CN108289863A - 包含三萜类的组合物 - Google Patents

Abstract

本发明涉及包含至少一种三萜酸和至少一种中性三萜类的组合物和制剂及其用于治疗选自阿尔茨海默病(AD)、帕金森病(PD)和血管性痴呆症(VD)的状况的用途。

Description

包含三萜类的组合物

发明领域

本发明涉及包含三萜类(triterpenoids)的组合物，及其用于治疗阿尔茨海默病(AD)、帕金森病(PD)和/或血管性痴呆症(VD)的用途。

发明背景

多年来已经公开了源自植物和植物产品的各种药物实体用于各种治疗应用。

例如，Paraschos等人公开了通过粗乳香的极性溶剂提取、从其中除去不溶性聚合物聚-β-月桂烯、并将酸性和中性部分(fraction)与TMEWP分离来制备不含聚合物的总乳香提取物(TMEWP)(Paraschos等人(2007)Antimicrob.Agents Chemother.51(2):551-559)。

国际专利申请公布号WO 2005/112967涉及乳香胶的抗癌活性。

本发明的一些发明人的国际专利申请公布号WO 2010/100650涉及乳香胶部分的治疗用途。

本发明的一些发明人的国际专利申请公布号WO 2010/100651涉及聚合的月桂烯的组合物。

本发明的一些发明人的国际专利申请公布号WO 2012/032523涉及乳香胶的酸性组合物。

国际专利申请公布号WO 2005/094837涉及乳香二烯酮酸(masticadienonicacid)作为DNA聚合酶-β的抑制剂的用途，其用于治疗癌症、肿瘤和神经退行性疾病。

Marner等人(1991)公开了从乳香树(P.lentiscus)的乳香胶中识别各种三萜类(Marner等人(1991)Phytochemistry，30,3709-3712)。

Giner-Larza等人(2002)公开了来自红脂乳香树瘿(pistacia terebinthusgall)的抗炎三萜类(Planta Med(2002),68,311-315)。

神经退行性紊乱，例如阿尔茨海默病(AD)、帕金森病(PD)和/或血管性痴呆症(VD)是成人发作、慢性、进行性以及不可逆的严重致残性疾病。

血管性痴呆症(VD)是痴呆症的亚型，具有仅次于西方社会中阿尔茨海默病的流行率。VD造成许多神经精神性问题和身体问题，并且代表显著的经济负担。脑成像已经揭示了大脑皮层和白质的明显变化，并且这些病变被认为是关于在患有血管性痴呆症的患者中的认知下降的核心病理学。

阿尔茨海默病的特征在于进行性精神和认知退化，随后形成淀粉样蛋白斑、神经原纤维缠结、胶质增生和神经元丧失。疾病以遗传性形式和散发性形式发生，它们的临床病程和病理特征非常相似。

帕金森病(PD)是由大脑的黑质致密部中的多巴胺能神经元的选择性变性引起的慢性和进行性神经退行性疾病；在症状出现之前，80％的神经元死于未知原因。症状包括肢体中的间歇性震颤、差的平衡以及启动运动的困难。PD具有动作迟缓、震颤、僵硬以及姿势不稳的特征性临床综合征。退行性帕金森紊乱可以是遗传性的或者可以是散发性的，但是特征都在于易损神经元的选择性群体中的神经元丧失。所有退行性帕金森紊乱的共同特性是黑质的多巴胺能神经元的丧失，其向壳核投射(即，多巴胺能黑质纹状体途径)。已经确定了五种主要的单独的帕金森叠加综合征(parkinson-plus syndrome)：多系统萎缩症(MSA)、进行性核上性麻痹(PSP)、帕金森症-痴呆症-肌萎缩侧索硬化症复合征(Parkinsonism-dementia-amyotrophic lateral sclerosis complex)、皮质基底神经节变性(CBD)、和路易体痴呆症(DLB)。另外的帕金森叠加综合征包括皮克氏病和橄榄体桥脑小脑萎缩(OPCA)。

对用于治疗阿尔茨海默病(AD)、帕金森病(PD)和/或血管性痴呆症(VD)的安全、多用途和有效的化合物和组合物存在未满足的需求，所述化合物和组合物可以通过可再现的、高效的且有成本效益的方法从植物获得。

发明概述

结合系统、工具和方法来描述和说明以下实施方案及其方面，这些系统、工具和方法意图是示例性和例证性的，而不是限制范围。

在一些实施方案中，提供了三萜类化合物的组合、包含其的组合物及其用于治疗各种健康相关的状况比如例如阿尔茨海默病(AD)、帕金森病(PD)和/或血管性痴呆症(VD)的用途。

在一些实施方案中，提供了三萜类化合物的组合、包含其的组合物及其用于大量细胞和组织的伤口愈合和复原的用途。在一些实施方案中，提供了组合物，该组合物包含至少一种三萜酸和至少一种中性三萜类的组合；和药学上可接受的载体。

在一些实施方案中，提供了组合物，该组合物包含三萜酸和中性三萜类的组合；和药学上可接受的载体。

在一些实施方案中，提供了组合物，该组合物包含至少一种三萜酸、至少一种中性三萜类和药学上可接受的载体或由至少一种三萜酸、至少一种中性三萜类和药学上可接受的载体组成。

在一些实施方案中，三萜酸可以选自乳香二烯酮酸(masticadienonic acid)(MDA)、异乳香二烯酮酸(isomasticadienonic acid)(IMDA)、乳香二烯醇酸(masticadienolic acid)(MLA)、异乳香二烯醇酸(isomasticadienolic acid)(IMLA)、3-O-乙酰基乳香二烯醇酸、3-O-乙酰基表乳香二烯醇酸(epimasticadienolic acid)、3-O-乙酰基异乳香二烯醇酸、3-O-乙酰基表-异乳香二烯醇酸、齐墩果酮酸(oleanonic acid)(OA)和模绕酮酸(moronic acid)(MA)、或其任何组合中的至少一种。每种可能性是单独的实施方案。在一些实施方案中，三萜酸包含以下中的至少一种或由以下中的至少一种组成：乳香二烯酮酸(MDA)、异乳香二烯酮酸(IMDA)、乳香二烯醇酸(MLA)、异乳香二烯醇酸(IMLA)、3-O-乙酰基乳香二烯醇酸、3-O-乙酰基表-乳香二烯醇酸、3-O-乙酰基异乳香二烯醇酸、3-O-乙酰基表-异乳香二烯醇酸、齐墩果酮酸(OA)和模绕酮酸(MA)、或其任何组合。

在一些实施方案中，组合物包含至少两种三萜酸或由至少两种三萜酸组成。在一些实施方案中，组合物包含至少三种三萜酸或由至少三种三萜酸组成。在一些实施方案中，组合物包含至少四种三萜酸或由至少四种三萜酸组成。在一些实施方案中，组合物包含至少五种三萜酸或由至少五种三萜酸组成。在一些实施方案中，组合物包含至少六种三萜酸或由至少六种三萜酸组成。在一些实施方案中，组合物包含至少七种三萜酸或由至少七种三萜酸组成。在一些实施方案中，组合物包含至少八种三萜酸或由至少八种三萜酸组成。在一些实施方案中，组合物包含至少九种三萜酸或由至少九种三萜酸组成。在一些实施方案中，组合物包含至少十种三萜酸或由至少十种三萜酸组成。在一些实施方案中，组合物包含不多于两种三萜酸或由不多于两种三萜酸组成。在一些实施方案中，组合物包含不多于三种三萜酸或由不多于三种三萜酸组成。在一些实施方案中，组合物包含不多于四种三萜酸或由不多于四种三萜酸组成。在一些实施方案中，组合物包含不多于五种三萜酸或由不多于五种三萜酸组成。在一些实施方案中，组合物包含不多于六种三萜酸或由不多于六种三萜酸组成。在一些实施方案中，组合物包含不多于七种三萜酸或由不多于七种三萜酸组成。在一些实施方案中，组合物包含不多于八种三萜酸或由不多于八种三萜酸组成。在一些实施方案中，组合物包含不多于九种三萜酸或由不多于九种三萜酸组成。在一些实施方案中，组合物包含不多于十种三萜酸或由不多于十种三萜酸组成。

在一些实施方案中，至少一种三萜酸包含至少以下或者由至少以下组成：MDA、IMDA、MLA、IMLA、3-O-乙酰基乳香二烯醇酸、3-O-乙酰基表乳香二烯醇酸、3-O-乙酰基异乳香二烯醇酸、3-O-乙酰基表-异乳香二烯醇酸、OA和MA。每种可能性是单独的实施方案。在一些实施方案中，三萜酸包含至少以下或者由至少以下组成：MDA、IMDA、MLA、IMLA、3-O-乙酰基乳香二烯醇酸、3-O-乙酰基异乳香二烯醇酸、OA和MA。在一些实施方案中，三萜酸包含至少以下或者由至少以下组成：MDA、IMDA、MLA和IMLA。在一些实施方案中，三萜酸包含至少以下或者由至少以下组成：MDA和IMDA。在一些实施方案中，三萜酸包含至少MDA或由至少MDA组成。在一些实施方案中，三萜酸包含至少IMDA。

在一些实施方案中，三萜酸选自MDA、IMDA、MLA、IMLA、3-O-乙酰基乳香二烯醇酸、3-O-乙酰基表乳香二烯醇酸、3-O-乙酰基异乳香二烯醇酸、3-O-乙酰基表-异乳香二烯醇酸、OA和MA。每种可能性是单独的实施方案。在一些实施方案中，三萜酸选自MDA、IMDA、MLA、IMLA、3-O-乙酰基乳香二烯醇酸、3-O-乙酰基异乳香二烯醇酸、OA和MA。在一些实施方案中，三萜酸选自MDA、IMDA、MLA和IMLA。在一些实施方案中，三萜酸选自MDA和IMDA。

在一些实施方案中，三萜酸由MDA、IMDA、MLA、IMLA、3-O-乙酰基乳香二烯醇酸、3-O-乙酰基表乳香二烯醇酸、3-O-乙酰基异乳香二烯醇酸、3-O-乙酰基表-异乳香二烯醇酸、OA和MA组成。每种可能性是单独的实施方案。在一些实施方案中，三萜酸由MDA、IMDA、MLA、IMLA、3-O-乙酰基乳香二烯醇酸、3-O-乙酰基异乳香二烯醇酸、OA和MA组成。在一些实施方案中，三萜酸由MDA、IMDA、MLA和IMLA组成。在一些实施方案中，三萜酸由MDA和IMDA组成。

在一些实施方案中，中性三萜类可以选自(8R)-3-β,8-二羟基水龙骨(dihydroxypolypoda)-13E,17E,21-三烯(8-二羟基水龙骨-13E,17E,21-三烯；NF-1)、(8R)-3-氧代-8-羟基水龙骨-13E,17E,21-三烯(NF-2)、石竹醛(Oleanonic aldehyde)(NF-3)、表大戟二烯醇(Tirucallol)(NF-4)、28-羟基羽扇-20(29)-烯-3-酮(NF-A)、28-羟基-β-白檀酮(amyrone)(NF-B)、20-羟基达玛-24-烯-3-酮(20-hydroxydammar-24-en-3-one)(NF-P)、3-β-羟基-13-α-岭南臭椿-14(26),17E,21-三烯(3-beta-hydroxy-13-alpha-malabarica-14(26),17E,21-triene)、20-羟基-羽扇烷-3-酮、28-去甲-17-羟基羽扇烯-3-酮(28-Nor-17-hydroxylupen-3-one)、28-氧代-羽扇烯-3-酮、28-去甲-β-白檀酮、异乳香二烯酮酸醛(isomasticadienonic aldehyde)、异乳香二烯二醇(isomasticadienediol)、乳香二烯二醇(masticadienediol)、石竹醛(28-氧代-β-香树脂醇)、3-β-20-二羟基羽扇烷、乳香二烯酮酸醛、3-氧代-岭南臭椿-14(26),17E,21-三烯、β-白檀酮、β-香树脂醇、日耳曼醇(Germanicol)、或其任何组合中的至少一种。每种可能性是单独的实施方案。

在一些实施方案中，中性三萜类可以选自以下中的至少一种：(8R)-3-β,8-二羟基水龙骨-13E,17E,21-三烯(8-二羟基水龙骨-13E,17E,21-三烯；NF-1)、(8R)-3-氧代-8-羟基水龙骨-13E,17E,21-三烯(NF-2)、石竹醛(NF-3)、表大戟二烯醇(NF-4)、28-羟基羽扇-20(29)-烯-3-酮(NF-A)、28-羟基-β-白檀酮(NF-B)、3-β-羟基-13-α-岭南臭椿-14(26),17E,21-三烯、20-羟基-羽扇烷-3-酮、28-去甲-17-羟基羽扇烯-3-酮、28-氧代-羽扇烯-3-酮、28-去甲-β-白檀酮、异乳香二烯酮酸醛、异乳香二烯二醇、乳香二烯二醇、石竹醛(28-氧代-β-香树脂醇)、3-β-20-二羟基羽扇烷、乳香二烯酮酸醛、3-氧代-岭南臭椿-14(26),17E,21-三烯、β-白檀酮、β-香树脂醇、日耳曼醇、或其任何组合。每种可能性是单独的实施方案。

在一些实施方案中，20-羟基达玛-24-烯-3-酮(NF-P)不存在于药物组合物中。

在一些实施方案中，中性三萜类包含以下中的至少一种或者由以下中的至少一种组成：(8R)-3-β,8-二羟基水龙骨-13E,17E,21-三烯(8-二羟基水龙骨-13E,17E,21-三烯；NF-1)、(8R)-3-氧代-8-羟基水龙骨-13E,17E,21-三烯(NF-2)、石竹醛(NF-3)、表大戟二烯醇(NF-4)、28-羟基羽扇-20(29)-烯-3-酮(NF-A)、28-羟基-β-白檀酮(NF-B)、20-羟基达玛-24-烯-3-酮(NF-P)、3-β-羟基-13-α-岭南臭椿-14(26),17E,21-三烯、20-羟基-羽扇烷-3-酮、28-去甲-17-羟基羽扇烯-3-酮、28-氧代-羽扇烯-3-酮、28-去甲-β-白檀酮、异乳香二烯酮酸醛、异乳香二烯二醇、乳香二烯二醇、石竹醛(28-氧代-β-香树脂醇)、3-β-20-二羟基羽扇烷、乳香二烯酮酸醛、3-氧代-岭南臭椿-14(26),17E,21-三烯、β-白檀酮、β-香树脂醇和日耳曼醇。每种可能性是单独的实施方案。

在一些实施方案中，中性三萜类包含以下中的至少一种或者由以下中的至少一种组成：(8R)-3-β,8-二羟基水龙骨-13E,17E,21-三烯(8-二羟基水龙骨-13E,17E,21-三烯；NF-1)、(8R)-3-氧代-8-羟基水龙骨-13E,17E,21-三烯(NF-2)、石竹醛(NF-3)、表大戟二烯醇(NF-4)、28-羟基羽扇-20(29)-烯-3-酮(NF-A)、28-羟基-β-白檀酮(NF-B)、3-β-羟基-13-α-岭南臭椿-14(26),17E,21-三烯、20-羟基-羽扇烷-3-酮、28-去甲-17-羟基羽扇烯-3-酮、28-氧代-羽扇烯-3-酮、28-去甲-β-白檀酮、异乳香二烯酮酸醛、异乳香二烯二醇、乳香二烯二醇、石竹醛(28-氧代-β-香树脂醇)、3-β-20-二羟基羽扇烷、乳香二烯酮酸醛、3-氧代-岭南臭椿-14(26),17E,21-三烯、β-白檀酮、β-香树脂醇和日耳曼醇。每种可能性是单独的实施方案。

在一些实施方案中，中性三萜类不包含20-羟基达玛-24-烯-3-酮(NF-P)。

在一些实施方案中，中性三萜类不由20-羟基达玛-24-烯-3-酮(NF-P)组成。

在一些实施方案中，中性三萜类包含至少两种中性三萜类或由至少两种中性三萜类组成。在一些实施方案中，中性三萜类包含至少三种中性三萜类或由至少三种中性三萜类组成。在一些实施方案中，中性三萜类包含至少四种中性三萜类或由至少四种中性三萜类组成。在一些实施方案中，中性三萜类包含至少五种中性三萜类或由至少五种中性三萜类组成。在一些实施方案中，中性三萜类包含至少六种中性三萜类或由至少六种中性三萜类组成。在一些实施方案中，中性三萜类包含至少七种中性三萜类或由至少七种中性三萜类组成。在一些实施方案中，中性三萜类包含不多于两种中性三萜类或由不多于两种中性三萜类组成。在一些实施方案中，中性三萜类包含不多于三种中性三萜类或由不多于三种中性三萜类组成。在一些实施方案中，中性三萜类包含不多于四种中性三萜类或由不多于四种中性三萜类组成。在一些实施方案中，中性三萜类包含不多于五种中性三萜类或由不多于五种中性三萜类组成。在一些实施方案中，中性三萜类包含不多于六种中性三萜类或由不多于六种中性三萜类组成。在一些实施方案中，中性三萜类包含不多于七种中性三萜类或由不多于七种中性三萜类组成。

在一些实施方案中，中性三萜类包含至少NF-1、NF-2、NF-3、NF-4、NF-A、NF-B、NF-P、3-β-羟基-13-α-岭南臭椿-14(26),17E,21-三烯、20-羟基-羽扇烷-3-酮、28-去甲-17-羟基羽扇烯-3-酮、28-氧代-羽扇烯-3-酮、28-去甲-β-白檀酮、异乳香二烯酮酸醛、异乳香二烯二醇、乳香二烯二醇、石竹醛(28-氧代-β-香树脂醇)、3-β-20-二羟基羽扇烷、乳香二烯酮酸醛、3-氧代-岭南臭椿-14(26),17E,21-三烯、β-白檀酮、β-香树脂醇和日耳曼醇。每种可能性是单独的实施方案。在一些实施方案中，中性三萜类包含至少NF-1、NF-2、NF-3、NF-4、NF-A、NF-B和NF-P。在一些实施方案中，中性三萜类包含至少NF-1、NF-2、NF-3、NF-4、NF-A和NF-B。在一些实施方案中，中性三萜类包含至少NF-1、NF-2、NF-3和NF-4。在一些实施方案中，中性三萜类包含至少NF-1、NF-2和NF-3。在一些实施方案中，中性三萜类包含至少NF-1、NF-2和NF-4。在一些实施方案中，中性三萜类包含至少NF-1、NF-3和NF-4。在一些实施方案中，中性三萜类包含至少NF-2、NF-3和NF-4。在一些实施方案中，中性三萜类包含至少NF-1和NF-2。在一些实施方案中，中性三萜类包含至少NF-1。在一些实施方案中，中性三萜类包含至少NF-2。在一些实施方案中，中性三萜类包含至少NF-3。在一些实施方案中，中性三萜类包含至少NF-4。在一些实施方案中，中性三萜类包含至少NF-A。在一些实施方案中，中性三萜类包含至少NF-B。

在一些实施方案中，中性三萜类选自NF-1、NF-2、NF-3、NF-4、NF-A、NF-B、NF-P、3-β-羟基-13-α-岭南臭椿-14(26),17E,21-三烯、20-羟基-羽扇烷-3-酮、28-去甲-17-羟基羽扇烯-3-酮、28-氧代-羽扇烯-3-酮、28-去甲-β-白檀酮、异乳香二烯酮酸醛、异乳香二烯二醇、乳香二烯二醇、石竹醛(28-氧代-β-香树脂醇)、3-β-20-二羟基羽扇烷、乳香二烯酮酸醛、3-氧代-岭南臭椿-14(26),17E,21-三烯、β-白檀酮、β-香树脂醇和日耳曼醇。每种可能性是单独的实施方案。

在一些实施方案中，中性三萜类包含至少NF-1、NF-2、NF-3、NF-4、NF-A、NF-B和NF-P。在一些实施方案中，中性三萜类包含至少NF-1、NF-2、NF-3、NF-4、NF-A和NF-B。在一些实施方案中，中性三萜类包含至少NF-1、NF-2、NF-3和NF-4。在一些实施方案中，中性三萜类包含至少NF-1、NF-2和NF-3。在一些实施方案中，中性三萜类包含至少NF-1、NF-2和NF-4。在一些实施方案中，中性三萜类包含至少NF-1、NF-3和NF-4。在一些实施方案中，中性三萜类包含至少NF-2、NF-3和NF-4。在一些实施方案中，中性三萜类包含至少NF-1和NF-2。在一些实施方案中，中性三萜类包含至少NF-1。在一些实施方案中，中性三萜类包含至少NF-2。在一些实施方案中，中性三萜类包含至少NF-3。在一些实施方案中，中性三萜类包含至少NF-4。在一些实施方案中，中性三萜类包含至少NF-A。在一些实施方案中，中性三萜类包含至少NF-B。

在一些实施方案中，中性三萜类选自NF-1、NF-2、NF-3、NF-4、NF-A、NF-B和NF-P。在一些实施方案中，中性三萜类选自NF-1、NF-2、NF-3、NF-4、NF-A和NF-B。在一些实施方案中，中性三萜类选自NF-1、NF-2、NF-3和NF-4。在一些实施方案中，中性三萜类选自NF-1、NF-2和NF-3。在一些实施方案中，中性三萜类选自NF-1、NF-2和NF-4。在一些实施方案中，中性三萜类选自NF-1和NF-2。

在一些实施方案中，中性三萜类由以下组成：NF-1、NF-2、NF-3、NF-4、NF-A、NF-B、NF-P、3-β-羟基-13-α-岭南臭椿-14(26),17E,21-三烯、20-羟基-羽扇烷-3-酮、28-去甲-17-羟基羽扇烯-3-酮、28-氧代-羽扇烯-3-酮、28-去甲-β-白檀酮、异乳香二烯酮酸醛、异乳香二烯二醇、乳香二烯二醇、石竹醛(28-氧代-β-香树脂醇)、3-β-20-二羟基羽扇烷、乳香二烯酮酸醛、3-氧代-岭南臭椿-14(26),17E,21-三烯、β-白檀酮、β-香树脂醇和日耳曼醇。每种可能性是单独的实施方案。在一些实施方案中，中性三萜类由NF-1、NF-2、NF-3、NF-4、NF-A、NF-B和NF-P组成。在一些实施方案中，中性三萜类由NF-1、NF-2、NF-3和NF-4组成。在一些实施方案中，中性三萜类由NF-1和NF-2组成。

在一些实施方案中，提供了包含药学上的活性成分和药学上可接受的载体的药物组合物，所述药学上的活性成分包含以下或者基本上由以下组成：MA、OA、MDA、IMDA、3-O-乙酰基乳香二烯醇酸、3-O-乙酰基异乳香二烯醇酸、MLA、IMLA、NF-1、NF-2、NF-3和NF-4。

在一些实施方案中，提供了包含药学上的活性成分和药学上可接受的载体的药物组合物，所述药学上的活性成分包含以下或者基本上由以下组成：MDA、IMDA、MLA、IMLA、NF-1、NF-2、NF-3、NF-4、NF-A和NF-B。

在一些实施方案中，提供了包含药学上的活性成分和药学上可接受的载体的药物组合物，所述药学上的活性成分包含以下或者基本上由以下组成：MDA、IMDA、MLA、IMLA、NF-1、NF-2、NF-3、NF-4、NF-P、NF-A和NF-B。

在一些实施方案中，提供了包含药学上的活性成分和药学上可接受的载体的药物组合物，所述药学上的活性成分包含以下或者基本上由以下组成：MDA、IMDA、NF-1、NF-2、NF-3和NF-4。

在一些实施方案中，提供了包含药学上的活性成分和药学上可接受的载体的药物组合物，所述药学上的活性成分包含以下或者基本上由以下组成：MDA、IMDA、NF-1和NF-2。

在一些实施方案中，提供了包含药学上的活性成分和药学上可接受的载体的药物组合物，所述药学上的活性成分包含以下或者基本上由以下组成：MDA、IMDA、NF-1、NF-2、NF-3和NF-4。

在一些实施方案中，提供了包含药学上的活性成分和药学上可接受的载体的药物组合物，所述药学上的活性成分包含以下或者基本上由以下组成：作为唯一的药学上的活性成分的MA、OA、MDA、IMDA、3-O-乙酰基乳香二烯醇酸、3-O-乙酰基异乳香二烯醇酸、MLA、IMLA、NF-1、NF-2、NF-3、NF-4、NF-P、NF-A和NF-B。

在一些实施方案中，提供了包含药学上的活性成分和药学上可接受的载体的药物组合物，所述药学上的活性成分包含以下或者基本上由以下组成：作为唯一的药学上的活性成分的MA、OA、MDA、IMDA、3-O-乙酰基乳香二烯醇酸、3-O-乙酰基异乳香二烯醇酸、MLA、IMLA、NF-1、NF-2、NF-3、NF-4、NF-A和NF-B。

在一些实施方案中，提供了包含药学上的活性成分和药学上可接受的载体的药物组合物，所述药学上的活性成分包含以下或者基本上由以下组成：作为唯一的药学上的活性成分的MDA、IMDA、NF-1、NF-2、NF-3、NF-4、NF-P、NF-A和NF-B。

在一些实施方案中，提供了包含药学上的活性成分和药学上可接受的载体的药物组合物，所述药学上的活性成分包含以下或者基本上由以下组成：作为唯一的药学上的活性成分的MDA、IMDA、NF-1、NF-2、NF-3、NF-4、NF-A和NF-B。

在一些实施方案中，提供了包含药学上的活性成分和药学上可接受的载体的药物组合物，所述药学上的活性成分基本上由MA、OA、MDA、IMDA、3-O-乙酰基乳香二烯醇酸、3-O-乙酰基异乳香二烯醇酸、NF-1、NF-2、NF-3、NF-4、NF-A和NF-B组成。

在一些实施方案中，提供了包含药学上的活性成分和药学上可接受的载体的药物组合物，所述药学上的活性成分基本上由MA、OA、MDA、IMDA、3-O-乙酰基乳香二烯醇酸、3-O-乙酰基异乳香二烯醇酸、NF-1、NF-2、NF-3和NF-4组成。

在一些实施方案中，提供了包含药学上的活性成分和药学上可接受的载体的药物组合物，所述药学上的活性成分基本上由OA、MDA、IMDA、3-O-乙酰基乳香二烯醇酸、3-O-乙酰基异乳香二烯醇酸、NF-1、NF-2、NF-3、NF-4、NF-A和NF-B组成。

在一些实施方案中，提供了包含药学上的活性成分和药学上可接受的载体的药物组合物，所述药学上的活性成分基本上由OA、MDA、IMDA、3-O-乙酰基乳香二烯醇酸、3-O-乙酰基异乳香二烯醇酸、NF-1、NF-2、NF-3和NF-4组成。

在一些实施方案中，提供了包含药学上的活性成分和药学上可接受的载体的药物组合物，所述药学上的活性成分基本上由MDA、IMDA、NF-1、NF-2组成。

在一些实施方案中，提供了包含药学上的活性成分和药学上可接受的载体的药物组合物，所述药学上的活性成分基本上由作为唯一的药学上的活性成分的MDA、IMDA、NF-1、NF-2、NF-3、NF-4、NF-A和NF-B组成。

在一些实施方案中，提供了包含药学上的活性成分和药学上可接受的载体的药物组合物，所述药学上的活性成分基本上由作为唯一的药学上的活性成分的MDA、IMDA、NF-1、NF-2、NF-3和NF-4组成。

在一些实施方案中，提供了包含药学上的活性成分和药学上可接受的载体的药物组合物，所述药学上的活性成分基本上由作为唯一的药学上的活性成分的MDA、IMDA、NF-1和NF-2组成。

在一些实施方案中，提供了包含至少一种三萜酸和至少一种中性三萜类的组合以及药学上可接受的载体的组合物，其中所述三萜酸选自MDA、IMDA、或两者，其中所述中性三萜类选自NF-1、NF-2、或两者。

在一些实施方案中，组合物还包含至少一种另外的三萜酸。在一些实施方案中，另外的三萜酸选自由以下组成的组：MLA、IMLA、3-O-乙酰基乳香二烯醇酸、3-O-乙酰基表乳香二烯醇酸、3-O-乙酰基异乳香二烯醇酸、3-O-乙酰基表-异乳香二烯醇酸、OA、MA及其组合。

在一些实施方案中，组合物还包含至少一种另外的中性三萜类。在一些实施方案中，另外的中性三萜类选自由以下组成的组：NF-3、NF-4、NF-A、NF-B、NF-P及其组合。

在一些实施方案中，组合物还包含至少一种另外的中性三萜类。在一些实施方案中，另外的中性三萜类选自由以下组成的组：NF-3、NF-4、NF-A、NF-B及其组合。

在一些实施方案中，组合物还包含NF-P。

在一些实施方案中，另外的中性三萜类中的至少一种选自NF-3和NF-4。

在一些实施方案中，组合物包含至少两种另外的中性三萜类。

在一些实施方案中，三萜酸可以从植物来源获得。在一些实施方案中，三萜酸中的任何一种可以从植物来源获得。在一些实施方案中，至少一种三萜酸可以从植物来源获得。在一些实施方案中，中性三萜类可以从植物来源获得。在一些实施方案中，中性三萜类中的任何一种可以从植物来源获得。在一些实施方案中，至少一种中性三萜类可以从植物来源获得。在一些实施方案中，植物来源可以包括乳香胶。

在一些实施方案中，三萜酸可以经由化学合成获得。在一些实施方案中，三萜酸中的任何一种可以经由化学合成获得。在一些实施方案中，至少一种三萜酸可以经由化学合成获得。在一些实施方案中，中性三萜类可以经由化学合成获得。在一些实施方案中，中性三萜类中的任何一种可以经由化学合成获得。在一些实施方案中，至少一种中性三萜类可以经由化学合成获得。

在一些实施方案中，如本文所公开的化合物的组合物和/或组合出乎意料地呈现出多种有益的生物活性，其以惊人地有效的方式用于治疗应用。更具体地，本文公开的组合物和组合示出在治疗例如阿尔茨海默病(AD)、帕金森病(PD)和血管性痴呆症(VD)的状况中是有活性的和有用的。在一些实施方案中，阿尔茨海默病(AD)、帕金森病(PD)和血管性痴呆症(VD)的治疗可能与状况的逆转有关。在一些实施方案中，治疗阿尔茨海默病(AD)、帕金森病(PD)和血管性痴呆症(VD)可能与减少或消除由状况引起的副作用有关。

