JP5918850B2 - エタネルセプトの安定した液状製剤 - Google Patents
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Description
本発明は、エタネルセプト(Etanercept, recombinant p75 sTNFR:Fc fusion protein)の液状製剤に関し、より詳しくは、保管中にエタネルセプトの副産物の形成を減少させるのに十分な量のメチオニン、リシン、ヒスチジン、及びこれらの薬学的に許容可能な塩からなる群れから選択される一つ以上の安定化剤を含む液状製剤に関する。
エタネルセプトは、体内でTNF-αレセプター(TNF-α receptor)の細胞表面とTNF-αが結合することを競争的に阻害し、TNF-αに係る免疫反応を抑制する役割を果たす生物学的炎症調節剤(biological inflammationmo dulator)である。エタネルセプトは、水溶性のヒトp75 TNF(tumor necrosis factor)レセプターとヒト兔疫グロブリンG サブクラス(subclass)1の Fc部位が結合された、融合タンパク質２つが二硫化結合(Disulfide bond)で連結されたホモ二量体(Homodimer)の形態を有し、分子量が150 kDaに至る巨大分子である(非特許文献１、非特許文献２)。
このような融合タンパク質の典型的な形態は、1990年代初めにテキサス大学、サウスウエスタンメディカルセンター(University of Texas Southwestern Medical Center)のブルース A ボイトラー(Bruce A. Beutler)らにより初めて合成され、2002年にアムジェン(Amgen)社によりエンブレル(Enbrel)という商品名で発売開始された。エタネルセプトは、TNF-α阻害剤であり、リウマチ性関節炎、乾癬、強直性脊椎炎などに用いられており、血管炎、アルツハイマー病及びクローン病に適用するための臨床研究が進行中である。
一般に、抗体医薬品は、タンパク質医薬品と同様に有効成分の半減期が非常に短く、適当でない温度、剪断応力(Shear stress)、震動、凍結融解(Freeze-thawing)、UV露出、過度なpH変化、有機溶媒及び微生物による汚染などにより化学的及び物理的に変性が容易に起きる。化学的変性としては、二合体の解離、酸化、脱アミド化(Deamidation)、異性化(Isomerization)及び多量体化(Polymerization)などが含まれ、これらは、抗体のアミノ酸組成と抗体を含む溶媒の状態(塩、pH及び温度)に影響を受ける。物理的変性としては、3次構造の損失、単量体の共有/非共有的凝集、吸着などが含まれ、これらは、溶媒などのような抗体を含んでいる周辺環境により変わるタンパク質の表面にある疎水性パッチ(Hydrophobic patchs)、電荷分布(Charge distribution)のようなタンパク質の複雑な構造と熱安定性に影響を受ける。抗体の物理的又は化学的変性は生理活性効果を消失させ、このような変性は非可逆的であるため、一応変性された抗体は本来の特性をほとんど回復することができず、治療学的効能が低下する。また、単量体の凝集のような現象は免疫反応を起こすという報告が絶えずに提起されており、このような凝集を含まずに生理学的有効量を有する抗体製剤に関する研究が多く進められている(非特許文献３、非特許文献４)。
液状製剤中のタンパク質の変性を防止するために、種々の方法が可能であるが、一部のタンパク質の薬品は、凍結乾燥法で安定性の問題を解決している。実例として、米国登録特許第7,592,004号では、ダクリズマブ(daclizumab)をpH5.5〜6.5の5〜25mMのヒスチジン緩衝液と0.005〜0.03％のノニオン性界面活性剤であるポリソルベート及び100〜300mMの非還元性糖であるショ糖で安定化して凍結乾燥した製剤を記述しており、特許文献１では、セツキシマブ(cetuximab)をヒスチジン緩衝液とラクトビオン酸(lactobionic acid)で安定化して凍結乾燥した製剤を記述している。しかし、凍結乾燥の過程で氷結晶の形成、pHの変化及び溶質の濃縮などのような凍結及び乾燥ストレスが発生するため、抗体の変性をもたらすことがあり、生産工程に凍結乾燥が含まれており、大容量の凍結乾燥機を用いなければならないなど、大規模の投資が必要になるという欠点がある。また、凍結乾燥製品は、使用時に再び注射用水に溶かさなければならない不便さがある。
このような限界を解決する代案として、抗体に液状製剤の安定化剤を添加して安定性を向上させることもできる。抗体を含むタンパク質の安定化剤としては、界面活性剤、血清アルブミン、多糖類、アミノ酸、高分子、塩類などが知られている(非特許文献５、非特許文献６)。
特許文献２では、兔疫グロブリンG(IgG)抗体の安定した液状組成物を提示しているが、前記特許は、50mg/ml以上のダクリズマブが、pH5.5〜6.5のコハク酸塩緩衝液を20〜60mM、0.02〜0.04％のポリソルベート、及び塩化ナトリウムを75〜150mMを含む安定した液状の薬学製剤について開示している。
特許文献３では、治療学的有効量の抗CD20抗体製剤を提示しているが、これは、10〜100mMの酢酸ナトリウム、25〜100mMの塩化ナトリウム、0.5〜5％のアルギニン遊離塩基、0.02〜0.2mMのEDTA及び0.01〜0.2％のポリソルベート80を含むものであり、pHが5.0〜7.0である 安定した 薬学的組成物に関するものである。
特許文献４では、75mg/ml以上のパリビズマブ(palivizumab)がイオン性塩類と界面活性剤なしにヒスチジン緩衝液とグリシンを含む溶液で安定化され、2〜8℃で少なくとも15ヶ月以上安定性が維持される製剤について紹介している。
特許文献５では、塩化ナトリウムのような等張化剤を含まない治療学的に有効量の抗体、約pH4.8〜約5.5の酢酸塩緩衝液、界面活性剤、及びポリオールを含む安定した水性医薬製剤について開示している。
