聴である、特定実施態様26から29のうちのいずれかに記載の方法である。
ある特定の実施態様において、本発明は、
前記聴力損失は、音響外傷の結果である、特定実施態様26から29のうちのいずれかに記載の方法である。
ある特定の実施態様において、本発明は、
それを必要とする対象における、慢性閉塞性肺疾患、急性呼吸窮迫症候群、および急性肺損傷から選択される疾病または状態の治療方法であって、前記疾病または状態の治療に有効な量の、LRDD(そのmRNA配列が配列番号3〜5に記載される)、CYBA(そのmRNA配列が配列番号6に記載される)、CASP2(そのmRNA配列が配列番号10〜11に記載される)、BNIP3(そのmRNA配列が配列番号15に記載される)、RACl(そのmRNA配列が配列番号24〜26に記載される)、CD38(そのmRNA配列が配列番号32に記載される)、BMP2(そのmRNA配列が配列番号34に記載される)、SPPl(そのmRNA配列が配列番号39〜41に記載される)、またはDUOX(そのmRNA配列が配列番号47〜48に記載される)のうちのいずれか1つの発現を阻害するオリゴヌクレオチドを、前記対象に投与するステップを含む、方法である。
ある特定の実施態様において、本発明は、
前記急性肺損傷は、虚血再灌流障害である、特定実施態様32に記載の方法である。
ある特定の実施態様において、本発明は、
臓器移植被提供者または臓器移植提供者である対象の治療方法であって、前記移植の拒絶反応の阻止に有効な量の、TP53BP(そのmRNA配列が配列番号1〜2に記載される)、LRDD(そのmRNA配列が配列番号3〜5に記載される)、CYBA(そのmRNA配列が配列番号6に記載される)、CASP2(そのmRNA配列が配列番号10〜11に記載される)、BNIP3(そのmRNA配列が配列番号15に記載される)、RACl(そのmRNA配列が配列番号24〜26に記載される)、GSK3B(そのmRNA配列が配列番号27に記載される)、P2RX7(そのmRNA配列が配列番号28に記載される)、TRPM2(そのmRNA配列が配列番号30に記載される)、またはPARG(そのmRNA配列が配列番号31に記載される)のうちのいずれか1つの発現を阻害するオリゴヌクレオチドを、前記対象に投与するステップを含む、方法である。
ある特定の実施態様において、本発明は、
前記臓器は、腎臓または肺である、特定実施態様34に記載の方法である。
ある特定の実施態様において、本発明は、
それを必要とする対象における緑内障の治療方法であって、緑内障の治療に有効な量の、TP53BP(そのmRNA配列が配列番号1〜2に記載される)、LRDD(そのmRNA配列が配列番号3〜5に記載される)、CYBA(そのmRNA配列が配列番号6に記載される)、CASP2(そのmRNA配列が配列番号10〜11に記載される)、BNIP3(そのmRNA配列が配列番号15に記載される)、RACl(そのmRNA配列が配列番号24〜26に記載される)、SPPl(そのmRNA配列が配列番号39〜41に記載される)、またはRHOA(そのmRNA配列が配列番号46に記載される)のうちのいずれか1つの発現を阻害するオリゴヌクレオチドを、前記対象に投与するステップを含む、方法である。
ある特定の実施態様において、本発明は、
それを必要とする対象における口腔粘膜炎の治療方法であって、口腔粘膜炎の治療に有効な量の、TP53BP(そのmRNA配列が配列番号1〜2に記載される)、LRDD(そのmRNA配列が配列番号3〜5に記載される)、CASP2(そのmRNA配列が配列番号10〜11に記載される)またはATF3(そのmRNA配列が配列番号7〜9に記載される)のうちのいずれか1つの発現を阻害するオリゴヌクレオチドを、前記対象に投与するステップを含む、方法である。
ある特定の実施態様において、本発明は、
それを必要とする対象における変形性関節症の治療方法であって、変形性関節症の治療に有効な量の、SPPl(そのmRNA配列が配列番号39〜41に記載される)の発現を阻害するオリゴヌクレオチドを、前記対象に投与するステップを含む、方法である。
ある特定の実施態様において、本発明は、
それを必要とする対象におけるドライアイ症候群の治療方法であって、前記症候群の治療に有効な量の、TP53BP(そのmRNA配列が配列番号1〜2に記載される)、LRDD(そのmRNA配列が配列番号3〜5に記載される)、CYBA(そのmRNA配列が配列番号6に記載される)、CASP2(そのmRNA配列が配列番号10〜11に記載される)、BNIP3(そのmRNA配列が配列番号15に記載される)、またはRACl(そのmRNA配列が配列番号24〜26に記載される)のうちのいずれか1つの発現を阻害するオリゴヌクレオチドを、前記対象に投与するステップを含む、方法である。
ある特定の実施態様において、本発明は、
それを必要とする対象における褥瘡の治療方法であって、前記褥瘡の治療に有効な量の、CIQBP(そのmRNA配列が配列番号14に記載される)、RACl(そのmRNA配列が配列番号24〜26に記載される)、GSK3B(そのmRNA配列が配列番号27に記載される)、P2RX7(そのmRNA配列が配列番号28に記載される)、TRPM2(そのmRNA配列が配列番号30に記載される)、PARG(そのmRNA配列が配列番号31に記載される)、CD38(そのmRNA配列が配列番号32に記載される)、STEAP4(そのmRNA配列が配列番号33に記載される)、BMP2(そのmRNA配列が配列番号34に記載される)、GJAl(そのmRNA配列が配列番号35に記載される)、またはTYROBP(そのmRNA配列が配列番号36〜37に記載される)のうちのいずれか1つの発現を阻害するオリゴヌクレオチドを、前記対象に投与するステップを含む、方法である。
ある特定の実施態様において、本発明は、
それを必要とする対象における、聴力損失、急性腎不全、緑内障、急性呼吸窮迫症候群、急性肺損傷、臓器移植拒絶反応、虚血再灌流障害、腎臓毒性、神経毒性、脊髄損傷、褥瘡、変形性関節症、および慢性閉塞性肺疾患(COPD)から選択される疾病または状態の治療方法であって、前記疾病または状態の治療に有効な量の、その配列が、配列番号90〜93のうちのいずれか1つに記載される、ポリペプチドを阻害する抗体を、前記対象に投与するステップを含む、方法である。
ある特定の実施態様において、本発明は、
その配列が配列番号90〜93のうちのいずれか1つに記載されるポリペプチドを阻害するのに有効な量の、前記ポリペプチドを阻害する抗体と、医薬的に許容される担体とを含有する、医薬組成物である。
ある特定の実施態様において、本発明は、
それを必要とする対象における脊髄損傷の治療方法であって、前記脊髄損傷の治療に有効な量の、特定実施態様42に記載の医薬組成物を、前記対象に投与するステップを含む、方法である。
ある特定の実施態様において、本発明は、
それを必要とする対象における、急性腎不全、聴力損失、および慢性閉塞性肺疾患から選択される疾病または状態の治療方法であって、前記疾病または状態の治療に有効な量の、特定実施態様42に記載の医薬組成物を、前記対象に投与するステップを含む、方法である。
ある特定の実施態様において、本発明は、
聴力損失、急性腎不全、緑内障、急性呼吸窮迫症候群、急性肺損傷、臓器移植拒絶反応、虚血再灌流障害、腎臓毒性、神経毒性、脊髄損傷、褥瘡、変形性関節症、および慢性閉塞性肺疾患(COPD)から選択される疾病または状態に罹患する対象を治療するための組成物の調製のための、治療上有効な用量のオリゴヌクレオチドの使用であって、前記オリゴヌクレオチドは、そのmRNA配列が配列番号1〜41または46〜48のうちのいずれか1つに記載される遺伝子の発現を阻害する、方法である。
