JP5918850B2 - エタネルセプトの安定した液状製剤 - Google Patents

エタネルセプトの安定した液状製剤 Download PDF

Info

Publication number
JP5918850B2
JP5918850B2 JP2014513452A JP2014513452A JP5918850B2 JP 5918850 B2 JP5918850 B2 JP 5918850B2 JP 2014513452 A JP2014513452 A JP 2014513452A JP 2014513452 A JP2014513452 A JP 2014513452A JP 5918850 B2 JP5918850 B2 JP 5918850B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
etanercept
methionine
pharmaceutically acceptable
formulation
present
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
JP2014513452A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2014522402A (ja
Inventor
ソク ユン チェ，
ソク ユン チェ，
キョン コ，ヨン
キョン コ，ヨン
オン ソ，チン
オン ソ，チン
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
LG Chem Ltd
Original Assignee
LG Life Sciences Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by LG Life Sciences Ltd filed Critical LG Life Sciences Ltd
Publication of JP2014522402A publication Critical patent/JP2014522402A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP5918850B2 publication Critical patent/JP5918850B2/ja
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39591—Stabilisation, fragmentation
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
    • A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/177—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
    • A61K38/1793—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants for cytokines; for lymphokines; for interferons
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/20—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing sulfur, e.g. dimethyl sulfoxide [DMSO], docusate, sodium lauryl sulfate or aminosulfonic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2319/00—Fusion polypeptide
    • C07K2319/30—Non-immunoglobulin-derived peptide or protein having an immunoglobulin constant or Fc region, or a fragment thereof, attached thereto
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2319/00—Fusion polypeptide
    • C07K2319/32—Fusion polypeptide fusions with soluble part of a cell surface receptor, "decoy receptors"

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)

