JP5859571B2 - ピリドン誘導体を含む医薬組成物 - Google Patents

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Description

本発明は、α７−ニコチン性アセチルコリン受容体（ｎＡＣｈＲ）のアゴニストまたは部分アゴニストとしてのアザビシクロアルカン置換ピリドン誘導体化合物、及びその薬学的に許容しうる塩、異性体、溶媒和物、もしくは水和物を提供する。
ニコチン性アセチルコリン受容体（ｎＡＣｈＲ）は、リガンド依存性イオンチャネルファミリーに属する。これは、中枢神経系（ＣＮＳ）及び末梢神経系（ＰＮＳ）で広範囲に発現され、様々な生理学的機能に関わる。これらの受容体は、アセチルコリン、ノルエピネフリン、ドーパミン、セロトニン及びγアミノ酪酸（ＧＡＢＡ）などを含む様々な神経伝達物質の放出を調節することによって、ＣＮＳの生理学的機能を調節するのに重要な役割を果たす。従って、ｎＡＣｈＲは、そのような神経伝達物質及び細胞シグナル伝達系を調節することによって、認識機能、学習及び記憶、神経変性、痛み及び炎症、神経精神障害及び気分障害、ならびに強迫及び嗜癖行動などと関連した疾患の治療、炎症または炎症性疾患の制御及び治療、ならびに痛みの緩和において用いられうる。
ＣＮＳ及びＰＮＳには、様々なｎＡＣｈＲの亜型が存在する。一般に、ｎＡＣｈＲは、中心のイオン透過ポア（central ion conducting pore）の周囲に５個の単量体を有する、様々なカチオンを選択的に透過させることができるイオンチャネルである。ヒトでは、少なくとも１２個の単量体、α２〜α１０及びβ２〜β４が発現しており、これらの単量体は、それぞれの組み合わせによって様々な同種及び異種複合体を形成する。ＣＮＳでは、ニコチンと高い結合親和度を示す異種型α４β２ ｎＡＣｈＲ、及びニコチンに低い親和度を示す同種型α７ ｎＡＣｈＲが主に発現していることが知られている（非特許文献１）。
ニコチン性α７受容体は、脳の認知及び感覚機能に重要な役割を果たす大脳皮質及び海馬で発現しており、シナプス前及びシナプス後終末の両方に存在していることから、シナプス伝達の重要因子として示唆されている（非特許文献２、３）。また、ニコチン性α７受容体は、本質的にカルシウムイオンに高い透過性を有しているため、様々なカルシウム依存性神経伝達系における重要な因子であると提唱されている（非特許文献４、５、６）。
ニコチン性アセチルコリン受容体は、認知機能、記銘力を含む様々な大脳機能の調節に関与しているので、ニコチン性アセチルコリン受容体を直接的もしくは間接的に活性化させ得る物質は、最終的には、アルツハイマー型認知症、統合失調症と関連した認知障害、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）のような注意力欠乏などの認知障害の軽減において有益であると期待されている（非特許文献７）。
Gotti C, Zoli M, Clementi F (2006) Trends in Pharmacol. Sci. 27;482-491 Burghaus L, Schutz U, Krempel U, de Vos RAI, Jansen Steur ENH, Wevers A, Lindstrom J, Schroder H (2000), Mol. Brain Res. 76:385-388 Banerjee C, Nyengaard RJ, Wevers A, de Vos RAI, Jansen Steur ENH, Lindstrom J, Pilz K, Nowacki S, Bloch W, Schroder H (2000), Neurobiol. Disease, 7;666-672 Oshikawa J, Toya Y, Fujita T, Egawa M, Kawabe J, Umemura S, Ishikawa Y (2003) Am. J. Physiol. Cell Physiol. 285;567-574 Marrero MB, Bencherif M (2009) Brain Res. 1256;1-7 Ospina JA, Broide RS, Acevedo D, Robertson RT, Leslie FM (1998) J. Neurochem. 70;1061-1068 Levin ED, McClernon FJ, Rezvani AH (2006) Psychopharmacology 184;523-539
本発明は、α７−ニコチン性アセチルコリン受容体（ｎＡＣｈＲ）のアゴニストまたは部分アゴニストとしてのアザビシクロアルカン置換ピリドン誘導体化合物、及びその薬学的に許容しうる塩、異性体、溶媒和物もしくは水和物を提供する。
本発明の一態様は、下記一般式（Ｉ）で示されるピリドン誘導体化合物、その薬学的に許容しうる塩、異性体、溶媒和物または水和物を提供する：
Figure 0005859571
 （一般式（I）中、Ａは、ハロ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、Ｃ６−Ｃ１２アラルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基及びＣ６−Ｃ１２アリール基よりなる群から選ばれる少なくとも一つで置換可能なＣ１−Ｃ１０ヘテロアリール基であり、ＢはＯまたはＮＨである）。
ある実施態様において、前記ＢはＮＨであってもよい。
本明細書で用いる用語「ヘテロアリール基」とは、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選ばれた少なくとも１個のヘテロ原子を含み、環の残りが炭素である芳香族環を少なくとも１つ有する系を意味し、また、縮合環（二環式ヘテロアリール）を含むものとも解釈される。ある実施態様において、前記Ｃ１−Ｃ１０ヘテロアリール基は、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、ピリジル、イソオキサゾリル、イソキノリル、キノリル、ベンゾチアジアゾール、チアジアゾリル、ピラゾリル及びピラジニルからなる群から選ばれてもよい。
ある実施態様において、前記アラルキル基及びアリール基は、他のハロ基またはアルキル基で置換されていてもよい。
ある実施態様において、一般式（Ｉ）のピリドン誘導体化合物は、当業者によって、いずれの公知の化合物またはこれらから容易に製造できるいずれの化合物を用いて製造されうる。従って、該ピリドン誘導体化合物の製造方法に関連する下記の説明は、例示的な方法を提示するものに過ぎなく、発明の範囲を制限するものではない。例えば、必要に応じて、単位操作の順序を変更してもよい。
反応式１:
Figure 0005859571
該反応式において、Ｒはヘテロアリール基であってもよい。該反応式に例示された一般的な合成方法において、出発物質であるクマリル酸（１）から中間体（２）を合成後、約１５０℃にて、該中間体（２）をアミノヘテロアリール化合物（Ｒ−ＮＨ２)とジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）反応させて、６−ピリドン化合物（３）を得て、次いでそれを６−ピリドン−３−カルボン酸（４）に加水分解した後、キヌクリジンを導入して最終化合物（５）を得てもよい。
反応式２:
Figure 0005859571
 該反応式において、Ｒはヘテロアリール基であってもよい。６−ピリドン−３−カルボン酸（４）から６−オキソ−３−カルボニルクロリド（６）を得た後、キヌクリジノールを導入して、最終化合物（７）を得てもよい。
また、前記ピリジン誘導体は、前記一般式（Ｉ）で示される化合物だけでなく、これらの薬学的に許容可能な塩、例えば、酸または塩基の付加塩、及びそのいずれの立体異性体（stereochemical isomer）を含み、ここで、該塩は、特に制限されず、標的対象中で親化合物の活性を保持することができ、いずれの好ましくない効果ももたらさないいずれの塩であってもよい。そのような塩の例としては、無機塩と有機塩の両方が挙げられ、例えば、酢酸塩、硝酸塩、アスパラギン酸塩、スルホン酸塩、硫酸塩、マレイン酸塩、グルタミン酸塩、ギ酸塩、コハク酸塩、リン酸塩、フタル酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、臭素水素酸塩、プロピオン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、ステアリン酸塩、クレゾール酸塩、乳酸塩、炭酸水素塩（bicarbonic acid）、硫酸水素塩（bisulfuric acid）、酒石酸水素塩（bitartaric acid）、シュウ酸塩、ブチル酸塩、エデト酸カルシウム、カンシル酸塩（camsylic acid）、炭酸塩、クロロ安息香酸塩、クエン酸塩、エデト酸塩、トルエンスルホン酸塩、エジシル酸塩（edicylinic acid）、エシル酸塩（ecylinic acid）、フマル酸塩、グルセプト酸塩（gluceptic acid）、パモ酸塩、グルコン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩（glycollarsanylic acid）、硝酸メチル、ポリガラクツロン酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩（hexyllisorcynonic acid）、マロン酸塩、ヒドラバミン（hydrobamic acid）、塩酸塩（hydrochlorinic acid）、ヨウ化水素酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、イセチオン酸塩、ラクトビオン酸塩、マンデル酸塩、エストル酸塩（estolinic acid）、粘液酸塩、ムコン酸塩、p-ニトロメタンスルホン酸塩、ヘキサミン酸塩、パントテン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸ニ水素塩、サリチル酸塩、スルファミン酸塩、スルファニル酸塩、メタンスルホン酸塩、テオクル酸塩（theoclic acid）であってもよい。該塩基性塩の例としては、アンモニウム塩、アルカリまたはアルカリ土類金属の塩（例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウムまたはカルシウム塩）、有機塩基を有する塩（例えば、ベンザチン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、またはヒドラバミン）、及び、アミノ酸を有する塩（例えば、アルギニン、またはリジン）が挙げられる。これらの塩は、適切な酸または塩基で処理することによって、遊離形態に転換されてもよい。用語、「付加塩」は、一般式（Ｉ）で示される化合物またはその塩のいずれかから得られる溶媒和物を含みうる。該溶媒和物は、例えば、水和物、アルコラートである。
ある実施態様において、前記ピリドン誘導体化合物の立体異性体は、一般式（Ｉ）で示される化合物由来のいずれの化合物であってもよい。他で特に言及または指示されない限り、化合物の化学的名称は、該化合物が有しうるいずれの可能な立体異性体形態の混合物を包含し、該混合物は基本分子構造のあらゆるジアステレオマー及び／またはエナンチオマーを含んでよい。特に、立体中心はＲ−またはＳ−配置のいずれかであってよく、二価の環状（部分的）飽和ラジカル上の置換基はシス−またはトランス−配置を有してもよい。二重結合を有する化合物は、前記二重結合においてＥまたはＺ−立体化学を有してもよい。また、前記一般式（Ｉ）で示される化合物の立体異性体は、本発明の範囲内に含まれる。
ある実施態様において、前記ピリドン誘導体化合物は下記化合物からなる群から選ばれてもよい：
Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−イル）−６−オキソ−１−（２−チアゾリル）−３−ピリジンカルボキサミド、
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−イル］−６−オキソ−１−（２−チアゾリル）−３−ピリジンカルボキサミド、
Ｎ−［（３Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−イル］−６−オキソ−１−（２−チアゾリル）−３−ピリジンカルボキサミド、
Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−イル）−６−オキソ−１−（２−ピリジニル）−３−ピリジンカルボキサミド、
Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−イル）−６−オキソ−１−（３−ピリジニル）−３−ピリジンカルボキサミド、
Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−イル）−１−（５−クロロ−２−ピリジニル）−６−オキソ−３−ピリジンカルボキサミド、
Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−イル）−６−オキソ−１−（５−フェニル−２−ピリジン−１−イル）−３−ピリジンカルボキサミド、
Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−イル）−１−（３−イソオキサゾリル）−６−オキソ−３−ピリジンカルボキサミド、
Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−イル）−６−オキソ−１−（３−フェニル−５−イソオキサゾリル）−３−ピリジンカルボキサミド、
Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−イル）−１−（５−メチル−２−チアゾリル）−６−オキソ−３−ピリジンカルボキサミド、
