JP5876052B2 - マスティックガムの酸性抽出物を含む組成物 - Google Patents
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Description
(a)マスティックガムを極性有機溶媒で処理するステップと、
(b)極性有機溶媒で、分画を単離するステップと、
(c)極性有機溶媒を任意に除去するステップと、
(d)無極性有機溶媒を用いて、ステップ(b)又は(c)で得られた溶解した分画を処理するステップと、
(e)無極性有機溶媒に溶解する分画を単離するステップと、
(f)無極性有機溶媒を任意に除去するステップと、
(g)有機溶媒に、ステップ(f)で得られた分画を溶かすステップと、
(h)元となる分画を得るため、塩基性溶液を用いて、ステップ(g)で得られた溶液を処理するステップと、
(i)酸性溶液を用いて、ステップ(h)で得られた塩基性分画を酸性化するステップ
を含む工程により得られる。
(j)有機溶媒を用いて、ステップ(i)で得られた酸性化分画を抽出するステップと、
(k)残った水を除去するために、乾燥剤と、ステップ(j)で得られた有機分画を任意に接触するステップと、
(1)ステップ(i)、(j)又は(k)のいずれかで得られた分画から有機溶媒及び/又は過剰の酸を除去するステップと、
(m)担体に、ステップ(l)で得られた端理された分画を溶かすステップ
をさらに含む。
(a)極性有機溶媒を用いて、マスティックガムを処理するステップと、
(b)その極性有機溶媒に可溶な分画を単離するステップと、
(c)その極性有機溶媒を任意に除去するステップと、
(d)ステップ(b)又は(c)で得られた可溶な分画を無極性有機溶媒を用いて、処理するステップと、
(e)その無極性有機溶媒に可溶な分画を単離するステップと、
(f)その無極性有機溶媒を任意に除去するステップと、
(g)ステップ(f)で得られた分画を有機溶媒に溶かすステップと、
(h)塩基性分画を得るため、ステップ(g)で得られた溶液を、塩基性溶液を用いて処理するステップ
(i)ステップ(i)で得られた塩基性分画を、酸性溶液を用いて酸性化するステップと、
(j)ステップ(i)で得られた酸性化分画を、有機溶媒を用いて、抽出するステップと、
(k)残った水を除去するため、ステップ(k)で得られた有機分画を、任意に乾燥剤と接触させるステップと、
(1)ステップ(i)、(j)、又は(k)のいずれかで得られた分画から有機溶媒及び/又は過剰な酸を除去するステップと、
(m)ステップ(l)で得られた単離された分画を、担体で溶かすステップと、
を含む工程によって得られる。
本明細書で使用される際、用語「マスティック」、「マスティック樹脂」、「ガムマスティック」、及び「マスティックガム」は、ウルシ科に分類される任意の樹木からの抽出物として得られる植物樹脂(含油樹脂としても知られる)に関するものとして、ほとんど同じ意味で使用される。カイノキ属の樹木、とりわけ、Pistacia lentiscus L.、特に品種 P. lentiscus L. cv. Chia (ギリシャの島のキオスで栽培される)は、マスティックの収量が多いとして既知である。他の種類としては、P. lentiscus L. var. emarginata Engl.及びP. lentiscus L. var. latifolia Cossを含む。カイノキ属の別の種は、例えば、P. atlantica、P. palestina、P. saportae、P. terebinthus、P. vera、及びP. integerrimaを含む。
一部の実施形態において、本発明は、マスティックガムの単離酸性分画にあるもののような、テルペン酸の特定の組み合わせを含む組成物を提供する。一部の実施形態において、本発明は、特定のテルペン酸化合物を含有する組成物を提供し、それら組成物は、神経疾患の治療において、同じ個別のトリテルペン酸化合物と比較して、予期せぬ相乗作用を有することを示す。トリテルペン酸化合物は、植物資源、特にマスティックガム由来であり得るか、又は化学合成反応の生産物であり得る。いくつかの例において、組成物は、化合物の組み合わせに対応し得り、いくつかは、化学的に合成され、いくつかは、植物資源由来である。
(a)マスティックガムを極性有機溶媒で処理するステップと、
(b)その極性有機溶媒に可溶な分画を単離するステップと、