特許文献６では、ヒトp75 TNF受容体とヒトIgG1のFc部分の融合体を、凝集防止剤としてL-アルギニンを約10〜200mMの濃度で用いて安定化させた液状製剤に関して記述している。前記特許は、有効薬物としてエタネルセプトを含む唯一の公知技術である。
しかし、このような薬物の安定化製剤を製造するためには、有効成分それぞれの物理化学的特性によって適切な安定化剤を用いなければならず、安定化剤らを併用する場合、相互間の競争作用及び副作用により目的としたものと異なる逆効果をもたらすことがある。また、抗体を安定化するには適切な範囲の濃度でなされなければならず、タンパク質医薬品に比べて濃度が相対的に高いため、溶液中の抗体を安定化するためには、多くの努力と注意が必要である(非特許文献７)。
前記従来の抗体安定化製剤の技術で見られるように、エタネルセプトに限定された安定した液状製剤に関する研究が充分になされていない。したがって、エタネルセプトの活性を安定して長期間維持できる新たな液状製剤、及び公知のL-アルギニンを含む製剤よりもエタネルセプトの安定化効果に優れた液状製剤の開発の必要性が高まっているのが現状である。
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本発明者らは、エタネルセプトの活性を安定して維持できる液状製剤の製造方法について鋭意努力した結果、メチオニン、リシン及びヒスチジンからなる群から選択された一種以上の安定化剤が溶液中でエタネルセプトの安定化に顕著な効果を示すことを見出し本発明を完成するに至った。
本発明の目的は、中ににエタネルセプトの副産物の形成を減少させ、溶液状態でエタネルセプトの活性を長期間維持可能な、安定化剤を含むエタネルセプトの液状製剤を提供することにある。
本発明による液状製剤は、エタネルセプトの副産物の生成を効果的に防止し、エタネルセプトの薬理効能を長期間安定して維持することができる。そのため、患者に投与する際に再構成しなければならない必要性が減少し、無菌状態で患者に供給可能であるので、患者の安全が確保できる。そして、今後のエタネルセプトの薬理効能に係わる治療分野に効果的に応用されるであろう。
一つの実施様態として、本発明は、メチオニン、リシン、ヒスチジン、及びこれらの薬学的に許容可能な塩からなる群れから選択される一つ以上の安定化剤を含む液状製剤を提供する。
本発明の前記製剤は、エタネルセプト、メチオニン、リシン、ヒスチジン及びこれらの薬学的に許容可能な塩からなる群れから選択される一つ以上の安定化剤を含むエタネルセプトの液状製剤であってもよい。
前記製剤はエタネルセプトを溶液状態で保管する際に、変性によるエタネルセプト副産物の生成減少を通じて保存安定性を現わす。
前記製剤において、安定化剤であるメチオニン、リシン、ヒスチジン、又はこれらの薬学的に許容可能な塩は0.1〜250mMの量で存在することができる。
前記製剤において、エタネルセプトは1〜100mg/mlの量で存在することができる。
前記製剤には、緩衝剤、等張化剤、賦形剤及び保存剤からなる又はから選択された一つ以上をさらに含むことができる。
前記緩衝剤は、クエン酸塩、リン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、シュウ酸塩、乳酸塩、酢酸塩、ヒスチジン及びトリス(Tris)からなる群れから選択されることができる。また、前記緩衝剤は、0.1〜100mMの量で存在することができる。前記等張化剤は、塩化ナトリウム、塩化カリウム、ホウ酸、ホウ酸ナトリウム、マンニトール、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、マルトース、ショ糖、エリスリトール、アラビトール、キシリトール、ソルビトール及びブドウ糖からなる群れから選択されることができる。前記等張化剤は、1〜1000mMの量で存在することができる。
本発明によるエタネルセプト製剤は、1〜100mg/mlのエタネルセプト、0.1〜250mMのメチオニン又はこの薬学的に許容可能な塩、0.1〜100mMのリン酸塩緩衝液、及び1〜1000mMの塩化ナトリウムを含む液状製剤であってもよい。
本発明によるエタネルセプト製剤は、1〜100mg/mlのエタネルセプト、0.1〜250mMのリシン又はこの薬学的に許容可能な塩、0.1〜100mMのリン酸塩緩衝液、及び1〜1000mMの塩化ナトリウムを含む液状製剤であってもよい。
本発明によるエタネルセプト製剤は、1〜100mg/mlのエタネルセプト、0.1〜250mMのヒスチジン又はこの薬学的に許容可能な塩、0.1〜100mMのリン酸塩緩衝液、及び1〜1000mMの塩化ナトリウムを含む液状製剤であってもよい。
本発明によるエタネルセプト製剤は、1〜100mg/mlのエタネルセプト、0.1〜250mMのヒスチジン又はこの薬学的に許容可能な塩、0.1〜250mMのリシン又はこの薬学的に許容可能な塩、0.1〜100mMのリン酸塩緩衝液、及び1〜1000mMの塩化ナトリウムを含む液状製剤であってもよい。
本発明によるエタネルセプト製剤は、1〜100mg/mlのエタネルセプト、0.1〜250mMのヒスチジン又はこの薬学的に許容可能な塩、0.1〜250mMのメチオニン又はこの薬学的に許容可能な塩、0.1〜100mMのリン酸塩緩衝液、及び1〜1000mMの塩化ナトリウムを含む液状製剤であってもよい。
本発明によるエタネルセプト製剤は、1〜100mg/mlのエタネルセプト、0.1〜250mMのメチオニン又はこの薬学的に許容可能な塩、0.1〜250mMのリシン又はこの薬学的に許容可能な塩、0.1〜100mMのリン酸塩緩衝液、及び1〜1000mMの塩化ナトリウムを含む液状製剤であってもよい。
以下、本発明を詳しく説明する。
本発明は、メチオニン、リシン、ヒスチジン、又はこれらの薬学的に許容可能な塩が溶液状でエタネルセプトの副産物の形成を減少させ、この活性を安定して長期間維持するのに効果を有することを初めて明らかにし、これらを薬理学的有効量のエタネルセプトの安定化剤として用いる新規な用途を提案したことに特徴がある。
安定化剤を製造するためには、有効成分それぞれの物理化学的特性に応じて適切な安定化剤を用いなければならず、製剤に含まれる物質の種類、濃度、又は組成の差によって、製剤内の物質の相互間の競争作用によって目的としたこととは異なる逆効果をもたらすことがあるため、特定薬物に特異的な安定化製剤を製造するには困難が多い。