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−イル］−１−（５−メチル−２−チアゾリル）−６−オキソ−３−ピリジンカルボキサミド、
Ｎ−［（３Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−イル］−１−（５−メチル−２−チアゾリル）−６−オキソ−３−ピリジンカルボキサミド、
Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−イル）−１−（５−エチル−２−チアゾリル）−６−オキソ−３−ピリジンカルボキサミド、
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−イル］−１−（５−エチル−２−チアゾリル）−６−オキソ−３−ピリジンカルボキサミド、
Ｎ−［（３Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−イル］−１−（５−エチル−２−チアゾリル）−６−オキソ−３−ピリジンカルボキサミド、
Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−イル）−６−オキソ−１−（５−プロピル−２−チアゾリル）−３−ピリジンカルボキサミド、
Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−イル）−６−オキソ−１−（５−プロパン−２−イル−２−チアゾリル）−３−ピリジンカルボキサミド、
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−イル］−６−オキソ−１−（５−プロパン−２−イル−２−チアゾリル）−３−ピリジンカルボキサミド、
Ｎ−［（３Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−イル］−６−オキソ−１−（５−プロパン−２−イル−２−チアゾリル）−３−ピリジンカルボキサミド、
Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−イル）−１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−チアゾリル）−６−オキソ−３−ピリジンカルボキサミド、
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−イル）］−１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−チアゾリル）−６−オキソ−３−ピリジンカルボキサミド、
Ｎ−［（３Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−イル）］−１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−チアゾリル）−６−オキソ−３−ピリジンカルボキサミド、
Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−イル）−１−（５−シクロペンチル−２−チアゾリル）−６−オキソ−３−ピリジンカルボキサミド、
Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−イル）−１−（５−シクロヘキシル−２−チアゾリル）−６−オキソ−３−ピリジンカルボキサミド、
Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−イル）−１−（５−フェニル−２−チアゾリル）−６−オキソ−３−ピリジンカルボキサミド、
Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−イル）−１−（５−クロロ−２−チアゾリル）−６−オキソ−３−ピリジンカルボキサミド、
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−イル］−１−（５−クロロ−２−チアゾリル）−６−オキソ−３−ピリジンカルボキサミド、
Ｎ−［（３Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−イル］−１−（５−クロロ−２−チアゾリル）−６−オキソ−３−ピリジンカルボキサミド、
Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−イル）−６−オキソ−１−［５−（フェニルメチル）−２−チアゾリル］−３−ピリジンカルボキサミド、
Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−イル）−１−（４−メチル−２−チアゾリル）−６−オキソ−３−ピリジンカルボキサミド、
Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−イル）−１−［４−（４−クロロフェニル）−２−チアゾリル］−６−オキソ−３−ピリジンカルボキサミド、
Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−イル）−１−（４，５−ジメチル−２−チアゾリル）−６−オキソ−３−ピリジンカルボキサミド、
Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−イル）−１−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−６−オキソ−３−ピリジンカルボキサミド、
Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−イル）−１−（４−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−６−オキソ−３−ピリジンカルボキサミド、
Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−イル）−１−（５，６−ジメチル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−６−オキソ−３−ピリジンカルボキサミド、
Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−イル）−１−（２，１，３−ベンゾチアジアゾール−４−イル）−６−オキソ−３−ピリジンカルボキサミド、
Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−イル）−１−（１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）−６−オキソ−３−ピリジンカルボキサミド、
Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−イル）−１−（５−メチル−２−フェニル−３−ピラゾリル）−６−オキソ−３−ピリジンカルボキサミド、
Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−イル）−１−（１−イソキノリニル）−６−オキソ−３−ピリジンカルボキサミド、
Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−イル）−１−（５−イソキノリニル）−６−オキソ−３−ピリジンカルボキサミド、
Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−イル）−６−オキソ−１−（５−キノリニル）−３−ピリジンカルボキサミド、
Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−イル）−１−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−６−オキソ−３−ピリジンカルボキサミド、
Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−イル）−６−オキソ−１−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−３−ピリジンカルボキサミド、
Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−イル）−６−オキソ−１−（２−ピラジニル）−３−ピリジンカルボキサミド、
（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−イル）−１−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−６−オキソ−３−ピリジンカルボキシレート、及び
（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−イル）−６−オキソ−１−（５−プロパン−２−イル−１，３−チアゾール−２−イル）−３−ピリジンカルボキシレート。
ある実施態様において、前記ピリジン誘導体化合物は、α７ニコチン性アセチルコリン受容体に対するアゴニストまたは部分アゴニストであってもよい。
本明細書で用いる用語「アゴニスト」は、その最も広範囲な意味であると理解される（すなわち、標的物質（例えば、α７ニコチン性アセチルコリン受容体）の少なくとも1つの生物学的活性を部分的または完全に活性化させるいずれの分子を含む）。例えば、「アゴニスト」化合物は、該アゴニスト化合物が結合するタンパク質（例えば、α７ニコチン性アセチルコリン受容体 c-Met）の生物学的活性を増加させるかまたは誘発する化合物を意味する。例えば、前記ピリジン誘導体化合物は、α７ニコチン性アセチルコリン受容体の細胞外ドメインに特異的に結合して細胞内シグナル伝達を誘導することによって、認知障害の予防または治療ならびに神経学的な回復において有効である。
ニコチン性α７受容体は、学習、記憶及び注意力を含む認知機能の改善において重要であることが知られている。例えば、α７受容体は、軽度認知障害（mild cognition impairment）、アルツハイマー病、加齢性及び他の認知機能障害、神経精神性の認知機能障害、注意欠陥障害、注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）、感染症及び代謝障害による認知症、レビー小体型認知症、てんかんを含む痙攣、多発性脳梗塞、気分障害（mood disorder）、強迫及び嗜癖行動、炎症性疾患、ならびにこれらの障害による痛みの制御に関連する疾患及び症状と関連している。α７受容体の活性は、α７受容体リガンドの投与により変更または調節することができ、該リガンドの非限定的な例は、アンタゴニスト、アゴニスト、部分アゴニスト、及びインバースアゴニストである。α７受容体リガンドを、上記した各種認知機能障害及びその他の症状及び疾患の治療及び予防に用いることができ、ニコチン性α７受容体のアゴニスト及び部分アゴニストは、齧歯類、ヒト以外の霊長類、及びヒトにおける認知機能及び注意力を改善することが知られている［Gotti C and Clementi F （2004） Prog.Neurobiol.74;363-396;Jones HE, Garrett BE, Griffiths, RR （1999） J. Pharmacol. Exp. Ther. 288;188-197; Castner SA, Smagin GN, Piser TM, Wang Y, Smith JS, Christian EP, Mrzljak L, Williams GV （2011） Biol. Psychiatry 69;12-18; Wallace TL, Callahan PM, Tehim A, Bertrand D, Tombaugh G, Wang S, Xie W, Rowe WB, Ong V, Graham E, Terry AV Jr, Rodefer JS, Herbert B, Murray M, Porter R, Santarelli L, Lowe DA. （2011） J. Pharmacol. Exp. Ther. 336;242-253; Bitner RS, Bunnelle WH, Decker MW, Drescher KU, Kohlhaas KL, Markosyan S, Marsh KC, Nikkel AL, Browman K, Radek R, Anderson DJ, Buccafusco J, Gopalakrishnan M. （2010） J. Pharmacol. Exp. Ther. 334; 875-886; Woodruff-Pak, DS, Santos IS （2000） Behav. Brain Res. 113;11-19; Spinelli S, Ballard T, Feldon J, Higgins GA, Pryce CR （2006） Neuropharmacology 51;238-250］。
本発明の別の態様によると、治療学的有効量の前記ピリドン誘導体化合物、その薬学的に許容しうる塩、異性体、溶媒和物または水和物；及び薬学的に許容される担体を含む、認知機能障害の予防または治療のための医薬組成物を提供する。
ある実施態様において、前記認知機能障害は、初老期認知症、早期発病型アルツハイマー病、老人性認知症、アルツハイマー型認知症、レビー小体型認知症（Lewy corpuscle dementia）、微小梗塞性認知症（micro-infarct dementia）、エイズ関連認知症、ＨＩＶ−認知症、レビー小体関連認知症（dementia associated with Lewy bodies）、ダウン症候群関連認知症、ピック病、軽度認知障害、加齢性記憶障害、近時短期記憶障害、加齢性認知障害、薬物−関連認知障害、免疫不全症と関連した認知障害、血管疾患と関連した認知機能障害、統合失調症、注意欠陥障害、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、及び学習障害（learning deficit disorder）よりなる群から選ばれるものであってもよい。該医薬組成物は、例えばアルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）またはハンチントン病の予防または治療の観点において、神経保護作用を有する。