Description

本発明は、エタネルセプト(Etanercept, recombinant p75 sTNFR:Fc fusion protein)の液状製剤に関し、より詳しくは、保管中にエタネルセプトの副産物の形成を減少させるのに十分な量のメチオニン、リシン、ヒスチジン、及びこれらの薬学的に許容可能な塩からなる群れから選択される一つ以上の安定化剤を含む液状製剤に関する。
エタネルセプトは、体内でTNF-αレセプター(TNF-α receptor)の細胞表面とTNF-αが結合することを競争的に阻害し、TNF-αに係る免疫反応を抑制する役割を果たす生物学的炎症調節剤(biological inflammationmo dulator)である。エタネルセプトは、水溶性のヒトp75 TNF(tumor necrosis factor)レセプターとヒト兔疫グロブリンG サブクラス(subclass)1の Fc部位が結合された、融合タンパク質２つが二硫化結合(Disulfide bond)で連結されたホモ二量体(Homodimer)の形態を有し、分子量が150 kDaに至る巨大分子である(非特許文献１、非特許文献２)。
このような融合タンパク質の典型的な形態は、1990年代初めにテキサス大学、サウスウエスタンメディカルセンター(University of Texas Southwestern Medical Center)のブルース A ボイトラー(Bruce A. Beutler)らにより初めて合成され、2002年にアムジェン(Amgen)社によりエンブレル(Enbrel)という商品名で発売開始された。エタネルセプトは、TNF-α阻害剤であり、リウマチ性関節炎、乾癬、強直性脊椎炎などに用いられており、血管炎、アルツハイマー病及びクローン病に適用するための臨床研究が進行中である。
一般に、抗体医薬品は、タンパク質医薬品と同様に有効成分の半減期が非常に短く、適当でない温度、剪断応力(Shear stress)、震動、凍結融解(Freeze-thawing)、UV露出、過度なpH変化、有機溶媒及び微生物による汚染などにより化学的及び物理的に変性が容易に起きる。化学的変性としては、二合体の解離、酸化、脱アミド化(Deamidation)、異性化(Isomerization)及び多量体化(Polymerization)などが含まれ、これらは、抗体のアミノ酸組成と抗体を含む溶媒の状態(塩、pH及び温度)に影響を受ける。物理的変性としては、3次構造の損失、単量体の共有/非共有的凝集、吸着などが含まれ、これらは、溶媒などのような抗体を含んでいる周辺環境により変わるタンパク質の表面にある疎水性パッチ(Hydrophobic patchs)、電荷分布(Charge distribution)のようなタンパク質の複雑な構造と熱安定性に影響を受ける。抗体の物理的又は化学的変性は生理活性効果を消失させ、このような変性は非可逆的であるため、一応変性された抗体は本来の特性をほとんど回復することができず、治療学的効能が低下する。また、単量体の凝集のような現象は免疫反応を起こすという報告が絶えずに提起されており、このような凝集を含まずに生理学的有効量を有する抗体製剤に関する研究が多く進められている(非特許文献３、非特許文献４)。
液状製剤中のタンパク質の変性を防止するために、種々の方法が可能であるが、一部のタンパク質の薬品は、凍結乾燥法で安定性の問題を解決している。実例として、米国登録特許第7,592,004号では、ダクリズマブ(daclizumab)をpH5.5〜6.5の5〜25mMのヒスチジン緩衝液と0.005〜0.03％のノニオン性界面活性剤であるポリソルベート及び100〜300mMの非還元性糖であるショ糖で安定化して凍結乾燥した製剤を記述しており、特許文献１では、セツキシマブ(cetuximab)をヒスチジン緩衝液とラクトビオン酸(lactobionic acid)で安定化して凍結乾燥した製剤を記述している。しかし、凍結乾燥の過程で氷結晶の形成、pHの変化及び溶質の濃縮などのような凍結及び乾燥ストレスが発生するため、抗体の変性をもたらすことがあり、生産工程に凍結乾燥が含まれており、大容量の凍結乾燥機を用いなければならないなど、大規模の投資が必要になるという欠点がある。また、凍結乾燥製品は、使用時に再び注射用水に溶かさなければならない不便さがある。
このような限界を解決する代案として、抗体に液状製剤の安定化剤を添加して安定性を向上させることもできる。抗体を含むタンパク質の安定化剤としては、界面活性剤、血清アルブミン、多糖類、アミノ酸、高分子、塩類などが知られている(非特許文献５、非特許文献６)。
特許文献２では、兔疫グロブリンG(IgG)抗体の安定した液状組成物を提示しているが、前記特許は、50mg/ml以上のダクリズマブが、pH5.5〜6.5のコハク酸塩緩衝液を20〜60mM、0.02〜0.04％のポリソルベート、及び塩化ナトリウムを75〜150mMを含む安定した液状の薬学製剤について開示している。
特許文献３では、治療学的有効量の抗CD20抗体製剤を提示しているが、これは、10〜100mMの酢酸ナトリウム、25〜100mMの塩化ナトリウム、0.5〜5％のアルギニン遊離塩基、0.02〜0.2mMのEDTA及び0.01〜0.2％のポリソルベート80を含むものであり、pHが5.0〜7.0である 安定した 薬学的組成物に関するものである。
特許文献４では、75mg/ml以上のパリビズマブ(palivizumab)がイオン性塩類と界面活性剤なしにヒスチジン緩衝液とグリシンを含む溶液で安定化され、2〜8℃で少なくとも15ヶ月以上安定性が維持される製剤について紹介している。
特許文献５では、塩化ナトリウムのような等張化剤を含まない治療学的に有効量の抗体、約pH4.8〜約5.5の酢酸塩緩衝液、界面活性剤、及びポリオールを含む安定した水性医薬製剤について開示している。
特許文献６では、ヒトp75 TNF受容体とヒトIgG1のFc部分の融合体を、凝集防止剤としてL-アルギニンを約10〜200mMの濃度で用いて安定化させた液状製剤に関して記述している。前記特許は、有効薬物としてエタネルセプトを含む唯一の公知技術である。
しかし、このような薬物の安定化製剤を製造するためには、有効成分それぞれの物理化学的特性によって適切な安定化剤を用いなければならず、安定化剤らを併用する場合、相互間の競争作用及び副作用により目的としたものと異なる逆効果をもたらすことがある。また、抗体を安定化するには適切な範囲の濃度でなされなければならず、タンパク質医薬品に比べて濃度が相対的に高いため、溶液中の抗体を安定化するためには、多くの努力と注意が必要である(非特許文献７)。
前記従来の抗体安定化製剤の技術で見られるように、エタネルセプトに限定された安定した液状製剤に関する研究が充分になされていない。したがって、エタネルセプトの活性を安定して長期間維持できる新たな液状製剤、及び公知のL-アルギニンを含む製剤よりもエタネルセプトの安定化効果に優れた液状製剤の開発の必要性が高まっているのが現状である。
米国公開特許第2010-0158925号 米国公開特許第2011-0070231号 米国公開特許第2011-0020328号 米国登録特許第7,785,592号 米国登録特許第6,991,790号 米国登録特許第7,648,702号
Goldenberg, Clinical Therapeutics, 21(1): 75-87, 1999 Moreland et al., Ann. Intern.med., 130(6): 478-486, 1999 Ishikawa et al., Biol. Pharm. Bull., 33(8): 1413-1417, 2010 Levin et al., The Development of Therapeutic Monoclonal Antibody Produc ts, editors. Boston (MA): BioProcess Technology Consultants, Inc, Chapter 9 Wang, Int. J. Pharm., 185: 129-188, 1999 Wang et al., J. Pharm. Sci., 96(1): 1-26, 2007 Shire et al., J. Pharm. Sci., 93(6): 1390-1402, 2004 Lam et al., J. Pharm. Sci., 86(11): 1250-1255, 1997
本発明者らは、エタネルセプトの活性を安定して維持できる液状製剤の製造方法について鋭意努力した結果、メチオニン、リシン及びヒスチジンからなる群から選択された一種以上の安定化剤が溶液中でエタネルセプトの安定化に顕著な効果を示すことを見出し本発明を完成するに至った。
本発明の目的は、中ににエタネルセプトの副産物の形成を減少させ、溶液状態でエタネルセプトの活性を長期間維持可能な、安定化剤を含むエタネルセプトの液状製剤を提供することにある。
本発明による液状製剤は、エタネルセプトの副産物の生成を効果的に防止し、エタネルセプトの薬理効能を長期間安定して維持することができる。そのため、患者に投与する際に再構成しなければならない必要性が減少し、無菌状態で患者に供給可能であるので、患者の安全が確保できる。そして、今後のエタネルセプトの薬理効能に係わる治療分野に効果的に応用されるであろう。
一つの実施様態として、本発明は、メチオニン、リシン、ヒスチジン、及びこれらの薬学的に許容可能な塩からなる群れから選択される一つ以上の安定化剤を含む液状製剤を提供する。
本発明の前記製剤は、エタネルセプト、メチオニン、リシン、ヒスチジン及びこれらの薬学的に許容可能な塩からなる群れから選択される一つ以上の安定化剤を含むエタネルセプトの液状製剤であってもよい。
前記製剤はエタネルセプトを溶液状態で保管する際に、変性によるエタネルセプト副産物の生成減少を通じて保存安定性を現わす。
前記製剤において、安定化剤であるメチオニン、リシン、ヒスチジン、又はこれらの薬学的に許容可能な塩は0.1〜250mMの量で存在することができる。
前記製剤において、エタネルセプトは1〜100mg/mlの量で存在することができる。
前記製剤には、緩衝剤、等張化剤、賦形剤及び保存剤からなる又はから選択された一つ以上をさらに含むことができる。
前記緩衝剤は、クエン酸塩、リン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、シュウ酸塩、乳酸塩、酢酸塩、ヒスチジン及びトリス(Tris)からなる群れから選択されることができる。また、前記緩衝剤は、0.1〜100mMの量で存在することができる。前記等張化剤は、塩化ナトリウム、塩化カリウム、ホウ酸、ホウ酸ナトリウム、マンニトール、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、マルトース、ショ糖、エリスリトール、アラビトール、キシリトール、ソルビトール及びブドウ糖からなる群れから選択されることができる。前記等張化剤は、1〜1000mMの量で存在することができる。
本発明によるエタネルセプト製剤は、1〜100mg/mlのエタネルセプト、0.1〜250mMのメチオニン又はこの薬学的に許容可能な塩、0.1〜100mMのリン酸塩緩衝液、及び1〜1000mMの塩化ナトリウムを含む液状製剤であってもよい。