ある特定の実施態様において、本発明は、
聴力損失、急性腎不全、緑内障、急性呼吸窮迫症候群、急性肺損傷、臓器移植拒絶反応、虚血再灌流障害、腎臓毒性、神経毒性、脊髄損傷、褥瘡、変形性関節症、および慢性閉塞性肺疾患(COPD)から選択される、疾病または状態に罹患する対象を治療するための組成物の調製のための、治療上有効な用量の抗体の使用であって、前記抗体は、その配列が配列番号90〜93のうちのいずれか1つに記載されるポリペプチドを阻害する、使用である。
ある特定の実施態様において、本発明は、
構造
5´ (N)x−Z 3´ (アンチセンス鎖)
3´ Z´−(N´)y 5´ (センス鎖)
を有する化合物であって、式中、NおよびN´のそれぞれは、その糖残基において修飾され得る、または未修飾であり得る、リボヌクレオチドであり、
(N)xおよび(N´)yのそれぞれは、それぞれの連続したNまたはN´が、共有結合により次のNまたはN´に接合される、オリゴマーであり、
xおよびyのそれぞれは、19から40の間の整数であり、
ZおよびZ´のそれぞれは、存在し得る、または不在であり得るが、存在する場合は、それが存在する前記鎖の3´末端に共有結合的に付着した、1〜5つの連続したヌクレオチドであり、
(N)xおよび(N´)yの配列は、配列番号97から68654のうちのいずれか1つに記載される、化合物である。
ある特定の実施態様において、本発明は、
(N)xおよび(N´)yの前記配列は、配列番号97〜276(表C1、C2)および配列番号50971〜50992(表C3)のうちのいずれか1つに記載される、特定実施態様47に記載の化合物である。
ある特定の実施態様において、本発明は、
それを必要とする対象における、聴力損失、急性腎不全、緑内障、急性呼吸窮迫症候群、急性肺損傷、臓器移植拒絶反応、虚血再灌流障害、腎臓毒性、神経毒性、脊髄損傷、褥瘡、変形性関節症、ドライアイ症候群、および慢性閉塞性肺疾患(COPD)から選択される疾病または状態の治療方法であって、前記疾病または状態の治療に有効な量の、特定実施態様47から48のうちのいずれかに記載の化合物を、前記対象に投与するステップを含む、方法である。
ある特定の実施態様において、本発明は、
聴力損失、急性腎不全、緑内障、急性呼吸窮迫症候群、急性肺損傷、臓器移植拒絶反応、虚血再灌流障害、腎臓毒性、神経毒性、脊髄損傷、褥瘡、変形性関節症、ドライアイ症候群、および慢性閉塞性肺疾患(COPD)から選択される、疾病または状態に罹患する対象を治療するための組成物の調製のための、治療上有効な用量の、特定実施態様47から48のうちのいずれかに記載の化合物の使用である。
「アポトーシス促進遺伝子」は、概して、アポトーシス細胞死において積極的な役割を果たす遺伝子として定義される。本出願の目的で、好ましいアポトーシス促進遺伝子、およびこれらのアポトーシス促進遺伝子のsiRNAまたは他の阻害剤の好ましい使用を、以下の表Aに列挙する。本発明の化合物は、列挙した兆候の治療に有用であるが、特定の化合物は、別の組織よりも特定の組織においてより有効であり得る。それらの好ましい兆候を、以下の表Aに列挙する。
遺伝子別名:BBP、53BP2、ASPP2、p53BP2、PPP1R13A、AI746547、X98550
この遺伝子は、p53相互作用タンパク質のASPP(p53のアポトーシス刺激タンパク質)ファミリーのメンバーをコードする。対応するタンパク質は、4つのアンキリンリピートおよびタンパク質−タンパク質相互作用に関与するSH3ドメインを含む。当該遺伝子は、シトプラズムの核周囲領域に局在し、p53ファミリーのメンバーを含む、他の規制分子との相互作用を通じてアポトーシスおよび細胞成長を規制する。異なるアイソフォームをコードする複数の転写変異体が、この遺伝子に対して発見された。ヒトTP53BP2 mRNA転写変異体1および2のポリヌクレオチド配列は、それぞれ配列番号1および2であり、対応するポリペプチド配列は、それぞれ配列番号49〜50に記載される。
遺伝子別名:PIDD、MGC16925、DKFZp434D229、1200011D09Rik、AU042446
この遺伝子によってコードされるタンパク質は、ロイシンの豊富なリピートおよび死ドメインを含有する。本タンパク質は、Fas(TNFRSF6)関連死ドメイン(FADD)およびMAPキナーゼ活性化死ドメイン含有タンパク質(MADD)等の他の死ドメインタンパク質と相互作用し、したがって、細胞死関連のシグナル伝達プロセスにおいて、アダプタータンパク質として機能し得ることが示されている。本遺伝子のマウス対照の発現は、腫瘍抑制因子p53によって陽性に規制され、DNAの損傷に応答して細胞アポトーシスを誘発することが分かり、本遺伝子のp53依存性アポトーシスのエフェクターとしての役割を示唆する。異なるアイソフォームをコードする3つの代替スプライス転写変異体が報告されている。ヒトLRDD転写変異体2、1および3のポリヌクレオチド配列は、それぞれ配列番号3〜5に記載され、対応するポリペプチド配列は、それぞれ配列番号51〜53に記載される。
遺伝子別名:シトクロムb軽鎖、シトクロムb(558)αサブユニット、シトクロムb、αポリペプチド、フラボシトクロムb−558αポリペプチド、p22−phox
シトクロムbは、軽鎖(α)および重鎖(β)から成る。本遺伝子は、食細胞の殺菌オキシダーゼ系の主成分として提案されている軽鎖αサブユニットをコードする。本遺伝子における突然変異は、常染色体劣性の慢性肉芽腫症(CGD)に関連し、活性化食細胞が、これらの細胞の殺菌活性に重要な過酸化物の生成に失敗することに特徴付けられる。ヒトCYBA mRNAのポリヌクレオチド配列は、配列番号6として記載され、対応するポリペプチド配列は、配列番号54に記載される。
遺伝子別名:ATF3δZip2、ATF3δZip2c、ATF3δZip3、LRG−21、LRF−1
ATF3は、転写調節因子の哺乳動物活性化転写調節因子/cAMP反応要素結合(CREB)タンパク質ファミリーのメンバーである。2つの異なるアイソフォームをコードする複数の転写変異体が、この遺伝子に対して発見されている。より長いアイソフォームは、ATF結合要素を持つプロモーターからの転写を活性化するのではなく、抑制する。より短いアイソフォーム(δZip2)は、ロイシンジッパータンパク質二量化モチーフを欠失し、DNAに結合せず、推定上、抑制共同因子をプロモーターから離すことによって、転写を刺激する。ATF3遺伝子の代替スプライシングが、標的遺伝子の規制において、生理学的に重要である可能性がある。ヒトATF3転写変異体3、1、および2のポリヌクレオチド配列は、それぞれ配列番号7〜9に記載され、対応するポリペプチド配列は、それぞれ配列番号55〜57に記載される。
遺伝子別名:CASP−2、ICH−IL、ICH−1L/1S、ICH1、NEDD2、ICH−1プロテアーゼ、NEDD2アポトーシス調節遺伝子、カスパーゼ2、アポトーシス関連システインプロテアーゼ