このような背景の下に、本発明者らは、メチオニン、リシン、及びヒスチジン、並びにこれらの薬学的に許容可能な塩を含む又はから選択された一つ以上の安定化剤を含む液状製剤がエタネルセプトを溶液状態での保管時に、エタネルセプト副産物の生成を減少させ、保存安定性を増進させることを確認した。
具体的には、本発明の一実施例では、エタネルセプト安定した液状製剤の製造に用いるための最適な安定化剤を確認するために、様々なアミノ酸、界面活性剤又は高分子などを添加し、それらのの安定化効果を測定した。その結果、リシン、ヒスチジン、メチオニンが、又はこれらの組合せがエタネルセプトを高温で溶液状態で保管する期間中、エタネルセプトの変性を防止し、安定化する効果が優れていることを確認した。
さらに、エタネルセプトの安定化製剤として公知となった、L-アルギニンが含まれた液状製剤(特許文献６)と同等又はそれ以上にエタネルセプトの変性を防止して安定化する効果を有することを確認し、特に、メチオニンがL-アルギニンよりエタネルセプトを安定化するのに卓越した効果を有することを立証した。
具体的に、SE-HPLCを用いて保管中に形成されるエタネルセプトの副産物を確認した結果、特許文献６に掲示されたL-アルギニンを安定化剤として用いたエタネルセプト製剤の不純物の総量と比較した時、安定化剤としてリシンを用いた場合は、不純物の生成量が類似し、ヒスチジン又はメチオニンを用いた場合は、不純物の生成量が顕著に減少することを確認した(表2を参照)。また、HI-HPLC分析でも前記と類似した結果を示し、ヒスチジン、リシン、メチオニンがエタネルセプトの変性を防止し、この副産物の形成を抑制する効果を示すことを確認した(表3を参照)。
したがって、本発明による液状製剤は、エタネルセプトの副産物の生成を効果的に防止し、エタネルセプトの薬理効能を長期間安定して保存する効果を有している。
本発明において使用される用語、「エタネルセプト(Etanercept, recombinant p75 sTNFR:Fc 融合タンパク質)」とは、水溶性のヒト75キロダルトン(p75) TNFレセプターとヒト兔疫グロブリンG(IgG)サブクラス1のFc部位が結合した、融合タンパク質２つが二硫化結合で連結されたホモ二量体の形態を有するタンパク質を意味する。
より具体的には、水溶性のヒトp75 TNFレセプターの細胞外のリガンド-結合部位とヒトIgG1のFc部位が結合した融合タンパク質２つが３つの二硫化結合で連結されたホモ二量体の形態を有する。前記エタネルセプトのFc部位は、CH2ドメイン、CH3ドメイン又はヒンジ領域で構成され、IgG1のCH1ドメインは含まない。前記エタネルセプトは、約150kDの分子量を有してもよい。また、エタネルセプトは、現在、商標名ENBRELR(Amgen Inc., Thousand Oaks, CA)で市販されているものであり、CAS登録番号185243-69-0のものであってもよい。
エタネルセプトは、細胞発現システムにおいて組換えDNA技術によって製造されることができるが、これに制限されるわけではない。
本発明のエタネルセプトは、体内でTNF-αレセプターの細胞表面とTNF-αが結合することを競争的に阻害し、TNF-αと関連した免疫反応を抑制する役割を果たす生物学的炎症調節剤であり、リウマチ性関節炎、乾癬、強直性脊椎炎などに用いられており、血管炎、アルツハイマー病又はクローン病に適用するための臨床研究が現在進行中にある。
本発明の液状製剤において、エタネルセプトは治療学的に有効な量で含まれる。望ましくは、1〜100mg/mlの量で存在する。
本発明において使用される用語、「安定化した液状製剤」及び「安定した液状製剤」とは、製剤中の治療学的有効成分であるエタネルセプトを溶液状態で保管する際に、本質的に、この物理的及び化学的同一性、並びに完全性を保有する製剤を称する。エタネルセプトの安定性を測定するための各種の分析技術は、当分野で広く知られたタンパク質安定性分析法が利用されることができる。安定性は、選択された時間中に選択された温度で測定することができる。迅速な試験のために、製剤はより高い、又は「加速化した」温度、例えば、2週〜1ヶ月以上の間、40℃で保管することができ、この時点で時間安定性を測定する。
本発明において使用される用語「安定化剤」とは、製剤中の生物学的分子及び/又は一般的な薬学的賦形剤と相互作用して安定化させる特異的化学的化合物を称する。安定化剤は、一般的に、タンパク質凝集をもたらす空気/溶液界面誘導されたストレス及び溶液/表面誘導されたストレスからタンパク質を保護する。本発明において、安定化剤は溶液状態でエタネルセプトを保管する間にエタネルセプトの副産物の形成を減少させ、この活性を長期間維持させる成分であり、望ましくは、メチオニン、リシン、ヒスチジン、及びこれらの薬学的に許容可能な塩からなる群から選択される一つ以上を用いることができる。
本発明において使用される用語「安定化剤」とは、製剤中の生物学的分子及び/又は一般的な薬学的賦形剤と相互作用して安定化させる特異的化学的化合物を称する。安定化剤は、一般的に、タンパク質凝集をもたらす空気/溶液界面誘導されたストレス及び溶液/表面誘導されたストレスからタンパク質を保護する。本発明において、安定化剤は溶液状態でエタネルセプトを保管する間にエタネルセプトの副産物の形成を減少させ、この活性を長期間維持させる成分であり、望ましくは、メチオニン、リシン、ヒスチジン、及びこれらの薬学的に許容可能な塩からなる群から選択される一つ以上を用いることができる。
本発明のアミノ酸は、L-アミノ酸及びD-アミノ酸をいずれも含む。
本発明の安定化剤には、前記メチオニン、リシン、ヒスチジンのようなアミノ酸だけでなく、実質的に同じ効能を示すそれらの類似体、溶媒和物、水和物、立体異性体、及びこれらの薬学的に許容可能な塩が全て本発明の範疇内に含むことができる。