本発明によるエタネルセプト製剤は、1〜100mg/mlのエタネルセプト、0.1〜250mMのリシン又はこの薬学的に許容可能な塩、0.1〜100mMのリン酸塩緩衝液、及び1〜1000mMの塩化ナトリウムを含む液状製剤であってもよい。
本発明によるエタネルセプト製剤は、1〜100mg/mlのエタネルセプト、0.1〜250mMのヒスチジン又はこの薬学的に許容可能な塩、0.1〜100mMのリン酸塩緩衝液、及び1〜1000mMの塩化ナトリウムを含む液状製剤であってもよい。
本発明によるエタネルセプト製剤は、1〜100mg/mlのエタネルセプト、0.1〜250mMのヒスチジン又はこの薬学的に許容可能な塩、0.1〜250mMのリシン又はこの薬学的に許容可能な塩、0.1〜100mMのリン酸塩緩衝液、及び1〜1000mMの塩化ナトリウムを含む液状製剤であってもよい。
本発明によるエタネルセプト製剤は、1〜100mg/mlのエタネルセプト、0.1〜250mMのヒスチジン又はこの薬学的に許容可能な塩、0.1〜250mMのメチオニン又はこの薬学的に許容可能な塩、0.1〜100mMのリン酸塩緩衝液、及び1〜1000mMの塩化ナトリウムを含む液状製剤であってもよい。
本発明によるエタネルセプト製剤は、1〜100mg/mlのエタネルセプト、0.1〜250mMのメチオニン又はこの薬学的に許容可能な塩、0.1〜250mMのリシン又はこの薬学的に許容可能な塩、0.1〜100mMのリン酸塩緩衝液、及び1〜1000mMの塩化ナトリウムを含む液状製剤であってもよい。
以下、本発明を詳しく説明する。
本発明は、メチオニン、リシン、ヒスチジン、又はこれらの薬学的に許容可能な塩が溶液状でエタネルセプトの副産物の形成を減少させ、この活性を安定して長期間維持するのに効果を有することを初めて明らかにし、これらを薬理学的有効量のエタネルセプトの安定化剤として用いる新規な用途を提案したことに特徴がある。
安定化剤を製造するためには、有効成分それぞれの物理化学的特性に応じて適切な安定化剤を用いなければならず、製剤に含まれる物質の種類、濃度、又は組成の差によって、製剤内の物質の相互間の競争作用によって目的としたこととは異なる逆効果をもたらすことがあるため、特定薬物に特異的な安定化製剤を製造するには困難が多い。
このような背景の下に、本発明者らは、メチオニン、リシン、及びヒスチジン、並びにこれらの薬学的に許容可能な塩を含む又はから選択された一つ以上の安定化剤を含む液状製剤がエタネルセプトを溶液状態での保管時に、エタネルセプト副産物の生成を減少させ、保存安定性を増進させることを確認した。
具体的には、本発明の一実施例では、エタネルセプト安定した液状製剤の製造に用いるための最適な安定化剤を確認するために、様々なアミノ酸、界面活性剤又は高分子などを添加し、それらのの安定化効果を測定した。その結果、リシン、ヒスチジン、メチオニンが、又はこれらの組合せがエタネルセプトを高温で溶液状態で保管する期間中、エタネルセプトの変性を防止し、安定化する効果が優れていることを確認した。
さらに、エタネルセプトの安定化製剤として公知となった、L-アルギニンが含まれた液状製剤(特許文献６)と同等又はそれ以上にエタネルセプトの変性を防止して安定化する効果を有することを確認し、特に、メチオニンがL-アルギニンよりエタネルセプトを安定化するのに卓越した効果を有することを立証した。
具体的に、SE-HPLCを用いて保管中に形成されるエタネルセプトの副産物を確認した結果、特許文献６に掲示されたL-アルギニンを安定化剤として用いたエタネルセプト製剤の不純物の総量と比較した時、安定化剤としてリシンを用いた場合は、不純物の生成量が類似し、ヒスチジン又はメチオニンを用いた場合は、不純物の生成量が顕著に減少することを確認した(表2を参照)。また、HI-HPLC分析でも前記と類似した結果を示し、ヒスチジン、リシン、メチオニンがエタネルセプトの変性を防止し、この副産物の形成を抑制する効果を示すことを確認した(表3を参照)。
したがって、本発明による液状製剤は、エタネルセプトの副産物の生成を効果的に防止し、エタネルセプトの薬理効能を長期間安定して保存する効果を有している。
本発明において使用される用語、「エタネルセプト(Etanercept, recombinant p75 sTNFR:Fc 融合タンパク質)」とは、水溶性のヒト75キロダルトン(p75) TNFレセプターとヒト兔疫グロブリンG(IgG)サブクラス1のFc部位が結合した、融合タンパク質２つが二硫化結合で連結されたホモ二量体の形態を有するタンパク質を意味する。
より具体的には、水溶性のヒトp75 TNFレセプターの細胞外のリガンド-結合部位とヒトIgG1のFc部位が結合した融合タンパク質２つが３つの二硫化結合で連結されたホモ二量体の形態を有する。前記エタネルセプトのFc部位は、CH2ドメイン、CH3ドメイン又はヒンジ領域で構成され、IgG1のCH1ドメインは含まない。前記エタネルセプトは、約150kDの分子量を有してもよい。また、エタネルセプトは、現在、商標名ENBRELR(Amgen Inc., Thousand Oaks, CA)で市販されているものであり、CAS登録番号185243-69-0のものであってもよい。
エタネルセプトは、細胞発現システムにおいて組換えDNA技術によって製造されることができるが、これに制限されるわけではない。
本発明のエタネルセプトは、体内でTNF-αレセプターの細胞表面とTNF-αが結合することを競争的に阻害し、TNF-αと関連した免疫反応を抑制する役割を果たす生物学的炎症調節剤であり、リウマチ性関節炎、乾癬、強直性脊椎炎などに用いられており、血管炎、アルツハイマー病又はクローン病に適用するための臨床研究が現在進行中にある。
本発明の液状製剤において、エタネルセプトは治療学的に有効な量で含まれる。望ましくは、1〜100mg/mlの量で存在する。
本発明において使用される用語、「安定化した液状製剤」及び「安定した液状製剤」とは、製剤中の治療学的有効成分であるエタネルセプトを溶液状態で保管する際に、本質的に、この物理的及び化学的同一性、並びに完全性を保有する製剤を称する。エタネルセプトの安定性を測定するための各種の分析技術は、当分野で広く知られたタンパク質安定性分析法が利用されることができる。安定性は、選択された時間中に選択された温度で測定することができる。迅速な試験のために、製剤はより高い、又は「加速化した」温度、例えば、2週〜1ヶ月以上の間、40℃で保管することができ、この時点で時間安定性を測定する。
本発明において使用される用語「安定化剤」とは、製剤中の生物学的分子及び/又は一般的な薬学的賦形剤と相互作用して安定化させる特異的化学的化合物を称する。安定化剤は、一般的に、タンパク質凝集をもたらす空気/溶液界面誘導されたストレス及び溶液/表面誘導されたストレスからタンパク質を保護する。本発明において、安定化剤は溶液状態でエタネルセプトを保管する間にエタネルセプトの副産物の形成を減少させ、この活性を長期間維持させる成分であり、望ましくは、メチオニン、リシン、ヒスチジン、及びこれらの薬学的に許容可能な塩からなる群から選択される一つ以上を用いることができる。
本発明のアミノ酸は、L-アミノ酸及びD-アミノ酸をいずれも含む。
本発明の安定化剤には、前記メチオニン、リシン、ヒスチジンのようなアミノ酸だけでなく、実質的に同じ効能を示すそれらの類似体、溶媒和物、水和物、立体異性体、及びこれらの薬学的に許容可能な塩が全て本発明の範疇内に含むことができる。
本発明において使用される用語「薬学的に許容可能な塩」とは、本発明で安定化剤として用いられるメチオニン、リシン、ヒスチジンのようなアミノ酸が、その機能が維持される範囲内で塩の形態で製造された化合物を称する。具体的には、酸が添加された塩の形態であってもよく、例えば、無機酸(例: 塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸など)、有機カルボン酸(例: 酢酸、トリフルオロ酢酸のようなハロ酢酸、プロピオン酸、マレイン酸、コハク酸、リンゴ酸、クエン酸、酒石酸、サリチル酸)、酸性糖(グルクロン酸、ガラクツロン酸、グルコン酸、アスコルビン酸)、酸性多糖類(例: ヒアルロン酸、コンドロイチン硫酸、アルギニン酸)、コンドロイチン硫酸のようなスルホン酸糖エステルを含む有機スルホン酸(例: メタン、スルホン酸、p-トルエンスルホン酸)などが添加された塩の形態であってもよい。
本発明において使用される用語「類似体」とは、本発明の安定化剤として用いられるメチオニン、リシン、ヒスチジンのようなアミノ酸と同じ機能を発揮する化合物を称するものであり、本発明の類似体には、メチオニン、リシン、又はヒスチジンは、これらの類似体が全て含まれる。本発明において、類似体の一例としては、メチオニンの類似体であるセレノメチオニン、ヒドロキシメチル酪酸、エチオニン又はトリフルオロメチオニンなどが挙げられるが、これに限定されない。
本発明において使用される用語「副産物」とは、製剤中の治療学的有効成分であるエタネルセプトの割合を低下させたり、減少させることを目的としない産物を意味する。典型的な副産物は、エタネルセプトが脱アミド化又は加水分解などによって変性して生成された「低分子生成物」、オリゴマー、凝集体などの「高分子生成物」 又はこれらの混合物を含む。
本発明において使用される用語「高分子生成物」とは、変性などによって後続的に凝集されるエタネルセプトの断片(例えば、脱アミド化又は加水分解によるポリペプチドの分解により生産される)若しくはこれらの混合物を含む。一般に、高分子生成物は、治療学的単量体形態のエタネルセプトより大きい分子量を有する複合体であり、これらは約150kDaを超える分子量を有するであろう。
本発明において使用される用語「低分子生成物」とは、例えば、脱アミド化又は加水分解により生成された治療学的ポリペプチド、すなわち、エタネルセプトの断片を含む。一般に、低分子生成物は、治療学的単量体形態のエタネルセプトより少ない分子量を有する複合体であり、これらは約150 kDa未満の分子量を有するであろう。
本発明の液状製剤は、安定化剤としてメチオニン、リシン、ヒスチジン、及びこれらの薬学的に許容可能な塩からなる群から選択される一つ以上を含む。具体的に、安定化剤としてメチオニン、リシン、又はヒスチジンが含まれるか、若しくはメチオニン及びリシン、メチオニン及びヒスチジン、リシン及びヒスチジンのように 2種の安定化剤が含まれるか、又はメチオニン、リシン、及びヒスチジンが全て含まれたものである。前記組合せには、それぞれのメチオニン、リシン、ヒスチジンの薬学的に許容可能な塩がさらに含まれるか、又はメチオニン、リシン、ヒスチジンがそれぞれそ薬学的に許容可能な塩に変更された形態でってもよい。望ましくは、安定化剤としてメチオニン、リシン、又はヒスチジンが含まれるか、又はメチオニン及びリシン、メチオニン及びヒスチジン、リシン及びヒスチジンのように2種の安定化剤が含まれたものである。より望ましくは、安定化剤としてメチオニンが含まれたものである。