在一些实施方案中，如本文所公开的化合物的组合物和/或组合出乎意料地呈现出多种有益的生物活性，其以惊人地有效的方式用于治疗应用。更具体地，本文公开的组合物和组合示出在治疗例如多系统萎缩症(MSA)和进行性核上性麻痹(PSP)的状况中是有活性的和有用的。在一些实施方案中，多系统萎缩症(MSA)和进行性核上性麻痹(PSP)的治疗可能与状况的逆转有关。在一些实施方案中，多系统萎缩症(MSA)和进行性核上性麻痹(PSP)的治疗可能与减少或消除由状况引起的副作用有关。

在一些实施方案中，如本文所公开的化合物的组合物和/或组合出乎意料地呈现出多种有益的生物活性，其以惊人地有效的方式用于治疗应用。更具体地，本文公开的组合物和组合示出在治疗例如tau蛋白病变的(tauopathic)疾病和状况的状况中是有活性的和有用的。在一些实施方案中，tau蛋白病变的疾病和状况和血管性痴呆症(VD)的治疗可能与状况的逆转有关。在一些实施方案中，治疗tau蛋白病变的疾病和状况可能与减少或消除由状况引起的副作用有关。

在一些实施方案中，提供了治疗阿尔茨海默病(AD)、帕金森病(PD)和/或血管性痴呆症(VD)的方法，包括向受试者施用如本文公开的组合物。在一些实施方案中，提供了治疗需要其的受试者中的阿尔茨海默病(AD)、帕金森病(PD)和/或血管性痴呆症(VD)的方法，包括向受试者施用治疗有效量的如本文公开的组合物。在一些实施方案中，方法用于治疗阿尔茨海默病(AD)。在一些实施方案中，方法用于治疗帕金森病(PD)。在一些实施方案中，方法用于治疗血管性痴呆症(VD)。

在一些实施方案中，提供了治疗多系统萎缩症(MSA)和进行性核上性麻痹(PSP)的方法，包括向受试者施用如本文公开的组合物。在一些实施方案中，提供了治疗需要其的受试者中的多系统萎缩症(MSA)和进行性核上性麻痹(PSP)的方法，包括向受试者施用治疗有效量的如本文公开的组合物。在一些实施方案中，方法用于治疗多系统萎缩症(MSA)。在一些实施方案中，方法用于治疗进行性核上性麻痹(PSP)。

在一些实施方案中，提供了治疗tau蛋白病变的疾病和状况的方法，包括向受试者施用如本文公开的组合物。在一些实施方案中，提供了治疗需要其的受试者中的tau蛋白病变的疾病和状况的方法，包括向受试者施用治疗有效量的如本文公开的组合物。

在一些实施方案中，提供了治疗原发性年龄相关的tau蛋白病变(primary age-related tauopathy)(PART)的方法，包括向受试者施用如本文公开的组合物。在一些实施方案中，提供了治疗需要其的受试者中的原发性年龄相关的tau蛋白病变(PART)的方法，包括向受试者施用治疗有效量的如本文公开的组合物。

在一些实施方案中，组合物用于诱导或促进动物的寿命延长。在一些实施方案中，动物选自人类、非人类哺乳动物、鸟类和鱼类的组。

在一些实施方案中，提供了包含如本文公开的药物组合物的药盒。

在一些实施方案中，提供了药盒，其包含：(a)包含至少一种三萜酸和药学上可接受的载体的药物组合物；(b)包含至少一种中性三萜类和药学上可接受的载体的药物组合物。

在一些实施方案中，提供了至少一种三萜酸和至少一种中性三萜类在制备用于治疗阿尔茨海默病(AD)、帕金森病(PD)和血管性痴呆症(VD)的组合物中的用途。

在一些实施方案中，提供了至少一种三萜酸和至少一种中性三萜类在制备用于治疗多系统萎缩症(MSA)和进行性核上性麻痹(PSP)的组合物中的用途。

在一些实施方案中，提供了至少一种三萜酸和至少一种中性三萜类在制备用于治疗tau蛋白病变的疾病和状况的组合物中的用途。

在一些实施方案中，提供了至少一种三萜酸和至少一种中性三萜类在制备用于治疗tau蛋白病变的疾病和状况的组合物中的用途。

在一些实施方案中，组合物是药物组合物。

在一些实施方案中，组合物可以呈适合于通过选自由肠胃外、透皮、口服和局部组成的组的途径施用的形式。在一些实施方案中，组合物可以呈适合于通过注射施用的形式。在一些实施方案中，组合物是用于通过选自由以下组成的组的途径施用的肠胃外制剂：皮下、静脉内、肌内、皮内、腹膜内、动脉内、大脑内、脑室内、骨内和鞘内。

在一些实施方案中，待用本文公开的组合物治疗的受试者可以选自人类和非人类哺乳动物的组。

除了以上所描述的示例性的方面和实施方案，通过参考附图和通过研究以下的详细描述，另外的方面和实施方案将变得明显。

附图简述

示例性实施方案在提及的图中被例证。通常为了图示的方便和清楚来选择图中示出的组件和特征的尺寸，并且不一定按比例示出。意图的是，本文公开的实施方案和附图被认为是例证性的而不是限制性的。下文列出了图。

图1显示了示出在大鼠中tMCAO中风模型中的前肢放置测试的在A-F组(相应的条目号为表1A的4(A组)、27(B组)、31(C组)、2(E组)、26(F组))中的前肢放置δ评分的柱状图。D组是安慰剂对照。

图2显示了示出在大鼠中tMCAO中风模型中的神经学评分测试的A-F组(相应的条目号为表1A的4(A组)、27(B组)、31(C组)、2(E组)、26(F组))中的神经学评分的柱状图。D组是安慰剂对照。

图3A和图3B显示了示出“组合A”(表1A，条目号25)对由谷氨酸处理诱导的细胞溶解的效果的图，在72小时数据点归一化。图3A-示出了在72小时数据点归一化的细胞溶解动力学曲线(就在谷氨酸处理之前)。图3B示出了从72小时时间点到动力学结束时计算的细胞溶解动力学的曲线下面积(AUC)。与媒介物处理的组相比，*:p<0.05,**:p<0.01，单向ANOVA，随后是Dunnett事后检验。

图4A和图4B显示了示出“组合B”(表1A，条目号31)对由谷氨酸处理诱导的细胞溶解的效果的图，在72小时数据点归一化。图4A-示出了在72小时数据点归一化的细胞溶解动力学曲线(就在谷氨酸处理之前)。图4B示出了从72小时时间点到动力学结束时计算的细胞溶解动力学的曲线下面积(AUC)。与媒介物处理的组相比，*:p<0.05,**:p<0.01，单向ANOVA，随后是Dunnett事后检验。

图5A示出了显示“组合A”(表1A，条目号25)对24小时预处理后的冈田酸(Okadaicacid)(OKA)诱导的Tau过度磷酸化的效果的图。与非处理的情况(NT)相比，*:p<0.05。单向ANOVA，随后是Dunnett多重比较检验。

图5B示出了显示“组合B”(表1A，条目号31)对24小时预处理后或作为共处理的冈田酸(OKA)诱导的Tau过度磷酸化的效果的图。与非处理的情况(NT)相比，*:p<0.05。单向ANOVA，随后是Dunnett多重比较检验。

图6显示了“组合A”(表1A，条目号25)和“组合B”(表1A，条目号31)对选择反应时间的效果。对每个双杠杆呈现(two-lever presentation)的反应时间，被表示为每个动物每个环节的平均值。对每个双杠杆呈现的反应时间，被表示为每个动物每个环节的平均值。(*):与老龄化的对照(媒介物皮下地(vehicle s.c.))相比。

图7显示了“组合A”(表1A，条目号25)和“组合B”(表1A，条目号31)对针对每一组与在第一次接触时的持续时间相比的在第二次接触时的社会研究的持续时间的效果。组合A和组合B对针对每一组与在第一次接触时的持续时间相比的在第二次接触时的社会研究的持续时间的效果。(a)：与第一次接触比较。(b)：与成年对照(媒介物皮下地)比较。(c)：与老龄化的对照(媒介物皮下地)比较。

图8显示了“组合A”(表1A，条目号25)和“组合B”(表1A，条目号31)对识别指数的效果(＝C2/C1)。组合A和组合B对识别指数的效果(＝C2/C1)。(b)：与成年对照(媒介物皮下地)比较。(c)：与老龄化的对照(媒介物皮下地)比较。

图9A和图9B显示了“组合A”(表1A，条目号25)治疗对中脑的原代培养物和TH阳性神经元上的6-OH DA诱导的毒性的效果。

图10A和图10B显示了“组合B”(表1A，条目号31)治疗对中脑的原代培养物和TH阳性神经元上的6-OH DA诱导的毒性的效果。

图11A和图11B显示了“组合C”(表1A，条目号34)治疗对中脑的原代培养物和TH阳性神经元上的6-OH DA诱导的毒性的效果。

图12A和图12B显示了“组合A”(表1A，条目号25)和“组合C”(表1A，条目号34)在爪子放置差异(从第7天变化)上的平均值。

图13A和图13B分别显示了用于“组合A、组合B和组合C”(在表1A中相应的条目25、31和34)的在纹状体中的平均TH-阳性面积；以及用于“组合A、组合B和组合C”(在表1A中相应的条目25、31和34)的在纹状体中的归一化的平均TH-阳性面积。

发明详述

如本文公开的，已经令人惊讶地发现，三萜酸和中性三萜类化合物的组合在治疗选自阿尔茨海默病(AD)、帕金森病(PD)和血管性痴呆症(VD)的状况中示出高活性。

还已经令人惊讶地发现，三萜酸和中性三萜类化合物的组合在治疗选自多系统萎缩症(MSA)、进行性核上性麻痹(PSP)和tau蛋白病变(tauopathic)的状况和疾病的状况中示出高活性。

三萜酸和中性三萜类化合物的特定组合令人惊讶地示出增强的治疗功效。

定义

如本文所用的，术语“多个(plurality)”指的是多于一个，优选地多于两个。如本文所用的，术语“协同的”意指多于累加的(additive)。

如本文所用的，术语“酸-碱提取”指的是其中用一种或更多种碱性水溶液处理/提取含有有机酸性组分(典型地为有机羧酸)和有机非酸性组分的有机溶剂溶液的程序。作为结果，有机酸性组分被去质子化并且因此被转化为它们的相应的去质子化的离子盐形式(典型地为有机阴离子羧酸盐)，并且因此将溶解在所述碱性水溶液中。非酸性有机组分将不会去质子化，因此将滞留在原始有机溶液相中。去质子化的酸也可以形成中间油性和/或乳液层，特别是当提取克数量级的(multigram)量时。含有酸性组分的去质子化的盐形式的碱性水溶液与油性和/或乳液层(如果存在)一起被酸化，导致有机酸性组分的质子化的酸形式的重新形成。取决于酸性化合物的性质，这些质子化的酸形式(酸性部分)可以以若干方式从酸化的水溶液中被除去。从酸化的溶液中除去酸性部分的一种选择是通过再提取到合适的有机溶剂中。下文的实施例1A和实施例1B描述了如上所述的酸-碱提取的非限制性实例。取决于酸化的水溶液中酸性化合物的溶解度和物理形式(例如，如果酸性部分典型地包含分离的/沉淀的固体)，酸性部分可以经由过滤酸化的水溶液被分离。

如上所述，在用碱性水溶液提取后剩余的原始有机溶液相含有非酸性有机组分。在乳香胶的情况下，这些非酸性组分由中性三萜类组成，并且该混合物被称为中性部分。下文的实施例1A和实施例1B描述了用于从乳香胶中分离某种酸性部分和某种中性部分的特定的(但非限制性的)方法。

从分离的酸性部分和中性部分中，可以使用本领域已知的方法例如柱色谱法和HPLC分离单独的三萜酸和中性三萜类。在本申请的介绍中呈现的若干参考文献包含用于从乳香胶中分离三萜酸和中性三萜类的方法的实例。

代替使用碱性水溶液用于酸-碱提取，还可以使用碱性形式的离子交换树脂。在这些情况下，在与离子交换树脂接触后，酸性有机组分(酸性部分-典型地为有机羧酸)以其去质子化的阴离子形式(典型地为有机阴离子羧酸盐)被树脂捕获。随后从初始的溶液中除去树脂，留下非酸性组分。随后通过用合适的酸性溶液处理树脂将酸性组分(酸性部分)从树脂中释放。用于酸-碱提取的离子交换树脂的用途特别适用于工艺规模扩大，并且可以被用于(半)连续提取工艺的开发。

上述酸-碱提取和其他变型的实例可以在许多教科书和其他出版物中被发现，并且被认为是本领域技术人员的普通知识。有用的教科书的实例是“Vogel’s Textbook ofPractical Organic Chemistry”，第5版，1989，(第162-163页)。

如本文所用的，术语“纯度”指的是制剂中指定的化学化合物的含量，被表示为制剂中指定的化学化合物相对于其他化学化合物的在重量/重量基础上的百分比。

如本文所用的，“萜化合物”指的是以头到尾取向具有异戊二烯单元(CH₂C(CH₃)CHCH₂)的含异戊二烯的烃。萜烃通常具有分子式(C₅H₈)_n，并且包括半萜(C5)、单萜(C10)、倍半萜(C15)、二萜(C20)、三萜(C30)和四萜(C40)，它们分别具有1个、2个、3个、4个、6个和8个异戊二烯单元。萜可以进一步被分类为无环的或环状的。

如本文所用的，“萜类(terpenoids)”和“萜类化合物”可以互换地指萜相关的化合物，除异戊二烯单元外其还含有至少一个氧原子，并且因此包括醇、醛、酮、醚，例如但不限于，其羧酸衍生物例如酯。以类似于萜的方式根据碳原子数将萜类细分，并且因此包括半萜类(C5)、单萜类(C10)、倍半萜类(C15)、二萜类(C20)、三萜类(C30)和四萜类(C40)，它们分别具有1、2、3、4、6和8个异戊二烯单元。通过片段(通常为甲基基团)的丧失或移位，萜类的骨架可能与异戊二烯单元的严格相加性不同。单萜类的实例包括樟脑、丁子香酚、薄荷醇和冰片。二萜类的实例包括植醇、视黄醇和紫杉醇。三萜类的实例包括桦木酸和羊毛甾醇。萜类可以是无环的或可以含有一种或更多种环结构。三萜类可以是无环的或可以含有一种或更多种环结构。环可以仅含有碳原子，或者可选择地可以含有除碳原子以外的一个或更多个氧原子。常见的环尺寸范围从三元环到十元环。多达至少二十元环的更大的环尺寸是可能的。在单个三萜类中可能存在多于一个的环和多于一种的环尺寸。在三萜类含有多于一个的环的情况下，环可以存在并且被一个或更多个无环键分开；可选择地，环可以经由退火的类型、桥接的类型、螺环类型或这些类型中的任何的组合被直接地连接。多重退火的、稠合的、桥接的或螺环类型的环体系是可能的。单个地和多重地退火的、桥接的、稠合的、螺环类型的环的组合是可能的。在相同的三萜类中分离的环和连接的环的组合是可能的。

如本文所用的，“萜酸(terpenoic acid)”指的是含有至少一个羧酸官能团(COOH)的萜类化合物。萜酸可以另外含有一个或更多个其他含氧官能团，例如但不限于羟基、酮基、醛、醚(环状和非环状)、酯(环状和非环状)。它们也可以含有一个或更多个C＝C双键，每个双键可以是顺式的、反式的、E-型、Z-型、以及单取代的、二取代的、三取代的或四取代的(这意味着没有乙烯的H取代基)，独立于其他C＝C键。羧酸基团可以以质子化的形式(COOH)或以去质子化的阴离子形式(COO^-)存在。

如本文所用的，“三萜酸”指的是含有至少一个羧酸基团的三萜类化合物。三萜酸可以另外含有一个或更多个其他含氧官能团，例如但不限于羟基、酮基、醛、醚(环状和非环状)和酯(环状和非环状)。它们也可以含有一个或更多个C＝C双键，每个双键可以是顺式的、反式的、E-或Z-型、以及单取代的、二取代的、三取代的或四取代的(这意味着没有乙烯的H取代基)，独立于其他C＝C键。羧酸基团可以以质子化的形式(COOH)或以去质子化的阴离子形式(COO^-)存在。

如本文所用的，“中性萜类”指的是缺乏羧酸基团的萜类化合物。中性三萜类可以含有一个或更多个其他含氧官能团，例如但不限于羟基、酮基、醛、醚(环状和非环状)和酯(环状和非环状)。它们也可以含有一个或更多个C＝C双键，每个双键可以是顺式的、反式的、E-型的或Z-型的、以及单取代的、二取代的、三取代的或四取代的(这意味着没有乙烯的H取代基)，独立于其他C＝C键。

如本文所用的，“中性三萜类”指的是缺乏羧酸基团的三萜类化合物。中性三萜类可以含有一个或更多个其他含氧官能团，例如但不限于羟基、酮基、醛、醚(环状和非环状)和酯(环状和非环状)。它们也可以含有一个或更多个C＝C双键，每个双键可以是顺式的、反式的、E-型的或Z-型的、以及单取代的、二取代的、三取代的或四取代的(这意味着没有乙烯的H取代基)，独立于其他C＝C键。

如本文所用的，“萜酸的低聚形式”指的是低聚萜酸，其中单体单元是相同的萜酸的或不同的萜酸的，并且以任何可能的排列连接并且通过任何可能的键或官能团，例如C-C键，但不限于酯基团或醚基团来彼此连接。

如本文所用的，“三萜酸的低聚形式”指的是低聚三萜酸，其中单体单元是相同的三萜酸的或不同的三萜酸的，并且以任何可能的排列连接，并且通过任何可能的键或官能团，例如但不限于C-C键、酯基团或醚基团来彼此连接。

如本文所用的，术语“乳香脂(mastic)”、“乳香树脂”、“乳香胶(gum mastic)”和“乳香胶(mastic gum)”可以互换地被用来指代作为来自分类在漆树科(familyAnacardiaceae)的任何树的流出物获得的树的树脂(也称为油树脂)。黄连木属中的树，最显著地是乳香黄连木(Pistacia lentiscus L.)，并且特别是品种P.lentiscus L.cv.Chia(在希腊的希俄斯岛上种植的)以其高的乳香胶产量而闻名。其他种类包括P.lentiscusL.var.emarginata Engl.、和P.lentiscus L.var.latifolia Coss。另外的种类的黄连木(Pistacia)包括例如大西洋黄连木(P.atlantica)、巴勒氏登黄连木(P.palestina)、P.saportae、黑黄连木(P.terebinthus)、阿月浑子(P.vera)和全缘黄连木(P.integerrima)。

如本文所用的，术语“乳香二烯酸(masticadienoic acid)”、“乳香二烯酮酸(masticadienonic acid)、“乳香二烯酸的(masticadienoic)和“乳香二烯酮酸的(masticadienonic)”可以互换地被使用。

为了提供关于本申请中频繁提到的并涉及的化合物的分子结构的清晰度，下文呈现本申请中使用的具有名称和首字母缩略词的结构的清单。

乳香二烯酮酸指的是24-Z-乳香二烯酮酸，本申请中使用的首字母缩略词MDA指的是该化合物。24-Z-乳香二烯酮酸的化学结构如下：

24-Z-乳香二烯酮酸(MDA)

如本文所用的，术语“异乳香二烯酸(isomasticadienoic acid)”、“异乳香二烯酮酸(isomasticadienonic acid)”、“异乳香二烯酸的(isomasticadienoic)和“异乳香二烯酮酸的(isomasticadienonic)”可以互换地被使用。

异乳香二烯酮酸指的是24-Z-异乳香二烯酮酸，本申请中使用的首字母缩略词IMDA指的是该化合物。24-Z-异乳香二烯酮酸的化学结构如下：

24-Z-异乳香二烯酮酸(IMDA)

齐墩果酮酸(OA)具有以下分子结构：

齐墩果酮酸(OA)

模绕酮酸(MA)具有以下分子结构：

模绕酮酸(MA)

24-Z-乳香二烯醇酸(MLA)具有以下结构，3-羟基基团具有β-构型：

MLA

24-Z-表乳香二烯醇酸(epi-MLA)具有以下结构，3-羟基基团具有α-构型：

epi-MLA

24-Z-异乳香二烯醇酸(IMLA)具有以下结构，3-羟基基团具有β-构型：

IMLA

24-Z-表-异乳香二烯醇酸(epi-IMLA)具有以下结构，3-羟基基团具有β-构型：

epi-IMLA

24-Z-3-O-乙酰基-乳香二烯醇酸(3-OAc-MLA)具有以下分子结构：

24-Z-3-O-乙酰基-乳香二烯醇酸

24-Z-3-O-乙酰基-表乳香二烯醇酸(3-OAc-epi-MLA)具有以下分子结构：

24-Z-3-O-乙酰基-表乳香二烯醇酸

24-Z-3-O-乙酰基-异乳香二烯醇酸(3-OAc-IMLA)具有以下分子结构：

24-Z-3-O-乙酰基-异乳香二烯醇酸

24-Z-3-O-乙酰基-表异乳香二烯醇酸(3-OAc-epi-IMLA)具有以下分子结构：

24-Z-3-O-乙酰基-表异乳香二烯醇酸

应该理解的是，在本公开内容的上下文中，在从任何上述化合物名称中省略“24-Z”的情况下，所提到的是这种特定的24-Z-异构体。

术语“NF-1”涉及具有如在方案I中陈述的结构的中性三萜类化合物(8R)-3-β,8-二羟基水龙骨-13E,17E,21-三烯(NF-2)(也称为Myrrhanol C)：

方案I

术语“NF-2”涉及具有如在方案II中陈述的结构的中性三萜类化合物(8R)-3-氧代-8-羟基水龙骨-13E,17E,21-三烯：

方案II

术语“NF-3”涉及具有如在方案III中陈述的结构的中性三萜类化合物石竹醛：

方案III

术语“NF-4”涉及具有如在方案IV中陈述的结构的中性三萜类化合物表大戟二烯醇(大戟醇的C-20差向异构体)：

方案IV

术语“NF-A”涉及具有如在方案V中陈述的结构的中性三萜类化合物28-羟基羽扇-20(29)-烯-3-酮(也称为桦木酮(Betulon))：

方案V

术语“NF-B”涉及具有如在方案VI中陈述的结构的中性三萜类化合物28-羟基-β-白檀酮(也称为齐墩果酮酸醇(Oleanonic alcohol))：

方案VI

术语“NF-P”涉及具有如在方案VII中陈述的结构的中性三萜类化合物20-羟基达玛-24-烯-3-酮(也称为龙脑香醇酮(Dipterocarpol))：

方案VII

NF-P，20-羟基达玛-24-烯-3-酮(NF-P；龙脑香醇酮)

从乳香胶中性部分中分离的另外的中性三萜类如下：

名称：3-β-20-二羟基羽扇烷

名称：3-β-羟基-13-α-岭南臭椿-14(26),17E,21-三烯

名称：3-氧代-岭南臭椿-14(26),17E,21-三烯

名称：异乳香二烯二醇

名称：表-异乳香二烯二醇

名称：乳香二烯二醇

名称：表-乳香二烯二醇

名称：异乳香二烯酮酸醛

名称：乳香二烯酮酸醛

名称：β-香树脂醇

β-香树脂醇

名称：β-白檀酮

β-白檀酮

名称：日耳曼醇

日耳曼醇

名称：28-去甲-β-香树脂醇

28-去甲-β-香树脂醇

名称：28-去甲-β-白檀酮

28-去甲-β-白檀酮

名称：3-氧代-28-去甲羽扇-20(29)-烯(28-去甲-桦木酮)

名称：3-氧代-28-去甲-17-羟基-20(29)-烯(28-去甲-17-羟基桦木酮)

如本文所用的，术语“精油”指的是源自植物的叶、茎、花或枝或具有相同化学属性的合成制备的化合物的挥发性油。精油通常携带植物的气味或味道。每种植物精油或其衍生物可以从天然来源提取或合成制备。化学精油通常含有单萜和倍半萜的混合物或这样的萜类的相应混合物作为主要成分，与三萜和三萜类相比，其具有较低的分子量。特别地，该基团包含饱和的和不饱和的无环单萜或倍半萜，其包括醇或醛部分、含有至少一个含氧取代基或侧链的苯型芳香族化合物、或通常具有带有一个或更多个含氧取代基的六元环的单碳环萜。乳香树脂含有约2-4％的这样的化合物。如本文所用的，“精油”还包括其衍生物，包括外消旋混合物、对映异构体、非对映异构体、水合物、盐、溶剂化物、代谢物、类似物、和同系物。

如本文所用的，“基本上不含有”意指根据本发明的制剂或药物组合物通常含有小于约5％的所述物质。例如，小于约3％、小于1％、小于0.5％、小于0.1％。

如本文所用的，术语“基本上由...组成”意指治疗指定状况的制剂或方法中唯一的活性药物成分是特定实施方案或权利要求中具体叙述的治疗成分。不排除其他成分例如赋形剂和/或润滑剂等的存在。也不排除另外的其他药学上的活性剂的存在，只要后者对所述状况没有实际影响。

如本文所用的，“治疗有效量”指的是基本上诱导、促进或导致期望的治疗效果的药物成分的量。

如本文所用的，“药学上可接受的载体”指的是稀释剂或媒介物，其被用于增强与其一起配制的药物成分的递送和/或药代动力学性质，但其本身没有治疗作用，它也不诱导或引起受试者中任何不合意的或不适当的效果或不利反应。

如本文所用的，“药学上可接受的疏水性载体”指的是组合物溶解或悬浮在其中的疏水性非极性稀释剂或媒介物。

如本文所用的，“tau蛋白病变(tauopathies)”是与神经胶质原纤维缠结(gliofibrillary)或神经原纤维缠结中所谓的tau蛋白的病理性聚集有关的一组神经退行性疾病。tau蛋白在它的正常状态中是高度可溶的并且属于微管相关蛋白(MAP)。这些缠结(也称为“成对螺旋细丝”)是通过导致聚集成不溶性形式的tau蛋白的过度磷酸化而形成的。tau蛋白病变可以被分成两组，原发性tau蛋白病变和继发性tau蛋白病变。原发性tau蛋白病变的非限制性实例是原发性年龄相关的tau蛋白病变(PART，也称为神经原纤维缠结-主要的老年性痴呆症)、Dementia puglilistica(慢性创伤性脑病)、进行性核上性麻痹(PSP)、皮质基底节变性(corticobasal degeneration)、与染色体17有关的额颞叶痴呆症和帕金森病、皮克氏病、神经节瘤、神经节细胞瘤、脑膜血管瘤病(Meningioangiomatosis)、脑炎后帕金森症、亚急性硬化性全脑炎。

如本文所用的，α-突触核蛋白病变(突触核蛋白病变)是神经退行性疾病，其特征在于神经元、神经纤维或胶质细胞中α-突触核蛋白的聚集体的异常累积。

帕金森病(PD)是衰竭性神经退行性紊乱，其特征在于黑质致密部(SNc)中的多巴胺能(DA)神经元的进行性丧失，导致基底神经节的纹状体(主投射区)以及纹状体外核(extrastriatal nuclei)中的显著的多巴胺(DA)消耗。PD具有动作迟缓、震颤、僵硬以及姿势不稳定的特征性临床综合征。存在可以具有一些或所有这些临床特征的大量的不同的紊乱，并且临床综合征被称为“帕金森症”。其中帕金森症是突出的部分的紊乱被称为“帕金森紊乱”。PD是帕金森紊乱的主体之一。退行性帕金森紊乱可以是遗传性的或者是散发性的，但是特征都在于易损神经元的选择性群体中的神经元丧失。所有退行性帕金森紊乱的共同特点是投射至壳核(即，多巴胺能的黑质纹状体途径)的黑质的多巴胺能神经元的丧失。帕金森-叠加综合征包括这样的状况如：多系统萎缩症(MSA)、进行性核上性麻痹(PSP)、帕金森症-痴呆症-肌萎缩侧索硬化症复合征、皮质基底神经节变性(CBD)、和路易体痴呆症(DLB)。

如本文所用的，关于本文所述数值的术语“约”应被理解为所述值+/-10％。

包含三萜酸和中性三萜类的组合物

在一些实施方案中，本发明提供了包含特定三萜酸和中性三萜类或由特定三萜酸和中性三萜类组成的组合物，这些组合物示出在阿尔茨海默病(AD)、帕金森病(PD)和/或血管性痴呆症(VD)的治疗中具有意料不到的协同治疗效果。

在一些实施方案中，本发明提供了包含特定三萜酸和中性三萜类或由特定三萜酸和中性三萜类组成的组合物，这些组合物示出在相关的状况，例如多系统萎缩症(MSA)和进行性核上性麻痹(PSP)的治疗中具有意料不到的协同治疗效果。

在一些实施方案中，本发明提供了包含特定三萜酸和中性三萜类或由特定三萜酸和中性三萜类组成的组合物，这些组合物示出在tau蛋白病变的疾病和状况的治疗中具有意料不到的协同治疗效果。

三萜酸和中性三萜类化合物可以从植物来源例如诸如乳香胶获得，或者可以是化学合成反应的产物。在一些实施方案中，三萜酸和中性三萜类中的任何一种可以是生物化学反应的产物或由微生物有机体产生的产物。在一些实施方案中，三萜酸和中性三萜类中的任何一种可以是发酵工艺的产物。在一些实施方案中，三萜酸和中性三萜类中的任何一种可以通过化学合成和生物化学反应的组合来生产。在一些实施方案中，三萜酸和中性三萜类中的任何一种可以通过化学合成和发酵工艺的组合来生产。在一些实施方案中，三萜酸和中性三萜类中的任何一种可以通过任何上述选项的组合来生产。在生物化学反应或微生物工艺的情况下，生物化学剂和微生物剂可以是天然存在的剂或者可以是非天然存在的改性的剂。这些剂的改性可以使用现代生物化学方法例如诸如基因工程来实现。非天然存在的所述生物化学剂和微生物剂也可以使用合成生物学方法来产生。