本遺伝子は、システインアスパラギン酸プロテアーゼ(カスパーゼ)ファミリーのメンバーであるタンパク質をコードする。カスパーゼの連続活性化は、細胞アポトーシスの実行段階において中心的役割を果たす。カスパーゼは、不活性プロ酵素として存在し、保存されているアスパラギン残基において、タンパク質分解処理を受け、二量化して活性酵素を形成する大小2つのサブユニットを産生する。本タンパク質のタンパク質分解的開裂は、様々なアポトーシス刺激によって誘発される。本遺伝子の代替スプライシングは、異なるアイソフォームをコードする複数の転写変異体をもたらす。ヒトCASP2転写変異体1および3のポリヌクレオチド配列は、それぞれ配列番号10〜11に記載され、対応するポリペプチド配列は、それぞれ配列番号58〜59に記載される。
遺伝子別名:GP91−3、MGC124289、het、nmf250、NADPHオキシダーゼ触媒サブユニット様3、NADPHオキシダーゼ1、頭位傾斜
NOX3等のNADPHオキシダーゼは、多数の細胞種において見出されるプラズマ細胞膜関連酵素である。それらは、NADPHを電子提供者として使用し、酸素の1電子還元によって過酸化物の産生を触媒する。ヒトNOX3 mRNAのポリヌクレオチド配列は、配列番号12に記載され、対応するポリペプチド配列は、配列番号60に記載される。
遺伝子別名:DP5、Bid3、BCL2相互作用タンパク質、アポトーシスHrkの活性剤、BH3相互作用(BCL2ファミリーとの)ドメイン、アポトーシス作用薬
アポトーシスの活性剤として、Hrkは、死抑制タンパク質Bcl−2およびBcl−X(L)との相互作用を通じてアポトーシスを制御する。HRKタンパク質は、BIKのBCL2相同ドメイン3(BH3)モチーフに類似する8アミノ酸領域を除いて、他のBCL2ファミリーメンバーに対する有意な相同性を欠失する。HRKは、BH3ドメインを介してBCL2およびBCLXLと相互作用するが、死促進BCL2関連タンパク質BAX、BAK、またはBCLXSとは相互作用しない。HRKは、BCL2およびBCLXLに関して以前に報告されたものに類似するパターンで、細胞内顆粒の膜に局在する。ヒトHRK mRNAのポリヌクレオチド配列は、配列番号13に記載され、対応するポリペプチド配列は、配列番号61に記載される。
遺伝子別名:GClQBP、HABP1、SF2p32、gClQ−R、gClqR、p32、RP23−83113.1、AA407365、AA986492、D11Wsul82e、MGC91723、CIq球形ドメイン結合タンパク質、ヒアルロナン結合タンパク質1、スプライシング因子SF2関連タンパク質
ヒト補体下位成分Clqは、ClrおよびClsと関連し、血清補体系の第1成分を産出する。本遺伝子によってコードされるタンパク質は、Clq分子の球状頭部に結合し、Cl活性化を阻害することが知られる。本タンパク質は、プレmRNAスプライシング因子SF2のp32サブユニット、ならびにヒアルロン酸結合タンパク質としても同定されている。ヒトClQBP mRNAのポリヌクレオチド配列は、配列番号14に記載され、対応するポリペプチド配列は、配列番号62に記載される。
遺伝子別名:NIP3、MGC93043、BCL2/アデノウイルスE1B 19kD相互作用タンパク質3、ミトコンドリア産生物のBCL2/アデノウイルスE1B 19kDa相互作用タンパク質3核遺伝子
本遺伝子は、BCL2/アデノウイルスE1B 19kd相互作用タンパク質(BNIP)ファミリーのメンバーである。本遺伝子は、ウイルスに誘発された細胞死の保護に関与するE1B 19kDaタンパク質、ならびにこれもアポトーシスプロテクターであるBCL2のE1B 19kDa様配列と相互作用する。本遺伝子は、アポトーシス促進機能に関連づけられているBH3ドメインおよび膜貫通型ドメインを含有する。本遺伝子によってコードされる二量体ミトコンドリアタンパク質は、BCL2の存在下であっても、アポトーシスを誘発することが知られる。ヒトBNIP3 mRNAのポリヌクレオチド配列は、配列番号15に記載され、対応するポリペプチド配列は、配列番号63に記載される。
遺伝子別名:JNK、JNK1、PRKM8、SAPK1、JNK1A2、JNK21B1/2、JNK1αタンパク質キナーゼ、JNK1βタンパク質キナーゼ、c−Jun N−終端キナーゼ1、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ8転写変異体2、タンパク質キナーゼJNK1、ストレス活性化タンパク質キナーゼJNK1
本遺伝子によってコードされるタンパク質は、MAPキナーゼファミリーのメンバーである。MAPキナーゼは、複数の生化学的シグナルに関する積分点として作用し、増殖、分化、転写制御および発達等の多種多様な細胞過程に関与する。本キナーゼは、様々な細胞死激によって活性化し、特定の転写因子を標的とし、したがって細胞刺激に応答する即時の早期遺伝子発現を仲介する。腫瘍壊死因子α(TNF−α)による本キナーゼの活性化は、TNF−αに誘発されたアポトーシスに必要であることが明らかにされている。本キナーゼは、シトクロムcに仲介された細胞死経路に関連すると考えられる、紫外線放射に誘発されるアポトーシスにも関与する。本遺伝子のマウスにおける相当する遺伝子に関する研究は、T細胞増殖、アポトーシス、および分化におけるその役割を示唆した。異なるアイソフォームをコードする4つの代替スプライス転写変異体が報告されている。MAPK転写変異体2、1、3、および4のポリヌクレオチド配列は、それぞれ配列番号16〜19に記載され、対応するポリペプチド配列は、配列番号64〜67に記載される。
遺伝子別名:CSBP1、CSBP2、CSPB1、EXIP、Mxi2、PRKM14、PRKM15、RK、SAPK2A、p38、p38ALPHA、MGC102436、p38MAPK、CSBP、Exip、Hog、MGC105413、p38Hog、Csaids結合タンパク質、MAPキナーゼMxi2、MAX−相互作用タンパク質2、サイトカイン抑制抗炎症薬タンパク質、p38MAPキナーゼ、p38マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ、p38α Exip、ストレス活性化タンパク質キナーゼ2A、tRNAシンテターゼ共同因子p38
本遺伝子によってコードされるタンパク質は、MAPキナーゼファミリーのメンバーであり、複数の生化学的シグナルに関する積分点として作用し、増殖、分化、転写制御および発達等の多種多様な細胞過程に関与する。本キナーゼは、種々の環境ストレスおよび炎症性サイトカインによって活性化する。活性化は、MAPキナーゼキナーゼ(MKK)によるそのリン酸化、またはMAP3K7IPl/TABlタンパク質とのその相互作用によって誘発されるその自己リン酸化を必要とする。本キナーゼの基質には、転写制御因子ATF2、MEF2C、およびMAX、細胞サイクル制御因子CDC25B、および腫瘍抑制因子p53が含まれ、ストレス関連の転写および細胞サイクル制御、ならびに遺伝毒性ストレス反応におけるその役割を示唆する。異なるアイソフォームをコードする本遺伝子の4つの代替スプライス転写変異体が報告されている。ヒトMAPKl4転写変異体2、4、1、および3のポリヌクレオチド配列は、それぞれ配列番号20〜23に記載され、対応するポリペプチド配列は、配列番号68〜71に記載される。
遺伝子別名:MGC111543、MIG5、TC−25、p21−Racl、移動誘発遺伝子5、移動誘発タンパク質5、ras関連C3ボツリヌス毒素基質1、rhoファミリー、小GTP結合タンパク質Racl、ras関連C3ボツリヌス毒素基質1(rhoファミリー小GTP結合タンパク質Rac1)