メチオニンは必須アミノ酸で化学式はC5H11NO2Sであり、分子量は149.21である。メチオニンは中性の非極性アミノ酸であり、作用基としてチオエーテル(thioether, -S-CH3)を有しており、pK1値が2.28、pK2値が9.21、PI(isoelectronic point, 等電点)値が5.74である特性がある。メチオニンは、自由ヒドロキシルラジカルと反応するため、溶液上に存在する抗体が有するメチオニン残基と競争的に作用して抗体が酸化することを防止し、抗体を安定化させる効果を有する(非特許文献８、非特許文献５)。
リシンは、必須アミノ酸で化学式はC6H14N2O2であり、分子量は146.19である。リシンは塩基性アミノ酸であり、pK1値が2.18、pK2値が8.95、pK3値が10.53、PI値が9.74である特性を有す。
ヒスチジンは、陽電荷を帯びるイミダゾール官能基を有する必須アミノ酸で化学式はC6H9N3O2であり、分子量は155.15である。ヒスチジンは塩基性アミノ酸であり、pK1値が1.82、pK2値が9.17、pK3値が6.0、PI値が7.59である特性を有する。
一方、公知となったエタネルセプト製剤に含まれたL-アルギニンは、必須アミノ酸で化学式はC6H14N4O2であり、分子量は174.2である。アルギニンは塩基性アミノ酸であり、pK1値が2.17、pK2値が9.04、pK3値が12.48、PI値が10.76である特性を有する。すなわち、既存のエタネルセプトの安定化剤として知られたアルギニンに比べて本発明において安定化剤として用いたメチオニン、ヒスチジン、リシンは、構造、化学式、物理化学的性質、イオン化傾向が全く異なり、このようなアミノ酸がエタネルセプトに適合した安定化剤であることを本発明において始めて立証した。
本発明の液状製剤において、安定化剤は0.1〜250mMで含まれてもよく、望ましくは1〜100mM、さらに望ましくは5〜50mMである。
本発明による液状製剤は、メチオニン、リシン、ヒスチジン、及びこれらの薬学的に許容可能な塩からなる群から選択された一つ以上の安定化剤を添加することにより、エタネルセプトの安定性を増進させる機能を妨害しない限り、抗体、タンパク質医薬品の液状製剤に一般に含まれる任意の物質がさらに含まれてもよい。例えば、前記本発明の製剤に公知の安定化剤であるL-アルギニンをさらに含むことができる。
本発明による液状製剤は、前記安定化剤にさらに緩衝剤を含むことができる。本発明において用語「緩衝剤」とは、製剤の等張性及び化学的安定性を増進させる成分であり、生理学的に適したpHを維持する作用をする。前記緩衝剤は、エタネルセプトの安定化のために、液状製剤のpHが急激に変化することを防止し、溶液のpHを維持させる役割を果たす。そのような緩衝剤の望ましい例としては、クエン酸塩、リン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、シュウ酸塩、乳酸塩、酢酸塩、ヒスチジン、トリス(Tris)などを含むが、これらに制限されない。特定の実施様態において、緩衝剤はリン酸塩緩衝液である。このような緩衝剤は、1種単独で用いるか、又は2種以上を任意に組み合わせて用いることもできる。
本発明の多様な実施様態において、製剤は約5〜約7.5のpH又は約5.8〜約6.8のpHを有さなければならない。特定の実施様態において、製剤は約6.0〜6.6のpHを有する。中間値から前記言及したpHの水準に至る範囲、例えば、約pH5.2〜約pH6.4(例:pH6.2)も本発明の一部分である。例えば、上限値及び/又は下限値として前記言及した値の中で任意の値の組合せを用いた値の範囲が含まれる。pHは、必要に応じて当該分野における公知となった技術によって調節することができる。例えば、必要に応じてHClを付加し、pHを目的とする水準に調節することができるか、又は必要に応じてヒスチジンを付加し、pHを目的とする水準に調節することができる。
一つの実施様態において、緩衝剤は0.1〜100mM、望ましくは1〜50mM、さらに望ましくは5〜25mMで存在する。中間値から前記言及した濃度に至る範囲も本発明の部分である。例えば、上限値及び/又は下限値として前記言及した値の中で任意の値の組合せを用いた値の範囲が含まれる。特定の実施様態において、緩衝剤は生理学的に適合したpHを維持するのに十分な量で存在しなければならない。
本発明による液状製剤は、前記安定化剤にさらに等張化剤を含むことができる。本発明において使用される用語「等張化剤」とは、部分的に、製剤の等張性を維持し、タンパク質の水準を維持させるのに寄与し、部分的に、製剤中に存在する治療学的活性ポリペプチドの水準、比又は割合を保存するのに寄与する成分を称する。等張化剤の溶液は、血中の血漿と同一な浸透圧を有し、したがって、被験体の血中血漿の浸透圧を変化させずに被験体の静脈内に注入可能である。また、本発明による一つの実施様態において、浸透圧は、当該製剤が静脈内の注入に適合するように製造される。よく、等張化剤は充填剤(bulking agent)としても作用する。このように、等張化はタンパク質が凍結及び剪断力のような多様なストレスを克服できるようにする。
前記等張化剤は、エタネルセプトを水溶液状で体内に投与する時、体内で適切に浸透圧を維持する役割を果たす。そのような等張化剤の例としては、通常用いられる、塩化ナトリウム、塩化カリウム、ホウ酸、ホウ酸ナトリウム、マンニトール、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、マルトース、ショ糖、エリスリトール、アラビトール、キシリトール、ソルビトール、ブドウ糖などを用いることができるが、これに制限されるわけではない。特定の実施様態において、等張化剤は、NaClである。これら等張化剤は、1種単独で用いるか、又は2種以上を任意に組み合わせて用いてもよい。
一つの実施様態において、等張化剤(例: NaCl)は、1〜1000mM、望ましくは10〜500mM、さらに望ましくは50〜250mMで存在する。中間値から前記言及した濃度に至る範囲も本発明の一部である。例えば、上限値及び/又は下限値として前記言及した値の中で任意の値の組合せを用いた値の範囲が含まれる。等張化剤は、製剤の浸透性を維持するのに十分な量で存在しなければならない。
本発明による液状製剤は、さらに薬剤学的に許容可能な賦形剤を含んでもよく、賦形剤として糖アルコール類(Sugars and Polyols)、界面活性剤(Surfactants)、高分子(Polymers)などを含んでもよい。糖アルコール類としては、ショ糖、トレハロース、乳糖、マルトース、ガラクトース、マンニトール、ソルビトール、グリセロールなどが用いられ、界面活性剤としては、ポリソルベート20、ポリソルベート80、ポロキサマーなどのノニオン界面活性剤が用いられ、高分子としては、デキストラン、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロース、ヒアルロン酸、シクロデキストリンなどが用いられる。
本発明による液状製剤は、さらに保存剤を含むことができる。前記保存剤は抗菌剤として作用するために、製薬製剤に添加される化合物を意味するが、このような保存剤として塩化ベンザルコニウム、ベンゼトニウム、クロルヘキシジン、フェノール、m-クレゾール、ベンジルアルコール、メチルパラベン、プロピルパラベン、クロロブタノール、ο-クレゾール、ρ-クレゾール、クロロクレゾール、硝酸フェニル水銀、チメロサール、安息香酸などを用いることができるが、これに制限されるわけではない。これら保存剤は、1種単独で用いるか、又は2種以上を任意に組み合わせて用いてもよい。
具体的な実施様態として、本発明の製剤は1〜100mg/mlのエタネルセプト、0.1〜250mMのメチオニン又はこの薬学的に許容可能な塩、0.1〜100mMのリン酸塩緩衝液、及び1〜1000mMの塩化ナトリウムを含むエタネルセプトの安定した液状製剤である。さらに具体的に、本発明の製剤はpH6.0〜6.6であり、1〜100mg/mlのエタネルセプト、1〜100mMのメチオニン又はこの薬学的に許容可能な塩、1〜50mMのリン酸塩緩衝液、及び1〜500mMの塩化ナトリウムを含むものである。
また、本発明の製剤は1〜100mg/mlのエタネルセプト、0.1〜250mMのヒスチジン又はこの薬学的に許容可能な塩、0.1〜100mMのリン酸塩緩衝液、及び1〜1000mMの塩化ナトリウムを含むエタネルセプトの安定した液状製剤である。さらに具体的に、本発明の製剤はpH6.0〜6.6であり、1〜100mg/mlのエタネルセプト、1〜100mMのヒスチジン又はこの薬学的に許容可能な塩、1〜50mMのリン酸塩緩衝液、及び1〜500mMの塩化ナトリウムを含むものである。
また、本発明の製剤は1〜100mg/mlのエタネルセプト、0.1〜250mMのリシン又はこの薬学的に許容可能な塩、0.1〜100mMのリン酸塩緩衝液、及び1〜1000mMの塩化ナトリウムを含むエタネルセプトの安定した液状製剤である。さらに具体的に、本発明の製剤はpH6.0〜6.6であり、1〜100mg/mlのエタネルセプト、1〜100mMのリシン又はこの薬学的に許容可能な塩、1〜50mMのリン酸塩緩衝液、及び1〜500mMの塩化ナトリウムを含むものである。
また、本発明の製剤は1〜100mg/mlのエタネルセプト、0.1〜250mMのヒスチジン又はこの薬学的に許容可能な塩、0.1〜250mMのリシン又はこの薬学的に許容可能な塩、0.1〜100mMのリン酸塩緩衝液、及び1〜1000mMの塩化ナトリウムを含むエタネルセプトの安定した液状製剤である。さらに具体的に、本発明の製剤はpH6.0〜6.6であり、1〜100mg/mlのエタネルセプト、1〜50mMのヒスチジン又はこの薬学的に許容可能な塩、1〜100mMのリシン又はこの薬学的に許容可能な塩、1〜50mMのリン酸塩緩衝液、及び1〜500mMの塩化ナトリウムを含むものである。
また、本発明の製剤は、1〜100mg/mlのエタネルセプト、0.1〜250mMのヒスチジン又はこの薬学的に許容可能な塩、0.1〜250mMのメチオニン又はこの薬学的に許容可能な塩、0.1〜100mMのリン酸塩緩衝液、及び1〜1000mMの塩化ナトリウムを含むエタネルセプトの安定した液状製剤である。さらに具体的に、本発明の製剤はpH6.0〜6.6であり、1〜100mg/mlのエタネルセプト、1〜50mMのヒスチジン又はこの薬学的に許容可能な塩、1〜100mMのメチオニン又はこの薬学的に許容可能な塩、1〜50mMのリン酸塩緩衝液、及び1〜500mMの塩化ナトリウムを含むものである。
また、本発明の製剤は1〜100mg/mlのエタネルセプト、0.1〜250mMのメチオニン又はこの薬学的に許容可能な塩、0.1〜250mMのリシン又はこの薬学的に許容可能な塩、0.1〜100mMのリン酸塩緩衝液、及び1〜1000mMの塩化ナトリウムを含むエタネルセプトの安定した液状製剤である。さらに具体的に、本発明の製剤はpH6.0〜6.6であり、1〜100mg/mlのエタネルセプト、1〜50mMのメチオニン又はこの薬学的に許容可能な塩、1〜50mMのリシン又はこの薬学的に許容可能な塩、1〜50mMのリン酸塩緩衝液、及び1〜500mMの塩化ナトリウムを含むものである。