本明細書で用いる用語「認知障害」は、動物の認知機能または認知的領域の広範囲、例えば、作業記憶、注意及び警戒、言語学習及び記憶、視覚的学習及び記憶、論理的思考及び問題解決、そしてとりわけ、例えば実行機能、課題処理速度及び／又は社会的認知における退行を意味する。認知障害は、注意欠陥、支離滅裂な思考、遅い思考、理解力の障害、低い集中力、問題解決能力の喪失、不正確な記憶、考えを表現することにおける障害及び／又は思考、感覚及び行動の統合における障害、または理不尽な思考の消去における障害を表すことが知られている。用語「認知障害」と「失認」は互いに代替できる。
用語「治療」は、認知機能障害により引き起こされる疾患、障害または症状を有していると診断されてはいないが、このような疾患、障害、または症状にかかりやすい傾向がある動物において、認知機能障害に関連する疾患、障害または症状を、予防、抑制、または軽減（退行）させることを含むものと解釈される。従って、用語「治療学的有効量」は、治療する疾患の症候を軽減または低減、予防するために必要な臨床マーカーの有効量、または該症候を低減もしくはその発症を遅延させるための有効な活性成分の有効量を意味し、該有効量は、治療する疾患のin vivo及び／又はin vitroモデルにおいて当該化合物を実験することによって実験的に決定されてもよい。
ある実施態様において、該医薬組成物は、経口、直腸、鼻、肺、局所、経皮、大槽内、腹腔内、膣及び非経口（皮下、筋肉内、髄腔内（intrathecal）、静脈内及び皮内を含む）経路のような任意の適した経路で投与するためのいずれの形態に剤形化されてもよく、好ましくは、経口経路で投与される。経口用製剤の場合、当分野で通常用いられる薬学的に許容しうるビヒクルを含んでもよい。ある実施態様において、例えば懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤及び液剤のような経口用液体製剤の場合、ビヒクルの例は、水、グリコール、油、アルコールである。例えば丸剤、カプセル剤及びドロップ剤（lozenge）のような固形製剤の場合、ビヒクルの例は、デンプン、砂糖、カオリン、滑沢剤、結合剤、及び崩壊剤である。当然のことながら、好ましい経路は、治療する対象の全身状態及び年齢、治療する症状の性質、及び選択した活性成分に依存する。ある実施態様において、該医薬組成物は、投与の簡便性及び用量の一貫性の側面から、単位剤形で製造されてもよい。
ある実施態様において、該医薬組成物は、任意の適した経路、例えば錠剤、カプセル剤、粉末剤、顆粒剤、小丸薬、トローチ錠、糖衣錠、丸薬またはドロップ剤（lozenges）、水性もしくは非−水性液剤、水中油または油中水乳剤、エリキシル剤、またはシロップ剤の形態で経口経路によって、あるいは注射液の形態で非経口経路によって、投与されうる。非経口投与用の医薬組成物は、分散液、懸濁剤または乳剤、無菌の注射液、または無菌粉末を含む分散剤として製造されうる。該医薬組成物は蓄積注射剤としても利用可能である。該医薬組成物の他の適した投与形態には、坐剤、噴霧剤、軟膏剤、クリーム剤、ゲル、吸入剤、皮膚パッチなどが含まれる。当分野で公知のいずれの方法を用いて上記のいずれかの形態で、該医薬組成物を製造してもよい。通常用いられるいずれの薬学的に許容可能なビヒクル希釈剤、賦形剤または他の添加剤を用いてもよい。
ある実施態様において、臨床目的のために、該医薬組成物を、約０．００１〜１００ｍｇ／ｋｇの単位剤形か、または複数用量形態（multi-dose form）で投与してよい。本発明の活性化合物の一日の総用量は、体重１ｋｇ当たり約０．００１〜約１００ｍｇ、ある実施態様においては、体重１ｋｇ当たり約０．０１〜約１０ｍｇであるが、それに限定されず、患者の全身状態及び投与する活性化合物の活性に依存する。ある実施態様において、該医薬組成物の1日投与量を、1日約１〜３回に分けて投与してもよい。場合によっては、一般式（Ｉ）のピリドン誘導体化合物は、それらのプロドラッグ型の有効な医薬組成物の製剤化に用いられてもよい。
ある実施態様において、前記医薬組成物は、前記活性化合物の作用を阻害しないかまたは補助するその他の補助的成分を更に含んでもよく、当分野で公知の様々な形態のいずれかに製剤化されうる。
本発明の別の態様によると、前記医薬組成物を治療する対象に接触させることを含む認知機能障害の治療方法を提供する。該接触は、in vitroまたはin vivoで行われる。in vivoで接触させる場合、該医薬組成物を対象に投与することを含んでもよい。該対象は、細胞、組織、器官または個体であってもよい。ある実施態様において、該医薬組成物を、適切な緩衝液に溶解させた後で直接接触させることにより、細胞、組織または器官に投与してもよいか、あるいは、個体に非経口投与してもよい。該治療方法に使用される医薬組成物及び投与方法は、前記で説明したので、ここでは詳細を記載しない。該医薬組成物を投与してもよい対照は、いずれの動物、例えば、ヒト、またはイヌ、ネコ、及びマウスなどのヒト以外の動物であってもよい。
ある実施態様において、該医薬組成物は、認知機能障害と関連する認知障害を效果的に予防または治療しうる。
本発明の一つ以上の実施態様を、以下の実施例を参照して詳細に説明する。しかし、これらの実施例は、例示目的であって、本発明の一つ以上の実施態様の範囲を制限するものではない。
実施例１：Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−イル）−１−（２−チアゾリル）−６−オキソ−３−ピリジンカルボキサミドの合成
Figure 0005859571
実施例１−１：ジメチル ４−（メトキシメチレン）−２−ペンタンジオエートの合成
塩化アセチル（５２ｍＬ、０．７３ｍｍｏｌ）をメタノール（５００ｍＬ）及びクマリン酸（５０ｇ、０．３６ｍｏｌ）の混合液に、撹拌しながら、約０℃で約１０分間ゆっくり滴下した。得られた反応溶液を１０時間、還流下で撹拌した。液体クロマトグラフィーで反応の終結を確認した後、反応生成物を、メタノールを用いて減圧下で蒸留して化合物を得た。この化合物を水と酢酸エチルで３回抽出し、有機相を減圧にて、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：５）で精製して、標的化合物を得た（実収量：３８ｇ、収率：５３％）。
（主要（Major）/少量（minor）比＝５．８：１）
1H-NMR(CDCl3,200MHz,主要)δ7.64(s,1H),7.58(d,1H),6.62(d,1H),4.02(s,3H),3.73(m,6H)
1H-NMR(CDCl3,200MHz,少量)δ8.87(s,1H),8.31(d,1H),6.34(d,1H),3.89(s,3H),3.73(m,6H)
実施例１−２：メチル６−オキソ−１−（２−チアゾリル）−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシレートの合成
実施例１−１で得たジメチル４−（メトキシメチレン）−２−ペンタンジオエート（２ｇ、９．９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解させた後、２−アミノチアゾール（１ｇ、９．９ｍｍｏｌ）を加えた。その後、得られた反応溶液を約１５０℃で６時間、還流下で撹拌した。液体クロマトグラフィーで反応の終結を確認した後、溶媒を減圧除去し、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過した。減圧下で蒸留した後、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：３）で精製して、標的化合物を得た（実収量：１ｇ、収率：４３％）。
1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ9.65(s,1H),7.99(d,1H),7.75(s,1H),7.34(s,1H),6.79(d,1H),3.95(s,3H)
実施例１−３：６−オキソ−１−（２−チアゾリル）−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボン酸の合成
メチル ６−オキソ−１−（２−チアゾリル）−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシレート（６８０ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ）をメタノール（１２ｍＬ）及び水（４ｍＬ）に溶解させ、該溶液に水酸化リチウム（２０７ｍｇ、８．６４ｍｍｏｌ）を加えた。その後、該反応溶液を約７５℃で５時間撹拌した。液体クロマトグラフィーで反応の終結を確認した後、溶媒を減圧除去し、該反応溶液にＨＣｌ水溶液を加えてｐＨ２になるまで滴定した。得られた固体化合物をろ過して、標的化合物を得た（実収量：４６６ｍｇ、収率：７３％）。
1H-NMR(DMSO-d6,500MHz)δ13.29(s,br,1H),9.40(s,1H),7.92(d,1H),7.81(s,1H),7.69(s,1H),6.76(d,2H)
実施例１−４：Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−イル）−６−オキソ−１−（２−チアゾリル）−３−ピリジンカルボキサミドの合成
Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−イル）−６−オキソ−１−（２−チアゾリル）−３−ピリジンカルボキサミドを下記の方法の一つを用いて合成した。
方法１：６−オキソ−１−（２−チアゾリル）−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボン酸（７２０ｍｇ、３．１５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）とＤＭＦ（２ｍＬ）中に溶解させ、キヌクリジンジヒドロクロリド（４５０ｍｇ、３．７８ｍｍｏｌ）とジエチルイソプロピルアミド（１．２８ｇ、９．４３ｍｍｏｌ）を加えた。該反応溶液を室温で約３０分間撹拌した後、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）（１．４ｇ、３．７８ｍｍｏｌ）を加え、該反応溶液を室温で約２４時間撹拌した。液体クロマトグラフィーで反応の終結を確認した後、溶媒を減圧除去し、クロロホルムとＮａＯＨ水溶液（ｐＨ１２）で３回抽出し、液体クロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝１０：１：０．１）で精製して、標的化合物を得た（実収量：６７６ｍｇ、収率：６７％）。
方法２：６−オキソ−１−（２−チアゾリル）−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボン酸（２００ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解させ、塩化オキサリル（３６３ｍｇ、２．８６ｍｍｏｌ）を加え、そこに触媒量のＤＭＦを加えた。約２時間室温で撹拌した後、溶媒を減圧除去した。キヌクリジンジヒドロクロリド（２２０ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）に加えた後、ジエチルイソプロピルアミド（４４５ｍｇ、３．４５ｍｍｏｌ）を加えた。該反応溶液を約１時間、室温で撹拌した。減圧下で蒸留した反応混合物をアセトニトリルに加えた後、そこにキヌクリジンジヒドロクロリド反応溶液をゆっくり加え、室温で約２４時間撹拌し、溶媒を減圧除去した。得られた化合物をクロロホルムとＮａＯＨ水溶液（ｐＨ＝１２）で３回抽出した後、液体クロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝１０：１：０．１）で精製して、標的化合物を得た（実収量：９５ｍｇ、収率：３２％）。
1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ9.26(s,1H),7.86(d,1H),7.55(d,1H),7.24(d,1H),7.19(br,1H),6.65(d,1H),4.13(m,1H),3.39(m,1H),3.01(m,1H),2.80(m,4H),2.05(m,1H),1.86(m,1H),1.71(m,2H),1.50(m,1H)
実施例２：Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−イル］−６−オキソ−１−（２−チアゾリル）−３−ピリジンカルボキサミドの合成
Figure 0005859571
 実施例１−２及び実施例１−３と同じ方法で６−オキソ−１−（２−チアゾリル）−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボン酸を合成した。得られた６−オキソ−１−（２−チアゾリル）−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボン酸と３Ｒ−キヌクリジンジヒドロクロリドから、実施例１−４及び方法１と同じ方法で標的化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ9.26(s,1H),7.86(d,1H),7.55(d,1H),7.24(d,1H),7.19(br,1H),6.65(d,1H),4.13(m,1H),3.39(m,1H),3.01(m,1H),2.80(m,4H),2.05(m,1H),1.86(m,1H),1.71(m,2H),1.50(m,1H)