本遺伝子によってコードされるタンパク質は、GTPアーゼであり、小GTP結合タンパク質のRASスーパーファミリーに属する。本スーパーファミリーのメンバーは、多様な数々の細胞事象を制御し、それには、細胞成長の制御、細胞骨格再編成、およびタンパク質キナーゼの活性化が含まれる。本遺伝子のいくつかの代替スプライス転写変異体が記載されているが、これらの変異体の一部の全体的な性質は判明されていない。ヒトRACl転写変異体1c、1b、および1のポリヌクレオチド配列は、それぞれ配列番号24〜26に記載され、対応するポリペプチド配列は、配列番号72〜74に記載される。
遺伝子別名:7330414F15Rik、843043lH08Rik、C86142、GSK−3、GSK−3β、GSK3
グリコーゲンシンターゼキナーゼ3(GSK3)は、リン酸化および不活性化グリコーゲンシンターゼとして最初に同定された、ピロリン対象のセリントレオニンキナーゼである。2つのアイソフォーム、α(GSK3A;MIM60674)およびβは、高度のアミノ酸相同を示す(Stambolic and Woodgett,Biochem J.1994 303(Pt 3):701−4)。GSK3Bは、エネルギー代謝、ニューロン細胞発達、および身体パターン形成に関与する(Plyte et al.,Biochim Biophys Acta.1992.1114(2−3):147−62)。ヒトGSK3B mRNAのポリヌクレオチド配列は、配列番号27に記載され、対応するポリペプチド配列は、配列番号75に記載される。
遺伝子別名:MGC20089、P2X7,AI467586、ATP受容体、P2Xプリノセプター7、P2X7受容体、P2Z受容体、プリン受容体P2X7
本遺伝子の産生物は、ATPのプリノセプターのファミリーに属する。本受容体は、リガンド開口型イオンチャネルとして機能し、大分子に浸透可能な膜孔の形成を介して、マクロファージのATP依存性溶解に関与する。細胞質におけるATPによる本核内受容体の活性化は、細胞活性が遺伝子発現における変化に連結することができる機構であり得る。異なるアイソフォームをコードする複数の代替スプライス変異体が同定されているが、一部はナンセンス変位依存分解機構(NMD)の基準に適合する。ヒトP2RX7 mRNAのポリヌクレオチド配列は、配列番号28に記載され、対応するポリペプチド配列は、配列番号76に記載される。
遺伝子別名:EREG1、KNP3、LTRPC2、MGC133383、NUDT9H、NUDT9L1、TRPC7、9830168Kl6Rik、C79133、Trp7、Trrp7、エストロゲン応答要素関連遺伝子1、長い一過性受容器電位チャネル2、一過性受容器電位チャネル7、一過性受容器電位カチオンチャネル、サブファミリーM、メンバー2(Trpm2)、一過性受容器電位チャネル7、一過性受容体タンパク質7
本遺伝子によってコードされたタンパク質は、自由な細胞内ADPリボースによって制御される、カルシウム浸透可能なカチオンチャネルである。コードされたタンパク質は、酸化ストレスによって活性化され、細胞死への感受性を授与する。ヒトTRPM2のポリヌクレオチド配列は、配列番号29に記載され、対応するポリペプチド配列は、配列番号77に記載される(異なるアイソフォームをコードする2つの転写変異体SおよびLが、この遺伝子に関して発見された。S変異体は、配列エラーを含有するためNCBIによって除去され、存在しなかった)。
遺伝子別名:PARG99、ポリ(ADPリボース)グリコヒドロラーゼ
ポリ(ADPリボース)グリコヒドロラーゼ(PARG)は、染色体タンパク質の可逆電子対共有修飾因子であるポリ(ADPリボース)の異化に関与する主要酵素である。本タンパク質は、多数の組織において見出され、より小さい活性産生物を生成するタンパク質分解を受け得る。ヒトPARG mRNAのポリヌクレオチド配列は、配列番号31に記載され、対応するポリペプチド配列は、配列番号79に記載される。
遺伝子別名:TlO、Cd38−rsl、ADP−リボシルシクラーゼ/環状ADPリボースヒドロラーゼ、CD38抗原、CD38抗原(p45)、環状ADPリボースヒドロラーゼ
CD38は、細胞および組織、特に白血球において広く発現した新規の多機能外酵素である。CD38は、細胞接着、シグナル形質導入、およびカルシウムシグナリングにおいても機能する。ヒトCD38 mRNAのポリヌクレオチド配列は、配列番号32に記載され、対応するポリペプチド配列は、配列番号80に記載される。
遺伝子別名:DKFZp666D049、FLJ23153、STAMP2、TIARP、TNFAIP9、1110021O17Rik、AI481214、dudulin4、6膜貫通型前立腺タンパク質2、腫瘍壊死因子、α誘発性タンパク質9、腫瘍壊死−α誘発性脂肪関連タンパク質、m TNFa誘発性脂肪関連タンパク質、腫瘍壊死因子,α誘発性タンパク質9
脂肪組織においてTNF−αおよびIL−6に誘発される膜タンパク質。IL−6およびTNF−αの両方は、脊髄損傷モデルにおいて制御されないことが示されており(Ahn,et al.,BBRC 2006 348(2):560−70)、アポトーシス事象を促進すると考えられる。ヒトSTEAP4 mRNAのポリヌクレオチド配列は、配列番号33に記載され、対応するポリペプチド配列は、配列番号81に記載される。
遺伝子別名:BMP2A、AI467020、BC069214CR618407、M22489
本遺伝子によってコードされるタンパク質は、変換成長因子β(TGFB)スーパーファミリーに属する。コードされたタンパク質は、ジスルフィド結合したホモ二量体として作用し、骨および軟骨形成を誘発する。ヒトBMP2 mRNAのポリヌクレオチド配列は、配列番号34に記載され、対応するポリペプチド配列は、配列番号82に記載される。
遺伝子別名:CX43、DFNB38、GJAL、ODD、ODDD、ODOD、SDTY3、MGC93610、AU042049、AW546267、Cnx43、Cx43alphal、Gja−1、Npm1、ギャップ結合タンパク質、α様、眼歯指形成異常(多合指症III型)、ギャップ結合タンパク質、α1 43kD、ギャップ結合タンパク質、α1、43kD、α1コネキシン
ギャップ結合タンパク質,α1は、タンパク質のコネキシン遺伝子ファミリーのメンバーであり、心臓におけるギャップ結合の成分であり、心臓の同期収縮および肺発生において重要な役割を有すると考えられる。コネキシン43は、心筋細胞−細胞結合を制御するいくつかのタンパク質キナーゼによって標的とされる。関連イントロンを含まないコネキシン43偽遺伝子、GJA1Pは、染色体5にマップされている。ヒトGJA1 mRNAのポリヌクレオチド配列は、配列番号35に記載され、対応するポリペプチド配列は、配列番号83に記載される。米国特許第7,098,190号は、特に、外傷および脊髄損傷を治療するためのアンチセンス化合物を教示する。
遺伝子別名:DAP12、KARAP、PLOSL、Ly83、DNAX活性化タンパク質12、キラー活性化受容体関連タンパク質
本遺伝子は、その細胞質ドメインにおいて、免疫受容体チロシンベースの活性化モチーフ(ITAM)を含有する、膜貫通型シグナリングポリペプチドをコードする。本タンパク質は、膜糖タンパク質のキラー細胞阻害受容体(KIR)ファミリーに関連し、活性化シグナル形質導入要素として作用し得る。本タンパク質は、ゼータ鎖(TCR)関連タンパク質キナーゼ70kDa(ZAP−70)および膵臓チロシンキナーゼ(SYK)を結合し、シグナル形質導入、骨モデリング、脳髄鞘形成、および炎症において役割を果たしている可能性がある。遺伝子内の突然変異は、Nasu−Hakola症とも呼ばれる、硬化白質脳症(PLOSL)を伴う脂肪膜性多発嚢胞性骨異形成症に関連づけられている。その推定上の受容体、骨髄性細胞2上で発現したトリガ受容体(TREM2)もPLOSLを引き起こす。異なるアイソフォームをコードする2つの代替転写変異体が、この遺伝子に関して同定されている。他の代替スプライス変異体が記載されているが、それらの全体性質は判明されていない。ヒトTYROBP転写変異体1および2のポリヌクレオチド配列は、それぞれ配列番号36〜37に記載され、対応するポリペプチド配列は、配列番号84〜85に記載される。