本発明の製剤は、エタネルセプトが治療可能な疾病の治療剤として用いることができる。エタネルセプトは、体内でTNF-αに係る免疫反応を抑制する役割を果たす生物学的炎症調節剤として作用することができるため、本発明の製剤は、リウマチ性関節炎、乾癬、強直性脊椎炎、血管炎、アルツハイマー病又はクローン病などに用いられるが、これに制限されわけではない。
本発明による製剤は経口投与、又は皮下、筋肉内、腹腔内、胸骨内、経皮、及び静脈内注射及び/注入を含む非経口投与により体内に投与できるが、これに制限されるわけではない。
他の実施様態として、本発明は、メチオニン、リシン、ヒスチジン、及びこれらの薬学的に許容可能な塩からなる群から選択される一つ以上の安定化剤を含む液状製剤を用い、エタネルセプトの安定化を増加させる方法を提供する。
前記液状製剤は、エタネルセプトを保管する間、変性によるエタネルセプトの副産物の生成を減少させ、保存安定性を増加させることができる。
以下、本発明を実施例によってさらに詳しく説明する。しかし、これら実施例は本発明を例示的に説明するためのものであり、本発明の範囲がこれら実施例に限定されるわけではない。
安定化剤の添加によるエタネルセプト水性製剤の安定性の調査
エタネルセプトの安定した液状製剤の製造に使用するための最適な安定化剤を確認するために、5mMのリン酸塩溶液に安定化剤としてヒスチジンを添加し、これにエタネルセプトを濃度が50mg/mlになるように添加し、等張化剤として塩化ナトリウムを添加して製剤1を製造した。
また、10mMのリン酸塩溶液にエタネルセプトの濃度が50mg/mlになるようにエタネルセプトを添加し、等張化剤として塩化ナトリウムを添加した後、安定化剤としてそれぞれリシン、アルギニン、メチオニン、グリシン、ポリソルベート20、ポリソルベート80, ポロキサマー188、プロピレングリコール、硫酸プロタミン、ショ糖、塩酸グアニジンを添加して製剤2〜12を製造した。
最後に、10mMのリン酸塩溶液に等張化剤として塩化ナトリウムを添加し、これにエタネルセプトの濃度が50mg/mlになるようにエタネルセプトを添加して安定化剤無添加製剤を製造した。前記製剤に添加された安定化剤の組成を下記表1に示した。それぞれの製剤を約1.0mL容量の硝子注射器に0.5mLずつ入れた後に密封し、50℃で保管した。
Figure 0005918850
前記表1の製剤1〜12と無添加製剤を50℃で保管7日の時点でSE-HPLC(Size Exclusion HPLC)でエタネルセプトが変性されて生成された低分子生成物の種類とオリゴマー、凝集体などの高分子生成物の種類を測定した後、これらの量を加えて総不純物(Total Impurity)として示した。また、HI-HPLC(Hydrophobic Interaction-HPLC)でエタネルセプトの構造的変化の程度を確認した。エタネルセプト関連の物質はHI-HPLCでpre-Peak、Peak 1、Peak 2、Peak 3など4個のピークに分離し、pre PeakとPeak 1は低分子生成物であり、Peak 2がエタネルセプトであり、Peak 3は凝集や活性の低い二両体の種類を示す。 したがって、pre-Peak、Peak 1、Peak 3の量を加えて総不純物で表記した。前記分析結果を表2及び3にそれぞれ示した。
Figure 0005918850
Figure 0005918850
前記表2のSE-HPLCの結果を見ると、50℃で7日間保管時に安定化剤としてヒスチジンを含む製剤1の総不純物の量は22.2％、リシンを含む製剤2は24.8％、アルギニンを含む製剤3は24.2％、メチオニンを含む製剤4は20.8％であり、安定化剤を入れない無添加製剤の不純物量30.2％より総不純物の量が顕著に減少することを確認した。前記製剤をL-アルギニンを安定化剤として用いた製剤3(特許文献６)の総不純物の量と比較した結果、リシンを含む製剤2は24.8％で類似した結果を示し、ヒスチジンを含む製剤1は22.2％、メチオニンを含む製剤4は20.8％で不純物の生成が減少することを確認した。
前記表3のHI-HPLC結果は、SE-HPLCの結果と類似している。無添加製剤は41.9％の不純物が生成されたが、製剤1は33.7％、製剤2は34.9％、製剤3は34.3％、製剤4は30.3％で各製剤に含まれたヒスチジン、リシン、L-アルギニン、メチオニンがエタネルセプトの変性を防止する効果を有することを確認した。特に、その中でもメチオニンを含む製剤4で不純物が最も少なく生成され、エタネルセプトの安定化効果が最も優れることが分かった。
これにより、リシン、ヒスチジン、メチオニンがL-アルギニンと同等又はそれ以上にエタネルセプトの変性を防止して安定化する効果を有することを確認し、特に、メチオニンがL-アルギニンよりエタネルセプトを安定化する卓越した効果を有することを本発明で立証した。
メチオニン濃度によるエタネルセプト製剤の安定性の調査
エタネルセプトを安定化するメチオニンの最適の濃度を確認するために、10mMのリン酸塩溶液に120mMの塩化ナトリウムを入れ、メチオニンをそれぞれ25及び12.5mM添加し、エタネルセプトの濃度が50mg/mlになるようにエタネルセプトを入れてそれぞれの製剤13及び14を製造した。
また、市販中のエタネルセプト液状製剤を製造する方法により、10mMのリン酸塩溶液に100mMの塩化ナトリウム、1％のショ糖を添加した溶液にL-アルギニンを25mM添加し、エタネルセプトの濃度が50mg/mlになるようにエタネルセプトを添加して液状製剤を製造し、これを対照群として用いた。それぞれ製造された溶液を約1.0mL容量の硝子注射器に0.5mLずつ入れた後に密封し、40℃、25℃及び4℃に保管した。それぞれの製造された液状製剤の組成を表4に示した。
Figure 0005918850
前記製剤13、14及び対照群を40℃で1及び3週間保管し、25℃及び4℃で4及び8週間保管した後、前記実施例1と同様にSE-HPLC及びHI-HPLCで総不純物の量を測定した。前記分析結果を表5及び6にそれぞれ示した。
Figure 0005918850
Figure 0005918850
前記表5と6の結果から分かるように、メチオニンを安定化剤として含む製剤13及び14が市販中のエタネルセプト液状製剤どおり製造した対照群より40℃、25℃及び4℃の全ての保管条件で不純物の生成が少ないことを確認した。具体的に、メチオニン25mMを含む製剤13とメチオニン12.5mMを含む製剤14のSE-HPLCとHI-HPLCの結果を見ると、40℃で3週間及び25℃で8週間で対照群よりエタネルセプトの不純物量が少なく検出され、4℃で8週間では類似して示された。これは、本発明のメチオニン含有製剤が現在市販中のエタネルセプト製剤より長期的にエタネルセプトの活性を維持するのにさらに安定した製剤であることを示すものである。
これにより、本発明は、メチオニンが含まれたエタネルセプト液状製剤がエタネルセプトの変性を防止し、長期的に活性を維持することを見出し、メチオニンがエタネルセプト溶液で安定化剤として卓越した効果を有することを立証した。
ヒスチジン及びリシン、又はヒスチジン及びメチオニンを含むエタネルセプト液状製剤の安定性の調査
10mMのリン酸塩溶液に安定化剤としてヒスチジン5mM及びリシン25mMを添加し、エタネルセプトの濃度が50mg/mLになるようにエタネルセプトを入れ、等張化剤として塩化ナトリウムを入れてエタネルセプトの製剤15を製造した。
また、10mMのリン酸塩溶液に安定化剤としてヒスチジン5mM及びメチオニン25mMを添加し、エタネルセプトの濃度が50mg/mLになるようにエタネルセプトを入れ、等張化剤として塩化ナトリウムを入れてエタネルセプトの製剤16を製造した。
最後に、10mMのリン酸塩溶液に等張化剤として塩化ナトリウムを添加し、エタネルセプトの濃度が50mg/mLになるようにエタネルセプトを入れて安定化剤無添加製剤を製造した。
製造された製剤それぞれを 1.0mL容量の硝子注射器に0.5mLずつ入れた後に密封し、50℃で保管した。それぞれの製造された液状製剤の組成を表7に示した。
Figure 0005918850
50℃で保管7日の時点で、前記表7の製剤15、16及び無添加製剤を実施例1と同様にSE-HPLCで分析し、これらの総不純物の量を測定した。その結果を下記表8に示した。
Figure 0005918850
前記表8のSE-HPLCの結果を見ると、50℃で7日間保管時に安定化剤としてヒスチジンとリシンを含む製剤15の総不純物の量は21.5％であり、安定化剤を入れない無添加製剤の不純物量 30.2％より総不純物の量が顕著に減少することを確認した。また、実施例1で確認した、安定化剤としてヒスチジン10mMを含む製剤1の不純物量 22.2％及びリシン25mMを含む製剤2の総不純物の量24.8％より総不純物の量が減少することを確認した。
すなわち、エタネルセプトを含む溶液に安定化剤としてヒスチジンとリシンを添加すれば、それぞれを添加した場合及び安定化剤を添加しない場合よりエタネルセプトの保管期間の間、総不純物の量が顕著に減少し、エタネルセプトの変性を防止する効果を有することが分かった。
また、前記表8のSE-HPLCの結果を見ると、50℃で7日間保管時に、安定化剤としてヒスチジンとメチオニンを含む製剤16の総不純物の量は20.9％であり、安定化剤を入れない無添加製剤の不純物量30.2％より総不純物の量が顕著に減少することを確認した。特に、安定化剤としてヒスチジンとリシンを添加した製剤15の場合より総不純物の量が少ないことが確認された。
すなわち、エタネルセプトを含む溶液に安定化剤としてヒスチジンとメチオニンを添加すれば、安定化剤を添加しない場合よりエタネルセプトの保管期間の間、総不純物の量が顕著に減少し、エタネルセプトの変性を防止する効果を有することが分かった。
メチオニンとリシンを含むエタネルセプト液状製剤の安定性の調査
10mMのリン酸塩溶液に安定化剤としてメチオニン12.5mMとリシン12.5mMを添加し、エタネルセプトの濃度が50mg/mLになるようにエタネルセプトを入れ、等張化剤として塩化ナトリウムを入れてエタネルセプトの液状製剤17を製造した。
最後に、10mMのリン酸塩溶液に等張化剤として塩化ナトリウムを添加し、エタネルセプトの濃度が50mg/mLになるようにエタネルセプトを入れて安定化剤無添加の製剤を製造した。
製造されたそれぞれの製剤を1.0mL容量の硝子注射器に0.5mLずつ入れた後に密封し、50℃で保管した。製造されたそれぞれの液状製剤の組成を表9に示した。
Figure 0005918850
50℃で保管7日の時点で、前記表9の製剤17及び無添加製剤を実施例1と同様にSE-HPLCで分析し、これらの総不純物の量を測定した。その結果を下記表10に示した。
Figure 0005918850
前記表10のSE-HPLC結果を見ると、50℃で7日間保管時に、安定化剤としてメチオニンとリシンを含む製剤17の総不純物の量は27％であり、安定化剤を入れない無添加製剤の不純物量32.8％より総不純物の量が顕著に減少することを確認した。
すなわち、エタネルセプトを含む溶液に安定化剤としてメチオニンとリシンを添加すれば、安定化剤を添加しない場合よりエタネルセプトの保管期間の間、総不純物の量が顕著に減少し、エタネルセプトの変性を防止する効果を有することが分かった。