本发明涉及公开的包含三萜酸和中性三萜类的药物组合物的意想不到的生物学性质和药学性质。三萜酸和中性三萜类的组合导致总体的药物活性，其不能通过仅使用三萜酸或仅使用中性三萜类来获得。

在一些实施方案中，组合物可以对应于其中一些是化学合成的并且一些是源自植物来源的化合物的组合。

在一些实施方案中，组合物可以对应于其中每种化合物可以已经独立地衍生自植物来源的或者可以是如上所示的化学合成、生物化学反应、或微生物工艺(例如发酵)的产物的化合物的组合。

在一些实施方案中，本发明提供了包含组合的组合物，所述组合包含具有治疗活性的至少一种三萜酸和至少一种中性三萜类或者由具有治疗活性的至少一种三萜酸和至少一种中性三萜类组成，如本文详述的。在一些实施方案中，本发明提供了包含组合和药学上可接受的载体的组合物，所述组合包含具有治疗活性的至少一种三萜酸和至少一种中性三萜类。在一些实施方案中，提供了包含至少一种三萜酸、至少一种中性三萜类和药学上可接受的载体的组合物。

在一些实施方案中，三萜酸可以选自乳香二烯酮酸(MDA)、异乳香二烯酮酸(IMDA)、乳香二烯醇酸(MLA)、异乳香二烯醇酸(IMLA)、3-O-乙酰基乳香二烯醇酸、3-O-乙酰基表乳香二烯醇酸、3-O-乙酰基异乳香二烯醇酸、3-O-乙酰基表-异乳香二烯醇酸、齐墩果酮酸(OA)和模绕酮酸(MA)、或其任何组合中的至少一种。每种可能性是单独的实施方案。

在一些实施方案中，当MDA是三萜酸中的一种时，MDA可以构成三萜酸的总重量的约2-80％。在一些实施方案中，MDA可以构成三萜酸的总重量的约10-70％。在一些实施方案中，MDA可以构成三萜酸的总重量的约15-60％。在一些实施方案中，MDA可以构成三萜酸的总重量的约20-50％。在一些实施方案中，MDA可以构成三萜酸的总重量的约20-40％。在一些实施方案中，MDA可以构成三萜酸的总重量的约40-50％。在一些实施方案中，MDA可以构成三萜酸的总重量的约50％。

在一些实施方案中，当IMDA是三萜酸中的一种时，IMDA可以构成三萜酸的总重量的约2-80％。在一些实施方案中，IMDA可以构成三萜酸的总重量的约10-70％。在一些实施方案中，IMDA可以构成三萜酸的总重量的约15-60％。在一些实施方案中，IMDA可以构成三萜酸的总重量的约20-50％。在一些实施方案中，IMDA可以构成三萜酸的总重量的约20-40％。在一些实施方案中，IMDA可以构成三萜酸的总重量的约40-50％。在一些实施方案中，IMDA可以构成三萜酸的总重量的约50％。

在一些实施方案中，当MLA是三萜酸中的一种时，MLA可以构成三萜酸的总重量的约0-80％。在一些实施方案中，MLA可以构成三萜酸的总重量的约0-70％。在一些实施方案中，MLA可以构成三萜酸的总重量的约0-25％。在一些实施方案中，MLA可以构成三萜酸的总重量的约0-15％。在一些实施方案中，MLA可以构成三萜酸的总重量的约8％。

在一些实施方案中，当IMLA是三萜酸中的一种时，IMLA可以构成三萜酸的总重量的约0-80％。在一些实施方案中，IMLA可以构成三萜酸的总重量的约0-70％。在一些实施方案中，IMLA可以构成三萜酸的总重量的约0-25％。在一些实施方案中，IMLA可以构成三萜酸的总重量的约0-15％。在一些实施方案中，IMLA可以构成三萜酸的总重量的约8％。

在一些实施方案中，当MA是三萜酸中的一种时，MA可以构成三萜酸的总重量的约0-80％。在一些实施方案中，MA可以构成三萜酸的总重量的约0-70％。在一些实施方案中，MA可以构成三萜酸的总重量的约0-40％。在一些实施方案中，MA可以构成三萜酸的总重量的约0-30％。在一些实施方案中，MA可以构成三萜酸的总重量的约5-20％。在一些实施方案中，MA可以构成三萜酸的总重量的约12-15％。

在一些实施方案中，当OA是三萜酸中的一种时，OA可以构成三萜酸的总重量的约0-80％。在一些实施方案中，OA可以构成三萜酸的总重量的约0-70％。在一些实施方案中，OA可以构成三萜酸的总重量的约0-50％。在一些实施方案中，OA可以构成三萜酸的总重量的约5-35％。在一些实施方案中，OA可以构成三萜酸的总重量的约10-25％。在一些实施方案中，OA可以构成三萜酸的总重量的约18-20％。

在一些实施方案中，当3-O-乙酰基乳香二烯醇酸是三萜酸中的一种时，3-O-乙酰基乳香二烯醇酸可以构成三萜酸的总重量的约0-80％。在一些实施方案中，3-O-乙酰基乳香二烯醇酸可以构成三萜酸的总重量的约0-70％。在一些实施方案中，3-O-乙酰基乳香二烯醇酸可以构成三萜酸的总重量的约0-25％。在一些实施方案中，3-O-乙酰基乳香二烯醇酸可以构成三萜酸的总重量的约0-15％。在一些实施方案中，3-O-乙酰基乳香二烯醇酸可以构成三萜酸的总重量的约4-7％。

在一些实施方案中，当3-O-乙酰基异乳香二烯醇酸是三萜酸中的一种时，3-O-乙酰基异乳香二烯醇酸可以构成三萜酸的总重量的约0-80％。在一些实施方案中，3-O-乙酰基异乳香二烯醇酸可以构成三萜酸的总重量的约0-70％。在一些实施方案中，3-O-乙酰基异乳香二烯醇酸可以构成三萜酸的总重量的约0-25％。在一些实施方案中，3-O-乙酰基异乳香二烯醇酸可以构成三萜酸的总重量的约0-15％。在一些实施方案中，3-O-乙酰基异乳香二烯醇酸可以构成三萜酸的总重量的约4-7％。

在一些实施方案中，当3-O-乙酰基-表乳香二烯醇酸是三萜酸中的一种时，3-O-乙酰基表乳香二烯醇酸可以构成三萜酸的总重量的约0-80％。在一些实施方案中，3-O-乙酰基-表乳香二烯醇酸可以构成三萜酸的总重量的约0-70％。在一些实施方案中，3-O-乙酰基表乳香二烯醇酸可以构成三萜酸的总重量的约0-25％。在一些实施方案中，3-O-乙酰基表乳香二烯醇酸可以构成三萜酸的总重量的约0-15％。在一些实施方案中，3-O-乙酰基表乳香二烯醇酸可以构成三萜酸的总重量的约4-7％。

在一些实施方案中，当3-O-乙酰基表异乳香二烯醇酸是三萜酸中的一种时，3-O-乙酰基表异乳香二烯醇酸可以构成三萜酸的总重量的约0-80％。在一些实施方案中，3-O-乙酰基表异乳香二烯醇酸可以构成三萜酸总重量的约0-70％。在一些实施方案中，3-O-乙酰基表异乳香二烯醇酸可以构成三萜酸的总重量的约0-25％。在一些实施方案中，3-O-乙酰基表异乳香二烯醇酸可以构成三萜酸的总重量的约0-15％。在一些实施方案中，3-O-乙酰基表异乳香二烯醇酸可以构成三萜酸的总重量的约4-7％。

在一些实施方案中，中性三萜类可以选自(8R)-3-β,8-二羟基水龙骨-13E,17E,21-三烯(8-二羟基水龙骨-13E,17E,21-三烯；NF-1)、(8R)-3-氧代-8-羟基水龙骨-13E,17E,21-三烯(NF-2)、石竹醛(NF-3)、表大戟二烯醇(NF-4)、28-羟基羽扇-20(29)-烯-3-酮(NF-A)、28-羟基-β-白檀酮(NF-B)、20-羟基达玛-24-烯-3-酮(NF-P)、3-β-羟基-13-α-岭南臭椿-14(26),17E,21-三烯、20-羟基-羽扇烷-3-酮、28-去甲-17-羟基羽扇烯-3-酮、28-氧代-羽扇烯-3-酮、28-去甲-β-白檀酮、异乳香二烯酮酸醛、异乳香二烯二醇、石竹醛(28-氧代-β-香树脂醇)、3-β-20-二羟基羽扇烷、乳香二烯酮酸醛、3-氧代-岭南臭椿-14(26),17E,21-三烯、β-白檀酮、β-香树脂醇、日耳曼醇、或其任何组合中的至少一种。每种可能性是单独的实施方案。

在一些实施方案中，中性三萜类可以选自(8R)-3-β,8-二羟基水龙骨-13E,17E,21-三烯(8-二羟基水龙骨-13E,17E,21-三烯；NF-1)、(8R)-3-氧代-8-羟基水龙骨-13E,17E,21-三烯(NF-2)、石竹醛(NF-3)、表大戟二烯醇(NF-4)、28-羟基羽扇-20(29)-烯-3-酮(NF-A)、28-羟基-β-白檀酮(NF-B)、20-羟基达玛-24-烯-3-酮(NF-P)、3-β-羟基-13-α-岭南臭椿-14(26),17E,21-三烯、20-羟基-羽扇烷-3-酮、28-去甲-17-羟基羽扇烯-3-酮、28-氧代-羽扇烯-3-酮、28-去甲-β-白檀酮、异乳香二烯酮酸醛、异乳香二烯二醇、乳香二烯二醇、石竹醛(28-氧代-β-香树脂醇)、3-β-20-二羟基羽扇烷、乳香二烯酮酸醛、3-氧代-岭南臭椿-14(26),17E,21-三烯、β-白檀酮、β-香树脂醇、日耳曼醇、或其任何组合中的至少一种。每种可能性是单独的实施方案。

在一些实施方案中，中性三萜类可以选自(8R)-3-β,8-二羟基水龙骨-13E,17E,21-三烯(8-二羟基水龙骨-13E,17E,21-三烯；NF-1)、(8R)-3-氧代-8-羟基水龙骨-13E,17E,21-三烯(NF-2)、石竹醛(NF-3)、表大戟二烯醇(NF-4)、28-羟基羽扇-20(29)-烯-3-酮(NF-A)、28-羟基-β-白檀酮(NF-B)、3-β-羟基-13-α-岭南臭椿-14(26),17E,21-三烯、20-羟基-羽扇烷-3-酮、28-去甲-17-羟基羽扇烯-3-酮、28-氧代-羽扇烯-3-酮、28-去甲-β-白檀酮、异乳香二烯酮酸醛、异乳香二烯二醇、石竹醛(28-氧代-β-香树脂醇)、3-β-20-二羟基羽扇烷、乳香二烯酮酸醛、3-氧代-岭南臭椿-14(26),17E,21-三烯、β-白檀酮、β-香树脂醇、日耳曼醇、或其任何组合中的至少一种。每种可能性是单独的实施方案。

在一些实施方案中，中性三萜类可以选自(8R)-3-β,8-二羟基水龙骨-13E,17E,21-三烯(8-二羟基水龙骨-13E,17E,21-三烯；NF-1)、(8R)-3-氧代-8-羟基水龙骨-13E,17E,21-三烯(NF-2)、石竹醛(NF-3)、表大戟二烯醇(NF-4)、28-羟基羽扇-20(29)-烯-3-酮(NF-A)、28-羟基-β-白檀酮(NF-B)、3-β-羟基-13-α-岭南臭椿-14(26),17E,21-三烯、20-羟基-羽扇烷-3-酮、28-去甲-17-羟基羽扇烯-3-酮、28-氧代-羽扇烯-3-酮、28-去甲-β-白檀酮、异乳香二烯酮酸醛、异乳香二烯二醇、乳香二烯二醇、石竹醛(28-氧代-β-香树脂醇)、3-β-20-二羟基羽扇烷、乳香二烯酮酸醛、3-氧代-岭南臭椿-14(26),17E,21-三烯、β-白檀酮、β-香树脂醇、日耳曼醇、或其任何组合中的至少一种。每种可能性是单独的实施方案。

在一些实施方案中，当NF-1是中性三萜类中的一种时，NF-1相对于中性三萜类的总量的量可以在约0％至约80％的范围内。在一些实施方案中，NF-1相对于中性三萜类的总量的量可以在约0％至约50％的范围内。在一些实施方案中，NF-1相对于中性三萜类的总量的量可以在约5％至约25％的范围内。在一些实施方案中，NF-1相对于中性三萜类的总量的量可以在约9％至约13％的范围内。

在一些实施方案中，当NF-2是中性三萜类中的一种时，NF-2相对于中性三萜类的总量的量可以在约0％至约80％的范围内。在一些实施方案中，NF-2相对于中性三萜类的总量的量可以在约0％至约50％的范围内。在一些实施方案中，NF-2相对于中性三萜类的总量的量可以在约5％至约25％的范围内。在一些实施方案中，NF-2相对于中性三萜类的总量的量可以在约9％至约13％的范围内。

在一些实施方案中，当NF-3是中性三萜类中的一种时，NF-3相对于中性三萜类的总量的量可以在约0％至约80％的范围内。在一些实施方案中，NF-3相对于中性三萜类的总量的量可以在约0％至约50％的范围内。在一些实施方案中，NF-3相对于中性三萜类的总量的量可以在约5％至约25％的范围内。在一些实施方案中，NF-3相对于中性三萜类的总量的量可以在约9％至约13％的范围内。

在一些实施方案中，当NF-4是中性三萜类中的一种时，NF-4相对于中性三萜类的总量的量可以在约0％至约80％的范围内。在一些实施方案中，NF-4相对于中性三萜类的总量的量可以在约0％至约50％的范围内。在一些实施方案中，NF-4相对于中性三萜类的总量的量可以在约5％至约25％的范围内。在一些实施方案中，NF-4相对于中性三萜类的总量的量可以在约9％至约13％的范围内。

在一些实施方案中，当NF-P是中性三萜类中的一种时，NF-P相对于中性三萜类的总量的量可以在约0％至约50％的范围内。在一些实施方案中，NF-P相对于中性三萜类的总量的量可以在约0％至约25％的范围内。在一些实施方案中，NF-P相对于中性三萜类的总量的量可以在约0％至约7％的范围内。在一些实施方案中，NF-P相对于中性三萜类的总量的量可以在约6％至约7％的范围内。

在一些实施方案中，当NF-A是中性三萜类中的一种时，NF-A相对于中性三萜类的总量的量可以在约0％至约25％的范围内。在一些实施方案中，NF-A相对于中性三萜类的总量的量可以在约0％至约15％的范围内。在一些实施方案中，NF-A相对于中性三萜类的总量的量可以在约0％至约6％的范围内。在一些实施方案中，NF-A相对于中性三萜类的总量的量可以在约4％至约6％的范围内。

在一些实施方案中，当NF-B是中性三萜类中的一种时，NF-B相对于中性三萜类的总量的量可以在约0％至约25％的范围内。在一些实施方案中，NF-B相对于中性三萜类的总量的量可以在约0％至约15％的范围内。在一些实施方案中，NF-B相对于中性三萜类的总量的量可以在约0％至约6％的范围内。在一些实施方案中，NF-B相对于中性三萜类的总量的量可以在约4％至约6％的范围内。

在一些实施方案中，三萜酸可以构成组合物的总活性成分的从约1％至约80％。在一些实施方案中，三萜酸可以构成组合物的总活性成分的从约10％至约80％。在一些实施方案中，三萜酸可以构成组合物的总活性成分的从约20％至约80％。在一些实施方案中，三萜酸可以构成组合物的总活性成分的从约30％至约70％。在一些实施方案中，三萜酸可以构成组合物的总活性成分的从约35％至约65％。在一些实施方案中，三萜酸可以构成组合物的总活性成分的从约40％至约60％。

在一些实施方案中，三萜酸可以构成总组合物的从约0.01％至约80％。在一些实施方案中，三萜酸可以构成总组合物的从约0.01％至约50％。在一些实施方案中，三萜酸可以构成总组合物的从约0.01％至约10％。在一些实施方案中，三萜酸可以构成总组合物的从约0.1％至约10％。在一些实施方案中，三萜酸可以构成总组合物的从约0.5％至约4％。在一些实施方案中，三萜酸可以构成总组合物的从约1％至约3.5％。在一些实施方案中，三萜酸可以构成总组合物的从约1.5％至约3％。在一些实施方案中，三萜酸可以构成总组合物的从约1.75％至约2.75％。在一些实施方案中，三萜酸可以构成总组合物的从约2％至约2.5％。

在一些实施方案中，中性三萜类可以构成组合物的总活性成分的从约1％至约80％。在一些实施方案中，中性三萜类可以构成组合物的总活性成分的从约10％至约80％。在一些实施方案中，中性三萜类可以构成组合物的总活性成分的从约20％至约80％。在一些实施方案中，中性三萜类可以构成组合物的总活性成分的从约30％至约70％。在一些实施方案中，中性三萜类可以构成组合物的总活性成分的从约35％至约65％。在一些实施方案中，中性三萜类可以构成组合物的总活性成分的从约40％至约60％。

在一些实施方案中，中性三萜类可以构成总组合物的从约0.01％至约80％。在一些实施方案中，中性三萜类可以构成总组合物的从约0.01％至约50％。在一些实施方案中，中性三萜类可以构成总组合物的从约0.01％至约10％。在一些实施方案中，中性三萜类可以构成总组合物的从约0.1％至约10％。在一些实施方案中，中性三萜类可以构成总组合物的从约0.5％至约4％。在一些实施方案中，中性三萜类可以构成总组合物的从约1％至约3.5％。在一些实施方案中，中性三萜类可以构成总组合物的从约1.5％至约3％。在一些实施方案中，中性三萜类可以构成总组合物的从约1.75％至约2.75％。在一些实施方案中，中性三萜类可以构成总组合物的从约2％至约2.5％。

在一些实施方案中，组合包括作为三萜酸的MDA和IMDA中的至少一种以及作为中性三萜类的NF-1和NF-2中的至少一种。

在一些实施方案中，组合可以包括作为三萜酸的MDA和IMDA中的至少一种以及作为中性三萜类的NF-1和NF-2中的至少一种。

在一些实施方案中，组合可以包括作为三萜酸的至少MDA以及作为中性三萜类的至少NF-1。

在一些实施方案中，组合可以包括作为三萜酸的至少MDA以及作为中性三萜类的至少NF-2。

在一些实施方案中，组合可以包括作为三萜酸的至少IMDA以及作为中性三萜类的至少NF-1。

在一些实施方案中，组合可以包括作为三萜酸的至少IMDA以及作为中性三萜类的至少NF-2。

在一些实施方案中，组合可以包括作为三萜酸的至少MDA和IMDA以及作为中性三萜类的至少NF-1和NF-2。

在一些实施方案中，组合可以包括作为三萜酸的至少MDA和IMDA以及作为中性三萜类的至少NF-1、NF-2、NF-3和NF-4。在一些实施方案中，组合可以包括作为三萜酸的至少MDA和IMDA以及作为中性三萜类的至少NF-1、NF-2、NF-3、NF-4、NF-A、NF-B、NF-P。在一些实施方案中，组合可以包括作为三萜酸的至少MDA和IMDA以及作为中性三萜类的至少NF-1、NF-2、NF-3、NF-4、NF-A和NF-B。在一些实施方案中，组合可以包括作为三萜酸的至少MDA、MLA、IMDA和IMLA以及作为中性三萜类的至少NF-1、NF-2、NF-3和NF-4。在一些实施方案中，组合可以包括作为三萜酸的至少MDA、MLA、IMDA和IMLA以及作为中性三萜类的至少NF-1、NF-2、NF-3、NF-4、NF-A、NF-B和NF-P。在一些实施方案中，组合可以包括作为三萜酸的至少MDA、MLA、IMDA和IMLA以及作为中性三萜类的至少NF-1、NF-2、NF-3、NF-4、NF-A和NF-B。这样的组合物出乎意料地呈现出协同效果，由此化合物的组合在状况例如阿尔茨海默病(AD)、帕金森病(PD)和/或血管性痴呆症(VD)的治疗中呈现出显著改善的治疗效果。

在一些实施方案中，中性三萜类包含至少NF-1和至少一种另外的中性三萜类。在一些实施方案中，中性三萜类包含至少NF-2和至少一种另外的中性三萜类。在一些实施方案中，中性三萜类包含至少NF-1、NF-2和至少一种另外的中性三萜类。在一些实施方案中，另外的中性三萜类选自由以下组成的组：NF-1、NF-2、NF-3、NF-4、NF-A、NF-B和NF-P。在一些实施方案中，另外的中性三萜类选自由以下组成的组：NF-1、NF-2、NF-3、NF-4、NF-A和NF-B。每种可能性是单独的实施方案。在一些实施方案中，另外的中性三萜类选自由以下组成的组：NF-2、NF-3、NF-4、NF-A、NF-B和NF-P。在一些实施方案中，另外的中性三萜类选自由以下组成的组：NF-2、NF-3、NF-4、NF-A和NF-B。在一些实施方案中，另外的中性三萜类选自由以下组成的组：NF-1、NF-3、NF-4、NF-A、NF-B和NF-P。在一些实施方案中，另外的中性三萜类选自由以下组成的组：NF-1、NF-3、NF-4、NF-A和NF-B。在一些实施方案中，另外的中性三萜类选自由以下组成的组：NF-3、NF-4、NF-A、NF-B和NF-P。在一些实施方案中，另外的中性三萜类选自由以下组成的组：NF-3、NF-4、NF-A和NF-B。在一些实施方案中，另外的中性三萜类选自NF-3和表大戟二烯醇NF-4。这些化合物中的一些的各种组合在阿尔茨海默病(AD)、帕金森病(PD)和/或血管性痴呆症(VD)的治疗中呈现出意想不到的协同效果。这些化合物中的一些的各种组合在状况例如多系统萎缩症(MSA)和进行性核上性麻痹(PSP)的治疗中呈现出意想不到的协同效果。这些化合物中的一些的各种组合在各种tau蛋白病变的疾病和状况的治疗中呈现出意想不到的协同效果。

在一些实施方案中，提供了包含作为三萜酸的MDA和IMDA中的至少一种以及作为中性三萜类的NF-1和NF-2中的至少一种的组合物。

在一些实施方案中，提供了组合物，除了NF-1、NF-2、NF-3、NF-4、NF-A、NF-B和NF-P中的至少一种之外，所述组合物还包含MDA、IMDA、MLA、IMLA、3-O-乙酰基乳香二烯醇酸、3-O-乙酰基表乳香二烯醇酸、3-O-乙酰基异乳香二烯醇酸、3-O-乙酰基表-异乳香二烯醇酸、OA和MA中的至少一种。每种可能性是本发明的单独的实施方案。

在一些实施方案中，提供了组合物，除了NF-1、NF-2、NF-3、NF-4、NF-A和NF-B中的至少一种之外，所述组合物还包含MDA、IMDA、MLA、IMLA、3-O-乙酰基乳香二烯醇酸、3-O-乙酰基表乳香二烯醇酸、3-O-乙酰基异乳香二烯醇酸、3-O-乙酰基表-异乳香二烯醇酸、OA和MA中的至少一种。每种可能性是本发明的单独的实施方案。

在一些实施方案中，除了NF-1、NF-2、NF-3和NF-4中的至少一种之外，组合物还包含乳香二烯酮酸MDA、IMDA、MLA、IMLA、3-O-乙酰基乳香二烯醇酸、3-O-乙酰基异乳香二烯醇酸、OA和MA中的至少一种。在一些实施方案中，除了NF-1、NF-2、NF-3和NF-4中的至少一种之外，组合物还包含MDA和IMDA中的至少一种。在一些实施方案中，除了NF-1、NF-2、NF-3、NF-4、NF-A、NF-B和NF-P中的至少一种之外，组合物还包含MDA和IMDA中的至少一种。在一些实施方案中，除了NF-1、NF-2、NF-3、NF-4、NF-A和NF-B中的至少一种之外，组合物还包含MDA和IMDA中的至少一种。在一些实施方案中，组合物可以还包含药学上可接受的载体。每种可能性是本发明的单独的实施方案。

在一些实施方案中，提供了组合物，除了MDA、IMDA、MLA、IMLA、3-O-乙酰基乳香二烯醇酸、3-O-乙酰基表乳香二烯醇酸、3-O-乙酰基异乳香二烯醇酸、3-O-乙酰基表-异乳香二烯醇酸、OA和MA中的至少一种之外，该组合物还包含NF-1和NF-2中的至少一种，以及NF-3、NF-4、NF-A、NF-B和NF-P中的至少一种。

在一些实施方案中，提供了组合物，除了MDA、IMDA、MLA、IMLA、3-O-乙酰基乳香二烯醇酸、3-O-乙酰基表乳香二烯醇酸、3-O-乙酰基异乳香二烯醇酸、3-O-乙酰基表-异乳香二烯醇酸、OA和MA中的至少一种之外，所述组合物还包含NF-1和NF-2中的至少一种，以及NF-3、NF-4、NF-A和NF-B中的至少一种。

在一些实施方案中，提供了组合物，所述组合物包含NF-1、NF-2、MDA、IMDA、MLA、IMLA、3-O-乙酰基乳香二烯醇酸、3-O-乙酰基表乳香二烯醇酸、3-O-乙酰基异乳香二烯醇酸、3-O-乙酰基表-异乳香二烯醇酸、OA和MA中的至少一种，以及NF-3、NF-4、NF-A、NF-B和NF-P中的至少一种。

在一些实施方案中，提供了组合物，该组合物包含NF-1、NF-2、MDA、IMDA、MLA、IMLA、3-O-乙酰基乳香二烯醇酸、3-O-乙酰基表乳香二烯醇酸、3-O-乙酰基异乳香二烯醇酸、3-O-乙酰基表-异乳香二烯醇酸、OA和MA中的至少一种；以及NF-3、NF-4、NF-A和NF-B中的至少一种。

在一些实施方案中，提供了组合物，除了MDA、IMDA、MLA、IMLA、3-O-乙酰基乳香二烯醇酸、3-O-乙酰基异乳香二烯醇酸、OA和MA中的至少一种之外，所述组合物还包含NF-1和NF-2中的至少一种和NF-3和NF-4中的至少一种。

在一些实施方案中，提供了组合物，除了乳香二烯酮酸MDA、IMDA、MLA、IMLA、3-O-乙酰基乳香二烯醇酸、3-O-乙酰基异乳香二烯醇酸、OA和MA中的至少一种之外，所述组合物还包含NF-1和NF-2，以及NF-3和NF-4中的至少一种。

在一些实施方案中，提供了组合物，除了MDA、IMDA、MLA和IMLA中的至少一种之外，所述组合物还包含NF-1和NF-2中的至少一种以及NF-3、NF-4、NF-A、NF-B和NF-P中的至少一种。

在一些实施方案中，提供了组合物，除了MDA、IMDA、MLA和IMLA中的至少一种之外，所述组合物还包含NF-1和NF-2中的至少一种以及NF-3、NF-4、NF-A和NF-B中的至少一种。

在一些实施方案中，提供了组合物，除了MDA、IMDA、MLA和IMLA中的至少一种之外，所述组合物还包含NF-1和NF-2，以及NF-3、NF-4、NF-A、NF-B和NF-P中的至少一种。

在一些实施方案中，提供了组合物，除了MDA、IMDA、MLA和IMLA中的至少一种之外，所述组合物还包含NF-1和NF-2，以及NF-3、NF-4、NF-A和NF-B中的至少一种。

在一些实施方案中，提供了组合物，除了乳香二烯酮酸MDA和IMDA中的至少一种之外，所述组合物还包含NF-1和NF-2中的至少一种以及NF-3和NF-4中的至少一种。

在一些实施方案中，提供了组合物，除了MDA和IMDA中的至少一种之外，所述组合物还包含NF-1和NF-2，以及NF-3和NF-4中的至少一种。

在一些实施方案中，提供了组合物，除了MDA、IMDA、MLA、IMLA、3-O-乙酰基乳香二烯醇酸、3-O-乙酰基异乳香二烯醇酸、OA和MA中的至少一种之外，所述组合物还包含NF-1和NF-2中的至少一种以及NF-3、NF-4、NF-A、NF-B和NF-P中的至少一种。

在一些实施方案中，提供了组合物，除了MDA、IMDA、MLA、IMLA、3-O-乙酰基乳香二烯醇酸、3-O-乙酰基异乳香二烯醇酸、OA和MA中的至少一种之外，所述组合物还包含NF-1和NF-2中的至少一种以及NF-3、NF-4、NF-A和NF-B中的至少一种。

在一些实施方案中，提供了组合物，除了MDA、IMDA、MLA、IMLA、3-O-乙酰基乳香二烯醇酸、3-O-乙酰基异乳香二烯醇酸、OA和MA中的至少一种之外，所述组合物还包含NF-1和NF-2，以及NF-3、NF-4、NF-A、NF-B和NF-P中的至少一种。

在一些实施方案中，提供了组合物，除了MDA、IMDA、MLA、IMLA、3-O-乙酰基乳香二烯醇酸、3-O-乙酰基异乳香二烯醇酸、OA和MA中的至少一种之外，所述组合物还包含NF-1和NF-2，以及NF-3、NF-4、NF-A和NF-B中的至少一种。

在一些实施方案中，提供了组合物，除了乳香二烯酮酸MDA和IMDA中的至少一种之外，所述组合物还包含NF-1和NF-2中的至少一种，以及NF-3、NF-4、NF-A、NF-B和NF-P中的至少一种。

在一些实施方案中，提供了组合物，除了乳香二烯酮酸MDA和IMDA中的至少一种之外，所述组合物还包含NF-1和NF-2中的至少一种，以及NF-3、NF-4、NF-A和NF-B中的至少一种。

在一些实施方案中，提供了组合物，除了MDA和IMDA中的至少一种以及NF-3、NF-4、NF-A、NF-B和NF-P中的至少一种之外，所述组合物还包含NF-1和NF-2。