遺伝子別名:CCN2、HCS24、IGFBP8、MGC102839、NOV2、CTGRP、Fisp12、Hcs24、fisp−12、肥大性軟骨細胞特異的タンパク質24、インシュリン様成長因子結合タンパク質8、FISP−12タンパク質、線維芽細胞誘発可能な分泌タンパク質、線維芽細胞誘発可能な分泌タンパク質、肥大性軟骨細胞特異的遺伝子産生物24
血管内皮細胞によって分泌される腫瘍結合組織ミト誘引物質であり、軟骨細胞の増殖および分化を促進する。ヒトCTGF mRNAのポリヌクレオチド配列は、配列番号38に記載され、対応するポリペプチド配列は、配列番号86に記載される。
遺伝子別名:AA960535、AI790405、Ap1−1、BNSP、BSPI、Bsp、ETA−1、Eta、OP、Opn、Opnl、Ric、Spp−1、ミノポンチン、OSP、44kDa骨リンタンパク質、44kDa骨リンタンパク質、骨シアロタンパク質I、オステオポンチン、早期Tリンパ球活性化1
SSP1は、インターフェロンγおよびインターロイキン12の産生の強化、およびインターロイキン10の産生の低減に関与するサイトカインとして作用し、I型免疫に至る経路に不可欠な分泌タンパク質である。ヒトSPP1転写変異体1、2、および3のポリヌクレオチド配列は、配列番号39〜41に記載され、対応するポリペプチド配列は、配列番号87〜89に記載される。
遺伝子別名:NGR、NOGOR、NgR1、ノゴ66受容体、UNQ330/PRO526、ノゴ受容体、レチキュロン4受容体前駆体
本遺伝子は、レチキュロン4、乏突起膠細胞ミエリン糖タンパク質およびミエリン関連糖タンパク質の受容体をコードする。本受容体は、軸索成長阻害を仲介し、成人の中枢神経系において軸索の再生および可塑性の制御において役割を果たしている可能性がある。ヒトRTN4R mRNAのポリヌクレオチド配列は、配列番号42に記載され、対応するポリペプチド配列は、配列番号90に記載される。
遺伝子別名:ANX2、ANX2L4、CAL1H、LIP2、LPC2、LPC2D、P36、PAP−IV、アネキシンII、カルパクチンI重鎖ポリペプチド、クロモビンジン8、リポコルチンII、胎盤抗凝結剤タンパク質IV
本遺伝子は、アネキシンファミリーのメンバーをコードする。本カルシウム依存性リン脂質結合タンパク質ファミリーのメンバーは、細胞成長の制御およびシグナル形質導入経路において役割を果たす。本タンパク質は、自己分泌因子として機能し、破骨細胞形成および骨吸収を高める。本遺伝子は、3つの偽遺伝子を有し、それぞれ染色体4、9、および10上に位置する。異なるアイソフォームをコードする複数の代替スプライス転写変異体が、この遺伝子に関して発見されている。ヒトANXA2転写変異体1、3、および2のポリヌクレオチド配列は、配列番号43〜45に記載され、対応するポリペプチド配列は、配列番号91〜93に記載される。
遺伝子別名:ARH12、ARHA、RHO12、RHOH12、アプリシアras関連ホモログ12、腫瘍遺伝子RHO H12、小GTP結合タンパク質RhoA
RHOAは、小GTPアーゼタンパク質であり、ストレス線維の形成において、アクチン細胞骨格を制御することが知られる。これは、エフェクタータンパク質:Rhoキナーゼ(ROCK)に作用し、軸索再生を阻害する。Rho−A拮抗薬C3トランスフェラーゼを使用した体外研究は、ミエリン基質上の軸索成長を強化するが、体内研究では有効でなかった。ヒトRHOA mRNAのポリヌクレオチド配列は、配列番号46に記載され、対応するポリペプチド配列は、配列番号94に記載される。
遺伝子別名:LNOX1、MGC138840、MGC138841、NOXEF1、THOX1、NADPH甲状腺オキシダーゼ1、フラボタンパク質NADPHオキシダーゼ、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸オキシダーゼ
本遺伝子によってコードされるタンパク質は、糖タンパク質およびNADPHオキシダーゼファミリーのメンバーである。甲状腺ホルモンの合成は、甲状腺卵胞細胞の頂端膜に位置するタンパク質複合体によって触媒される。本複合体は、ヨウ化物トランスポーターである、甲状腺ペルオキシダーゼ、およびコードされた本タンパク質およびDUOX2を含む過酸化物生成系を含有する。本タンパク質は、ペルオキシダーゼ相同ドメインおよびgp91phoxドメインの両方を有する。同一タンパク質をコードする2つの代替スプライス転写変異体が、この遺伝子に関して記載されている。ヒトDUOX1転写変異体1および2のポリヌクレオチド配列は、配列番号47〜48に記載され、対応するポリペプチド配列は、配列番号95〜96に記載される。
表B(B1−B76)は、対応するsiRNA化合物の調製に有用なセンスオリゴマーおよび対応するアンチセンスオリゴマーの核酸配列を含む。表C1、C2、およびC3は、対応するsiRNA化合物の調製に有用なセンスオリゴマーおよび対応するアンチセンスオリゴマーの特定の現在好ましい核酸を含む。
3´ Z´−(N´) y 5´ (センス鎖)
NおよびN´はそれぞれ、その糖残基において修飾され得るか、または修飾されないリボヌクレオチドであり、(N)xおよび(N´)yのそれぞれは、オリゴマーであって、それぞれ連続するNまたはN´は、共有結合によって次のNまたはN´に結合され、
xおよびyのそれぞれは、18から40の間の整数であり、
ZおよびZ´のそれぞれは、存在し得る、または不在であり得るが、存在する場合は、それが存在する鎖の3´末端において共有結合される1から5の連続するヌクレオチドであり、
(N´)yの配列は、配列番号1から48のうちの1つに記載されるmRNAにおける、約18から約40の連続するリボヌクレオチドに対して略同一性を有するセンス配列を含む。好ましい実施形態において、センス配列は、表B(B1−B76;配列番号277から50970および50993〜68654)または表C1、C2、およびC3(配列番号97〜276および50971〜50992)のうちのいずれか1つに示す配列から選択される。
3´ (N´)y 5´ センス鎖
xおよびyはそれぞれ19であり、(N)xおよび(N´)yは完全に相補的であり、
(N)xおよび(N´)yにおける代替リボヌクレオチドは、修飾されて、リボヌクレオチドの糖残基において2´−O−メチル修飾をもたらし、
(N)xの5´および3´末端における各Nは修飾され、
(N´)yの5´および3´末端における各N´は修飾されず、
(N)xおよび(N´)yのそれぞれは、表Bに記載されるオリゴマーの群(B1−B25およびB76;配列番号277〜15114および68647〜68654)から選択される。
3´ (N´)y 5´ センス鎖
xおよびyはそれぞれ23であり、(N)xおよび(N´)yは完全に相補的であり、
(N)xおよび(N´)yにおける代替リボヌクレオチドは、修飾されて、リボヌクレオチドの糖残基において2´−O−メチル修飾をもたらし、
(N)xの5´および3´末端における各Nは修飾され、