実施例３：Ｎ−［（３Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−イル］−６−オキソ−１−（２−チアゾリル）−３−ピリジンカルボキサミドの合成
Figure 0005859571
 実施例１−２及び実施例１−３と同じ方法で６−オキソ−１−（２−チアゾリル）−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボン酸を合成した。得られた６−オキソ−１−（２−チアゾリル）−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボン酸と３Ｓ−キヌクリジンジヒドロクロリドから、実施例１−４及び方法１と同じ方法で標的化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ9.26(s,1H),7.86(d,1H),7.55(d,1H),7.24(d,1H),7.19(br,1H),6.65(d,1H),4.13(m,1H),3.39(m,1H),3.01(m,1H),2.80(m,4H),2.05(m,1H),1.86(m,1H),1.71(m,2H),1.50(m,1H)）
実施例４：Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−イル）−６−オキソ−１−（２−ピリジニル）−３−ピリジンカルボキサミドの合成
Figure 0005859571
 出発物質として２−アミノピリジンを用いたことを除いては、実施例１及び方法１と同じ方法で標的化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ8.61(s,1H),8.51(s,1H),7.89(m,2H),7.78(d,1H),7.40(m,1H),6.67(d,1H),6.18(br,d,1H),4.12(m,1H),3.44(m,1H),2,86(m,4H),2.60(m,1H),2.04(m,1H),1.72(m,3H),1.54(m,1H)
実施例５：Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−イル）−６−オキソ−１−（３−ピリジニル）−３−ピリジンカルボキサミドの合成
Figure 0005859571
 出発物質として３−アミノピリジンを用いたことを除いては、実施例１及び方法１と同じ方法で標的化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ8.75(s,1H),8.69(m,1H),8.11(m,1H),7.85(m,1H),7.52(m,1H),7.49(m,1H),6.72(m,1H),6.03(br,1H),4.14(m,1H),3.49(m,1H),2.89(m,4H),2.61(m,1H),2.05(m,1H),1.75(m,3H),1.58(m,1H)
実施例６：Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−イル）−１−（５−クロロ−２−ピリジニル）−６−オキソ−３−ピリジンカルボキサミドの合成
Figure 0005859571
 出発物質として２−アミノ−５−クロロピリジンを用いたことを除いては、実施例１及び方法１と同じ方法で標的化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ8.47(s,1H),8.08(m,1H),7.81(d,1H),7.74(d,1H),7.52(d,1H),6.70(d,1H),6.05(br,1H),4.13(m,1H),3.48(m,1H),2.84(m,4H),2.57(m,1H),2.03(m,1H),1.73(m,3H),1.57(m,1H)
実施例７：Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−イル）−６−オキソ−１−（５−フェニル−２−ピリジン−１−イル）−３−ピリジンカルボキサミドの合成
Figure 0005859571
 出発物質として２−アミノ−５−フェニルピリジンを用いたことを除いては、実施例１及び方法１と同じ方法で標的化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ8.80(s,1H),8.59(m,1H),8.01(m,2H),7.84(m,1H),7.57(m,2H),7.47(m,3H),6.68(d,1H),6.43(br,1H),4.19(m,1H),3.42(m,1H),3.08(m,1H),2.84(m,4H),2.10(m,1H),1.77(m,3H),1.58(m,1H)
実施例８：Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−イル）−１−（３−イソオキサゾリル）−６−オキソ−３−ピリジンカルボキサミドの合成
Figure 0005859571
 出発物質として３−アミノイソオキサゾールを用いたことを除いては、実施例１及び方法１と同じ方法で標的化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ8.58(s,1H),8.48(s,1H),7.90(m,1H),7.17(s,1H),6.95(br,1H),6.63(d,1H),4.25(m,1H),3.48(m,1H),3.25(m,1H),2.91(m,4H),2.14(m,1H),1.78(m,3H),1.58(m,1H)
実施例９：Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−イル）−６−オキソ−１−（３−フェニル−５−イソオキサゾリル）−３−ピリジンカルボキサミドの合成
Figure 0005859571
 出発物質として５−アミノ−３−フェニルイソオキサゾールを用いたことを除いては、実施例１及び方法１と同じ方法で標的化合物を得た。
1H-NMR(DMSO-d6,500MHz)δ8.66(s,1H),8.33(m,1H),8.02(d,1H),7.95(m,2H),7.57(m,3H),7.50(s,1H),6.70(d,1H),3.96(m,1H),3.19(m,1H),2,89(m,1H),2.70(m,4H),1.81(m,2H),1.61(m,2H),1.34(m,1H)
実施例１０：Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−イル）−１−（５−メチル−２−チアゾリル）−６−オキソ−３−ピリジンカルボキサミドの合成
Figure 0005859571
 出発物質として２−アミノ−５−メチルチアゾールを用いたことを除いては、実施例１及び方法１と同じ方法で標的化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ9.23(s,1H),7.85(d,1H),7.33(s,1H),6.73(d,1H),6.56(br,1H),4.14(m,1H),3.42(m,1H),2.82(m,4H),2.65(m,1H),2.48(s,3H),2.04(m,1H),1.74(m,3H),1.56(m,1H)
実施例１１：Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−イル］−１−（５−メチル−２−チアゾリル）−６−オキソ−３−ピリジンカルボキサミドの合成
Figure 0005859571
 出発物質として２−アミノ−５−メチルチアゾールを用いたことを除いては、実施例１−２及び実施例１−３と同じ方法で６−オキソ−１−（５−メチル−２−チアゾリル）−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボン酸を合成した。得られた６−オキソ−１−（５−メチル−２−チアゾリル）−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボン酸と３Ｒ−キヌクリジンジヒドロクロリドから、実施例１−４及び方法１と同じ方法で標的化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ9.23(s,1H),7.85(d,1H),7.33(s,1H),6.73(d,1H),6.56(br,1H),4.14(m,1H),3.42(m,1H),2.82(m,4H),2.65(m,1H),2.48(s,3H),2.04(m,1H),1.74(m,3H),1.56(m,1H)
実施例１２：Ｎ−［（３Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−イル］−１−（５−メチル−２−チアゾリル）−６−オキソ−３−ピリジンカルボキサミドの合成
Figure 0005859571
 出発物質として２−アミノ−５−メチルチアゾールを用いたことを除いては、実施例１−２及び実施例１−３と同じ方法で６−オキソ−１−（５−メチル−２−チアゾリル）−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボン酸を合成した。得られた６−オキソ−１−（５−メチル−２−チアゾリル）−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボン酸と３Ｓ−キヌクリジンジヒドロクロリドから、実施例１−４及び方法１と同じ方法で標的化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ9.23(s,1H),7.85(d,1H),7.33(s,1H),6.73(d,1H),6.56(br,1H),4.14(m,1H),3.42(m,1H),2.82(m,4H),2.65(m,1H),2.48(s,3H),2.04(m,1H),1.74(m,3H),1.56(m,1H)
実施例１３：Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−イル）−１−（５−エチル−２−チアゾリル）−６−オキソ−３−ピリジンカルボキサミドの合成
Figure 0005859571
 出発物質として２−アミノ−５−エチルチアゾールを用いたことを除いては、実施例１及び方法１と同じ方法で標的化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ9.30(s,1H),7.96(d,1H),7.30(s,1H),7.18(br,d, 1H), 6.72 (d, 1H), 4.24 (m, 1H), 3.45 (m, 1H), 3.21 (m, 1H), 3.02 (m, 1H), 2.88 (m, 5H), 2.16 (m, 1H), 1.93 (m, 1H), 1.80 (m, 2H), 1.58 (m, 1H), 1.34 (t, 3H)
実施例１４：Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−イル］−１−（５−エチル−２−チアゾリル）−６−オキソ−３−ピリジンカルボキサミドの合成
Figure 0005859571
 出発物質として２−アミノ−５−エチルチアゾールを用いたことを除いては、実施例１−２及び実施例１−３と同じ方法で６−オキソ−１−（５−エチル−２−チアゾリル）−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボン酸を合成した。得られた６−オキソ−１−（５−エチル−２−チアゾリル）−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボン酸と３Ｒ−キヌクリジンジヒドロクロリドから、実施例１−４及び方法１と同じ方法で標的化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ9.30(s,1H),7.96(d,1H),7.30(s,1H),7.18(br,d, 1H), 6.72 (d, 1H), 4.24 (m, 1H), 3.45 (m, 1H), 3.21 (m, 1H), 3.02 (m, 1H), 2.88 (m, 5H), 2.16 (m, 1H), 1.93 (m, 1H), 1.80 (m, 2H), 1.58 (m, 1H), 1.34 (t, 3H)
実施例１５：Ｎ−［（３Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−イル］−１−（５−エチル−２−チアゾリル）−６−オキソ−３−ピリジンカルボキサミドの合成
Figure 0005859571
 出発物質として２−アミノ−５−エチルチアゾールを用いたことを除いては、実施例１−２及び実施例１−３と同じ方法で６−オキソ−１−（５−エチル−２−チアゾリル）−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボン酸を合成した。得られた６−オキソ−１−（５−エチル−２−チアゾリル）−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボン酸と３Ｓ−キヌクリジンジヒドロクロリドから、実施例１−４及び方法１と同じ方法で標的化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ9.30(s,1H),7.96(d,1H),7.30(s,1H),7.18(br,d, 1H), 6.72 (d, 1H), 4.24 (m, 1H), 3.45 (m, 1H), 3.21 (m, 1H), 3.02 (m, 1H), 2.88 (m, 5H), 2.16 (m, 1H), 1.93 (m, 1H), 1.80 (m, 2H), 1.58 (m, 1H), 1.34 (t, 3H)