(c)その極性有機溶媒を任意に除去するステップと、
(d)ステップ(b)又は(c)で得られた可溶分画を無極性有機溶媒で処理するステップと、
(e)その無極性有機溶媒にかような分画を単離するステップと、
(f)その無極性有機溶媒を任意に除去するステップと、
(g)ステップ(f)で得られた分画を有機溶媒に溶かすステップと、
(h)塩基性分画を得るため、ステップ(g)で得られた溶液を塩基性溶液で処理するステップと、
(i)ステップ(h)で得られた塩基性分画を酸性溶液で酸性化するステップと、を含む工程により得ることができる。
(j)ステップ(i)で得られた酸性化分画を有機溶媒で抽出するステップと、
(k)残った水を除去するため、ステップ(j)で得られた有機分画を乾燥剤と任意に接触させるステップと、
(1)ステップ(i)、(j)、又は(k)のうちいずれかで得られた分画から有機溶媒及び/又は過剰な酸を除去するステップと、
(m)ステップ(l)で得られた単離された分画を担体に溶かすステップと、を含む。
本発明で使用される組成物は、治療学的有効量の、本明細書に記載されるマスティックガムの単離酸性分画、及び薬学的に許容可能な疎水性の担体を含む。
本発明は、必要がある対象において、神経機能障害を治療する、皮膚及び頭皮の疾患を治療する、組織修復及び創傷を導く治療上の使用及び方法を提供する。方法は、本明細書に記載されるように、マスティックガムの単離酸性分画を含む。治療上の有効量の組成物を対象に投与することを含む。一部の実施形態において、方法は、マスチカジエノール酸、イソマスチカジエノン酸、イソマスチカジエノール酸、3−O−アセチルマスチカジエノール酸、3−O−アセチルエピマスチカジエノール酸、3−O−アセチルイソマスチカジエノール酸、3−O−アセチルエピ−イソマスチカジエノール酸、及びオレアノン酸から選択される少なくとも2つのトリテルペン酸の組み合わせを含む治療上有効量の組成物を対象に投与することを含む。別の実施形態において、方法は、マスチカジエノール酸、イソマスチカジエノン酸及びオレアノン酸から選択される少なくとも2つのトリテルペン酸の組み合わせを含む治療上有効量の組成物を対象に投与することを含む。
本発明の方法は、本明細書に記載されるマスティックガムの単離酸性分画を含む組成物を取り込む製造品における使用を包含し得る。
実施例1
マスティックガムの酸性画分の単離調整
マスティック樹脂(10g)を無水エタノール(200ml)と化合し、且つこの混合物を一晩放置した。混合物は150rpmにて約15分間振盪し、フラスコ底部の不溶性ガムを残した。より大きな不溶性粒子は20分掛けて沈降させ、エタノールは新しいフラスコに移した。残りは未使用部分の無水エタノール(150ml)で200rpmにて10分間振盪した。このエタノール画分は第一画分と合わせた。手順は、最初の2つのエタノール画分と一緒にした無水エタノールの別の150mlの部分を繰返した。その後、ロータリーエバポレーター(水浴温度30℃)を使用し減圧下でエタノールを除去した。ヘキサン(300ml)を残渣に添加し、混合物を150rpmにて2時間振盪した。水溶性物質を完全に溶解させ且つ任意の不溶性物質を沈殿させる為に、密閉したフラスコ内で一晩放置した後、純粋なヘキサン溶液を予め秤量したフラスコに移し、かつヘキサンをロータリーエバポレーターを用いて除去し、約6グラムの抽出物を生成した。獲得した抽出物はその後ジエチルエーテル(300ML)で溶解し且つ5%炭酸ナトリウム溶液(4×100ML)で抽出し、続いて0.1等量の水酸化ナトリウム(3×100ML)で抽出した。2つの基本的な水性抽出物を別々に10%塩酸水溶液をゆっくりと添加してpH1〜2に酸性化し、且つその後純粋なジエチルエーテル(3×100ML)で抽出した。その後得られたエーテル画分を合わせ、且つ無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。硫酸ナトリウムを濾別した後、ジエチルエーテルをロータリーエバポレーターを用いて除去した。これにより、白色固体としてマスティックガムの単離酸性画分を約3グラム得た。
実施例1から得た単離酸性画分1グラムを綿実油(USP/NF)19グラムに添加し且つ混合物を150rpmで透明且つ均一な組成物が得られる迄(約2時間)振盪した。