在一些实施方案中，提供了组合物，除了MDA和IMDA中的至少一种以及NF-3、NF-4、NF-A和NF-B中的至少一种之外，所述组合物还包含NF-1和NF-2。

在一些实施方案中，提供了组合物，除了MDA和IMDA中的至少一种之外，所述组合物还包含NF-1和NF-2。

在一些实施方案中，组合物可以包括不多于15种三萜类。在一些实施方案中，组合物可以包括不多于14种三萜类。在一些实施方案中，组合物可以包括不多于13种三萜类。在一些实施方案中，组合物可以包括不多于12种三萜类。在一些实施方案中，组合物可以包括不多于11种三萜类。在一些实施方案中，组合物可以包括不多于10种三萜类。在一些实施方案中，组合物可以包括不多于9种三萜类。在一些实施方案中，组合物可以包括不多于8种三萜类。在一些实施方案中，组合物可以包括不多于7种三萜类。在一些实施方案中，组合物可以包括不多于6种三萜类。

在一些实施方案中，提供了组合，除了NF-1、NF-2、NF-3、NF-4、NF-A、NF-B和NF-P中的至少一种之外，所述组合还包含MDA、IMDA、MLA、IMLA、3-O-乙酰基乳香二烯醇酸、3-O-乙酰基表乳香二烯醇酸、3-O-乙酰基异乳香二烯醇酸、3-O-乙酰基表-异乳香二烯醇酸、OA和MA中的至少一种。每种可能性是本发明的单独的实施方案。在一些实施方案中，提供了组合，除了NF-1、NF-2、NF-3、NF-4、NF-A和NF-B中的至少一种之外，所述组合还包含MDA、IMDA、MLA、IMLA、3-O-乙酰基乳香二烯醇酸、3-O-乙酰基表乳香二烯醇酸、3-O-乙酰基异乳香二烯醇酸、3-O-乙酰基表-异乳香二烯醇酸、OA和MA中的至少一种。每种可能性是本发明的单独的实施方案。在一些实施方案中，除了NF-1、NF-2、NF-3和NF-4中的至少一种之外，组合还包含MDA、IMDA、MLA、IMLA、3-O-乙酰基乳香二烯醇酸、3-O-乙酰基异乳香二烯醇酸、OA和MA中的至少一种。在一些实施方案中，除了NF-1、NF-2、NF-3和NF-4中的至少一种之外，组合还包含MDA和IMDA中的至少一种。在一些实施方案中，除了NF-1、NF-2、NF-3、NF-4、NF-A、NF-B和NF-P中的至少一种之外，组合还包含MDA和IMDA中的至少一种。在一些实施方案中，除了NF-1、NF-2、NF-3、NF-4、NF-A和NF-B中的至少一种之外，组合还包含MDA和IMDA中的至少一种。在一些实施方案中，组合可以还包含药学上可接受的载体。

在一些实施方案中，组合物还包含至少一种选自由以下组成的组的中性三萜类：3-β-羟基-13-α-岭南臭椿-14(26),17E,21-三烯、20-羟基-羽扇烷-3-酮、28-去甲-17-羟基羽扇烯-3-酮、28-氧代-羽扇烯-3-酮、28-去甲-β-白檀酮、异乳香二烯酮酸醛、异乳香二烯二醇、石竹醛(28-氧代-β-香树脂醇)、3-β-20-二羟基羽扇烷、乳香二烯酮酸醛、3-氧代-岭南臭椿-14(26),17E,21-三烯。每种可能性是本发明的单独的实施方案。

在一些实施方案中，组合物还包含至少一种选自由以下组成的组的中性三萜类：3-β-羟基-13-α-岭南臭椿-14(26),17E,21-三烯、20-羟基-羽扇烷-3-酮、28-去甲-17-羟基羽扇烯-3-酮、28-氧代-羽扇烯-3-酮、28-去甲-β-白檀酮、异乳香二烯酮酸醛、异乳香二烯二醇、乳香二烯二醇、石竹醛(28-氧代-β-香树脂醇)、3-β-20-二羟基羽扇烷、乳香二烯酮酸醛、3-氧代-岭南臭椿-14(26),17E,21-三烯。每种可能性是本发明的单独的实施方案。

在一些实施方案中，在包含多于一种三萜酸的组合物中，并且如果存在于这种组合物中，则IMDA和MDA以约1:1w/w的比率存在。

在一些实施方案中，在包含多于一种三萜酸的组合物中，并且如果存在于这种组合物中，则MDA、IMDA、MLA和IMLA分别以约1:1:0.2:0.2(5:5:1:1)w/w的比率存在。

在一些实施方案中，如果存在于这样的组合物中，则IMDA、MDA、NF-1、NF-2、NF-3和NF-4分别以约1:1:0.5:0.5:0.5:0.33(6:6:3:3:3:2)w/w的比率存在。

在一些实施方案中，如果存在于这样的组合物中，则IMDA、MDA、NF-1、NF-2、NF-3、NF-4、NF-P、NF-A和NF-B分别以约1:1:0.5:0.5:0.5:0.33:0.33:0.25:0.25(12:12:6:6:6:4:4:3:3)w/w的比率存在。

在一些实施方案中，如果存在于这样的组合物中，则IMDA、MDA、NF-1、NF-2、NF-3、NF-4、NF-A和NF-B分别以约1:1:0.5:0.5:0.5:0.33:0.25:0.25(12:12:6:6:6:4:4:3:3)w/w的比率存在。

在一些实施方案中，如果存在于这样的组合物中，则IMDA、MDA、NF-1和NF-2分别以约1:1:0.5:0.5(2:2:1:1)w/w的比率存在。

在一些实施方案中，如果存在于这样的组合物中，则IMDA、MDA、OA、3-O-乙酰基-乳香二烯醇酸、3-O-乙酰基-异乳香二烯醇酸、NF-1和NF-2分别以约2:2:0.75:0.75:1.5:1:1:1:0.67w/w的比率存在。

在一些实施方案中，如果存在于这样的组合物中，则NF-1、NF-2、NF-3和NF-4分别以约1:1:1:0.67(3:3:3:2)w/w的比率存在。

在一些实施方案中，如果存在于这样的组合物中，则NF-1、NF-2、NF-3、NF-4、NF-P、NF-A和NF-B分别以约1:1:1:0.67:0.67:0.5:0.5(6:6:6:4:4:3:3)的比率存在。

在一些实施方案中，如果存在于这样的组合物中，则NF-1、NF-2、NF-3、NF-4、NF-A和NF-B分别以约1:1:1:0.67:0.5:0.5(6:6:6:4:4:3:3)的比率存在。

在一些实施方案中，组合物还包含至少一种选自由以下组成的组的中性三萜类：β-白檀酮、β-香树脂醇和日耳曼醇。每种可能性是本发明的单独的实施方案。

在一些实施方案中，组合可以还包含至少一种选自由以下组成的组的三萜酸：齐墩果酸(oleanolic acid)、乌宋酸(ursonic acid)和熊果酸(ursolic acid)。每种可能性是本发明的单独的实施方案。

在一些实施方案中，三萜酸可以从植物来源获得。在一些实施方案中，三萜酸中的任何一种可以从植物来源获得。在一些实施方案中，至少一种三萜酸可以从植物来源获得。在一些实施方案中，中性三萜类可以从植物来源获得。在一些实施方案中，中性三萜类中的任何一种可以从植物来源获得。在一些实施方案中，至少一种中性三萜类可以从植物来源获得。在一些实施方案中，植物来源可以包括乳香胶。

在一些实施方案中，三萜酸和/或中性三萜类中的任何一种可以从天然来源中分离，或者可以是化学合成的产物。在一些实施方案中，三萜酸和/或中性三萜类可以从天然来源中分离或者可以是化学合成的产物。

在一些实施方案中，三萜酸和中性三萜类中的任何一种可以是生物化学反应的产物或由微生物有机体产生的产物。在一些实施方案中，三萜酸和中性三萜类中的任何一种可以是发酵工艺的产物。在一些实施方案中，三萜酸和中性三萜类中的任何一种可以通过化学合成和生物化学反应的组合来生产。在一些实施方案中，三萜酸和中性三萜类中的任何一种可以通过化学合成和发酵工艺的组合来生产。在一些实施方案中，三萜酸和中性三萜类中的任何一种可以通过任何上述选项的组合来生产。在生物化学反应或微生物工艺的情况下，生物化学剂和微生物剂可以是天然存在的剂或者可以是非天然存在的改性的剂。这些剂的改性已经可以使用现代生物化学方法例如诸如基因工程来实现。非天然存在的所述生物化学剂和微生物剂也已经可以使用合成生物学方法来产生。

在一些实施方案中，从天然来源获得可以包括从天然来源分离。在一些实施方案中，从天然来源分离可以包括作为单独的化合物或作为化合物的组的分离。在一些实施方案中，天然来源可以包括选自由以下组成的组的植物材料：树脂、树胶、叶、枝、根、花、种子、芽、树皮、坚果和根。每种可能性是单独的实施方案。在一些实施方案中，天然来源可以包括从至少一种植物提取的树脂。在一些实施方案中，天然来源可以包括乳香胶。

在一些实施方案中，天然来源可以包括至少一种植物。在一些实施方案中，植物可以被分类在漆树科。在一些实施方案中，植物可以包括至少一种分类在黄连木属(genus/genera Pistacia)和/或肖乳香属(Schinus)中的植物。在一些实施方案中，黄连木属可以包括选自由以下组成的组的物种：乳香树、P.lentiscus Latifolia Coss、P.lentiscusvar.Chia、大西洋黄连木、巴勒氏登黄连木、P.saportae、黑黄连木、阿月浑子、全缘黄连木、和乳香黄连木。每种可能性是单独的实施方案。在一些实施方案中，黄连木属可以包括乳香黄连木物种。在一些实施方案中，肖乳香属可以包括柔毛肖乳香(S.molle)物种。在一些实施方案中，黄连木属可以包括Pistacia Lentiscus var.Chia.物种。

在一些实施方案中，三萜类可以通过包括以下步骤中的一个或更多个或由以下步骤中的一个或更多个组成的工艺获得：

(a)用极性有机溶剂处理乳香胶；

(b)分离可溶于所述极性有机溶剂中的部分；

(c)任选地除去所述极性有机溶剂；

(d)用非极性有机溶剂处理步骤(b)或步骤(c)中获得的可溶性部分；

(e)分离可溶于所述非极性有机溶剂中的部分；

(f)任选地除去所述非极性有机溶剂；

(g)将步骤(f)中获得的部分溶解在第一有机溶剂中；

(h)用碱性水溶液处理步骤(g)或步骤(e)中获得的溶液，以便除了含有中性三萜类的第一有机溶液之外还获得含有呈去质子化的盐形式的三萜酸的碱性含水部分和中间体油性或乳液相；

(i)从第一有机溶液中分离所述碱性含水部分和中间体油性/乳液相；

(j)用酸来酸化步骤(i)中获得的碱性含水部分和乳液；

(k)用第二有机溶剂提取步骤(j)中获得的酸化的部分；

(l)任选地将步骤(k)中获得的有机部分与干燥剂接触；

(m)从步骤(j)、(k)或(l)的任一个中获得的部分中除去第二有机溶剂、干燥剂和/或过量的酸，由此提供分离的酸性部分；

(n)从步骤(i)中取出第一有机溶液，任选地使其与干燥剂接触；以及

(o)除去第一有机溶剂和干燥剂，由此提供分离的中性部分。

通过从步骤(m)中获得的分离的酸性部分中色谱分离可以获得单独的三萜酸。通过从步骤(o)中获得的分离的中性部分中色谱分离可以获得单独的中性三萜类。

然后可以根据需要混合单独获得的三萜酸和中性三萜类以便获得期望的药物组合物。

在一些实施方案中，提供了包含至少一种三萜酸和至少一种中性三萜类的组合以及药学上可接受的载体的组合物，其中所述三萜酸选自MDA、IMDA或两者，其中所述中性三萜类选自NF-1、NF-2、或两者。

在一些实施方案中，组合物包含MDA。在一些实施方案中，组合物包含IMDA。在一些实施方案中，组合物包含MDA和IMDA。

在一些实施方案中，组合物还包含至少一种另外的三萜酸。在一些实施方案中，另外的三萜酸选自由以下组成的组：MLA、IMLA、3-O-乙酰基乳香二烯醇酸、3-O-乙酰基表乳香二烯醇酸、3-O-乙酰基异乳香二烯醇酸、3-O-乙酰基表-异乳香二烯醇酸、OA、MA及其组合。

在一些实施方案中，组合物包含至少两种另外的三萜酸。在一些实施方案中，组合物包含至少三种另外的三萜酸。在一些实施方案中，组合物包含至少四种另外的三萜酸。

在一些实施方案中，组合物还包含至少一种另外的中性三萜类。在一些实施方案中，另外的中性三萜类选自由以下组成的组：NF-3、NF-4、NF-A、NF-B、NF-P及其组合。

在一些实施方案中，组合物包含至少两种另外的中性三萜类。在一些实施方案中，组合物包含至少三种另外的中性三萜类。在一些实施方案中，组合物包含至少四种另外的中性三萜类。

在一些实施方案中，组合物还包含至少一种另外的中性三萜类。在一些实施方案中，另外的中性三萜类选自由以下组成的组：NF-3、NF-4、NF-A、NF-B及其组合。

在一些实施方案中，组合物还包含NF-P。在一些实施方案中，另外的中性三萜类中的至少一种选自NF-3、NF-4或两者。

在一些实施方案中，本发明提供了药物组合物，其基本上由作为药学上的活性成分的MDA、IMDA、NF-1、NF-2、NF-3和NF-4，以及药学上可接受的载体组成。在一些实施方案中，本发明提供了药物组合物，其基本上由作为药学上的活性成分的MDA、IMDA、MLA、IMLA、NF-1、NF-2、NF-3、NF-4、NF-A、NF-B和NF-P，以及药学上可接受的载体组成。在一些实施方案中，本发明提供了药物组合物，其基本上由作为药学上的活性成分的MDA、IMDA、MLA、IMLA、NF-1、NF-2、NF-3、NF-4、NF-A和NF-B，以及药学上可接受的载体组成。在一些实施方案中，本发明提供了药物组合物，其基本上由作为药学上的活性成分的MDA、IMDA、NF-1、NF-2、NF-3、NF-4、NF-A、NF-B和NF-P，以及药学上可接受的载体组成。在一些实施方案中，本发明提供了药物组合物，其基本上由作为药学上的活性成分的MDA、IMDA、NF-1、NF-2、NF-3、NF-4、NF-A和NF-B，以及药学上可接受的载体组成。在一些实施方案中，本发明提供了药物组合物，其基本上由作为药学上的活性成分的MA、OA、MDA、IMDA、3-O-乙酰基乳香二烯醇酸、3-O-乙酰基异乳香二烯醇酸、MLA、IMLA、NF-1、NF-2、NF-3和NF-4，以及药学上可接受的载体组成。在一些实施方案中，本发明提供了药物组合物，其基本上由作为药学上的活性成分的MA、OA、MDA、IMDA、3-O-乙酰基乳香二烯醇酸、3-O-乙酰基异乳香二烯醇酸、MLA、IMLA、NF-1、NF-2、NF-3、NF-4、NF-A、NF-B和NF-P，以及药学上可接受的载体组成。在一些实施方案中，本发明提供了药物组合物，其基本上由作为药学上的活性成分的MA、OA、MDA、IMDA、3-O-乙酰基乳香二烯醇酸、3-O-乙酰基异乳香二烯醇酸、MLA、IMLA、NF-1、NF-2、NF-3、NF-4、NF-A和NF-B，以及药学上可接受的载体组成。在一些实施方案中，提供了包含药学上的活性成分和药学上可接受的载体的药物组合物，所述药学上的活性成分基本上由MA、OA、MDA、IMDA、3-O-乙酰基乳香二烯醇酸、3-O-乙酰基异乳香二烯醇酸、NF-1、NF-2、NF-3、NF-4、NF-A和NF-B组成。在一些实施方案中，提供了包含药学上的活性成分和药学上可接受的载体的药物组合物，所述药学上的活性成分基本上由MA、OA、MDA、IMDA、3-O-乙酰基乳香二烯醇酸、3-O-乙酰基异乳香二烯醇酸、NF-1、NF-2、NF-3和NF-4组成。在一些实施方案中，提供了包含药学上的活性成分和药学上可接受的载体的药物组合物，所述药学上的活性成分基本上由OA、MDA、IMDA、3-O-乙酰基乳香二烯醇酸、3-O-乙酰基异乳香二烯醇酸、NF-1、NF-2、NF-3、NF-4、NF-A和NF-B组成。在一些实施方案中，提供了包含药学上的活性成分和药学上可接受的载体的药物组合物，所述药学上的活性成分基本上由OA、MDA、IMDA、3-O-乙酰基乳香二烯醇酸、3-O-乙酰基异乳香二烯醇酸、NF-1、NF-2、NF-3和NF-4组成。在一些实施方案中，提供了包含药学上的活性成分和药学上可接受的载体的药物组合物，所述药学上的活性成分基本上由MDA、IMDA、NF-1、NF-2组成。在一些实施方案中，提供了包含药学上的活性成分和药学上可接受的载体的药物组合物，所述药学上的活性成分基本上由作为唯一的药学上的活性成分的MDA、IMDA、NF-1、NF-2、NF-3、NF-4、NF-A和NF-B组成。在一些实施方案中，提供了包含药学上的活性成分和药学上可接受的载体的药物组合物，所述药学上的活性成分基本上由作为唯一的药学上的活性成分的MDA、IMDA、NF-1、NF-2、NF-3和NF-4组成。在一些实施方案中，提供了包含药学上的活性成分和药学上可接受的载体的药物组合物，所述药学上的活性成分基本上由作为唯一的药学上的活性成分的MDA、IMDA、NF-1和NF-2组成。

三萜酸、中性三萜类、另外的三萜酸和/或另外的中性三萜类中的任何一种可以从天然来源例如乳香胶中被分离，或者可以是化学合成的产物。

在一些实施方案中，MDA、IMDA、MLA、IMLA、3-O-乙酰基乳香二烯醇酸、3-O-乙酰基表乳香二烯醇酸、3-O-乙酰基异乳香二烯醇酸、3-O-乙酰基表-异乳香二烯醇酸、OA、MA、NF-1、NF-2、NF-3、NF-4、NF-A、NF-B和NF-P中的任何一种可以是化学合成的产物。在一些实施方案中，至少一种三萜酸和至少一种中性三萜类中的任何一种可以是化学合成的产物。

在一些实施方案中，MDA、IMDA、MLA、IMLA、3-O-乙酰基乳香二烯醇酸、3-O-乙酰基表乳香二烯醇酸、3-O-乙酰基异乳香二烯醇酸、3-O-乙酰基表-异乳香二烯醇酸、OA、MA、NF-1、NF-2、NF-3、NF-4、NF-A和NF-B中的任何一种可以是化学合成的产物。在一些实施方案中，至少一种三萜酸和至少一种中性三萜类中的任何一种可以是化学合成的产物。

用于获得本发明的组合物的有用的植物物种包括但不限于黄连木属的那些物种。黄连木属的有用的物种包括但不限于乳香树、P.lentiscus latifolius Coss.、P.lentiscus var.Chia、大西洋黄连木、巴勒氏登黄连木、P.saportae、黑黄连木、阿月浑子和全缘黄连木。

用于确定三萜酸和中性三萜类的精确化学结构的分析方法包括核磁共振(例如¹H-NMR和¹³C-NMR)、各种质谱方法(例如MALDI-TOF)、HPLC、组合方法例如液相色谱-质谱法(LC-MS、LC-MS/MS)、UV-VIS光谱测定法、IR和FT-IR光谱测定法和如本领域已知的其他方法。

在一些实施方案中，组合物包括至少一种三萜酸和至少一种中性三萜类。在一些实施方案中，三萜酸可以包括乳香二烯酮酸(MDA)、异乳香二烯酮酸(IMDA)、乳香二烯醇酸(MLA)、异乳香二烯醇酸(IMLA)、3-O-乙酰基乳香二烯醇酸、3-O-乙酰基表乳香二烯醇酸、3-O-乙酰基异乳香二烯醇酸、3-O-乙酰基表-异乳香二烯醇酸、齐墩果酮酸(OA)、模绕酮酸(MA)、或其任何组合。在一些实施方案中，中性三萜类可以包括8-二羟基水龙骨-13E,17E,21-三烯(NF-1)、(8R)-3-氧代-8-羟基水龙骨-13E,17E,21-三烯(NF-2)、石竹醛(NF-3)、表大戟二烯醇(NF-4)、28-羟基羽扇-20(29)-烯-3-酮(NF-A)、28-羟基-β-白檀酮(NF-B)、20-羟基达玛-24-烯-3-酮(NF-P)或其任何组合。

在一些实施方案中，组合物包含至少一种三萜酸和至少一种中性三萜类。在一些实施方案中，至少一种三萜酸可以包括乳香二烯酮酸(MDA)、异乳香二烯酮酸(IMDA)、乳香二烯醇酸(MLA)、异乳香二烯醇酸(IMLA)、3-O-乙酰基乳香二烯醇酸、3-O-乙酰基表乳香二烯醇酸、3-O-乙酰基异乳香二烯醇酸、3-O-乙酰基表-异乳香二烯醇酸、齐墩果酮酸(OA)、模绕酮酸(MA)、或其任何组合。在一些实施方案中，中性三萜类可以包括8-二羟基水龙骨-13E,17E,21-三烯(NF-1)、(8R)-3-氧代-8-羟基水龙骨-13E,17E,21-三烯(NF-2)、石竹醛(NF-3)、表大戟二烯醇(NF-4)、28-羟基羽扇-20(29)-烯-3-酮(NF-A)、28-羟基-β-白檀酮(NF-B)或其任何组合。

在一些实施方案中，至少一种三萜酸是乳香二烯酮酸(MDA)或者由乳香二烯酮酸(MDA)组成。在一些实施方案中，至少一种三萜酸是异乳香二烯酮酸(IMDA)或者由异乳香二烯酮酸(IMDA)组成。在一些实施方案中，至少一种三萜酸可以由乳香二烯酮酸(MDA)和异乳香二烯酮酸(IMDA)组成。在一些实施方案中，三萜酸可以包括至少乳香二烯酮酸(MDA)和异乳香二烯酮酸(IMDA)。在一些实施方案中，三萜酸可以包括至少乳香二烯酮酸(MDA)、异乳香二烯酮酸(IMDA)、乳香二烯醇酸(MLA)和异乳香二烯醇酸(IMLA)。

在一些实施方案中，至少一种中性三萜类是NF-1或者由NF-1组成。在一些实施方案中，至少一种中性三萜类是NF-2或者由NF-2组成。在一些实施方案中，至少一种中性三萜类可以由NF-1和NF-2组成。在一些实施方案中，至少一种中性三萜类可以包括至少NF-1和NF-2。在一些实施方案中，至少一种中性三萜类可以包括至少NF-1、NF-2、NF-3和NF-4。在一些实施方案中，至少一种中性三萜类可以包括至少NF-1、NF-2、NF-3、NF-4、NF-A和NF-B。在一些实施方案中，至少一种中性三萜类可以包括至少NF-1、NF-2、NF-3、NF-4、NF-A、NF-B和NF-P。

在一些实施方案中，三萜酸可以包括至少乳香二烯酮酸(MDA)和异乳香二烯酮酸(IMDA)。在一些实施方案中，三萜酸可以包括至少乳香二烯酮酸(MDA)、异乳香二烯酮酸(IMDA)、乳香二烯醇酸(MLA)和异乳香二烯醇酸(IMLA)。在一些实施方案中，三萜酸可以包括至少乳香二烯酮酸(MDA)、异乳香二烯酮酸(IMDA)、3-O-乙酰基乳香二烯醇酸(3-OAc-MLA)和3-O-乙酰基异乳香二烯醇酸(3-OAc-IMLA)。在一些实施方案中，三萜酸可以包括至少乳香二烯酮酸(MDA)、异乳香二烯酮酸(IMDA)、3-O-乙酰基表乳香二烯醇酸(3-OAc-epi-MLA)和3-O-乙酰基表异乳香二烯醇酸(3-OAc-epi-IMLA)。在一些实施方案中，三萜酸可以包括至少乳香二烯酮酸(MDA)、异乳香二烯酮酸(IMDA)、3-O-乙酰基乳香二烯醇酸(3-OAc-MLA)、3-O-乙酰基异乳香二烯醇酸(3-OAc-IMLA)、3-O-乙酰基表乳香二烯醇酸(3-OAc-epi-MLA)和3-O-乙酰基表异乳香二烯醇酸(3-OAc-epi-IMLA)。在一些实施方案中，中性三萜类可以包括至少NF-1和NF-2。在一些实施方案中，中性三萜类可以包括至少NF-1、NF-2、NF-3和NF-4。在一些实施方案中，中性三萜类可以包括至少NF-1、NF-2、NF-3、NF-4、NF-A和NF-B。在一些实施方案中，中性三萜类可以包括至少NF-1、NF-2和NF-4。在一些实施方案中，中性三萜类可以包括至少NF-2、NF-3和NF-4。在一些实施方案中，中性三萜类可以包括至少NF-1、NF-2和NF-3。在一些实施方案中，中性三萜类可以包括至少NF-1、NF-3和NF-4。在一些实施方案中，中性三萜类可以包括至少NF-1和NF-3。在一些实施方案中，中性三萜类可以包括至少NF-1和NF-4。在一些实施方案中，中性三萜类可以包括至少NF-2和NF-3。在一些实施方案中，中性三萜类可以包括至少NF-2和NF-4。在一些实施方案中，中性三萜类可以包括至少NF-1、NF-2、NF-A和NF-B。在一些实施方案中，中性三萜类可以包括至少NF-1、NF-A和NF-B。在一些实施方案中，中性三萜类可以包括至少NF-2、NF-A和NF-B。在一些实施方案中，中性三萜类可以包括至少NF-1和NF-A。在一些实施方案中，中性三萜类可以包括至少NF-2和NF-A。在一些实施方案中，中性三萜类可以包括至少NF-1和NF-B。在一些实施方案中，中性三萜类可以包括至少NF-2和NF-B。在一些实施方案中，中性三萜类可以包括至少NF-1、NF-2和NF-A。在一些实施方案中，中性三萜类可以包括至少NF-1、NF-2和NF-B。

在一些实施方案中，中性三萜类基本上由不多于7种中性三萜类组成。在一些实施方案中，中性三萜类基本上由不多于6种中性三萜类组成。在一些实施方案中，中性三萜类基本上由不多于5种中性三萜类组成。在一些实施方案中，中性三萜类基本上由不多于4种中性三萜类组成。

在一些实施方案中，另外的中性三萜类基本上由不多于6种中性三萜类组成。在一些实施方案中，另外的中性三萜类基本上由不多于5种中性三萜类组成。在一些实施方案中，另外的中性三萜类基本上由不多于4种中性三萜类组成。在一些实施方案中，另外的中性三萜类基本上由不多于3种中性三萜类组成。在一些实施方案中，另外的中性三萜类基本上由不多于2种中性三萜类组成。

在一些实施方案中，三萜酸基本上由不多于8种三萜酸组成。在一些实施方案中，三萜酸基本上由不多于7种三萜酸组成。在一些实施方案中，三萜酸基本上由不多于6种三萜酸组成。在一些实施方案中，三萜酸基本上由不多于5种三萜酸组成。在一些实施方案中，三萜酸基本上由不多于4种三萜酸组成。在一些实施方案中，三萜酸基本上由不多于3种三萜酸组成。在一些实施方案中，三萜酸基本上由不多于2种三萜酸组成。

在一些实施方案中，组合物基本上由不多于15种三萜类组成。在一些实施方案中，组合物基本上由不多于14种三萜类组成。在一些实施方案中，组合物基本上由不多于13种三萜类组成。在一些实施方案中，组合物基本上由不多于12种三萜类组成。在一些实施方案中，组合物基本上由不多于11种三萜类组成。在一些实施方案中，组合物基本上由不多于10种三萜类组成。在一些实施方案中，组合物基本上由不多于9种三萜类组成。在一些实施方案中，组合物基本上由不多于8种三萜类组成。在一些实施方案中，组合物基本上由不多于7种三萜类组成。在一些实施方案中，组合物基本上由不多于6种三萜类组成。

本文公开的组合物出乎意料地呈现出协同效果，由此化合物的组合在阿尔茨海默病(AD)、帕金森病(PD)和/或血管性痴呆症(VD)的治疗中呈现出显著改善的治疗效果。化合物的这样的组合还在多系统萎缩症(MSA)和进行性核上性麻痹(PSP)以及tau蛋白病变的疾病和状况的治疗中呈现出意料不到的协同效果。

在一些实施方案中，组合物包含至少两种选自以下的三萜酸：MDA、IMDA、MLA、IMLA、OA、MA、3-O-乙酰基乳香二烯醇酸、3-O-乙酰基表乳香二烯醇酸、3-O-乙酰基异乳香二烯醇酸和3-O-乙酰基表-异乳香二烯醇酸。在一些实施方案中，组合物包含至少两种选自以下的三萜酸：MDA、IMDA、MLA、IMLA、OA、MA、3-O-乙酰基乳香二烯醇酸和3-O-乙酰基异乳香二烯醇酸。在一些实施方案中，组合物包含至少两种选自以下的三萜酸：MDA、IMDA、MLA和IMLA。在一些实施方案中，组合物包含至少两种选自以下的三萜酸：MDA、IMDA和MLA。在一些实施方案中，组合物包含至少两种选自以下的三萜酸：MDA、IMDA和IMLA。在一些实施方案中，组合物包含至少MDA和IMDA。

在一些实施方案中，组合物包含至少三种选自以下的三萜酸：MDA、IMDA、MLA、IMLA、OA、MA、3-O-乙酰基乳香二烯醇酸、3-O-乙酰基表乳香二烯醇酸、3-O-乙酰基异乳香二烯醇酸和3-O-乙酰基表-异乳香二烯醇酸。在一些实施方案中，组合物包含至少三种选自以下的三萜酸：MDA、IMDA、MLA、IMLA、OA、MA、3-O-乙酰基乳香二烯醇酸和3-O-乙酰基异乳香二烯醇酸。在一些实施方案中，组合物包含至少三种选自以下的三萜酸：MDA、IMDA、MLA和IMLA。在一些实施方案中，组合物包含至少MDA、IMDA和MLA。在一些实施方案中，组合物包含至少MDA、IMDA和IMLA。