実施例１６：Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−イル）−６−オキソ−１−（５−プロピル−２−チアゾリル）−３−ピリジンカルボキサミドの合成
Figure 0005859571
 出発物質として２−アミノ−５−プロピルチアゾールを用いたことを除いては、実施例１及び方法１と同じ方法で標的化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ9.27(s,1H),7.90(d,1H),7.31(s,1H),6.84(br,1H),6.72(d,1H),4.18(m,1H),3.43(m,1H),3.09(m,1H),2.88(m,4H),2.80(t,2H),2.11(m,1H),1.86(m,1H),1.73(m,4H),1.56(m,1H),1.00(t,3H)
実施例１７：Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−イル）−６−オキソ−１−（５−プロパン−２−イル−２−チアゾリル）−３−ピリジンカルボキサミドの合成
Figure 0005859571
 出発物質として２−アミノ−５−イソプロピルチアゾールを用いたことを除いては、実施例１及び方法１と同じ方法で標的化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ9.28(s,1H),7.96(d,1H),7.29(br,d,1H),6.71(d,1H),4.23(m,1H),3.42(m,1H),3.22(m,2H),2.93(m,4H),2.16(m,1H),1.94(m,1H),1.80(m,2H),1.53(m,1H),1.35(d,6H)
実施例１８：Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−イル］−６−オキソ−１−（５−プロパン−２−イル−２−チアゾリル）−３−ピリジンカルボキサミドの合成
Figure 0005859571
 出発物質として２−アミノ−５−イソプロピルチアゾールを用いたことを除いては、実施例１−２及び実施例１−３と同じ方法で６−オキソ−１−（５−プロパン−２−イル−２−チアゾリル）−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボン酸を合成した。得られた６−オキソ−１−（５−プロパン−２−イル−２−チアゾリル）−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボン酸と３Ｒ−キヌクリジンジヒドロクロリドから、実施例１−４及び方法１と同じ方法で標的化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ9.28(s,1H),7.96(d,1H),7.29(br,d,1H),6.71(d,1H),4.23(m,1H),3.42(m,1H),3.22(m,2H),2.93(m,4H),2.16(m,1H),1.94(m,1H),1.80(m,2H),1.53(m,1H),1.35(d,6H)
実施例１９：Ｎ−［（３Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−イル］−６−オキソ−１−（５−プロパン−２−イル−２−チアゾリル）−３−ピリジンカルボキサミドの合成
Figure 0005859571
 出発物質として２−アミノ−５−イソプロピルチアゾールを用いたことを除いては、実施例１−２及び実施例１−３と同じ方法で６−オキソ−１−（５−プロパン−２−イル−２−チアゾリル）−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボン酸を合成した。得られた６−オキソ−１−（５−プロパン−２−イル−２−チアゾリル）−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボン酸と３Ｓ−キヌクリジンジヒドロクロリドから、実施例１−４及び方法１と同じ方法で標的化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ9.28(s,1H),7.96(d,1H),7.29(br,d,1H),6.71(d,1H),4.23(m,1H),3.42(m,1H),3.22(m,2H),2.93(m,4H),2.16(m,1H),1.94(m,1H),1.80(m,2H),1.53(m,1H),1.35(d,6H)
実施例２０：Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−イル）−１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−チアゾリル）−６−オキソ−３−ピリジンカルボキサミドの合成
Figure 0005859571
 出発物質として２−アミノ-５−ｔｅｒｔ−ブチルチアゾールを用いたことを除いては、実施例１及び方法１と同じ方法で標的化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ9.25(s,1H),7.86(d,1H),7.27(s,1H),6.87(br,1H),6.70(d,1H),4.19(m,1H),3.45(m,1H),3.08(m,1H),2.89(m,4H),2.11(m,1H),1.90(m,1H),1.76(m,2H),1.57(m,1H),1.42(s,9H)
実施例２１：Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−イル）］−１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−チアゾリル）−６−オキソ−３−ピリジンカルボキサミドの合成
Figure 0005859571
 出発物質として２−アミノ-５−ｔｅｒｔ−ブチルチアゾールを用いたことを除いては、実施例１−２及び実施例１−３と同じ方法で６−オキソ−１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−チアゾリル）−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボン酸を合成した。得られた６−オキソ−１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−チアゾリル）−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボン酸と３Ｒ−キヌクリジンジヒドロクロリドから、実施例１−４及び方法１と同じ方法で標的化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ9.25(s,1H),7.86(d,1H),7.27(s,1H),6.87(br,1H),6.70(d,1H),4.19(m,1H),3.45(m,1H),3.08(m,1H),2.89(m,4H),2.11(m,1H),1.90(m,1H),1.76(m,2H),1.57(m,1H),1.42(s,9H)
実施例２２：Ｎ−［（３Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−イル）］−１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−チアゾリル）−６−オキソ−３−ピリジンカルボキサミドの合成
Figure 0005859571
 出発物質として２−アミノ-５−ｔｅｒｔ−ブチルチアゾールを用いたことを除いては、実施例１−２及び実施例１−３と同じ方法で６−オキソ−１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−チアゾリル）−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボン酸を合成した。得られた６−オキソ−１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−チアゾリル）−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボン酸と３Ｓ−キヌクリジンジヒドロクロリドから、実施例１−４及び方法１と同じ方法で標的化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ9.25(s,1H),7.86(d,1H),7.27(s,1H),6.87(br,1H),6.70(d,1H),4.19(m,1H),3.45(m,1H),3.08(m,1H),2.89(m,4H),2.11(m,1H),1.90(m,1H),1.76(m,2H),1.57(m,1H),1.42(s,9H)
実施例２３：Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−イル）−１−（５−シクロペンチル−２−チアゾリル）−６−オキソ−３−ピリジンカルボキサミドの合成
Figure 0005859571
 出発物質として２−アミノ−５−シクロペンチルチアゾールを用いたことを除いては、実施例１及び方法１と同じ方法で標的化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ9.17(s,1H),7.80(d,1H),7.21(s,1H),6.95(br,1H),6.64(d,1H),4.10(m,1H),3.37(m,1H),3.19(m,1H),2.99(m,1H),2.81(m,4H),2.12(m,2H),2.04(m,1H),1.78(m,3H),1.66(m,6H),1.50(m,1H)
実施例２４：Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−イル）−１−（５−シクロヘキシル−２−チアゾリル）−６−オキソ−３−ピリジンカルボキサミドの合成
Figure 0005859571
 出発物質として２−アミノ−５−シクロヘキシルチアゾールを用いたことを除いては、実施例１及び方法１と同じ方法で標的化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ9.33(s,1H),8.01(d,1H),7.52(br,1H),7.26(s,1H),6.68(d,1H),4.32(m,1H),3.47(m,1H),3.39(m,1H),3.32(m,1H), 3.05 (m, 3H), 2.83 (m, 1H), 2.24 (m, 1H), 2.04 (m, 3H), 1.87 (m, 4H), 1.74 (m, 1H), 1.65 (m, 1H), 1.49 (m, 4H), 1.23 (m, 1H)
実施例２５：Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−イル）−１−（５−フェニル−２−チアゾリル）−６−オキソ−３−ピリジンカルボキサミドの合成
Figure 0005859571
 出発物質として２−アミノ−５−フェニルチアゾールを用いたことを除いては、実施例１及び方法１と同じ方法で標的化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ9.53(s,1H),7.93(d,2H),7.85(d,1H),7.45(m,4H),6.79(d,1H),6.63(br,1H),4.21(m,1H),3.46(m,1H),3.06(m,1H),2.92(m,4H),2.06(m,1H),1.84(m,3H),1.68(m,1H)
実施例２６：Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−イル）−１−（５−クロロ−２−チアゾリル）−６−オキソ−３−ピリジンカルボキサミドの合成
Figure 0005859571
 出発物質として２−アミノ−５−クロロチアゾールを用いたことを除いては、実施例１及び方法１と同じ方法で標的化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ9.13(s,1H),7.85(d,1H),7.44(s,1H),6.92(br,1H),6.69(d,1H),4.13(m,1H),3.41(m,1H),3.00(m,1H),2.28(m,4H),2.06(m,1H),1.84(m,1H),1.71(m,2H),1.52(m,1H)
実施例２７：Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−イル］−１−（５−クロロ−２−チアゾリル）−６−オキソ−３−ピリジンカルボキサミドの合成
Figure 0005859571
 出発物質として２−アミノ−５−クロロチアゾールを用いたことを除いては、実施例１−２及び実施例１−３と同じ方法で６−オキソ−１−（５−クロロ−２−チアゾリル）−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボン酸を合成した。得られた６−オキソ−１−（５−クロロ−２−チアゾリル）−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボン酸と３Ｒ−キヌクリジンジヒドロクロリドから、実施例１−４及び方法１と同じ方法で標的化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ9.13(s,1H),7.85(d,1H),7.44(s,1H),6.92(br,1H),6.69(d,1H),4.13(m,1H),3.41(m,1H),3.00(m,1H),2.28(m,4H),2.06(m,1H),1.84(m,1H),1.71(m,2H),1.52(m,1H)