Claims (13)

  1. エタネルセプト（etanercept）及び下記（１）または（２）を含むエタネルセプトの液状製剤であって、
    （１）メチオニン及びその薬学的に許容可能な塩からなる群から選択される一つ以上の安定化剤、
    （２）メチオニン及びその薬学的に許容可能な塩からなる群から選択される一つ以上の安定化剤と、ヒスチジン及びその薬学的に許容可能な塩からなる群から選択される一つ以上の安定化剤
    エタネルセプトの保存時変性によるエタネルセプト副産物の生成減少によって、安定化剤を添加しない製剤に比べて保存安定性が増加するものである、液状製剤。
  2. リシン及びその薬学的に許容可能な塩からなる群から選択される１以上の安定化剤を更に含む、請求項１に記載の液状製剤。
  3. 前記安定化剤が、0.1〜250mMの量で存在するものである、請求項1に記載の液状製剤。
  4. 前記エタネルセプトが、1〜100mg/mlの量で存在するものである、請求項1に記載の液状製剤。
  5. 前記安定化剤がメチオニンである、請求項１に記載の液状製剤。
  6. 緩衝剤、等張化剤、賦形剤及び保存剤からなる群から選択された一つ以上をさらに含むものである、請求項1に記載の液状製剤。
  7. 前記緩衝剤が、クエン酸塩、リン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、シュウ酸塩、乳酸塩、酢酸塩、ヒスチジン、及びトリス(Tris)からなる群から選択されるものである、請求項６に記載の液状製剤。
  8. 前記緩衝剤が、0.1〜100mMの量で存在するものである、請求項６に記載の液状製剤。
  9. 前記等張化剤が、塩化ナトリウム、塩化カリウム、ホウ酸、ホウ酸ナトリウム、マンニトール、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、マルトース、ショ糖、エリスリトール、アラビトール、キシリトール、ソルビトール、及びブドウ糖からなる群から選択されるものである、請求項６に記載の液状製剤。
  10. 前記等張化剤が、1〜1000mMの量で存在するものである、請求項６に記載の液状製剤。
  11. 1〜100mg/mlのエタネルセプト、0.1〜250mMのメチオニン又はその薬学的に許容可能な塩、0.1〜100mMのリン酸塩緩衝液、及び1〜1000mMの塩化ナトリウムを含むものである、請求項１に記載の液状製剤。
  12. 1〜100mg/mlのエタネルセプト、0.1〜250mMのヒスチジン又はその薬学的に許容可能な塩、0.1〜250mMのメチオニン又はその薬学的に許容可能な塩、0.1〜100mMのリン酸塩緩衝液、及び1〜1000mMの塩化ナトリウムを含むものである、請求項１に記載の液状製剤。
  13. 1〜100mg/mlのエタネルセプト、0.1〜250mMのメチオニン又はその薬学的に許容可能な塩、0.1〜250mMのリシン又はその薬学的に許容可能な塩、0.1〜100mMのリン酸塩緩衝液、及び1〜1000mMの塩化ナトリウムを含むものである、請求項１に記載の液状製剤。
JP2014513452A 2011-06-03 2012-06-01 エタネルセプトの安定した液状製剤 Active JP5918850B2 (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR20110053890 2011-06-03
KR10-2011-0053890 2011-06-03
PCT/KR2012/004369 WO2012165917A1 (en) 2011-06-03 2012-06-01 Stable liquid formulation of etanercept