本発明において使用される用語「薬学的に許容可能な塩」とは、本発明で安定化剤として用いられるメチオニン、リシン、ヒスチジンのようなアミノ酸が、その機能が維持される範囲内で塩の形態で製造された化合物を称する。具体的には、酸が添加された塩の形態であってもよく、例えば、無機酸(例: 塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸など)、有機カルボン酸(例: 酢酸、トリフルオロ酢酸のようなハロ酢酸、プロピオン酸、マレイン酸、コハク酸、リンゴ酸、クエン酸、酒石酸、サリチル酸)、酸性糖(グルクロン酸、ガラクツロン酸、グルコン酸、アスコルビン酸)、酸性多糖類(例: ヒアルロン酸、コンドロイチン硫酸、アルギニン酸)、コンドロイチン硫酸のようなスルホン酸糖エステルを含む有機スルホン酸(例: メタン、スルホン酸、p-トルエンスルホン酸)などが添加された塩の形態であってもよい。
本発明において使用される用語「類似体」とは、本発明の安定化剤として用いられるメチオニン、リシン、ヒスチジンのようなアミノ酸と同じ機能を発揮する化合物を称するものであり、本発明の類似体には、メチオニン、リシン、又はヒスチジンは、これらの類似体が全て含まれる。本発明において、類似体の一例としては、メチオニンの類似体であるセレノメチオニン、ヒドロキシメチル酪酸、エチオニン又はトリフルオロメチオニンなどが挙げられるが、これに限定されない。
本発明において使用される用語「副産物」とは、製剤中の治療学的有効成分であるエタネルセプトの割合を低下させたり、減少させることを目的としない産物を意味する。典型的な副産物は、エタネルセプトが脱アミド化又は加水分解などによって変性して生成された「低分子生成物」、オリゴマー、凝集体などの「高分子生成物」 又はこれらの混合物を含む。
本発明において使用される用語「高分子生成物」とは、変性などによって後続的に凝集されるエタネルセプトの断片(例えば、脱アミド化又は加水分解によるポリペプチドの分解により生産される)若しくはこれらの混合物を含む。一般に、高分子生成物は、治療学的単量体形態のエタネルセプトより大きい分子量を有する複合体であり、これらは約150kDaを超える分子量を有するであろう。
本発明において使用される用語「低分子生成物」とは、例えば、脱アミド化又は加水分解により生成された治療学的ポリペプチド、すなわち、エタネルセプトの断片を含む。一般に、低分子生成物は、治療学的単量体形態のエタネルセプトより少ない分子量を有する複合体であり、これらは約150 kDa未満の分子量を有するであろう。
本発明の液状製剤は、安定化剤としてメチオニン、リシン、ヒスチジン、及びこれらの薬学的に許容可能な塩からなる群から選択される一つ以上を含む。具体的に、安定化剤としてメチオニン、リシン、又はヒスチジンが含まれるか、若しくはメチオニン及びリシン、メチオニン及びヒスチジン、リシン及びヒスチジンのように 2種の安定化剤が含まれるか、又はメチオニン、リシン、及びヒスチジンが全て含まれたものである。前記組合せには、それぞれのメチオニン、リシン、ヒスチジンの薬学的に許容可能な塩がさらに含まれるか、又はメチオニン、リシン、ヒスチジンがそれぞれそ薬学的に許容可能な塩に変更された形態でってもよい。望ましくは、安定化剤としてメチオニン、リシン、又はヒスチジンが含まれるか、又はメチオニン及びリシン、メチオニン及びヒスチジン、リシン及びヒスチジンのように2種の安定化剤が含まれたものである。より望ましくは、安定化剤としてメチオニンが含まれたものである。
メチオニンは必須アミノ酸で化学式はC5H11NO2Sであり、分子量は149.21である。メチオニンは中性の非極性アミノ酸であり、作用基としてチオエーテル(thioether, -S-CH3)を有しており、pK1値が2.28、pK2値が9.21、PI(isoelectronic point, 等電点)値が5.74である特性がある。メチオニンは、自由ヒドロキシルラジカルと反応するため、溶液上に存在する抗体が有するメチオニン残基と競争的に作用して抗体が酸化することを防止し、抗体を安定化させる効果を有する(非特許文献８、非特許文献５)。
リシンは、必須アミノ酸で化学式はC6H14N2O2であり、分子量は146.19である。リシンは塩基性アミノ酸であり、pK1値が2.18、pK2値が8.95、pK3値が10.53、PI値が9.74である特性を有す。
ヒスチジンは、陽電荷を帯びるイミダゾール官能基を有する必須アミノ酸で化学式はC6H9N3O2であり、分子量は155.15である。ヒスチジンは塩基性アミノ酸であり、pK1値が1.82、pK2値が9.17、pK3値が6.0、PI値が7.59である特性を有する。
一方、公知となったエタネルセプト製剤に含まれたL-アルギニンは、必須アミノ酸で化学式はC6H14N4O2であり、分子量は174.2である。アルギニンは塩基性アミノ酸であり、pK1値が2.17、pK2値が9.04、pK3値が12.48、PI値が10.76である特性を有する。すなわち、既存のエタネルセプトの安定化剤として知られたアルギニンに比べて本発明において安定化剤として用いたメチオニン、ヒスチジン、リシンは、構造、化学式、物理化学的性質、イオン化傾向が全く異なり、このようなアミノ酸がエタネルセプトに適合した安定化剤であることを本発明において始めて立証した。
本発明の液状製剤において、安定化剤は0.1〜250mMで含まれてもよく、望ましくは1〜100mM、さらに望ましくは5〜50mMである。
本発明による液状製剤は、メチオニン、リシン、ヒスチジン、及びこれらの薬学的に許容可能な塩からなる群から選択された一つ以上の安定化剤を添加することにより、エタネルセプトの安定性を増進させる機能を妨害しない限り、抗体、タンパク質医薬品の液状製剤に一般に含まれる任意の物質がさらに含まれてもよい。例えば、前記本発明の製剤に公知の安定化剤であるL-アルギニンをさらに含むことができる。
本発明による液状製剤は、前記安定化剤にさらに緩衝剤を含むことができる。本発明において用語「緩衝剤」とは、製剤の等張性及び化学的安定性を増進させる成分であり、生理学的に適したpHを維持する作用をする。前記緩衝剤は、エタネルセプトの安定化のために、液状製剤のpHが急激に変化することを防止し、溶液のpHを維持させる役割を果たす。そのような緩衝剤の望ましい例としては、クエン酸塩、リン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、シュウ酸塩、乳酸塩、酢酸塩、ヒスチジン、トリス(Tris)などを含むが、これらに制限されない。特定の実施様態において、緩衝剤はリン酸塩緩衝液である。このような緩衝剤は、1種単独で用いるか、又は2種以上を任意に組み合わせて用いることもできる。