実施例２８：Ｎ−［（３Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−イル］−１−（５−クロロ−２−チアゾリル）−６−オキソ−３−ピリジンカルボキサミドの合成
Figure 0005859571
 出発物質として２−アミノ−５−クロロチアゾールを用いたことを除いては、実施例１−２及び実施例１−３と同じ方法で６−オキソ−１−（５−クロロ−２−チアゾリル）−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボン酸を合成した。得られた６−オキソ−１−（５−クロロ−２−チアゾリル）−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボン酸と３Ｓ−キヌクリジンジヒドロクロリドから実施例１−４及び方法１と同じ方法で標的化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ9.13(s,1H),7.85(d,1H),7.44(s,1H),6.92(br,1H),6.69(d,1H),4.13(m,1H),3.41(m,1H),3.00(m,1H),2.28(m,4H),2.06(m,1H),1.84(m,1H),1.71(m,2H),1.52(m,1H)
実施例２９：Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−イル）−６−オキソ−１−［５−（フェニルメチル）−２−チアゾリル］−３−ピリジンカルボキサミドの合成
Figure 0005859571
 出発物質として５−ベンジル−１，３−チアゾール−２−アミンを用いたことを除いては、実施例１及び方法１と同じ方法で標的化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ9.23(s,1H),7.82(d,1H),7.32(m,6H),6.72(d,1H),6.36(br,1H),4.16(s,2H),4.12(m,1H),3.44(m,1H),2.89(m,4H),2.62(m,1H),2.04(m,1H),1.72(m,3H),1.52(m,1H)
実施例３０：Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−イル）−１−（４−メチル−２−チアゾリル）−６−オキソ−３−ピリジンカルボキサミドの合成
Figure 0005859571
 出発物質として２−アミノ−４−メチルチアゾールを用いたことを除いては、実施例１及び方法１と同じ方法で標的化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ9.34(s,1H),7.83(d,1H),6.87(s,1H),6.78(d,1H),6.40(br,1H), 4.18 (m, 1H), 3.42 (m, 1H), 2.84 (m, 4H), 2.65 (m, 1H), 2.51 (s, 3H), 2.08 (m, 1H), 1.78 (m, 3H), 1.58 (m, 1H)
実施例３１：Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−イル）−１−［４−（４−クロロフェニル）−２−チアゾリル］−６−オキソ−３−ピリジンカルボキサミドの合成
Figure 0005859571
 出発物質として２−アミノ−４−クロロフェニルチアゾールを用いたことを除いては、実施例１及び方法１と同じ方法で標的化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ9.52(s,1H),7.87(m,2H),7.81(m,1H),7.45(s,1H),7.41(m,2H),6.80(m,1H),6.38(br,1H),4.13(m,1H),3.47(m,1H),3.03(m,1H),2.83(m,3H),2.77(m,1H),2.11(m,1H),1.86(m,3H),1.69(m,1H)
実施例３２：Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−イル）−１−（４，５−ジメチル−２−チアゾリル）−６−オキソ−３−ピリジンカルボキサミドの合成
Figure 0005859571
 出発物質として２−アミノ−４，５−ジメチルチアゾールを用いたことを除いては、実施例１及び方法２と同じ方法で標的化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ9.18(s,1H),7.80(d,1H),7.19(br,d,1H),6.60(d,1H),4.12(m,1H),3.35(m,1H),3.02(m,1H),2.84(m,4H),2.29(s,3H),2.08(s,3H),2.06(m,1H),1.87(m,1H),1.72(m,2H),1.50(m,1H)
実施例３３：Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−イル）−１−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−６−オキソ−３−ピリジンカルボキサミドの合成
Figure 0005859571
 出発物質として２−アミノ−１，３−ベンゾチアゾールを用いたことを除いては、実施例１及び方法１と同じ方法で標的化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ9.45(s,1H),7.98(m,3H),7.56(m,1H),7.52(m,1H),6.84(m,1H),6.32(br,1H),4.17(m,1H),3.44(m,1H),3.04(m,1H),2.94(m,3H),2.65(m,1H),2.01(m,1H),1.84(m,3H),1.60(m,1H)
実施例３４：Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−イル）−１−（４−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−６−オキソ−３−ピリジンカルボキサミドの合成
Figure 0005859571
 出発物質として２−アミノ−４−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾールを用いたことを除いては、実施例１及び方法１と同じ方法で標的化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ9.50(s,1H),7.97(d,1H),7.54(d,1H),7.38(m,1H),6.84(d,1H),6.69(d,1H),6.53(br,1H),4.14(m,1H),4.08(m,3H),3.43(m,1H),2.71(m,4H),2.68(m,1H),2.08(m,1H),1.73(m,3H),1.58(m,1H)
実施例３５：Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−イル）−１−（５，６−ジメチル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−６−オキソ−３−ピリジンカルボキサミドの合成
Figure 0005859571
 出発物質として２−アミノ−５，６−ジメチル−１，３−ベンゾチアゾールを用いたことを除いては、実施例１及び方法１と同じ方法で標的化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ9.46(s,1H),8.65(d,1H),8.09(d,1H),7.84(d,2H),6.80(d,1H),4.14(m,1H),3.46(m,1H),2.89(m,4H),2.49(m,6H),2.38(m,1H),2.07(m,1H),1.79(m,3H),1.62(m,1H)
実施例３６：Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−イル）−１−（２，１，３−ベンゾチアジアゾール−４−イル）−６−オキソ−３−ピリジンカルボキサミドの合成
Figure 0005859571
 出発物質として４−アミノ−２，１，３−ベンゾチアジアゾールを用いたことを除いては、実施例１及び方法２と同じ方法で標的化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ8.18(s,1H),8.16(d,1H),7.80(m,1H),7.78(m,1H),7.68(m,1H),6.66(d,1H),6.42(br,d,1H),4.05(m,1H),3.33(m,1H),2,84(m,4H),2.54(m,1H),1.95(m,1H),1.67(m,3H),1.46(m,1H)
実施例３７：Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−イル）−１−（１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）−６−オキソ−３−ピリジンカルボキサミドの合成
Figure 0005859571
 出発物質として６−アミノ−１，３−ベンゾチアゾールを用いたことを除いては、実施例１及び方法１と同じ方法で標的化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ8.93(s,1H),8.23(m,1H),8.20(s,1H),8.02(s,1H),7.79(d,1H),7.57(d,1H),6.65(d,1H),6.56(br,d,1H),4.15(m,1H),3.39(m,1H),2,88(m,4H),2.72(m,1H),2.01(m,1H),1.76(m,3H),1.53(m,1H)
実施例３８：Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−イル）−１−（５−メチル−２−フェニル−３−ピラゾリル）−６−オキソ−３−ピリジンカルボキサミドの合成
Figure 0005859571
 出発物質として３−アミノ−５−メチル−２−フェニルピラゾールを用いたことを除いては、実施例１及び方法１と同じ方法で標的化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ8.97(s,1H),8.51(s,1H),8.23(d,2H),7.52(m,3H),7.33(m,2H),6.44(br,1H),4.23(m,1H),3.48(m,1H),2.91(m,3H),2.86(m,2H),2.67(m,3H),1.98(m,1H),1.75(m,3H),1.59(m,1H)
実施例３９：Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−イル）−１−（１−イソキノリニル）−６−オキソ−３−ピリジンカルボキサミドの合成
Figure 0005859571
出発物質として１−アミノイソキノリンを用いたことを除いては、実施例１及び方法１と同じ方法で標的化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ9.10(d,1H),8.92(d,1H),8.50(s,1H),7.80(m,3H),7.61(d,1H),7.43(m,2H),5.98(br,1H),4.13(m,1H),3.63(m,1H),2.87(m,4H),2.58(d,1H),2.07(m,1H),1.93(m,2H),1.52(1H),1.43(s,1H)
実施例４０：Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−イル）−１−（５−イソキノリニル）−６−オキソ−３−ピリジンカルボキサミドの合成
Figure 0005859571
 出発物質として５−アミノイソキノリンを用いたことを除いては、実施例１及び方法１と同じ方法で標的化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ9.38(m,1H),8.59(m,1H),8.18(m,1H),8.05(m,1H),7.82(m,1H),7.78(m,2H),7.23(m,1H),6.77(d,1H),6.30(br,1H),4.11(m,1H),3.41(m,1H),2.85(m,4H),2.61(m,1H),2.05(m,1H),1.78(m,3H),1.49(m,1H)
実施例４１：Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−イル）−６−オキソ−１−（５−キノリニル）−３−ピリジンカルボキサミドの合成
Figure 0005859571
 出発物質として５−アミノキノリンを用いたことを除いては、実施例１及び方法１と同じ方法で標的化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ8.90(d,1H),8.23(s,1H),8.12(s,1H),7.80(t,3H),7.51(m,2H),6.78(d,1H),6.23(br,1H),4.04(m,1H),3.48(m,1H),2.81(m,4H),2.59(m,1H),1.93(m,1H),1.87(m,2H),1.64(m,1H),1.45(m,1H)
実施例４２：Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−イル）−１−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−６−オキソ−３−ピリジンカルボキサミドの合成
Figure 0005859571