在一些实施方案中，组合物包含至少四种选自以下的三萜酸：MDA、IMDA、MLA、IMLA、OA、MA、3-O-乙酰基乳香二烯醇酸、3-O-乙酰基表乳香二烯醇酸、3-O-乙酰基异乳香二烯醇酸和3-O-乙酰基表-异乳香二烯醇酸。在一些实施方案中，组合物包含至少四种选自以下的三萜酸：MDA、IMDA、MLA、IMLA、OA、MA、3-O-乙酰基乳香二烯醇酸和3-O-乙酰基异乳香二烯醇酸。在一些实施方案中，组合物包含至少MDA、IMDA、MLA和IMLA。

在一些实施方案中，组合物包含至少两种选自以下的中性三萜类：NF-1、NF-2、NF-3、NF-4、NF-A、NF-B、NF-P、3-β-羟基-13-α-岭南臭椿-14(26),17E,21-三烯、20-羟基-羽扇烷-3-酮、28-去甲-17-羟基羽扇烯-3-酮、28-氧代-羽扇烯-3-酮、28-去甲-β-白檀酮、异乳香二烯酮酸醛、异乳香二烯二醇、石竹醛(28-氧代-β-香树脂醇)、3-β-20-二羟基羽扇烷、乳香二烯酮酸醛、3-氧代-岭南臭椿-14(26),17E,21-三烯、β-白檀酮、β-香树脂醇和日耳曼醇。在一些实施方案中，组合物包含至少两种选自以下的中性三萜类：NF-1、NF-2、NF-3、NF-4、NF-A、NF-B、3-β-羟基-13-α-岭南臭椿-14(26),17E,21-三烯、20-羟基-羽扇烷-3-酮、28-去甲-17-羟基羽扇烯-3-酮、28-氧代-羽扇烯-3-酮、28-去甲-β-白檀酮、异乳香二烯酮酸醛、异乳香二烯二醇、乳香二烯二醇、石竹醛(28-氧代-β-香树脂醇)、3-β-20-二羟基羽扇烷、乳香二烯酮酸醛、3-氧代-岭南臭椿-14(26),17E,21-三烯、β-白檀酮、β-香树脂醇和日耳曼醇。每种可能性是单独的实施方案。在一些实施方案中，组合物包含至少两种选自以下的中性三萜类：NF-1、NF-2、NF-3、NF-4、NF-A、NF-B和NF-P。在一些实施方案中，组合物包含至少两种选自以下的中性三萜类：NF-1、NF-2、NF-3、NF-4、NF-A和NF-B。在一些实施方案中，组合物包含至少两种选自以下的中性三萜类：NF-1、NF-2、NF-3和NF-4。在一些实施方案中，组合物包含至少两种选自以下的中性三萜类：NF-1、NF-2和NF-3。在一些实施方案中，组合物包含至少两种选自以下的中性三萜类：NF-1、NF-2和NF-4。在一些实施方案中，组合物包含至少NF-1和NF-2。

在一些实施方案中，组合物包含至少三种选自以下的中性三萜类：NF-1、NF-2、NF-3、NF-4、NF-A、NF-B、NF-P、3-β-羟基-13-α-岭南臭椿-14(26),17E,21-三烯、20-羟基-羽扇烷-3-酮、28-去甲-17-羟基羽扇烯-3-酮、28-氧代-羽扇烯-3-酮、28-去甲-β-白檀酮、异乳香二烯酮酸醛、异乳香二烯二醇、石竹醛(28-氧代-β-香树脂醇)、3-β-20-二羟基羽扇烷、乳香二烯酮酸醛、3-氧代-岭南臭椿-14(26),17E,21-三烯、β-白檀酮、β-香树脂醇和日耳曼醇。在一些实施方案中，组合物包含至少三种选自以下的中性三萜类：NF-1、NF-2、NF-3、NF-4、NF-A、NF-B、3-β-羟基-13-α-岭南臭椿-14(26),17E,21-三烯、20-羟基-羽扇烷-3-酮、28-去甲-17-羟基羽扇烯-3-酮、28-氧代-羽扇烯-3-酮、28-去甲-β-白檀酮、异乳香二烯酮酸醛、异乳香二烯二醇、乳香二烯二醇、石竹醛(28-氧代-β-香树脂醇)、3-β-20-二羟基羽扇烷、乳香二烯酮酸醛、3-氧代-岭南臭椿-14(26),17E,21-三烯、β-白檀酮、β-香树脂醇和日耳曼醇。每种可能性是单独的实施方案。在一些实施方案中，组合物包含至少三种选自以下的中性三萜类：NF-1、NF-2、NF-3、NF-4、NF-A、NF-B和NF-P。在一些实施方案中，组合物包含至少三种选自以下的中性三萜类：NF-1、NF-2、NF-3、NF-4、NF-A和NF-B。在一些实施方案中，组合物包含至少三种选自以下的中性三萜类：NF-1、NF-2、NF-3和NF-4。在一些实施方案中，组合物包含至少NF-1、NF-2和NF-3。在一些实施方案中，组合物包含至少NF-1、NF-2和NF-4。在一些实施方案中，组合物包含至少NF-1、NF-3和NF-4。在一些实施方案中，组合物包含至少NF-2、NF-3和NF-4。

在一些实施方案中，组合物包含至少四种选自以下的中性三萜类：NF-1、NF-2、NF-3、NF-4、NF-A、NF-B、NF-P、3-β-羟基-13-α-岭南臭椿-14(26),17E,21-三烯、20-羟基-羽扇烷-3-酮、28-去甲-17-羟基羽扇烯-3-酮、28-氧代-羽扇烯-3-酮、28-去甲-β-白檀酮、异乳香二烯酮酸醛、异乳香二烯二醇、乳香二烯二醇、石竹醛(28-氧代-β-香树脂醇)、3-β-20-二羟基羽扇烷、乳香二烯酮酸醛、3-氧代-岭南臭椿-14(26),17E,21-三烯、β-白檀酮、β-香树脂醇和日耳曼醇。每种可能性是单独的实施方案。在一些实施方案中，组合物包含至少四种选自以下的中性三萜类：NF-1、NF-2、NF-3、NF-4、NF-A、NF-B、3-β-羟基-13-α-岭南臭椿-14(26),17E,21-三烯、20-羟基-羽扇烷-3-酮、28-去甲-17-羟基羽扇烯-3-酮、28-氧代-羽扇烯-3-酮、28-去甲-β-白檀酮、异乳香二烯酮酸醛、异乳香二烯二醇、乳香二烯二醇、石竹醛(28-氧代-β-香树脂醇)、3-β-20-二羟基羽扇烷、乳香二烯酮酸醛、3-氧代-岭南臭椿-14(26),17E,21-三烯、β-白檀酮、β-香树脂醇和日耳曼醇。每种可能性是单独的实施方案。在一些实施方案中，组合物包含至少四种选自以下的中性三萜类：NF-1、NF-2、NF-3、NF-4、NF-A和NF-B。在一些实施方案中，组合物包含至少四种选自以下的中性三萜类：NF-1、NF-2、NF-3、NF-4、NF-A、NF-B和NF-P。在一些实施方案中，组合物包含至少NF-1、NF-2、NF-3和NF-4。

在一些实施方案中，三萜酸和中性三萜类的组合可以基本上不含精油。

在一些实施方案中，三萜酸可以构成组合物的总活性成分的从约1％至约80％。在一些实施方案中，三萜酸可以构成组合物的总活性成分的从约10％至约80％。在一些实施方案中，三萜酸可以构成组合物的总活性成分的从约20％至约80％。在一些实施方案中，三萜酸可以构成组合物的总活性成分的从约30％至约70％。在一些实施方案中，三萜酸可以构成组合物的总活性成分的从约35％至约65％。在一些实施方案中，三萜酸可以构成组合物的总活性成分的从约40％至约60％。

在一些实施方案中，三萜酸可以构成总组合物的从约0.01％至约80％。在一些实施方案中，三萜酸可以构成总组合物的从约0.01％至约50％。在一些实施方案中，三萜酸可以构成总组合物的从约0.01％至约10％。在一些实施方案中，三萜酸可以构成总组合物的从约0.1％至约10％。在一些实施方案中，三萜酸可以构成总组合物的从约0.5％至约4％。在一些实施方案中，三萜酸可以构成总组合物的从约0.1％至约0.5％。在一些实施方案中，三萜酸可以构成总组合物的从约0.1％至约1.0％。在一些实施方案中，三萜酸可以构成总组合物的从约0.1％至约2％。在一些实施方案中，三萜酸可以构成总组合物的从约1％至约3.5％。在一些实施方案中，三萜酸可以构成总组合物的从约1.5％至约3％。在一些实施方案中，三萜酸可以构成总组合物的从约1.75％至约2.75％。在一些实施方案中，三萜酸可以构成总组合物的从约2％至约2.5％。

在一些实施方案中，中性三萜类可以构成组合物的总活性成分的从约1％至约80％。在一些实施方案中，中性三萜类可以构成组合物的总活性成分的从约10％至约80％。在一些实施方案中，中性三萜类可以构成组合物的总活性成分的从约20％至约80％。在一些实施方案中，中性三萜类可以构成组合物的总活性成分的从约30％至约70％。在一些实施方案中，中性三萜类可以构成组合物的总活性成分的从约35％至约65％。在一些实施方案中，中性三萜类可以构成组合物的总活性成分的从约40％至约60％。

在一些实施方案中，中性三萜类可以构成总组合物的从约0.01％至约80％。在一些实施方案中，中性三萜类可以构成总组合物的从约0.01％至约50％。在一些实施方案中，中性三萜类可以构成总组合物的从约0.01％至约10％。在一些实施方案中，中性三萜类可以构成总组合物的从约0.1％至约10％。在一些实施方案中，中性三萜类可以构成总组合物的从约0.5％至约4％。在一些实施方案中，中性三萜类可以构成总组合物的从约0.1％至约0.5％。在一些实施方案中，中性三萜类可以构成总组合物的从约0.1％至约1.0％。在一些实施方案中，中性三萜类可以构成总组合物的从约0.1％至约2％。在一些实施方案中，中性三萜类可以构成总组合物的从约1％至约3.5％。在一些实施方案中，中性三萜类可以构成总组合物的从约1.5％至约3％。在一些实施方案中，中性三萜类可以构成总组合物的从约1.75％至约2.75％。在一些实施方案中，中性三萜类可以构成总组合物的从约2％至约2.5％。

在一些实施方案中，用于在本发明中使用的组合物包含治疗有效量的如本文所描述的至少一种三萜酸和至少一种中性三萜类以及药学上可接受的载体。在一些实施方案中，载体是疏水性的。

在一些实施方案中，药学上可接受的载体可以包括疏水性载体。在一些实施方案中，疏水性载体可以包括至少一种油。在一些实施方案中，油可以选自由以下组成的组：矿物油、植物油及其组合。在一些实施方案中，植物油可以选自由以下组成的组：棉籽油、橄榄油、杏仁油、芥花油、椰子油、玉米油、葡萄籽油、花生油、藏花油、芝麻油、大豆油、及其组合。在一些实施方案中，植物油是可商购的产品，其可以作为'NF'(美国国家处方集(NationalFormulary))等级产品获得或作为'USP'(美国药典)等级产品获得。在一些实施方案中，矿物油可以是轻质矿物油。在一些实施方案中，疏水性载体可以包括至少一种蜡。在一些实施方案中，疏水性载体可以包括至少一种油和至少一种蜡的组合。

术语“矿物油”指的是由石油的蒸馏获得的透明无色的几乎无气味且无味道的液体。它也可以被称为白油、白矿物油、液体凡士林、液体石蜡或白石蜡油。在一些实施方案中，矿物油是轻质矿物油，一种可商购的产品，其可以作为'NF'(美国国家处方集)等级产品获得或作为'USP'(美国药典)等级产品获得。为了用于本发明，矿物油优选地不含芳族化合物和其他不饱和的化合物。

药学上可接受的载体可以可选择地或另外地包含油替代物。油替代物包括具有至少10个碳原子的烷烃(例如异十六烷)、苯甲酸酯、脂族酯、不阻塞毛孔的酯(noncomodogenic esters)、挥发性有机硅化合物(例如环甲硅油(cyclomethicone))、和挥发性有机硅替换物。苯甲酸酯的实例包括C₁₂-C₁₅烷基苯甲酸酯、苯甲酸异硬脂基酯、苯甲酸2-乙基己酯、二丙二醇苯甲酸酯、苯甲酸辛基十二烷基酯、苯甲酸硬脂基酯、和苯甲酸山嵛醇酯。脂族酯的实例包括C₁₂-C₁₅烷基辛酸酯和马来酸二辛酯。不阻塞毛孔的酯的实例包括异壬酸异壬酯、异壬酸异癸酯、二异硬脂基二聚体二亚油酸酯、花生醇丙酸酯(arachidylpropionate)、和异壬酸异十三烷基酯。

环甲硅油是可以被包含在载体中的蒸发性有机硅，以帮助使组合物适合从喷雾分配器中喷出。

疏水性载体可以还包含至少一种蜡。蜡包括例如蜂蜡、植物蜡、甘蔗蜡、矿物蜡、和合成蜡。植物蜡包括例如巴西棕榈蜡、小烛树蜡、小冠巴西棕蜡和霍霍巴蜡(jojoba wax)。矿物蜡包括例如石蜡、褐煤蜡、微晶蜡和地蜡。合成蜡包括例如聚乙烯蜡。

本文公开了三萜酸和中性三萜类的不同组合的各种制剂及其制备。本发明的药物组合物可以通过实现其预期目的的任何方式(means)被施用。例如，施用可以是通过例如口服、肠胃外、局部、透皮途径，例如诸如，皮下、静脉内、肌内、皮内、腹膜内、动脉内、子宫内、尿道内、心内、大脑内、脑室内、肾内、肝内、腱内(intratendon)、骨内、鞘内、真皮、阴道、直肠、吸入、鼻内、眼、耳和颊施用途径。

施用可以另外包括例如电穿孔或声处理的技术或方式以便帮助其递送，例如透皮。可以被采用的其他技术包括例如射频或加压喷雾应用。

施用的剂量可以取决于受试者的年龄、健康和体重，同时治疗的使用(如果有的话)，治疗的频率，以及期望的效果的性质。在任何单位剂型中的本发明的三萜类的量包含治疗有效量，其可以根据接受的受试者、施用的途径和频率而变化。

在一些实施方案中，当MA是组合物中的成分之一时，总组合物的MA的量可以在约0％至约15％的范围内。在一些实施方案中，总组合物的MA的量可以在约0％至约7.5％的范围内。在一些实施方案中，总组合物的MA的量可以在约0％至约2.5％的范围内。在一些实施方案中，总组合物的MA的量可以在约0％至约1％的范围内。在一些实施方案中，总组合物的MA的量可以在约0％至约0.3％的范围内。在一些实施方案中，总组合物的MA的量可以为约0.3％。在一些实施方案中，MA相对于三萜类的总量的量可以在约0％至约50％的范围内。在一些实施方案中，MA相对于三萜类的总量的量可以在约0％至约25％的范围内。在一些实施方案中，MA相对于三萜类的总量的量可以在约0％至约8％的范围内。在一些实施方案中，MA相对于三萜类的总量的量可以在约6％至约8％的范围内。

在一些实施方案中，当OA是组合物中的成分之一时，总组合物的OA的量可以在约0％至约25％的范围内。在一些实施方案中，总组合物的OA的量可以在约0％至约10％的范围内。在一些实施方案中，总组合物的OA的量可以在约0％至约5％的范围内。在一些实施方案中，总组合物的OA的量可以在约0％至约1％的范围内。在一些实施方案中，总组合物的OA的量可以在约0％至约0.5％的范围内。在一些实施方案中，总组合物的OA的量可以为约0.5％。在一些实施方案中，OA相对于三萜类的总量的量可以在约0％至约50％的范围内。在一些实施方案中，OA相对于三萜类的总量的量可以在约0％至约25％的范围内。在一些实施方案中，OA相对于三萜类的总量的量可以在约0％至约11％的范围内。在一些实施方案中，OA相对于三萜类的总量的量可以在约9％至约11％的范围内。

在一些实施方案中，当MDA是组合物中的成分之一时，总组合物的MDA的量可以在约0％至约25％的范围内。在一些实施方案中，总组合物的MDA的量可以在约0％至约10％的范围内。在一些实施方案中，总组合物的MDA的量可以在约0％至约5％的范围内。在一些实施方案中，总组合物的MDA的量可以在约0％至约2.5％的范围内。在一些实施方案中，总组合物的MDA的量可以在约0.5％至约1％的范围内。在一些实施方案中，MDA相对于三萜类的总量的量可以在约0％至约50％的范围内。在一些实施方案中，MDA相对于三萜类的总量的量可以在约5％至约35％的范围内。在一些实施方案中，MDA相对于三萜类的总量的量可以在约10％至约26％的范围内。在一些实施方案中，MDA相对于三萜类的总量的量可以在约20％至约26％的范围内。

在一些实施方案中，当IMDA是组合物中的成分之一时，总组合物的IMDA的量可以在约0％至约25％的范围内。在一些实施方案中，总组合物的IMDA的量可以在约0％至约10％的范围内。在一些实施方案中，总组合物的IMDA的量可以在约0％至约5％的范围内。在一些实施方案中，总组合物的IMDA的量可以在约0％至约2.5％的范围内。在一些实施方案中，总组合物的IMDA的量可以在约0.6％至约1％的范围内。在一些实施方案中，IMDA相对于三萜类的总量的量可以在约0％至约50％的范围内。在一些实施方案中，IMDA相对于三萜类的总量的量可以在约5％至约35％的范围内。在一些实施方案中，IMDA相对于三萜类的总量的量可以在约12％至约26％的范围内。在一些实施方案中，IMDA相对于三萜类的总量的量可以在约20％至约26％的范围内。

在一些实施方案中，当MLA是组合物中的成分之一时，总组合物的MLA的量可以在约0％至约10％的范围内。在一些实施方案中，总组合物的MLA的量可以在约0％至约3％的范围内。在一些实施方案中，总组合物的MLA的量可以在约0％至约1％的范围内。在一些实施方案中，总组合物的MLA的量可以在约0％至约0.5％的范围内。在一些实施方案中，总组合物的MLA的量可以在约0％至约0.2％的范围内。在一些实施方案中，总组合物的MLA的量可以为约0.2％。在一些实施方案中，MLA相对于三萜类的总量的量可以在约0％至约25％的范围内。在一些实施方案中，MLA相对于三萜类的总量的量可以在约0％至约15％的范围内。在一些实施方案中，MLA相对于三萜类的总量的量可以在约0％至约4％的范围内。在一些实施方案中，MLA相对于三萜类的总量的量可以为约4％。

在一些实施方案中，当IMLA是组合物中的成分之一时，总组合物的IMLA的量可以在约0％至约10％的范围内。在一些实施方案中，总组合物的IMLA的量可以在约0％至约3％的范围内。在一些实施方案中，总组合物的IMLA的量可以在约0％至约1％的范围内。在一些实施方案中，总组合物的IMLA的量可以在约0％至约0.5％的范围内。在一些实施方案中，总组合物的IMLA的量可以在约0％至约0.2％的范围内。在一些实施方案中，总组合物的IMLA的量可以为约0.2％。在一些实施方案中，IMLA相对于三萜类的总量的量可以在约0％至约25％的范围内。在一些实施方案中，IMLA相对于三萜类的总量的量可以在约0％至约15％的范围内。在一些实施方案中，IMLA相对于三萜类的总量的量可以在约0％至约4％的范围内。在一些实施方案中，IMLA相对于三萜类的总量的量可以为约4％。

在一些实施方案中，当3-OAc-MLA是组合物中的成分之一时，总组合物的3-OAc-MLA的量可以在约0％至约15％的范围内。在一些实施方案中，总组合物的3-OAc-MLA的量可以在约0％至约5％的范围内。在一些实施方案中，总组合物的3-OAc-MLA的量可以在约0％至约3％的范围内。在一些实施方案中，总组合物的3-OAc-MLA的量可以在约0％至约1％的范围内。在一些实施方案中，总组合物的3-OAc-MLA的量可以在约0％至约0.2％的范围内。在一些实施方案中，总组合物的3-OAc-MLA的量可以为约0.2％。在一些实施方案中，3-OAc-MLA相对于三萜类的总量的量可以在约0％至约25％的范围内。在一些实施方案中，3-OAc-MLA相对于三萜类的总量的量可以在约0％至约15％的范围内。在一些实施方案中，3-OAc-MLA相对于三萜类的总量的量可以在约0％至约10％的范围内。在一些实施方案中，3-OAc-MLA相对于三萜类的总量的量可以在约0％至约5％的范围内。在一些实施方案中，3-OAc-MLA相对于三萜类的总量的量可以为约3％。

在一些实施方案中，当3-OAc-IMLA是组合物中的成分之一时，总组合物的3-OAc-IMLA的量可以在约0％至约15％的范围内。在一些实施方案中，总组合物的3-OAc-IMLA的量可以在约0％至约5％的范围内。在一些实施方案中，总组合物的3-OAc-IMLA的量可以在约0％至约3％的范围内。在一些实施方案中，总组合物的3-OAc-IMLA的量可以在约0％至约1％的范围内。在一些实施方案中，总组合物的3-OAc-IMLA的量可以在约0％至约0.2％的范围内。在一些实施方案中，总组合物的3-OAc-IMLA的量可以为约0.2％。在一些实施方案中，3-OAc-IMLA相对于三萜类的总量的量可以在约0％至约25％的范围内。在一些实施方案中，3-OAc-IMLA相对于三萜类的总量的量可以在约0％至约15％的范围内。在一些实施方案中，3-OAc-IMLA相对于三萜类的总量的量可以在约0％至约10％的范围内。在一些实施方案中，3-OAc-IMLA相对于三萜类的总量的量可以在约0％至约5％的范围内。在一些实施方案中，3-OAc-IMLA相对于三萜类的总量的量可以为约3％。

在一些实施方案中，当3-OAc-epi-MLA是组合物中的成分之一时，总组合物的3-OAc-epi-MLA的量可以在约0％至约15％的范围内。在一些实施方案中，总组合物的3-OAc-epi-MLA的量可以在约0％至约5％的范围内。在一些实施方案中，总组合物的3-OAc-epi-MLA的量可以在约0％至约3％的范围内。在一些实施方案中，总组合物的3-OAc-epi-MLA的量可以在约0％至约1％的范围内。在一些实施方案中，总组合物的3-OAc-epi-MLA的量可以在约0％至约0.2％的范围内。在一些实施方案中，总组合物的3-OAc-epi-MLA的量可以为约0.2％。在一些实施方案中，3-OAc-epi-MLA相对于三萜类的总量的量可以在约0％至约25％的范围内。在一些实施方案中，3-OAc-epi-MLA相对于三萜类的总量的量可以在约0％至约15％的范围内。在一些实施方案中，3-OAc-epi-MLA相对于三萜类的总量的量可以在约0％至约10％的范围内。在一些实施方案中，3-OAc-epi-MLA相对于三萜类的总量的量可以在约0％至约5％的范围内。在一些实施方案中，3-OAc-epi-MLA相对于三萜类的总量的量可以为约3％。

在一些实施方案中，当3-OAc-epi-IMLA是组合物中的成分之一时，总组合物的3-OAc-epi-IMLA的量可以在约0％至约15％的范围内。在一些实施方案中，总组合物的3-OAc-epi-IMLA的量可以在约0％至约5％的范围内。在一些实施方案中，总组合物的3-OAc-epi-IMLA的量可以在约0％至约3％的范围内。在一些实施方案中，总组合物的3-OAc-epi-IMLA的量可以在约0％至约1％的范围内。在一些实施方案中，总组合物的3-OAc-epi-IMLA的量可以在约0％至约0.2％的范围内。在一些实施方案中，总组合物的3-OAc-epi-IMLA的量可以为约0.2％。在一些实施方案中，3-OAc-epi-IMLA相对于三萜类的总量的量可以在约0％至约25％的范围内。在一些实施方案中，3-OAc-epi-IMLA相对于三萜类的总量的量可以在约0％至约15％的范围内。在一些实施方案中，3-OAc-epi-IMLA相对于三萜类的总量的量可以在约0％至约10％的范围内。在一些实施方案中，3-OAc-epi-IMLA相对于三萜类的总量的量可以在约0％至约5％的范围内。在一些实施方案中，3-OAc-epi-IMLA相对于三萜类的总量的量可以为约3％。

在一些实施方案中，乳香二烯酮酸(MDA)的量可以在约0.05％至约20％的范围内。在一些实施方案中，异乳香二烯酮酸(IMDA)的量可以在约0.05％至约20％的范围内。在一些实施方案中，齐墩果酮酸(OA)的量可以在约0.05％至约20％的范围内。在一些实施方案中，乳香二烯酮酸(MDA)的量可以在约0.1％至约10％的范围内。在一些实施方案中，异乳香二烯酮酸(IMDA)的量可以在约0.1％至约10％的范围内。在一些实施方案中，齐墩果酮酸(OA)的量可以在约0.1％至约10％的范围内。在一些实施方案中，乳香二烯酮酸(MDA)的量可以在约0.5％至约12％的范围内。在一些实施方案中，异乳香二烯酮酸(IMDA)的量可以在约0.5％至约12％的范围内。在一些实施方案中，齐墩果酮酸(OA)的量可以在约0.5％至约12％的范围内。在一些实施方案中，乳香二烯酮酸(MDA)的量可以在约0.5％至约15％的范围内。在一些实施方案中，异乳香二烯酮酸(IMDA)的量可以在约0.5％至约15％的范围内。在一些实施方案中，齐墩果酮酸(OA)的量可以在约0.5％至约15％的范围内。

在一些实施方案中，当NF-1是组合物中的成分之一时，总组合物的NF-1的量可以在约0％至约25％的范围内。在一些实施方案中，总组合物的NF-1的量可以在约0％至约10％的范围内。在一些实施方案中，总组合物的NF-1的量可以在约0％至约5％的范围内。在一些实施方案中，总组合物的NF-1的量可以在约0％至约1％的范围内。在一些实施方案中，总组合物中NF-1的量可以为约0.5％。在一些实施方案中，NF-1相对于三萜类的总量的量可以在约0％至约50％的范围内。在一些实施方案中，NF-1相对于三萜类的总量的量可以在约5％至约25％的范围内。在一些实施方案中，NF-1相对于三萜类的总量的量可以在约9％至约13％的范围内。

在一些实施方案中，当NF-2是组合物中的成分之一时，总组合物的NF-2的量可以在约0％至约25％的范围内。在一些实施方案中，总组合物的NF-2的量可以在约0％至约10％的范围内。在一些实施方案中，总组合物的NF-2的量可以在约0％至约5％的范围内。在一些实施方案中，总组合物的NF-2的量可以在约0％至约1％的范围内。在一些实施方案中，总组合物中NF-2的量可以为约0.5％。在一些实施方案中，NF-2相对于三萜类的总量的量可以在约0％至约50％的范围内。在一些实施方案中，NF-2相对于三萜类的总量的量可以在约5％至约25％的范围内。在一些实施方案中，NF-2相对于三萜类的总量的量可以在约9％至约13％的范围内。

在一些实施方案中，当NF-3是组合物中的成分之一时，总组合物的NF-3的量可以在约0％至约25％的范围内。在一些实施方案中，总组合物的NF-3的量可以在约0％至约10％的范围内。在一些实施方案中，总组合物的NF-3的量可以在约0％至约5％的范围内。在一些实施方案中，总组合物的NF-3的量可以在约0％至约1％的范围内。在一些实施方案中，总组合物中NF-3的量可以为约0.5％。在一些实施方案中，NF-3相对于三萜类的总量的量可以在约0％至约50％的范围内。在一些实施方案中，NF-3相对于三萜类的总量的量可以在约5％至约25％的范围内。在一些实施方案中，NF-3相对于三萜类的总量的量可以在约9％至约13％的范围内。在一些实施方案中，NF-3相对于三萜类的总量的量可以在约10-12％的范围内。

在一些实施方案中，当NF-4是组合物中的成分之一时，总组合物的NF-4的量可以在约0％至约25％的范围内。在一些实施方案中，总组合物的NF-4的量可以在约0％至约10％的范围内。在一些实施方案中，总组合物的NF-4的量可以在约0％至约5％的范围内。在一些实施方案中，总组合物的NF-4的量可以在约0％至约1％的范围内。在一些实施方案中，总组合物的NF-4的量可以为约0.33％。在一些实施方案中，NF-4相对于三萜类的总量的量可以在约0％至约50％的范围内。在一些实施方案中，NF-4相对于三萜类的总量的量可以在约2.5％至约25％的范围内。在一些实施方案中，NF-4相对于三萜类的总量的量可以在约6％至约9％的范围内。

在一些实施方案中，当NF-P是组合物中的成分之一时，总组合物NF-P的量可以在约0％至约15％的范围内。在一些实施方案中，总组合物的NF-P的量可以在约0％至约7.5％的范围内。在一些实施方案中，总组合物的NF-P的量可以在约0％至约2.5％的范围内。在一些实施方案中，总组合物的NF-P的量可以在约0％至约1％的范围内。在一些实施方案中，总组合物的NF-P的量可以在约0％至约0.33％的范围内。在一些实施方案中，总组合物的NF-P的量可以为约0.33％。在一些实施方案中，NF-P相对于三萜类的总量的量可以在约0％至约50％的范围内。在一些实施方案中，NF-P相对于三萜类的总量的量可以在约0％至约25％的范围内。在一些实施方案中，NF-P相对于三萜类的总量的量可以在约0％至约7％的范围内。在一些实施方案中，NF-P相对于三萜类的总量的量可以在约6％至约7％的范围内。