(N´)yの5´および3´末端における各N´は修飾されず、
(N)xおよび(N´)yのそれぞれは、表Bに記載されるオリゴマーの群(B51−B75;配列番号30939〜68646)から選択される。
本発明の化合物を、原化学物質として投与することが可能であり得るが、それらを医薬組成物の形態にすることが好ましい。したがって、本発明は、本発明の1つ以上の化合物、および医薬的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。本組成物は、2つ以上の異なるsiRNAの混合物を含み得る。一実施形態において、本組成物は、RhoAに対するsiRNAおよび本発明の1つ以上のアポトーシス促進遺伝子に対するsiRNAの混合物を含み得る。より特定の実施形態において、本組成物は、RhoAに対するsiRNAおよびCasp2に対するsiRNAの混合物を含み得る。理論に束縛されるわけではないが、RhoAは、活性化すると神経突起伸長を阻害する小GTPアーゼである。その阻害は、脊髄損傷に関連し、本兆候の場合、本発明の抗アポトーシスsiRNAと組み合わせることができる。後者は再生を保護し、RhoAに対するsiRNAは促進するため、複合効果または、さらに相乗効果も生じる。
本発明のsiRNA分子は、担体または希釈剤を用いて調整された裸の分子を直接適用することによって、標的組織に送達され得る。
別の態様において、本発明は、表Aのアポトーシス促進遺伝子の異常発現に関連する疾病または疾患の治療を必要とする対象の治療のための方法であって、これらの遺伝子の発現を低減または阻害する量の阻害剤を、対象に投与するステップを含む、方法に関する。
本発明の1つ以上の2本鎖化合物を提供するステップと、
化合物を医薬的に許容される担体と混合するステップと、を含む、医薬組成物を調製するプロセスを提供する。
ヌクレオチドの修飾または類似体を、ヌクレオチドの治療特性を向上させるために、導入することができる。特性の向上には、ヌクレアーゼ耐性の向上および/または細胞膜に浸透する能力の向上を含む。
「抗体」という用語は、とりわけ、IgG、IgM、IgD、IgA、およびIgE抗 体を指す。その定義には、ポリクローナル抗体またはモノクローナル抗体を含む。本用語は、完全な抗体、または抗原結合ドメイン、例えばFc部分が除かれた抗体、1本鎖抗体、ミニ抗体、本質的に変形物のみから成るフラグメント、抗体の抗原結合ドメイン等を含む、抗体のフラグメントを指す。「抗体」という用語は、cDNAの予防接種により得られたポリヌクレオチド配列に対する抗体もまた指す場合がある。本用語は、それらの抗原または受容体と選択的に結合する能力を保持し、とりわけ、以下のように例示される、抗体フラグメントもまた包含する。
「アンチセンス」(AS)または「アンチセンスフラグメント」という用語は、阻害的なアンチセンス活性を有する、ポリヌクレオチドフラグメント(デオキシリボヌクレオチド、リボヌクレオチドのいずれか、またはその両方の混合物を含む)を意味し、該活性は、対応する遺伝子の内因性ゲノムコピーの発現の減少をもたらす。ASポリヌクレオチドは、ASの遺伝子へのハイブリダイゼーションを可能にするための、標的遺伝子の配列内に存在する配列に対して十分な長さおよび相同性の配列を有する、連続したヌクレオチドを含む、ポリヌクレオチドである。多くの総説が、アンチセンス(AS)技術の主要な態様およびその非常に大きな治療可能性を対象としている(Aboul−Fadl,Curr Med Chem.2005.12(19):2193−214、Crooke,Curr Mol Med.2004.4(5):465−87;Crooke,Annu Rev Med.2004;55:61−95、Vacek et al.,Cell Mol Life Sci.2003.60(5):825−33;Cho−Chung,Arch Pharm Res.2003.26(3):183−91。本技術の化学的(Crooke,1995;Uhlmann et al,1990)、細胞的(Wagner,1994.Nature.24;372(6504):333−5)、および治療的(Hanania,et al,1995;Scanlon,et al,1995;Gewirtz,1993)態様に関する、多くの論説が存在する。特異的遺伝子の発現におけるアンチセンス介入は、合成ASオリゴヌクレオチド配列の使用により達成され得る(例えばZhang et al.,Curr Cancer Drug Targets.2005 5(1):43−9を参照)。
「リボザイム」は、RNA触媒能を持つRNA分子であり(総説については、Cech Biochem Soc Trans.2002 Nov;30(Pt 6):1162−6を参照)、標的RNAの特異的部位を開裂する。本発明に従い、mRNAを開裂するリボザイムを、阻害剤として利用することができる。アンチセンス療法が、化学量論的考慮により制限される場合、これが必要であり得る(Sarver et al.,1990,Gene Regulation and Aids,pp.305−325)。その場合、骨髄疾患に関連する遺伝子を標的とするリボザイムを使用することができる。リボザイムにより開裂されるRNA分子数は、量論的化学(Stoichiochemistry)により予測される数より大きい(Hampel and Tritz,Biochem.1989,28(12):4929−33;Uhlenbeck,Nature.1987 328(6131):596−600)。
本発明の化合物および組成物のいくつかを、アポトーシス促進遺伝子の活性を調節する化合物、特に本発明の、アポトーシス促進遺伝子のレベルの上昇に付随して起こる疾患を調節する化合物を、同定および単離するためのスクリーニングアッセイに使用することができる。スクリーニングされる化合物は、とりわけ、小化学分子およびアンチセンスオリゴヌクレオチド等の物質を含む。
当技術分野において既知であり、具体的に説明されていない、標準的な分子生物学技術は、Sambrook et al.,Molecular Cloning:A Laboratory Manual,Cold Spring Harbor Laboratory Press,New York(1989)、およびAusubel et al.,Current Protocols in Molecular Biology,John Wiley and Sons,Baltimore,Maryland(1989)、およびPerbal,A Practical Guide to Molecular Cloning,John Wiley & Sons,New York(1988)、およびWatson et al.,Recombinant DNA,Scientific American Books,New York and in Birren et al(eds)Genome Analysis:A Laboratory Manual Series,VoIs.1−4 Cold Spring Harbor Laboratory Press,New York(1998)において見られるように、ならびに米国特許第4,666,828号、同第4,683,202号、同第4,801,531号、同第5,192,659号、および同第5,272,057号に記載される方法論に、概して従ったが、それらは参照により本明細書に組み込まれる。ポリメラーゼ連鎖反応(PCR)は、概して、PCR Protocols:A Guide To Methods And Applications,Academic Press,San Diego,CA(1990)の通り行われた。フローサイトメトリーと組み合わせた原位置(細胞内)PCRが、特異的DNAおよびmRNA配列を含有する細胞の検出に使用され得る(Testoni et al.,1996,Blood 87:3822.)。RT−PCRを実行する方法もまた、当技術分野において周知である。