主要成分を同定する為Pistacia lentiscus由来のマスティック樹脂を逆相HPLC(図1)により分析した画分を得るように実施例1に従って抽出した。HPLC分析は分析標準との比較を基準として、単離画分中のマロン酸及びオレイン酸の単離画分の存在と一致している。
酸性物質及び製剤サンプルの勾配比を表1に示す。
検出波長:205nm、流速:15ml/分
溶媒:
1.0.8%酢酸:アセトニトリル:THF=25:72:3
2.0.8%酢酸:アセトニトリル:THF=15:82:3
3.0.8%酢酸:アセトニトリル:THF=10:87:3
4.0.8%酢酸:アセトニトリル:THF=5:92:3
計画:カラム条件に先立ち、少なくとも40分間HPLCグレードのアセトニトリルで洗浄する必要がある。総実行時間は約155分である。
条件:30分間、溶媒1の実行
ロード:メタノール中に75mgのサンプルを5MLの溶液で注入
溶出:
溶出液1:0から10分
溶出液2:ピーク2の溶出まで
溶出液3:ピーク4の溶出後10分まで
溶出液4:ピーク6の溶出後10分まで
分取HPLC法のクロマトグラムを図4に示す。
ヒト由来の種々の細胞株でRPH−Acの効果を評価することを目的とした研究は、ARPE−19細胞、非悪性ヒト網膜色素上皮細胞株を使用するように導いた。
ARPE−19細胞(アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション(ATCC)から入手)は、DMEM:Ham F−12が1:1、10%ウシ胎児血清、200mMグルタミン、100ユニット/mLのペニシリン及び100μg/mlのストレプトマイシンを補充したものを含む増殖培地で1つのウェル毎に2〜5×103の細胞(1〜2.5×104細胞/mL)の濃度で底面が平らな96穴の組織培養マイクロプレート(コスター)に播種した。細胞はRPH−Acで一晩前処理をしたプレート表面に付着させた。
RPh−Acを施したARPE−19細胞の処理は、神経分化の明快な特徴のある形態学上の劇的な変化を誘導するという予期せぬことを明らかにした。形態学上の変化は、油の担体で単一処理したコントロールの容器では生じず、且つ活性化合物用の担体として使用された油であるにも関わらず、RPh−Acで処理された試験用の容器の間で類似の結果が確認された。形態学上の変化は更に細胞増殖の中断に関連があり、更にRPh−Acが神経分化を誘導する濃度を支持した。
上述した結果を基礎として、2×103/ウェルで播種した細胞を用いて、細胞培養における分化誘導の分画の有効性を評価する目的で点数方式が開発された。階級及びそれぞれの記載は表2に示した。
−綿実油ビヒクル(ネガティブコントロール)(結果は図11Cに示されている)
−国際公開第2003/097212号による酸性分画及び国際公開第2003/097212号の教示に従って酸性分画から単離されたヘキサン不溶性物質、エタノール中の1%(結果は図12Aに示されている)
−RPh−Ac、エタノール中の1%(結果は図12Bに示されている)
−エタノールビヒクル(ネガティブコントロール)(結果は図12Cに示されている)
**細胞は明確にストレスを与えられ、且つ唯最高の分化のヒントのみを示した。
**細胞は明確にストレスを与えられ、且つ唯最高の分化のヒントのみを示した。
脳卒中は深刻な、長期的障害の主要な原因であり、且つ米国における死因の第三位である。虚血性の脳卒中は全ての脳卒中のうちの88%を越えるものから成り、それらは脳血管損傷の最も共通のタイプを形成する。脳内における虚血状態は神経死の原因となり、運動感覚及び認識の永久的な欠損を導く。中大脳動脈閉塞術(MCAO)モデルは、ラット及び疑似的なヒトの状態における脳卒中に対して頼りになるモデルである。MCAの閉塞はニューロンの損失が原因の感覚運動皮質の損傷を導く。この損傷レベルは梗塞の大きさ及び様々な動作テストの歴史的評価によって評価され得る。脳卒中導入後の動作改善及び低い梗塞量は、より良い病理学的な状況を示し、且つ十中八九神経保護又は神経発生のどちらかの結果となる。これにより、例えば脳卒中及び神経発生の病気/状態のような神経学上の被害状況に対する治療因子として、MCAOモデルが薬の効き目を評価する確実なテスト方式として務めを果たすことができる。
OA:オレアノイック酸
MDA:マスチカジエノイック酸
IMDA:イソマスチカジエノイック酸
−ビヒクル:綿実油
−IMDA:綿実油中0.65%(w/w)
−MDA:綿実油中0.65%(w/w)
−IMDA及びMDA:それぞれ綿実油中0.65%(w/w)