 出発物質として２−アミノ−５−メチル−１，３，４−チアジアゾールを用いたことを除いては、実施例１及び方法２と同じ方法で標的化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ9.31(s,1H),8.03(d,1H),7.24(br,s, 1H), 6.78 (d, 1H), 4.21 (m, 1H), 3.39 (m, 1H), 3.12 (m, 1H), 2.91 (m, 4H), 2.77 (s, 3H), 2.12 (m, 1H), 1.91 (m, 1H), 1.78 (m, 2H), 1.57 (m, 1H)
実施例４３：Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−イル）−６−オキソ−１−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−３−ピリジンカルボキサミドの合成
Figure 0005859571
 出発物質として２−アミノ−５−フェニル−１，３，４−チアジアゾールを用いたことを除いては、実施例１及び方法１と同じ方法で標的化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ8.14(s,1H),7.97(m,2H),7.59(m,3H),7.47(m,1H),7.41(m,1H),5.99(br,1H),4.11(m,1H),3.42(m,1H),2.82(m,4H),2.54(m,1H),2.01(m,1H),1.83(m,3H),1.66(m,1H)
実施例４４：Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−イル）−６−オキソ−１−（２−ピラジニル）−３−ピリジンカルボキサミドの合成
Figure 0005859571
 出発物質として２−アミノピラジンを用いたことを除いては、実施例１及び方法１と同じ方法で標的化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ9.31(s,1H),8.62(m,3H),7.78(m,1H),6.68(d,1H),6.31(br,1H),4.09(m,1H),3.41(m,1H),2.87(m,4H),2.65(m,1H),2.17(m,1H),1.75(m,3H),1.58(m,1H)
実施例４５：（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−イル）−１−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−６−オキソ−３−ピリジンカルボキシレートの合成
Figure 0005859571
実施例４５−１：メチル１−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−１，６−ジヒドロ−６−オキソ−３−ピリジンカルボキシレートの合成
２−アミノ−５−メチルチアゾールを用いて、実施例１−２と同様にして合成した。
実施例４５−２：１−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−１，６−ジヒドロ−６−オキソ−３−ピリジンカルボン酸の合成
メチル １−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−１，６−ジヒドロ−６−オキソ−３−ピリジンカルボキシレートとＬｉＯＨを用いて、実施例１−３と同様にして合成した。
実施例４５−３：６−オキソ−１−フェニル−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボニルクロリドの合成
実施例４５−２で得た１−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−１，６−ジヒドロ−６−オキソ−３−ピリジンカルボン酸（５１０ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）をトルエン（１０ｍＬ）に溶解させ、塩化チオニル（５２２ｍｇ、４．３０ｍｍｏｌ）を添加した。その後、得られた反応溶液を約１００℃で２時間、還流下で撹拌した。液体クロマトグラフィーで反応の終結を確認した後、溶媒を減圧除去した。得られた化合物は更に精製することなく、実施例４５−４で使用した。
実施例４５−４：（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−イル）−１−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−６−オキソ−３−ピリジンカルボキシレートの合成
ピリジン（５ｍＬ）中の、実施例４５−３で得た６−オキソ−１−フェニル−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボニルクロリドの混合溶液を溶解させた後、そこに３−ヒドロキシキヌクリジン（５４７ｍｇ、４．３０ｍｍｏｌ）を加えた。その後、得られた反応溶液を室温で約３日間撹拌した。液体クロマトグラフィーで反応の終結を確認した後、溶媒を減圧除去した。得られた化合物を水とクロロホルムで３回抽出し、有機相を液体クロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール：アンモニア水=10：1：0.1）で精製して、標的化合物を得た（実収量：３５７ｍｇ、収率：４８％）。
1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ9.52(s,1H),7.92(d,1H),7.35(s,1H),6.72(d,1H),5.01(m,1H),3.33(m,1H),2.89(m,5H),2.46(s,3H),2.14(m,1H),1.94(m,1H),1.72(m,1H),1.60(m,1H),1.48(m,1H)
実施例４６：（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−イル）−６−オキソ−１−（５−プロパン−２−イル−１，３−チアゾール−２−イル）−３−ピリジンカルボキシレートの合成
Figure 0005859571
 出発物質として２−アミノ−５−イソプロピルチアゾールを用いたことを除いては、実施例４５と同じ方法で標的化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ9.58(s,1H),7.95(d,1H),7.42(s,1H),6.77(d,1H),5.07(m,1H),3.38(m,1H),3.26(m,1H),2.87(m,5H),2.21(m,1H),2.02(m,1H),1.79(m,1H),1.67(m,1H),1.54(m,1H),1.40(d,6H)
実施例４７：ヒトα７ニコチン性アセチルコリン受容体（ｎＡＣｈＲ）の活性の測定
ヘテロマーα７ｎＡＣｈＲの活性をFlexStation-Ca2+influx assayにより評価した。α７ｎＡＣｈＲがＣａ２＋透過性非−選択的カチオンチャネルであることを考慮して、本実施例では、蛍光染料カルシウム−３（Molecular Deviceから入手可能）及びFlex Station II機器（Molecular Deviceから入手可能）を使用して、細胞内Ｃａ２＋濃度の変化を測定した。
ヒトCHRNA7 (NM_000746) cDNA ORF クローン (C/N RC221382; Origene)とヒトRIC (NM_024557) cDNA ORF クローン (C/N RC205179; Origene)をｐｃＤＮＡ２．１／Ｚｅｏ（＋）ベクター（Invitrogen, Co.から入手可能）にサブクローニングし、ヒトα７ｎＡＣｈＲがトランスフェクトされたＨＥＫ２９３Ｔ／１７細胞（ＡＴＣＣ、ＣＲＬ−１１２６８）を作出した。その後、該細胞を、増殖培地（ダルベッコ変法イーグル培地（ＤＭＥＭ）（Invitrogenから入手可能）、熱で不活性化された１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ, Invitrogenから入手可能）、３００μｇ／ｍＬのジェネテシン（Invitrogenから入手可能）、２５０μｇ／ｍＬのＺｅｏｃｉｎ（Invitrogenから入手可能）、及び１×ペニシリン／ストレプトマイシン（Invitrogenから入手可能）から成る）中に懸濁させ、Ф１５０ｍｍプレートに播種した。アッセイ開始の２４時間前に、懸濁液で増殖させた細胞を採取した後、遠心分離し、５×１０５細胞／ｍＬの濃度で増殖培地中においてさらに懸濁した。この細胞懸濁液を、ポリ−Ｄ−リシンがコートされた透明底を有する９６−ウェル黒色プレート（Biocoat,BDから入手可能）に、１ウェル当たり５×１０４個の細胞で、分注した。該プレートを、細胞を５％ＣＯ２において約３７℃で２４時間、培養した。
アッセイ当日に、増殖培地を除去した後、アッセイバッファー（7 mM Tris-Cl, 20 mM HEPES, 20 mM NaCl, 5 mM KCl, 0.8 mM MgSO4, 4 mM CaCl2,120 mM NMDG, 5 mM D-グルコース, pH 7.4）で細胞を１回洗浄した後、アッセイバッファーで希釈したカルシウム−３染料を１ウェル当たり約１００μＬずつ添加し、室温で１時間保管した。試験化合物（１００％ＤＭＳＯ内の１０ｍＭストック）を、アッセイバッファーを用いて様々な濃度（最高濃度約４０μＭから１／３低く）に希釈し、Ｃａ２＋透過性シグナル伝達の増幅のためのＰＮＵ−１２０５９６（Sigmaから入手可能）を、分析緩衝液を用いて約３０μＭに希釈した。は最終濃度約１μＭのエピバチジン（Sigmaから入手可能）を、ポジティブコントロール群として使用した。
細胞内Ｃａ２＋濃度の変化を測定するために、プレートを室温で約１時間保管し、該試験化合物希釈プレートをFlex Station II装置に設置し、薬物を添加する前約３０秒間の細胞の蛍光を測定した後、ＰＮＵ−１２０５９６を添加し、１２０秒間蛍光の変化を測定しており、試験化合物に露出させた後、９０秒間、蛍光の変化を測定した。細胞を試験化合物に曝露した後、約９０秒間の蛍光の変化を測定した（励起４８５ｎｍ／蛍光５２５ｎｍ）。各濃度での最大蛍光値を記録し、ポジティブコントロール群に対する相対的な蛍光値に基づいて、非線形回帰分析法を用いて試験化合物のＥＣ５０を決定した。
結果は、ＥＣ５０値で表している。濃度依存性に乏しい化合物の場合、試験した化合物において最高蛍光値を示す濃度での相対的な蛍光値で表示した。前記実験は１回以上行った。いくつかの実施例で合成した化合物の効力を、上述した方法と同様にして試験し、結果を下記表１及び表２に示す。下記表１において、＋はＥＣ５０が１０００ｎＭ以上、＋＋はＥＣ５０が５００〜１０００ｎＭ、＋＋＋はＥＣ５０が１００〜５００ｎＭ、そして＋＋＋＋はＥＣ５０が１００ｎＭ以下を意味する。
Figure 0005859571
+ 1000nM以上, ++ 500〜1000nM, +++ 100〜500nM, ++++ 100nM以下
実施例４８：本発明のピリドン誘導体化合物を含む組成物を投与したマウスでの新奇物体認識試験（ＮＯＲＴ）
NORTは、マウスの性質（すなわち、新しい物体を探索する嗜好性）を利用して、以前に経験した物体を記憶することができるか否かを測定するための認知記憶試験であり、EnnaceurとDelacourにより初めて紹介された［Ennaceur A and Delacour J (1988) A new one-trial test for neurobiological studies of memory in rats.1; Behavioral data. Behavioral Brain Res. 31;47-59］。このＮＯＲ試験は、健忘症誘発薬物かまたは他の一般的な薬物のいずれかを投与した齧歯類における事物記憶の変化を測定するための大衆的な実験法であり、それにより、健忘症誘発薬物を投与した齧歯類における試験薬物の記憶回復効果を調査する。本実施例では、BevinsとBesheerの記載［Bevins, R.A.& Besheer, J. Object recognition in rats and mice; a one-trial non-matching-to-sample learning task to study 'recognition memory'. Nat Protoc. 2006;1(3);1306-11. (2006)］に従って試験を行った。体重約２０〜３２ｇの雄ＩＣＲマウス（Orient Bio Inc., Koreaから入手可能）に、３０％ＰＥＧに溶解させた試験化合物を、０．０３〜３ｍｇ／ｋｇ体重及び１０ｍＬ／ｋｇ体重の用量で経口投与し、投与から３０分後、生理食塩水に溶解させたＭＫ−８０１（Sigmaから入手可能）を０．１ｍｇ／ｋｇ体重及び１０ｍＬ／ｋｇ体重の用量で皮下投与して、健忘症を誘発させた。ＭＫ−８０１の投与から３０分後、箱に予め設置したステンレススチールの四角柱またはプラスチックの円柱を５分間探索させた。該探索から２４時間後、以前あった２つの物体のうち１個を新しくもので置き換え（すなわち、ステンレススチールの四角柱１個とプラスチックの円柱１個が含まれる）マウスが探索するのにかかる時間を約５分間測定した。認識指数（ＲＩ）は、[（試験化合物群の新奇物体探索時間／試験化合物群の全物体探索時間）/（ＭＫ８０１群の新奇物体探索時間／ＭＫ８０１群の全物体探索時間）×１００]として定義される。
下記表２は、最大活性の半分の活性をもたらす最小用量（ＥＣ５０）での化合物の相対的ＲＩを示すものである。
Figure 0005859571

Claims (7)

  1. 下記一般式（Ｉ）で表示されるピリドン誘導体化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、立体異性体、溶媒和物もしくは水和物：
    Figure 0005859571