在一些实施方案中，当NF-A是组合物中的成分之一时，总组合物的NF-A的量可以在约0％至约10％的范围内。在一些实施方案中，总组合物的NF-A的量可以在约0％至约3％的范围内。在一些实施方案中，总组合物的NF-A的量可以在约0％至约1％的范围内。在一些实施方案中，总组合物的NF-A的量可以在约0％至约0.5％的范围内。在一些实施方案中，总组合物的NF-A的量可以在约0％至约0.25％的范围内。在一些实施方案中，总组合物的NF-A的量可以为约0.25％。在一些实施方案中，NF-A相对于三萜类的总量的量可以在约0％至约25％的范围内。在一些实施方案中，NF-A相对于三萜类的总量的量可以在约0％至约15％的范围内。在一些实施方案中，NF-A相对于三萜类的总量的量可以在约0％至约6％的范围内。在一些实施方案中，NF-A相对于三萜类的总量的量可以在约4％至约6％的范围内。

在一些实施方案中，当NF-B是组合物中的成分之一时，总组合物的NF-B的量可以在约0％至约10％的范围内。在一些实施方案中，总组合物的NF-B的量可以在约0％至约3％的范围内。在一些实施方案中，总组合物的NF-B的量可以在约0％至约1％的范围内。在一些实施方案中，总组合物的NF-B的量可以在约0％至约0.5％的范围内。在一些实施方案中，总组合物的NF-B的量可以在约0％至约0.25％的范围内。在一些实施方案中，总组合物的NF-B的量可以为约0.25％。在一些实施方案中，NF-B相对于三萜类的总量的量可以在约0％至约25％的范围内。在一些实施方案中，NF-B相对于三萜类的总量的量可以在约0％至约15％的范围内。在一些实施方案中，NF-B相对于三萜类的总量的量可以在约0％至约6％的范围内。在一些实施方案中，NF-B相对于三萜类的总量的量可以在约4％至约6％的范围内。

在一些实施方案中，药学上可接受的载体可以包括疏水性载体。在一些实施方案中，疏水性载体可以包括至少一种油。在一些实施方案中，油可以选自由以下组成的组：矿物油、植物油及其组合。在一些实施方案中，植物油可以选自由以下组成的组：棉籽油、橄榄油、杏仁油、芥花油、椰子油、玉米油、葡萄籽油、花生油、藏花油、芝麻油，大豆油、及其组合。在一些实施方案中，矿物油可以是轻质矿物油。在一些实施方案中，疏水性载体可以包括至少一种蜡。在一些实施方案中，疏水性载体可以包括至少一种油和至少一种蜡的组合。

在一些实施方案中，药学上可接受的载体可以是磷脂。

在一些实施方案中，组合物是药物组合物。在一些实施方案中，组合物可以呈适合于通过选自由肠胃外、透皮、口服和局部组成的组的途径施用的形式。

在一些实施方案中，组合物可以呈适合于局部施用的形式。在一些实施方案中，组合物可以呈适合于口服施用的形式。在一些实施方案中，组合物呈适合于肠胃外施用的形式。在一些实施方案中，组合物可以呈适合于通过注射施用的形式。在一些实施方案中，组合物是用于通过选自由以下组成的组的途径施用的肠胃外制剂：皮下、静脉内、肌内、皮内、腹膜内、动脉内、大脑内、脑室内、骨内和鞘内。

在一些实施方案中，组合物可以是用于通过皮下途径施用的肠胃外制剂。

在一些实施方案中，组合物可以是用于通过肌内途径施用的肠胃外制剂。

在各种实施方案中，组合物可以被配制成用于通过选自由以下组成的组的途径施用：真皮、阴道、直肠、吸入、鼻内、眼、耳和颊。

在一些实施方案中，药物组合物可以呈选自由以下组成的组的形式：胶囊、片剂、脂质体、栓剂、悬浮液、软膏、乳膏、洗液、溶液、乳液、膜、胶合剂(cement)、粉末、胶水、气溶胶和喷雾剂。在一些实施方案中，胶囊可以选自由以下组成的组：硬明胶胶囊和软明胶胶囊。在一些实施方案中，乳液是纳米乳液或微乳液。

在一些实施方案中，制剂可以包括包合复合物(inclusion complex)、纳米乳液、微乳液、粉末、脂筏、脂质微粒、树状聚合物和脂质体中的至少一种。在一些实施方案中，包合复合物可以包括至少一种环糊精。在一些实施方案中，至少一种环糊精可以包括羟丙基-β-环糊精。在一些实施方案中，纳米乳液可以包括具有小于800nm的平均粒度的液滴。在一些实施方案中，液滴可以包括具有小于500nm的平均粒度的液滴。在一些实施方案中，液滴可以包括具有小于200nm的平均粒度的液滴。在一些实施方案中，粉末可以包括喷雾干燥的粉末。在一些实施方案中，脂质体可以包括多层囊泡。在一些实施方案中，微乳液可以包含非离子表面活性剂。在一些实施方案中，非离子表面活性剂可以选自由以下组成的组：聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯(聚山梨糖醇酯)、泊洛沙姆、维生素E衍生物、聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯硬脂酸酯、或饱和的聚乙二醇化的甘油酯或其组合。

在一些实施方案中，组合物可以以涂层的形式被设置在制造的物品上。在一些实施方案中，制造的物品可以包括容器，其中组合物可以被设置在容器内。在一些实施方案中，制造的物品可以选自由以下组成的组：织物物品、尿布、伤口敷料、医疗装置、针或多个针、微针或多个微针、注射装置和喷雾分配器。在一些实施方案中，制造的物品可以包括多个微针。在一些实施方案中，医疗装置选自由以下组成的组：假体、人造器官或其组件、瓣膜、导管、管、支架、人造膜、起搏器、传感器、内窥镜、成像装置、泵、导线和植入物。在一些实施方案中，植入物选自由以下组成的组：心脏植入物、耳蜗植入物、角膜植入物、颅骨植入物、牙科植入物、颌面植入物、器官植入物、整形外科植入物、血管植入物、关节内植入物和乳房植入物。

在一些实施方案中，组合物可以适合于通过选自由以下组成的组的方式施用：电穿孔、声处理、射频、加压喷雾及其组合。

本发明的药物组合物可以以本身对于本领域技术人员是已知的方式被制造，例如通过常规混合工艺、制粒工艺、糖衣丸制造工艺、软胶囊包封工艺、溶解工艺、提取工艺或冻干工艺。用于口服使用的药物组合物可以通过将活性化合物与固体和半固体赋形剂以及合适的防腐剂和/或抗氧化剂组合来获得。任选地，可以将产生的混合物研磨并加工。如果需要，在加入合适的助剂后，可以使用产生的颗粒的混合物，以获得片剂、软胶囊、胶囊或糖衣丸芯。

合适的赋形剂特别地是填充剂，例如糖类，例如乳糖或蔗糖，甘露糖醇或山梨糖醇；纤维素制剂和/或磷酸钙，例如磷酸三钙或磷酸氢钙；以及粘合剂，例如淀粉糊，使用例如玉米淀粉、小麦淀粉、大米淀粉、马铃薯淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、和/或聚乙烯吡咯烷酮。如果需要，可以加入崩解剂，例如上述淀粉以及还有羧甲基淀粉、交联的聚乙烯吡咯烷酮、琼脂、或海藻酸或其盐例如海藻酸钠。助剂是流动调节剂和润滑剂，例如二氧化硅、滑石、硬脂酸或其盐例如硬脂酸镁或硬脂酸钙、和/或聚乙二醇。糖衣丸芯设置有合适的涂层，如果需要，所述涂层可耐胃液。为了该目的，可以使用浓缩的糖溶液，其可以任选地包含阿拉伯树胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇和/或二氧化钛、漆溶液和合适的有机溶剂或溶剂混合物。为了产生耐胃液的涂层，使用合适的纤维素制剂例如乙酰基纤维素邻苯二甲酸酯或羟丙基甲基-纤维素邻苯二甲酸酯的溶液。可以将染料(dye stuff)或颜料加入到片剂或糖衣丸涂层中，例如用于鉴定或为了表征活性化合物剂量的组合。

用于口服使用的其他药物组合物包括由明胶制成的推入配合胶囊(push-fitcapsule)，以及由明胶和增塑剂例如甘油或山梨糖醇制成的软的、密封的胶囊。

用于肠胃外施用的制剂视情况包括活性化合物的悬浮液和微粒分散体。在一些实施方案中，可以施用油性注射悬浮液。合适的亲脂性溶剂或媒介物包括脂肪油，例如芝麻油或合成的脂肪酸酯，例如油酸乙酯、甘油三酯、聚乙二醇-400、克列莫佛、或环糊精。注射悬浮液可以含有增加悬浮液的粘度的物质，包括例如羧甲基纤维素钠、山梨糖醇、和/或右旋糖酐。任选地，悬浮液还可以含有稳定剂。

药物组合物也可以使用包含活性成分的脂质体来制备。如本领域中已知的是，脂质体通常源自磷脂或其他脂质物质。脂质体由分散在含水介质中的单层状的或多层状的水合的液晶形成。可以使用能够形成脂质体的任何无毒的生理学上可接受的且可代谢的脂质。通常，优选的脂质是磷脂和天然的和合成的磷脂酰胆碱(卵磷脂)。形成脂质体的方法是本领域已知的，如例如在Prescott，编辑，Methods in Cell Biology，第XIV卷，AcademicPress，New York，N.Y.(1976)中和在美国专利第7,048,943号中公开的。

用于局部施用的制剂包括软膏。合适的载体包括植物油或矿物油、白凡士林、支链脂肪或油、动物脂肪和蜡。优选的载体是活性成分可溶于其中的载体。如果需要，还可以包括稳定剂、湿润剂和抗氧化剂，以及赋予颜色或香味的剂。软膏可以例如通过将植物油例如杏仁油中的活性成分的溶液与温软石蜡混合并且使混合物冷却来配制。

药物组合物可以包含水包油乳液或微乳液以便促进其制剂用于口服、肠胃外或局部使用。这种乳液/微乳液通常包括脂质、表面活性剂、任选地湿润剂、和水。合适的脂质包括通常已知可用于产生水包油乳液/微乳液的那些脂质，例如脂肪酸甘油酯。合适的表面活性剂包括通常已知可用于产生水包油乳液/微乳液的那些表面活性剂，其中脂质被用作乳液中的油组分。非离子表面活性剂可以是优选的，例如诸如乙氧基化的蓖麻油、磷脂、以及环氧乙烷和环氧丙烷的嵌段共聚物。如果使用，合适的湿润剂包括例如丙二醇或聚乙二醇。

药物组合物可以被配制成凝胶形式，例如由凝胶形成聚合物例如角叉菜胶、黄原胶、刺梧桐树胶、金合欢胶、刺槐豆胶、瓜尔胶形成的水凝胶。水凝胶可以与包含活性成分的水包油乳液组合。

药物组合物可以被配制成胶合剂形式，例如包含聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)或磷酸钙的胶合剂。在一些实施方案中，药物组合物可以被配制成粉末形式。

在一些实施方案中，本发明提供了治疗需要其的受试者中的阿尔茨海默病(AD)的治疗用途和方法，包括向受试者施用治疗有效量的组合物，所述组合物包含至少一种三萜酸和至少一种中性三萜类的组合。在一些实施方案中，本发明提供了治疗需要其的受试者中的帕金森病(PD)的治疗用途和方法，包括向受试者施用治疗有效量的组合物，所述组合物包含至少一种三萜酸和至少一种中性三萜类的组合。在一些实施方案中，本发明提供了治疗需要其的受试者中的血管性痴呆症(VD)的治疗用途和方法，包括向受试者施用治疗有效量的组合物，所述组合物包含至少一种三萜酸和至少一种中性三萜类的组合。在一些实施方案中，本发明提供了治疗需要其的受试者中的帕金森-叠加综合征的治疗用途和方法，包括向受试者施用治疗有效量的组合物，所述组合物包含至少一种三萜酸和至少一种中性三萜类的组合。在一些实施方案中，本发明提供了治疗需要其的受试者中的帕金森症的治疗用途和方法，包括向受试者施用治疗有效量的组合物，所述组合物包含至少一种三萜酸和至少一种中性三萜类的组合。在一些实施方案中，本发明提供了治疗需要其的受试者中的多系统萎缩症(MSA)的治疗用途和方法，包括向受试者施用治疗有效量的组合物，所述组合物包含至少一种三萜酸和至少一种中性三萜类的组合。在一些实施方案中，本发明提供了治疗需要其的受试者中的进行性核上性麻痹(PSP)的治疗用途和方法，包括向受试者施用治疗有效量的组合物，所述组合物包含至少一种三萜酸和至少一种中性三萜类的组合。在一些实施方案中，本发明提供了治疗需要其的受试者中的tau蛋白病变的疾病和状况的治疗用途和方法，包括向受试者施用治疗有效量的组合物，所述组合物包含至少一种三萜酸和至少一种中性三萜类的组合。在一些实施方案中，本发明提供了治疗需要其的受试者中的原发性年龄相关的tau蛋白病变(PART)的治疗用途和方法，包括向受试者施用治疗有效量的组合物，所述组合物包含至少一种三萜酸和至少一种中性三萜类的组合。在一些实施方案中，本发明提供了治疗需要其的受试者中的皮克氏病的治疗用途和方法，包括向受试者施用治疗有效量的组合物，所述组合物包含至少一种三萜酸和至少一种中性三萜类的组合。

施用组合物的步骤可以包括任何可接受的途径，包括口服、局部、肠胃外、和透皮，例如诸如，肠胃外施用包括静脉内、肌内、皮下、皮内、腹膜内、动脉内、子宫内、尿道内、心内、大脑内、脑室内、肾内、肝内、腱内、骨内、鞘内、真皮、阴道、直肠、吸入、鼻内、眼、耳和颊施用途径。

在一些实施方案中，该方法可以在将医疗装置植入到受试者中之前或之后进行。在一些实施方案中，该方法可以在将医疗装置植入到受试者中之前或之后进行，以便治疗状况的影响(implication)/后果。医疗装置包括但不限于假体、人造器官或其部件、瓣膜、导管、管、支架、人造膜、起搏器、传感器、内窥镜、成像装置、泵、导线和植入物。植入物包括但不限于心脏植入物、耳蜗植入物、角膜植入物、颅骨植入物、牙科植入物、颌面植入物、器官植入物、整形外科植入物、血管植入物、关节内植入物和乳房植入物。

在一些实施方案中，医疗装置是器官植入物，其在某些情况下可以包括受试者的自体细胞。

在一些实施方案中，接触的步骤包括选自由以下组成的组的方式：电穿孔、声处理、射频、加压喷雾及其组合。

在一些实施方案中，接触的步骤包括建立间质液与组合物之间的接触。间质液与组合物之间的接触可以通过用针、微针或包括多个针或微针的装置刺穿和/或梳理真皮来完成。这样的针或微针优选地是非中空的，并且可以例如在梳状装置或刷状装置上以多个形成。

本发明的方法适合于应用在人类和非人类哺乳动物中。

本发明的方法可以包括使用制造的物品，该制造的物品并入包含本文所描述的组合的组合物。

呈现以下实施例以便更充分地例证本发明的某些实施方案。然而，它们决不应该被解释为限制本发明的宽范围。本领域技术人员可以容易地设想本文公开的原理的许多变型和修改，而不背离本发明的范围。

实施例

从乳香胶中分离三萜酸和中性三萜类：

本申请中公开的许多组合物通过将单独的三萜酸和中性三萜类混合在一起来制备。这些单独的三萜酸和中性三萜类可以从天然来源例如乳香胶中提取，或者可以是化学合成的产物。这些单独的化合物的实际来源不影响使用这些单独的化合物制备的药物组合物的性质。因此理解的是，以下给出的用于分离和合成若干单独的三萜酸和单独的中性三萜类的程序仅仅是有限的实践实施例，并且本领域技术人员可以使用不同的分离程序和合成程序用于获得这些单独的化合物。

本发明涉及所公开的包含三萜酸和中性三萜类的药物组合物的意想不到的生物学性质和药学性质。三萜酸和中性三萜类的组合导致总体药物活性，该总体药物活性不能通过仅使用三萜酸或仅使用中性三萜类来获得。

实施例1A-乳香胶的分离的酸性部分的制备

向50克量的乳香胶中加入无水乙醇(800ML)，并将混合物静置持续24小时。将混合物以150rpm摇动持续30分钟并静置持续2小时。将获得的乙醇溶液从不溶性材料中倾析到3L圆底烧瓶中。向不溶性材料中加入400ML的新鲜乙醇，并将混合物再次以150rpm摇动30分钟，并静置持续30分钟。将获得的乙醇溶液倾析并加入到第一乙醇溶液中。使用200ML绝对乙醇再次重复该步骤。这提供了1.4L的乙醇溶液。使用旋转蒸发器蒸发乙醇，并将正己烷(1.2升)加入到剩余的材料中，并将混合物以150rpm摇动持续4小时。然后将其静置持续4小时，并将己烷溶液从不溶性材料中倾析到3L锥形瓶中。向剩余的不溶性材料中加入800ML新鲜己烷，并将混合物以150rpm摇动持续6小时，并静置持续12小时。将己烷溶液倾析到含有第一1.2L的己烷溶液的3L锥形烧瓶中。在干净的3L圆底烧瓶中蒸发己烷，以给出约30克的提取物。(取决于使用的乳香胶的寿命和粒度，收率范围典型地从50-70％。)

随后将获得的提取的材料溶解在二乙醚(500ML)中并用5％碳酸钠水溶液(4x100ML)提取，将碱性含水层和油性/乳液层小心地与二乙醚层分离。然后另外用0.4N含水氢氧化钠(3x100ML)提取二乙醚层，并且再次将碱性含水层和油性/乳液层与二乙醚层小心地分离。(该剩余的二乙醚层被称为二乙醚层Nr.I，并且将在下文中在实施例1B中使用)。通过缓慢加入10％含水盐酸将两种碱性含水提取物(包括油性/乳液层)分别酸化至pH 1-2，并且随后用新鲜二乙醚(3x200ML)提取。将由此获得的醚部分合并，并用无水硫酸钠干燥。在滤除硫酸钠后，使用旋转蒸发器除去二乙醚。此程序给出约15克的作为白色固体的乳香胶的分离的酸性部分，其对应于基于在乙醇/己烷提取后获得的中间体提取物的约50％的收率。如上文所述的由乳香胶获得的这种特定的分离的酸性部分被称为“酸性混合物1”。

基于起始50克的乳香胶，用于该酸性部分的收率为约30％。来自乳香胶的这种特定酸性部分的典型收率范围从约25％至约35％。不希望受任何理论或机制的束缚，收率的这些变化可以由于乳香胶的组成的自然的(例如季节性的)波动而发生，并且还可能受到乳香胶的年龄和储存条件的影响。

实施例1B：乳香胶的中性部分的分离。

将实施例1A中获得的二乙醚层Nr.I转移至清洁的分液漏斗，并用水(200ML)和盐水(150ML)洗涤。然后用无水硫酸钠干燥。通过过滤除去硫酸钠，并且使用旋转蒸发器蒸发二乙醚。这给出作为白色至灰白色的粘性固体的约15克的分离的中性部分(其在高于35-40℃将变成非常粘的液体)。基于在实施例1A中呈现的乙醇/己烷提取后获得的提取物，这为约50％收率。如此处所述的由乳香胶获得的这种特定分离的中性部分被称为“中性混合物1”。基于起始50克的乳香胶，对于该中性部分(“中性混合物1”)的收率为约30％。来自乳香胶的这种中性部分的典型收率范围从约25％至约35％。

基于在乙醇/己烷提取程序后获得的中间体提取物，此处描述的这种特定的酸-碱提取的质量-平衡典型地超过90％并且经常大于95％。由此分离的酸性部分(“酸性混合物1”)与分离的中性部分(“中性混合物1”)的比率通常接近1:1(并且几乎总是在0.8:1.2至1.2:0.8的范围内)。

可以使用如本领域技术人员已知的标准柱色谱法和HPLC-方法来完成从分离的酸性部分和分离的中性部分分离单独的三萜酸和中性三萜类。

应该理解的是，并且对于本领域技术人员而言清楚的是，可以使用其他提取方案从合适的植物材料获得不同的分离的酸性部分和分离的中性部分，所述分离的酸性部分和分离的中性部分随后可以被用于三萜酸和/或中性三萜类的分离。

实施例2-三萜酸和一些中性三萜类的合成

合成A：齐墩果酮酸的制备

由齐墩果酸以三个步骤获得齐墩果酮酸。

首先通过用甲基碘和碳酸钾在二甲基甲酰胺(DMF)中处理将齐墩果酸转化为相应的甲酯。使用二氯甲烷(DCM)中的戴斯-马丁高碘烷试剂进行齐墩果酸甲酯向齐墩果酮酸甲酯的氧化。在含水THF中用氢氧化锂水解齐墩果酮酸甲酯，在酸化后给出期望的齐墩果酮酸。

齐墩果酮酸甲酯：将齐墩果酸(3.66g,1.0eq)溶解在DMF(20.0体积)中。加入K₂CO₃(3.3g,3.0eq)并将混合物搅拌持续10分钟，然后加入甲基碘(0.75ml,1.5eq)。反应混合物实现在室温过夜(在TLC上完全转化)。从反应混合物中过滤出K₂CO₃并将反应倒入冰水中。滤出白色固体，用水洗涤并在减压下干燥，以给出期望的产物(3.62g,96.0％)。

甲酯水解：向干燥的DMF(30ml)中的齐墩果酮酸甲酯(1.0g)中加入干燥的LiCl(200mg)，并且将混合物在50℃在氮气下搅拌持续6小时。在冷却至室温后，反应混合物通过加入5％Na₂CO₃溶液(20ml)淬灭并搅拌过夜。然后加入3％含水HCl直到pH＝2，并将混合物用二乙醚提取(3x50ml)。合并的醚层用0.5％HCl洗涤，并用硫酸钠干燥。蒸发二乙醚给出作为白色固体的齐墩果酮酸(0.73g)。

合成B：NF-A(桦木酮)的制备

NF-A由白桦脂醇-28-乙酸酯(betulin-28-acetate)以两个步骤来合成。

首先，用二氯甲烷中的PCC将3-羟基-基团氧化成相应的酮。在这之后的是C-28乙酸酯基团的水解，以给出期望的NF-A(桦木酮)。

氧化步骤：将28-乙酰基白桦脂醇(3.2g,1.0eq)溶解在DCM(40.0体积)中。将混合物在冰浴中冷却，然后加入PCC(2.13g,1.5eq)。将反应混合物加温至室温并且搅拌过夜。将混合物在硅胶上浓缩，并且经由快速柱色谱法纯化，用己烷:EtOAc(95:5->90:10->85:15)洗脱，以给出作为白色粉末的期望的产物(2.85-3.15g,80.0-99％)。

乙酸酯水解：将起始材料(1.14g,1.0eq)溶解在THF:H₂O(2:1,40.0体积)的混合物中，然后加入LiOH一水合物(0.57g,10.0eq)。反应在室温进行持续3天。蒸发THF。用EtOAc(3x)提取混合物，合并有机层，用MgSO₄干燥，并且然后在减压下浓缩。粗产物经由柱色谱法纯化，用己烷:EtOAc9:1洗脱以给出白色粉末(80％)。将回收的起始材料再次水解，总收率1.04g(91.0％)。

合成C：NF-B(齐墩果酮酸醇；28-羟基-β-白檀酮)的制备

NF-B由齐墩果酮酸甲酯以三个步骤来合成。

首先，用甲苯作为溶剂使用标准迪安-斯塔克装置，用乙二醇和催化的对-TosOH(对-甲苯磺酸)将齐墩果酮酸甲酯(参见上述合成A)的3-氧代基团转化为相应的缩醛。接着用THF中的氢化锂铝将甲基酯基团还原成相应的醇。用丙酮中稀释的含水HCl水解缩醛给出期望的NF-B(齐墩果酮酸醇)。

缩醛形成：将齐墩果酮酸甲酯(1.4g,1.0eq)溶解在甲苯(20.0体积)中，然后加入TsOH(0.006g,0.01eq)和乙二醇(0.46g,2.5eq)。在迪安-斯塔克冷凝器下将反应回流持续3小时。TLC指示起始材料的完全转化。将反应冷却至室温，并且用NaHCO₃饱和溶液淬灭，然后进行EtOAc提取(3x)。将有机层用水洗涤，用MgSO₄干燥并且浓缩。获得作为灰色固体的粗产物，并且被用于下一步骤中而无需任何进一步纯化(1.42g)。

酯还原：将LAH(0.86g,2.5eq)悬浮在无水THF(20.0体积)中并冷却至0℃。将起始材料(3.85g,1.0eq)溶解在无水THF(25.0体积)中并逐滴加入到悬浮液中。在加入之后，将混合物加温至室温并且搅拌持续2小时(在TLC上完全转化)。通过“1-2-3方法”淬灭反应混合物。将产生的浆液通过硅藻土过滤。将滤液浓缩并且被用于下一步骤中而无需进一步纯化(3.5g)。

“1-2-3方法”：

1.将H₂O加入到反应混合物中。与LAH的量(g)相同的量(mL)的水

2.向混合物中加入15％NaOH。作为LAH的量(g)的双倍的量(mL)的15％NaOH

3.将H₂O加入到混合物中。作为LAH的量(g)的三倍的量(mL)的水

缩醛水解：将起始材料(3.5g,1.0eq)悬浮在丙酮(12.0体积)和1M HCl(10.0体积)的混合物中。将反应混合物回流持续3小时(在TLC上完全转化)。将反应混合物用NaHCO₃饱和溶液淬灭至pH 8，用EtOAc(3x)提取，用MgSO₄干燥并浓缩。将粗产物经由柱色谱法纯化，用己烷:EtOAc(98:2→95:5→93:7)洗脱并用MeOH(1g粗产物/5mL MeOH)磨碎。滤出沉淀并真空干燥，以给出作为白色固体的期望的产物(2.63g)。

合成D和E：齐墩果酸醇(也称为高根二醇(erythrodiol)；28-羟基-β-香树脂醇)和NF-3(石竹醛)的制备

发现齐墩果酸醇(也称为高根二醇)最容易通过用THF中的氢化锂铝还原齐墩果酸甲酯(参见合成A)来合成。(通过齐墩果酸的直接还原来制备该化合物的尝试即使在延长的反应时间后和使用大过量的氢化锂铝也给出非常低的收率。)

随后通过使用戴斯-马丁高碘烷试剂的氧化由齐墩果酸醇来合成石竹醛(NF-3)。

28-羟基-β-香树脂醇(高根二醇)：将LAH(1.2g,3.0eq)悬浮在无水THF(10.0体积)中并冷却至0℃。将起始材料(5.0g,1.0eq)溶解在无水THF(15.0体积)中并逐滴加入到悬浮液中。在加入后，允许混合物达到室温并进一步搅拌持续2小时(在TLC上完全转化)。反应通过“1-2-3方法”淬灭(参见合成C)。将产生的浆液通过硅藻土过滤。将滤液浓缩并且粗产物被用于下一步骤中而无需进一步纯化(4.60g)。

石竹醛(NF-3)：将28-羟基-β-香树脂醇(2.8g,1.0eq)溶解在DCM(20.0体积)中，然后加入DMP(5.36g,2.0eq)。将反应进行持续1小时。将粗产物在硅胶上浓缩并且经由柱色谱法纯化，用己烷洗脱，然后用己烷:EtOAc(99:1→9:1)洗脱，以给出作为白色固体的石竹醛(0.60g)。

合成F：乳香二烯酮酸醛的制备

乳香二烯酮酸醛由乳香二烯酮酸以三个步骤来制备。使用在二乙醚中的重氮甲烷或通过使用在二氯甲烷(DCM)/甲醇中的三甲基甲硅烷基重氮甲烷来制备乳香二烯酮酸的甲酯。用氢化锂铝还原该甲酯给出乳香二烯二醇。然后通过用戴斯-马丁高碘烷试剂氧化将二醇转化成乳香二烯酮酸醛。

乳香二烯酮酸甲酯：将MDA(1g,1.0eq)溶解在DCM(10.0ml)和MeOH(10.0ml)的混合物中，并在30分钟内逐滴加入在DCM(4.4ml,4.0eq)中的TMS-重氮甲烷的2M溶液。溶液的颜色变成浅黄色，将反应混合物搅拌持续30分钟。在TLC上监测反应进程(己烷:EA 4:1，在pAA染色溶液中可视化)。

通过加入几滴AcOH将反应淬灭，直至淡黄色消失。将混合物浓缩，溶解在EA中并用饱和的NaHCO₃和饱和盐水洗涤。将有机层干燥并浓缩，以给出期望的MDA-甲酯(1.02g)。产物被用于随后的步骤中而无需进一步纯化。

乳香二烯二醇：将LAH(0.21g,10.0eq)悬浮在无水THF(20.0体积)中并冷却至0℃。将MDA(0.25g,1.0eq)溶解在无水THF(25.0体积)中并在15分钟内逐滴加入到悬浮液中。在加入之后，将混合物加温至室温并且搅拌持续2小时(在TLC上完全转化)后。通过“1-2-3方法”淬灭反应混合物。通过硅藻土过滤产生的浆液。浓缩滤液并经由柱色谱法纯化，用合适的洗脱液混合物(DCM:MeOH)洗脱，以给出乳香二烯二醇(110mg)。2.5g规模的相同反应给出1.7g产物。以3-β-异构体作为主要产物(α/β比率约5:1)获得异构体的混合物。异构体可以通过制备型HPLC被进一步分离。

乳香二烯酮酸醛：将乳香二烯二醇(0.45g,1.0eq)溶解在DCM(20.0体积)中，然后加入DMP(0.95g,2.2eq)。将反应进行持续2小时。将粗产物在硅胶上浓缩并经由柱色谱法纯化，用己烷、然后用己烷:EtOAc(99:1→9:1)洗脱，以给出作为白色固体的期望的产物(0.3g)。

合成G：异乳香二烯酮酸醛的制备

使用与用于上文描述的合成E中的乳香二烯酮酸醛的相同的反应顺序，由异乳香二烯酮酸来合成异乳香二烯酮酸醛。

异乳香二烯酮酸甲酯：将IMDA(1g,1.0eq)溶解在DCM(10.0ml)和MeOH(10.0ml)的混合物中，并在30分钟内逐滴加入TMS重氮甲烷(4.4ml,4.0eq)的2M溶液。溶液的颜色变成浅黄色，将反应混合物搅拌持续30分钟。在TLC上监测反应进程(己烷:EA 4:1，在pAA染色溶液中可视化)。