−IMDA、MDA及びOA:それぞれ綿実油中0.65%(w/w)
MDA単独、IMDA単独、MDA+IMDAの組合せ、及びOA+MDA+IMDAの組合せは、それらの治癒能力の為にラットMCAOモデルを用いて試験した。
ラットが反対側の脚から接着テープを除去するのに要する時間(秒単位)を示す、図14のグラフに示すように、ビヒクル処置したラットと比較して、IMDA単独では、接着除去試験における処置ラットの点数は改善することができた。MDA単独ではビヒクルコントロールよりもほんの僅かに良好であった。しかし、IMDA+MDA又はOA+MDA+IMDA(右の太い斜線)の組合せは、明らかに治療効果が改善され、動物は27日目に(D27)彼らのベースライン(0日目、D0)の実績へと戻った。
有効性を増加させ、結果的に記録されたベースラインですら低いレベルとなる感覚・運動能力の劇的な改善をもたらした。これらの結果は、明らかにIMDA、MDA及びOAの組合せの強力な相乗効果を実証している。
実施例5のMCAOモデルで使用したラットにおいては、手術の傷の治癒は実施例5で使用した試験製剤の創傷治癒可能性の指標として使用した。
シクロデキストリンは多くの薬剤と包接構造形成能を有する長所により、特定のテルペノイド化合物のような、水不溶性と定義されているこれらにおいて特にバイオ医薬品の水溶性を実質的に増加させることができる。シクロデキストリンは水溶性化合物であり、結果的に可溶性分子包含複合体となる難水溶性分子と可逆的複合体を形成することができる。薬剤−シクロデキストリンの組合せの包含複合体が十分に大量な水又は血液で希釈されたとき、それは素早く乖離し、隔離された薬理学的な活性剤を放出する。記載されたβHP−CDと単離酸性分画の複合体は以下のように実施された。
b.β−HPCD粉に非極性溶媒を滴下
c.非極性溶媒が蒸発するまで50〜80℃で乾燥
d.必要量の水を混合
e.ソニケーション及び加熱による溶解
f.0.2〜0.45μmフィルターを用いて濾過
液体水中油ナノエマルジョン製剤は、全ての脂質成分を高圧乳化技術によって調整され、脂質油相に溶解し且つ水相に乳化した活性成分は、結果的に安定的で、球状で且つ均一に拡散した脂質ナノ小滴を含む薬剤を形成するように計画した。エマルジョンの滴下サイズ減少は、高い安定性を有する薬物製剤を生成する上で不可欠である。調整されたナノエマルジョン滴下は水相で均一に拡散する1ミクロン未満(一般的には0.1〜0.2μmの範囲内)の平均滴下サイズを有する。ナノエマルジョン小滴の大きな内部疎水性油コアの独自性は水非溶解性化合物の高い溶解能を提供する。
油相は13%のE−75リポイド、0.026%のαTPコハク酸、抗酸化剤としてのプロピルパラベン及び86.9%のMiglyol(登録商標)810で構成されている。実施例1のように調整されたガムマスティック分画は油相に溶解させる。均質な完全な可溶化溶液が得られるまで、構成要素は穏やかに加熱することで混合される。
水相は0.1%EDTA、0.5%Tween−80、2.3%グリセロール、防腐剤としてメチルパラベン、及び97.1%の水を含む。pHはNaOH1当量により7.4に調整した。
油相(3.7グラム)を加熱し、水相(予熱)の70ミリリットルに追加する。混合物を穏やかに室温で10〜15分間攪拌する。
水中油エマルジョンは、中規模のディスペンサー及び高せん断均質ユニットPolytron(登録商標)を用いて、5分間20000 rpmで調製される。
0.2μmのEPS無菌フィルターを40℃に維持することを使用して、無菌のバイアルにナノエマルジョンの無菌状態で濾過をした。
ガムマスティック分画−脂質混合生成物を製造する簡便な工程は、費用対効果及びアップスケール条件を考慮して、疎水性成分を含有する脂質成分と水を含有する非極性溶媒分散液の混合物から製剤を直接噴霧乾燥することによる。選択された噴霧乾燥法は微細なさらさらした粉末を得るために最適化される。ガムマスティック分画は、良好な分散が得られるまで、脂質成分レシチン、トリカプリン(カプリン酸トリグリセリド)、コハク酸トコフェロールを含む脂質相に溶解され、非極性溶媒中で温められる(〜40°C)。水中のヒューム二酸化ケイ素(CAB−O−SIL(登録商標))(5%)の分散は精製水で粉を膨潤させることにより調製される。得られたスラリー(40℃に予熱)はその後、非極性溶媒中脂質分散液にゆっくりと注ぎ、均一な分散が得られるまで混合物は約1時間40℃で撹拌してもよい。混合物はYamato Pulvis(登録商標)GA32スプレードライヤーを用いてその後噴霧乾燥される。典型的な噴霧乾燥の条件は:流量7ml/min、入口温度130℃、出口温度70℃、乾燥空気流速0.5m3/分である。ガムマスティック分画脂質混合物を含有する均質な乾燥粉末が得られることが期待される。