     （一般式Ｉ中、Ａは、ハロ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、Ｃ６−Ｃ１２アラルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基及びＣ６−Ｃ１２アリール基よりなる群から選ばれる少なくとも一つで適宜置換されていてもよい、Ｃ１−Ｃ１０ヘテロアリール基であり、ＢはＯまたはＮＨである）。
  2. ＢがＮＨである、請求項１に記載のピリドン誘導体化合物、その薬学的に許容しうる塩、立体異性体、溶媒和物または水和物。
  3. 前記Ｃ１−Ｃ１０ヘテロアリール基が、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、ピリジル、イソオキサゾリル、イソキノリル、キノリル、ベンゾチアジアゾール、チアジアゾリル、ピラゾリル及びピラジニルよりなる群から選ばれる、請求項１に記載のピリドン誘導体化合物、その薬学的に許容しうる塩、立体異性体、溶媒和物または水和物。
  4. 前記ピリドン誘導体化合物が、下記化合物よりなる群から選ばれる、請求項１に記載のピリドン誘導体化合物、その薬学的に許容しうる塩、立体異性体、溶媒和物または水和物：
    Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−イル）−６−オキソ−１−（２−チアゾリル）−３−ピリジンカルボキサミド、
    Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−イル］−６−オキソ−１−（２−チアゾリル）−３−ピリジンカルボキサミド、
    Ｎ−［（３Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−イル］−６−オキソ−１−（２−チアゾリル）−３−ピリジンカルボキサミド、
    Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−イル）−６−オキソ−１−（２−ピリジニル）−３−ピリジンカルボキサミド、
    Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−イル）−６−オキソ−１−（３−ピリジニル）−３−ピリジンカルボキサミド、
    Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−イル）−１−（５−クロロ−２−ピリジニル）−６−オキソ−３−ピリジンカルボキサミド、
    Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−イル）−６−オキソ−１−（５−フェニル−２−ピリジン−１−イル）−３−ピリジンカルボキサミド、
    Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−イル）−１−（３−イソオキサゾリル）−６−オキソ−３−ピリジンカルボキサミド、
    Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−イル）−６−オキソ−１−（３−フェニル−５−イソオキサゾリル）−３−ピリジンカルボキサミド、
    Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−イル）−１−（５−メチル−２−チアゾリル）−６−オキソ−３−ピリジンカルボキサミド、
    Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−イル］−１−（５−メチル−２−チアゾリル）−６−オキソ−３−ピリジンカルボキサミド、
    Ｎ−［（３Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−イル］−１−（５−メチル−２−チアゾリル）−６−オキソ−３−ピリジンカルボキサミド、
    Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−イル）−１−（５−エチル−２−チアゾリル）−６−オキソ−３−ピリジンカルボキサミド、
    Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−イル］−１−（５−エチル−２−チアゾリル）−６−オキソ−３−ピリジンカルボキサミド、
    Ｎ−［（３Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−イル］−１−（５−エチル−２−チアゾリル）−６−オキソ−３−ピリジンカルボキサミド、
    Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−イル）−６−オキソ−１−（５−プロピル−２−チアゾリル）−３−ピリジンカルボキサミド、
    Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−イル）−６−オキソ−１−（５−プロパン−２−イル−２−チアゾリル）−３−ピリジンカルボキサミド、
    Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−イル］−６−オキソ−１−（５−プロパン−２−イル−２−チアゾリル）−３−ピリジンカルボキサミド、
    Ｎ−［（３Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−イル］−６−オキソ−１−（５−プロパン−２−イル−２−チアゾリル）−３−ピリジンカルボキサミド、
    Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−イル）−１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−チアゾリル）−６−オキソ−３−ピリジンカルボキサミド、
    Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−イル）］−１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−チアゾリル）−６−オキソ−３−ピリジンカルボキサミド、
    Ｎ−［（３Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−イル）］−１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−チアゾリル）−６−オキソ−３−ピリジンカルボキサミド、
    Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−イル）−１−（５−シクロペンチル−２−チアゾリル）−６−オキソ−３−ピリジンカルボキサミド、
    Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−イル）−１−（５−シクロヘキシル−２−チアゾリル）−６−オキソ−３−ピリジンカルボキサミド、
    Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−イル）−１−（５−フェニル−２−チアゾリル）−６−オキソ−３−ピリジンカルボキサミド、
    Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−イル）−１−（５−クロロ−２−チアゾリル）−６−オキソ−３−ピリジンカルボキサミド、
    Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−イル］−１−（５−クロロ−２−チアゾリル）−６−オキソ−３−ピリジンカルボキサミド、
    Ｎ−［（３Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−イル］−１−（５−クロロ−２−チアゾリル）−６−オキソ−３−ピリジンカルボキサミド、
    Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−イル）−６−オキソ−１−［５−（フェニルメチル）−２−チアゾリル］−３−ピリジンカルボキサミド、
    Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−イル）−１−（４−メチル−２−チアゾリル）−６−オキソ−３−ピリジンカルボキサミド、
    Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−イル）−１−（４−（４−クロロフェニル）−２−チアゾリル）-６−オキソ−３−ピリジンカルボキサミド
    Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−イル）−１−（４，５−ジメチル−２−チアゾリル）−６−オキソ−３−ピリジンカルボキサミド、
    Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−イル）−１−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−６−オキソ−３−ピリジンカルボキサミド、
    Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−イル）−１−（４−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−６−オキソ−３−ピリジンカルボキサミド、
    Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−イル）−１−（５，６−ジメチル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−６−オキソ−３−ピリジンカルボキサミド、
    Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−イル）−１−（２，１，３−ベンゾチアジアゾール−４−イル）−６−オキソ−３−ピリジンカルボキサミド、
    Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−イル）−１−（１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）−６−オキソ−３−ピリジンカルボキサミド、
    Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−イル）−１−（５−メチル−２−フェニル−３−ピラゾリル）−６−オキソ−３−ピリジンカルボキサミド、
    Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−イル）−１−（１−イソキノリニル）−６−オキソ−３−ピリジンカルボキサミド、
    Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−イル）−１−（５−イソキノリニル）−６−オキソ−３−ピリジンカルボキサミド、
    Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−イル）−６−オキソ−１−（５−キノリニル）−３−ピリジンカルボキサミド、
    Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−イル）−１−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−６−オキソ−３−ピリジンカルボキサミド、
    Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−イル）−６−オキソ−１−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−３−ピリジンカルボキサミド、
    Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−イル）−６−オキソ−１−（２−ピラジニル）−３−ピリジンカルボキサミド、
    （１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−イル）−１−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−６−オキソ−３−ピリジンカルボキシレート、及び
    （１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−イル）−６−オキソ−１−（５−プロパン−２−イル−１，３−チアゾール−２−イル）−３−ピリジンカルボキシレート。
  5. 前記ピリドン誘導体化合物が、α７ニコチン性アセチルコリン受容体に対するアゴニストまたは部分アゴニストである、請求項１に記載のピリドン誘導体化合物、その薬学的に許容しうる塩、立体異性体、溶媒和物または水和物。
  6. 治療学的有効量の請求項１〜５のいずれか１項に記載のピリドン誘導体化合物、その薬学的に許容しうる塩、立体異性体、溶媒和物または水和物；及び薬学的に許容されるキャリアを含む、認知障害の予防または治療のための医薬組成物。
  7. 前記認知障害が、初老期認知症、早期発病アルツハイマー病、老人性認知症、アルツハイマー型認知症、レビー小体型認知症、微小梗塞性認知症、エイズ関連認知症、ＨＩＶ−認知症、レビー小体関連認知症、ダウン症候群関連認知症、ピック病、軽度認知障害、加齢性記憶障害、近時短期記憶障害、加齢性認知障害、薬物−関連認知障害、免疫不全症と関連した認知障害、血管疾患と関連した認知障害、統合失調症、注意力欠陥障害、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）及び学習障害よりなる群から選ばれるものである、請求項６に記載の医薬組成物。
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