本発明の多様な実施様態において、製剤は約5〜約7.5のpH又は約5.8〜約6.8のpHを有さなければならない。特定の実施様態において、製剤は約6.0〜6.6のpHを有する。中間値から前記言及したpHの水準に至る範囲、例えば、約pH5.2〜約pH6.4(例:pH6.2)も本発明の一部分である。例えば、上限値及び/又は下限値として前記言及した値の中で任意の値の組合せを用いた値の範囲が含まれる。pHは、必要に応じて当該分野における公知となった技術によって調節することができる。例えば、必要に応じてHClを付加し、pHを目的とする水準に調節することができるか、又は必要に応じてヒスチジンを付加し、pHを目的とする水準に調節することができる。
一つの実施様態において、緩衝剤は0.1〜100mM、望ましくは1〜50mM、さらに望ましくは5〜25mMで存在する。中間値から前記言及した濃度に至る範囲も本発明の部分である。例えば、上限値及び/又は下限値として前記言及した値の中で任意の値の組合せを用いた値の範囲が含まれる。特定の実施様態において、緩衝剤は生理学的に適合したpHを維持するのに十分な量で存在しなければならない。
本発明による液状製剤は、前記安定化剤にさらに等張化剤を含むことができる。本発明において使用される用語「等張化剤」とは、部分的に、製剤の等張性を維持し、タンパク質の水準を維持させるのに寄与し、部分的に、製剤中に存在する治療学的活性ポリペプチドの水準、比又は割合を保存するのに寄与する成分を称する。等張化剤の溶液は、血中の血漿と同一な浸透圧を有し、したがって、被験体の血中血漿の浸透圧を変化させずに被験体の静脈内に注入可能である。また、本発明による一つの実施様態において、浸透圧は、当該製剤が静脈内の注入に適合するように製造される。よく、等張化剤は充填剤(bulking agent)としても作用する。このように、等張化はタンパク質が凍結及び剪断力のような多様なストレスを克服できるようにする。
前記等張化剤は、エタネルセプトを水溶液状で体内に投与する時、体内で適切に浸透圧を維持する役割を果たす。そのような等張化剤の例としては、通常用いられる、塩化ナトリウム、塩化カリウム、ホウ酸、ホウ酸ナトリウム、マンニトール、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、マルトース、ショ糖、エリスリトール、アラビトール、キシリトール、ソルビトール、ブドウ糖などを用いることができるが、これに制限されるわけではない。特定の実施様態において、等張化剤は、NaClである。これら等張化剤は、1種単独で用いるか、又は2種以上を任意に組み合わせて用いてもよい。
一つの実施様態において、等張化剤(例: NaCl)は、1〜1000mM、望ましくは10〜500mM、さらに望ましくは50〜250mMで存在する。中間値から前記言及した濃度に至る範囲も本発明の一部である。例えば、上限値及び/又は下限値として前記言及した値の中で任意の値の組合せを用いた値の範囲が含まれる。等張化剤は、製剤の浸透性を維持するのに十分な量で存在しなければならない。
本発明による液状製剤は、さらに薬剤学的に許容可能な賦形剤を含んでもよく、賦形剤として糖アルコール類(Sugars and Polyols)、界面活性剤(Surfactants)、高分子(Polymers)などを含んでもよい。糖アルコール類としては、ショ糖、トレハロース、乳糖、マルトース、ガラクトース、マンニトール、ソルビトール、グリセロールなどが用いられ、界面活性剤としては、ポリソルベート20、ポリソルベート80、ポロキサマーなどのノニオン界面活性剤が用いられ、高分子としては、デキストラン、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロース、ヒアルロン酸、シクロデキストリンなどが用いられる。
本発明による液状製剤は、さらに保存剤を含むことができる。前記保存剤は抗菌剤として作用するために、製薬製剤に添加される化合物を意味するが、このような保存剤として塩化ベンザルコニウム、ベンゼトニウム、クロルヘキシジン、フェノール、m-クレゾール、ベンジルアルコール、メチルパラベン、プロピルパラベン、クロロブタノール、ο-クレゾール、ρ-クレゾール、クロロクレゾール、硝酸フェニル水銀、チメロサール、安息香酸などを用いることができるが、これに制限されるわけではない。これら保存剤は、1種単独で用いるか、又は2種以上を任意に組み合わせて用いてもよい。
本発明による液状製剤は、さらに保存剤を含むことができる。前記保存剤は抗菌剤として作用するために、製薬製剤に添加される化合物を意味するが、このような保存剤として塩化ベンザルコニウム、ベンゼトニウム、クロルヘキシジン、フェノール、m-クレゾール、ベンジルアルコール、メチルパラベン、プロピルパラベン、クロロブタノール、ο-クレゾール、ρ-クレゾール、クロロクレゾール、硝酸フェニル水銀、チメロサール、安息香酸などを用いることができるが、これに制限されるわけではない。これら保存剤は、1種単独で用いるか、又は2種以上を任意に組み合わせて用いてもよい。
具体的な実施様態として、本発明の製剤は1〜100mg/mlのエタネルセプト、0.1〜250mMのメチオニン又はこの薬学的に許容可能な塩、0.1〜100mMのリン酸塩緩衝液、及び1〜1000mMの塩化ナトリウムを含むエタネルセプトの安定した液状製剤である。さらに具体的に、本発明の製剤はpH6.0〜6.6であり、1〜100mg/mlのエタネルセプト、1〜100mMのメチオニン又はこの薬学的に許容可能な塩、1〜50mMのリン酸塩緩衝液、及び1〜500mMの塩化ナトリウムを含むものである。