マスティックガムの溶解した単離酸性分画を含有する脂質は、丸底フラスコ中の100mlのジクロロメタンに溶解され、澄んだ透明な溶液が得られるまで、室温で30分間攪拌した。溶媒は39℃でロータリーエバポレーターを用いて蒸発させた。典型的な条件は、4.5 rpmでフラスコを回転させ、大気圧下で5分、その後弱い真空下で10〜30分間(溶媒の完全な蒸発まで)行い、最後に完全真空下で15分間行うことを含む。蒸着プロセスの終了時に均一な脂質膜が作成される。脂質膜を15ml等張緩衝液に溶解させる。リポソームは、多層の均一分散と乳白色になるまで、マルチツイスト振とう機を用いて10から30分間激しく振とうすることにより調製される。平衡化と均質なリポソーム製剤を得るために、フラスコをさらに30〜90分間37℃、270 rpmで振とうすることができる。
一般的に非経口で使用されるいくつかの界面活性剤は、注射経口及び局所使用に許容油中水と油中水マイクロエマルジョンを開発するために利用することができる。マイクロエマルジョン製剤を形成するのに適した薬学的に許容される界面活性剤は、ポリオキシル40、(商品名クレモホールRH40(登録商標)で販売されている)硬化ヒマシ油などの非イオン性界面活性剤を含んでいるポリオキシル35ヒマシ油(商品名クレモファー(登録商標)ELで販売されている)、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸酸エステル(ポリソルベート)、ポロキサマー(プルロニック(登録商標))、ビタミンE−TPGS 1,000(VE−TPGS 1,000)、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、剤Solutol(登録商標)HS−15、Tagat(登録商標)に、Peglicol 6オレエート、ポリオキシエチレンスレラート、又は飽和ポリグリコリル化されたグリセリド、これらのすべては、市販されている。好ましい界面活性剤は、ポリオキシル40(クレモフォールが(登録商標)RH40(登録商標))、ポリオキシル35ヒマシ油(クレモホール(登録商標)EL)、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル(ポリソルベート)、ポロキサマー(プルロニック(登録商標))、及びビタミンE−TPGS 1,000水添ヒマシ油などがある。組成物中に存在する界面活性剤の総量は約100〜約700mg/gで、一般的にすることができ、好ましくは約300〜約500mg/gである。
Claims (39)
- 有効量のマスティックガムの単離酸性分画及び薬学的に許容可能な担体を含む、神経機能障害の治療に使用するための組成物であって、
前記分画は少なくとも1つの極性有機溶媒及び少なくとも1つの非極性有機溶媒に可溶であり、前記分画は前記極性有機溶媒に可溶であるが前記非極性有機溶媒に不溶である化合物を含まず、
前記分画は、
(a)極性有機溶媒でマスティックガムを処理するステップと、
(b)極性有機溶媒に可溶性の前記画分を単離するステップと、
(c)任意で極性有機溶媒を除去するステップと、
(d)非極性有機溶媒でステップ(b)又は(c)で得られた可溶性画分を処理するステップと、
(e)前記非極性有機溶媒中の可溶性画分を単離するステップと、
(f)必要に応じて前記非極性有機溶媒を除去するステップと、
(g)有機溶媒中で、ステップ(f)で得られた画分を溶解するステップと、
(h)塩基性水性画分が得られるように塩基性水溶液を用いてステップ(g)で得られた溶液を処理するステップと、
(i)酸性水溶液が得られるように酸性溶液工程で得られた塩基性水性画分(h)を酸性化するステップと、
を含む工程によって得られ、
前記極性有機溶媒はアルコールである、
組成物を製造する方法。 - 前記単離酸性分画は、マスチカジエノイック酸、イソマスチカジエノイック酸、3−O−アセチルマスチカジエノイック酸、3−O−アセチルエピマスチカジエノイック酸、3−O−アセチルイソマスチカジエノイック酸、3−O−アセチルエピ−イソマスチカジエノイック酸、オレイン酸、マロン酸、及び3−オキソ−ラップ−20(29)−エン−28−カルボン酸のうち少なくとも3つを含む、請求項1に記載の方法。