1. 概要
6ウェルプレートに、ウェル当たり約1.5〜2×105試験細胞(ヒト遺伝子を標的とするsiRNAに対するHeLa細胞または293T細胞、およびラット/マウス遺伝子を標的とするsiRNAに対するNRK52細胞またはNMUMG細胞)を播種した(70〜80%集密)。
特異的siRNAを使用した遺伝子発現の阻害の百分率は、内在性遺伝子を発現する細胞における標的遺伝子のqPCR分析を使用して測定された。以下の表C1、C2、およびC3のデータは、特異的siRNA分子での治療後の、細胞中の標的遺伝子の残存発現の百分率を示す(表C1およびC3:19merのsiRNA化合物、表C2:23merのsiRNA化合物)。概して、体外試験用に選択された特異的配列を有するsiRNAは、ヒトおよびラット/ラビット遺伝子の両方に対して特異的であった。特異的遺伝子の発現の低減の類似結果が、他のsiRNAでも得られ、その配列を、表Bに列挙する。
ARFは、数日間のうちに起こる、腎機能の急激な悪化を特徴とした、臨床的症候群である。理論に束縛されるわけではないが、急性腎臓損傷は、大きな心臓手術等の大手術を受ける患者における腎虚血再灌流障害等の、腎虚血再灌流障害の結果であり得る。ARFの主な特徴は、窒素性廃棄物(尿素、クレアチニン)の滞留を招く、糸球体濾過率(GFR)の突然の低下である。最近の研究は、腎組織におけるアポトーシスが、ARFのほとんどのヒトの症例において顕著であることを支持している。アポトーシス細胞死の腫瘍な部位は、末端のネフロンである。虚血障害の初期段階では、アクチン細胞骨格の完全性の消失が、刷子縁の消失、細胞の接触点の消失、そしてその後の細胞の基礎を成す基層からの離脱を伴う、上皮の扁平化の消失に至る。
45分間、両側の腎臓動脈をクランプし、その後クランプを解除して24時間再灌流させ、ラットに虚血再灌流障害を誘発した。クランプの30分前およびその4時間後、個々の実験動物の頸静脈に、12mg/kgの用量の以下のsiRNA化合物を注入した。ARFの進行は、手術前(ベースライン)および24時間後、血清クレアチニン値の測定により、監視した。
センス配列:GAGUCCUGCAUCAUUUGAA、配列番号213、
アンチセンス配列:UUCAAAUGAUGCAGGACUC、配列番号214
TP53BP2_2:
センス配列:CACCCAGAGAACAUUUAUU、配列番号99、
アンチセンス配列:AAUAAAUGUUCUCUGGGUG、配列番号100
Casp2_4:
センス配列:GCCAGAAUGUGGAACUCCU、配列番号139、
アンチセンス配列:AGGAGUUCCACAUUCUGGC、配列番号140。
値は、虚血再灌流誘発性ARFの前(ベースライン)およびその24時間後のプラセボ群(PBS)、虚血障害の30分前のRAC1_2 siRNA治療ラット(−30´)、および虚血障害の4時間後のRAC1_2 siRNA治療ラット(+4h)におけるクレアチニン値[mg/dL]を表す。
糖尿病性潰瘍を含む褥瘡または床ずれは、(通常ベッドまたは車椅子からの)持続的な圧力が、身体の脆弱部、特に臀部、腰、および踵の皮膚の循環を遮る場合に起こる、損傷した皮膚および組織の部位である。適切な血流の欠如が、影響を受けた組織の虚血性壊死および潰瘍形成を導く。褥瘡は、感覚の低下または無感覚を伴う患者、または衰弱した、やつれた、麻痺した、または長く寝たきりの患者において、最もしばしば生じる。仙骨、坐骨、大転子、外踝、および踵上の組織が特に罹患しやすいが、患者の状況により、他の部位も関与し得る。
慢性閉塞性肺疾患(COPD)は、主に、終末細気管支の遠位の末梢の気腔の永久的な破壊である、気腫を特徴とする。気腫は、細気管支および胞状構造中のマクロファージおよび好中球等の、炎症細胞の蓄積もまた特徴とする。気腫および慢性気管支炎は、COPDの一部として、または独立して発生し得る。
Starcher and Williams, 1989. Lab. Animals, 23:234−240;Peng, et al., 2004.;Am J Respir Crit Care Med, 169:1245−1251;Jeyaseelan et al., 2004. Infect. Immunol, 72:7247−56。さらなるモデルが、本願の譲受人に譲渡されたPCT特許広報第WO 2006/023544号で説明されており、ここで、参照により、本願に組み込まれる。
脊髄損傷、または脊髄症は、感覚および/または機動力の消失をもたらす、脊髄の障害である。2つの一般的な種類の脊髄損傷は、外傷および疾病に起因する。外傷性損傷は、とりわけ、自動車事故、転倒、銃撃、ダイビング中の事故に起因する場合があり、脊髄に影響を及ぼし得る疾病には、ポリオ、脊椎披裂、腫瘍、およびフリードライヒ失調症が含まれる。
異なる種類の細胞中の、(損傷脊髄への注入により送達された)Cy3標識siRNAの取り込みを、18匹のラットにおける脊髄挫傷後、無傷のラット(9匹)と共に検査した。矢状の凍結切片を産生し、ニューロン、星状膠細胞、乏突起膠細胞、および/またはマクロファージ/小膠細胞への取り込みが生じたかどうかを判定するために、4つの異なる群の抗体を使用して、免疫染色を実行した。ニューロンのマーカーは、NeuNまたはGAP43、星状膠細胞および潜在的な神経幹細胞のマーカーは、GFAP、ネスチン、またはビメンチン、乏突起膠細胞のマーカーは、NG2またはAPC、マクロファージ/小膠細胞のマーカーは、EdlまたはIba−1であった(Hasegawa et al., 2005. Exp Neurol 193 394−410)。
脊髄損傷動物モデル]:
6匹の雌のスプラーグドーリー生体ラットに、40mg/kgのペントバルビタールで麻酔し、胸髄T9−10を、椎弓切除により、露出した。MASCIS(多施設動物脊髄損傷研究;Multicenter Animal Spinal Cord Injury Study)衝突体を使用して、12.5mmの高さから、露出した脊髄上に10グラムの棒を落下させて、打撲損傷を生じさせた(Basso et al., Journal of Neurotrauma Vol 12 (1), p 1−21 1995 およびBasso et al., Journal of Neurotrauma Vol 13 (7), p 343−59 1996に説明)。損傷前、1/μg/μlの濃度で、RhoA_4 siRNA(センス配列:GCCACUUAAUGUAUGUUAC、配列番号235、アンチセンス配列:GUAACAUACAUUAAGUGGC、配列番号236)の3点注入を、損傷中心点、中心点の2mm頭側および尾側に実行した(総用量30/μg)。対照として、さらに5匹のラットにGFP siRNAを注入した。各注入は、Tl0の脊柱(約1mmの深さ)に、10分間かけてゆっくりと行った。注入後、筋肉および皮膚は、別々に閉じた。術後7日間、セファゾリン(25mg/kg)を投与した。脊髄挫傷後の回復の行動評価を、Bassoらにより説明される開放地歩行運動試験を使用して実行した(BBB歩行運動評価尺度)。