また、本発明の製剤は1〜100mg/mlのエタネルセプト、0.1〜250mMのヒスチジン又はこの薬学的に許容可能な塩、0.1〜100mMのリン酸塩緩衝液、及び1〜1000mMの塩化ナトリウムを含むエタネルセプトの安定した液状製剤である。さらに具体的に、本発明の製剤はpH6.0〜6.6であり、1〜100mg/mlのエタネルセプト、1〜100mMのヒスチジン又はこの薬学的に許容可能な塩、1〜50mMのリン酸塩緩衝液、及び1〜500mMの塩化ナトリウムを含むものである。
また、本発明の製剤は1〜100mg/mlのエタネルセプト、0.1〜250mMのリシン又はこの薬学的に許容可能な塩、0.1〜100mMのリン酸塩緩衝液、及び1〜1000mMの塩化ナトリウムを含むエタネルセプトの安定した液状製剤である。さらに具体的に、本発明の製剤はpH6.0〜6.6であり、1〜100mg/mlのエタネルセプト、1〜100mMのリシン又はこの薬学的に許容可能な塩、1〜50mMのリン酸塩緩衝液、及び1〜500mMの塩化ナトリウムを含むものである。
また、本発明の製剤は1〜100mg/mlのエタネルセプト、0.1〜250mMのヒスチジン又はこの薬学的に許容可能な塩、0.1〜250mMのリシン又はこの薬学的に許容可能な塩、0.1〜100mMのリン酸塩緩衝液、及び1〜1000mMの塩化ナトリウムを含むエタネルセプトの安定した液状製剤である。さらに具体的に、本発明の製剤はpH6.0〜6.6であり、1〜100mg/mlのエタネルセプト、1〜50mMのヒスチジン又はこの薬学的に許容可能な塩、1〜100mMのリシン又はこの薬学的に許容可能な塩、1〜50mMのリン酸塩緩衝液、及び1〜500mMの塩化ナトリウムを含むものである。
また、本発明の製剤は、1〜100mg/mlのエタネルセプト、0.1〜250mMのヒスチジン又はこの薬学的に許容可能な塩、0.1〜250mMのメチオニン又はこの薬学的に許容可能な塩、0.1〜100mMのリン酸塩緩衝液、及び1〜1000mMの塩化ナトリウムを含むエタネルセプトの安定した液状製剤である。さらに具体的に、本発明の製剤はpH6.0〜6.6であり、1〜100mg/mlのエタネルセプト、1〜50mMのヒスチジン又はこの薬学的に許容可能な塩、1〜100mMのメチオニン又はこの薬学的に許容可能な塩、1〜50mMのリン酸塩緩衝液、及び1〜500mMの塩化ナトリウムを含むものである。
また、本発明の製剤は1〜100mg/mlのエタネルセプト、0.1〜250mMのメチオニン又はこの薬学的に許容可能な塩、0.1〜250mMのリシン又はこの薬学的に許容可能な塩、0.1〜100mMのリン酸塩緩衝液、及び1〜1000mMの塩化ナトリウムを含むエタネルセプトの安定した液状製剤である。さらに具体的に、本発明の製剤はpH6.0〜6.6であり、1〜100mg/mlのエタネルセプト、1〜50mMのメチオニン又はこの薬学的に許容可能な塩、1〜50mMのリシン又はこの薬学的に許容可能な塩、1〜50mMのリン酸塩緩衝液、及び1〜500mMの塩化ナトリウムを含むものである。
本発明の製剤は、エタネルセプトが治療可能な疾病の治療剤として用いることができる。エタネルセプトは、体内でTNF-αに係る免疫反応を抑制する役割を果たす生物学的炎症調節剤として作用することができるため、本発明の製剤は、リウマチ性関節炎、乾癬、強直性脊椎炎、血管炎、アルツハイマー病又はクローン病などに用いられるが、これに制限されわけではない。
本発明による製剤は経口投与、又は皮下、筋肉内、腹腔内、胸骨内、経皮、及び静脈内注射及び/注入を含む非経口投与により体内に投与できるが、これに制限されるわけではない。
他の実施様態として、本発明は、メチオニン、リシン、ヒスチジン、及びこれらの薬学的に許容可能な塩からなる群から選択される一つ以上の安定化剤を含む液状製剤を用い、エタネルセプトの安定化を増加させる方法を提供する。
前記液状製剤は、エタネルセプトを保管する間、変性によるエタネルセプトの副産物の生成を減少させ、保存安定性を増加させることができる。
以下、本発明を実施例によってさらに詳しく説明する。しかし、これら実施例は本発明を例示的に説明するためのものであり、本発明の範囲がこれら実施例に限定されるわけではない。
安定化剤の添加によるエタネルセプト水性製剤の安定性の調査
エタネルセプトの安定した液状製剤の製造に使用するための最適な安定化剤を確認するために、5mMのリン酸塩溶液に安定化剤としてヒスチジンを添加し、これにエタネルセプトを濃度が50mg/mlになるように添加し、等張化剤として塩化ナトリウムを添加して製剤1を製造した。
エタネルセプトの安定した液状製剤の製造に使用するための最適な安定化剤を確認するために、5mMのリン酸塩溶液に安定化剤としてヒスチジンを添加し、これにエタネルセプトを濃度が50mg/mlになるように添加し、等張化剤として塩化ナトリウムを添加して製剤1を製造した。
また、10mMのリン酸塩溶液にエタネルセプトの濃度が50mg/mlになるようにエタネルセプトを添加し、等張化剤として塩化ナトリウムを添加した後、安定化剤としてそれぞれリシン、アルギニン、メチオニン、グリシン、ポリソルベート20、ポリソルベート80, ポロキサマー188、プロピレングリコール、硫酸プロタミン、ショ糖、塩酸グアニジンを添加して製剤2〜12を製造した。
最後に、10mMのリン酸塩溶液に等張化剤として塩化ナトリウムを添加し、これにエタネルセプトの濃度が50mg/mlになるようにエタネルセプトを添加して安定化剤無添加製剤を製造した。前記製剤に添加された安定化剤の組成を下記表1に示した。それぞれの製剤を約1.0mL容量の硝子注射器に0.5mLずつ入れた後に密封し、50℃で保管した。
前記表1の製剤1〜12と無添加製剤を50℃で保管7日の時点でSE-HPLC(Size Exclusion HPLC)でエタネルセプトが変性されて生成された低分子生成物の種類とオリゴマー、凝集体などの高分子生成物の種類を測定した後、これらの量を加えて総不純物(Total Impurity)として示した。また、HI-HPLC(Hydrophobic Interaction-HPLC)でエタネルセプトの構造的変化の程度を確認した。エタネルセプト関連の物質はHI-HPLCでpre-Peak、Peak 1、Peak 2、Peak 3など4個のピークに分離し、pre PeakとPeak 1は低分子生成物であり、Peak 2がエタネルセプトであり、Peak 3は凝集や活性の低い二両体の種類を示す。 したがって、pre-Peak、Peak 1、Peak 3の量を加えて総不純物で表記した。前記分析結果を表2及び3にそれぞれ示した。