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2016002956A Division JP2016145192A (ja) 2011-06-03 2016-01-08 エタネルセプトの安定した液状製剤

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2014522402A JP2014522402A (ja) 2014-09-04
JP5918850B2 true JP5918850B2 (ja) 2016-05-18

Family

ID=46690924

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2014513452A Active JP5918850B2 (ja) 2011-06-03 2012-06-01 エタネルセプトの安定した液状製剤
JP2016002956A Pending JP2016145192A (ja) 2011-06-03 2016-01-08 エタネルセプトの安定した液状製剤

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2016002956A Pending JP2016145192A (ja) 2011-06-03 2016-01-08 エタネルセプトの安定した液状製剤

Country Status (26)

Country Link
US (1) US10258689B2 (ja)
EP (1) EP2714009B1 (ja)
JP (2) JP5918850B2 (ja)
KR (2) KR101482304B1 (ja)
CN (2) CN104623656B (ja)
AR (1) AR086658A1 (ja)
AU (1) AU2012263100B2 (ja)
BR (1) BR112013031112A8 (ja)
CA (1) CA2837176C (ja)
CL (1) CL2013003461A1 (ja)
CO (1) CO6852068A2 (ja)
EA (1) EA028947B1 (ja)
ES (1) ES2645969T3 (ja)
HU (1) HUE037031T2 (ja)
IL (1) IL229787A (ja)
MA (1) MA35186B1 (ja)
MX (1) MX354297B (ja)
MY (1) MY173907A (ja)
PH (1) PH12014500197B1 (ja)
SG (1) SG195054A1 (ja)
TN (1) TN2013000493A1 (ja)
TW (2) TWI548424B (ja)
UA (1) UA113172C2 (ja)
UY (1) UY34105A (ja)
WO (1) WO2012165917A1 (ja)
ZA (1) ZA201308659B (ja)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2016145192A (ja) * 2011-06-03 2016-08-12 エルジー ライフ サイエンシーズ リミテッドＬｇ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｌｔｄ． エタネルセプトの安定した液状製剤

Families Citing this family (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006138181A2 (en) 2005-06-14 2006-12-28 Amgen Inc. Self-buffering protein formulations
SG11201401562RA (en) * 2011-10-18 2014-09-26 Coherus Biosciences Inc Etanercept formulations stabilized with sodium chloride
US10493151B2 (en) 2011-10-18 2019-12-03 Coherus Biosciences, Inc. Etanercept formulations stabilized with sodium chloride
JP6271536B2 (ja) * 2012-07-09 2018-01-31 コヒラス・バイオサイエンシズ・インコーポレイテッド 肉眼不可視粒子の著しい低減を示すエタネルセプト製剤
MX2015003007A (es) 2012-09-07 2015-06-05 Coherus Biosciences Inc Formulaciones acuosas estables de adalimumab.
AU2013315750B9 (en) 2012-09-11 2018-11-15 Coherus Biosciences, Inc. Correctly folded etanercept in high purity and excellent yield
UA117466C2 (uk) 2012-12-13 2018-08-10 Мерк Шарп Енд Доме Корп. СТАБІЛЬНИЙ СКЛАД У ВИГЛЯДІ РОЗЧИНУ АНТИТІЛА ДО IL-23p19
JP2014214153A (ja) * 2013-04-30 2014-11-17 ニプロ株式会社 水溶液製剤およびその製造方法
JP2016518386A (ja) * 2013-05-02 2016-06-23 マブキシェンス エス．アー． ＴＮＦＲ：Ｆｃ融合ポリペプチドの代替配合物
WO2015056613A1 (ja) * 2013-10-15 2015-04-23 Ｍｅｉｊｉ Ｓｅｉｋａファルマ株式会社 安定化されたポリペプチド水性製剤
BR112016011224A2 (pt) 2013-11-29 2017-09-19 Ares Trading Sa Formulação líquida de uma proteína de fusão que compreende tnfr e região de fc
TWI694836B (zh) * 2014-05-16 2020-06-01 英商葛蘭素史克智慧財產管理有限公司 抗體調配物
WO2015181757A1 (en) * 2014-05-28 2015-12-03 Nono Inc. Lyophilized formulation of tat-nr2b9c with acetylation scavenger
JP6480154B2 (ja) * 2014-11-06 2019-03-06 持田製薬株式会社 エタネルセプトの凍結乾燥製剤
AU2015371381A1 (en) * 2014-12-22 2017-07-20 Ares Trading S.A. Liquid pharmaceutical composition
US9672719B1 (en) 2015-04-27 2017-06-06 State Farm Mutual Automobile Insurance Company Device for automatic crash notification
CN104940902B (zh) * 2015-05-29 2018-08-10 北京凯因科技股份有限公司 一种聚乙二醇集成干扰素变异体的稳定溶液
KR101808234B1 (ko) * 2015-06-23 2017-12-12 (주)알테오젠 IgG Fc 도메인을 가지는 융합 단백질의 안정한 액상 제제
EP3319930A4 (en) * 2015-07-07 2019-04-10 NanoBio Corporation METHOD AND COMPOSITIONS FOR STABILIZING PROTEINS
MX389818B (es) * 2015-08-13 2025-03-20 Landsteiner Scient S A De C V Composicion de estabilidad mejorada de etanercept.
US11229702B1 (en) 2015-10-28 2022-01-25 Coherus Biosciences, Inc. High concentration formulations of adalimumab
WO2017184880A1 (en) 2016-04-20 2017-10-26 Coherus Biosciences, Inc. A method of filling a container with no headspace
AU2017333367A1 (en) * 2016-09-27 2019-04-04 Fresenius Kabi Deutschland Gmbh Liquid pharmaceutical composition
ES3064802T3 (en) 2016-10-21 2026-04-29 Amgen Inc Pharmaceutical formulations and methods of making the same
US11236146B2 (en) 2016-10-28 2022-02-01 Celltrion Inc. Stable pharmaceutical formulation
US20200087390A1 (en) 2016-12-21 2020-03-19 Amgen Inc. Anti-tnf alpha antibody formulations
MA46988A1 (fr) * 2017-03-16 2020-06-30 Lg Chemical Ltd Formulation liquide d'anticorps anti-tnf alpha
RU2019138507A (ru) 2017-05-02 2021-06-02 Мерк Шарп И Доум Корп. Составы антител против lag3 и совместные составы антител против lag3 и антител против pd-1
JOP20190260A1 (ar) 2017-05-02 2019-10-31 Merck Sharp & Dohme صيغ ثابتة لأجسام مضادة لمستقبل الموت المبرمج 1 (pd-1) وطرق استخدامها
US12396943B2 (en) * 2017-08-08 2025-08-26 Csl Behring Ag Hemopexin formulations
MX2017013995A (es) * 2017-10-31 2019-05-01 Probiomed S A De C V Formulacion farmaceutica estable de una proteina de fusion.
EP3730126B1 (en) * 2017-12-22 2025-05-14 Samsung Bioepis Co., Ltd. Liquid composition comprising vegf antagonist
CA3042126A1 (en) 2018-05-03 2019-11-03 Seattle Children's Hospital (dba Seattle Children's Research Institute) Methods of treating kawasaki disease
WO2019212429A2 (en) * 2018-05-04 2019-11-07 İlkogen İlaç Sanayi̇ Ve Ti̇caret A.Ş. Stable hybrid fc fusion g-csf formulation
CN113056482A (zh) 2018-10-18 2021-06-29 默沙东公司 抗rsv抗体的制剂及其使用方法
CN120842406A (zh) 2018-10-31 2025-10-28 默沙东有限责任公司 抗人pd-1抗体晶体及其使用方法
KR20210089215A (ko) 2018-11-07 2021-07-15 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 항-lag3 항체 및 항-pd-1 항체의 공동-제제