通过加入几滴AcOH将反应淬灭，直至淡黄色消失。将混合物浓缩，溶解在EA中并用饱和的NaHCO₃和饱和盐水洗涤。将有机层干燥并浓缩，以给出期望的IMDA甲酯(1.02g)。产物被用于随后的步骤中而无需进一步纯化。

异乳香二烯二醇：将LAH(0.21g,10.0eq)悬浮在无水THF(20.0体积)中并冷却至0℃。将MDA(0.25g,1.0eq)溶解在无水THF(25.0体积)中并在15分钟内逐滴加入到悬浮液中。在加入之后，将混合物加温至室温并且搅拌持续2小时(在TLC上完全转化)。通过“1-2-3方法”淬灭反应混合物。通过硅藻土过滤产生的浆液。浓缩滤液并经由柱色谱法纯化，用适当的洗脱液混合物(DCM:MeOH)洗脱，以给出异乳香二烯二醇(0.16g,65.0％)。2.5g规模的相同反应给出1.55g产物(61％)。以3-β-异构体作为主要产物(α构β比率约5:1)获得异构体的混合物。异构体可以通过制备型HPLC被进一步分离。

异乳香二烯酮酸醛：将异乳香二烯二醇(0.45g,1.0eq)溶解在DCM(20.0体积)中，然后加入DMP(0.95g,2.2eq)。将反应进行持续2小时。将粗产物在硅胶上浓缩并经由柱色谱法纯化，用己烷、然后用己烷:EtOAc(99:1→9:1)洗脱，以给出作为白色固体的期望的产物(0.4g)。

合成H：NF-2((8R)-3-氧代-8-羟基水龙骨-13E,17E,21-三烯)的制备

使用戴斯-马丁高碘烷试剂通过将仲羟基基团氧化成酮由NF-1制备NF-2。

NF-2((8R)-3-氧代-8-羟基水龙骨-13E,17E,21-三烯)：将NF-1(0.90g,1.0eq)溶解在DCM(20.0体积)中，然后加入DMP(1.90g,2.2eq)。将反应进行持续2小时。将粗产物在硅胶上浓缩并经由柱色谱法纯化，用己烷、然后用己烷:EtOAc(9:1→3:1)洗脱，以给出作为白色固体的期望的产物(0.72g)。

用于该反应的其他合适的氧化方法是斯文-氧化，DCM中的氯铬酸吡啶鎓盐和沃氏氧化(Oppenauer oxidation)。

合成I：β-香树脂醇的制备

从齐墩果酸以五个步骤制备β-香树脂醇。

首先，使用TES-三氟甲磺酸酯(TES＝三乙基甲硅烷基)将3-羟基基团保护为TES-醚。这随后是使用氢化锂铝将甲酯还原为相应的醇，给出单保护的二醇。使用PCC(氯铬酸吡啶鎓盐)将游离的羟基基团氧化成醛。将醛基团以三步一锅法顺序转化为β-香树脂醇。第一步是甲苯磺酰肼的形成。在改变溶剂体系之后，酰肼通过与硼氢化钠回流而被还原，其同时除去TES-保护基团，导致直接形成期望的β-香树脂醇。

齐墩果酸甲酯：

将齐墩果酸(5.0g,1.0eq)溶解在DMF(20.0体积)中。加入K₂CO₃(4.54g,3.0eq)并将混合物搅拌持续5-10分钟，然后加入CH₃I(2.0eq)。实现反应混合物在室温过夜(在TLC上完全转化)。从反应混合物中滤出K₂CO₃并将反应倒入冰水中。滤出白色固体，用水洗涤并在减压下干燥。粗产物被用于下一步骤中而无需任何纯化(5.1g)。

3-羟基基团的TES保护：

将齐墩果酸甲酯(5.1g,1.0eq)溶解在含有TEA(9.9ml,6.6eq)的DCM(20.0体积)中。将混合物搅拌持续15分钟，并逐滴加入TESOTf(8.0ml,3.3eq)。将反应混合物在室温搅拌过夜直到完成。(TLC己烷:EA；4:1)。将混合物用1M HCl稀释并用DCM(2x)提取。将合并的有机层干燥并浓缩。通过柱色谱法(己烷:EA 98:2)纯化粗混合物，以给出作为白色固体的期望的产物(6.6g)。

酯还原：

将LAH(1.29g,2.5eq)悬浮在无水THF(20.0体积)中并冷却至0℃。将起始材料(6.61g,1.0eq)溶解在无水THF(25.0体积)中并逐滴加入到悬浮液中。在加入后，将混合物加温至室温并且搅拌持续2小时(在TCL上完全转化)。将反应通过“1-2-3方法”淬灭(参见合成C)。将产生的浆液通过硅藻土过滤。将滤液浓缩并且用于下一步骤中而无需进一步纯化(4.55g)。

醇氧化：

将单保护的二醇(1.0g,1.0eq)溶解在DCM(20.0体积)中并冷却至0℃。向其中加入PCC(0.58g,1.5eq)并将混合物在室温搅拌持续2小时。在TLC(己烷:EA 9:1)上监测反应进程。将反应在SiO₂上浓缩并经由柱色谱法纯化，用己烷:EA洗脱，以给出纯产物(0.76g)。

将TES-醛中间体一锅转化成β-香树脂醇(酰肼形成；还原；TES裂解(cleavage))：

将起始材料(0.62g,1.0eq)悬浮在EtOH(26.0体积)中，加入对甲苯磺酰肼(0.25g,1.2eq)并将混合物回流过夜。在TLC(己烷:EA 7:3)上监测反应进程。将EtOH浓缩并将残余物溶解在THF(33.0体积)和水(5.0体积)和NaBH₄(0.42g,10.0eq)中。将反应在室温继续过夜，并且然后回流2小时。将反应冷却并在水和EA之间分配，分离各层，用EA提取水层2次(2x)。将合并的有机层干燥并浓缩，以给出粗残余物。经由柱色谱法纯化粗反应混合物，用己烷:EA洗脱，以给出作为白色固体的β-香树脂醇(100mg)。合成J：β-白檀酮的制备

使用氯铬酸吡啶鎓盐(PCC)，通过将羟基基团氧化为相应的酮，由β-香树脂醇制备β-白檀酮。其他合适的方法是戴斯-马丁试剂或斯文氧化。

经由PCC-氧化：将β-香树脂醇(100mg,1.0eq)溶解在DCM(20.0mL)中并且冷却至0℃。向其中加入PCC(76mg,1.5eq)并将混合物在室温搅拌持续1小时。在TLC(己烷:EA 6:1)上监测反应进程。将反应在SiO₂上浓缩并经由柱色谱法纯化，用己烷:EA(60:1→20:1)洗脱，以给出纯产物(63mg)。

经由戴斯-马丁试剂：将起始材料(100mg,1.0eq)溶解在DCM(20.0体积)中，然后加入DMP(0.95g,2.2eq)。将反应进行持续2小时。将粗产物在硅胶上浓缩并经由柱色谱法纯化，用己烷:EA(60:1→20:1)洗脱，以给出纯产物，以给出作为白色固体的期望的产物(0.67g)。

合成K：28-氧代-羽扇烯-3-酮的制备

通过用戴斯-马丁高碘烷将28-羟基基团氧化为相应的醛，由NF-A(桦木酮，参见合成B)合成28-氧代-羽扇烯-3-酮。

将起始材料(1.0g,1.0eq)溶解在DCM(20.0体积)中，然后加入DMP(2.20g,2.2eq)。将反应进行持续2小时。将粗产物在硅胶上浓缩并经由柱色谱法纯化，用己烷、然后用己烷:EtOAc(99:1→9:1)洗脱，以给出作为白色固体的期望的产物(0.74g)。

用于该反应的其他合适的氧化方法是斯文氧化、DCM中的氯铬酸吡啶鎓盐。

合成L：齐墩果酸醛的制备

齐墩果酸醛以两个步骤由来自β-香树脂醇合成I的单保护的二醇中间体制备。

使用PCC或戴斯-马丁高碘烷将游离羟基基团氧化成相应的醛。这随后是在含水THF中用TBAF除去TES-基团，以给出期望的齐墩果酸醛。

经由PCC-氧化：将单保护的二醇(1.0g,1.0eq)溶解在DCM(20.0体积)中并冷却至0℃。向其中加入PCC(0.58g,1.5eq)并将混合物在室温搅拌持续2小时。在TLC(己烷:EA 9:1)上监测反应进程。将反应在SiO₂上浓缩并经由柱色谱法纯化，用己烷:EA洗脱，以给出纯产物(0.76g)。

经由戴斯-马丁氧化：将单保护的二醇(1.0g,1.0eq)溶解在DCM(20.0体积)中，然后加入DMP(2.20g,2.2eq)。将反应进行持续2小时。在TLC(己烷:EA 9:1)上监测反应进程。将反应混合物在SiO₂上浓缩并经由柱色谱法纯化，用己烷:EA洗脱，以给出纯产物(0.69g)。

除去TES基团：将(150mg,1.0eq)溶解在THF(15.0体积)中并冷却至0℃。向其中加入TBAF(113mg,2.0eq)并将混合物在室温搅拌过夜。在TLC(己烷:EA 4:1)上监测反应进程。将反应在SiO₂上浓缩并经由柱色谱法纯化，用己烷:EA(9:1→6:1)洗脱，以给出纯产物(86mg)。

在本申请中遇到的用于若干三萜类的合成的一些合适的参考文献是：

D.Barton等人J.Chem.Soc.1956,4150,

V.Domingo等人J.Org.Chem.74,6151,2009.

V.Domingo等人Org.Biomol.Chem.11,559,2013.

J.Justicia等人Eur.J.Org.Chem.10,1778,2004.

实施例3-药物组合物和制剂的制备

通过将期望的量的三萜酸和中性三萜类在合适的溶剂(例如二乙醚)中混合并溶解，接着加入期望的量的药学上可接受的载体来制备如表1中所示的药物组合物。然后将混合物摇动或搅拌直至获得均匀的澄清溶液，并且使用真空(例如旋转蒸发器)除去合适的溶剂(例如二乙醚)。这给出期望的药物组合物。

表1A示出了使用二乙醚作为溶剂和医药级(NF-级)棉籽油(用约900ppm BHT稳定的)作为药学上可接受的载体制备的药物组合物。

表1A

将已经如上所述制备的含有3-OAc-MLA、3-OAc-IMLA、3-Ac-epi-MLA和3-OAc-epi-IMLA的另外的制剂在表1B中示出。

表1B

实施例4-在大鼠tMCAO中风模型中的中性三萜类和三萜酸的组合的协同效果。

大脑中动脉闭塞(MCAO)模型是用于大鼠中中风的可靠模型，并模拟人类状况。通常，局灶性缺血(focal ischemia)导致局部脑梗塞并且由大鼠中的大脑中动脉闭塞(MCAO)诱导。由于神经元丧失，MCA的闭塞导致对感觉运动皮层的损伤，而这种损伤的程度可以通过梗塞面积和各种行为测试的组织学评价来评估。

根据R.Schmid-Elsaesser等人Stroke.1998；29(10):2162-2170描述的方法进行短暂性大脑中动脉(tMCAO)闭塞。对于本文描述的实验，使用氯胺酮/甲苯噻嗪溶液麻醉动物。然后剃去动物的颈部并在颈部的皮肤中制作中线切口，并且将下面的组织钝化地切开。通过中线颈部切口暴露右侧颈总动脉(CCA)，并从周围神经和筋膜小心地解剖-从其分叉到颅底。然后分离出ECA(颈外动脉)的枕动脉分支，并将这些分支解剖并凝固。将ECA进一步向远侧解剖，并与末端舌和上颌动脉分支一起凝固，然后将其分开。将ICA(颈内动脉)分离出来并小心地从相邻的迷走神经中分离出来，并且用5-0尼龙缝合线将翼腭动脉结扎成接近与其起始点。接着，将4-0丝缝合线松散地系在移动的ECA残端周围，并且将4cm长的4-0单丝尼龙缝合线(在插入之前，通过使用火焰使缝合线的末端钝化并且用聚赖氨酸涂覆缝合线)通过近侧ECA插入到ICA中，并且然后插入到Willis环中，有效地闭塞MCA。闭合手术伤口，并将动物放回它们的笼中以从麻醉中恢复。闭塞两小时后，将大鼠重新麻醉，撤回单丝以允许再灌注，将手术伤口闭合并将大鼠放回它们的笼中。

就在再灌注之前闭塞后两小时，使用“用于排除标准的神经评分法(Neuroscorefor exclusion criteria)”(Chen J.等人Stroke.2001；32(4):1005-1011.)使动物经受神经学评价。仅具有≥10的总分的动物被包括在研究中。

立即在再灌注后，中风诱导3小时后，通过皮下注射用组合物A、B、C、D、E和F处理大鼠。如在下文所指定的，用总共68只大鼠进行实验。

前肢和后肢放置测试

对于前肢放置测试，检查者将大鼠保持在桌面附近，并且对大鼠响应于胡须、视觉、触觉或本体感受刺激将前肢放置在桌面上的能力进行评分。类似地，对于后肢放置测试，检查者评估大鼠响应于触觉和本体感受刺激将后肢放置在桌面上的能力。对于每种感觉输入模式获得单独的子分数并相加以给出总分数(对于前肢放置测试：0＝正常，12＝最大受损；对于后肢放置测试：0＝正常；6＝最大受损)。得分以半点增量(half-pointincrement)给出(参见下文)。典型地，在中风后的第一个月期间存在肢体放置行为的缓慢且稳定地恢复。

前肢放置测试(0-12)：

胡须放置(0-2)；

视觉放置(向前(0-2)，侧身(0-2))

触觉放置(背侧(0-2)，外侧(0-2))

本体感受放置(0-2)。

评价(a)在手术前、(b)在中风诱导后第15天以及(c)在中风诱导后第58天进行。在图1中呈现了在第58天和第15天之间前肢放置测试的差异(p<0.01)。与安慰剂组D相比，A、B、C、E和F组中的高差异值显示在三萜治疗的组中显著的愈合并恢复了中风后神经功能。

神经学评分(neurological scoring)(神经学评分(Neuroscore))：

(a)在手术前、(b)在中风诱导后第15天以及(c)在中风后第58天进行改良神经学评定量表(mNRS)或神经学评分。在图2中呈现了在第58天和第15天之间的神经学评分的差异(p<0.01)。与安慰剂组D相比，A、B、C、E和F组中的高差异值显示在三萜治疗的组中显著的愈合并恢复了中风后神经功能。

如在tMCAO中风模型中使用的组合物

“酸性混合物1”意指如根据实施例1A制备的乳香胶的分离的酸性部分。“酸性混合物1”包含以下作为主要化合物：

-MA：模绕酮酸(12-15％)

-OA：齐墩果酮酸(18-20％)

-MDA：24-Z-乳香二烯酮酸(20-22％)

-IMDA：24-Z-异乳香二烯酮酸(22-26％)

-3-β-OAc-24-Z-乳香二烯醇酸(4-7％)

-3-β-OAc-24-Z-异乳香二烯醇酸(4-7％)

它还包含少量的多种其他三萜酸，典型地少于5％。它可以包含的可能的三萜酸是：

-MLA：3-β-乳香二烯醇酸

-IMLA：3-β-异乳香二烯醇酸

-二氢乳香二烯酮酸

-二氢异乳香二烯酮酸

“酸性混合物2”包含以％(w/w)计的以下化合物：

MA：模绕酮酸(15％)

-OA：齐墩果酮酸(15％)

-MDA：24-Z-乳香二烯酮酸(25％)

-IMDA：24-Z-异乳香二烯酮酸(30％)

-3-β-OAc-24-Z-乳香二烯醇酸(8％)

-3-β-OAc-24-Z-异乳香二烯醇酸(7％)

在表2中，“酸性混合物1(2.5％)”意指如在棉籽油中的实施例1A中分离的酸性部分的2.5％(w/w)制剂。同样地，“酸性混合物2(2.5％)”意指如上所定义的“酸性混合物2”的2.5％(w/w)制剂，

“中性混合物1”是如根据实施例1A、1B制备的中性部分；

“中性混合物2”包含以下中性三萜类：

NF-1：(8R)-3-β,8-二羟基水龙骨-13E,17E,21-三烯

NF-2：(8R)-3-氧代-8-羟基水龙骨-13E,17E,21-三烯

NF-3：石竹醛

NF-4：表大戟二烯醇

NF-P：龙脑香醇酮(20-羟基达玛-24-烯-3-酮)

NF-A：(桦木酮)，28-羟基羽扇-20(29)-烯-3-酮

NF-B：齐墩果酮酸醇；(28-羟基-β-白檀酮)

3-β-羟基-13-α-岭南臭椿-14(26),17E,21-三烯

20-羟基-羽扇烷-3-酮

28-去甲-17-羟基羽扇烯-3-酮

28-氧代-羽扇烯-3-酮

28-去甲-β-白檀酮

异乳香二烯酮酸醛

异乳香二烯二醇

乳香二烯二醇

齐墩果酸醛(28-氧代-β-香树脂醇)，

3-β-20-二羟基羽扇烷

乳香二烯酮酸醛

3-氧代-岭南臭椿-14(26),17E,21-三烯

β-白檀酮

β-香树脂醇

日耳曼醇，

在表2中呈现了如用于tMCAO模型的不同组合物中每种化合物/部分的浓度(在棉籽油中)。表3呈现了每组的动物的数目和剂量。

表2

表3

不同组的大鼠每周两次用25微升指定的测试项目进行皮下注射。在中风诱导后3小时给予第一次注射。如本文所使用的，术语'制剂X'指的是如本文和表2中所描述的施用给包括在X组中的大鼠的制剂，其中X是A、B、C、D、E或F。

结果和结论

包括在A-F组中的大鼠从再灌注后立即开始经由每周两次皮下注射用组合物A、B、C、E和F治疗，或者用安慰剂组合物D治疗持续58天，所述组合物A、B、C、E和F包括至少一种三萜酸和至少一种中性三萜类的组合。在研究期间，在一系列行为测试中监测神经和躯体感觉(somatosensory)功能。

在中风诱导后的58天随访期间观察到神经功能的一些自发中风恢复。与安慰剂组(D组)相比，包括至少一种三萜酸和至少一种中性三萜类的组合的所有测试组合物显示出神经功能的增强的恢复。当比较包括萜类化合物的组合的组合物的效果时，与组合物B、E和F相比，组合物A和C呈现出更强的效果(图1)。

在用包含至少一种三萜酸和至少一种中性三萜类的组合物中的每种治疗后，感觉运动功能也被改善。与安慰剂组(D组)相比，用组合物A治疗显示出最大的差异(图2)。对于组合物B、C、E和F也观察到与安慰剂治疗的D组相比感觉运动功能的增强的改善，而对于组合物F和C改善更显著。出乎意料地，由于施用包含至少一种三萜酸和至少一种中性三萜类的不同组合物，所观察到的治疗效果随时间增加并且在手术后第58天更加显著。

一般大鼠的健康在所有组中都是相同的，因为它们都以相同的速率增重而在它们之间没有显著的差异。

鉴于这些发现，可以得出结论，如在本发明中公开的分子的各种组合的组合物对于中风的治疗是有效的，并且具有恢复受损的运动功能并改善对于遭受中风的受试者的躯体感觉缺陷的潜能。

实施例5-谷氨酸诱导的神经毒性模型

缺血性或出血性中风、创伤性脑损伤(TBI)和其他脑损伤是患者可能遭受的最具破坏性的事件之一。尽管具有不同的病因，但它们似乎围绕相同的复杂病理生理学合并，包括：免疫抑制、自由基介导的毒性、脑/神经元损伤、感染、细胞因子介导的细胞毒性、炎症和胶质细胞的活化。所有这些导致认知和/或身体缺陷。

不同脑损伤后的兴奋性-神经毒性(excito-neurotoxicity)主要是由过量的谷氨酸释放和随后过量的Ca²⁺流入引起的，其主要由N-甲基D-天冬氨酸(NMDA)谷氨酸受体介导。谷氨酸释放诱导兴奋性毒性并有助于许多神经疾病的病理生理学，所述神经疾病包括局部缺血、炎症、癫痫、和神经退行性疾病。

谷氨酸兴奋性毒性是宽范围的神经紊乱中的神经元死亡的重要机制。良好建立的模型被用来实施皮质神经元的原代培养物中的谷氨酸诱导的兴奋性毒性以便评价本发明的组合物的潜在神经保护作用。

实验程序

使用的组合物：

表1A，条目号25，在此称为“组合A”。

表1A，条目号31，在此称为“组合B”。

摘录自表1A：

条目

A

B

C

D

E

F

G

H

I

25

MDA

IMDA

NF-1

NF-2

NF-3

NF-4

NF-A

NF-B

31

MDA

IMDA

NF-1

NF-2

NF-3

NF-4

细胞培养

从E19Sprague-Dawley大鼠胚胎中收获皮质。将组织酶促地和机械地解离以获得均匀的细胞悬浮液，并将细胞以4个96孔板的20000个/孔在200μL神经元培养基中平板接种(plate)。

谷氨酸诱导的神经毒性：

在200μL的生长培养基中平板接种(DIV6)原代皮层神经元后六(6)天，通过用90μL的含有细胞裂解探针的培养基替代一半生长培养基将测试化合物施加在神经元上，所述细胞裂解探针是细胞不可渗透性和高亲和力的核酸染色染料，所述核酸染色染料在没有核酸的情况下是非荧光的并且在与DNA结合后呈现出强烈的荧光。然后，将10μL的油中的20X的浓化合物加入到细胞中。在计算机网络问题之后的第一次处理之后20小时开始时间推移图像采集，该计算机网络问题不允许从处理时开始采集。从那时起到实验结束，取神经元培养物的时间推移图像(每4小时1个图像)进行相位对比和荧光以用于细胞溶解监测。这是在4个不同的板中平行进行的，每个板都含有测试化合物和对照。

平板接种后九(9)天(DIV9)，用90μL的含有细胞溶解探针的培养基更新一半的生长培养基，并将10μL的在第6天制备的相同20X浓缩的化合物加入到细胞中。在DIV10，通过加入10μL的21X浓缩的谷氨酸溶液，用100μM谷氨酸/10μM甘氨酸处理一半的预处理的板(2个板)以诱导兴奋性毒性。按照相同的时间表(一半培养基更新，其中在细胞上加入10μM浓缩的化合物)，一个谷氨酸处理的板和非谷氨酸处理的板进一步接受在DIV11和DIV 14用测试化合物的处理。在最后一处理后24小时，将细胞随访至DIV 15。在实验结束时，所有培养物均被透化，所以细胞溶解探针标记了允许总细胞计数的所有细胞。细胞溶解随着时间被合理化为总细胞数目以随时间产生细胞溶解的细胞的百分比。所有实验在相同的实验阶段一式三份进行。

处理方案：

测试化合物用2个处理时间表进行测试：

-在谷氨酸处理前的96小时和24小时2次预处理

-在其他板的谷氨酸处理前的96小时和24小时2次预处理，但没有谷氨酸处理。

测定终点/分析

细胞溶解的神经元随时间(动力学)从DIV 6到DIV 15的百分比。由于监测时间段很长，因此在某些情况下，在此时间段期间最大的细胞溶解超过细胞透化后最后测得的100％，因为毒性处理可以诱导从培养物表面的死细胞脱落。在这些情况下，在监测期间达到的最大值(高于终点100％细胞溶解值)被认为是100％。在原代培养物中，随着时间的推移存在自发的神经元丧失。第一个数据点被认为是0％细胞溶解，因此只有在监测期间出现的细胞死亡被认为是同质性的。

对于特定的谷氨酸效果评估，一些表示使用谷氨酸应用前的数据点作为新的0％细胞溶解以特异性地评估谷氨酸效果而没有前面的细胞溶解事件的干扰。也从动力学分析中提取固定的时间点图，从72h时间点到动力学结束时计算细胞溶解动力学曲线的曲线下面积(AUC)。

结果：

如图3A-图3B中所示，组合A以从0.025％至0.5％的剂量依赖性方式有效地降低了谷氨酸的兴奋毒性效果(图3A-B)。

如图4A-B中所示，组合B在从0.05％至0.5％也示出谷氨酸兴奋毒性效应的剂量依赖性降低。

结论：

通过施用在0.025％(对于组合A)和0.05％(对于组合B)的浓度至对于两种组合的0.5％的浓度之间的组合A或组合B，由100μM的谷氨酸引发的兴奋毒性损伤可以被部分地和显著地逆转。

实施例6-用于阿尔茨海默病的Tau过度磷酸化测定-体外模型

痴呆症的特征在于认知功能的进行性恶化，其意指思考、记忆、或推理能力以及行为能力的丧失。各种紊乱和因素有助于痴呆症的发展。神经退行性紊乱例如阿尔茨海默病(AD)、额颞叶紊乱以及路易体痴呆症导致神经元和脑功能的进行性的和不可逆的丧失。在一些痴呆症中，称为tau的蛋白被显示是过度磷酸化的，并且在大脑中的神经细胞内聚集，造成细胞死亡。与tau的累积有关的紊乱被称为tau蛋白病变，并且冈田酸(OKA)通常被用于触发动物模型中的tau蛋白病变，因为其显示会增加培养的细胞中的tau磷酸化。将OKA与激酶抑制剂结合使用是建立的用于确定负责磷酸化特定残基的化合物的体外药理学模型。为了确定各种组合和制剂在tau相关的痴呆症例如阿尔茨海默病中的治疗效果，使用在成熟大鼠皮层神经元上由冈田酸(OKA)诱导的Tau过度磷酸化的模型。

实验程序和处理时间表

使用的组合物：

表1A，条目号25，本文称为“组合A”。

表1A，条目号31，本文称为“组合B”。

摘录自表1A中：

条目

A

B

C

D

E

F

G

H

I

25

MDA

IMDA

NF-1

NF-2

NF-3

NF-4

NF-A

NF-B

31

MDA

IMDA

NF-1

NF-2

NF-3

NF-4

细胞培养-从E19Sprague-Dawley大鼠胚胎中收获皮质。将组织酶促地和机械地解离以获得均匀的细胞悬浮液，并将细胞在96孔板中平板接种。

实验程序-体外9天后，对于24小时处理孔，将10μL的20X浓缩的化合物或媒介物加入至神经元。加入3mM的LiCl作为阳性对照。在24小时后，将10nM OA作为11X浓缩的溶液(在200μL的培养基上20μL)加入到孔中。在未预处理持续24小时的孔中，仅在OKA加入之前加入测试化合物或媒介物(来自制备的20x浓缩的剂量应答的10μL)。在细胞培养箱中OKA处理的3小时后，将一半的培养基丢弃，并将100μL的2％多聚甲醛加入至孔中用于固定。然后将细胞加工用于神经元(MAP2标记)和磷酸-Tau(磷酸-PHF-tau pSer202+Thr205抗体(AT8))的双免疫荧光标记。在PBS中使用Hoechst 33342 10μM标记核。

测定终点/分析-对于每一种实验条件具有高磷酸-Tau强度的神经元的百分比。此百分比用阈值计算，高于所述阈值，在神经元中考虑到显著的Tau过度磷酸化。在Fluofarma’s CytoSurfer软件中通过经由细胞散点图(细胞计数分析)比较细胞上的阴性神经元群体和阳性神经元群体之间的未处理的状况和冈田酸处理的状况来设定此阈值。

结果：如在图5A中展示的，测试的制剂(组合A)显示出剂量依赖性地减少Tau过度磷酸化，其中0.25％浓度和0.5％浓度的显著效果是在冈田酸处理之前作为24小时预处理施加。如在图5B中展示的，测试的制剂(组合B)剂量依赖性地减少Tau过度磷酸化，其中0.25％浓度和0.5％浓度的显著效果是在冈田酸处理之前作为24小时预处理施加。

实施例7-用于阿尔茨海默病的体内模型

痴呆症的特征在于认知功能的进行性恶化，其意指思考、记忆、或推理能力以及行为能力的丧失。阿尔茨海默病(AD)是痴呆症的主要原因，而血管性痴呆症、路易体痴呆症、额颞叶痴呆症等也导致记忆缺陷。通过将动物暴露于预定的脑损伤或某些神经毒素的颅内输注以多种方式已建立了具有某些特征的记忆丧失的可靠动物模型。用于具有记忆缺陷的阿尔茨海默病的老龄化的大鼠模型展示了AD共有的病理特征和复杂行为，提供了衰老和认知减退的自然模型，并且是用于测试靶向神经保护、学习和记忆的机制的研究性疗法的有用选择。

已经开发了对在AD中所见的认知行为症状高度敏感的许多啮齿动物行为任务，并且这些测试被广泛地用作临床诊断工具。

在被设计成用于评估独特的记忆过程的众多任务中，大鼠中的社会识别任务提供了评价在社会认知领域中短期工作记忆的形式以及其通过药理学剂或生理病理状态例如老化的修饰的机会。人类中的社会认知明显是非常重要的，并且其缺陷，例如，在衰老和阿尔茨海默痴呆症期间，经常对于患者和他们的环境具有严重的后果。执行功能中的损害也是经常在神经精神性紊乱例如精神分裂症、AD和帕金森病中观察到的认知损害。认知减退和AD与人群中的衰老密切相关。具有记忆缺陷的老龄化的大鼠和小鼠展示了AD共同的病理特征和复杂行为，为传统模型提供了对有见地的替代方案。衰老的特征在于认知性能的逐渐下降，其已经被部分地归因于海马体的结构和功能的改变。认知减退和AD与人群中的衰老密切相关。用于具有记忆缺陷的AD的老龄化的大鼠模型展示了AD共有的病理特征和复杂行为，因此提供了衰老和认知减退的自然模型，并且是用于测试靶向神经保护、学习和记忆的机制的研究性疗法的有用选择。在此研究中，使用老龄化的大鼠中的社会识别和延迟交替测试来测试制剂的潜在认知增强活性。