前記表2のSE-HPLCの結果を見ると、50℃で7日間保管時に安定化剤としてヒスチジンを含む製剤1の総不純物の量は22.2％、リシンを含む製剤2は24.8％、アルギニンを含む製剤3は24.2％、メチオニンを含む製剤4は20.8％であり、安定化剤を入れない無添加製剤の不純物量30.2％より総不純物の量が顕著に減少することを確認した。前記製剤をL-アルギニンを安定化剤として用いた製剤3(特許文献６)の総不純物の量と比較した結果、リシンを含む製剤2は24.8％で類似した結果を示し、ヒスチジンを含む製剤1は22.2％、メチオニンを含む製剤4は20.8％で不純物の生成が減少することを確認した。
前記表3のHI-HPLC結果は、SE-HPLCの結果と類似している。無添加製剤は41.9％の不純物が生成されたが、製剤1は33.7％、製剤2は34.9％、製剤3は34.3％、製剤4は30.3％で各製剤に含まれたヒスチジン、リシン、L-アルギニン、メチオニンがエタネルセプトの変性を防止する効果を有することを確認した。特に、その中でもメチオニンを含む製剤4で不純物が最も少なく生成され、エタネルセプトの安定化効果が最も優れることが分かった。
これにより、リシン、ヒスチジン、メチオニンがL-アルギニンと同等又はそれ以上にエタネルセプトの変性を防止して安定化する効果を有することを確認し、特に、メチオニンがL-アルギニンよりエタネルセプトを安定化する卓越した効果を有することを本発明で立証した。
メチオニン濃度によるエタネルセプト製剤の安定性の調査
エタネルセプトを安定化するメチオニンの最適の濃度を確認するために、10mMのリン酸塩溶液に120mMの塩化ナトリウムを入れ、メチオニンをそれぞれ25及び12.5mM添加し、エタネルセプトの濃度が50mg/mlになるようにエタネルセプトを入れてそれぞれの製剤13及び14を製造した。
エタネルセプトを安定化するメチオニンの最適の濃度を確認するために、10mMのリン酸塩溶液に120mMの塩化ナトリウムを入れ、メチオニンをそれぞれ25及び12.5mM添加し、エタネルセプトの濃度が50mg/mlになるようにエタネルセプトを入れてそれぞれの製剤13及び14を製造した。
また、市販中のエタネルセプト液状製剤を製造する方法により、10mMのリン酸塩溶液に100mMの塩化ナトリウム、1％のショ糖を添加した溶液にL-アルギニンを25mM添加し、エタネルセプトの濃度が50mg/mlになるようにエタネルセプトを添加して液状製剤を製造し、これを対照群として用いた。それぞれ製造された溶液を約1.0mL容量の硝子注射器に0.5mLずつ入れた後に密封し、40℃、25℃及び4℃に保管した。それぞれの製造された液状製剤の組成を表4に示した。
前記製剤13、14及び対照群を40℃で1及び3週間保管し、25℃及び4℃で4及び8週間保管した後、前記実施例1と同様にSE-HPLC及びHI-HPLCで総不純物の量を測定した。前記分析結果を表5及び6にそれぞれ示した。
前記表5と6の結果から分かるように、メチオニンを安定化剤として含む製剤13及び14が市販中のエタネルセプト液状製剤どおり製造した対照群より40℃、25℃及び4℃の全ての保管条件で不純物の生成が少ないことを確認した。具体的に、メチオニン25mMを含む製剤13とメチオニン12.5mMを含む製剤14のSE-HPLCとHI-HPLCの結果を見ると、40℃で3週間及び25℃で8週間で対照群よりエタネルセプトの不純物量が少なく検出され、4℃で8週間では類似して示された。これは、本発明のメチオニン含有製剤が現在市販中のエタネルセプト製剤より長期的にエタネルセプトの活性を維持するのにさらに安定した製剤であることを示すものである。
これにより、本発明は、メチオニンが含まれたエタネルセプト液状製剤がエタネルセプトの変性を防止し、長期的に活性を維持することを見出し、メチオニンがエタネルセプト溶液で安定化剤として卓越した効果を有することを立証した。
これにより、本発明は、メチオニンが含まれたエタネルセプト液状製剤がエタネルセプトの変性を防止し、長期的に活性を維持することを見出し、メチオニンがエタネルセプト溶液で安定化剤として卓越した効果を有することを立証した。
ヒスチジン及びリシン、又はヒスチジン及びメチオニンを含むエタネルセプト液状製剤の安定性の調査
10mMのリン酸塩溶液に安定化剤としてヒスチジン5mM及びリシン25mMを添加し、エタネルセプトの濃度が50mg/mLになるようにエタネルセプトを入れ、等張化剤として塩化ナトリウムを入れてエタネルセプトの製剤15を製造した。
10mMのリン酸塩溶液に安定化剤としてヒスチジン5mM及びリシン25mMを添加し、エタネルセプトの濃度が50mg/mLになるようにエタネルセプトを入れ、等張化剤として塩化ナトリウムを入れてエタネルセプトの製剤15を製造した。
また、10mMのリン酸塩溶液に安定化剤としてヒスチジン5mM及びメチオニン25mMを添加し、エタネルセプトの濃度が50mg/mLになるようにエタネルセプトを入れ、等張化剤として塩化ナトリウムを入れてエタネルセプトの製剤16を製造した。
最後に、10mMのリン酸塩溶液に等張化剤として塩化ナトリウムを添加し、エタネルセプトの濃度が50mg/mLになるようにエタネルセプトを入れて安定化剤無添加製剤を製造した。
製造された製剤それぞれを 1.0mL容量の硝子注射器に0.5mLずつ入れた後に密封し、50℃で保管した。それぞれの製造された液状製剤の組成を表7に示した。
製造された製剤それぞれを 1.0mL容量の硝子注射器に0.5mLずつ入れた後に密封し、50℃で保管した。それぞれの製造された液状製剤の組成を表7に示した。
50℃で保管7日の時点で、前記表7の製剤15、16及び無添加製剤を実施例1と同様にSE-HPLCで分析し、これらの総不純物の量を測定した。その結果を下記表8に示した。