緑内障を治療または阻止するための、本発明の活性阻害剤(siRNA等)の試験を、例えばPease et al., J. Glaucoma, 2006, 15(6):512−9 ((Manometric calibration and comparison of TonoLab and TonoPen tonometers in rats with experimental Glaucoma and in normal mice実験のための緑内障を有するラット、および正常なマウスにおける、ナノメータ検定、およびTonoLabとTonoPenの比較))により説明されるような、動物モデルにおいて行う。
肺移植後の虚血再灌流障害または低酸素障害を治療または阻止するための、本発明の活性阻害剤(siRNA等)の試験を、例えばMizobuchi et al.,(2004. J. Heart Lung Transplant, 23:889−93);Huang, et al., (1995. J. Heart Lung Transplant. . 14:S49)、Matsumura, et al., (1995. Transplantation 59:1509−1517);Wilkes, et al., (1999. Transplantation 67:890−896)、Naka, et al., (1996. Circulation Research,79:773− 783)で説明される、1つ以上の実験動物モデルにおいて行う。
急性呼吸窮迫症候群を治療するための本発明の活性阻害剤(siRNA等)の試験を、Chenら(J Biomed Sci.2003;10(6 Pt l):588−92)により説明されるような動物モデルにおいて行う。特に遺伝子CYBA、HRK、BNIP3、MAPK8、MAPK14、RAC1、GSK3B、P2RX7、TRPM2、PARG、SPP1、およびDUOX1に対する表BによるsiRNA化合物を、本動物モデルにおいて試験し、これらのsiRNAが急性呼吸窮迫症候群を治療および/または阻止し、したがってこの状態の治療に使用され得ることを示す。
(i)耳の正円窓への局所適用後の、蝸牛内のCy3−PTEN siRNAの分配:
1μg/100 μlのCy3−PTEN siRNA(合計0.3〜0.4μg)PBSの溶液を、チンチラの正円窓に塗布した。治療蝸牛内のCy3−標識細胞を、チンチラの殺処理後、siRNAの正円窓への塗布の24〜48時間後に分析した。蝸牛内の標識化のパターンは、24時間および48時間後で同様であり、蝸牛の基底回転、蝸牛の中回転、および蝸牛の頂回転での標識化を含む。鼓室階へのCy3−PTEN siRNAの塗布により、主に蝸牛の基底回転および蝸牛の中回転における標識化が明らかになった。Cy3シグナルは、Cy3−PTEN siRNAの塗布後15日間まで持続した。これらの結果は、正円窓内へのsiRNA分子の局所塗布が、siRNA分子の蝸牛の基底回転、中回転、および頂回転への有意な浸透に至ったことを初めて示唆した。本発明のsiRNA化合物を本動物モデルにおいて試験し、これらのsiRNA化合物の、蝸牛の基底回転、中回転、および頂回転への有意な浸透があり、これらの化合物が聴力損失の治療に使用され得ることを示す。
音響外傷モデルにおける特異的siRNAの活性を、チンチラにおいて研究する。該動物を、2.5時間105dBで、4kHzを中心とした騒音のオクターブ帯域に曝露する。騒音に曝露させたチンチラの左耳を、約10μLの生理食塩水中の30μgのsiRNAで前処置し(音響外傷の48時間前)、右耳は、媒体(生理食塩水)で前処置する。複合活動電位(CAP)は、蝸牛から伝達される神経活動を測定するための、便利かつ信頼性のある電気生理学的方法である。クリック音またはトーンバースト等の音刺激が突然作動するときに生成される局所電位を検出するために、電極を蝸牛の基底付近に設置して、CAPを記録する。音響外傷の2.5週間後、それぞれの耳の機能状態を評価する。具体的に、siRNA治療耳の閾値が、非治療(生理食塩水)耳よりも低い(良い)かどうかを決定するために、正円窓から記録された複合活動電位の平均閾値を、音響外傷の2.5週間後に測定する。さらに、内および外有毛細胞消失量を、siRNA治療および対照耳において測定する。
コラーゲン誘発関節炎(CIA):マウスにおけるCIAは、Trenthamら(1977. J. Exp. Med. 146:857−868)に説明されている。アジュバント誘発関節炎(AA):AAは、Kongら(1999. Nature, 402:304−308)に説明されている。半月版切除術モデルは、Hanら(1999. Nagoya J Med Sci 62(3−4):115−26)に説明されている。
アポトーシス促進遺伝子の独自のアルゴリズムおよび既知の配列を使用して、可能性のある多くのsiRNAの配列を生成した。当該アルゴリズムに加えて、23merのオリゴマー配列のいくつかは、19merの配列の5´および/または3´の延長により生成した。本方法を使用して生成した配列は、対応するmRNA配列と完全に相補的である。
Claims (9)
- 以下からなる群より選択されるアンチセンス鎖およびセンス鎖を有する2本鎖siRNA化合物:
A. 5’ UGAUAAAAUUCAGGAGUGC 3’(アンチセンス鎖)(配列番号134)
5’ GCACUCCUGAAUUUUAUCA 3’(センス鎖)(配列番号133);
および
B. 5’ AAGCAUGUCUUUCCACAGG 3’(アンチセンス鎖)(配列番号242)
5’ CCUGUGGAAAGACAUGCUU 3’(センス鎖)(配列番号241)。 - 請求項1に記載の化合物であって、
アンチセンス鎖5’ UGAUAAAAUUCAGGAGUGC 3’ (配列番号134);およびセンス鎖5’ GCACUCCUGAAUUUUAUCA 3’ (配列番号133)を有する、
化合物。 - 請求項1に記載の化合物であって、
アンチセンス鎖5’ AAGCAUGUCUUUCCACAGG 3’ (配列番号242)およびセンス鎖5’ CCUGUGGAAAGACAUGCUU 3’ (配列番号241)を有する、
化合物。 - 請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物であって、
前記化合物が1つ以上のリボヌクレオチドの糖残基において修飾を含む、
化合物。 - 請求項4に記載の化合物であって、
前記修飾が2’位における修飾を含み、
前記修飾が、アミノ基、フルオロ基、アルコキシ基およびアルキル基よりなる群から選択される、
化合物。 - 請求項5に記載の化合物であって、
前記修飾は、メトキシ(2’−O−メチル)基であるアルコキシ基の存在を含む、
化合物。 - 請求項4に記載の化合物であって、
前記アンチセンス鎖および/または前記センス鎖における交互リボヌクレオチドは、それらの糖残基において修飾される、
化合物。 - 請求項4に記載の化合物であって、
前記アンチセンス鎖および前記センス鎖の両方は、それらの3’および5’末端においてリン酸化されないか、または、前記アンチセンス鎖および前記センス鎖の両方は、それらの3’末端においてリン酸化される、
化合物。 - 請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物および医薬的に許容される担体を含む、医薬組成物。
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