Family Cites Families (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5605690A (en) 1989-09-05 1997-02-25 Immunex Corporation Methods of lowering active TNF-α levels in mammals using tumor necrosis factor receptor
EP0620739A4 (en) 1992-09-15 1997-01-15 Immunex Corp Method of treating tnf-dependent inflammation using tumor necrosis factor antagonists.
US5358708A (en) 1993-01-29 1994-10-25 Schering Corporation Stabilization of protein formulations
AU2002324556A1 (en) 2001-07-25 2003-02-17 Protein Design Labs, Inc. Stable lyophilized pharmaceutical formulation of igg antibodies
ES2392073T3 (es) 2001-11-08 2012-12-04 Abbott Biotherapeutics Corp. Formulación farmacéutica líquida estable de anticuerpos IGG
SI1478394T1 (sl) 2002-02-27 2008-12-31 Immunex Corp STABILIZIRAN TNFR-Fc SESTAVEK Z ARGININOM
US7132100B2 (en) * 2002-06-14 2006-11-07 Medimmune, Inc. Stabilized liquid anti-RSV antibody formulations
JP2007521315A (ja) * 2003-08-01 2007-08-02 アムジェン インコーポレイテッド 結晶性腫瘍壊死因子レセプター２ポリペプチド
SI21639A (sl) 2003-12-23 2005-06-30 LEK farmacevtska dru�ba d.d. Farmacevtski pripravek, ki vsebuje nemicelarne sulfobetaine
EP1712240B1 (en) * 2003-12-25 2015-09-09 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Stable water-based medicinal preparation containing antibody
JP5554466B2 (ja) * 2004-03-01 2014-07-23 味の素株式会社 抗ヒトＴＮＦ−α抗体活性低下抑制剤
GT200600031A (es) 2005-01-28 2006-08-29 Formulacion anticuerpo anti a beta
GB0506708D0 (en) 2005-04-01 2005-05-11 Queen Mary & Westfield College Use of calcitonin as combined treatment therapy for the management of inflammatory disease conditions
DE202005006130U1 (de) 2005-04-12 2005-08-25 Fasys Bauservice Gmbh Anordnung zur optischen Warnung vor Fahrdrähten
CN101426527A (zh) * 2006-02-03 2009-05-06 米迪缪尼有限公司 蛋白质制剂
JP2009525986A (ja) * 2006-02-03 2009-07-16 メディミューン，エルエルシー タンパク質製剤
AU2007260769A1 (en) 2006-06-14 2007-12-21 Imclone Llc Lyophilized formulations of anti-EGFR antibodies
WO2008086395A2 (en) * 2007-01-09 2008-07-17 Wyeth Anti-il-13 antibody formulations and uses thereof
UA107557C2 (xx) * 2007-07-06 2015-01-26 Композиція антитіла офатумумабу
EP2050764A1 (en) * 2007-10-15 2009-04-22 sanofi-aventis Novel polyvalent bispecific antibody format and uses thereof
JP2009155329A (ja) 2007-12-07 2009-07-16 Kyowa Hakko Kirin Co Ltd 上皮細胞成長因子受容体ファミリーに対する抗体またはその機能的断片およびそれらを含有する癌を治療するための医薬組成物
PE20091174A1 (es) 2007-12-27 2009-08-03 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Formulacion liquida con contenido de alta concentracion de anticuerpo
KR101442323B1 (ko) 2008-09-07 2014-09-25 글라이코넥스 인코포레이티드 항-연장된 ⅰ형 글라이코스핑고지질 항체, 이의 유도체 및 용도
MX2011005672A (es) * 2008-11-28 2011-06-20 Abbott Lab Composiciones de anticuerpo estables y metodos para estabilizar a las mismas.
WO2010106812A1 (en) 2009-03-19 2010-09-23 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Pharmaceutical formulation containing improved antibody molecules
WO2011141926A2 (en) * 2010-05-10 2011-11-17 Intas Biopharmaceuticals Limited Liquid formulation of polypeptides containing an fc domain of an immunoglobulin
WO2012143418A1 (en) 2011-04-20 2012-10-26 Sandoz Ag STABLE PHARMACEUTICAL LIQUID FORMULATIONS OF THE FUSION PROTEIN TNFR:Fc
UY34105A (es) 2011-06-03 2012-07-31 Lg Life Sciences Ltd Formulación líquida estable de etanercept

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2016145192A (ja) * 2011-06-03 2016-08-12 エルジー ライフ サイエンシーズ リミテッドＬｇ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｌｔｄ． エタネルセプトの安定した液状製剤

Also Published As

Publication number Publication date
AR086658A1 (es) 2014-01-15
NZ618054A (en) 2016-06-24
TN2013000493A1 (en) 2015-03-30
PH12014500197A1 (en) 2014-03-03
MX354297B (es) 2018-02-23
CO6852068A2 (es) 2014-01-30
WO2012165917A1 (en) 2012-12-06
EP2714009B1 (en) 2017-08-23
TWI548424B (zh) 2016-09-11
CA2837176C (en) 2017-05-16
BR112013031112A2 (pt) 2016-11-29
CA2837176A1 (en) 2012-12-06
RU2013156112A (ru) 2015-07-20
MY173907A (en) 2020-02-27
CN104623656A (zh) 2015-05-20
AU2012263100A1 (en) 2013-12-12
US20140199303A1 (en) 2014-07-17
EP2714009A1 (en) 2014-04-09
MA35186B1 (fr) 2014-06-02
IL229787A (en) 2016-10-31
ZA201308659B (en) 2015-06-24
UY34105A (es) 2012-07-31
TW201540322A (zh) 2015-11-01
CN103619324A (zh) 2014-03-05
JP2016145192A (ja) 2016-08-12
CL2013003461A1 (es) 2014-06-06
MX2013014027A (es) 2014-04-16
HK1204921A1 (en) 2015-12-11
AU2012263100B2 (en) 2016-04-14
EP2714009A4 (en) 2014-11-26
UA113172C2 (uk) 2016-12-26
EA201391739A1 (ru) 2014-05-30
JP2014522402A (ja) 2014-09-04
KR20120135387A (ko) 2012-12-13
SG195054A1 (en) 2013-12-30
BR112013031112A8 (pt) 2017-10-24
PH12014500197B1 (en) 2020-07-01
TW201311293A (zh) 2013-03-16
ES2645969T3 (es) 2017-12-11
HUE037031T2 (hu) 2018-08-28
KR20140122213A (ko) 2014-10-17
CN104623656B (zh) 2018-05-29
KR101482304B1 (ko) 2015-01-14
US10258689B2 (en) 2019-04-16
EA028947B1 (ru) 2018-01-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2016145192A (ja) エタネルセプトの安定した液状製剤
US10980885B2 (en) Method of reducing formation of etanercept aggregates or fragments
US9700595B2 (en) Liquid formulation of a fusion protein comprising TNFR and Fc region
US20120128687A1 (en) Novel antibody formulation
US11000588B2 (en) Etanercept formulations stabilized with sodium chloride
TW201424748A (zh) 高濃度抗體及蛋白質調配物
RU2575619C2 (ru) Стабильная жидкая композиция этанерцепта
HK1204921B (en) Stable liquid formulation of etanercept
NZ618054B2 (en) Stable liquid formulation of etanercept

Legal Events

Date Code Title Description
A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20150120

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20150420

A02 Decision of refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02

Effective date: 20150908

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20160108

A911 Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911

Effective date: 20160309

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20160329

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20160408

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 5918850

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

S111 Request for change of ownership or part of ownership

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313111

R350 Written notification of registration of transfer

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350

RD02 Notification of acceptance of power of attorney

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R3D02

RD04 Notification of resignation of power of attorney

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R3D04

R153 Grant of patent term extension

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R153

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R153 Grant of patent term extension

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R153

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250