前記表8のSE-HPLCの結果を見ると、50℃で7日間保管時に安定化剤としてヒスチジンとリシンを含む製剤15の総不純物の量は21.5％であり、安定化剤を入れない無添加製剤の不純物量 30.2％より総不純物の量が顕著に減少することを確認した。また、実施例1で確認した、安定化剤としてヒスチジン10mMを含む製剤1の不純物量 22.2％及びリシン25mMを含む製剤2の総不純物の量24.8％より総不純物の量が減少することを確認した。
すなわち、エタネルセプトを含む溶液に安定化剤としてヒスチジンとリシンを添加すれば、それぞれを添加した場合及び安定化剤を添加しない場合よりエタネルセプトの保管期間の間、総不純物の量が顕著に減少し、エタネルセプトの変性を防止する効果を有することが分かった。
また、前記表8のSE-HPLCの結果を見ると、50℃で7日間保管時に、安定化剤としてヒスチジンとメチオニンを含む製剤16の総不純物の量は20.9％であり、安定化剤を入れない無添加製剤の不純物量30.2％より総不純物の量が顕著に減少することを確認した。特に、安定化剤としてヒスチジンとリシンを添加した製剤15の場合より総不純物の量が少ないことが確認された。
すなわち、エタネルセプトを含む溶液に安定化剤としてヒスチジンとメチオニンを添加すれば、安定化剤を添加しない場合よりエタネルセプトの保管期間の間、総不純物の量が顕著に減少し、エタネルセプトの変性を防止する効果を有することが分かった。
メチオニンとリシンを含むエタネルセプト液状製剤の安定性の調査
10mMのリン酸塩溶液に安定化剤としてメチオニン12.5mMとリシン12.5mMを添加し、エタネルセプトの濃度が50mg/mLになるようにエタネルセプトを入れ、等張化剤として塩化ナトリウムを入れてエタネルセプトの液状製剤17を製造した。
10mMのリン酸塩溶液に安定化剤としてメチオニン12.5mMとリシン12.5mMを添加し、エタネルセプトの濃度が50mg/mLになるようにエタネルセプトを入れ、等張化剤として塩化ナトリウムを入れてエタネルセプトの液状製剤17を製造した。
最後に、10mMのリン酸塩溶液に等張化剤として塩化ナトリウムを添加し、エタネルセプトの濃度が50mg/mLになるようにエタネルセプトを入れて安定化剤無添加の製剤を製造した。
製造されたそれぞれの製剤を1.0mL容量の硝子注射器に0.5mLずつ入れた後に密封し、50℃で保管した。製造されたそれぞれの液状製剤の組成を表9に示した。
50℃で保管7日の時点で、前記表9の製剤17及び無添加製剤を実施例1と同様にSE-HPLCで分析し、これらの総不純物の量を測定した。その結果を下記表10に示した。
前記表10のSE-HPLC結果を見ると、50℃で7日間保管時に、安定化剤としてメチオニンとリシンを含む製剤17の総不純物の量は27％であり、安定化剤を入れない無添加製剤の不純物量32.8％より総不純物の量が顕著に減少することを確認した。
すなわち、エタネルセプトを含む溶液に安定化剤としてメチオニンとリシンを添加すれば、安定化剤を添加しない場合よりエタネルセプトの保管期間の間、総不純物の量が顕著に減少し、エタネルセプトの変性を防止する効果を有することが分かった。
Claims (13)
- エタネルセプト（etanercept）及び下記（１）または（２）を含むエタネルセプトの液状製剤であって、
（１）メチオニン及びその薬学的に許容可能な塩からなる群から選択される一つ以上の安定化剤、
（２）メチオニン及びその薬学的に許容可能な塩からなる群から選択される一つ以上の安定化剤と、ヒスチジン及びその薬学的に許容可能な塩からなる群から選択される一つ以上の安定化剤
エタネルセプトの保存時変性によるエタネルセプト副産物の生成減少によって、安定化剤を添加しない製剤に比べて保存安定性が増加するものである、液状製剤。 - リシン及びその薬学的に許容可能な塩からなる群から選択される１以上の安定化剤を更に含む、請求項１に記載の液状製剤。
- 前記安定化剤が、0.1〜250mMの量で存在するものである、請求項1に記載の液状製剤。
- 前記エタネルセプトが、1〜100mg/mlの量で存在するものである、請求項1に記載の液状製剤。
- 前記安定化剤がメチオニンである、請求項１に記載の液状製剤。
- 緩衝剤、等張化剤、賦形剤及び保存剤からなる群から選択された一つ以上をさらに含むものである、請求項1に記載の液状製剤。
- 前記緩衝剤が、クエン酸塩、リン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、シュウ酸塩、乳酸塩、酢酸塩、ヒスチジン、及びトリス(Tris)からなる群から選択されるものである、請求項６に記載の液状製剤。
- 前記緩衝剤が、0.1〜100mMの量で存在するものである、請求項６に記載の液状製剤。
- 前記等張化剤が、塩化ナトリウム、塩化カリウム、ホウ酸、ホウ酸ナトリウム、マンニトール、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、マルトース、ショ糖、エリスリトール、アラビトール、キシリトール、ソルビトール、及びブドウ糖からなる群から選択されるものである、請求項６に記載の液状製剤。
- 前記等張化剤が、1〜1000mMの量で存在するものである、請求項６に記載の液状製剤。
- 1〜100mg/mlのエタネルセプト、0.1〜250mMのメチオニン又はその薬学的に許容可能な塩、0.1〜100mMのリン酸塩緩衝液、及び1〜1000mMの塩化ナトリウムを含むものである、請求項１に記載の液状製剤。
- 1〜100mg/mlのエタネルセプト、0.1〜250mMのヒスチジン又はその薬学的に許容可能な塩、0.1〜250mMのメチオニン又はその薬学的に許容可能な塩、0.1〜100mMのリン酸塩緩衝液、及び1〜1000mMの塩化ナトリウムを含むものである、請求項１に記載の液状製剤。
- 1〜100mg/mlのエタネルセプト、0.1〜250mMのメチオニン又はその薬学的に許容可能な塩、0.1〜250mMのリシン又はその薬学的に許容可能な塩、0.1〜100mMのリン酸塩緩衝液、及び1〜1000mMの塩化ナトリウムを含むものである、請求項１に記載の液状製剤。
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