- 前記極性有機溶媒は、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、1ブタノール、2ブタノール、sec−ブタノール、t−ブタノール、1ペンタノール、2ペンタノール、3ペンタノール、ネオペンタノール、3メチル-1ブタノール、2メチル−1ブタノール、3メチル−2ブタノール、2メチル−2ブタノール、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項1に記載の方法。
- 前記非極性有機溶媒は、それぞれ、任意に、1つ又は複数のハロゲンによって置換される非環状又は環状、飽和又は不飽和脂肪族炭化水素及び芳香族炭化水素、並びにそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項1に記載の方法。
- 前記組成物は、非極性有機溶媒はC5−C10アルカン、C5−C10シクロアルカン、C6−C14の芳香族炭化水素及びC7−C14パーフルオロアルカン、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項1に記載の方法。
- 前記非極性有機溶媒はペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、ノナン、デカン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、及びそれらの異性体及びそれらの混合物からなる群から選択される、請求項1に記載の方法。
- 前記組成物の総重量に基づいて、約0.01〜約50%(w/w)、又は約0.01〜約12%(w/w)のマスティックガムの単離酸性画分を含む、請求項1に記載の方法。
- 前記工程はさらに、
(j)有機溶媒でステップ(i)で得られた酸性の水性画分を抽出するステップと、
(k)任意の残りの水を除去するように乾燥剤とステップ(j)で得られた有機画分とを接触させるステップと、
(1)(i)、(j)又は(k)のいずれかの工程で得られた画分から、有機溶媒及び/又は過剰な酸を除去するステップと、
(m)薬学的に許容可能な担体中に、ステップ(1)で得られた単離分画を溶解するステップと、を含む工程をさらに含む、請求項1に記載の方法。 - ステップ(a)〜(c)はステップ(d)〜(f)よりも前に実施され、又はステップ(d)〜(f)はステップ(a)〜(c)によって実施される、請求項1に記載の方法。
- ステップ(a)〜(c)及び/又はステップ(d)〜(f)は複数サイクル繰り返される、工程を含む、請求項1に記載の方法。
- ステップ(g)及びステップ(j)における前記有機溶媒は、ジアルキルエーテル、アルキルアリールエーテル、ジアリールエーテル類、ケトン類、ハロゲン化炭化水素、C5−C14芳香族炭化水素、C5−C14パーフルオロアルカン及びそれらの組み合わせからなる群から独立的に選択される、請求項1又は8に記載の方法。
- 前記極性有機溶媒はエタノールを含み、前記非極性有機溶媒は、ヘキサン及びジエチルエーテルを含む酸塩基抽出用有機溶媒を含む、請求項1又は8に記載の方法。
- 前記極性有機溶媒がエタノールであり、前記非極性有機溶媒は、n−ヘキサン及びジエチルエーテルを含む酸塩基抽出用有機溶媒を含む、請求項1又は8に記載の方法。
- ステップ(h)における前記塩基性水溶液は、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウム、重炭酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、水酸化リチウム、炭酸リチウム、及びリン酸カリウムからなる群から選択される無機塩基から調製される、請求項1に記載の方法。
- 前記マスティックガムは、P. lentiscus、P. atlantica、P. palestina、P. saportae、P. terebinthusm、P. vera、及びP. integerrimaからなる群から選択されるカイノキ属から得られる、請求項1に記載の方法。
- 前記担体は、少なくとも1種の油、少なくとも1つのワックス及びそれらの組み合わせからなる群から選択される疎水性担体である、請求項1に記載の方法。