实验程序

在老龄化的大鼠中的延迟交替测试(采集)-实验方案与在Porsolt等人(DrugDev.Res.,35,214-229,1995)中描述的实验方案相似。

饲喂时间表-在开始延迟交替实验前5天，将动物经历受限的食物获取(15g/天)，以便使它们习惯于在实验期间使用的食物剥夺时间表。此食物剥夺时间表持续整个实验。在测试最后一只动物后，动物在它们的居住笼里接受15g食物配给。在杠杆按压开始之前，它们也被给予若干45mg食物颗粒(在延迟交替中使用的那些)以使它们习惯于此新型食物。

延迟交替实验-此实验包括2个连续阶段：-杠杆按压(单个杠杆)的采集；以及延迟交替(2个杠杆)的采集。

杠杆按压的采集-

此阶段的目的是训练动物杠杆按压以便获得食物颗粒奖励。根据固定比率(FR1)的增强时间表，在实验室中在2周内(5天/周)，将动物经历约10次杠杆按压采集环节。增强包括在每次杠杆按压后递送的食物颗粒(45mg)。首先使动物经历杠杆按压采集环节，其中在右边杠杆或左边杠杆上的响应导致食物颗粒的递送。杠杆在环节开始时插入在室内并且在环节结束时撤回。之后，然后使他们经受若干环节，其中每5秒伪随机地呈现左杠杆或右杠杆。杠杆上的响应导致杠杆的缩回并且导致食物颗粒的递送。如果动物在30秒内没有按压杠杆，则杠杆被缩回而无需增强，并且接着在5秒之后通过新的杠杆呈现。室内灯在环节的开始时打开并且在环节结束时熄灭。在30分钟后或在动物做出50次杠杆响应后环节终止。在此阶段结束时，80％和100％之间的动物获得杠杆按压响应(即在最后环节期间它们已经做出至少20个响应)。将未能学会的动物从实验中丢弃。如果一些动物接近建立稳定的杠杆按压行为，则他们将给予额外的训练，目标是每组至少具有12只动物。

延迟交替的采集(药物测试)-

继杠杆按压采集之后，使动物经历在2个连续周内(5天/周)的10个延迟交替环节。每一环节由相隔10秒的36个试验组成。每一试验包括首先呈现给动物一个杠杆(左或右)。当动物按压在杠杆上时，动物被给予食物颗粒，缩回杠杆并在2.5秒后两个杠杆都被呈现。动物必须学会按压与先前所呈现的杠杆相反的杠杆以获得食物奖励(与样品不匹配)。如果动物在20秒内对一个杠杆或两个杠杆呈现没有响应，则将撤回杠杆而没有食物增强，并且在10秒后开始下一试验。室内灯在环节开始时打开并且在环节结束时熄灭。在动物已经完成了36次试验之后或在已经过去30分钟之后，环节终止。

分析的行为参数是选择反应时间。选择反应时间是对每个双杠杆呈现的反应时间，其被表示为每只动物每个环节的平均值。

统计学分析-在延迟的交替采集期间获得的数据将通过在每一环节使用未配对的学生t检验比较老龄化的对照与年轻的对照来分析。在延迟的交替采集期间获得的数据将通过在每一环节以重复测量使用双向方差分析(用组和环节作为因素)比较测试物质处理的组与老龄化的对照来分析。该分析之后将是在显著的组效应或相互作用效应的情况下在每一环节的单向方差分析，并且当组效应将是显著时，将通过Dunnett的t检验来完成。

在老龄化的大鼠中的社会识别测试

检测药物对年龄相关的记忆缺陷的的促进作用的方法遵循由Lemaire等人(Psychopharmacology,115,435-440,1994)所描述的方法。实验使用含有锯末的不熟悉的开放测试笼(46.5x 26.5x 18.5cm)进行，每只实验的成年大鼠一个测试笼。允许成年大鼠习惯测试笼持续至少5分钟。然后，将不熟悉的幼年大鼠与成年大鼠放置在测试笼中持续5分钟。在该第一次接触(C1)之后，取出幼年大鼠，并将成年大鼠返回至其居住笼。在30分钟之后，将成年大鼠带回到相同的测试笼，并且然后将相同的幼年大鼠(熟悉的)再次放置在测试笼中持续5分钟测试环节。记录在每次接触时大鼠调查(嗅探、梳理、舔舐、紧密跟随)幼年大鼠所花费的时间。也计算了识别指数(＝C2/C1)。在这样的情况下，成熟的成年大鼠通常将幼年大鼠识别为熟悉的，如通过在C2时社会调查行为的持续时间的减少所指示的。老龄化的大鼠通常在此任务中显示出健忘症，如通过不存在在C2时社会调查行为的持续时间的减少所指示的。通过使用配对的学生t检验比较对于每一组在第二次接触时与第一次接触时的社会研究的持续时间来分析数据。通过使用未配对的学生t检验比较老龄化的对照与成年的对照来分析数据。在显著影响的情况下，通过使用单向ANOVA随后是Dunnett的t检验比较测试物质处理的组与老龄化的对照来分析数据。

药物测试程序-

在实验开始时包括每组15只大鼠。组合A、B和C以1剂量评价，在延迟交替实验前每周皮下注射(s.c.)施用两次持续10周，并且然后直到社会识别测试结束(即总共13周)。在行为测试(社会识别、杠杆按压阶段和延迟交替采集)期间，在测试后给予施用。实验包括老龄化的对照和成年组/年轻对照组，接受媒介物的施用。

结果

延迟交替测试：

组合A每周皮下注射施用两次持续10周，通常显著地减少在环节6(p<0.05)的选择反应时间(图6)。组合B每周皮下注射施用两次持续10周，也显示了减少选择反应时间的明显的趋势，然而没有达到统计学显著性。

社会识别实验

组合A在12周内每周皮下注射施用两次，与第一次接触(-39％,p<0.05)相比，显著地减少了在第二次接触时熟悉的幼年的研究的持续时间。与第一次接触(-21％,p＝0.0675)相比，组合B显示了减少在第二次接触时熟悉的幼年的研究的持续时间的趋势(图7)。组合A和B两者都显示与老龄化的对照相比，减少识别指数的一般趋势没有被显著地改变(A:0.64对0.95,NS；B:0.69对0.95,NS)(图8)。

结论

结果显示在延迟交替测试中在老龄化的大鼠中组合A和组合B的重复的皮下注射施用对年龄相关的加工速度缺陷具有有益效果。另外，结果表明，在大鼠中的社会识别测试中，对于组合A和组合B每周皮下注射施用两次持续12周，对年龄相关的缺陷存在有益效果。因此，综合起来，结果表明在阿尔茨海默模型中测试的组合物的有益效果。

实施例8-测试的制剂对中脑的原代培养物和TH阳性神经元上的6-OHDA诱导的毒性的影响

帕金森病(PD)是衰竭性神经退行性紊乱，其特征在于黑质致密部(SNc)中的多巴胺能(DA)神经元的进行性丧失，导致基底神经节的纹状体、主投射区、以及纹状体外核中的显著的多巴胺(DA)消耗。因为酪氨酸羟化酶(TH)催化L-二羟基苯基丙氨酸(L-DOPA)的形成，DA的生物合成中的限速步骤，因此疾病可以被认为是纹状体的TH-缺乏综合征。与PD有关的问题通常当DA的囊泡贮存由于α-突触核蛋白原纤维或氧化应激的存在而改变时产生。

神经毒素诱导的-PD模型被广泛地用来理解PD中神经元变性的机制。6-羟基多巴胺(6-OHDA)是选择性的儿茶酚胺能神经毒素，并且被广泛地用于体内研究和体外研究两者以产生PD模型。

研究被设计为检验在两种不同的模型中测试的制剂的效果。在研究的第一部分中，用6-OHDA暴露中脑原代培养物被用作模型系统以检验细胞活力和神经元TH表达。在研究的第二部分中，帕金森病的大鼠模型通过神经毒素6-OHDA的单侧纹状体内注射诱导。此注射在被注射侧产生DA神经元丧失，同时保留对侧的DA神经元。

此模型被用于评价各种制剂对大鼠脑中的运动功能和TH表达的影响。

已经从其他神经功能损伤模型中开发或改编了若干行为测试以阐明与单侧6-OHDA-诱导的纹状体多巴胺消耗有关的肢体感觉运动缺陷，并且与多巴胺能变性的程度相关。可以将受影响的肢体功能与完整肢体的肢体功能比较，由此增加跨天(across day)评估的灵敏度和重复性。

实验程序

使用的组合物：

表1A，条目号25，本文称为“组合A”。

表1A，条目号31，本文称为“组合B”。

表1A，条目号34，本文称为“组合C”。

摘录自表1A中：

条目

A

B

C

D

E

F

G

H

I

25

MDA

IMDA

NF-1

NF-2

NF-3

NF-4

NF-A

NF-B

31

MDA

IMDA

NF-1

NF-2

NF-3

NF-4

43

MDA

IMDA

NF-1

NF-2

细胞培养-用6-羟基多巴胺处理来自E14大鼠胚胎的大鼠中脑神经元的原代培养物。从E14Sprague-Dawle_y大鼠胚胎中收获中脑。将组织酶促地和机械地解离以获得均匀的细胞悬浮液，并将细胞以96孔板的100000个/孔在10000μL的含血清的神经元培养基中平板接种。

6-OH DA诱导的神经毒性-在中脑神经元平板接种在150_μL的培养基中后，并且在3小时后，通过在油中加入10μL的20X浓缩的化合物用测试化合物以及用在生长培养基中的10_μM 6-OH DA(在40_μL的生长培养基中5x浓缩的)处理神经元。在72小时后，除去培养基，并加入含有荧光细胞溶解标志物的培养基以测量培养基中的一般细胞溶解。然后将细胞固定，并用酪氨酸羟化酶(TH)特异性抗体免疫标记细胞用于多巴胺能神经元计数和多巴胺能神经元的神经突长度评估。用10X物镜采集图像，使用Pathway 855平台每孔拼接9个图像，并且使用Metamorph软件的神经突增生模块进行分析。所有的实验在相同的实验环节一式三份进行。

测试的制剂(组合)-在第一次处理的当天通过系列稀释物(dilution)以20倍(20X)最终的测试的浓度在媒介物(棉籽油)中制备测试组合剂量应答。对于处理，将10μL的每个浓缩溶液或媒介物施加在190μL的神经元生长培养基上。仅在6-OH DA加入之前，加入测试制剂，其来自棉籽油中新鲜制备的剂量应答。

最终浓度：

组合A：0.025％、0.005％、0.025％、0.05％、0.25％、0.5％、1％

组合B：0.025％、0.005％、0.025％、0.05％、0.25％、0.5％、1％

组合C：0.025％、0.005％、0.025％、0.05％、0.25％、0.5％、1％

终点：

在终点每孔细胞溶解的细胞的数目以及TH阳性神经元的数目。结果显示为平均值+/-标准偏差(SD)。使用学生t检验进行统计学分析用于比较两个平均值或单向ANOVA，随后是Dunnett多重比较检验用于比较多重平均与媒介物处理的组。

结果

组合A-

如图9A中所示-在72小时的6-OH DA处理后，在0.005％、0.025％、0.05％和0.25％的组合A显著地减少细胞溶解的细胞的数目。

如图9B中所示，与6-OH DA处理的孔相比，TH阳性神经元的数目在0.25％、0.5％和1％处增加。

组合B：

如图10A中所示，在72小时的6-OH DA处理后，在0.0025％、0.005％和0.025％的组合B显著地减少细胞溶解的细胞的数目。

如图10B中所示，与6-OH DA处理的孔相比，TH阳性神经元的数目在0.005％和1％处增加。

组合C：

如图11A中所示，在72小时的6-OH DA处理后，在0.025％的组合C显著地减少细胞溶解的细胞的数目。

如图11B中所示，与6-OH DA处理的孔相比，TH阳性神经元的数目在0.025％、0.05％、0.25％、0.5％和1％处增加。

结论

6-OHDA-诱导的神经变性体外模型被用于评估组合A、组合B以及组合C的潜在保护作用。组合A、组合B以及组合C显示减少中脑神经元中的细胞死亡并增加72小时处理后的多巴胺能神经元的数目，因此充当保护剂。

实施例9-在大鼠6-OHDA-诱导的帕金森病(PD)模型中的测试的组合的治疗效果。

帕金森病的大鼠模型是由神经毒素6-羟基多巴胺(6-OHDA)的单侧纹状体内注射诱导的。此注射在被注射的侧产生多巴胺能(DA)神经元丧失，同时保留对侧的DA神经元。

测试程序：

使用的组合物：

表1A，条目号25，本文称为“组合A”。

表1A，条目号34，本文称为“组合C”。

摘录自表1A：

条目

A

B

C

D

E

F

G

H

I

25

MDA

IMDA

NF-1

NF-2

NF-3

NF-4

NF-A

NF-B

34

MDA

IMDA

NF-1

NF-2

疾病诱导：

使用氯胺酮(10％；0.1ml/kg体重)和甲苯噻嗪(2％；0.01ml/kg)麻醉动物。然后用在0.02％抗坏血酸中的在20mg/ml的浓度的2μL的6-OHDA将动物立体定向地注射到右侧纹状体中。病变协调(lesion coordination)根据前囱和硬脑膜以mm设定：L-3.5mm、AP-1mm、DV-5.5mm。在注射(注射速率：2μl/5min)后，将注射针留置持续另外的1分钟以避免回流，并且然后缓慢地缩回。

爪放置测试(圆筒测试)-

此测试评估了大鼠的独立的前肢使用以支撑身体抵靠圆柱形外壳的壁。测试利用动物的天生驱力以通过站在后肢上并朝向封闭的壁倾斜来探索新的环境。为了进行此测试，将大鼠单独地放置在玻璃圆筒(21cm直径，34cm高度)中，并记录壁探索持续3分钟。不允许在记录前习惯于圆筒。壁探索以完整的腿(R)和受损的腿(L)之间的比率表达，并且被计算为完整的腿(R)+1/2的两只前肢(1/2B)相对于完整的腿(R)的值+受损的腿(L)的值+两只腿(B)的值的比率。在第一天进行爪放置测试以获得基线数据，在6-OHDA注射后7天再次进行测试，并且具有比率≥0.6的动物被包括在研究中。在研究第17天、第24天、第30天、第43天、第57天和第70天，重新测试动物在爪放置测试中的表现。

组织学分析-酪氨酸羟化酶(TH)-

在研究结束时，所有动物经由左心室用盐水/肝素灌注，并且然后用4％福尔马林灌注。将器官收集到含有4％福尔马林的小瓶中持续24-48小时。然后将组织包埋在石蜡中，并从纹状体区域和黑质(SNpc)区域切下4μm切片用于使用抗酪氨酸羟化酶(TH)的IHC染色以及使用抗-α-突触核蛋白和抗-胶质纤维酸性蛋白(GFAP)的IHF染色。

结果：

爪放置测试-在每一检验日中，计算该天与第7天(第X天-第7天)之间的比率的平均差异。在整个研究中，用媒介物处理的动物显示出差异的增加。发现从第30天直到第70天研究结束，差异比率的增加显著更高，并且其是用于疾病的时间依赖性进展的指标。与媒介物组相比，用组合A和组合C的治疗通常显示出在所有时间点与第7天的差异的较低的平均值。对于组合A，差异在第43天和第57天达到统计学显著性。对于组合C的差异从第24天至第70天明显地低于媒介物的那些差异(分别为图12A和12B)。这意味着组合A和组合C能够显著地降低疾病进展。

组织学分析-酪氨酸羟化酶(TH)：

在用6-OHDA处理的动物的SNpc中TH阳性细胞的分析显示右半球相对于左半球的TH-IR(免疫-应答的)细胞的数目的统计学上显著的降低，这表明6-OHDA在动物中的显著作用。另外，与未作过实验对象的动物的右半球相比，在媒介物组的右半球中发现TH-IR细胞的统计学上显著的降低(图13A)。与媒介物组相比，在组合C处理的组的右半球中的TH阳性细胞的数目中发现了统计学上显著的降低(17.05±8.16对0.48±0.48,p<0.05；T-TEST)。与媒介物组相比，在用组合A处理的动物中发现了右半球的SNpc中的TH-IR细胞数目的增加的趋势(17.1±9.1对0.48±0.48,分别对于A组队媒介物；p＝0.055；T-检验)(图13B)。

结论：

在6-OHDA的施用后7天，开始用组合A和组合C的治疗，改进了通过使用爪放置测试测量的受损前肢的移动性。有趣的是，与媒介物组中的表明疾病进展的逐渐变化相比，在整个研究中，相对于第7天，用组合A和组合C治疗的动物的平均比率几乎没有变化。使用抗-TH抗体的大脑的组织学分析显示模型的有效性，如通过6-OHDA注射的右半球相对于完整的左半球的SNpc中的TH-IR细胞的数目的减少所呈现的。此外，左半球的TH阳性染色的纹状体与右半球的大多数未染色的纹状体相比也突出了注射部位中6-OHDA的损伤程度。与媒介物组相比，组合C显示出在右半球中TH染色的统计学上显著的增加。组合A显示出在增加6-OHDA注射的右半球的纹状体中的SNpc和TH-阳性区域中的TH-IR细胞的数目中的活性的明显趋势。

实施例10-血管性痴呆症-各种组合物在逆转大鼠模型中慢性脑灌注不足(血管性痴呆症)的神经退行性作用中的效果。

脑病变可以通过永久闭塞可以影响认知功能的两个颈总动脉在大鼠脑中实验性诱导。该模型与血管性痴呆相似，并且实验技术使大脑皮层和海马中的血流减少高达40-80％持续若干月，诱导某些学习障碍。因此，此模型被用于研究本发明的组合物在逆转由血管性痴呆病变引起的缺陷中的功效。

总共40只动物被随机地分为4组：未处理的伪对照组、媒介物对照组和具有本发明的不同组合物的2组(10-15只动物/组)。它们被随机地分为4组：未处理的伪对照组、媒介物对照和2个处理的组。以相等的间隔每周两次皮下注射施用10微升的每种组合物(在棉籽油中)或媒介物，其中第一剂量在血管性痴呆症的诱导后14天施用。

Morris水迷宫(MWM)测试对海马功能是敏感的。进行水迷宫任务以使用先前描述的方法(Watanabe等人，Cilostazol Stroke.2006；37(6):1539-1545)评价两种CCA-相关的学习缺陷。在填充有20-cm深的水的160-cm直径的圆形池中，制备圆形透明的丙烯酸平台，其顶面低于水3cm。大鼠面对壁被释放，并且记录逃避至平台所用的时间作为逃避潜伏期。在CCA闭塞前的第3天以及在CCA闭塞后的第14天、第35天、第56天、第84天和第112天进行测试。在训练日，每天以2min的试验间隔进行6次训练试验。在6个开始位置之一处将动物放置在池中。在每一训练试验内，记录了逃到隐藏的平台上期望的时间和路径长度。对6个训练试验的结果进行平均以获得单个代表性的值，并且平均值被用于最终的统计学分析。允许发现平台的动物在平台上停留持续30秒。在试验结束时将在90秒内没有发现平台的动物轻轻地引导至平台持续30秒。

针对平台位置中的频率、平台区中所花费的时间、发现平台的潜伏期、区域1位置中的频率、在光部分中所花费的时间、发现平台的潜伏期、以及速率，测试用本发明的组合物处理的各种动物组的性能、媒介物处理的动物的性能以及伪对照动物的性能。

在VD模型中测试的组合物的实施例

“酸性混合物1”意指如根据实施例1A制备的乳香胶的分离的酸性部分。“酸性混合物1”包含以下作为主要化合物：

-MA：模绕酮酸(12-15％)

-OA：齐墩果酮酸(18-20％)

-MDA：24-Z-乳香二烯酮酸(20-22％)

-IMDA：24-Z-异乳香二烯酮酸(22-26％)

-3-β-OAc-24-Z-乳香二烯醇酸(4-7％)

-3-β-OAc-24-Z-异乳香二烯醇酸(4-7％)

它还包含以少量的许多其他三萜酸，典型地少于5％。它可以包含的可能的三萜酸是：

-MLA：3-β-乳香二烯醇酸

-IMLA：3-β-异乳香二烯醇酸

-二氢乳香二烯酮酸

-二氢异乳香二烯酮酸

“酸性混合物2”包含以％(w/w)计的以下化合物：

MA：模绕酮酸(15％)

-OA：齐墩果酮酸(15％)

-MDA：24-Z-乳香二烯酮酸(25％)

-IMDA：24-Z-异乳香二烯酮酸(30％)

-3-β-OAc-24-Z-乳香二烯醇酸(8％)

-3-β-OAc-24-Z-异乳香二烯醇酸(7％)

在表4中，“酸性混合物1(2.5％)”意指如在棉籽油中的实施例1A中分离的酸性部分的2.5％(w/w)制剂。同样地，“酸性混合物2(2.5％)”意指如上所定义的“酸性混合物2”的2.5％(w/w)制剂，

“中性混合物1”是如根据实施例1A、1B制备的中性部分；

“中性混合物2”包含以下中性三萜类：

NF-1：(8R)-3-β,8-二羟基水龙骨-13E,17E,21-三烯

NF-2：(8R)-3-氧代-8-羟基水龙骨-13E,17E,21-三烯

NF-3：石竹醛

NF-4：表大戟二烯醇

NF-P：龙脑香醇酮(20-羟基达玛-24-烯-3-酮)

NF-A：(桦木酮)，28-羟基羽扇-20(29)-烯-3-酮

NF-B：齐墩果酮酸醇；(28-羟基-β-白檀酮)

3-β-羟基-13-α-岭南臭椿-14(26),17E,21-三烯

20-羟基-羽扇烷-3-酮

28-去甲-17-羟基羽扇烯-3-酮

28-氧代-羽扇烯-3-酮

28-去甲-β-白檀酮

异乳香二烯酮酸醛

异乳香二烯二醇

乳香二烯二醇

石竹醛(28-氧代-β-香树脂醇)，

3-β-20-二羟基羽扇烷

乳香二烯酮酸醛

3-氧代-岭南臭椿-14(26),17E,21-三烯

β-白檀酮

β-香树脂醇

日耳曼醇，

在表4中呈现不同组合物中每种化合物/部分的浓度(在棉籽油中)。

表4

实施例11-实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)，用于人类多发性硬化症(MS)的模型

实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)是用于人类多发性硬化症(MS)研究的良好模型。通过用豚鼠MBP免疫雌性的路易斯大鼠来诱导EAE。这是EAE的急性模型。路易斯大鼠通过在后爪的亚-种植(sub-planter)区域中皮下注射用在弗氏佐剂中的髓鞘碱性蛋白(MBP)免疫。临床症状在第10天左右开始发展，其中第14天丧失尾巴音(tail tone)(“跛行尾巴(limp tail)”)和后腿瘫痪。高峰期典型地在第14/15天左右，此后动物开始恢复。

实验设计

大鼠从免疫的当天开始用测试的组合物治疗作为“预防性治疗”，以测试测试的组合物对后腿瘫痪的发展的影响。治疗也可以在EAE的第一个临床征兆起始时开始，以测试测试的物品对从瘫痪中恢复的影响。

大鼠经由SC施用途径每周给药两次。对于总共48只动物，将8只大鼠分配给每个组(媒介物，治疗组，如在以上表4中)。每天观察动物的体重减轻和临床症状。取血液样品用于血清制备和进一步研究。研究花费大约21天来完成。

试剂：

结核分枝杆菌H37Ra(MT)，Difco，代码231141

不完全弗氏佐剂(IFA)，Difco。

冻干的豚鼠脊髓匀浆(MBP)，Sigma(M2295)

致脑炎乳液(encephalitogenic emulsion)的制备

IFA富含高达4mg/ml的MT。

将MT粉末使用研杵和研钵压碎。

将冻干的MBP称重并悬浮在PBS中以产生0.5mg/mL

将MBP的0.5mg/ml匀浆与等量的CDA(4mg/mL MT)混合

EAE的诱导：

IFA富含高达4mg/ml的MT。MT粉末使用研杵和研钵压碎。将冻干的MBP称重并悬浮在PBS中以产生0.5mg/mL。将MBP的0.5mg/ml匀浆与等量的CDA(4mg/mL MT)混合，并在与鲁尔锁(Leur lock)连接的两个注射器中乳化。

麻醉大鼠，并将乳液皮下注射到BT中，每只大鼠以0.2ml的体积。对大鼠进行EAE的临床体征评分，并且每隔一天称重直到免疫后(p.i.)第21天。如下所述对体征评分。

将乳液皮下注射到BT中，每只大鼠以0.2ml的体积。

测试项目ROA和剂量：

从免疫的当天开始用指示的组合物治疗大鼠作为“预防性治疗”，以测试测试的组合物对后腿瘫痪的发展的影响。

EAE临床体征的评价(表5)：

表5

体重：在整个研究中，在给药当天每周两次记录体重。

临床体征：在整个研究中，每周两次记录临床体征。

血液样品：在研究结束时，进行最终出血，在全麻醉下从眼眶窦(尽可能多)中并且任选地还从心脏中取血液样品。将血液在室温保存持续至少1小时用于凝结。之后，将血液以1790g(对于060号离心机为4000RPM)在室温离心持续10分钟。血清(上清液)使用合适的移液管从血液细胞中分离并被转移至根据研究方案标记的离心机(ependorf)。在送到赞助商之前将血清储存在冰箱(-70℃)中。

组织收集：牺牲后，动物被解剖。从每只动物收集脑和坐骨神经，并立即放置在4％PFA中用于进一步的组织病理学评价。

Claims (24)

1.一种药物组合物，包含至少一种三萜酸和至少一种中性三萜类的组合以及药学上可接受的载体，用于治疗选自阿尔茨海默病(AD)、帕金森病(PD)和血管性痴呆症(VD)的状况，其中所述三萜酸选自乳香二烯酮酸(MDA)、异乳香二烯酮酸(IMDA)或两者，其中所述中性三萜类选自(8R)-3-β-8-二羟基水龙骨-13E,17E,21-三烯(NF-1)、(8R)-3-氧代-8-羟基水龙骨-13E,17E,21-三烯(NF-2)或两者。

2.如权利要求1所述的药物组合物，还包含至少一种选自由以下组成的组的另外的三萜酸：乳香二烯醇酸(MLA)、异乳香二烯醇酸(IMLA)、3-O-乙酰基乳香二烯醇酸、3-O-乙酰基表乳香二烯醇酸、3-O-乙酰基异乳香二烯醇酸、3-O-乙酰基表-异乳香二烯醇酸、齐墩果酮酸(OA)、模绕酮酸(MA)及其组合。

3.如权利要求1所述的药物组合物，还包含至少一种选自由以下组成的组的另外的中性三萜类：石竹醛(NF-3)、表大戟二烯醇(NF-4)、28-羟基羽扇-20(29)-烯-3-酮(NF-A)、28-羟基-β-白檀酮(NF-B)。

4.如权利要求3所述的药物组合物，其中所述中性三萜类中的至少一种选自NF-3和NF-4。

5.如权利要求2所述的药物组合物，包含至少两种另外的三萜酸。

6.如权利要求3所述的药物组合物，包含至少两种另外的中性三萜类。

7.如权利要求1所述的药物组合物，基本上不含精油。

8.如权利要求1所述的药物组合物，其中至少一种三萜酸是从植物来源获得的。

9.如权利要求1所述的药物组合物，其中至少一种三萜酸是经由化学合成获得的。

10.如权利要求1所述的药物组合物，其中至少一种中性三萜类是经由化学合成获得的。

11.如权利要求1所述的药物组合物，其中至少一种中性三萜类是从植物来源获得的。

12.如权利要求8或10所述的药物组合物，其中所述植物来源包括乳香胶。

13.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述疏水性载体包括至少一种油。

14.如权利要求1所述的药物组合物，呈适合于通过选自由以下组成的组的途径施用的形式：肠胃外、透皮、口服和局部。

15.根据权利要求1-3所述的药物组合物，包含药学上的活性成分和药学上可接受的载体，所述药学上的活性成分基本上由以下组成：MA、OA、MDA、IMDA、3-O-乙酰基乳香二烯醇酸、3-O-乙酰基异乳香二烯醇酸、NF-1、NF-2、NF-3、NF-4、NF-A和NF-B。

16.根据权利要求1-3所述的药物组合物，包含药学上的活性成分和药学上可接受的载体，所述药学上的活性成分基本上由以下组成：MA、OA、MDA、IMDA、3-O-乙酰基乳香二烯醇酸、3-O-乙酰基异乳香二烯醇酸、NF-1、NF-2、NF-3和NF-4。

17.根据权利要求1-3所述的药物组合物，包含药学上的活性成分和药学上可接受的载体，所述药学上的活性成分基本上由以下组成：OA、MDA、IMDA、3-O-乙酰基乳香二烯醇酸、3-O-乙酰基异乳香二烯醇酸、NF-1、NF-2、NF-3、NF-4、NF-A和NF-B。

18.根据权利要求1-3所述的药物组合物，包含药学上的活性成分和药学上可接受的载体，所述药学上的活性成分基本上由以下组成：OA、MDA、IMDA、3-O-乙酰基乳香二烯醇酸、3-O-乙酰基异乳香二烯醇酸、NF-1、NF-2、NF-3和NF-4。

19.根据权利要求1-4所述的药物组合物，包含药学上的活性成分和药学上可接受的载体，所述药学上的活性成分基本上由以下组成：MDA、IMDA、MLA、IMLA、NF-1、NF-2、NF-3、NF-4、NF-P、NF-A和NF-B。

20.根据权利要求1-3所述的药物组合物，包含药学上的活性成分和药学上可接受的载体，所述药学上的活性成分基本上由以下组成：MDA、IMDA、NF-1、NF-2、NF-3和NF-4。

21.根据权利要求1所述的药物组合物，包含药学上的活性成分和药学上可接受的载体，所述药学上的活性成分基本上由以下组成：MDA、IMDA、NF-1、NF-2。

22.一种治疗选自阿尔茨海默病(AD)、帕金森病(PD)和血管性痴呆症(VD)的状况的方法，包括向受试者施用如权利要求1所述的组合物。

23.一种药盒，包含如在权利要求1和16-27中任一项中所述的药物组合物，用于治疗阿尔茨海默病(AD)、帕金森病(PD)和/或血管性痴呆症(VD)。

24.至少一种三萜酸和至少一种中性三萜类在制备用于治疗选自阿尔茨海默病(AD)、帕金森病(PD)和血管性痴呆症(VD)的状况的组合物中的用途。