- 前記少なくとも1種の油は、綿実油、アーモンド油、カロナ油、ココナッツ油、トウモロコシ油、グレープシード油、オリーブ油、ピーナッツ油、サフラン油、ゴマ油、キャノーラ大豆油及びこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項16に記載の方法。
- 肺病変内、経口、局所、非経口、筋肉内、皮内、直腸、膣、頭蓋内、鼻腔内、皮下、眼内、耳、腹腔内、動脈内、脳内、脳室内、骨内及び髄腔内からなる群から選択される経路による投与に適した形態である、請求項1に記載の方法。
- 局所投与に適した形態である請求項1に記載の方法。
- 非経口投与に適した形態である請求項1に記載の方法。
- 前記神経機能障害がアルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、多発性硬化症、パーキンソン病、血管性認知症と老人性痴呆からなる群から選択される状態又は疾患である、請求項1に記載の方法。
- 前記前記神経機能障害はアルツハイマー病である、請求項1に記載の方法。
- 前記神経機能障害は、外傷又は脳卒中である、請求項1に記載の方法。
- 神経機能障害の治療に使用される、マスチカジエノイック酸、イソマスチカジエノイック酸、及びオレイン酸からなる3つのトリテルペン酸と、薬学的に許容可能な担体と、を含むトリテルペノイドの混合物からなる組成物。
- 前記トリテルペン酸の少なくとも1つは、化学合成反応の生成物である、請求項24に記載の組成物。
- 前記トリテルペン酸の少なくとも1つは植物源由来である、請求項24に記載の組成物。
- 前記植物属は、カイノキ属、マツ属、トウヒ属、ビャクシン属、アルシエス属、カラマツ属、キンギョソウ属、ボスウェリア属、ミカン属及びサンシチソウ属からなる群から選択される、請求項26に記載の組成物。
- 前記植物源がカイノキ属である請求項26の組成物。
- ピスタシアの種はP. lentiscus、P. atlantica、P. palestina、P. saportae、P. terebinthusm、P. vera、及びP. integerrimaからなる群から選択される、請求項28に記載の組成物。
- 前記神経機能障害は、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、多発性硬化症、パーキンソン病、血管性認知症と老人性痴呆からなる群から選択される状態又は疾患である、請求項24に記載の組成物。
- 前記神経機能障害は、アルツハイマー病である、請求項24に記載の組成物。
- 前記神経機能障害は、外傷又は脳卒中である、請求項24に記載の組成物。
- 経口、局所、非経口、筋肉内、皮下、皮内、膣、直腸、頭蓋内、鼻腔内、眼内、耳、肺腔内、動脈内、脳内、脳室内、骨内及び髄腔内からなる群から選択された経路による投与に適した形態である、請求項24に記載の組成物。
- 局所投与に適した形態である請求項24に記載の組成物。
- 非経口投与に適した形態である請求項24に記載の組成物。
- 神経機能障害の治療に使用される、マスチカジエノイック酸、イソマスチカジエノイック酸、オレイン酸、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される少なくとも2つのトリテルペン酸と、薬学的に許容可能な担体と、を含むトリテルペノイドの混合物からなる組成物。
- 前記神経機能障害は、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、多発性硬化症、パーキンソン病、血管性認知症と老人性痴呆からなる群から選択される状態又は疾患である、請求項36に記載の組成物。
- 神経機能障害の治療に使用される、マスチカジエノイック酸、及びイソマスチカジエノイック酸からなる2つのトリテルペン酸と、薬学的に許容可能な担体と、を含むトリテルペノイドの混合物からなる組成物。
- 前記神経機能障害は、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、多発性硬化症、パーキンソン病、血管性認知症と老人性痴呆からなる群から選択される状態又は疾患である、請求項38に記載の組成物。
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